NO317060B1

NO317060B1 - Fluor-holdig prostaglandinderivat, anvendelse derav samt medisiner inneholdende derivatet

Info

Publication number: NO317060B1
Application number: NO19976085A
Authority: NO
Inventors: Yoshitomi Morizawa; Eiichi Shirasawa; Masaaki Kageyama; Tadashi Nakajima; Takashi Nakano; Nobuaki Mori; Hideshi Sasakura; Yasushi Matsumura
Original assignee: Asahi Glass Co Ltd
Priority date: 1996-12-26
Filing date: 1997-12-23
Publication date: 2004-08-02
Also published as: TW536534B; ATE225770T1; PT850926E; LU91943I2; ES2187719T3; DE69716226T2; CN1187486A; DE69716226D1; KR19980064718A; US5886035A; JP3994074B2; NL300407I1; JPH1171344A; NO976085D0; NO976085L; FR11C0020I2; CA2225761C; EP0850926A3; EP0850926B1; DE122008000050I2

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fluorholdige prostaglandinderivater som har to fluoratomer i 15-stillingen (eller deres salter, anvendelse derav) og medisiner inneholdende forbindelsene som en aktiv bestanddel, spesielt preventive eller terapeutiske medisiner for øyesykdommer.

De naturlig forekommende prostaglandiner (PG'er) er en klasse biologisk aktive substanser syntetisert i legemet og cellulare funksjoner i forskjellige vev i legemet som lokale hormoner som har forskjellige biologiske aktiviteter. PCene F, en gruppe naturlig forekommende PG'er, er kjent for å senke intraokulært trykk ved topisk applikasjon på øyet og ventes å finne anvendelser som terapeutiske medisiner for okular hypertensjon eller glaucoma (USP 4,599,353). Imidlertid er de irriterende for øyet og har et problem med deres inflammatoriske bivirkninger så som nedbrytning og skade på cornea. Derfor er forskning for utvikling av PGF-derivater som ikke har slik bivirkninger i stort omfang utført både hjemme og utenlands. PGF-derivater som har en cyklisk struktur i co-kjeden er også kjent. Shielnshantz et al. rapporterte at spesifikke PGA, PGB, PGD, PGE og PGF derivater modifisert ved innføring av en cyklisk struktur er mindre irriterende og konge-stive for øyet (Japanese Unexamined Patent Publication JP-A-8-109132). Oftalmiske preparater for lokale terapeutiske medisiner for glaucoma og okular hypertensjon inneholdende en chloprostenol- eller fluprostenol-analog har også blitt rapportetr(Japanese Unexamined Patent Publication JP-A-7-165703).

Blandt de ovenfor nevnte forbindelser beskrevet i litteraturen har forbindelsen 13,14-dihydro-17-fenyl-18,19,20-trinor-PGF2aisopropylester (Latanoprost) en utmerket farmakologisk effekt, og oftalmiske løsninger inneholdende Latanoprost som en aktiv bestanddel anvendes for behandling of glaucoma og okular hypertensjon på aktuelle medisinske seter. Selv om Latanoprost er mindre irriterende og kongestiv for øyet, er det fortsatt rom for forbedring av den melanogenese-stimulerende egenskap og virkningsvarigheten. Spesielt, stimulerer Latanoprost melanogenese, og dens bivirkninger ved å forårsake iridis-pigmentering (A. Alm, et al, Oftalmology, Vol. 102, No. 12, 1743-1752 (1995)) forblir et problem å løse.

Av denne grunn har utstrakt forskning blitt utført både hjemme og utenlands for utvikling av langlivete PGF derivater som har i stor grad de samme biologiske aktiviteter som de naturlig forekommende og fa bivirkninger.

I mellomtiden rapporterte Bezglov et al. 15-fluor-15-deoksy PGFja, som er avledet fra naturlig forekommende PGFja ved innføring av fluor i 15-stilling og bibehold av dets opprinnelige skjellett. 1 S-Fluor-15-deoksy-PGFjoier rapportert å ha bemerkelsesverdige farmakologiske virkninger så som 100 ganger sterkere kontraksjonsvirkning og 1000 ganger relaksjonsvirkning på glatt muskel i åndedrettssystemet sammenliknet med dem i det naturlig forekommende PGF3<X, og virkningen på den glatte muskel i fordøyelses- og sirkulasjonssystemene sammenliknbare med det naturlig forekommende PGF^lzv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Biol., 6,831 (1989)). Imidlertid har rapport blitt fremlagt om noen farmakologiske virkninger av forbindelsen på øyesykdom, nasrmere bestemt på glaucoma.

Ingen prostaglandin F derivater som har et fluoratom i 15-stilling har vært kjent unntatt 15-fluor-15-deoksy- PGF2tt. Spesielt er det ikke rapport om derivater som har to fluoratomer i 15-stilling, 15,15-difluor-15-deoksy PG'er F^som sådanne eller deres syntese.

De foreliggende oppfinnere syntetiserte 15,15-difluor-15-deoksy-PGFjaog dets nye derivater og målte deres biologiske aktiviteter for å finne deres anvendelighet som

medisiner. De foreliggende oppfinnere målte også de biologiske aktiviteter for derivater av 15,15-difluor-15-deoksy-PGF2a som har en substituert eller usubstituert aryloksygruppe på

(O-kjeden og fremstilles ved modifisering av karboksylgruppen eller hydroksylgruppen av prostaglandinet for å bestemme deres anvendelighet som medisiner. Som resultat har de foreliggende oppfinnere funnet at 1 S^S-difluor-lS-deoksy-PGFjaOg dets derivater er bedre enn det kjente naturlige PGFjai senkning av intraokulært trykk, er knapt irriterende for øyet, påvirker knapt det okulære vev så som cornea, iris og konjunktiv og har langvarig virkning. De er karakterisert ved at de stimulerer melanogenese mye mindre, samt at deres virkning varer lenger enn Latanoprost.

Foreliggende oppfinnelse angår følgelig fluorholdig prostaglandinderivat, kjennetegnet ved den følgende formel (1) eller et salt derav:

hvor A er en etylengruppe eller en vinylengruppe,

R<1> er en fenoksyalkylgruppe, eventuelt substituert med Hal

Xer-CH2-,

Z er -OR<4>,

R<4> er et hydrogenatom, en (C,-C3)alkylgruppe,

og en dobbel linje bestående av heltrukne og brutte linjer er en enkeltbinding, en cis-dobbeltbinding eller en trans-dobbeltbinding.

De fluor-holdige prostaglandin-derivater ifølge foreliggende oppfinnelse kan være de samme som den naturlig forekommende type, med unntak av de to fiuoratomer i 15-stilling (nemlig, forbindelser hvor A er en vinylengruppe, R<1> er en n-pentylgrappe, både RJ og RJ er hydrogenatomer, X er -CH2-, Z er -OH og dobbeltstreken er en cis-dobbeltbinding). Imidlertid er blandt fluor-prostaglandin- derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse de som har en co-kjede som ikke er i den naturlig forekommende type (nemlig, hvor A er en vinylengruppe og R<1> er en n-pentylgruppe), foretrukket. Spesielt er de hvor R<1> er én de ovenfor nevnte grupper, unntatt en alkylgruppe, foretrukket.

I foreliggende oppfinnelse er øyesykdom som mål for forebygning eller terapi fortrinnsvis glaucoma eller okulær hypertensjon.

I den følgende beskrivelse står betegnelsen «lavere» for en organisk gruppe svarende til et karbonantall fra 1 til 6. En foretrukket lavere organisk gruppe er en organisk gruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer.

En «alkylgruppe» kan være lineær eller forgrenet, og med mindre annet er angitt, er en lavere alkylgruppe foretrukket. Spesifikke eksempler omfatter en metylgruppe, en etyl-gruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe, en isobutylgruppe, en sek-butylgruppe, en t-butylgruppe, en pentylgruppe og en heksylgruppe.

Et "halogenatom" betyr et fluoratom, et kloratom, et bromatom eller et jodatom.

En «arylgruppe» betyr en monovalent aromatisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent (så som en lavere alkylgruppe, et halogenatom, en halogenalkylgruppe, en lavere alkoksygruppe eller en lavere alkylaminogruppe), fortrinnsvis en fenylgruppe eller dens derivat. For eksempel, en fenylgruppe, en tolylgruppe, et halogenfenylgruppe (så som en klorfenylgruppe, en fluorfenylgruppe eller en bromfenylgruppe), en dihalogenfenyl-gruppe (så som en diklorfenylgruppe, en difluorfenylgruppe eller en dibromfenylgruppe), en trihalogenfenylgruppe (så som en triklorfenylgruppe, en trifluorfenylgruppe eller en tribromfenylgruppe), et halogenalkylfenylgruppe (så som en trifluormetylfenylgruppe), en alkoksyfenylgruppe (så som en metoksyfenylgruppe eller en etoksyfenylgruppe), en dialkoksyfenylgruppe (så som en dimetoksyfenylgruppe eller en dietoksyfenylgruppe) eller en trialkoksyfenylgruppe (så som en trimetoksyfenylgruppe eller en trietoksyfenylgruppe) kan nevnes.

Blant de fluor-holdige prostaglandinderivater med formel (1) (nedenfor vist til som de fluor-holdige prostaglandinderivater (1)), er de følgende forbindelser foretrukket ut fra biologiske aktiviteter og fysikalske egenskaper.

Som A er en vinylengruppe eller en etylengruppe foretrukket og vinylengruppen induserer cis- eller trans-vinylengrupper. En trans-vinylengruppe er spesielt foretrukket.

I tilfellet -OCH2- eller -SCH2- er oksygenatomet eller svovelatomet fortrinnsvis knyttet til ringen.

Som X er -CH2- spesielt foretrukket.

Dobbeltlinjen bestående av heltrukne og brutte linjer er fortrinnsvis en cis-dobbeltbinding.

R' er fortrinnsvis en fenoksyalkylgruppe, eventuelt substituert med Hal.

Et fluor-holdig prostaglandinderivat ifølge foreliggende oppfinnelse som har en sur gruppe så som en karboksygruppe, for eksempel slike hvor Z er en hydroksylgruppe, kan ha form av et salt med en base. På liknende måte når en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse har en basisk gruppe så som en aminogruppe, kan den ha form av et salt med en syre. Salter med baser omfatter alkalimetallsalter så som natriumsalter og kaliumsalter, jordalkalimetall salter så som kalsiumsalter og magnesiumsalter, og ammoniumsalter så som usubstituerte ammoniumsalter og alkyl-substituerte ammoniumsalter. Salter med syrer omfatter uorganiske syresalter så som hydroklorider, sulfater og fosfater og organiske syresalter så som acetater, oksalater, citrater, succinater og p-toluensulfonater.

De fluor-holdige prostaglandinderivater ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres ved en fremgangsmåte liknende en generell fremgansmåte for fremstilling av prostaglandin F2<x. For eksempel blir først co-kjeden innført i utgangsmaterialet, et Corey-lakton, og det resulterende enon blir omdannet ved fluorering til et o-kjede-holdig Corey-lakton som har to fluoratomer i 15-stilling. Påfølgende reduksjon av laktonet fører til en laktol, fulgt av innføring av a-kjede- enheten ved Wittig reaksjon og, om nødvendig, acylering av en hydroksylgruppe eller fjerning av beskyttelsesgruppen for en hydroksylgruppe, gir fluor-holdige prostaglandinderivater ifølge foreliggende oppfinnelse. Innføring av ct-kjedeenheten kan følges av omdannelse av en karboksylgruppe i en ester, et acylamid, et sulfonamid eller en tioester og, om nødvendig, fjerning av beskyttelsesgruppen for en hydroksylgruppe eller acylering av en hydroksylgruppe som gir fluor-holdige prostaglandinderivater ifølge foreliggende oppfinnelse.

Nærmere bestemt kan de fluor-holdige prostaglandinderivater (1) fremstilles, for eksempel ved en fremgangsmåte omfattende fluorering av et keton (2) som har en co-kjede , hvilket gir et ©-kjede-holdig Corey-lakton (3) som har to fluoratomer i 15-stilling, reduksjon av laktonet (3) til et laktol (4) og omsetning av laktolet (4) med et fosforan (5) som innfører en ot-kjede enhet. Fosforanet (5) kan fremstilles fra et fosfoniumsalt (6). Fordi det er ikke nødvendig at utgangsforbindelsen har den samme konfigurasjon som det resulterende fluor-holdige prostaglandinderivat (1), angir de følgende formlene (2) til (4) ikke konfigurasjonene til substituentene bundet til cyklopentanringene. I formlene (5) og (6), er R<1> en substituert eller usubstituert alkylgruppe, en substituert eller usubstituert arylgruppe, en substituert eller usubstituert aralkylgruppe eller en dialkylaminogruppe, og Y er et halogenatom så som et kloratom, et bromatom eller et jodatom.

Ketonene vist ovenfor er kjente forbindelser, unntatt de som har spesifikke substituenter som R'. De nye ketoner som har spesifikke substituenter som R<1>, kan fremstilles ved en fremgangsmåte liknende en sådann for de andre kjente ketoner. For eksempel kan disse ketoner fremstilles ved omsetning av et dialkyl 3-substituert-2-okso-propylfosfonat med et Corey-lakton som har en formylgruppe.

Omdannelsen av et keton i et to-kjede-holdig Corey-lakton som har to fluoratomer i 15-stilling fra fluorering, kan oppnåes ved forskjellige kjente fluoreringsprosesser, for eksempel ved anvendelse av forskjellige nukleofile fluoreringsmidler i inerte løsnings-midler.

Når et keton som utgangsmateriale har en funksjonell gruppe som kan fluoreres under fluoreringen, er det foretrukket å først beskytte funksjonelle grupper med en beskyttelsesgruppe. For eksempel, når R<3> er et hydrogenatom, blir R<3> fortrinnsvis beskyttet med en beskyttelsesgruppe under fluoreringen av karbonylgruppen i 15-stilling, og deretter blir beskyttelsesgruppen fjernet.

Beskyttelsesgruppene omfatter for eksempel en triorganosilylgruppe, en acylgruppe, en alkylgruppe, en aralkylgruppe og en cyklisk etergruppe. En acylgruppe til å beskytte en hydroksylgruppe i 11-stillingen til et keton brukt som utgangsmateriale kan være den samme som eller forskjellig fra acylgruppen som R<3> for et fluor-holdig prostaglandinderivat (1). Et fluor-holdig prostaglandinderivat (1) som har en acylgruppe som er forskjellig fra acylgruppen brukt som beskyttelsesgruppe, kan oppnåes ved fjerning av beskyttelsesgruppen og deretter innføring av en forskjellig acylgruppe.

Triorganosilylgruppen er en gruppe som har tre organiske grupper så som alkylgrupper, arylgrupper, aralkylgrupper eller alkoksygrupper bundet til et silisiumatom. Spesielt foretrukket er en triorganosilylgruppe som har tre grupper av minst én type valgt fra gruppen bestående av lavere alkylgrupper og arylgrupper. Spesifikt kan for eksempel en t-butyldimetylsilylgruppe, en t-butyldifenylsilylgruppe, en trietylsilylgruppe, en trifenylsilylgruppe eller en triisopropylsilylgruppe, være foretrukket.

Som acylgruppe er en acetylgruppe, en trifluoracetylgruppe, en pivaloylgruppe, en benzoylgruppe eller en p-fenylbenzoylgruppe foretrukket, og som cyklisk etergruppe er en tetrahydropyranylgruppe eller en tetrahyo^ofuranylgruppe foretrukket. Som alkylgruppe eller aralkylgruppe som kan ha en substituent, kan for eksempel nevnes en alkoksyalkyl-gruppe så som en metoksymetylgruppe, en 1-etoksyetylgruppe eller en 2-metoksyetoksy-metylgruppe så vel som en benzylgruppe, en metoksybenzylgruppe eller en tritylgruppe.

Beskyttelsesgruppen for en hydroksylgruppe som nevnt ovenfor, kan bli omdannet til en hydroksylgruppe ved en vanlig metode. For eksempel, kan den lett bli omdannet til en hydroksylgruppe ved metoder beskrevet i publikasjoner, f.eks. «Shinjikken Kagaku Koza 14 Syntheses and Reactions of Organic Compounds (I), (II) og (V)», publisert av Maruzen og «Protective Groups in Organic Syntesis» skrevet av T. W. Green, publisert av J. Wiley & Sons.

Fremgangsmåten for fluorering av et keton som har en karbonylgruppe i 15-stilling som utgangsmateriale til et (o-kjede-holdig Corey-lakton som har to fluoratomer i 15-stilling anvender et fluoreringsmiddel. Fluoreringen blir fortrinnsvis utført i et inert løsningsmiddel og kan utføres i nærvær av en base. Reaksjonstemperaturen for fluoreringen er normalt fra -150 til +100 °C , fortrinnsvis rfa -80 til +60 °C . Et fluoreringsmiddel anvendes normalt i en mengde på fra 0,5 til 20 vektdeler, fortrinnsvis fra 1 til 5 vektdeler, per vektdeler substrat, et keton som utgangsmateriale. Fluoreringsmiddelet anvendt i fremgangsmåten for fluorering av et keton som har en karbonylgruppe i 15-stilling som utgangsmateriale til et co-kjede-holdig Corey-lakton som har to fluoratomer i 15-stilling, er ikke spesielt begrenset, og kjente eller vanlige nukleofile fiuoreringsmidler kan anvendes. For eksempel kan nukleofile fiuoreringsmidler beskrevet i publikasjoner så som "Fluorine Chemistry» skrevet av Tomoya Kitazume, Takashi Ishihara og Takeo Taguchi og publisert av Kodansha Scientific, anvendes.

Spesielt kan for eksempel dialkylaminosvoveltirfluoridderivater, tetrafluorfenyl-phophoran, fluoralkylaminmidler så som dietylamin-klortrifluoreten addukter og dietylamin-heksafluorpropenaddukter, hydrogenfluorid-amin komplekser så som HF-pyridin og HF-trietylamin, siJisiumtetrafluorid, svovel- tetrafluorid, metalfluorider så som kalium-fluorid, cesiumfluorid og sølvfluorid og ammoniumsalter og fosfoniumsalter så som tetra-butylammoniumfluorid, tetraetylammoniumfluorid og tetrabutylfosfoniumfluorid nevnes.

En karbonylgruppe kan fluoreres direkte ved anvendelse av disse nukleofile fiuoreringsmidler. En karbonylgruppe kan fluoreres etter omdannelse av et keton til et derivat derav så som et oksim, et hydrazon, et tioacetal eller en diazoforbindelse for å bedre dets reaktivitet eller inhibere bireaksjoner. For eksempel er fremgangsmåten til Olah et al.

(Synlett 1990,594, Synlett 1994,425), fremgangsmåten til Katzenellenbogen et al. (J. Org. Chem. 51, 3508 (1986)), fremgangsmåten til Hiyama et al. (Synlett 1991, 909) og fremgangsmåten til Fujisawa et al. (J. Fluor Chem. 71,9 (1995)) anvendelige.

Fluorering av en karbonylgruppe med et nukleofilt fluoreringsmiddel er foretrukket med hensyn til utbytte og selektivitet. Dialkylaminosvoveltrifluorid- derivater er spesielt foretrukne som nukleofile fiuoreringsmidler for fluorering og spesielt morfolinosvoveltrifluorid, piperidinosvoveltrifluorid, dietylaminosvoveltrifluorid, dimetylaminosvoveltri-fluorid og lignende er foretrukket. Som inert løsningsmiddel foretrekkes et halogenholdig løsningsmiddel, et eterløsningsmiddel, et hydrokarbonløsningsmiddel, et esterløsnings-middel, et polart løsningsmiddel, eller en blanding derav. Et inert løsningsmiddel anvendes normalt i en mengde på fra 2 til 500 vektdeler, fortrinnsvis fra 5 til 100 vektdeler, per vektdel av et keton.

Foretrukne halogenholdige løsningsmidler er metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid, klorbenzen og diklorpentafluorpropaner.

Foretrukne eterløsningsmidler er dietyleter, tetrahydrofuran [THF], 1,4-dioksan, dimetoksyetan, diglyme og t-butyl metyleter.

Foretrukne hydrokarbonløsningsmidler er heksan, toluen, benzen, pentan, xylen og petroleter.

Foretrukne esterløsningsmidler er etylacetat og butyl acetat.

Foretrukne polare løsningsmidler er dimetylsulfoksyd, heksametylfosforamid [HMPA], l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon [DMPU], l,3-dimetyl-2-imidazolidinon [DMI] og N,N,N',N'-tetrametyletylenediamin [TMEDA] (forkortelser i hakeparenteser).

Spesielt foretrukne løsningsmidler er metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan og toluen.

Som base anvendt for fluoreringen er aminer så som tertiære aminer og aromatiske aminer og salter av alkalimetaller og jordalkalimetaller foretrukket. Spesielt trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, 2,6-lutidin, dimetylaminopyridin, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natrium hydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat kan nevnes.

Laktonet oppnådd ved den ovenfor nevnte fluorering blir redusert til en laktol. For reduksjonen anvendes normalt et reduksjonsmiddel i et inert løsningsmiddel. For eksempel kan metoder beskrevet i publikasjoner så som "Shinjikken Kagaku Koza 15 Oxidation and Reduction (II)" publisert av Maruzen og "Jikken Kagaku Koza 26 Organic Synthesis VIII, asymmetric synthesis, reduction, sugar og labeled compounds, fourth edition" publisert av Maruzen anvendes. I reduksjonen anvendes et reduksjonsmiddel normalt i mengder fra 0,01 til 50 ekvivalenter, fortrinnsvis fra 1 til 20 ekvivalenter, per ekvivalent lakton. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis fra -150 til +100 °C , spesielt fortrinnsvis fra -80 til 0 °C .

Som reduksjonsmidler kan diisobutylaluminumhydrid [DIBAH], dialkylaluminum-alkoksyder, litiumaluminumhydrid, tributyltinhydrid, trifenyltin- hydrid, trietylsilan, triklorsilan, dimetylfenylsilan, difenylsilan, natriumborhydrid, natriumtrimetoksyborhydrid, litiumtri(s-butyl)borhydrid, kaliumtri(s-butyl)borhydrid, litiumtrietylborhydrid, litiumtri-siamylborhydrid, kalium- trisiamylborhydrid, sinkborhydrid, kalsiumborhydrid, litium-trialkoksyaluminum hydrider, natrium bis(2-metoksyetoksy)aluminumhydrid, diboran, disiamylboran, heksylboran og 9-borabiscyklo[3,3,l]nonan nevnes. Diisobutylaluminum-hydrid [DIBAH], natrium bis(2-metoksyetoksy)aluminumhydrid, disiamylboran og litium tri(s-butyl)borhydrid er foretrukket.

Som det inerte løsningsmiddel som brukes for reduksjonen er et eter-løsningsmiddel, en hydrokarbonløsningsmiddel, et polart løsningsmiddel eller en blanding derav foretrukket. Spesifikke eksempler på eterløsningsmiddelet, hydrokarbonløsningsmiddelet og det polare løsningsmiddel er eterløsningsmidlene, hydrokarbonløsningsmidlene og de polare løsningsmidler spesifikt beskrevet ovenfor for fluoreringen. Fremfor alt er dietyleter, THF, t-butyl metyleter og toluen spesielt foretrukket. Konfigurasjonen til laktolet fremstilt ved reduksjonen er ikke spesielt begrenset. •

Som beskrevet ovenfor fremstilles et fosforan fra det tilsvarende fosfoniumsalt i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base. Det resulterende fosforan isoleres normalt ikke og brukes direkte for Wittig-reaksjonen med et laktol. For fremstilling av et fosforan fra det tilsvarende fosfoniumsalt kan, for eksempel, metoder beskrevet i publikasjoner så som "Shinjikken Kagaku Koza 14 Syntheses and reactions of organic compounds (I)" publisert av Maruzen og "Jikken Kagaku Koza 19 Organic Synthesis I, hydrocarbones and halo compounds, fourth edition" publisert av Maruzen og metoden til Schaaf et al. (J. Med. Chem. 22,1340 (1979)) anvendes.

Z i fosforanet eller fosfoniumsaltet er normalt en hydroksylgruppe (nemlig, OR<4> hvor R<4> er et hydrogenatom) selv om det kan være alle de som er beskrevet ovenfor for Z. I et slikt tilfelle gir reaksjonen av fosforanet med laktol et fluor-holdig prostaglandinderivat hvor Z er en hydroksylgruppe. For å fa et fluor-holdig prostaglandinderivat hvor Z ikke er en hydroksylgruppe, er det foretrukket å omdanne Z til et fluorholdig prostaglandinderivat fra en hydroksylgruppe til en annen gruppe. Et fluorholdig prostaglandinderivat hvor Z ikke er en hydroksylgruppe, kan fremstilles fra et fosforan eller dets forløper som har en gruppe forskjellig fra en hydroksylgruppe som Z.

Omdannelse av et fosfoniumsalt hvor Z er -NHCOR5 eller -NHS03R<6> til et fosforan følges noen ganger av erstatning av hydrogenatomet bundet til nitrogenatomet i -NHCOR<5 >eller -NHS02R<6> av et metalion. Følgelig har i et slikt tilfelle produktet av Wittig-reaksjonen av det resulterende fosforan med et laktol også en metalion i det tilsvarende sted. Metalionet stammer fra metalionet (spesielt et alkalimetallion eller et jordalkali-metallion) i basen som anvendes for omdannelse av et fosfoniumsalt til et fosforan. Metallionet kan eventuelt erstattes av et hydrogenatom gjennom hydrolyse eller andre prosesser.

Eksempler på fosfoniumsaltene omfatter, for eksempel, de følgende forbindelser. Disse fosfoniumsalter gir de tilsvarende fosforaner.

(4-Karboksybutyl)trifenylfosfoniumbromid;

(4-karboksy-3-oksabutyl)trifenylfosfoniumbromid;

[4-(N-metamulfonyl)karbamoylbutyl]trifenylfosfoniumbromid;

[4-(N-benzoyl)karbamoylbutyl]trifenylfosfoniumbromid;

(4-karboksybutyl)tri(o-tolyl)fosfoniumbromid;

(4-karboksybutyl)tri(m-tolyl)fosfoniumbromid; og

(4-karboksybutyl)tri(p-tolyl)fosfoniumbromid.

Et fosforan anvendes normalt i en mengde på fra 0,1 til 20 ekvivalenter, fortrinnsvis fra 1 til 10 ekvivalenter, per ekvivalent av et laktol. Reaksjonen av en laktol med et fosforan klassifiseres som såkalt Wittig-reaksjon. Vanlige betingelser for Wittig-reaksjonen er anvendelige for reaksjonen av et laktol med et fosforan i henhold til foreliggende oppfinnelse. Spesielt, er det foretrukket å utføre reaksjonen under basiske betingelser i et inert løsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er normalt fra -150 til +200 C, fortrinnsvis fra -80 til +100 C.

En base anvendes normalt i en mengde fra 1 til 20 ekvivalenter, fortrinnsvis fra 2 til 10 ekvivalenter, per ekvivalent av et laktol. En base av irktig type bør brukes på grunn av surheten til hydrogenatomet bundet til karbonatomet i a- stilling i forhold til fosforatomet i et fosfoniumsalt som forløper for et fosforan og stabiliteten til det resulterende fosforan.

En slik base kan, for eksempel, være valgt fra de følgende baser.

Natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natrium-metoksyd, natriumetoksyd, trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, N-metylmorfolin, ],5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, kaliumt-butoksyd, litiumamid, natriumamid, kaliumamid, litium- diisopropylamid, Iitiumdietylamid, litiumdicykloheksylamid, litium- isopropylcykloheksylamid, litium-2,2,6,6-tetrametyl-piperidin, litium- bis(trimetylsilyl)amid, natriumdietylamid, natrium-bis(trimetylsilyl)amid, kalium 3-aminopropylamid, kalium-bis(trimetylsilyl)amid, litiumhydrid, natriumhydrid, kaliumhydrid, natriummetylsulfinylmetylid, n-butyllitium, s-butyllitium, t-butyllitium, metyllitium, fenyllitium, litiumnatfalenid, litiumbifenylid og tritylnatrium.

Blant disse baser er kaliumkarbonat, kalium t-butoksyd, litiumamid, natriumamid, kalium amid, litium-diisopropylamid, Iitiumdietylamid, litium- dicykloheksylamid, litiumisopropylcykloheksylamid, litium-2,2,6,6-tetrametylpiperidin, litium-bis(trimetyl-silyl)amid, natriumdietylamid, natrium- bis(trimetylsilyl)amid, kalium-3-aminopropylamid, kalium-bis(trimetylsilyl)amid og natriu metylsulfinylmetylid foretrukket. Kalium-t-butoksyd, natrium- heksametyldisilazid, kalium-bis(trimetylsilyl)amid og natriummetyl-sulfinylmetylid er spesielt foretrukket.

Som det inerte løsningsmiddel er et eterløsningsmiddel, et hydrokarbon-løsningsmiddel, et polart løsningsmiddel, et vandig løsningsmiddel, et alkoholisk løsnings-middel eller en løsningsmiddel-blanding derav foretrukket. Et inert løsningsmiddel anvendes normalt i en mengde fra 5 til 1000 vektdeler, fortrinnsvis fra 10 til 100 vektdeler, per vektdel laktol. Som spesifikke eksempler på eter- løsningsmiddelet, hydrokarbon-løsningsmiddelet og det polare løsningsmiddel, er eterløsningsmidlene, hydrokarbon-løsningsmidlene og de polare løsningsmidler spesifikt beskrevet ovenfor for fluoreringen foretrukket. Som vandig løsningsmiddel er vann eller en løsningsmiddelblanding av vann med et alkoholisk løsningsmiddel foretrukket. Som alkoholisk løsningsmiddel er metanol, etanol, t-butanol og t-amyl alkohol foretrukket. Spesielt foretrukne løsningsmidler er dietyleter, THF, 1,2-dimetoksyetan, t-butyl-metyleter og toluen.

Z i det resulterende fluor-holdige prostaglandinderivat kan bli omdannet i en forskjellig type av Z om nødvendig. For eksempel kan et fluor-holdig prostaglandinderivat hvor Z er en hydroksylgruppe eventuelt omdannes i en ester, et salt av en karboksylsyre, et acylamid, sulfonamid eller en tioester ved en vanlig metode.

For forestring av Z kan vanlige metoder så som metoder beskrevet i publikasjoner som "Shinjikken Kagaku Koza 14 Syntheses and reactions of organic compounds (II)" publisert av Maruzen anvendes. Forestring ved kondensering med en alkohol eller en fenol, forestring med et O-alkyleringsmiddel, forestring ved bruk av et alken eller et alkyn, forestring med et dialkylsulfat eller et halogenert hydrokarbon kan nevnes.

For omdannelse til et acylamid eller et sulfonamid kan metoden til Tithereley et al.

(J. Chem. Soc. 85,1673 (1904)), metoden til Lynch et al. (Can. J. Chem. 50,2143 (1972)), metoden til Davidson et al. (J. Am. Chem. Soc. 80,376 (1958)) og lignende anvendes. Alternativt kan omdannelse av en karboksylsyre til et syrehalogenid eller en reaktiv ester fulgt av kondensering med et amid eller et sulfonamid, eller omsetning av en karboksylsyre med en amin som gir et amid fulgt av acylering eller sulfonylering, anvendes.

For omdannelse av Z til en tioester kan metoder beskrevet i publikasjoner så som "Shinjikken Kagaku Koza 14 Syntheses and reactions of organic compounds (III)" publisert av Maruzen og "Protecting Groups in Organic Syntheses" skrevet av T.W. Green og publisert av J. Wiley & Sons anvendes. For eksempel kan en fremgangsmåte omfattende omdannelse av en karboksylsyre i et syrehalogenid eller en reaktiv ester og deretter omsetning med en tiol anvendes.

Spesifikke eksempler på forbindelsen med formel (I) er gitt nedenfor: 6-fenoksy-15-deoksy-15,15-difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2a, 16-(3-klorfenoksy)-l 5-deoksy-l 5,15-difluor-l 7,18,19,20-tetranorprostaglandin F^, 16-fenoksy-l 5-deoksy-l 5,15-difluor-l 3,14-dihydro-17,18,19,20-tetranor-prostaglandin Fja eller en alkylester eller et salt derav.

Det fluor-holdige prostaglandinderivat med formel (I) har asymmetriske karbon-tomer i sin struktur, og gir således forskjellige stereoisomerer og optiske isomerer. De fluor-holdige prostaglandinderivater ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike stereoisomerer, optiske isomerer og deres blandinger.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse (de fluor-holdige prostaglandin-erivater og deres salter) er bedre enn kjente naturlige forekommende PGF2afor senkning av intraokulært trykk. De irriterer øyet høyden ubetydelig og har meget liten effekt på det okulære vev så som cornea, iris og conjunctiva. Videre er det usannsynelig at de spaltes gjennom metabolske prosesser så som hydrolyse og oksydasjon, og de er stabile i legemet. De trenger også lett gjennom cornea og absorberes lett av øyet. Av disse grunner er de meget nyttige som medisiner. I tillegg løser de problemet stimulering av melanogenese hos konvensjonelle PGF2t,derivater og er forbindelser som neppe stimulerer melanogenese. Derfor er medisiner ifølge foreliggende oppfinnelse effektive som et terapeutisk middel, spesielt for glaucoma eller okulær hypertensjon.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre medisin, kjennetegnet ved at den inneholder forbindelsen ifølge hvert av kravene 1 til 7 som en aktiv bestanddel.

Medisiner ifølge foreliggende oppfinnelse er følgelig farmasøytika inneholdende forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse som en aktiv bestanddel og påføres typisk øyet, for eksempel som dråper. Som doseringsformer nevnes utvendige preparater så som øyedråper og oftalmiske salver og injeksjoner og forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres ved anvendelse av vanlige teknikker. For eksempel brukes i tilfellet øyedråper isotonica så som natriumklorid og konsentrert glyserol, buffere så som natriumfosfat og natriumacetat, overflateaktive midler så som polyoksyetylensorbitan-monoolat (nedenfor referert til som polysorbat 80), polyoksyl 40 stearat og polyoksyetylet hydrogenert castorolje, stabilisatorer så som natriumsitrat og natriumedetat og antiseptika så som benzalkoniumklorid og paraben eventuelt til å fremstille medisin ifølge foreliggende oppfinnelse. pH bør være innenfor et område godtagbart for okulære medisiner og er fortrinnsvis fra 4 til 8.

Selv om dosen avhenger av tilstanden og alderen til pasienten og doseringsformen, påføres den i tilfellet av en oftalmisk løsning på øyet i en konsentrasjon på 0,0001 til 1%

(vekt/volum), fortrinnsvis fra 0,0005 til 0,5% (vekt/volum) én gang eller et par ganger om dagen.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre preventiv eller terapeutisk medisin for en øyesykdom, kjennetegnet ved at den inneholder forbindelsen i henhold til hvert av kravene 1 til 7 som en aktiv bestanddel.

Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse i henhold til hvert av kravene 1-7 som en aktiv bestanddel for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av øyesykdommen glucoma eller okuær hypertensjon.

Nå vil foreliggende oppfinnelse bli beskrevet i videre detalj med referanse til eksempler. I eksemplene 1 til 21 ble forbindelser som angitt ovenfor fremstilt. Eksempel 22 illustrerer formuleringer av medisinene ifølge foreliggende oppfinnelse og i Eksempel 23 presenteres en farmakologisk test av medisiner ifølge foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av (1 S,5R,6R,7R)-2-oksa-7-benzoyloksy-6^1E)-4-(3-klorfenoksy)-3-okso-l-butenyl]bicyklo[3,3,0]oktan-3-on

Til en oppløsning av 26,5 g dimetyl 2-okso-3-(3-klorfenoksy)propylfosfonat i THF (260 ml), ble 3,39 g litiumklorid og 10,9 ml trietylamin tilsatt under avkjøling med is. Etter 15 minutter omrøring ble en oppløsning av 18,1 g (lS,5R,6R,7R)-6-formyl-7-benzoyloksy-2-oksabicyklo[3,3,0]oktan-3-on i metylenklorid (65 ml) tilsatt. Etter 1 time omrøring ved 0 °C ble reaksjonsløsningen hellet i en 1/1 blanding av mettet vandig ammoniumklorid/etylacetat, og den resulterende blanding fikk separere. Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede organiske sjikt ble tørket og konsentrert. Konsentratet ble renset ved silikagel- kolonnekromatografi (heksan/etylacetat 1/3-2/1), hvilket ga 19,8 g av den ovenfor angitte forbindelse.

'H NMR(CDC13): 52,2-2,9(m,6H),4,67(s,2H),5,09(m,lH),5,34(m,lH),6,56(d,J=15,9Hz,lH),6,73-6,97 (m,4H),7,18(m, 1 H),7,44(m,2H),7,58(m, 1 H),7,97(m,2H).

EKSEMPEL 2

Fremstilling av (1 S,5R,6R,7R)-2-oksa-7-benzoyloksy-6-[( 1 E)-3,3-difluor-4-(3-klorfenoksy)-l-butenyl]bicyklo[3,3,0]oktan-3-on

Til en oppløsning av 5,00 g of enonet fremstilt i Eksempel 1 i metylenklorid (150 ml) ble 19,8 g morfolinosvoveltrifluorid tilsatt ved 0 "C. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 180 timer, deretter hellet i mettet vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan/etylacetat 2/1), hvilket ga 3,47 g av den ovenfor angitte forbindelse!

'H NMR(CDC13): 8 2,2-3,0(m,6H),4,13(m,2H),5,09(m,lH), 5,30(m,l H),5,87(dt,J=l 5,6,11,2Hz,l H),6,15(m,l H),6,72

(m,l H),6,84(m, 1 H),6,97(m,l H),7,l 8(m, 1 H),7,41 (m,2H),7,5 5

(m,lH),7,96(m,2H).

,<9>FNMR(CDC13): -104,l(m).

EKSEMPEL 3

Fremstilling av (1 S,5R,6R,7R)-2-oksa-7-hydroksy-6-[(lE)-3,3-difluor-4-(3-klorfenoksy)-1 -butenyl]bicyklo[3,3,0]oktan-3-on

3,47 g av fluoridet fremstilt i Eksempel 2 ble oppløst i 40 ml metanol og 645 mg kaliumkarbonat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter at pH var regulert til omtrent 7 med eddiksyre, ble vann tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan/etylacetat 1/2-2/3), hvilket ga 2,69 g av den ovenfor-nevnte forbindelse.

'H NMRtCDCl,): 5 2,0-2,8(m,6H),4,09-4,21(m,3H),

4,95(m, 1 H),5,84(dt,J= 15,6,11,2Hz, 1 H),6,07(m, 1 H),6,81

(m,lH),6,91(m,lH),7,01(m,lH),7,23(m,lH).

"F NMR(CDC13): -103,7(m).

EKSEMPEL 4

Fremstilling av (lS,5R,6R,7R)-2-oksa-3,7-dihydroksy-6-[(lE)-3,3-difluor-4-(3-klorfenoksy)-l-butenyl]bicyklo[3,3,0]oktan

Til en oppløsning av 1,57 g of (lS,5R,6R,7R)-2-oksa-7-hydroksy-6-[(lE)-3,3-difluor-4-(3-klorfenoksy)-l-butenyl]bicyklo[3,3,0]oktan-3-on fremstilt i Eksempel 3 i THF (50 ml) ble en toluenløsning (IM, 17,5 ml) av diisobutylaluminumhydrid tilsatt ved -78 "C, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Vann (20 ml) og IN saltsyre (40 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble renset ved silikagel - kolonnekromatografi (heksan/etylacetat 1/1-3/2) , hvilket ga 1,26 g av den ovenfor angitte forbindelse.

'H NMR(CDClj): 5 2,0-2,6(m,6H),2,89-3,10(m,lH), 3,98(m,lH),4,18(m,2H),4,66 (m, 1 H),5,57-5,67(m, 1 H),5,79 (m, 1 H),6,l 1 (m, I H),6,81 (m, 1 H),6,92(m,l H),6,99(m, 1H), 7,22(m,lH).

"F NMR(CDC13): -103,4(m).

EKSEMPEL 5

Fremstilling av 16-(3-klorfenoksy)-15-deoksy-15,15-difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin Fjaisopropylester

Til en oppløsning av 6,21 g 4-karboksybutyltrifenylfosfoniumbromid i THF (80 ml) ble en toluenløsning (0,5M, 56 ml) av kalium bis(trimetylsilyl)amid tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. En oppløsning av 1,26 g av laktolet fremstilt i Eksempel 4 i THF (30 ml) ble tilsatt ved -20 °C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble tilsatt for å avbryte reaksjonen, og reaksjonsblandingen ble vasket med dietyleter. Det vandige sjikt ble surgjort og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørret, og deretter ble løsningsmidlet dampet av, hvilket ga 1,56 g av en rå karboksylsyre.

Til en oppløsning av 1,56 g av den således oppnådde karboksylsyren i aceton (14 ml) sattes 4,28 g l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en og 5,38 g 2-jodpropan, og blandingen ble omrørt i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, deretter vasket med mettet vandig natriumklorid, 3% vandig sitronsyre og vandig natriumbikarbonat, tørret og konsentrert. Konsentratet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan/etylacetat 1/1), hvilket ga 0,91 g av den ovenfor angitte forbindelse.

'H NMR(CDC1,): 5 l,22(d,J=6,4Hz,6H),l,6-2,8(m,14H), 4,03(m,lH),4,18 (t,J=ll,7 Hz, 2H),4,21(m,lH),4,99(m,lH), 5,38(m,lH),5,78(dt,J=15,6,l 1.2Hz,lH),6,10(m,lH),6,81 (m, 1H) ,6,92(m, 1 H),6,9 8(m, 1H) ,7,21 (m, 1H).

"F NMR(CDC13): -103,3(m).

EKSEMPEL 6

Fremstilling av 16-(3-klorfenoksy)-15-deoksy-15,15-difluor-l 7,18,19,20-tetranorprostaglandin FJtt

Til en oppløsning av 440 mg 16-(3-klorfenoksy)-l 5-deoksy-l 5,15-difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin FjCtisopropylester fremstilt i Eksempel 5 i etanol (13 ml) sattes 0,2N vandig natriumhydroksyd (11,3 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 22 timer. Reaksjonsløsningen ble hellet i mettet vandig natriumbikarbonat og vasket med toluen. Reaksjonsløsningen ble regulert til pH 1 med 2N saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørret og konsentrert, hvilket ga 423 mg av den ovenfor angitte forbindelse.

'HNMR(CDC13): 8 l,6-2,5(m,14H),4,04(m,lH),4,14-4,20(m,3H),5,38(m,2H), 5,78(dt,J=l 5,6,11,2Hz, 1 H),6,09 (m, 1 H),6,81 (m, 1 H),6,92(m, 1 H),6,98(m, 1 H),7,21 (m, 1H).

"F NMR(CDC15):-103,4(m).

EKSEMPEL 7

Fremstilling av 16-(3-klorfenoksy)-15-deoksy-15,15-difluor-l7,18,19,20-tetranorprostaglandin Fjaetylester

Til en oppløsning av 200 mg 16-(3-klorfenoksy)-l 5-deoksy-l 5,15-difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F^ fremstilt i Eksempel 6 i aceton (2 ml) sattes 275 mg l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en og 316 mg jodetan, og den resulterende reaksjonsløsning ble omrørt i 5 timer. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med etylacetat, deretter vasket med mettet vandig natriumklorid, 3% vandig sitronsyre og vandig natriumbikarbonat, tørret og konsentrert. Konsentratet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan/etylacetat 1/1), hvilket ga 82 mg av den ovenfor angitte forbindelse.

'H NMR(CDC13): 8 l,25(t,J=7,3Hz,3H),l,6-2,6(m,14H),4,04(m,lH),4,12 (q;J=7,3Hz,2H), 4,15-4,21(m,3H),5,39(m,2H), 5,78(dt,J=l5,6,1 l,2Hz,lH),6,l l(m,lH), 6,81 (m,l H),6,92(m, 1 H),6,99(m,lH),7,22(m, 1H).

<l9>F NMIUCDClj): -103,4(m).

EKSEMPEL 8

Fremstilling av 16-(3-klorfenoksy)-15-deoksy-15,15-difluor-l 7,18,19,20-tetranorprostaglandin Fjainetylester

Til en oppløsning av 221 mg 16-(3-klorfenoksy)-l 5-deoksy-15,15-difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F^i en løsningsmiddelblanding av metanol (1 ml) og benzen (4 ml) sattes trimetylsilyldiazometan (10% heksanløsning, 2,5 ml), og den resulterende reaksjonsløsning ble omrørt i 30 minutter. Eddiksyre ble tilsatt dråpevis for å avbryte reaksjonen, og reaksjonsløsningen ble konsentrert. Konsentratet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan/etylacetat 1/1), hvilket ga 65 mg av den ovenfor angitte forbindelse.

'H NMR(CDClj): 8 l,6-2,5(m,14H),3,66(s,3H),4,04(m,lH),4,15-4;21(m,3H), 5,39(m,2H),5,78(dt,J=15,6,ll,2Hz,lH),6,ll(m,lH),6,81(m,lH),6,92(m,lH),6,99(m,^ 22(m,lH). <19>FNMR(CDCl3):-103,4(m).

EKSEMPEL 9

Fremstilling av 16-fenoksy-15-deoksy-15,15-difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F^ isopropylester

Den ovenfor angitte forbindelse ble fremstilt på samme måte som i Eksemplene 1 til 5 ved anvendelse av (lS,5R,6R,7R)-6-formyl-7-benzoyloksy-2-oksabicyklo[3,3,0]oktan-3-on og dimetyl 2-okso-3-fenoksypropylfosfonat.

'HNMR(CDC13): 8 l,22(d,J=6,4Hz,6H),l,59(m,lH),l,66(m,2H),l,83(m,lH), 2,0-2,4(m,7H),2,47(m, 1 H),4,02(m, 1 H),4,19(t,J= 11,5Hz,2H),4,19(m,l H),4,99(m,l H),5,38(m,2 H),5,80(dt,J=15,6,ll,2Hz,lH),6,10(m,lH),6,91(m,2H),7,00(m,lH),

7,30(m,2H).

<I9>FNMR(CDC13): -103,7(m).

De følgende forbindelser ble fremstilt i de respektive trinn i det foreliggende eksempel.

(lS,5R,6R,7R)-2-oksa-7-benzoyloksy-6-[(lE)-4-fenoksy-3-okso-l-buteny l]bicyklo[3,3,0] oktan-3 -on

<l>H NMR(CDC13): 6 2,29(ddd,J=l 5,6,4,9,0,2Hz, 1H),

2,45-2,51 (m, 1 H),2,60(dt,J=l 5,6,6,6Hz, 1 H),2,83-2,95(m,3H),

4,67(s,2H),5,08(td,J=4,6,l ,7Hz,l H),5,31 (m,l H),6,60(dd,

J=l 5,6,1,0Hz, 1 H),6,84-6,87(m,2H),6,91 (dd,J=l 5,6,

7,8Hz, 1 H),6,98(t,J=7,3Hz, 1 H),7,25-7,29(m,2H),7,44

(t,J=7,3Hz,2H),7,58(dt,J=7,3,l,2Hz,lH),7,97(dd,J=8,3,

l,2Hz,2H).

(1 S,5R,6R,7R)-2-oksa-7-benzoyloksy-6-[(l E)-3,3-difluor-4-fenoksy-l - butenyl]bicyklo[3,3,0]oktan-3-on

'H NMR(CDClj): 5 2,2-2,9(m,6H),4,17(t,J=ll,5Hz,2H),

5,09(m, 1 H),5,29(m, 1 H),5,89(dt,J=l 5,6,11,0Hz, 1 H),6,15

(m, 1 H),6,85(d,J=7,8Hz,2H),6,99(t,J=7,3Hz,l H),7,27(m,2H),

7,41 (m,2H),7,5 5(t,J=7,3Hz, lH),7,97(d,J=7,3Hz,2H).

"F NMR(CDC1,): -104,0(m).

(1 S,5R,6R,7R)-2-oksa-7-hydroksy-6-[(l E)-3,3-difluor-4-fenoksy-l - butenyl]bicyklo[3,3,0]oktan-3-on

'H NMR(CDC1,): 8 2,0-2,8(m,6H),4,09(m,lH),4,20(t,

J=l l,5Hz,2H),4,94(m,lH),5,84(dt,J=l 5,6,1 l,2Hz,lH),6,07

(m,l H),6,91 (d,J=7,8Hz,2H),7,02(t,J=7,3Hz, 1 H),7,31 (m,2H).

"F NMR(CDC13): -103,6(m).

(lS,5R,6R,7R)-2-oksa-3,7-dihydroksy-6-[(lE)-3,3-difluor-4-fenoksy-l-butenyl]bicyklo[3,3,0]oktan

'H NMR(CDClj): 8 l,8-2,9(m,6H),3,96(m,lH),4,19

(t,J=l 1,5Hz,2H),4,60-4,71 (m, 1 H),5,56-5,65(m, 1 H),5,82

(m, 1 H),6,11 (m, 1 H),6,91 (d,J=8,3Hz,2H),7,00(m, 1 H),7,30

(U=7,8Hz,2H).

"F NMRtCDCgi-lOSfm).

EKSEMPEL 10

Fremstilling av 16-fenoksy-l 5-deoksy-15,15-difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2a

Den ovenfor angitte forbindelse ble fremstilt på samme måte som i Eksempel 6 ved anvendelse av 16-fenoksy-l 5-deoksy-l 5,15-difluor-l7,18,19,20-tetranorprostaglandin F^ isopropylester fremstilt i Eksempel 9.

'HNMR(CDC13): 8 l,60(m,lH),l,67(m,2H),l,83(m,lH),2,0-2,5(m,8H),2,47(m,lH), 4,03(m, 1 H),4,18(t,J=l 1,7Hz,2H),4,18(m,l H),5,36(m,2H),5,80(dt,J=l 5,8,10,5Hz, 1 H),6,09 (m,lH),6,91(m,2H),6,99(m,lH),7,29(m,2H).

,<9>FNMR(CDC13): -103,7(m).

EKSEMPEL 11

Fremstilling av 16-fenoksy-15-deoksy-15,15-difluor-17,l8,19,20-tetranorprostaglandin F^ety lester

Den ovenfor angitte forbindelse ble fremstilt på samme måte som i Eksempel 7 ved anvendelse av 16-fenoksy-15-deoksy-l5,15-difluor-l7,18,19,20-tetranorprostaglandin F20t fremstilt i Eksempel 10.

'HNMR(CDC13): 8 l,25(t,J=7,2Hz,3H),l,55-l,75(m,3H),l,85(m,lH),2,05-2,50 (m,8H),4,01 (m, 1 H),4,l 2(q,J=7,2Hz,2H),4,20(t,J=l 1,7Hz,2H),4,21 (m, l<*>H),5,38(m,2H),5,81 (dt,J=l 1,1,15,7Hz,l H),6,10(ddU=2,0,9,l ,15,7Hz,l H),6,91 (m,2H),7,00(m,l H),7,30(m,2H).

"F NMR(CDC13):-103,3(m).

EKSEMPEL 12

Fremstilling av 16-fenoksy-l 5-deoksy-15,15-difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin Fjainetylester

Den ovenfor angitte forbindelse ble fremstilt på samme måte som i Eksempel 8 ved anvendelse av 16-fenoksy-15-deoksy-15,15-difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F^ fremstilt i Eksempel 10.

'H NMR(CDC13): 8 l,60(m,lH),l,67(m,2H),l,84(m,lH),2,0-2,4(m,8H),2,47(m,lH), 3,66(s,3H),4,02(m, 1 H),4,20(t,J=l 2,0Hz,2H),4,20(m, 1 H),5,38(m,2H),5,80(dt,J=l 6,4, 10,8Hz,l H),6,10(m,l H),6,91 (m,2H),7,00(m,l H),7,30(m,2H).

"F NMR(CDC13): -103,7(m).

EKSEMPEL 13

Fremstilling av 16-(3,5-diklorfenoksy)-l5-deoksy-l5,15-difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin Fjaisopropylester

Den ovenfor angitte forbindelse ble fremstilt på samme måte som i Eksemplene 1 til 5 ved anvendelse av (lS,5R,6R,7R)-6-formyl-7-benzoyloksy-2-oksabicyklo[3,3,0]oktan-3-on og dimetyl 2-okso-3-(3,5-diklorfenoksy)propylfosfonat.

'HNMR(CDC13): 5 l,23(d,J=6,lHz,6H),l,6-2,5(m,12H),4,03(m,lH),4,17(t,J= 11,4Hz,2H),4,22(m, 1 H),5,00(m, 1 H),5,39(t, J=5,0Hz,2H),5,76(m,l H),6,11 (m,l H),6,83(d,J= 1,8Hz,2H),7,02(t,J=l ,8Hz, 1H).

<19>F NMR(CDC13): -103,5(m).

De følgende forbindelser ble fremstilt i de respektive trinn i foreliggende Eksempel.

(lS,5R,6R,7R)-2-oksa-7-benzoyloksy-6-[(lE)-4-(3,5-diklorfenoksy)-3-okso-l-buteny l]bicyklo[3,3,0]oktan-3-on

'H NMR(CDC13): 8 2,31(ddd,J=15,6,4,9,2,0Hz,lH),2,51(m,lH),2,65 (dt,J=15,6,6,5Hz, lH),2,87-2,98(m,3H),4,67(s,2H),5,l 1 (dt,J=6,5,2,0Hz,lH),5,35

(m, 1 H),6,54(d,J=l 6,1 Hz, 1 H),6,77(d,J=2,0Hz,2H),6,92(dd,J=l 6,1,7,8Hz,l H), 6,99(1,1=2^,1^,7,45^,2^,7,60^,1^,7,98^,2^.

(1 S,5R,6R,7R)-2-oksa-7-benzoyloksy-6-[(l E)-3,3-difluor-4-(3,5-diklorfenoksy)-1 - butenyl]bicyklo[3,3,0]oktan-3-on

'H NMR(CDC13): 8 2,2-2,9(m,6H),4,12(m,2H),5,08(m,lH),5,31(q,J=6,lHz,lH), 5,85(m,l H),6,14(dd,J=l 5,9,7,6Hz, 1 H),6,76(d,J=l ,7Hz,2H),6,98(t, J=l ,7Hz, 1 H),7,4-7,6(m,3H),7,94(m,2H).

,<9>FNMR(CDCl3):-104(m).

(1 S,5R,6R,7R)-2-oksa-7-hydroksy-6-[(l E)-3,3-difluor-4-(3,5-diklorfenoksy)-l - butenyl]bicyklo[3,3,0]oktan-3-on

'H NMR(CDC13): 8 2,04(m,lH),2,4-2,9(m,5H),4,08(dt,J=6,l,6,4Hz,lH),4,15 (t,J=l 1,5Hz,2H),4,95(dt,J=4,4,2,4Hz, 1 H),5,79(dt,J=l 5,9,11,2Hz,l H),6,06(ddt,J=l 5,9,8,0, 1,0Hz, 1 H),6,81 (d,J=l ,7Hz,2H),7,00(t,J=l ,7Hz, 1H).

<l9>FNMR(CDCl3):-103(m).

(1 S,5R,6R,7R)-2-oksa-3,7-dihydroksy-6-[( 1 E)-3,3-difluor-4-(3,5-diklorfenoksy)-1 - butenyl]bicyklo[3,3,0]oktan

<l>H NMR(CDClj): 6 1,8-2,9(m,6H),3,97(m, 1 H),4,15(t,J= 12,2Hz,2H),4,65 (m, 1 «0,5,55-5,65(111,1 H),5,77(m,l H),6,07(m, 1 H),6,82(m,2H),7,01 (m, 1H).

,<9>FNMR(CDC13): -103,5(m).

EKSEMPEL 14

Fremstilling av (1 S,5R,6R,7R)-2-oksa-7-benzoyloksy-6-[4-(3-klorfenoksy)-13-oksobutyl]bicyklo[3,3,0]oktan-3-on

5% Pd-C (580 mg) ble suspendert i en oppløsning av 4,08 g av enonet fremstilt i

Eksempel 1 i etylacetat (80 ml) og suspensjonen ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og deretter konsentrert. Konsentratet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan/etylacetat 1/1) , hvilket ga 3,89 g av den ovenfor angitte forbindelse.

<S>HNMR(CDC13): 8 l,68(m,lH),l,81(m,lH),2,13(m,lH),2,35-2,52(m,3H),2,68 (m,lH),2,78-2,95(m,3H),4,56(s,2H),5,10(dt,J=l,0,6,0Hz,lH),5,20(ddd,J=2,9,3,3,6,0Hz, 1 H),6,74(m, 1 H),6,85(m, 1 H),6,97(m, 1 H),7,l 9(m, 1 H),7,43(m,2H),7,55(m, lH),7,97(m,2H).

EKSEMPEL 15

Fremstilling av 16-(3-klorfenoksy)-15-deoksy-15,15-difiuor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F30tisopropylester

Den ovenfor angitte forbindelse ble fremstilt på samme måte som i Eksemplene 2 til 5 ved anvendelse av ketonet fremstilt i Eksempel 14.

'HNMR(CDC13): 8 l,22(d,J=6,4Hz,6H),l,43(m,2H),l,65-l,75(m,4H),l,9-2,5 (m, 10H),3,95(m, 1 H),4,10(m,2H),4,20(m, 1 H),5,00(m, 1 H),5,41 (m,2H),6,82(m, 1 H),6,93(m, 1 H),6,99(m, 1 H),7,22(m, 1H).

<I9>FNMR(CDC13): -105,7(m).

(lS,5R,6R,7R)-2-oksa-7-benzoyloksy-6-t3,3-difluor-4-(3-klorfenoksy)butyl]bicyklo-[3,3,0]oktan-3-on

'H NMR(CDC13): 8 1,68(m,2H),2,2-2,5(m,6H),2,72(m,lH),2,94(dd,J=18,3,10,7Hz, 1 H),4,l 1 (t,J=l 1,5Hz,2H),5,12(dt, J=5,7,1,0Hz,l H),5,27(m, 1 H),6,78(ddd,J=5,9,2,5, l,7Hz,l H),6,90(t,J=2,2Hz,lH),7,01(m,lH),7,21^ 9(m,2H).

<19>FNMR(CDClj): -i06,l(m).

(lS,5R,6R,7R)-2-oksa-7-hydroksy-6-[3s3-difluor-4-(3-klorfenoksy)butyl]bicyklo-[3,3,0]oktan-3-on

'HNMR(CDC13): 6 1,55-1,68(m,2H),l ,89(m,l H),2,l-2,6(m,6H),2,85 (dd,J=l 8,8,11,2Hz,l H),4,05(m,l H),4,10(m,2H),4,98(ddd,J=7,l ,6,8,2,2Hz,lH),6,81(ddd,J= 8,3,1,7,1,0Hz, 1 H),6,92(t,J=2,2Hz, 1 H),7,01 (m, 1 H),7,23(t,J=8,3Hz, 1H).

<I9>F NMR(CDC13): -106,0(m).

EKSEMPEL 16

Fremstill ing av 16-(3 -klorfenoksy)-15-deoksy-15,15 -difluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin Fia

Den ovenfor angitte forbindelse ble fremstilt på samme måte som i Eksempel 6 ved anvendelse av 16-(3-klorfenoksy)-15-deoksy-15,15-difluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2a isopropylester fremstilt i Eksempel 15.

'HNMR(CDC13): 5 l,4Hm,2H),l,65-2,40(m,14H),3,95(m,lH),4,10(t,J=U,6Hz,2H), 4,17(m, 1 H),5,40(m,2H),6,81 (m, 1 H),6,92(m, 1 H),7,00(m, 1 H),7,22(m, 1H).

"F NMR(CDC13): -105,8(m).

EKSEMPEL 17

Fremstilling av 16-(3-klorfenoksy)-15-deoksy-l5,15-difluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F^ metylester

Den ovenfor angitte forbindelse ble fremstilt på samme måte som i Eksempel 8 ved anvendelse av 16-(3-klorfenoksy)-15-deoksy-15,15-difluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin Fja fremstilt i Eksempel 16.

'HNMR(CDC13): 8 l,42(m,2H),l,7-2,4(m,14H),3,67(st3H),3,95(m,lH),4,l 1

(t,J= 11,5Hz,2H),4,20(m, 1 H),5,41 (m,2H),6,81 (m, 1 H),6,93(m, 1 H),7,00(m,l H),7,23(m, 1H).

"F NMR(CDC13): -105,8(m).

EKSEMPEL 18

Fremstilling av 16-fenoksy-l 5-deoksy-l5,15-difluor-l 3,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2a isopropylester

Den ovenfor angitte forbindelse ble fremstilt på samme måte som i Eksemplene 1, 14, 2, 3,4 og 5 ved anvendelse av (lS,5R,6R,7R)-6-formyl-7-benzoyloksy-2-oksabicyklo-[3,3,0]oktan-3-on og dimetyl 2-okso-3-fenoksy-propylfosfonat.

'HNMR(CDC13): 5 l,23(d,J=6,4Hz,6H),l,4-2,5(m,18H),3,95(m,lH),4,10-4,94 (m,3H),5,00(m,lH),5,42(m,2H),6,92(m,2H),7,01(m,lH),7,31(m,2H).

<I9>FNMR(CDC13): -105,7(m).

(lS,5R,6R,7R)-2-oksa-7-benzoyloksy-6-(4-fenoksy-3-oksobutyl)bicyklo[3,3,0]-oktan-3-on

'H NMR(CDC13): 5 l,74(m,2H),2,13(m,lH),2,32-2,52(m,3H),2,66(m,lH),2,80-2,93 (m,3H),4,57(s,2H),5,09(m,lH),5,20(m,lH),6,85(d,J=7,8Hz,2H),6,99(t,J=7,3Hz,lH),7,28 (m,2H),7,43(m,2H),7,55(t, J=7,3Hz, 1 H),7,98(d,J=7,3Hz,2H).

(lS,5R,6RJ7R)-2-oksa-7-benzoyloksy-6-(3,3-difluor-4-fenoksybutyl)bicyklo[3,3,0]-oktan-3-on

'H NMR(CDC13): 8 l,67(m,2H),2,18-2,54(m,6H),2,72(m,lH))2,94(dd,J=18,3,10, 5Hz, 1 H),4,l 3(t,J=l 1,5Hz,2H),5,11 (m, 1 H),5,26(m, 1 H),6,89(d,J=7,8Hz,2H),7,01 (t,J=7,3Hz, lH),7,30(m,2H),7,44(m,2H),7,56(m,lH),7,99(d,J=7,3Hz,2H).

,<9>FNMR(CDC13): -105,9(m).

(lS,5R,6R,7R)-2-oksa-7-hydroksy-6-(3,3-difluor-4-fenoksybutyl)bicyklo[3,3,0]-oktan-3-on

'H NMR(CDC13): 8 l,47-l,68(m,2H),l,89(m,lH),2,0-2,2(m,3H),2,32(dt,J= 15,1,5,9Hz, 1 H),2,51 -2,60(m,2H),2,84(dd,J=l 8,8,11,0Hz,l H),4,09(m, 1H), 4,13(t,J=l 1,5Hz, 2H),4,98(m,lH),6,92(d,J=8,3Hz,2H),7,02(t,J=7,3Hz,lH),7,32(t,J=7,8Hz,2H).

,<9>FNMR(CDC13): -105,9(m).

(lS,5R,6R,7R)-2-oksa-3,7-dihydroksy-6-(3,3-difluor-4-fenoksybutyl)bicyklo[3,3,0]-oktan

'H NMR(CDC13): 8 l,4-2,5(m,10H),3,95(m,lH),4,12(t,J=l l,5Hz,2H),4,68(m,lH), 5,54-5,67(m, 1 H),6,92(d,J=7,8Hz,2H),7,01 (t,J=7,3Hz,l H),7,31 (t, J=7,8Hz,2H).

"F NMR(CDCl3):-105,6(m).

EKSEMPEL 19

Fremstilling av 16-fenoksy-15-deoksy-15,15-difluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F^

Den ovenfor angitte forbindelse ble fremstilt på samme måte som i Eksempel 6 ved anvendelse av 16-fenoksy-15-deoksy-15,15-dilfuor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin Fjccisopropylester fremstilt i Eksempel 18.

'H NMR(CDC13): 8 l,4-2,4(m,18H),3,96(m,lH),4,12(U=ll,7Hz,2H),4,17(m,lH), 5,40(m,2H),6,92(m,2H),7,00(m, 1 H),7,30(m,2H).

"F NMR(CDC1,): -105,7(m).

EKSEMPEL 20

Fremsti 11 ing av 16-fenoksy-15-deoksy-15,15-dilfuor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin Fjaetylester

Den ovenfor angitte forbindelse ble fremstilt på samme måte som i Eksempel 7 ved anvendelse av 16-fenoksy-15-deoksy-15,15-difluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin Fjo fremstilt i Eksempel 19.

<l>H NMR(CDC13): 8 l,25(t,J=7,3Hz,3H),l,4-2,7(m,18H),3,95(m,lH),4,09-4,18 (m,5H),5,41(m,2H),6,92(m,2H),7,00(m,lH),7,30(m,2H).

"F NMR(CDClj): -105,7(m).

EKSEMPEL 21

Fremstilling av 16-fenoksy-l5-deoksy-l5,15-dilfuor-l 3,14-dihydro-l7,18,19,20-tetranorprostaglandin Fjametylester

Den ovenfor angitte forbindelse ble fremstilt på samme måte som i Eksempel 8 ved anvendelse av 16-fenoksy-15-deoksy-15,15-dilfuor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin Fja fremstilt i Eksempel 19.

'H NMR(CDC13): 8 l,4-2,6(m,18H),3,66(s,3H),3,95(m,lH),4,10-4,19(m,3H), 5,41 (m,2H),5,76(m, 1 H),6,92(m,2H),7,00(m, 1 H),7,31 (m,2H).

"FNMR(CDC13):-105,7(m).

EKSEMPEL 22 (formuleringseksempel)

Typiske formuleringer av en oftalmisk løsning og en oftalmisk salve inneholdende 16-fenoksy-l 5-deoksy-15,15-difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin metylester (nedenfor referert til som Forbindelse A) fremstilt i Eksempel 12 er gitt nedenfor.

1) Oftalmisk løsning 100 ml

Basert på formuleringen ovenfor kan 0,001% (vekt/volum), 0,005% (vekt/volum), 0,05% (vekt/volum) og 0,1% (vekt/volum) oftalmiske løsninger fremstilles ved å variere mengden av forbindelse A og eventuelt variere mengdene av additivene.

Videre kan basert på formuleringen ovenfor 0,001% (vekt/volum), 0,005%

(vekt/volum), 0,01% (vekt/volum), 0,05% (vekt/volum) og 0,1% (vekt/volum) oftalmiske løsninger av 16-(3-klorfenoksy)-l5-deoksy-l5,15-difluor-17,18,l9,20-tetranorprostaglandin Fja metylester (nedenfor, referert til som Forbindelse B) fremstilt i Eksempel 8,16-fenoksy-15-deoksy-l5,15-difluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin Fja metylester (nedenfor referert til som Forbindelse C) fremstilt i Eksempel 21 og 16-fenoksy-l 5-deoksy-15,15-difluor-l 7,18,19,20-tetranorprostaglandin F2a isopropylester (nedenfor referert til som Forbindelse D) fremstilt i Eksempel 9 fremstilles ved anvendelse av forbindelsene B, C og D istedenfor forbindelse A og eventuelt variere mengdene av additivene.

2) Oftalmisk salve 100g

Basert j)å formuleringen ovenfor kan liknende oftalmiske salver fremstilles ved anvendelse av forbindelsene B, C og D istedenfor forbindelse A.

Formuleringen av en oftalmisk løsning inneholdende Latanoprost som ble anvendt som en sammenlikningsforbindelse er vist nedenfor.

• Oftalmisk løsning 100 ml

Basert på formuleringen ovenfor kan en 0,1% (vekt/volum) oftalmisk løsning av Latanoprost fremstilles ved å variere mengden av Latanoprost og eventuelt variere mengdene av additivene.

EKSEMPEL 23 (farmakologiske tester)

Effektene av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse på intraokulært trykk og melanogenese ble undersøkt for å finne deres anvendelighet som medisiner for en okulær sykdom. Øyeirritasjoner forårsaket av dem ble bestemt i henhold til metoden til Fukui et al. ("Gendai-no-rinsho", Vol. 4, 277-289 (1970)) og de ble funnet å være like lite irriterende for øyet som Latanoprost.

1) Effekter på intraokulært trykk

Effektene av engangs applikasjon og to-ukers gjentatt applikasjon av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse på øyet ble studert i henhold til metoden beskrevet i en rapport om en undersøkelse på effekten av tromethaminsaltet og isopropylesteren av PGFja på intraokulært trykk hos krabbe-etende macaquer (Exp. Øye Res., 61,677-683 (1995)).

(a) Engangs applikasjonstest

(Metode)

Krabbe-etende macaquer som veide fra 2,5 til 7,5 kg (3-10 år gamle) ble brukt i testen. De intraokulære trykk ble målt rett før og 4, 6 og 8 timer etter applikasjon av testforbindelsene under ketamin anestesi (5-10 mg/kg, intramuskulær administrering) ved hjelp av et luft-drag applanasjonstonometer.

(Resultater)

Tabell 1 viser de resulterende forandringer i intraokulært trykk med tiden etter applikasjon av 20 ul av 0,01% (vekt/volum) og 0,1% (vekt/volum) oftalmiske løsninger inneholdende forbindelsene A, B, C eller D, i forhold til det opprinnelige intraokulære trykk (det intraokulære trykk rett før applikasjon). Resultatene av applikasjon av 0,01%

(vekt/volum) og 0,1% (vekt/volum) oftalmiske løsninger inneholdende Latanoprost, som er kjent som et terapeutisk middel for glaucoma, er også vist i Tabell 1. I hakeparentesene står tallene av individer.

Som det fremgår fra Tabell 1, hadde det intraokulære trykk allerede begynt å avta 4 timer etter applikasjonen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og fortsatte å avta selv 8 timer etter applikasjonen. Forbindelse A senket det intraokulære trykk to ganger så mye som Latanoprost gjorde 6 timer etter applikasjon og omtrent 4 ganger så mye 8 timer etter applikasjon.

Dette viser at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har en langlivet effekt på senkning av intraokulært trykk.

(b) To-uker gjentatt applikasjonstest

(Metode)

Krabbe-etende macaquer som veide fra 2,4 til 5,6 kg (3 til 8 år gamle) ble anvendt i testen. 20 ul av en oftalmisk testløsning ble applisert på ett av øynene til hver macaque og det samme volum av den tilsvarende bærerløsning (som var av den samme formulering som den oftalmiske løsning inneholdende testforbindelsen, men ikke inneholder testforbindelsen) ble applisert på det andre øyet én gang om dagen i 14 påfølgende dager. Det intraokulære trykk ble målt under ketamin-anestesi (5-10 mg/kg, intramuskulær administrering) ved hjelp av et luft-drag applanasjonstonometer.

(Resultater)

Tabell 2 illustrerer den resulterende forskjell i intraokulært trykk mellom det høyre og venstre øye [(det intraokulære trykk av et øye behandlet med en oftalmisk løsning inneholdende en testforbindelse) - (det intraokulære trykk av et øye behandlet med den tilsvarende bærerløsning)] 6 timer etter applikasjon av en 0,01% (vekt/volum) eller 0,1%

(vekt/volum) oftalmisk løsning inneholdende forbindelse D eller en 0,1% (vekt/volum)

oftalmisk løsning inneholdende forbindelse A eller B på den 1., 3., 7., 10. og 14. dag. Resultatene av applikasjon av en 0,1% (vekt/volum) oftalmisk løsning inneholdende -Latanoprost, som er kjent som en terapeutisk medisin for glaucoma er også vist i Tabell 2. I hakeparentesene står antallet av individer.

Som det fremgår fra Tabell 2, hadde det intraokulære trykk avtatt merkbart fra den 3. dag fra starten av applikasjoenn av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og holdt seg lavt til den 14. dag. Forbindelse D senket intraokulært trykk omtrent 2 til 8 ganger så mye som Latanoprost gjorde. Når de intraokulære trykk ble målt ble ingen turbid comea, abnormale conjunctiva kar, conjunctivoma eller sekresjoner observert.

Dette viser at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har en utmerket effekt på senkning av intraokulært trykk.

2) Effekter på melanogenese

Effekten av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse på melanogenese ble undersøkt ved anvendelse av B16 pigmentceller i henhold til en rapport over en undersøkelse på effekten av pyrrolokinolin kinon på ekspresjon av mRNA for tyrosinase, som er involvert i melanogenese (Life Sei., 56,1707-1713 (1995)).

(Metode)

Til en B16 pigment cellekultur (2 x 10J celler/ml) forinkubert ved 37 °C under 5% CO, i 24 timer sattes en testforbindelse, og kulturen ble inkubert ved 37 "C under 5% C02 i 48 timer. Etter fornyelse av kulturmedium og tilsetning av testforbindelsen, ble cellekulturen inkubert ved 37 °C under 5% C05 i 48 timer til. B16 pigmentcellene ble skilt fra kulturmediet og oppløst i en 0,1 N natriumhydroksyd-10% triton-X blandet løsning, og absorbansene til kulturmediet og celleløsningen (bølgelengde 415 nm) ble målt.

De samlede mengder av melanin i kulturemediet og celleløsningen ble bestemt fra en kalibreringskurve satt opp ved anvendelse av syntetiske melanin- standardløsninger. Mengden av protein i kulturmediet ble målt, og melanin innholdet ble beregnet ved den følgende formel og vist i forhold til mengden av melanin uten testforbindelsen.

Ac: Absorbans av kulturmedium uten en testforbindelse

Bt: Absorbans av celleløsning uten en testforbindelse

Pc: Mengden av protein i en celleløsning uten en testforbindelse

A,: Absorbans av kulturmedium i nærvær av en testforbindelse

Bt: Absorbans of the celle løsning i nærvær av en testforbindelse

P(: Mengden av protein i celleløsningen i nærvær av en testforbindelse

(Resultater)

Tabell 3 illustrerer effekten av tilsetning av de frie former (karboksylsyre) av Forbindelsene A, B og C på melanogenese med Bl6 pigmentceller. Resultatene av tilsetning av den frie form (en karboksylsyre) av Latanoprost, som er kjent som en terapeutisk medisin for glaucoma, er også vist i Tabell 3. Den frie form av Forbindelse D er den samme som for Forbindelse A.

Som det fremgår fra Tabell 3, hadde forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ikke mye effekt, og melanininnholdene i nærvær av 100 uM av dem ble bare omtrent 1,1 til 1,3 ganger uten dem. Når på den annen side Latanoprost ble tilsatt i konsentrasjoner på 10 uM og 100 uM, ble melanininnholdene omtrent 1,4 ganger og omtrent 2,2 ganger, henholdsvis, høyere enn uten.

Dette viser at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har liten effekt på melanogenese og ikke forårsaker iridal pigmentering ved gjentatt applikasjon.

Resultatene av de farmakologiske tester viser tydelig at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige som langlivete terapeutiske medisiner for glaucoma, knapt irriterer øyet og har liten effekt på melanogenese.

Claims

1. Fluor-holdig prostaglandinderivat, karakterisert ved den følgende formel (1) eller et salt derav: hvor A er en etylengruppe eller en vinylengruppe, R<1> er en fenoksyalkylgruppe, eventuelt substituert med Hal Xer-CHr, Zer-OR\ R<4> er et hydrogenatom, en (C,-C3)alkylgruppe, og en dobbel linje bestående av heltrukne og brutte linjer er en enkeltbinding, en cis-dobbeltbinding eller en trans-dobbeltbinding.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at A er en etylengruppe eller en vinylengruppe.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at X er -CHj-.

4. Forbindelse i henhold til hvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved at Z er -OR<4>.

5. Forbindelse i henhold til hvert av kravene 1 til 4, karakterisert ved at R<1> er en substituert eller usubstituert aryloksyalkylgruppe.

6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R<1> er en fenoksymetyl-gruppe, en 3,5-diklorfenoksymetylgruppe eller en 3-klorfenoksymetylgruppe.

7. 16-Fenoksy-15-deoksy-15,15-difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin Fja, 16-(3-klorfenoksy)-15-deoksy-15,15-difluor-l 7,18,19,20-tetranorprostaglandin Fja, 16-fenoksy-15-deoksy-15,15-difluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranor-prostaglandin Fia eller en alkylester eller et salt derav.

8. Medisin, karakterisert ved. at den inneholder forbindelsen ifølge hvert av kravene 1 til 7 som en aktiv bestanddel.

9. Preventiv eller terapeutisk medisin for en øyesykdom, karakterisert ved at den inneholder forbindelsen i henhold til hvert av kravene 1 til 7 som en aktiv bestanddel

10. Anvendelse av en forbindelse i henhold til hvert av kravene 1-7 som en aktiv bestanddel for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av øyesykdommen glucoma eller okuær hypertensjon.