FI81562C - Foerfarande foer framstaellning av syraadditionssalter av 1,3-bis(dimetylamino)-2-propyl-4-klorfenoxiacetat och anvaendningen av dessa som laekemedel. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av syraadditionssalter av 1,3-bis(dimetylamino)-2-propyl-4-klorfenoxiacetat och anvaendningen av dessa som laekemedel. Download PDF

Info

Publication number
FI81562C
FI81562C FI841611A FI841611A FI81562C FI 81562 C FI81562 C FI 81562C FI 841611 A FI841611 A FI 841611A FI 841611 A FI841611 A FI 841611A FI 81562 C FI81562 C FI 81562C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dimethylamino
bis
compound
propyl
chlorophenoxyacetate
Prior art date
Application number
FI841611A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI841611A0 (fi
FI841611A (fi
FI81562B (fi
Inventor
Sandor Jancso
Janos Balint
Harsy Zsuzsanna Emri
Istvan Csernus
Imre Zs-Nagy
Original Assignee
Biogal Gyogyszergyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogal Gyogyszergyar filed Critical Biogal Gyogyszergyar
Publication of FI841611A0 publication Critical patent/FI841611A0/fi
Publication of FI841611A publication Critical patent/FI841611A/fi
Publication of FI81562B publication Critical patent/FI81562B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81562C publication Critical patent/FI81562C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Devices For Use In Laboratory Experiments (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

81562
MENETELMÄ 1,3-BIS(DIMETYYLIAMINO)-2-PROPYYLI-U-KLOORI-FENOKSIASETAATIN HAPPOADDITIOSUOLOJEN VALMISTAMISEKSI SEKÄ NIIDEN KÄYTTÖ LÄÄKEAINEINA
Keksintö käsittää uuden yhdisteen 1,3-bis-(dimetyyliamino)-2-propyyli-4-kloorifenoksiasetaatin (kaava I), CH?
oh3^ I
/ ~Γ· "V O CH2
Kaava I Cl-^ Y-0-CH2-C-0- CH
v—y ch2
CH3 I
^N
CH3^ sen happoadditlosuolat, menetelmän yhdisteen valmistamiseksi samoin kuin happoadditiosuoloja sisältävien yhdisteiden käytön lääkeaineina. Kaavan I yhdiste vaikuttaa neurosti-mulanttina Ja kykenee palauttamaan aivojen ikääntymiseen liittyviä toiminnanvajauksia.
On tunnettua, että *l-kloorifenoksietikkahappo-y$-dimetyyli-aminoetyyliesterillä on muistamiskykyä virkistävä ja neuro-energeettinen vaikutus (Martin Regwar: Orgaaniskemialliset lääkeaineet ja niiden synonyymit, Akademleverlag Berlin 1951/1978/). Tätä yhdistettä sisältävä lääkeaine (Centrophenoxin) on keskeisenä stimulanttina saanut jalansijaa lääkärinpraktiikassa (Arzneimittelforschung J3, 881/1963/)· Yhdisteen valmistamiseksi on kokeiltu lukuisia menetelmiä. Suurin osa käsittelee tavallista esteröintimenetelmää (tsekkoslovakialainen patenttijulkaisu no. 15** 866, Japanilainen patenttihakemus /Kokai/ no. 72-389387, brittiläinen patenttijulkaisu no 95*J 396, DT-OS no. 2 006 338), japanilaisen patenttihakemuksen mukaan (Kokai 75-195**2) kloorataan saatu esteri myöhemmin Ja japanilaisen patenttihakemuksen (Kokai 75-195*12) mukaan saadaan 2 81562 yhdiste aikaan kolmikomponenttisen reaktion (4-kloorifenoli, kloorietikkahappo ja 1,5-bis-(dimetyyliamino)-2-propanoli) avulla.
Mainitun yhdisteen vaikutusmekanismia tutkittaessa tuli esiin, että alunperin vain hermoenergeettinä tunnettu substanssi vaikuttaa myös solujen vanhenemisprosessiin. Osoitettiin, että vanhoilla eläimillä pitkäaikaisen käsittelyn vaikutuksesta vanhenemispigraentin pitoisuus tuli aivojen hermo-kudoksessa ja sydänlihaksessa pienemmäksi (Nature 210, 315/1966/), eläinten elinikä kasvoi ja vanhojen eläinten oppimiskyky parani (Expl. Gerontol. 8, 185/19736/).
Kalvohypoteesin mukaan koskien solunvanhenemista on jakautumisen jälkeisten solujen vanhenemisen ensimmäinen askel siinä, että solukalvon passiivinen kaliumläpäisevyys vähenee, mikä pohjautuu solujen hengityksessä muodostuvien aggressiivisten vapaiden radikaalien poikittaissitoutumiskykyyn (J. Theor. Biol. 75, 189/1978/; Mech. Age. Dev. 9, 257/1979/). Yllä mainitulla yhdisteellä on substituoitujen aminoryhmi-ensä takia in vitro huomattava radikaaleja neutraloiva vaikutus, joka todennäköisesti on yhteydessä typpiatomin elektro-nienluovutuskykyyn (Mech. Age. Dev. JK, 245/1980/).
Kirjallisuudesta tunnetut typpipitoiset 4-kloorifenoksietik-kahappoesterit - niin myös Centrophenoxin - sisältävät sub-stituoidun aminoryhmän (Bull. Soc. Chim. Prance 1960, 1786; Biol. Aktiv. Soedin 1965» 112; C. A. 65 17948c /1965/). Keksintö lähtee olettamuksesta, että tunnetun vaikuttavan aineen molekyylin dimetyyliaminoetanoliosalla rakennetaan aivo-kudosta uudelleen ja siten se neutraloi vapaat radikaalit.
Jos asia on niin, täytyy edelleen otaksua, että siten kaksi aminoryhmää on tehokkaampi kuin yksi ja analogisen yhdisteen, jossa on kaksi substituoitua aminoryhmää, synteesillä voidaan valmistaa tehokkaampi väline solujen vanhenemispro-sessia vastaan.
Il 3 81 562
Keksinnön aiheena on siis menetelmä l,3-bis-(dimetyyliamino)- 2-propyyli-4-kloorifenoksiasetaatin happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Keksinnön mukaan yhdisteelle saadaan kaava I, kun yleistä kaavamuotoa II oleva yhdiste,
Kaava II C1 O-CH2-RI
jossa R1 on karboksyyli-, syano-, alkoksikarbonyyll-, halo-geenikarbonyyli-, H-kloorifenoksiasetyyliokslkarbonyyli ryhmä, tai kaavaryhmä -COOMe^, Jossa Me* on alkalimetalli, muutetaan yleistä kaavamuotoa III olevan yhdisteen avulla
Kaava III CH3 CH3
NvN-CH2-CH-CH2-N^ CH^ I CH3 R2 jossa R2 on hydroksyyliryhmä tai halogeeniatomi, ja muodostunut tavoiteyhdiste happoadditlosuolan muodossa erotetaan reaktioliuoksesta.
Esterisidos voidaan saada aikaan tavallisella ja kirjallisuudessa tunnetulla menetelmällä (S.Patai: The Chemistry of carboxylic acids and esters, Wiley, London 1969). Esimerkiksi voidaan vapaa happo (Rlsskarboksyyli) muuttaa alkoholilla tai sen halogeenijoudannaisella (R2*OH tai hai.) liuotinaineessa. Vapaan hapon asemesta voidaan myös valita sen funktionaalinen johdannainen kuten nltriili (R1=sCN), anhydridi (R1 = il-kloorif enoksiasetyylioksikarbonyyli), halogenidi (R1=halogeenikarbonyyli) tai esteri (Rlssalkoksikarbonyyli).
Ensi sijassa käytetään happokomponenttina 4-kloorifenoksi-etikkahappokloridia (tai -nitriiliä) ja se muutetaan orgaanisessa liuottimessa, esim. bentsolissa tai ksylolissa, kohote- 4 81562 tussa lämpötilassa 1,3-bis-(dimetyyliamino)-2-propanolin avulla. Reaktio on 60-80 °C reaktiolämpötilassa päättynyt 2-3 tunnin kuluttua. Reaktiotuote eristetään lähinnä sen hyd-rokloridin muodossa reaktioseoksesta.
Uuden aineen akuutti myrkyllisyys tutkittiin urospuolisilla CPLP-albiinorotilla intraperitoneaalisesti ja suullisesti. Wilcoxon-valokentässä havaitut LD^Q-arvot olivat seuraavat: intraperitoneaalinen LD5q=700 ± 42 mg/kg, per os LD5q=2540 ± 300 mg/kg.
Kaavan I mukaisen yhdisteen vaikutus tutkittiin myös henkiin-jääraiskeston suhteen. Viisi CPY-rottaa nautti päivittäin 100 mg/kg ainetta liuotettuna fysiologiseen keittosuolaan. Näiden rottien keskimääräinen elinikä oli noin 5 kk pitempi kuin niiden eläinten elinikä, jotka olivat kontrolliryhmässä.
Edelleen tutkittiin yhdisteen vaikutusta biologisiin kalvoihin, erityisesti aivokopan solukalvoihin. Havaittiin, että aivokopasta eristettävien synaptosomien kalvojen mikrovisko-siteetti kasvaa kohonneen eliniän mukana huomattavasti (mik-roviskositeetti määritettiin difenyyliheksatrieenillä merkittyjen kalvojen fluoresenssianisotrooppimittauksella). 24 kuukautta vanhoja CPY-rottia käsiteltiin 20 päivän ajan päivittäisellä 100 mg/kg annoksella ainetta, käsittelyllä kyseinen parametri parani niin paljon, että se oli identtinen noin vuoden ikäiseltä mitatun parametrin kanssa. Tämä tulos on täysin yhtäpitävä eliniän keskimääräisen pidentymisen kanssa.
Keksinnön mukainen yhdiste vaikuttaa myös aivosolujen RNA-synteesiin. Vanhojen rottien (24 kuukautta vanhojen) aivoko-pansolujen totaali- ja mRNA-synteesi tapahtuu noin puolta hitaammin kuin nuorten ja täysi-ikäisten eläinten tapauksessa. Vanhojen eläinten 4 viikkoa kestävällä päivittäisellä 100 mg/kg annoksella suoritetulla käsittelyllä saatiin tulos, että molempien RNA-fraktioiden synteesi selvästi kiihtyi ja melkein saavutti vuoden ikäisiltä eläimiltä mitatun arvon.
Il 5 81562 Tämän keksinnön pohjalta on odotettavissa, että uusi vaikuttava aine vilkastuttaa aivosolujen toimintaa Ja siten henkistä toimintaa (mukaan luettuna assosiaatio- ja oppimiskykyä), erityisesti tapauksissa, joissa nämä kyvyt joko luonnollisen vanhenemisprosessiin tai elimellisten sairauksien tai traumaattisten olotilojen ovat pienentyneet. Yhdiste on siten sovelias hermostlmulanttina kuin myös ehkäisevänä välineenä vanhenemisen seurauksena tapahtuvaa aivojen toimintahäiriöiden muodostumista vastaan (vanhenemisen vasta-aineena). ,
Keksintö käsittää myös lääkeainevalmisteiden käytön, Jotka sisältävät uuden yhdisteen happoadditiosuolan. Lääkealneval-misteet voivat olla suun kautta nautittavia soveliaita tabletteja, Jotka sisältävät vaikuttavaa ainetta yhdessä lääketeollisuuden tavallisten kantaja- ja apuaineiden (tärkkelys, selluloosa, talkki) kanssa. Suun kautta nautittavaksi voidaan vaikuttava aine muotoilla myös kapseleiksi tai rakeiksi. Käyttöä varten liuotetaan vaikuttava aine veteen, fysiologiseen keittosuolaliuokseen tai fysiologisesti vaarattomaan orgaaniseen liuottimeen (eri glykoleihin). Käytettäessä lihaksen sisäisesti liuotetaan vaikuttava aine samalla tavalla tai jälleen suspendoldaan. Valmiit muodostelmat sisältä-vät yleensä 20-90¾ vaikuttavaa ainetta, liuottimia 1-103» ja suspensioita 1-70¾.
Keksintöä selvitetään lähemmin seuraavien esimerkkien avulla. Esimerkki 1 13,0 mg (0,063 mol) M-kloorifenoksietikkahappokloridia liuotetaan 1^0 ml:aan bentseenia. Liuos Jäähdytetään 0°C:ksi ja sekoittaen lisätään tipoittain 18,52 g (0,126 mol) 1,3-bis-(dimetyyliamino)-2-propanolia. Samalla on tarkkailtava, ettei lämpötila nouse yli IOOC. Reaktioseosta keitetään Jääh-dyttimen alla 3 tuntia. Sitten tislataan liuotin vakuumissa pois. Jäännöksenä jäljellä oleva 1,3-bis-(dimetyyliamino)-2- 6 81562 propyyli-4-kloorifenoksiasetaatti liuotetaan suhteessa 10:1 valmistettuun dietyylieetterin ja asetonin seokseen ja johtamalla suolahappokaasun läpi, saostuu sen hydrokloridimuoto. Raakatuote suodatetaan, pestään eetterillä ja kiteytetään uudestaan isopropanolista. Tuotetta saadaan 21,0 g (85,5$) ja se sulaa 210-212°C:ssa.
Analyysi 5H23CIN2O3·2HC1:sta (M=387,7) laskettu % C 46,46 H 6,50 N 7,22 Cl 27,43 saatu % C 45,42 H 6,56 N 7,70 Cl 28,26 Λ max(“etanolissa): 276 nm, log£: 1,5104 IR (KBr): 2580 (amiinisuola), 1765 (esterikarbon- yyli), 1215, 1080 (aryylialkyylieetteri), 820 (aromaattinen ryhmä p-asemassa) cm-1 1H-NMR (DMSO): 7,23-7,17 (m, aromaattinen), 5,71 (s,CH), 5,20 (s, 0-CH2), 3,47 (s, CH2), 2,90 (s, CH3).
Esimerkki 2 6,5 g (0,032 mol) 4-kloorifenoksietikkahappokloridia liuotetaan 120 ml:aan tolueenia. Liuos jäähdytetään 0°C:ksi ja alle 10°C lämpötilassa lisätään tipoittain 9,4 g (0,064 mol) 1,3-bis-(dimetyyliamino)-2-propanolia. Reaktioseosta kuumennetaan 80-82°C:ssa kolmen tunnin ajan, sitten jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja 1,3-bis-(dimetyyliamino)-2-propyyli-4-kloorifenoksiasetaatti johdetaan suolahappokaasun läpi jolloin se saostuu hydrokloridina. Raakatuote suodatetaan, pestään isopropanolilla ja kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 10,1 g (82,2#) tuotetta, joka sulaa 209-211 °C:ssa. Muut fysikaaliset vakiot täsmäävät esimerkin 1 tuotteen vakioihin.
Il 7 81562
Esimerkki 3 6.0 g (0,017 mol) (4-kloorifenoksi)etikkahappoanhydridiä liuotetaan 70 ml:aan bentseeniä. Liuokseen lisätään 5-10 °C:ssa sekoittaen 5,6 g (0,019 mol) 1,3-bis-(dimetyyli-amino)-2-propanolia. Reaktioseosta keitetään kolmen tunnin ajan ja sitten liuotin tislataan vakuumissa pois. Jäännös liuotetaan suhteessa 10:1 valmistettuun dietyylieetterin ja asetonin seokseen ja sitten hydrokloridi saostetaan johtamalla suolahappokaasun läpi. Tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 5,7 g (87,02$) tuotetta, joka sulaa 209-211 °C:ssa ja kaikki parametrit täsmäävät esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 4 15.0 g (0,085 mol) (4-kloorifenoksi)etikkahapponitriiliä liuotetaan 80 ml:aan tolueenia. 5-10 °C:ssa lisätään liuokseen 14,7 g (0,1 mol) 1,3-bis-(dimetyyliamino)-2-propanolia ja 2.0 ml 85$:sta rikkihappoa. Reaktioseosta keitetään jäähdytyksessä 5 tunnin ajan, sitten jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja neutraloidaan natriumkarbonaattiliuoksella. Neutraali orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja sitten kyllästetään suolahappokaasulla. Saostunut 1,3-bis-(dimetyyli amino)-2-propyyli-4-kloorifenoksiasetaatti-dihydrokloridi suodatetaan pois, kuivataan ja kiteytetään uudestaan isopropanolista. Saadaan 25,67 g (73,2$) nydroklo-ridia, joka sulaa 208-210 °C:ssa ja sen muut parametrit ovat identtiset esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 5 18,66 g (0,1 mol) (4-kloorifenoksi)etikkahappoa liuotetaan 40 ml:aan isopropanolia. Liuokseen lisätään sekoittaen ti-poittain isopropanolin kanssa valmistettua liuosta, jossa on 16,70 g (0,1 moi) 1 ,3-bis-(dimetyyli amino)-2-klooripropaa- 8 81 562 nia. Reakti oseosta keitetään kahden tunnin ajan, jäähdytetään, laimennetaan 200 ml:11a dietyylieetteriä ja kyllästetään suolahappokaasulla. Hydrokloridi suodatetaan ja pestään eetterillä. Saadaan 31,2 g (80,5$) tuotetta, joka sulaa 208-210 °C:ssa ja jonka muut parametrit täsmäävät esimerkin 1 tuotteen parametrien kanssa.
Esimerkki 6
Työskennellään samoin kuin esimerkissä 5, mutta käytetään happokomponenttina 20,86 g (0,1 mol) (4-kloorifenoksi)etikka-hapon natriumsuolaa liuotettuna 40 ml:aan dimetyyliformami-dia. Saatu dihydrokloridi (30,02 g =85^) täsmää ominaisuuksiltaan esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 7
Seosta, joka sisältää 10,0 g (0,05 mol) (4-kloorifenoksi)-etikkahapon metyyliesteriä, 7,35 g (0,05 mol) 1,3-bis-(di-metyyliamino)-2-propanolia, 1,9 g natriumetylaattia ja 30 ml bentseeniä keitetään 10 tunnin ajan, samalla kun syntyvä metyylialkoholi tislataan pois bentseenin kanssa atseotrooppisena seoksena yhtäjaksoisesti reaktioseoksesta. Jäljelle jäävä liuotin haihdutetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan suhteessa 10:1 valmistettuun dietyylieetterin ja asetonin seokseen ja saostetaan hydrokloridin muodossa suolahappokaasun läpi johtamalla. Tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 14,80 g (76,5$) tuotetta, joka sulaa 207-210 °C:ssa ja jonka muut parametrit täsmäävät esimerkissä 1 saadun tuotteen parametrien kanssa.
Esimerkki 8
Tabletit, jotka sisältävät vaikuttavaa ainetta 250 mg: li 9 81 562 vaikuttava aine 250 mg laktoosi 45 mg kiteinen selluloosa 17 mg talkki 5 mg parafiiniöljy 8 mg 2500 g kiteistä 1,5-bis-(dimetyyliamino)-2-propyyli-4-kloori-fenoksiasetaattia, 450 g vedetöntä laktoosia, 170 g vedetöntä kiteistä selluloosaa tehdään sekoittimessa homogeeniseksi 80 g parafiiniöljyn ja 550 ml vedettömän isopropanolin kanssa. Massa puristetaan siivilän läpi ja kuivataan rakeiksi. Kuivattu massa sekoitetaan 50 g talkkia kanssa ja sitten tavallisella tavalla tablettienvalmistuskoneessa puristetaan 525 mg painoisiksi tableteiksi.
Esimerkki 9
Suolistossa liukenevat kapselit ja rakeet:
Esimerkin 8 mukaisesti valmistettu tuote varustetaan tunnetulla tavalla suolistossa liukenevalla kalvolla.
Esimerkki 10
Kapselit: jokainen kapseli sisältää vaikuttavaa ainetta 250 mg tunnettua apuainetta
Vaikuttava aine tehdään apuaineen kanssa homogeeniseksi ja sitten täytetään kovagelatiinikapseleihin.
Esimerkki 11
Pulveriampullit, jotka sisältävät 250 mg tai 500 mg vaikuttavaa ainetta.
Vaikuttavaa ainetta täytetään tietty määrä, joko 250 mg tai 500 mg pulveriampulleihin. Käytettäessä ampulli sekoitetaan 10 ml:aan tislattua vettä.

Claims (2)

10 81 562
FI841611A 1983-05-02 1984-04-24 Foerfarande foer framstaellning av syraadditionssalter av 1,3-bis(dimetylamino)-2-propyl-4-klorfenoxiacetat och anvaendningen av dessa som laekemedel. FI81562C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU831496A HU190589B (en) 1983-05-02 1983-05-02 Process for preparing acid additional salts of 4-chloro-phenoxy-acetic acid-1,3-bis/dimethyl-amino/-2-propyl-ester
HU149683 1983-05-02

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI841611A0 FI841611A0 (fi) 1984-04-24
FI841611A FI841611A (fi) 1984-11-03
FI81562B FI81562B (fi) 1990-07-31
FI81562C true FI81562C (fi) 1990-11-12

Family

ID=10954727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI841611A FI81562C (fi) 1983-05-02 1984-04-24 Foerfarande foer framstaellning av syraadditionssalter av 1,3-bis(dimetylamino)-2-propyl-4-klorfenoxiacetat och anvaendningen av dessa som laekemedel.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4661618A (fi)
EP (1) EP0127000B1 (fi)
JP (1) JPS606646A (fi)
KR (1) KR840009292A (fi)
AT (1) ATE24712T1 (fi)
AU (1) AU565723B2 (fi)
BG (1) BG42833A3 (fi)
CA (1) CA1246602A (fi)
CS (1) CS241081B2 (fi)
DD (1) DD216449A5 (fi)
DE (1) DE3461924D1 (fi)
DK (1) DK214884A (fi)
EG (1) EG16744A (fi)
ES (1) ES532062A0 (fi)
FI (1) FI81562C (fi)
HU (1) HU190589B (fi)
IL (1) IL71714A (fi)
NZ (1) NZ208011A (fi)
PL (1) PL142906B1 (fi)
SU (2) SU1376937A3 (fi)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3546273A (en) * 1967-06-01 1970-12-08 Merck & Co Inc Ester derivatives of 2-(4-halophenoxy)alkanoic acids
JPS5135896B2 (fi) * 1973-06-20 1976-10-05

Also Published As

Publication number Publication date
CA1246602A (en) 1988-12-13
CS321784A2 (en) 1985-06-13
ES8506259A1 (es) 1985-07-01
DK214884D0 (da) 1984-04-27
BG42833A3 (en) 1988-02-15
AU565723B2 (en) 1987-09-24
AU2761084A (en) 1984-11-08
FI841611A0 (fi) 1984-04-24
SU1326572A1 (ru) 1987-07-30
FI841611A (fi) 1984-11-03
ES532062A0 (es) 1985-07-01
SU1376937A3 (ru) 1988-02-23
FI81562B (fi) 1990-07-31
PL142906B1 (en) 1987-12-31
CS241081B2 (en) 1986-03-13
JPS606646A (ja) 1985-01-14
EP0127000B1 (de) 1987-01-07
HUT34150A (en) 1985-02-28
DD216449A5 (de) 1984-12-12
DK214884A (da) 1984-11-03
HU190589B (en) 1986-09-29
PL247504A1 (en) 1985-03-26
DE3461924D1 (en) 1987-02-12
JPH0527616B2 (fi) 1993-04-21
US4661618A (en) 1987-04-28
NZ208011A (en) 1987-06-30
EG16744A (en) 1990-12-30
EP0127000A1 (de) 1984-12-05
KR840009292A (ko) 1984-12-26
ATE24712T1 (de) 1987-01-15
IL71714A (en) 1987-09-16
IL71714A0 (en) 1984-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1809288B1 (en) Use of 1,4-bis (3-aminoalkyl) piperazine derivatives in the treatment of neurodegenerative diseases
DK156717B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af indomethacinderivater
EP0174464B1 (de) Substituierte Benzylphthalazinon-Derivate
US5391552A (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
FR2496102A1 (fr) Benzopyranes 7-substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
CA1124256A (fr) Derives de benzoyl-2-chloro-4-glocinanilides substitues et leur procede de preparation
EP0071935B1 (de) 1-Phenyl-2-aminocarbonylindol-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
KR900006118B1 (ko) 4-퀴놀론 유도체의 제법
EP0482183A1 (fr) Nouveaux composes agonistes du recepteur h 3? de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation.
US4390537A (en) 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use
FI66859C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4-aminotiofen-3-karboxylsyraderivat med fysiologisk verkan
JPH0224828B2 (fi)
FI81562C (fi) Foerfarande foer framstaellning av syraadditionssalter av 1,3-bis(dimetylamino)-2-propyl-4-klorfenoxiacetat och anvaendningen av dessa som laekemedel.
RU1776257C (ru) Способ получени ацилоксипропаноламинов
FI73206C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer.
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
JPH05331129A (ja) カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物
FI60863B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt
US20050203180A1 (en) Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease
WO1999032115A1 (en) Modulators of ryanodine receptors comprising 2-(aryl)-4,7-dioxobenzothiazoles and analogues thereof
JPH0451554B2 (fi)
JPS62212386A (ja) ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体
US3635971A (en) 3 (3 4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl) propionamides
CA2491989C (fr) Composes a activite anti-parasitaire et medicaments les renfermant
JPH05506654A (ja) １，５―ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT.