CS241081B2 - Method of 1,3-bis/)dimethylamino/(-2-propyl-4-chlorophenoxyacetate production - Google Patents

Method of 1,3-bis/)dimethylamino/(-2-propyl-4-chlorophenoxyacetate production Download PDF

Info

Publication number
CS241081B2
CS241081B2 CS843217A CS321784A CS241081B2 CS 241081 B2 CS241081 B2 CS 241081B2 CS 843217 A CS843217 A CS 843217A CS 321784 A CS321784 A CS 321784A CS 241081 B2 CS241081 B2 CS 241081B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compound
dimethylamino
bis
formula
propyl
Prior art date
Application number
CS843217A
Other languages
English (en)
Other versions
CS321784A2 (en
Inventor
Imre Nagy
Zsuzsanna Emri
Sandor Jancso
Istvan Csernus
Janos Balint
Original Assignee
Biogal Gyogyszergyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogal Gyogyszergyar filed Critical Biogal Gyogyszergyar
Publication of CS321784A2 publication Critical patent/CS321784A2/cs
Publication of CS241081B2 publication Critical patent/CS241081B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Devices For Use In Laboratory Experiments (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká nové sloučeniny, 1,3-bis(dimethyllamino)-2-propyl-4-chlorfenoxyacetátu vzorce I
O li О-СН;ГС
CHJ4 /
jeho adičních solí s kyselinou, způsobu výroby této sloučeniny, jakož i léčebných prostředků, které obsahují tuto sloučeninu, popřípadě její adiční sůl s kyselinou. Sloučenina vzorce I působí jako neurostimulátor a je schopná zamezit stářím podmíněnému funkčnímu selhání mozku.
Je známo, že /S-dimethylaminoethylester kyseliny 4-chlorfenoxyoctové má neuroenergetický účinek povzbuzující paměť (Martin Regwer: Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, Akademie-Verlag Berlin 1951 /1978/). Léčivo (Centrophenoxin) obsahující tuto sloučeninu nalezlo upllatnění jako stimulátor v lékařské praxi (Arzneimittelforschung 1)3, 881/1963/).
,Pro výrobu sloučeniny byly .vypracovány mnohé postupy. U převládajícího počtu jde o obvyklé přeesterifikační postupy (československý patentový spis č. 154 866, japonská patentová přihláška kokai č. 72-389 387, britský patentový spis č. 9'54196, německý zveřejňovací spis DOS č. 2 006 338), podle japonské patentové přihlášky kokai číslo 75-19 542 se získaný ester dodatečně chloruje a podle japonské patentové přihlášky kokai č. 76-19 542 se sloučenina také může získat reakcí tří složek (4-chllorfenolu, kyseliny chloroctové a l,3-bis(dimethylamino)-2-propanplu).
Při studiu účinného mechanismu známé sloučeniny se ukázalo, že původně látka známá pouze jako neuroenergetikum působí také na proces stárnutí buněk. Tak bylo zjištěno, že se u starých zvířat působením dlouhotrvajícího ošetření snižuje obsah pigmentu, provázejícího stárnutí v nervových buňkách mozku a v myokardu (Nátuře 210, 313 /19(66/), prodlužuje se délka života zvířat a zlepšuje se schopnost učit se u starých zvířat (Expl. Gerontol. 8, 185 /1973b/).
Podle membránové hypotézy stárnutí buněk spočívá první krok stárnutí postmitózních buněk v· tom, že je menší pasivní draslíková permeabilita buněčných membrán, co jistě lze vztahovat ke schopnosti příčné vazby agresivně volných radikálů vznikajících při dýchání buněk (J. Theor. Biol. 75, 189 /1978/; Mech. Age. Dev. 9, 237 /1979/).
Shora jmenovaná sloučenina má na své substituované aminoskupině in vitro značný účinek .neutralizující radikály, které pravděpodobně mají souvislost se schopností atomu dusíku к odevzdání elektronů (Mech. Age. Dev. 14, 245 /1980/).
Estery kyseliny 4-chlorfenoxyoctové obsahující dusík, které jsou známé z literatury — také jako Centrophenoxin — obsahují substituovanou aminoskupinu (Bull. Soc. Chim. France 1960, 1786; Biol. Aktiv. Soedin 1965, 112; C. A. 63 17 948c /1965/).
Vynález vychází z domněnky, že dimethy.1amínoethanolová část molekuly známých látek je vestavěna do mozkové tkáně a tam neutralizuje vollné radikály. Pokud tomu tak je, musí se dále předpokládat, že přitom jsou účinnější dvě aminoskupiny než skupina jedna a že syntézou analogické sloučeniny se dvěma substituovanými aminoskupinami se může vyrobit účinnější prostředek proti procesu stárnutí buněk.
Předmětem vynálezu je tudíž sloučenina l,3-bis(dimethylamino)-2-propyl-4-chlorfenoxyacetát a jeho adiční soli s kyselinou.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby této sloučeniny. Podle vynálezu se sloučenina vzorce I vyrobí, jestliže se sloučenina obecného vzorce II (II) kde
R1 znamená karboxyskupinu, kyanoskupinu, ailkoxykarbonylovou skupinu, halogenkarbonylovou skupinu, 4-chlorfenoxyacetoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu vzorce —COOMe1, ve kterém.
Me1 představuje ión alkalického kovu nebo amonný ión, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
СНз СНз \ / N—CHž—CH—CH2— N / I \
СНз R2 СНз (ΠΙ) kde
R2 znamená hydroxyskupinu nebo atom halogenu, a vzniklá konečná sloučenina se
341081 izoluje z reakční směsi, s výhodou ve formě své adiiční soli s kyselinou.
Příprava esteru se může provádět podle běžných a z literatury známých způsobů (S. Patai: The chemistry of carboxylio acids and esters, Wiley, Londýn 1'909). Například se může neichat reagovat volná kyselina (R1 — = karboxyl) is alkoholem nebo jeho halogenderivátem (R2 = hydroxyl nebo halogen) v· prostředí rozpouštědla. Místo volné kyseliny se mohou používat také její funkční deriváty, jako nitril (R1 = kyanoskupina), anhydrid (R1 — 4-chlorfenoxyacetyloxykarbonyl), halogenid (R1 = halogenkarbonyl] nebo ester (R1 = alkoxykarbonyl).
Jako: kyselá složka :se s výhodou používá chlorid (nebo- nitril) kyseliny 4~chlorfe,noxyoctové a nechá se reagovat v prostředí organického rozpouštědla, například benzenu nebo xylenu, při zvýšené teplotě s 1,3-bis(dimeťhylamino) -2-propanolem. Reakce je ukončena za reakční teploty 60 až 80 °C po 2 až 3 hodinách. Reakční produkt se z reakční směsi izoluje s výhodou ve formě svého hydrochloridu.
Akutní -toxicita nové sloučeniny se zkouší intraperitoneálně a orálně na samcích bílé krysy CFLP. Hodnoty LDso stanovené podle Lichtfielda a Wilcoixona jsou tyto: intraperitoneálně stanovená hodnota LDso ~ 700 + + 42 mg/kg, perorálně stanovená hodnota LDso = 2 040 + 300 mg/kg.
Účinek sloučeniny vzorce I se stanoví také s ohledem na dobu přežití. Pět krys CFY obdrželo intraperitoneálně denně 100 mg/kg účinné látky rozpouštěné ve fyziologickém roztoku chloridu sodného. Průměrná doba přežití těchto krys byla o 5 měsíců delší než u zvířat v (kontrolní skupině.
Dále se zkoušel účinek sloučeniny na biologické membrány, zvláště na buněčné blány mozkové kůry. Bylo nalezeno, že mikroviskozita membrán sinaptosomů izolovatelných z mozkové kůry značně roste s přibývajícím věkem. (Mikroviskozita se stanovuje měřením anisotropinové fluorescense membrán značených difenylhexatrie-nem.)
Dvacet čtyři měsíce staré krysy CFY se intraperitoneálně ošetřují 20 dní denně 100 miligramy/kg účinné látky a ošetřením se zlepšil zmíněný parametr tak, že byl přibližně stejný u (krys starých jeden rok. Tento výsledek úplně souhlasí s průměrným prodloužením doby života.
Sloučenina podle vynálezu působí také na syntézu RNS v buňkách mozkové kůry. Celková a m-RNS-syntéza buněk mozkové kůry starých (24 měsíců) krys probíhá asi o polovinu pomaleji než v případě mladých a vzrostlých zvířat. Čtyřtýdenní intraperitoneáilní ošetření denně 100 mg/kg účinné látky u starých zvířat mělo za výsledek, že syntéza obou RNS-frakcí se zřetelně urychlila a přibližně opět dosáhla hodnoty, která se dá změřit u jednoročních zvířat.
Na základě těchto výsledků lze očekávat, že nová účinná látka povzbuzuje funkci buněk mozku a tím duševní činnost (včetně schopnosti asociace a schopnosti učit se), zvláště v případě, ve kterém tyto vlohy se zmenšují buď přírodním procesem stárnutí, nebí? nemocemi organismu, popřípadě traumatickými stavy.
Sloučenina je tudíž vhodná jako neurostimulátor, stejně jako profylaktický prostředek proti vytvoření funkčního stárnutí mozku v důsledku stáří ( jako ,,prostředek proti stárnutí“).
Vynález se také týká léčebných prostředků, které obsahují novou sloučeninu nebojejí adiční solli s kyselinou. Léčebnými prostředky mohou být tablety vhodné pro perorální podání, které obsahují účinou látku společně s nosiči a pomocnými látkami obvyklými ve farmaceutickém průmyslu, jako jsou škroby, celulóza a mastek.
Pro perorální podání se může účinná látka formulovat také jako kapsle nebo dražé. К intravenózní aplikaci se účinná látka rozpouští ve vodě, fyziologickém roztoku chloridu sodného- nebo ve fyziologicky nezávadném organickém rozpouštědle (různé glykoily). Pro intramuslkulární použití se účinná látka rozpustí nebo suspenduje stejným způsobem. Pevné prostředky obsahují obecně 20 až 90 % účinné látky, roztoky 1 až 110 % a suspenze 1 až 70 °/o.
Vynález je dále blíže osvětlen následujícími příklady.
Přikladl ~
13,0 g (0,063 mol) chloridu kyseliny 4-chlorfenoxyoctove se rozpustí ve 140 ml benzenu. Roztok se ochladí na teplotu O O,C a za míchání se přikape 18,52 g (0,12'6 mol) l,3-bis(dimethylamino)-2-propanolu, přičemž se dává pozor na to, aby teplota nepřekročila 10 °C. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem 3 hodiny. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku.
H,3-bis (dimethylamino) -2-prcpyl-4-chlorfenoxyacetát, zbývající jako odparek, se rozpustí ve směsi připravené v poměru 10: 1 z diethyletheru a acetonu a zaváděním plynného chlorovodíku se vysráží -ve formě svého 'hydrochloridu. Surový produkt se odfiltruje, promyje etherem a rekrystaluje z isopropanolu.’Získá se 21,0 g (85,5 %) produktu, který má teplotu tání 210 až 212 ořC.
Analýza pro· C15H23CIN2O3. 2HC1 (molekulová hmotnost ™ 387,7):
vypočteno:
46,46 % C, 6,50 % H, 7,22 % N, 27,43 % Cil nalezeno:
45,42 % C, 6,5'6% H, 7,70% N, 28,26 % Cl
Amax (v methanolu): 276 nm, log ε: 1,5104
IČ (KBr): 2580 (aminová sůl), 1765 (esterkarbonyl), 1'215, 1080 (arylalkylether),
820 (aromatická skupina v p-poloze) cm-1
Ш-NMR (DMSO): <5 7,23—7,17 (m, aromatický), 5,71 (s, CH), 5,20 (s, О—CH2), 3,47 (s, CH2), 2,00 (s, СНз).
Příklad 2 (6,5 g (0,032 mol) chloridu kyseliny 4-chíorfenoxyoctové se rozpustí ve 120 ml toliuenu. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a za teploty pod 10 °C se přikape 9,4 g (0,064 moil) 1,3-bis (dimethy lamino )-2-propanolu. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny na 80 až 82 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti a l,3-bis(dimethylamino)-2-propyl-4-chlorfenoxyacetát se vysráží zaváděním plynného chlorovodíku jako dihydrochlorid. Surový produkt se odfiltruje, promyje isopropanolem a z něho také rekrystaluje. Získá se 10,1 g (82,2%) produktu, který má teplotu tání 209 až 211 °C. Zbývající fyzikální konstantny souhlasí s konstantami produktu vyrobeného podle příkladu 1.
Příklad 3
6,0 g (0,017 mol) anhydridu kyseliny (4-chlorf enoxy)-octové se rozpustí v 70 ml benzenu. Roztok se při teplotě 5 až 10 °C za míchání smíchá s 5,6 g (0,019 mol) 1,3-bis(dimethylamino)-2-propanolu. Reakční směs se vaří 3 hodiny a potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve směsi připravené v poměru 10 : 1 z diethyletheru a acetonu a zaváděním plynného chlorovodíku se vysráží hydrochiorid. Produkt se odfiltruje a rekrystaluje z isopropanolu. Získá se 5,7 g (87,02 %) produktu, který má teplotu tání 209 až 211 °C. a ve všech parametrech souhlasí s produktem podle příkladu 1.
Příklad 4
15,0 g (0,085 mol) nitrilu kyseliny (4-chlorfenoxy)octové se rozpustí v 80 ml toluenu. Při teplotě 5 až 10 °C se přidá roztok 14,7 g (0,1 mol) 1,3-bis (dimethylamino)-2-propanolu a 2,0 ml 85 % kyseliny sírové. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem 5 hodin, potom ochladí na teplotu místnosti a neutralizuje roztokem uhličitanu sodného. Neutrální organická fáze se promyje vodou, suší síranem sodným a potom nasytí plynným chlorovodíkem. Vysrážený dihydrochlorid l,3-bis(dimethylamino)-2-propyil-4-chlorfenoxyacetátu se odfiltruje, suší a rekrystaluje z isopropanolu. Získá se
25,67 g ( 78,2 %) hydroohloridu, který má teplotu tání 208 až 210 °C a svými ostatními parametry je identický s produktem vyrobeným iv příkladě 1.
Příklad 5
18,66 g (0,1 mol) kyseliny (4-chlorfenoxy) octové se rozpustí ve 40 ml isopropanolu. К roztoku se za míchání přikape roztok 16,70 g (0,1 mol) l,3-bis[dimethylamino)-2-chlorpropanu v isopropanolu. Reakční směs se vaří 2 hodiny, potom ochladí, zředí 200 ml diethyletheru a nasytí plynným chlorovodíkem. Hydrochlorid se odfiltruje a promyje etherem. Získá se 31,2 g (80,5 %) produktu, který má teplotu tání 208 až 210 °G a svými ostatními parametry je identický s produktem vyrobeným v příkladě 1.
Příklad 6
Pracuje se obdobně jako v příkladě 5, avšak jako kyselé složky se použije 20,86 g (0,1 mol] sodné soli kyseliny (4-chlorfenoxy)octové, rozpuštěné ve 40 ml dimethylformamidu. Získaný dihydrochlorid (30,02 gramu = 85 %) souhlasí ve svých vlastnostech s produktem vyrobeným v příkladě 1.
Příklad 7
Směs 10,0 g (0,05 mol) methylesteru kyseliny (4-chlorf enoxy)octové, 7,35 g (0,05 mol) l,3-bis(dimethylamino)-2-propanolu, 1,9 g ethoxidu sodného a 30 ml benzenu se vaří 10 hodin, přičemž vznikající methylalkohol se nepřetržitě oddestilovává z reakční směsi ve formě svého azeotropu s benzenem. Zbývající roztok se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpouští ve směsi diethyletheru a acetonu připravené v poměru 10 : 1 a vysráží zavedením plynného chlorovodíku ve formě svého hydrochloridu. Produkt se odfiltruje a rekrystaluje z isoprcpanolu. Získá se 14,80 g (76,5%) produktu, který má teplotu tání 207 až 210 °C a svými ostatními parametry je identický s produktem vyrobeným v příkladě 1.
Příklad 8
Tablety s obsahem 250 mg účinné látky
Účinná látka 250mg
Laktóza 45mg
Krystalická celulóza 17mg
Mastek 5mg
Parafinový olej 8mg
2500 g krystalického 1,3-bis (dimethyiamino) -2-propyl-4-chlorf enoxyacetátu, 450 g bezvcdé láktózy a 170 g bezvodé krystalické celulózy se homogenizuje v mísiči s 80 g parafinového oleje a 350 ml bezvodého isopropanolu. Hmota se protluče sítem a suší na granule. Vysušená hmota se smíchá s 50 g mastku a -potom se obvyklým způsobem slisuje na taibletovacím stroji na tablety o hmotnosti 325 mg.
2410 8 1
P ř í k 1 a d 9
Enterosolventní kapsle nebo dražé iProúukt vyrobený podíle příkladu 8 se o sobě ,, známým způsobem opatří povlakem rozpustným ve střevech.
Příklad 10
Kapsle
Každá kapsle obsahuje:
Účinná látka 250 mg známé pomocné látky pudle potřeby
Účinná látka se hornogenizuje s pomocnými látkami a potom se plní do tvrdých želatinových kapslí.
Příklad 11
Práškové ampule s obsahem 250 nebo 500 miligramů účinné látky.
Účinná látka se plní v množství vždy 250 nebo' 500 mg do práškových ampulí. K použití se empirie naplní vždy 10 ml destilované vody.

Claims (2)

PŘEDMĚT VYNALEZU
1. Způsob výroby l.B-bis-tdimethylammo)- 2-p ropyl-á -o hio r fe-nox у a c e tátu vzorce I
O ll o-ch^c-o
CH,
I Z
N (l) kde
R1 znamená karboxyskupiou, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, balegenkarbonylovou skupinu, 4-chíorfenoxyacetoxykarbcnylovou skupinu nebo skupinu vzorce —COOMe1, ve kterém Me1 představuje ion alkalického kovu nebo amonný ion, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
CHj \
N—CHg—CH—CHz / I
CHs R2
CHs /
N \
CHs a jeho adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (ΠΙ) kde R2 znamená hydroxyskupinu nebo atom halogenu, a vzniklá konečná -sloučenina se izoluje z reakční směsi, popřípadě po- předchozím převedení na formu své adiční soli s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat chlorid kyseliny (4-chlorfenoxy)octové s l,3-bis(dimethylamino)-2-prcpanolem.
CS843217A 1983-05-02 1984-04-28 Method of 1,3-bis/)dimethylamino/(-2-propyl-4-chlorophenoxyacetate production CS241081B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU831496A HU190589B (en) 1983-05-02 1983-05-02 Process for preparing acid additional salts of 4-chloro-phenoxy-acetic acid-1,3-bis/dimethyl-amino/-2-propyl-ester

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS321784A2 CS321784A2 (en) 1985-06-13
CS241081B2 true CS241081B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=10954727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS843217A CS241081B2 (en) 1983-05-02 1984-04-28 Method of 1,3-bis/)dimethylamino/(-2-propyl-4-chlorophenoxyacetate production

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4661618A (cs)
EP (1) EP0127000B1 (cs)
JP (1) JPS606646A (cs)
KR (1) KR840009292A (cs)
AT (1) ATE24712T1 (cs)
AU (1) AU565723B2 (cs)
BG (1) BG42833A3 (cs)
CA (1) CA1246602A (cs)
CS (1) CS241081B2 (cs)
DD (1) DD216449A5 (cs)
DE (1) DE3461924D1 (cs)
DK (1) DK214884A (cs)
EG (1) EG16744A (cs)
ES (1) ES8506259A1 (cs)
FI (1) FI81562C (cs)
HU (1) HU190589B (cs)
IL (1) IL71714A (cs)
NZ (1) NZ208011A (cs)
PL (1) PL142906B1 (cs)
SU (2) SU1376937A3 (cs)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3546273A (en) * 1967-06-01 1970-12-08 Merck & Co Inc Ester derivatives of 2-(4-halophenoxy)alkanoic acids
JPS5135896B2 (cs) * 1973-06-20 1976-10-05

Also Published As

Publication number Publication date
CA1246602A (en) 1988-12-13
ES532062A0 (es) 1985-07-01
FI841611A (fi) 1984-11-03
HUT34150A (en) 1985-02-28
DK214884A (da) 1984-11-03
AU2761084A (en) 1984-11-08
AU565723B2 (en) 1987-09-24
SU1376937A3 (ru) 1988-02-23
PL247504A1 (en) 1985-03-26
FI81562C (fi) 1990-11-12
HU190589B (en) 1986-09-29
EP0127000B1 (de) 1987-01-07
NZ208011A (en) 1987-06-30
IL71714A0 (en) 1984-09-30
IL71714A (en) 1987-09-16
ATE24712T1 (de) 1987-01-15
KR840009292A (ko) 1984-12-26
FI81562B (fi) 1990-07-31
BG42833A3 (en) 1988-02-15
US4661618A (en) 1987-04-28
SU1326572A1 (ru) 1987-07-30
JPS606646A (ja) 1985-01-14
PL142906B1 (en) 1987-12-31
CS321784A2 (en) 1985-06-13
JPH0527616B2 (cs) 1993-04-21
EP0127000A1 (de) 1984-12-05
FI841611A0 (fi) 1984-04-24
ES8506259A1 (es) 1985-07-01
DD216449A5 (de) 1984-12-12
DK214884D0 (da) 1984-04-27
EG16744A (en) 1990-12-30
DE3461924D1 (en) 1987-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0171372B1 (en) Sulphenamides, processes for their preparation and their use in the manufacture of pharmaceutical preparations
EP0104342B1 (de) Triphenylimidazolyloxyalkansäuren und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
CZ99698A3 (cs) Heterocyklické deriváty s indolinovým, indolovým nebo tetrahydrochinolinovým cyklem a jejich farmaceutické použití
DK159264B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-(threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolforbindelser
IE47884B1 (en) Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them
FI71556B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin vilken aer ett laekemedel anvaendbart mot konvulsioner
MX2008007687A (es) Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas bcl con compañeros enlazantes.
DE2454632A1 (de) Neue 5(6)-substituierte benzimidazol- 2-carbamate und ihre herstellung
EP0174464B1 (de) Substituierte Benzylphthalazinon-Derivate
RU2036929C1 (ru) Эфиры эстрамастина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
JPH01294670A (ja) ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物
EP0096870B1 (en) Ester of metronidazole with n,n-dimethylglycine and acid addition salt thereof
CS241081B2 (en) Method of 1,3-bis/)dimethylamino/(-2-propyl-4-chlorophenoxyacetate production
BRPI0618276A2 (pt) sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1h -[1,8]naftiridin-2-ona cristalino, composição, composição farmacêutica, uso desse sal e processo para a sua fabricação
JPS63154663A (ja) ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体
US4338319A (en) Method for the treatment of chronic obstructive airway or cardiac diseases
US4423053A (en) Derivatives of 2-amino-5-(o-sulphamidophenyl)-1,3,4-thiadiazol as antiviral agents and a process for the preparation thereof
FI80440B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat.
EP0158170B1 (en) Erythromycin a salt with mucosecretolytic and fluidizing activity, a process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE3245950A1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter pyridine
SU1456016A3 (ru) Способ получени имидазолсодержащих соединений или их кислотно-аддитивных солей
CS199258B2 (en) Process for preparing new antibiotic compounds of rifamycine-s,substituted in 3 position by aliphatic substituted aminogroup
US3433789A (en) S-benzoyloxymethyl-thiamines
NO140667B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nitroimidazolderivater
HU194230B (en) Process for preparing 2-/2-thienyl/-imidazo/4,5-c/pyridine derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof