FI81094C - Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 4-isoxazolkarboxylsyraamider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 4-isoxazolkarboxylsyraamider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81094C FI81094C FI850613A FI850613A FI81094C FI 81094 C FI81094 C FI 81094C FI 850613 A FI850613 A FI 850613A FI 850613 A FI850613 A FI 850613A FI 81094 C FI81094 C FI 81094C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compounds
- group
- piperidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Golf Clubs (AREA)
- Measuring Volume Flow (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
Description
1 81094
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 4-isoksatsolikar-boksyylihappoamidien valmistamiseksi
Keksintö koskee sekundäärisiin syklisiin amiineihin 5 kuuluvien uusien 4-isoksatsolikarboksyylihappoamidien valmistusta, jotka soveltuvat erityisesti kipu- ja kuumetilo-jen hoitoon.
Tavanomaisiin, kautta koko maailman käytettyihin heikkoihin tai mietoihin analgeetteihin, jotka on erotetta-10 va voimakkaista morfiinityyppisistä analgeeteista, joilla on enemmän tai vähemmän voimakas taipumus aiheuttaa himoa ja tottumista, ja joita sen vuoksi kutsutaan usein "ei-opioidisiksi" analgeeteiksi, kuuluvat salisylaatit, pyrat-solonit sekä aniliinijohdannainen parasetamoli (asetamino-15 feeni). Niillä saadut terapeuttiset kokemukset osoittavat, että ne ovat tehokkaita ja että niillä on hyväksyttävä hyöty-riskisuhde. On kuitenkin selvää, että ei ole olemassa yhtään heikkoa analgeettia, jolla ei olisi enemmän tai vähemmän negatiivisia, osaksi hyvin erikoislaatuisia sivuvai-20 kutuksia. Niihin kuuluu esimerkiksi, tosin hyvin harvinainen, mutta silloin tällöin kuolemaan johtava pyratsolonin nauttimista seuraava agranulosytoosi (jyvässolukato). Parasetamoli on normaaleina terapeuttisina annoksina turvallinen, mutta yliannosteltaessa myrkyllinen maksalle. Ase-25 tyylisalisyylihappolääkitys johtaa usein vatsa- ja suolis-tovaurioihin, kuten piileviin limakalvoverenvuotoihin, vatsahaavoihin ja olemassa olevien sulatushaavaumien puhkeamiseen; lisähaittana on voimakas vuorovaikutus muiden lääkkeiden kanssa.
30 Tästä syystä on olemassa sellaisten analgeettien pa kottava tarve, joilla ei ole näitä haitallisia sivuvaikutuksia.
Nyt on yllättävästi todettu, että valmistettaessa sekundäärisiin syklisiin amiineihin kuuluvia 4-isoksatsoli-35 karboksyylihappoamideja, päädytään yhdisteryhmään, johon 2 81094 kuuluvilla yhdisteillä on erinomaiset analgeettiset ja antipyreettiset ominaisuudet ilman vatsassa ilmeneviä sivuvaikutuksia, soveltuvuuden maksalle ollessa hyvä kroonista myrkyllisyyttä koskevissa testeissä.
5 Päinvastoin kuin useimmat tunnetut heikot analgee- tit, keksinnön mukaiset yhdisteet eivät, huomionarvoista kyllä, sisällä mitään anti-inflammatorisia vaikutuskompo-nentteja. Syynä tähän on se, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole inhiboivaa vaikutusta perifeeriseen pros-10 taglandiinibiosynteesiin. Tästä on samalla löydettävissä syy vatsan hyvään sietokykyyn niitä kohtaan, sillä paitsi terapeuttisesti hyödyllinen tulehdusta ehkäisevä vaikutus myös haitalliset gastrointestinaaliset sivuvaikutukset perustuvat analgeettisesti vaikuttavien anti-inflammatoris-15 ten aineiden tapauksessa juuri tähän perifeerisessä kudoksessa tapahtuvaan prostaglandiinisyntetaasi-inhibitioon.
Uudet 4-isoksatsolikarboksyylihappoamidit ovat siis antipyreettisesti vaikuttavia analgeetteja, joilla ei ole anti-inflammatorista vaikutusta ja jotka ovat vaikutuspro-20 fiililtaan rinnastettavissa kliinisesti tunnustettuun para-setamoliin (vrt. G. Kuschinsky ja H. Liillmann, Kurzes Lehr-buch der Pharmakologie, 6. korjattu ja laajennettu painos, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974, sivulta 109 alkaen).
Arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia omaavien ja 25 niiden vuoksi lääkkeinä käyttökelpoisten isoksatsolikarbok-syylihappoamidien valmistaminen on tunnettua DE-patentti-julkaisun 634 286 perusteella. Indikaatiotietoja ei tässä patenttijulkaisussa ole annettu. Rakenteellisesti tämän keksinnön mukaisiin yhdisteisiin lähinnä verrattavissa ole-30 vien, kyseisellä menetelmällä esimerkeissä 5 ja 6 saadut tuotteet ovat kuitenkin, kuten todettiin, analgeettisesti tehottomia.
DE-patenttijulkaisussa 653 835, joka on lisäys patenttijulkaisuun 634 286, on pääpatenttijulkaisun mukaisil-35 le yhdisteille mainittu lisänä analeptinen vaikutus.
li 3 81094 DE-patenttijulkaisun 2 524 959 perusteella tunnetaan lisäksi 4-isoksatsolikarboksyylihappoanilideja, joilla on anti-inflammatorisia ja analgeettisia ominaisuuksia. Näiden yhdisteiden tapauksessa aivan selvästi etualalla on kuiten-5 kin anti-inflammatorinen vaikutus, joka tässäkin tapauksessa perustuu pääasiassa perifeerisen prostaglandiinibiosyn-teesin inhibitioon.
Keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 4-isoksatsolikarboksyylihappoamidien valmistami-10 seksi, joiden kaava on (I), (ks. patenttivaatimus 1), jossa R tarkoittaa vetyä, enintään 4 C-atomia sisältävää alkyyliä tai enintään 2 C-atomia sisältävää halogeenialkyyliä ja W on suora sidos tai ryhmä CH2, CH-CH3, CH-C2H5, CHOH, O tai S.
15 Edullisia ovat tällöin yhdisteet, joissa R on metyy li, etyyli tai trifluorimetyyli. Näistä yhdisteistä erityisen edullisia ovat puolestaan yhdisteet, joissa W on CH2.
Keksinnölle on tunnusomaista, että amiini, jonka kaava on (II), (ks. patenttivaatimus 1), saatetaan reagoi-20 maan4-isoksatsolikarboksyylihappojohdannaisenkanssa, jonka kaava on (III), (ks. patenttivaatimus 1), jossa X merkitsee joko halogeeniatomia tai YO- tai ZO- tai ZO-CO-O-ryhmää, joissa Y on fenyyliryhmä, joka voi olla mono-, di-tai trisubstituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, jodil-25 la, metyylillä, etyylillä, metoksyylillä, etoksyylillä, trifluorimetyylillä, nitrolla tai syanolla tai asyyliryhmä, jonka kaava on (lila), (ks. patenttivaatimus 1) ja Z on C^-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli.
Reaktio on tarkoituksenmukaista toteuttaa laimennus-30 aineessa tai liuottimessa, joka ei reaktio-olosuhteissa reagoi reaktiokomponenttien kanssa. Tähän tarkoitukseen soveltuvia aineita ovat esimerkiksi nitriilit, kuten asetoni-triili, eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani, alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propano-35 li tai isopropanoli ja vesi.
4 81094
Edullisessa toteutusmuodossa kaavan (II) mukaisen amiinin annetaan reagoida kaavan (III) mukaisen karboksyy-lihappokloridin kanssa happoa sitovan aineen, kuten kalium-tai natriumkarbonaatin, alkali- tai maa-alkalimetallihyd-5 roksidin tai -alkoholaatin, orgaanisen emäksen, kuten tri-etyyliamiinin, pyridiinin, pikoliinin tai kinoliinin läsnäollessa, tai ylimäärässä kaavan (II) mukaista amiinia, ja lämpötilassa yleensä 0 - 120°C, edullisesti 20 - 60°C. Reaktioajat voivat vaihdella muutamasta minuutista aina kahteen 10 tuntiin asti.
Orgaanisissa liuottimissa työskenneltäessä kaavan (I) mukaiset tuotteet eristetään, sen jälkeen kun saostuneet sivutuotesuolat on poistettu suodattamalla, edullisesti haihduttamalla suodokset. Vettä sisältävistä reaktio-15 seoksista tuotteet voidaan eristää edullisesti polaarisella orgaanisella liuottimena, kuten metyleenikloridilla, kloroformilla tai trikloorietyleenillä, uuttamalla ja haihduttamalla uuttoliuokset. Tuotteet voidaan sen jälkeen puhdistaa tislaamalla tai kiteyttämällä ne uudelleen orgaanises-20 ta, edullisesti kohtuullisen polaarisesta liuottimesta, ku ten tolueenista, dimetyylibentseenistä, sykloheksaanista, metanolista, etanolista, dietyylieetteristä tai di-:Lsopro-pyylieetteristä, tai poolittomista liuottimista, kuten pet-rolieetteristä, tai niiden seoksesta.
25 Kaavan (III) mukaisia 4-isoksatsolikarboksyylihappo- johdannaisia voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin vastaavista karboksyylihapoista. Valmistuksessa lähtöaineina tarvittavat 4-isoksatsolikarboksyylihapot (kaava (III):X = OH) ovat tunnettuja (DE-patenttijulkaisu 634 286, EP-hake-30 musjulkaisu 12 435 ja Gazz. Chim. Ital. 96 (1966), nro 4, 443 - 453) tai valmistettavissa vastaavalla tavalla. Farmakologisten ominaisuuksiensa johdosta keksinnön mukaisia uusia isoksatsoliyhdisteitä (I) voidaan käyttää lääkkeinä, erityisesti analgeetteina ja antipyreettisinä aineina. Nii-35 tä voidaan antaa joko pelkästään, mahdollisesti mikrokapse- il 5 81094 leina, tai sopiviin kantaja-aineisiin sekoitettuina.
Lääkkeet, jotka koostuvat kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä tai sisältävät tavanomaisen farmaseuttisen ja fysiologisesti hyväksyttävän kantaja-aineen, laimennusaineen 5 ja/tai muiden apuaineiden ohella tätä vaikuttavaa ainetta, voidaan antaa suun kautta, peräsuolen kautta tai parente-raalisesti kahden ensinmainitun tavan ollessa edullisia.
Sopivia kiinteitä tai nestemäisiä lääkevalmistemuo-toja ovat esimerkiksi granulaatit, pulverit, rakeet, table-10 tit, kapselit, peräpuikot, siirapit, mehut, suspensiot, emulsiot, tipat tai ruiskeina annettaviksi soveltuvat liuokset sekä hidastetusti vaikuttavaa ainetta vapauttavat valmisteet. Yleensä käytettävinä kantaja-aineina mainittakoon esimerkiksi kalsiumkarbonaatti, kalsiumfosfaatti, eri-15 laiset sokerit tai tärkkelyslaadut, selluloosajohdannaiset, gelatiinit, kasviöljyt, polyetyleeniglykolit ja fysiologisesti vaarattomat liuottimet.
Lisäksi kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yhdessä muiden soveltuvien vaikutusaineiden, esimerkik-20 si muiden sentraalisesti vaikuttavien analgeettien, kuten kodeiinin, keskushermoston vaikuttavien stimulaattien, kuten kofeiinin, tai muiden spasmolyyttien, kanssa.
Valmisteet valmistetaan ja annetaan edullisesti an-nosyksikköinä, jotka jokainen sisältävät määrätyn määrän 25 kaavan (I) mukaista yhdistettä. Kiinteiden annosyksiköiden, kuten tablettien, kapseleiden ja peräpuikkojen tapauksessa tämä annos voi olla jopa 1500 mg, edullisesti 50 - 500 mg ja ampullimuodossa olevien ruiskeliuosten tapauksessa 1000 mg, edullisesti 50 - 500 mg.
30 Kipuja ja/tai kuumetta potevien aikuispotilaiden hoitoon indikoidut vuorokausiannokset vaihtelevat - sen tehon mukaan, joka kaavan (I) mukaisella yhdisteellä on ihmiseen - 200 - 3000 mg:aan, edullisesti 500 - 1000 mg: aan, vaikuttavaa ainetta suun tai peräsuolen kautta anta-35 misen ollessa kysymyksessä ja 200 - 1500 mg:aan, edul- 6 81094 lisesti 200 - 600 mg:aan, laskimonsisäisen antamisen ollessa kysymyksessä. Lasten tapauksessa vuorokausiannokseksi voi iästä riippuen riittää jo esimerkiksi viidesosa edellä mai-nituista alemmista arvoista. Olosuhteista riippuen voi-5 daan kuitenkin käyttää myös suurempia tai pienempiä vuorokausi-annoksia. Vuorokausiannos voidaan antaa sekä kerralla yhtenä ainoana annosyksikkönä tai useana pienempänä annos-yksikkönä että useammassa erässä määrätyin aikavälein jaettuina annoksina.
10 Valmistusesimerkit
Kaikkien seuraavien yhdisteiden rakenne varmistettiin alkuaineanalyysillä ja IR- sekä xH-NMR-spektrien avulla.
1) N-(5-metwli-4-isoksatsolwlikarbonwli )piperldiini 15 a) Liuos, joka sisältää 0,4 mol (34,1 g) piperidii- niä 50 mlrssa asetonitriiliä, lisätään pisaroittain huoneen lämpötilassa ja samalla sekoittaen 0,2 mooliin (29,1 g) 5-metyyli-4-isoksatsolikarboksyylihappokloridia, joka on liuotettu 350 ml:aan asetonitriiliä, siten, että reaktio-20 liuoksen lämpötila ei ylitä 40°C:a. Liuosta sekoitetaan sen jälkeen vielä 15 min, jonka jälkeen se jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Saostunut piperidiinihydrokloridi erotetaan imusuodattamalla, ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös liuotetaan 300 ml:aan metyleeni-25 kloridia ja pestään 40 ml:11a 2 N natriumhydroksidia. Mety-leenikloridikerros erotetaan, ja vesikerros uu-tetaan vielä kerran 200 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistettyjä metylee-nikloridifaaseja ravistetaan 0,2 N suolahapon (70 ml) kanssa, ne pestään neutraaleiksi vedellä ja haihdutetaan nat-30 riumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen kuiviin alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös tislataan alipaineessa. Siten saadaan N-(5-metyyli-4-isoksatsolyylikarbonyyli)-piperidii-niä, jonka kiehumispiste on 4 - 7 mbar:n paineessa 102 -112°C (kuulaputkitislaus) ja joka jähmettyy lyhyen ajan ku-35 luttua. Sulamispiste (metyylisykloheksaanista) 40 - 43°C.
il 7 81094 b) Emulsioon, joka sisältää 0,4 mol (58,2 g) 5-me-tyyli-4-isoksatsolikarboksyylihappoklorldia 300 ml:ssa vettä, lisätään pisaroittain 0,4 mol (34,1 g) piperidiiniä ja 40 ml 10 N natriumhydroksidia siten, että reaktioseoksen 5 lämpötila ei ylitä 35°C:a. Sen jälkeen seokseen lisätään 40 ml 2 N natriumhydroksidia ja se uutetaan 300 ml:11a mety-leenikloridia. Vesikerros ravistetaan vielä kerran 200 ml: n kanssa metyleeni kloridi a. Yhdistetyt metyleenikloridif aasit pestään vedellä ja haihdutetaan natriumsulfaatilla kuivaa-10 misen jälkeen kuiviin alennetussa paineessa. Siten saadaan N-(5-metyyli-4-isoksatsolyylikarbonyyli)piperidiiniä, jonka sulamispiste on metyylisykloheksaanista uudelleenkiteyttä-misen jälkeen 40 - 43°C.
2) N-(5-etwli-4-isoksatsolwllkarbonwli )piperidiinl 15 0,1 mooliin (16,0 g) 5-etyyli-4-isoksatsolikarbok- syylihappokloridia, joka on liuotettu 200 ml:aan asetoni-triiliä, lisätään pisaroittain huoneen lämpötilassa ja samalla sekoittaen 0,2 mol (17,0 g) piperidiiniä. Seosta sekoitetaan tämän jälkeen vielä 20 min, jonka jälkeen se 20 jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja saostunut piperidiini-hydrokloridi erotetaan imusuodattamalla. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan öljymäinen jäännös, joka liuotetaan 200 ml:aan metyleenikloridia ja pestään ensin 100 ml:11a 2 N suolahappoa ja sen jälkeen vedellä. 25 Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuos haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäännös tislataan alipaineessa (kuulaputkitislaus). Siten saadaan N- ( 5-etyyli-4-isoksatso-lyylikarbonyyli)piperidiiniä, jonka kiehumispiste (7 mbar) on 90 - 110°C.
30 3) N- ( 5-metyyli-4-isoksatsolwllkarbonwli )pvrrolidllni 0,15 mooliin (21,8 g) 5-metyyli-4-isoksatsolikar-boksyylihappokloridia, joka on liuotettu 50 ml:aan ase-tonitriiliä, lisätään pisaroittain ja samalla sekoittaen 0,3 mol (21,3 g) pyrrolidiinia siten, että reaktioliuoksen 35 lämpötila ei ylitä 30°C:a. Sen jälkeen, kun reaktioliuosta β 81094 on sekoitettu vielä 1,5 huoneen lämpötilassa, se haihdutetaan alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös liuotetaan 200 ml:aan metyleenikloridia, ja liuosta ravistetaan 30 ml:n kanssa 0,1 N suolahappoa. Sen jälkeen, kun orgaaninen 5 kerros on pesty vedellä, se kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Siten saadaan N-(5-metyyli-4-isoksatsolyylikarbonyyliJpyrrolidiiniä, joka voidaan kiteyttää uudelleen petrolieetteristä ja jonka sulamispiste on 51 - 53°C.
10 Edellä esitettyjen esimerkkien mukaisella tavalla valmistetaan seuraavat, kaavaa (I) vastaavat yhdisteet: 4 ) 4-metvvli-l-( S-metwli-S-isoksatsolwlikarbonvyli )pi-peridilni. jonka sulamispiste on 44 - 45°C, valmistetaan 5metyyli-4-isoksatsolikarboksyylihappokloridista ja 4-me-15 tyylipiperidiinistä.
5) N-(5-metyyli-4-isoksatsolyylikarbonyyli)tiomorfOliini, jonka sulamispiste on 64,5 - 65°C, valmistetaan 5-m€ityyli- 4- isoksatsolikarboksyylihappokloridista ja tiomorfoliinis-ta.
20 6) 4-hydroksi-l-(5-metyyli-4-isoksatsolyylikarbonyyli)pipe- ridiini, jonka sulamispiste on 70,5 - 72,5°C, valmistetaan 5- metyyli-4-isoksatsolikarboksyylihappokloridista ja 4-hyd-roksipiperidiinistä.
7) N-(4-isoksatsolyylikarbonyyli)piperidiini, jonka sula-25 mispiste on 78 - 81°C, valmistetaan 4-isoksatsolikarboksyy- lihappokloridista ja piperidiinistä.
8) N-(5-trifluorimetyyli-4-isoksatsolyylikarbonyyli)piperi-diini, jonka kiehumispiste (4 mbar) on 62 - 68°C, valmistetaan 5-trifluorimetyyli-4-isoksatsolikarboksyylihappoklo- 30 ridista ja piperidiinistä.
9) N-(5-propyyli-4-isoksatsolyylikarbonyyli)piperidiini, jonka kiehumispiste (4 mbar) on 84 - 92°C, valmistetaan 5-propyyli-4-isoksatsolikarboksyylihappokloridista ja piperidiinistä.
35 10) N-(5-metyyli-4-isoksatsolyylikarbonyyli)morfoliini, 9 81094 jonka sulamispiste on 42 - 44°C, valmistetaan 5-metyyli-4-isoksatsolikarboksyylihappokloridista ja morfoliinista.
Farmakologiset testit 1a niiden tulokset 1. Analqeettinen vaikutus 5 a) Etikkahappo-olennustesti hiirillä R. Kosterin et ai. mukaan /Fed. Prod. 18 (1959) 412/ Koe-eläminä käytettiin N.M.R.I.-kannan uroshiiriä, jotka painoivat 21 - 28 g. Kullekin 12 hiiren ryhmälle annettiin 0,01 ml/painogramma 0,6 %:sta etikkahappoliuosta 10 intraperitoneaalisesti ruiskutettuna. Tutkittavat aineet annettiin 30 min etukäteen. Heti etikkahapporuiskeen jälkeen eläimet eristettiin toisistaan ja laskettiin 15 min kuluessa ilmaantuvat tyypilliset ojennusliikkeet, jotka muodostuvat vatsalihaksiston jännittyessä lyhytaikaisesti, 15 jolloin kylkiosat vetäytyvät sisään ja sen jälkeen takaruumis tai ainakin yksi takaraaja ojentuu. Analgeettisen vaikutuksen arvioimiseksi laskettiin ojennusreaktioiden lukumäärän ja käsittelemättömän vertailuryhmän vastaavien reaktioiden suhde, jolloin kukin eläin, jolla esiintyi alle 20 puolet vertailuryhmän keskimääräisestä ojennusten määrästä, katsottiin kivuntunnottomaksi.
Tutkittavia aineita annettiin 1 %:sessa karboksime-tyyliselluloosa(CMC)-vesisuspensiossa, jota käytettiin 10 ml/painokilo.
25 b) Muunnettu Randall-Selitto -kivunarkuustesti rotilla
Atkinson et ai. mukaan /J. Pharm. Pharmac. 26 (1974) 727/ Koe-eläiminä käytettiin Sprague-Dawley -urosrottia, jotka painoivat 200 - 300 g. Kevyessä eetterinarkoosissa oleville koe-eläimille ruiskutettiin vasempaan takakäpälään 30 nahan alle 0,2 ml oluthiivasuspensiota (40 % hiivaa 0,9%: sessa NaCl-liuoksessa). Viiden tunnin kuluttua arvioitiin eläinten kävelyä metalliverkolla seuraavan asteikon mukaisesti: 0 « kävely kolmella jalalla 35 0,5 = voimakas ontuminen 10 81 094 1 = normaali kävely
Tulokset saatiin määrittämällä eläimien, Jotka saivat arvosanan 1 tai 0,5, jolloin kaksi eläintä, jotka saivat arvosanan 0, 5, katsottiin kivun tunnottomiksi, prosentu-5 aalinen osuus.
Tutkittavat aineet annettiin suun kautta 15 tuntia paastolla pidetyille eläimille CMC-suspensiossa, jota käytettiin 10 ml/painokilo, kaksi tuntia ennen eläinten kävelyn tutkimista. Subjektiivisten vaikutusten poissulkemisek-10 si tekivät arvioinnin kaksi henkilöä toisistaan riippumatta ja eläinten esikäsittelyä tietämättä (n = 10/annos). ED50-arvot määritettiin lineaarista regressiota käyttäen Fiel-lerin ja Sidakin mukaan.
2♦ Antipvreettinen vaikutus 15 Tutkimukset tehtiin juomavettä rajoittamattomasti saaneilla ja normaaliruokavaliolla pidetyillä Sprague-Daw-ley-naarasrotilla, jotka painoivat 150 g. Kohonnut ruumiin-lämpötila saatiin aikaan ruiskuttamalla ihon alle 10 ml/kg 15 %:sta (paino/tilavuus) ohuthiivasuspensiota 0,9 %:ssa 20 NaCl-liuoksessa, minkä jälkeen eläimille ei annettu ruokaa ennen kokeen loppumista. 18 h:n kuluttua hiivainjektiosta annettiin tutkittavia aineita suun kautta CMC-suspensiossa, jota käytettiin 10 ml/painokilo. Ruumiin lämpötilan mittaus tehtiin rektaalisesti pikalämpömittarilla huoneen lämpöti-25 lassa (24°C). Eläinten lukumäärä oli 6 annosta kohden. Ruu-miinlämpötilan keskimääräinen aleneminen hoitoa saamattomien vertailueläimien samanaikaiseen arvoon nähden rekisteröitiin.
3. Taipumus aiheuttaa gastrointestinaalisia haavaumia 30 Tässä kokeessa, joka tehtiin 200 - 300 g painavilla
Sprague-Dawley -urosrotilla, aiheutettiin nälkästressillä (ruoan rajoittaminen kaikkiaan 72 h) kohonnut mahalimakal-vojen herkkyys ei-steroidisten anti-inflammatoristen aineiden haavaumia aiheuttavalle vaikutukselle.
35 Eläimet, jotka saivat juomavettä vapaasti, pidettiin ilman ruokaa 48 h ennen tutkittavien aineiden antoa ja kokeen loppumiseen asti. 24 h:n kuluttua suun kautta tapah- 11 81094 tuneesta valmisteiden annosta eläimet tapettiin ja irroi-tettiin mahalaukut, jotka leikattiin auki pitkin pikkukaar-rosta, huuhdottiin puhtaiksi juoksevassa vedessä ja tutkittiin limakalvovaurioiden suhteen. Haavaumiksi luettiin 5 kaikki makroskooppisesti nähtävissä olevat rauhasmahan limakalvojen vauriot. Määritettiin eläinten, joilla oli haavaumia, osuus kussakin annosryhmässä.
Tutkittavia aineita annettiin liuotettuina CMC-sus-pensioon, jota käytettiin 1 ml/100 g ruumiinpainoa. UD50-10 arvo (annos, jolla 50 %:lla eläimistä on haavaumia) määritettiin Probitanalyysin ja luotettavuusalueen avulla Fiel-lerin mukaan.
4. Akuutti myrkyllisyys LD50-arvo määritettiin antamalla suun kautta tutkit-15 tavia valmisteita Wistar-naaras- ja -urosrotille, jotka painoivat 130 - 150 g, Lichtfieldin ja Wilcoxonin mukaan. Eläimet pidettiin paastolla noin 18 h ennen valmisteiden antoa, ja ne saivat ruokaa vasta 5 h:n kuluttua annosta. Kolme viikkoa kestävän tarkkailua jän jälkeen eläimet tapet-20 tiin kloroformilla ja niille tehtiin ruumiinavaus. Elimet tarkastettiin makroskooppisesti. Tutkittavat yhdisteet liuotettiin 1 %:seen CMC-suspensioon, jota annettiin rotille 5 ml/painokilo mahaletkun kautta.
5. Tulokset 25 Keksinnön mukaisilla yhdisteillä, joilla on kaava I, on hiirillä tehdyssä ojennuskokeessa voimakas analgeettinen vaikutus, joka on voimakkaampi tai suunnilleen yhtä voimakas kuin kummallakin vertailuanalgeetilla, parasetamolilla ja asetyylisalisyylihapolla (taulukko 1). Asetyylisalisyy-30 lihappo otettiin toiseksi vertailuaineeksi, koska sillä on suuri yleinen merkitys analgeettina, vaikkakin se on - kuten jo aiemmin esitettiin - erotettava keksinnön mukaisista yhdisteistä vaikutusmekanismiltaan; se toimii perifeerisen prostaglandiinibiosynteesin inhibiittorina ja siten tuleh-35 dusten vastaisesti vaikuttavana analgeettina.
12 81 094
Molemmat DE-patenttijulkaisun 634 286 perusteella tunnetut isoksatsoliyhdisteet ovat menetelmän hajonta-alueella (25-%:inen inhibitiovaikutus) ja siten analgeettisesti tehottomia.
5 Taulukko 1
Analgeettinen vaikutus hiirillä tehdyssä etikka-happo-ojennuskokeessa
Kivuntunnottomien eläinten 10 Yhdiste osuus (%) suun kautta annetun
Esimerkin nro_annoksen 158 mg/kq jälkeen 1 83 2 83 3 83 15 M 67 5 59 6 50 7 50 8 75 20 9 67 10 H2 3,5-dimetyyli-4-isoksatsolikarbok-syylihappopiperididi*) 25 5-metyyli-4-isoksatsolikarboksyyli- 25 happoN/N-di-etyyliamidi**) 25
Parasetamoli 50
Asetyylisalisyylihappo 48 *) De-patenttijulkaisu 634 286, esimerkki 6 3Q **) DE-patenttijulkaisu 634 286, esimerkki 5 (ei metyyli-ryhmän järjestäytymistä) 13 81 094
Myös muissa kokeissa on keksinnön mukaisten yhdisteiden paremmuus vertailuvalmisteisiin nähden selvästi havaittavissa (taulukko 2). Siten on esimerkiksi esimerkin 1 mukaisen yhdisteen keskimääräinen vaikuttava annos (ED50) 5 selvästi edullisempi Randallin ja Selitton mukaisessa kipu-kokeessa. Se on (ED50= 85 mg/kg) kaksi kertaa niin tehokasta kuin asetyylisalisyylihappo ja neljä kertaa niin tehokasta kuin parasetamoli. Myös hiirillä tehdyissä kipukokeessa sillä on suun kautta annettuna vähintään kolminkertainen 10 teho (ED50= 45 mg/kg) molempiin vertailuvalmisteisiin nähden.
Terapeuttinen alue, joka saadaan suhteesta myrkylli-syysarvoon, (LD50:ED50) on samoin kummassakin kipukokeessa noin kaksi-kolme kertaa niin edullinen kuin kummallakaan 15 vertailuvalmisteista.
Analgeettien terapeuttisen haitattomuuden arvioinnin kannalta on ennen kaikkea myös mahahaavojen aiheuttamista!-pumus ratkaisevaa. Tässä suhteessa on esimerkiksi esimerkin 1 mukaisella yhdisteellä erinomainen siedettävyys, sillä 20 jopa annoksilla 400 mg/kg ei havaittu minkäänlaisia lima kalvovaurioita. Asetyylisalisyylihapon keskimääräinen haavaumia aiheuttava annos (UD50) on 31 mg/kg, joka heijastaa myös ihmisille käytettäessä esiintyvää yleisintä sivuvaikutusta.
25 Kuten jo mainittiin, on keksinnön mukaisilla yhdis teillä, joilla on kaava I, myös voimakas antipyreettinen vaikutus. Esimerkiksi rotilla tehdyssä hiivakuumekokeessa (taulukko) on esimerkin 1 mukaisella yhdisteellä annettuna suun kautta annoksena 50 mg/kg sekä voimakkaampi että sel-30 västi kauemmin kestävä kuumeen alenemisvaikutus kuin vertailuaineella, parasetamolilla, kaksinkertaisena annoksena (100 mg/kg) suun kautta annettuna.
14 81 094 o I ft 0) G m a: (Ο Ο σ> m νο φ q -h x; ac - - -
GW 4-> (0 Ο ο <N ΓΗ W Ai ft rH rH CN
4-1 O
4-1 IT) || 3 Ω Ή 0
OJ hi -4 -P
ft Φ 4-1
(0 Φ Ό -H 04 00 VO
G 3 c Ή 0) - - - Φ I—I ts Φ O oo m τρ
Φ Eh (0 OS ΙΛ X H
3
rH
<0 —· (0
Cr> G
G ϋ 3
Φ (0 \ 4J
G iC O' 4J
•Η -P £ Φ
4J 4-> — C
4-1 3 O G
3 Φ in to
Φ Λ Q
ft -H D (0
(0 <0 -P
G (0 4-1 Φ in -H 3 4-» 3 E (0 (0 E 3 AC 4-)
(0 3 (0 +J rH O O
•I—I ft > G O mo o •H (0 3 G Ό· (0 (0 (0 3 w A Λ •H Eh X, tn (0 O' > Ai (0 \ (0
(0 O' G
•G E 0
— -P
(0 o 4J
(0 m Φ
••4-1 Q G
<N 4-> WC
3 (0 ο Φ in m x: >i no
Ai -rH >1 -P r- 3 (0 in -P (0 o^ro ; rH -H 3 +4 ο τρ τρ 3 w rH (0 -P m σ> cm : (0 3 ή x o
H >1 G rH rH rH
3 λ; c ~ ft G 3 •H >1 3 (0 S in
-P I
I 10
(0 (0 I 3 -H
in in +j a: o G p >i3-P Ai ft G -H oo m in >, -P3 ή ft φ φ -H m m tj<
:: W3(0 4->(0-r-lOjG rH rH
η λ:* W£ om - rH Ή
rH (0 G I
>1 > 3 0 λ: 3+4
G G in -P
>1 Φ Ή E c — Ή •H O' Φ * 4-1 X (0 w — in +j \ g I (0
3 Φ O» 3 rH +J
4-> Φ E -P rH 4-> ·: 301^+4(0 Ο (Ντριη
Ai rH ο φ Ό G oo m oo •rl no m C C Φ w rHn
(0 C Q C (0 O
> < W (0 OS x
c I
Φ *r| *rl
* G '—I t—t i-H
rl (0 (0 O 0 -P > CO ft g -rl
-P (0 -H ft (0 X
Φ 4-» rH (0 +j λ;
Φ 4-> >1 40 φ G
O' -rl >1 -rl 10 Φ
rH X Φ 4-> rH (0 E
(0 4-) G Φ >1 G -rl G 3 -ri in >i ro in
<C E-· (0 < II) h H
li is 81094
Taulukko 3:
Antipyreettinen vaikutus rotilla
Tutkittava Annos (mg/kg) Ruumiinlämpötilan aleneminen (°C) aine suun kautta aikaan + mennessä (min)_ 5 60 120 180 240
Parasetamoli 100 1,3 1,1 0,4 0
Esimerkki 1 50 1,3 1,6 1,3 0,8
Esimerkki 1 100 2,0 2,0 1,5 1,1
Kirjallisuuden perusteella on tunnettua, että palo rasetamoli ei sovellu sellaisten sappitiehyt-, maha-suoli-ja urogenitaalialueen kipujen, joihin liittyy kouristuksia, hoitoon, koska siltä puuttuu spasmolyyttinen vaikutustapa /R.K. Liedke, Medizinische Klinik 77 (1982) 34 - 40/. Tämän kanssa sopusoinnussa on se, että para-asetamolilla ei ole 15 estovaikutusta esimerkiksi kaliumkloridilla aiheutettuun eristetyn sian virtsanjohtimen kouristukseen. Sitä vastoin on kaavan I mukaisilla yhdisteillä tässä koejärjestelyssä merkittävä estovaikutus. Siten esimerkiksi esimerkin 1 mukaisen yhdisteen ED50-arvo on pitoisuuden 410 mg/ml tie-20 noilla.
Tästä syystä on keksinnön mukaisilla yhdisteillä parasetamoliin nähden se suuri etu, että niitä voidaan käyttää myös kouristusperäisten kiputilojen hoitoon.
Lisäetuna on myös keksinnön mukaisten yhdisteiden 25 vesiliukoisuus, joka tekee mahdolliseksi parenteraalisesti annettavien valmisteiden teon.
Claims (3)
1. Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 4-isok-satsolikarboksyylihappoamidien valmistamiseksi, joiden 5 kaava on (I) ,-CO-l/ V FT (I) nA* jossa R tarkoittaa vetyä, enintään 4 C-atomia sisältävää 10 alkyyliä tai enintään 2 C-atomia sisältävää halogeenialkyy-liä ja W on suora sidos tai ryhmä CH2, CH-CH3, CH-C2H5, CHOH, 0 tai S, tunnettu siitä, että amiini, jonka kaava on (II),
15 H-^ (II) saatetaan reagoimaan 4-isoksatsolikarboksyylihappojohdannaisen kanssa, jonka kaava on (III), O-* jossa X merkitsee joko halogeeniatomia tai YO- tai ZO- tai ZO-CO-O-ryhmää, jossa Y on fenyyliryhmä, joka voi olla mono-, di- tai trisubstituoitu fluorilla, kloorilla, bro-25 millä, jodilla, metyylillä, etyylillä, metoksyylillä, etok-syylillä, trifluorimetyylillä, nitrolla tai syanolla tai asyyliryhmä, jonka kaava on (lila), <£T ja Z on C^-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli.
1« 81094
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on metyyli-, etyyli- tai trifluo- 35 rimetyyliryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, t u n-n e t t u siitä, että W merkitsee ryhmää CH2. li 17 81 094
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3405727 | 1984-02-17 | ||
DE19843405727 DE3405727A1 (de) | 1984-02-17 | 1984-02-17 | Isoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI850613A0 FI850613A0 (fi) | 1985-02-14 |
FI850613L FI850613L (fi) | 1985-08-18 |
FI81094B FI81094B (fi) | 1990-05-31 |
FI81094C true FI81094C (fi) | 1990-09-10 |
Family
ID=6228020
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI850613A FI81094C (fi) | 1984-02-17 | 1985-02-14 | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 4-isoxazolkarboxylsyraamider. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4636513A (fi) |
EP (1) | EP0152868B1 (fi) |
JP (1) | JPS60193973A (fi) |
KR (1) | KR850006411A (fi) |
AT (1) | ATE44142T1 (fi) |
AU (1) | AU572612B2 (fi) |
CA (1) | CA1247616A (fi) |
DE (2) | DE3405727A1 (fi) |
DK (1) | DK165981C (fi) |
ES (1) | ES540438A0 (fi) |
FI (1) | FI81094C (fi) |
GR (1) | GR850416B (fi) |
HU (1) | HU194192B (fi) |
IL (1) | IL74351A (fi) |
MA (1) | MA20352A1 (fi) |
NO (1) | NO158677C (fi) |
NZ (1) | NZ211139A (fi) |
PH (1) | PH21434A (fi) |
PT (1) | PT79969B (fi) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5268382A (en) * | 1985-09-27 | 1993-12-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medicaments to combat autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus |
DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
IT1228288B (it) * | 1989-01-09 | 1991-06-07 | Zambon Spa | Composti ad attivita' antiserotoninica |
ZA913762B (en) | 1990-05-18 | 1992-01-29 | Hoechst Ag | Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidenecyanoacetamides,pharmaceuticals containing these compounds and their use |
BR9008022A (pt) * | 1990-05-18 | 1993-04-06 | Hoechst Ag | Amida de acido isoxazol-4-carboxilico e amidas de acido hidroxialquilideno-cianoacetico,medicamentos contendo estes compostos e sua aplicacao |
US6133301A (en) * | 1991-08-22 | 2000-10-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pharmaceuticals for the treatment of rejection reactions in organ transplantations |
DE4127737A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Hoechst Ag | Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen |
GB9219779D0 (en) * | 1992-09-18 | 1992-10-28 | Rhone Poulenc Agriculture | Compositions of new matter |
US5624946A (en) * | 1994-07-05 | 1997-04-29 | Williams; James | Use of leflunomide to control and reverse chronic allograft rejection |
DE59912559D1 (de) | 1999-07-02 | 2005-10-20 | Cognis Ip Man Gmbh | Mikrokapseln - III |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE634286C (de) * | 1935-02-23 | 1936-08-26 | Hoffmann La Roche & Co Akt Ges | Verfahren zur Herstellung dialkylsubstituierter Amide von Isoxazolcarbonsaeuren |
US2126329A (en) * | 1936-03-20 | 1938-08-09 | Hoffmann La Roche | Amide derivatives of isoxazole carboxylic acids |
DE653835C (de) * | 1936-03-20 | 1937-12-03 | Hoffmanni La Roche & Co Akt Ge | Verfahren zur Darstellung amidartiger Abkoemmlinge von Isoxazolcarbonsaeuren |
US2212767A (en) * | 1938-01-17 | 1940-08-27 | Hoffmann La Roche | Amide derivatives of 3,5-dimethylisoxazole carboxylic acids |
DE2524959C2 (de) * | 1975-06-05 | 1983-02-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel |
-
1984
- 1984-02-17 DE DE19843405727 patent/DE3405727A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-02-07 EP EP85101264A patent/EP0152868B1/de not_active Expired
- 1985-02-07 AT AT85101264T patent/ATE44142T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-07 DE DE8585101264T patent/DE3571130D1/de not_active Expired
- 1985-02-12 HU HU85524A patent/HU194192B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-14 NO NO850580A patent/NO158677C/no unknown
- 1985-02-14 FI FI850613A patent/FI81094C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-15 NZ NZ211139A patent/NZ211139A/en unknown
- 1985-02-15 PT PT79969A patent/PT79969B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-02-15 US US06/702,312 patent/US4636513A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-15 CA CA000474482A patent/CA1247616A/en not_active Expired
- 1985-02-15 DK DK074085A patent/DK165981C/da active
- 1985-02-15 IL IL74351A patent/IL74351A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-02-15 MA MA20576A patent/MA20352A1/fr unknown
- 1985-02-15 GR GR850416A patent/GR850416B/el unknown
- 1985-02-15 ES ES540438A patent/ES540438A0/es active Granted
- 1985-02-15 JP JP60026671A patent/JPS60193973A/ja active Granted
- 1985-02-15 AU AU38785/85A patent/AU572612B2/en not_active Ceased
- 1985-02-15 PH PH31872A patent/PH21434A/en unknown
- 1985-02-16 KR KR1019850000966A patent/KR850006411A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK74085D0 (da) | 1985-02-15 |
NZ211139A (en) | 1988-04-29 |
HU194192B (en) | 1988-01-28 |
NO850580L (no) | 1985-08-19 |
IL74351A0 (en) | 1985-05-31 |
FI850613A0 (fi) | 1985-02-14 |
NO158677C (no) | 1988-10-19 |
ATE44142T1 (de) | 1989-07-15 |
HUT37767A (en) | 1986-02-28 |
GR850416B (fi) | 1985-06-18 |
MA20352A1 (fr) | 1985-10-01 |
DK165981B (da) | 1993-02-22 |
JPH03866B2 (fi) | 1991-01-09 |
IL74351A (en) | 1988-11-15 |
FI850613L (fi) | 1985-08-18 |
DK74085A (da) | 1985-08-18 |
EP0152868A2 (de) | 1985-08-28 |
DE3571130D1 (en) | 1989-07-27 |
FI81094B (fi) | 1990-05-31 |
EP0152868B1 (de) | 1989-06-21 |
ES8602776A1 (es) | 1985-12-01 |
AU3878585A (en) | 1985-09-05 |
NO158677B (no) | 1988-07-11 |
JPS60193973A (ja) | 1985-10-02 |
PT79969B (de) | 1987-02-02 |
CA1247616A (en) | 1988-12-28 |
AU572612B2 (en) | 1988-05-12 |
DK165981C (da) | 1993-07-26 |
ES540438A0 (es) | 1985-12-01 |
PT79969A (de) | 1985-03-01 |
US4636513A (en) | 1987-01-13 |
EP0152868A3 (en) | 1986-10-08 |
PH21434A (en) | 1987-10-15 |
DE3405727A1 (de) | 1985-08-22 |
KR850006411A (ko) | 1985-10-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI64154C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt verkande 5-etyl-isoxazol-4-karboxylsyra-(4-trifluormetyl)-anilid | |
FI81094C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 4-isoxazolkarboxylsyraamider. | |
NO144386B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av benzodiazepinderivater | |
JPS6026776B2 (ja) | 新規オキシムエーテル化合物 | |
JPH0150700B2 (fi) | ||
WO1998006690A1 (en) | USE OF η-HYDROXYBUTYRIC ACID AMIDES IN THE TREATMENT OF DRUG ADDICTION AND IN PARTICULAR OF ALCOHOLISM | |
US3957850A (en) | Phenylacetic acid derivatives | |
KR850000216B1 (ko) | 피페라진 유도체의 제조방법 | |
CS267551B1 (en) | Pharmaceutical agents for asthma treatment and method of effective substance production | |
JPS6318591B2 (fi) | ||
FI79524C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-4-oxo-2-ensmoersyraderivat. | |
US4523020A (en) | Substituted 2-(3-aminophenoxymethyl)imidazolines | |
US4006183A (en) | Substituted α-methylsulfinyl-o-toluidines | |
CN116478050B (zh) | 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途 | |
JPH0315622B2 (fi) | ||
IE43706B1 (en) | Substituted haloacetophenone oximes | |
JPH037670B2 (fi) | ||
US4182775A (en) | Benzoic acids and process for their preparation | |
US3445503A (en) | (4-(2-nitro-1-alkenyl)aryloxy)alkanoic acids | |
US4224317A (en) | Substituted 1-oxa-4-aza-2,6-disilacyclohexanes and use thereof | |
DK148258B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et aminoalkylfuranderivat | |
FR2646347A1 (fr) | Nouveau derive d'hydroxyphenethylamine et ses sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et utilisation comme outil pharmacologique specifique | |
US4596824A (en) | p-Aminophenol with mucosecretolytic-fluidizing and antipyretic activity, a process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
FI81562C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av syraadditionssalter av 1,3-bis(dimetylamino)-2-propyl-4-klorfenoxiacetat och anvaendningen av dessa som laekemedel. | |
DE3405726A1 (de) | Isoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |