CN103804195B - 一种合成他氟前列素的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明以Corey？Lactone适当保护后经DIBAL还原,Wittig反应,羧基保护,Swern氧化得到一个通用中间体化合物1,以中间体1为原料,经数步反应得到他氟前列素（不考虑脱保护步骤，氟化为最后一步）及多个中间体产物。中间体1通过与不同的ω链连接可合成其他多种前列素类似物，如米索前列素，曲伏前列素，拉坦前列素等。2～4也可用于其它16-苯氧基前列素的合成。

Description

一种合成他氟前列素的方法
技术领域
本发明涉及一种他氟前列素的新方法，以及新方法中涉及的中间体化合物。
背景技术
Merk公司推出的他氟前列素是一种新型前列腺素衍生物，是首个不含防腐剂的前列腺素类似物滴眼液，用于治疗开角型青光眼，主要作用机制是促进房水经葡萄膜巩膜途径排出，从而降低眼压。
他氟前列素的合成一般采用CoreyLactone为原料，经氧化，连接ω链，氟化，DIBAL还原，Wittig反应连接α链，酯化及相应的保护和脱保护步骤得到最终产品，如TetrahedronLetters45(2004)1527-1529
该路线先连接ω链，15位氟化后再采用常规合成PG的方法得到他氟前列素。因为ω链含15-位双氟的前列腺素产品目前仅他氟前列素一个，所以该路线在氟化步骤后的中间体仅能用于他氟前列素的生产。
发明内容
考虑到大部分PGF和PGE系列衍生物的区别在于ω链，所以本发明参考文献CollCzechChemComm(1997）62（8）1325,以CoreyLactone适当保护后经DIBAL还原,Wittig反应,羧基保护,Swern氧化得到一个通用中间体--化合物1,以此为原料,经数步反应得到他氟前列素（不考虑脱保护步骤，氟化为最后一步）。化合物1通过与不同的ω链连接可合成其他多种前列素类似物，如米索前列素，曲伏前列素，拉坦前列素等。2～4也可用于其它16-苯氧基前列素的合成。
本发明是通过以下技术方案实现的：
式2化合物：
式2化合物的制备方法：
优选地，
以化合物1为原料，碱性条件下通过Horner-Wadsworth-Emmons反应连接侧链合成式2化合物，合成反应所用碱可选择丁基锂、t-BuOK、LiOH·H2O或Et3N/LiCl，溶剂可选择二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃。
优选地，侧链和醛的摩尔比为0.8:1～2.5:1，温度为-20～80℃，反应时间1～24小时。
进一步优选，侧链和醛的摩尔比为1.2:1，温度为20～30℃。
式3化合物
式3化合物的制备方法：
式2化合物在酸性条件下脱去THP保护基得到式3化合物，酸可选用盐酸、醋酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸；溶剂可选用甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。
优选地，式2化合物和酸的摩尔比例为0.1:1～0.6:1，温度为0～80℃，反应时间1～24小时。进一步优选反应温度为30℃。
式4化合物
式4化合物的制备方法：
式3化合物通过乙酰化反应合成式4化合物，乙酰化试剂可选用乙酸酐或乙酰氯；溶剂可使用吡啶、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯或乙腈。
优选地，乙酰化试剂与式3化合物的摩尔比为0.8:1～3:1，温度为-20～80℃，反应时间0.5～24小时。
式5化合物
式5化合物的制备方法：
式4化合物经过氟化反应合成式5化合物，氟化试剂可选Deoxofluor（双-（2-甲氧基乙基）胺基三氟化硫）、三氟化硫或三氟化硫吗啉；溶剂可选用二氯甲烷、氯仿或甲苯等。
优选地，氟化试剂与式4化合物的摩尔比例在1:1～40:1；温度为-20～80℃，反应时间10～20小时。
他氟前列素6的制备方法：
式5化合物通过乙酰基水解反应得到式6化合物,乙酰基水解反应溶剂使用异丙醇；碱使用金属钠与异丙醇现场生成的异丙醇钠。
优选地，金属钠与式5化合物的比例在0.8:1～10:1，温度-20～80℃，反应时间0.5～24小时。
如下述式制备他氟前列素6的方法：
以化合物1为原料，通过Horner-Wadsworth-Emmons反应连接侧链合成式2化合物，式2化合物经过脱THP保护基反应得到式3化合物，式3化合物通过乙酰化反应合成式4化合物，式4化合物经过氟化反应合成式5化合物，式5化合物通过乙酰基水解反应得到他氟前列素6。
优选地，Horner-Wadsworth-Emmons反应所用碱为丁基锂、t-BuOK、LiOH·H2O或Et3N/LiCl，溶剂为二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃；脱THP保护基反应在酸性条件下进行，所用酸为盐酸、醋酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃；乙酰化反应试剂为乙酸酐或乙酰氯，溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯或乙腈；氟化反应中氟化试剂为Deoxofluor、三氟化硫或三氟化硫吗啉；溶剂为二氯甲烷、氯仿或甲苯；乙酰基水解反应溶剂为异丙醇，碱使用金属钠与异丙醇现场生成的异丙醇钠。
再优选地，Horner-Wadsworth-Emmons反应中，侧链和醛的摩尔比为0.8:1～2.5:1，温度为-20～80℃，反应时间1～24小时；脱THP保护基反应中式2化合物和酸的摩尔比例在0.1:1～0.6:1，温度为0～80℃，反应时间1～24小时；乙酰化反应中乙酰化试剂与式3化合物的摩尔比例在0.8:1～3:1，温度为-20～80℃，反应时间0.5～24小时；氟化试剂与式3化合物的摩尔比例在1:1～40:1；温度为-20～80℃，反应时间10～20小时；乙酰基水解反应金属钠与式5化合物的比例在0.8:1～10:1，温度-20～80℃，反应时间0.5～24小时。
进一步优选地，Horner-Wadsworth-Emmons反应中，侧链和醛的摩尔比为1.2:1，温度为20～30℃。
再进一步优选地，脱THP保护基反应温度为30℃。
具体实施方式
实施例1.
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((E)-3-氧代-4-苯氧丁-1-烯-1-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊烷基)庚-5-烯酸异丙酯2。
2.6克2-氧代-3-苯氧丙基膦酸二甲酯7溶解在30毫升甲苯中，加入0.42克LiOH.H2O,0.05克四丁基溴化铵,-20℃搅拌1小时.加入5克(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-甲酰基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚-5-烯酸异丙酯1与60毫升甲苯混合的溶液,继续搅拌24小时,TLC检测原料7残留,将反应液用盐水洗2次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得到2的淡黄色液体4.4g.产率78.5%.直接用于后续反应.取小样过硅胶提纯,乙酸乙酯/正己烷(1:2)洗脱,得到2的黄色液.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):1.23(d,6H),1.45-2.05（m,13H）,2.07(s,3H),2.16(m,1H),2.24(t,2H),2.42-2.59(m,1H),2.65-2.79(m,1H),3.40(m,1H),3.67-3.81(m,1H),3.98-4.15(m,1H),4.46-4.56（m,1H）,4.71(d,2H),5.00(m,1H),5.09(m,1H),5.30(m,2H),6.57(dd,1H),6.90-7.02(m,4H),7.31(m,2H).
实施例2.
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((E)-3-氧代-4-苯氧丁-1-烯-1-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊烷基)庚-5-烯酸异丙酯2。
3.6克2-氧代-3-苯氧丙基膦酸二甲酯7溶解在30毫升二氯甲烷中，加入0.58克丁基锂,0.05克四丁基溴化铵，室温（20～30℃）搅拌1小时.加入5克(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-甲酰基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚-5-烯酸异丙酯1与60毫升二氯甲烷混合的溶液,继续室温搅拌15小时,TLC检测无原料1残留,将反应液用盐水洗2次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得到2的淡黄色液体5.6g.产率85.4%.直接用于后续反应.
实施例3.
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((E)-3-氧代-4-苯氧丁-1-烯-1-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊烷基)庚-5-烯酸异丙酯2。
6.1克2-氧代-3-苯氧丙基膦酸二甲酯7溶解在45毫升四氢呋喃中，加入1.0克t-BuOK,0.05克四丁基溴化铵,80℃搅拌1小时.加入5克(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-甲酰基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚-5-烯酸异丙酯1与60毫升四氢呋喃混合的溶液,继续搅拌1小时,TLC检测无原料1残留,将反应液倾倒至200毫升盐水中，用50mlX4乙酸乙酯提取，合并有机相，用盐水洗2次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得到2的淡黄色液体4.9g.产率74.9%.直接用于后续反应.
实施例4
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-3-羟基-2-((E)-3-氧代-4-苯氧丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸异丙酯3.
上步得到的产物25.6克用50毫升THF溶解,加3毫升水,0.3克醋酸,80℃搅拌24小时,TLC无原料残留,倾倒至100毫升饱和NaHCO3水溶液中,搅拌下加入固体NaHCO3粉末至无气泡生成,减压蒸去大部分THF,用100mlX3二氯甲烷提取,合并有机相,浓缩,过硅胶,用乙酸乙酯/正己烷(1:2)洗脱,得到3的淡黄色液体3.4克.产率72.2%.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):1.23(d,6H),1.63-2.03(m,7H),2.08(s,3H),2.16(m,1H),2.26(t,2H),2.54(m,2H),4.06（m,1H）,4.73(s,2H),5.02(m,1H),5.16(m,1H),5.31(m,2H),6.60(d,1H),6.89-6.96(m,3H),7.01(m,1H),7.32(m,2H).
实施例5
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-3-羟基-2-((E)-3-氧代-4-苯氧丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸异丙酯3.
上步得到的产物25.6克用100毫升甲醇溶解,0.8克对甲苯磺酸,0度搅拌15小时,TLC无原料残留,倾倒至100毫升饱和NaHCO3水溶液中,搅拌下加入固体NaHCO3粉末至无气泡生成,减压蒸去大部分甲醇用100mlX3二氯甲烷提取,合并有机相,浓缩,过硅胶,用乙酸乙酯/正己烷(1:2)洗脱,得到3的淡黄色液体4.2克.产率88.3%.
实施例6
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-3-羟基-2-((E)-3-氧代-4-苯氧丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸异丙酯3.
上步得到的产物24.4克用50毫升乙醇溶解,加入1毫升1N盐酸,30度搅拌1小时,TLC无原料残留,倾倒至100毫升饱和NaHCO3水溶液中,搅拌下加入固体NaHCO3粉末至无气泡生成,减压蒸去大部分乙醇,用100mlX3二氯甲烷提取,合并有机相,浓缩,过硅胶,用乙酸乙酯/正己烷(1:2)洗脱,得到3的淡黄色液体3.0克.产率81.1%.
实施例7
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-双乙酰氧基-2-((E)-3-氧代-4-苯氧丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸异丙酯4.
3.0克3用35毫升二氯甲烷溶解,加入0.1克4-二甲氨基吡啶和3毫升三乙胺,氮气保护下，室温（20～30℃）加入1.25克乙酸氯,搅拌15小时,TLC检测无原料,用100毫升盐水洗,0.5N稀盐酸洗,NaHCO3水溶液洗,盐水洗,浓缩,过硅胶,用乙酸乙酯/正己烷(1:2)洗脱,得到4的淡黄色液体3.6克.产率91.0%.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):1.23(d,6H),1.63-1.86(m,4H),1.98(s,3H),1.99-2.08(m,3H),2.09(s,3H),2.16(m,1H),2.24(t,2H),2.57(m,1H),2.75(m,1H),4.73(s,2H),5.01(m,1H),5.13(m,1H),5.34(m,2H),6.51(d,1H),6.89-7.12(m,4H),7.32(m,2H).
实施例8
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-双乙酰氧基-2-((E)-3-氧代-4-苯氧丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸异丙酯4.
4.2克3用35毫升吡啶溶解,加入0.1克4-二甲氨基吡啶,氮气保护下降温至-20℃,加入4.3毫升乙酸酐,搅拌24小时,TLC检测无原料,倾倒至100毫升冰水中,用50mlX4乙酸乙酯提取,合并有机相,用水洗,0.5N稀盐酸洗,NaHCO3水溶液洗,盐水洗,浓缩,过硅胶,用乙酸乙酯/正己烷(1:2)洗脱,得到4的淡黄色液体3.5克.产率76.5%.
实施例9
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-双乙酰氧基-2-((E)-3-氧代-4-苯氧丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸异丙酯4.
3.4克3用35毫升乙腈溶解,加入0.1克4-二甲氨基吡啶和4毫升吡啶,氮气保护下加入1.7克乙酸氯,80℃搅拌0.5小时,TLC检测无原料,倾倒至100毫升冰水中,用50mlX4乙酸乙酯提取,合并有机相,用水洗,0.5N稀盐酸洗,NaHCO3水溶液洗,盐水洗,浓缩,过硅胶,用乙酸乙酯/正己烷(1:2)洗脱,得到4的淡黄色液体2.66克.产率71.8%.
实施例10
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-双乙酰氧基-2-((E)-3,3-二氟-4-苯氧丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸异丙酯5
2.6克4用30毫升二氯甲烷溶解,加入5.3毫升双（2-甲氧乙基）氨基三氟化硫(Deoxofluro),室温（20～30℃）搅拌72小时,倾倒至100毫升饱和NaHCO3水溶液中,搅拌后分相,水相用50毫升二氯甲烷提取,合并有机相后,浓缩,过硅胶,用乙酸乙酯/正己烷(1:3)洗脱,得到5的黄色液体2.1克.产率77.4%.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):1.23(d,6H),1.69-1.82(m,5H),1.96-2.06(m.2H),1.99(s,3H),2.08(s,3H),2.12-2.22(m,1H),2.24(t,2H),2.58(m,1H),2.69(m,1H),4.20(t,2H),4.98(m,1H),5.02(m,1H),5.13(t,1H),5.34(m,2H),5.84(dt,1H),6.13(m,1H),6.92(d,2H),7.03(t,1H),7.32(t,2H).
实施例11
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-双乙酰氧基-2-((E)-3,3-二氟-4-苯氧丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸异丙酯5
3.5克4用30毫升甲苯溶解,加入1.2克三氟化硫吗啉,80℃搅拌10小时,倾倒至100毫升饱和NaHCO3水溶液中,搅拌后分相,水相用50毫升甲苯提取,合并有机相后,浓缩,过硅胶,用乙酸乙酯/正己烷(1:3)洗脱,得到5的黄色液体2.13克.产率58.6%.
实施例12
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-双乙酰氧基-2-((E)-3,3-二氟-4-苯氧丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸异丙酯5
3.5克4用30毫升甲苯溶解,加入1.2克三氟化硫，-20℃搅拌200小时,倾倒至100毫升饱和NaHCO3水溶液中,搅拌后分相,水相用50毫升甲苯提取,合并有机相后,浓缩,过硅胶,用乙酸乙酯/正己烷(1:3)洗脱,得到5的黄色液体2.47克.产率68.6%。
实施例13
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((E)-3,3-二氟-4-苯氧丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸异丙酯6(他氟前列素)
2.1克5用10毫升异丙醇溶解,加入由5毫升异丙醇和0.3克金属钠配成的异丙醇钠溶液,50℃搅拌4小时,TLC无原料残留.将反应液倾倒至30毫升3%的柠檬酸水溶液中,减压蒸去大部分异丙醇,用20mlX3乙酸乙酯提取,合并有机相,用NaHCO3溶液洗,浓缩后柱层析,用乙酸乙酯/正己烷(1:1)洗脱得到1.5克他氟前列素6,产率84.7%.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):1.23(d,6H),1.57-1.70(m,3H),1.84(d,1H),2.04-2.15(m.4H),2.25(t,2H),2.28-2.36(m,1H),2.42-2.49(m,1H),4.01(m,1H),4.20(m,3H),4.99(m,1H),5.38(m,2H),5.79(dt,1H),6.10(m,1H),6.92(d,2H),7.01(t,1H),7.30(t,2H).
实施例14
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((E)-3,3-二氟-4-苯氧丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸异丙酯6(他氟前列素)
2.1克5用10毫升异丙醇溶解,加入由10毫升异丙醇和0.8克金属钠配成的异丙醇钠溶液,-20℃度搅拌24小时,TLC无原料残留.将反应液倾倒至30毫升3%的柠檬酸水溶液中,减压蒸去大部分异丙醇,用20mlX3乙酸乙酯提取,合并有机相,用NaHCO3溶液洗,浓缩后柱层析,用乙酸乙酯/正己烷(1:1)洗脱得到1.6克他氟前列素6,产率92.5%.
实施例15
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((E)-3,3-二氟-4-苯氧丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸异丙酯6(他氟前列素)
2.1克5用10毫升异丙醇溶解,加入由10毫升异丙醇和0.5克金属钠配成的异丙醇钠溶液,80℃搅拌0.5小时,TLC无原料残留.将反应液倾倒至30毫升3%的柠檬酸水溶液中,减压蒸去大部分异丙醇,用20mlX3乙酸乙酯提取,合并有机相,用NaHCO3溶液洗,浓缩后柱层析,用乙酸乙酯/正己烷(1:1)洗脱得到1.3克他氟前列素6,产率73.7%.

Claims (7)

1.一种式3化合物的制备方法，其特征在于：
式2化合物在酸性条件下脱去THP保护基得到式3化合物，酸选自盐酸、醋酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸；溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃；式2化合物和酸的摩尔比例为0.1:1～0.6:1，温度为0～80℃，反应时间1～24小时。
2.根据权利要求1所述的式3化合物的制备方法，其特征在于，温度为30℃。
3.一种式4化合物的制备方法，其特征在于：
式3化合物通过乙酰化反应合成式4化合物，乙酰化试剂选自乙酸酐或乙酰氯；溶剂选自吡啶、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯或乙腈；乙酰化试剂与式3化合物的摩尔比例在0.8:1～3:1，温度为-20～80℃，反应时间0.5～24小时。
4.一种他氟前列素6的制备方法，其特征在于，
Horner-Wadsworth-Emmons反应中侧链和醛的摩尔比为0.8:1～2.5:1，温度为-20～80℃，反应时间1～24小时；脱THP保护基反应中式2化合物和酸的摩尔比例在0.1:1～0.6:1，温度为0～80℃，反应时间1～24小时；乙酰化反应中乙酰化试剂与式3化合物的摩尔比例在0.8:1～3:1，温度为-20～80℃，反应时间0.5～24小时；氟化试剂与式4化合物的摩尔比例在1:1～40:1；温度为-20～80℃，反应时间10～20小时；乙酰基水解反应金属钠与式5化合物的比例在0.8:1～10:1，温度-20～80℃，反应时间0.5～24小时。
5.根据权利要求4所述的他氟前列素6的制备方法，其特征在于，Horner-Wadsworth-Emmons反应侧链和醛的摩尔比为侧链和醛的摩尔比为1.2:1，温度为20～30℃。
6.根据权利要求5所述的他氟前列素6的制备方法，其特征在于，脱THP保护基反应温度为30℃。
7.根据权利要求1-6之一所述的制备方法，在制备米索前列素、曲伏前列素、拉坦前列素、16-苯氧基前列素的合成中的应用。
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