CS241081B2 - Method of 1,3-bis/)dimethylamino/(-2-propyl-4-chlorophenoxyacetate production - Google Patents
Method of 1,3-bis/)dimethylamino/(-2-propyl-4-chlorophenoxyacetate production Download PDFInfo
- Publication number
- CS241081B2 CS241081B2 CS843217A CS321784A CS241081B2 CS 241081 B2 CS241081 B2 CS 241081B2 CS 843217 A CS843217 A CS 843217A CS 321784 A CS321784 A CS 321784A CS 241081 B2 CS241081 B2 CS 241081B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dimethylamino
- bis
- compound
- formula
- propyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- VRBVHQUSAOKVDH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 VRBVHQUSAOKVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- JGVZJRHAZOBPMW-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CN(C)CC(O)CN(C)C JGVZJRHAZOBPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTHMFWSTLJGBPA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-1,5-bis(dimethylamino)-6-propylcyclohexa-2,4-dien-1-yl]oxyacetic acid Chemical compound CCCC1C(N(C)C)=C(Cl)C=CC1(OCC(O)=O)N(C)C RTHMFWSTLJGBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 4-chlorophenoxyacetoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- XZTYGFHCIAKPGJ-UHFFFAOYSA-N Meclofenoxate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 XZTYGFHCIAKPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000032677 cell aging Effects 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCXUNZWLEYGQAH-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C NCXUNZWLEYGQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVVQMUXPEGMVNE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-propylphenoxy)-2-(dimethylamino)acetic acid Chemical compound CCCC1=C(C=CC(=C1)Cl)OC(C(=O)O)N(C)C CVVQMUXPEGMVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUGDKEWUYZXXRU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(OCC#N)C=C1 YUGDKEWUYZXXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGNHASUUGFEMQI-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CN(C1(OCC(=O)O)C(C(=C(C=C1)Cl)N(C)C)CCC)C Chemical compound Cl.Cl.CN(C1(OCC(=O)O)C(C(=C(C=C1)Cl)N(C)C)CCC)C LGNHASUUGFEMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KXXFHARWKGDIMP-UHFFFAOYSA-N [2-(4-chlorophenoxy)acetyl] 2-(4-chlorophenoxy)acetate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OCC(=O)OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 KXXFHARWKGDIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- OSGZHKYFZSNKRI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chlorophenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 OSGZHKYFZSNKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Devices For Use In Laboratory Experiments (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
Vynález se týká nové sloučeniny, 1,3-bis(dimethyllamino)-2-propyl-4-chlorfenoxyacetátu vzorce I
O li О-СН;ГС
CHJ4 /
jeho adičních solí s kyselinou, způsobu výroby této sloučeniny, jakož i léčebných prostředků, které obsahují tuto sloučeninu, popřípadě její adiční sůl s kyselinou. Sloučenina vzorce I působí jako neurostimulátor a je schopná zamezit stářím podmíněnému funkčnímu selhání mozku.
Je známo, že /S-dimethylaminoethylester kyseliny 4-chlorfenoxyoctové má neuroenergetický účinek povzbuzující paměť (Martin Regwer: Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, Akademie-Verlag Berlin 1951 /1978/). Léčivo (Centrophenoxin) obsahující tuto sloučeninu nalezlo upllatnění jako stimulátor v lékařské praxi (Arzneimittelforschung 1)3, 881/1963/).
,Pro výrobu sloučeniny byly .vypracovány mnohé postupy. U převládajícího počtu jde o obvyklé přeesterifikační postupy (československý patentový spis č. 154 866, japonská patentová přihláška kokai č. 72-389 387, britský patentový spis č. 9'54196, německý zveřejňovací spis DOS č. 2 006 338), podle japonské patentové přihlášky kokai číslo 75-19 542 se získaný ester dodatečně chloruje a podle japonské patentové přihlášky kokai č. 76-19 542 se sloučenina také může získat reakcí tří složek (4-chllorfenolu, kyseliny chloroctové a l,3-bis(dimethylamino)-2-propanplu).
Při studiu účinného mechanismu známé sloučeniny se ukázalo, že původně látka známá pouze jako neuroenergetikum působí také na proces stárnutí buněk. Tak bylo zjištěno, že se u starých zvířat působením dlouhotrvajícího ošetření snižuje obsah pigmentu, provázejícího stárnutí v nervových buňkách mozku a v myokardu (Nátuře 210, 313 /19(66/), prodlužuje se délka života zvířat a zlepšuje se schopnost učit se u starých zvířat (Expl. Gerontol. 8, 185 /1973b/).
Podle membránové hypotézy stárnutí buněk spočívá první krok stárnutí postmitózních buněk v· tom, že je menší pasivní draslíková permeabilita buněčných membrán, co jistě lze vztahovat ke schopnosti příčné vazby agresivně volných radikálů vznikajících při dýchání buněk (J. Theor. Biol. 75, 189 /1978/; Mech. Age. Dev. 9, 237 /1979/).
Shora jmenovaná sloučenina má na své substituované aminoskupině in vitro značný účinek .neutralizující radikály, které pravděpodobně mají souvislost se schopností atomu dusíku к odevzdání elektronů (Mech. Age. Dev. 14, 245 /1980/).
Estery kyseliny 4-chlorfenoxyoctové obsahující dusík, které jsou známé z literatury — také jako Centrophenoxin — obsahují substituovanou aminoskupinu (Bull. Soc. Chim. France 1960, 1786; Biol. Aktiv. Soedin 1965, 112; C. A. 63 17 948c /1965/).
Vynález vychází z domněnky, že dimethy.1amínoethanolová část molekuly známých látek je vestavěna do mozkové tkáně a tam neutralizuje vollné radikály. Pokud tomu tak je, musí se dále předpokládat, že přitom jsou účinnější dvě aminoskupiny než skupina jedna a že syntézou analogické sloučeniny se dvěma substituovanými aminoskupinami se může vyrobit účinnější prostředek proti procesu stárnutí buněk.
Předmětem vynálezu je tudíž sloučenina l,3-bis(dimethylamino)-2-propyl-4-chlorfenoxyacetát a jeho adiční soli s kyselinou.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby této sloučeniny. Podle vynálezu se sloučenina vzorce I vyrobí, jestliže se sloučenina obecného vzorce II (II) kde
R1 znamená karboxyskupinu, kyanoskupinu, ailkoxykarbonylovou skupinu, halogenkarbonylovou skupinu, 4-chlorfenoxyacetoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu vzorce —COOMe1, ve kterém.
Me1 představuje ión alkalického kovu nebo amonný ión, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
СНз СНз \ / N—CHž—CH—CH2— N / I \
СНз R2 СНз (ΠΙ) kde
R2 znamená hydroxyskupinu nebo atom halogenu, a vzniklá konečná sloučenina se
341081 izoluje z reakční směsi, s výhodou ve formě své adiiční soli s kyselinou.
Příprava esteru se může provádět podle běžných a z literatury známých způsobů (S. Patai: The chemistry of carboxylio acids and esters, Wiley, Londýn 1'909). Například se může neichat reagovat volná kyselina (R1 — = karboxyl) is alkoholem nebo jeho halogenderivátem (R2 = hydroxyl nebo halogen) v· prostředí rozpouštědla. Místo volné kyseliny se mohou používat také její funkční deriváty, jako nitril (R1 = kyanoskupina), anhydrid (R1 — 4-chlorfenoxyacetyloxykarbonyl), halogenid (R1 = halogenkarbonyl] nebo ester (R1 = alkoxykarbonyl).
Jako: kyselá složka :se s výhodou používá chlorid (nebo- nitril) kyseliny 4~chlorfe,noxyoctové a nechá se reagovat v prostředí organického rozpouštědla, například benzenu nebo xylenu, při zvýšené teplotě s 1,3-bis(dimeťhylamino) -2-propanolem. Reakce je ukončena za reakční teploty 60 až 80 °C po 2 až 3 hodinách. Reakční produkt se z reakční směsi izoluje s výhodou ve formě svého hydrochloridu.
Akutní -toxicita nové sloučeniny se zkouší intraperitoneálně a orálně na samcích bílé krysy CFLP. Hodnoty LDso stanovené podle Lichtfielda a Wilcoixona jsou tyto: intraperitoneálně stanovená hodnota LDso ~ 700 + + 42 mg/kg, perorálně stanovená hodnota LDso = 2 040 + 300 mg/kg.
Účinek sloučeniny vzorce I se stanoví také s ohledem na dobu přežití. Pět krys CFY obdrželo intraperitoneálně denně 100 mg/kg účinné látky rozpouštěné ve fyziologickém roztoku chloridu sodného. Průměrná doba přežití těchto krys byla o 5 měsíců delší než u zvířat v (kontrolní skupině.
Dále se zkoušel účinek sloučeniny na biologické membrány, zvláště na buněčné blány mozkové kůry. Bylo nalezeno, že mikroviskozita membrán sinaptosomů izolovatelných z mozkové kůry značně roste s přibývajícím věkem. (Mikroviskozita se stanovuje měřením anisotropinové fluorescense membrán značených difenylhexatrie-nem.)
Dvacet čtyři měsíce staré krysy CFY se intraperitoneálně ošetřují 20 dní denně 100 miligramy/kg účinné látky a ošetřením se zlepšil zmíněný parametr tak, že byl přibližně stejný u (krys starých jeden rok. Tento výsledek úplně souhlasí s průměrným prodloužením doby života.
Sloučenina podle vynálezu působí také na syntézu RNS v buňkách mozkové kůry. Celková a m-RNS-syntéza buněk mozkové kůry starých (24 měsíců) krys probíhá asi o polovinu pomaleji než v případě mladých a vzrostlých zvířat. Čtyřtýdenní intraperitoneáilní ošetření denně 100 mg/kg účinné látky u starých zvířat mělo za výsledek, že syntéza obou RNS-frakcí se zřetelně urychlila a přibližně opět dosáhla hodnoty, která se dá změřit u jednoročních zvířat.
Na základě těchto výsledků lze očekávat, že nová účinná látka povzbuzuje funkci buněk mozku a tím duševní činnost (včetně schopnosti asociace a schopnosti učit se), zvláště v případě, ve kterém tyto vlohy se zmenšují buď přírodním procesem stárnutí, nebí? nemocemi organismu, popřípadě traumatickými stavy.
Sloučenina je tudíž vhodná jako neurostimulátor, stejně jako profylaktický prostředek proti vytvoření funkčního stárnutí mozku v důsledku stáří ( jako ,,prostředek proti stárnutí“).
Vynález se také týká léčebných prostředků, které obsahují novou sloučeninu nebojejí adiční solli s kyselinou. Léčebnými prostředky mohou být tablety vhodné pro perorální podání, které obsahují účinou látku společně s nosiči a pomocnými látkami obvyklými ve farmaceutickém průmyslu, jako jsou škroby, celulóza a mastek.
Pro perorální podání se může účinná látka formulovat také jako kapsle nebo dražé. К intravenózní aplikaci se účinná látka rozpouští ve vodě, fyziologickém roztoku chloridu sodného- nebo ve fyziologicky nezávadném organickém rozpouštědle (různé glykoily). Pro intramuslkulární použití se účinná látka rozpustí nebo suspenduje stejným způsobem. Pevné prostředky obsahují obecně 20 až 90 % účinné látky, roztoky 1 až 110 % a suspenze 1 až 70 °/o.
Vynález je dále blíže osvětlen následujícími příklady.
Přikladl ~
13,0 g (0,063 mol) chloridu kyseliny 4-chlorfenoxyoctove se rozpustí ve 140 ml benzenu. Roztok se ochladí na teplotu O O,C a za míchání se přikape 18,52 g (0,12'6 mol) l,3-bis(dimethylamino)-2-propanolu, přičemž se dává pozor na to, aby teplota nepřekročila 10 °C. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem 3 hodiny. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku.
H,3-bis (dimethylamino) -2-prcpyl-4-chlorfenoxyacetát, zbývající jako odparek, se rozpustí ve směsi připravené v poměru 10: 1 z diethyletheru a acetonu a zaváděním plynného chlorovodíku se vysráží -ve formě svého 'hydrochloridu. Surový produkt se odfiltruje, promyje etherem a rekrystaluje z isopropanolu.’Získá se 21,0 g (85,5 %) produktu, který má teplotu tání 210 až 212 ořC.
Analýza pro· C15H23CIN2O3. 2HC1 (molekulová hmotnost ™ 387,7):
vypočteno:
46,46 % C, 6,50 % H, 7,22 % N, 27,43 % Cil nalezeno:
45,42 % C, 6,5'6% H, 7,70% N, 28,26 % Cl
Amax (v methanolu): 276 nm, log ε: 1,5104
IČ (KBr): 2580 (aminová sůl), 1765 (esterkarbonyl), 1'215, 1080 (arylalkylether),
820 (aromatická skupina v p-poloze) cm-1
Ш-NMR (DMSO): <5 7,23—7,17 (m, aromatický), 5,71 (s, CH), 5,20 (s, О—CH2), 3,47 (s, CH2), 2,00 (s, СНз).
Příklad 2 (6,5 g (0,032 mol) chloridu kyseliny 4-chíorfenoxyoctové se rozpustí ve 120 ml toliuenu. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a za teploty pod 10 °C se přikape 9,4 g (0,064 moil) 1,3-bis (dimethy lamino )-2-propanolu. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny na 80 až 82 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti a l,3-bis(dimethylamino)-2-propyl-4-chlorfenoxyacetát se vysráží zaváděním plynného chlorovodíku jako dihydrochlorid. Surový produkt se odfiltruje, promyje isopropanolem a z něho také rekrystaluje. Získá se 10,1 g (82,2%) produktu, který má teplotu tání 209 až 211 °C. Zbývající fyzikální konstantny souhlasí s konstantami produktu vyrobeného podle příkladu 1.
Příklad 3
6,0 g (0,017 mol) anhydridu kyseliny (4-chlorf enoxy)-octové se rozpustí v 70 ml benzenu. Roztok se při teplotě 5 až 10 °C za míchání smíchá s 5,6 g (0,019 mol) 1,3-bis(dimethylamino)-2-propanolu. Reakční směs se vaří 3 hodiny a potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve směsi připravené v poměru 10 : 1 z diethyletheru a acetonu a zaváděním plynného chlorovodíku se vysráží hydrochiorid. Produkt se odfiltruje a rekrystaluje z isopropanolu. Získá se 5,7 g (87,02 %) produktu, který má teplotu tání 209 až 211 °C. a ve všech parametrech souhlasí s produktem podle příkladu 1.
Příklad 4
15,0 g (0,085 mol) nitrilu kyseliny (4-chlorfenoxy)octové se rozpustí v 80 ml toluenu. Při teplotě 5 až 10 °C se přidá roztok 14,7 g (0,1 mol) 1,3-bis (dimethylamino)-2-propanolu a 2,0 ml 85 % kyseliny sírové. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem 5 hodin, potom ochladí na teplotu místnosti a neutralizuje roztokem uhličitanu sodného. Neutrální organická fáze se promyje vodou, suší síranem sodným a potom nasytí plynným chlorovodíkem. Vysrážený dihydrochlorid l,3-bis(dimethylamino)-2-propyil-4-chlorfenoxyacetátu se odfiltruje, suší a rekrystaluje z isopropanolu. Získá se
25,67 g ( 78,2 %) hydroohloridu, který má teplotu tání 208 až 210 °C a svými ostatními parametry je identický s produktem vyrobeným iv příkladě 1.
Příklad 5
18,66 g (0,1 mol) kyseliny (4-chlorfenoxy) octové se rozpustí ve 40 ml isopropanolu. К roztoku se za míchání přikape roztok 16,70 g (0,1 mol) l,3-bis[dimethylamino)-2-chlorpropanu v isopropanolu. Reakční směs se vaří 2 hodiny, potom ochladí, zředí 200 ml diethyletheru a nasytí plynným chlorovodíkem. Hydrochlorid se odfiltruje a promyje etherem. Získá se 31,2 g (80,5 %) produktu, který má teplotu tání 208 až 210 °G a svými ostatními parametry je identický s produktem vyrobeným v příkladě 1.
Příklad 6
Pracuje se obdobně jako v příkladě 5, avšak jako kyselé složky se použije 20,86 g (0,1 mol] sodné soli kyseliny (4-chlorfenoxy)octové, rozpuštěné ve 40 ml dimethylformamidu. Získaný dihydrochlorid (30,02 gramu = 85 %) souhlasí ve svých vlastnostech s produktem vyrobeným v příkladě 1.
Příklad 7
Směs 10,0 g (0,05 mol) methylesteru kyseliny (4-chlorf enoxy)octové, 7,35 g (0,05 mol) l,3-bis(dimethylamino)-2-propanolu, 1,9 g ethoxidu sodného a 30 ml benzenu se vaří 10 hodin, přičemž vznikající methylalkohol se nepřetržitě oddestilovává z reakční směsi ve formě svého azeotropu s benzenem. Zbývající roztok se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpouští ve směsi diethyletheru a acetonu připravené v poměru 10 : 1 a vysráží zavedením plynného chlorovodíku ve formě svého hydrochloridu. Produkt se odfiltruje a rekrystaluje z isoprcpanolu. Získá se 14,80 g (76,5%) produktu, který má teplotu tání 207 až 210 °C a svými ostatními parametry je identický s produktem vyrobeným v příkladě 1.
Příklad 8
Tablety s obsahem 250 mg účinné látky
Účinná látka 250mg
Laktóza 45mg
Krystalická celulóza 17mg
Mastek 5mg
Parafinový olej 8mg
2500 g krystalického 1,3-bis (dimethyiamino) -2-propyl-4-chlorf enoxyacetátu, 450 g bezvcdé láktózy a 170 g bezvodé krystalické celulózy se homogenizuje v mísiči s 80 g parafinového oleje a 350 ml bezvodého isopropanolu. Hmota se protluče sítem a suší na granule. Vysušená hmota se smíchá s 50 g mastku a -potom se obvyklým způsobem slisuje na taibletovacím stroji na tablety o hmotnosti 325 mg.
2410 8 1
P ř í k 1 a d 9
Enterosolventní kapsle nebo dražé iProúukt vyrobený podíle příkladu 8 se o sobě ,, známým způsobem opatří povlakem rozpustným ve střevech.
Příklad 10
Kapsle
Každá kapsle obsahuje:
Účinná látka 250 mg známé pomocné látky pudle potřeby
Účinná látka se hornogenizuje s pomocnými látkami a potom se plní do tvrdých želatinových kapslí.
Příklad 11
Práškové ampule s obsahem 250 nebo 500 miligramů účinné látky.
Účinná látka se plní v množství vždy 250 nebo' 500 mg do práškových ampulí. K použití se empirie naplní vždy 10 ml destilované vody.
Claims (2)
1. Způsob výroby l.B-bis-tdimethylammo)- 2-p ropyl-á -o hio r fe-nox у a c e tátu vzorce I
O ll o-ch^c-o
CH,
I Z
N (l) kde
R1 znamená karboxyskupiou, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, balegenkarbonylovou skupinu, 4-chíorfenoxyacetoxykarbcnylovou skupinu nebo skupinu vzorce —COOMe1, ve kterém Me1 představuje ion alkalického kovu nebo amonný ion, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
CHj \
N—CHg—CH—CHz / I
CHs R2
CHs /
N \
CHs a jeho adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (ΠΙ) kde R2 znamená hydroxyskupinu nebo atom halogenu, a vzniklá konečná -sloučenina se izoluje z reakční směsi, popřípadě po- předchozím převedení na formu své adiční soli s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat chlorid kyseliny (4-chlorfenoxy)octové s l,3-bis(dimethylamino)-2-prcpanolem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU831496A HU190589B (en) | 1983-05-02 | 1983-05-02 | Process for preparing acid additional salts of 4-chloro-phenoxy-acetic acid-1,3-bis/dimethyl-amino/-2-propyl-ester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS321784A2 CS321784A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS241081B2 true CS241081B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=10954727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS843217A CS241081B2 (en) | 1983-05-02 | 1984-04-28 | Method of 1,3-bis/)dimethylamino/(-2-propyl-4-chlorophenoxyacetate production |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4661618A (cs) |
| EP (1) | EP0127000B1 (cs) |
| JP (1) | JPS606646A (cs) |
| KR (1) | KR840009292A (cs) |
| AT (1) | ATE24712T1 (cs) |
| AU (1) | AU565723B2 (cs) |
| BG (1) | BG42833A3 (cs) |
| CA (1) | CA1246602A (cs) |
| CS (1) | CS241081B2 (cs) |
| DD (1) | DD216449A5 (cs) |
| DE (1) | DE3461924D1 (cs) |
| DK (1) | DK214884A (cs) |
| EG (1) | EG16744A (cs) |
| ES (1) | ES8506259A1 (cs) |
| FI (1) | FI81562C (cs) |
| HU (1) | HU190589B (cs) |
| IL (1) | IL71714A (cs) |
| NZ (1) | NZ208011A (cs) |
| PL (1) | PL142906B1 (cs) |
| SU (2) | SU1376937A3 (cs) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3546273A (en) * | 1967-06-01 | 1970-12-08 | Merck & Co Inc | Ester derivatives of 2-(4-halophenoxy)alkanoic acids |
| JPS5135896B2 (cs) * | 1973-06-20 | 1976-10-05 |
-
1983
- 1983-05-02 HU HU831496A patent/HU190589B/hu unknown
-
1984
- 1984-04-03 EG EG271/84A patent/EG16744A/xx active
- 1984-04-24 FI FI841611A patent/FI81562C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 CA CA000452851A patent/CA1246602A/en not_active Expired
- 1984-04-27 DK DK214884A patent/DK214884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-04-27 SU SU843732702A patent/SU1376937A3/ru active
- 1984-04-27 BG BG065259A patent/BG42833A3/xx unknown
- 1984-04-28 CS CS843217A patent/CS241081B2/cs unknown
- 1984-04-30 DD DD84262463A patent/DD216449A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-30 ES ES532062A patent/ES8506259A1/es not_active Expired
- 1984-05-01 IL IL71714A patent/IL71714A/xx unknown
- 1984-05-01 NZ NZ208011A patent/NZ208011A/en unknown
- 1984-05-02 KR KR1019840002367A patent/KR840009292A/ko not_active Withdrawn
- 1984-05-02 PL PL1984247504A patent/PL142906B1/pl unknown
- 1984-05-02 DE DE8484104880T patent/DE3461924D1/de not_active Expired
- 1984-05-02 AT AT84104880T patent/ATE24712T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 US US06/606,347 patent/US4661618A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-02 JP JP59087964A patent/JPS606646A/ja active Granted
- 1984-05-02 EP EP84104880A patent/EP0127000B1/de not_active Expired
- 1984-05-02 AU AU27610/84A patent/AU565723B2/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-07-02 SU SU853915275A patent/SU1326572A1/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ208011A (en) | 1987-06-30 |
| SU1376937A3 (ru) | 1988-02-23 |
| EG16744A (en) | 1990-12-30 |
| DD216449A5 (de) | 1984-12-12 |
| AU2761084A (en) | 1984-11-08 |
| CS321784A2 (en) | 1985-06-13 |
| US4661618A (en) | 1987-04-28 |
| DK214884D0 (da) | 1984-04-27 |
| JPS606646A (ja) | 1985-01-14 |
| AU565723B2 (en) | 1987-09-24 |
| HUT34150A (en) | 1985-02-28 |
| FI841611A0 (fi) | 1984-04-24 |
| DK214884A (da) | 1984-11-03 |
| ES532062A0 (es) | 1985-07-01 |
| ES8506259A1 (es) | 1985-07-01 |
| FI841611A7 (fi) | 1984-11-03 |
| PL247504A1 (en) | 1985-03-26 |
| KR840009292A (ko) | 1984-12-26 |
| SU1326572A1 (ru) | 1987-07-30 |
| CA1246602A (en) | 1988-12-13 |
| EP0127000B1 (de) | 1987-01-07 |
| IL71714A (en) | 1987-09-16 |
| FI81562B (fi) | 1990-07-31 |
| ATE24712T1 (de) | 1987-01-15 |
| EP0127000A1 (de) | 1984-12-05 |
| JPH0527616B2 (cs) | 1993-04-21 |
| IL71714A0 (en) | 1984-09-30 |
| FI81562C (fi) | 1990-11-12 |
| BG42833A3 (bg) | 1988-02-15 |
| HU190589B (en) | 1986-09-29 |
| PL142906B1 (en) | 1987-12-31 |
| DE3461924D1 (en) | 1987-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0171372B1 (en) | Sulphenamides, processes for their preparation and their use in the manufacture of pharmaceutical preparations | |
| SU1349700A3 (ru) | Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо-/2,1- @ /хиназолинил)оксиалкиламидов,их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами | |
| EP0104342B1 (de) | Triphenylimidazolyloxyalkansäuren und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| CZ99698A3 (cs) | Heterocyklické deriváty s indolinovým, indolovým nebo tetrahydrochinolinovým cyklem a jejich farmaceutické použití | |
| DK159264B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-(threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolforbindelser | |
| FI71556B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin vilken aer ett laekemedel anvaendbart mot konvulsioner | |
| IE47884B1 (en) | Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them | |
| DE2454632A1 (de) | Neue 5(6)-substituierte benzimidazol- 2-carbamate und ihre herstellung | |
| EP0174464B1 (de) | Substituierte Benzylphthalazinon-Derivate | |
| DE68925270T2 (de) | Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| RU2036929C1 (ru) | Эфиры эстрамастина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| JPH01294670A (ja) | ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| EP0445073A1 (de) | Benzofurane | |
| EP0011747B1 (de) | Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| CS241081B2 (en) | Method of 1,3-bis/)dimethylamino/(-2-propyl-4-chlorophenoxyacetate production | |
| JPS63154663A (ja) | ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体 | |
| US4338319A (en) | Method for the treatment of chronic obstructive airway or cardiac diseases | |
| EP0442348B1 (de) | Neue Imidazolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen sowie einige Zwischenprodukte | |
| FI80440C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat. | |
| DE2654888A1 (de) | Diphenylacetamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| SU1456016A3 (ru) | Способ получени имидазолсодержащих соединений или их кислотно-аддитивных солей | |
| DE3245950A1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter pyridine | |
| EP0158170B1 (en) | Erythromycin a salt with mucosecretolytic and fluidizing activity, a process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4720501A (en) | 2-(2-thienyl)-imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and salts thereof useful in the treatment of myocardial insufficiency | |
| US3867535A (en) | Thiadiazolium salts as antihelmintic agents |