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Isoxazol-DerivateVerfahren zu ihrer Herstellung und diese
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Verbindungen enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue
4-Isoxazolcarbonsäurepiperidide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende Arzneimittel, die sich insbesondere zur Behandlung von Schmerz- und
Fieberzuständen eignen, bzw. die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von
Schmerz-und Fieberzuständen.
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Zu den üblichen weltweit verwendeten schwachen oder milden Analgetika,
die gegen die starken morphinähnlichen Analgetika mit ihrer mehr oder weniger stark
ausgeprägten Fähigkeit zur Erzeugung von Sucht und Gewöhnung abzugrenzen sind und
daher häufig auch als "nicht-opioide" Analgetika bezeichnet werden, zählen die Salicylate,
Pyrazolone und das Anilin-Derivat Paracetamol (Acetaminophen). Die mit Ihnen gemachten
therapeutischen Erfahrungen zeigen, daß sie wirsan sind und ein vertretbares Nutzen-Risikoverhaltnis
aufweisen. Dennoch ist ersichtlich, daß es kein schwaches Analgetikum ohne mehr
oder weniger gravierende Nebenwirkungen zum Teil sehr spezifischer Art gibt.
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Dazu gehört beispielsweise die zwar äußerst selten auftretende, aber
mitunter tödlich verlaufende Argranulocytose nach Pyrazolon-Einnahme. Paracetamol
ist in normalen teapeutischen Dosen sicher, bei Überdosierung jedoch hepatotoxisch.
Unter Acetylsalicylsäure-Medikat ion kommt es häufig zu Magne-Darmschädigungen,
wie okkulten Blutungen in der Schleimhaut, Magengeschwüren und Perforation vorhandener
peptischer Ulcera; ein weiterer Nachteil besteht in der hohen Wechelwirkungsrate
mit anderen Medikamenten.
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Es besteht daher ein dringendes Bedürfnis nach Analgetika, die diese
unerwünschten Nebenwirkungen nicht besitzen.
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Überraschend wurde nun gefunden, daß man mit der Herstellung von 4-Isoxazolcarbonsäureplperididen
zu einer Verbindungsklasse gelangt, deren Vertreter hervorragende analgetische und
antipyretische Eigenschaften ohne gastrale NebenwirKungen bei guter Leberverträglichkeit
in chronischen Toxizitätsversuchen besitzen.
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Im Gegensatz zu den meisten bekannten schwachen Analgetika weisen
die erfindungsgemäßen Verbindungen bemerkenswerterweise keine antiphlogistische
Wirkungskomponente auf.
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Ursache hierfür ist das Fehlen eines hemmenden Einflusses auf die
periphere Prostaglandin-Biosynthese. Hierin ist zugleich der Grund für ihre gute
Magenverträglichkeit zu suchen, denn bei den analgetisch wirksamen Antiphlogistika
werden nicht nur der therapeutisch genutzte entzündungshemmende Effekt, sondern
auch die unerwtinschten gastrointestinalen Nebenwirkungen auf eben diese Inhibierung
der Prostaglandin-Synthetasen im peripheren Gewebe zurückgeführt.
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Die neuen 4-Isoxazolcarbonsäurepiperidide stellen folglich antipyretisch
aktive Analgetika ohne antiphlogistischen Effekt dar, die von ihrem Wirkungsprofil
her dem klinisch etablierten Paracetamol (vergl. G. Kuschlnsky und H.Lüllmann, Kurzes
Lehrbuch der Pharrnalcologie, 6. überarbeitete und erweiterte Auflage, Georg Thleme
Verlag Stuttgart 1974, S. 109 ff) an die Scite zu stellen sind.
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Aus der Deutschen Patentschrift 634 286 ist ein Verfahren zur Herstellung
von Isoxazolcarbonsäureamiden bekannt, die wertvolle therapeutische Eigenschaften
aufweisen und des-
halb als Heilmittel verwendet werden sollen.
Eine Indikationsangabe findet sich in dieser Patentschrift nicht. Das strukturell
den erfindungsgemäßen Verbindungen nächstvergleichbare Verfahrensprodukt des Beispiels
6 ist Jedenfalls analgetisch unwirksam. In der Deutschen Patentschrift 653 835,
die einen Zusatz zum Patent 634 286 darstellt, wird den Verbindungen des Hauptpatents
eine analeptische Wirkung zugeschrieben.
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Ferner sind aus der deutschen Patentschrift 25 24 959 4-Isoxazol-carbonsäureanilide
mit antiphlogistischen und analgetischen Eigenschaften bekannt. Bei diesen Verbindungen
steht jedoch die antiphlogistische Wirkung ganz eindeutig im Vordergrund, die auch
hier im wesentlichen auf eine Hemmung der peripheren Prostaglandin-Biosynthese zurückzuführen
ist.
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Gegenstand der Erfindung sind demgegenüber die Verbindungen der allgemeinen
Formel I
worin R Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet.
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Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen gemäß Formel I, wobei im folgenden R die vorstehend genannten Bedeutungen
hat.
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Ein Verfahren besteht darin, daß man Piperidin mit einem 4-Isoxazolcarbonsäure-Derivat
der Formel II umsetzt,
in der X entweder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine Y0- oder
Z0-CO-0-Gruppe bedeutet, wobei Y
für gegebenenfalls durch Fluor,
Chlor, Brom, Jod, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyan
einfach, zweifach oder dreifach substituiertes Phenyl oder für den Acylrest der
allgemeinen Formel Ila
und Z für (Cl-C4)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl stehen.
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Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Verteilungs- oder Lösemittel
durchgeführt, das sich unter den Reaktionsbedingungen gegenüber den Reaktionspartnern
indifferent verhält. Hierfür kommen beispielsweise Nitrile wie Acetonitril, Ether
wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan und Alkohole wie Methanol, Ethanol,
Propanol oder Isopropanol und Wasser in Frage.
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In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Piperidin mit dem betreffenden
Carbonsäurechlorid der Formel II, zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels
wie Kalium- oder Natriumcarbonat, Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder -aloholat,
einer organischen Base, wie Triethylamin, Pyridin, Picolin oder Chinolin oder des
im Überschuß eingesetzten Piperidins bei Temperaturen von 0 bis 1200C, vorzugsseise
von 20 bis 600C, umgesetzt. Die Reaktionszeiten können von wenigen Minuten bis zu
zwei Stunden betragen.
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Sofern man in organischen Lösemitteln arbeitet, werden die Verfahrensprodukte
der Formel I vorteilhaft nach Abfiltrieren der als Nebenprodukte ausgefallenen Salze
durch Einengen der Filtrate isoliert. Aus wäßrigen Reaktionsinischungen lassen sich
die Produkte vorteilhaft
durch Extraktion mit einem polaren organischen
Lösemittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Trichlorethylen und Eindampfen der
Extrakte gewinnen. Die Produkte können anschließend durch Destillation oder Umkristallisieren
aus einem organischen, vorzugsweise mäßig polaren Lösemittel wie Toluol, Dimethylbenzol,
Benzol, Cyclohexan, Methanol, Ethanol, Diethyl- oder Diisopropylether oder unpolaren
Solventien, wie Petrolether oder aber einem Gemisch aus solchen Lösemitteln gereinigt
werden.
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Die 4-IsoxazolcarbonsSure-Derivate der Formel II können nach üblichen
Methoden aus den entsprechenden Carbonsäuren hergestellt werden. Die hierfür als
Ausgangsstoffe benötigten 4-Isoxazolcarbonsäuren (Formel II: X = OH) sind bekannt
(J.Amer. Chem. Soc. 89 (1967) 5461) oder aber analog darstellbar.
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Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
I besteht in der Umsetzung eines 3-Aminoacrylsäurepiperidids der allgemeinen Formel
III
in der R1 und R2, unabhängig voneinander, (C1-C4)Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoff
den Rest eines gesättigten heterocyclischen Amins wie Pyrrolidin, Piperidin oder
Morpholin darstellen, mit dem aus einem Nitroalkan der allgemeinen Formel IV R-CH2-N02
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intermediär erzeugten Nitriloxid der allgemeinen Formel V,
R-C#N#O (V) in denen R die im Anspruch 1 definierten Bedeutungen hat.
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Die Synthese der als Zwischenprodukte benötigten 3-Aminoacrylsäurepiperidide
der Formel III kann in der Weise erfolgen, daß man Propiolsäurepiperidid der Formel
VI
mit einer zweckmäßig mindestens äquimolaren Menge eines sekundären Amins der allgemeinen
Formel VII R1R2NH (VII) in der R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben,
vorteilhaft unter Zusatz einer katalytischen Menge Ameisensäure, zweckmäßig in einem
Verteilungs- oder Lösemittel, das sich unter den Reaktionsbedingungen gegenüber
den Reaktionspartnern indifferent verhält, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff
wie Toluol bei Temperaturen von 60 bis 1600C, vorzugsweise 80 bis 130°C, umsetzt.
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Die anschließende Cyclisierungsreaktion des 3-Aminoacrylsäurepiperidids
der Formel III mit dem Nitroalkan der Formel IV zum Verfahrensprodukt der Formel
I gelingt in an sich bekannter Weise (G. Stork et al., J.
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Amer. Chem. Soc. 89, 1967, S. 5461 - 5462) durch Umsetzung entweder
in Gegenwart eines Isocyanats wie Phenylisocyanat und einer organischen Base, wie
etwa Triethylamin, in einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, bei Temperaturen
von 00 bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder aber unter der Mitwirkung
eines anorganischen
SSurehalogenids, beispielsweise Phosphoroxychlorid,
in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie etwa Chloroform, wobei vorzugsweise
um OOC gearbeitet wird.
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Die erfindungsgemäßen Isoxazolverbindungen der Formel I können auf
Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel, insbesondere als Analgetika
und Antipyretika, Verwendung finden. Sie können entweder allein, gegebenenfalls
in Form von Mikrokapseln, oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht
werden.
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Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel, die aus einer
Verbindung der Formel I bestehen oder diesen Wirkstoff neben einem pharmazeutisch
üblichen und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Verdünnungsmittel und/oder
Konstituens enthalten.
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Die Mittel können oral, rektal oder parenteral appliziert werden,
wobei die orale und rektale Anwendung bevorzugt ist.
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Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise
Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Sorte, Suspensionen,
Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter
Wirkstofffreigabe. Als häufig verwendete Trägermittel seien z.B.
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Calciumcarbonat, Calciumphosphate, verschiedene Zucker oder Stärkearten,
Cellulosederivate, Gelatine, pflanzliche öle, Polyethylenglykole und physiologisch
unbedenkliche Lösemittel genannt.
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Eine weitere Anwendung der Verbindungen gemäß Formel I besteht in
der Kombination mit anderen geeigneten
Wirkstoffen, beispielsneise
anderen zentral wirksamen Analgetika wie Codein, zentralen Stimulantien wie Coffein
oder Spasmolytika.
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Vorzugsweise werden die Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt
und verabreicht, wobei jede Einheit eine bestimmte Dosis an aktiver Substanz gemäß
Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln und Suppositorien
kann diese Dosis bis zu 1500 mg, bevorzugt 100 bis 600 mg, und bei Injektionslösungen
in Ampullenform bis zu 1000 mg, vorzugsweise 50 bis 500 mg, betragen.
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Für die Behandlung eines an Schmerzen und/oder Fieber leidenden erwachsenen
Patienten sind - je nach Wirksamkeit der Verbindung gemäß Formel I am Menschen -
Tagesdosen von 200 bis 3000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 500 bis 1000 mg bei oraler
oder rektaler Verabreichung und von 100 bis 1500 mg, bevorzugt 200 bis 600 mg bei
intravenöser Applikation indiziert.
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Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen
angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in
Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten
als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Zeitintervallen erfolgen.
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Herstellungsbeispiele Die Struktur aller nachstehend beschriebenen
Verbindungen wurde durch Elementaranalyse und IR- sowie 1K-NMR-Spektren gesichert.
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Beispiel 1 N-(3-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-piperidin 0,2 Mol 3-Methyl-4-isoxazolcarbonsäurechlorid
(29,1 g), gelöst in 150 ml Acetonitril, werden unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise
mit einer Lösung von 0,4 Mol Piperidin (34,1 g) in 50 ml Acetonitril so versetzt,
daß die Temperatur der Reaktionslösung nicht über 350C steigt. Anschließend wird
20 Minuten nachgerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Man saugt das ausgefallene
Piperidin-Hydrochlorid ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der
ölige Rückstand wird in 150 ml Methylenchlorid gelöst und mit 100 ml 1 N Natronlauge
gewaschen.
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Die Metnylenchloridphase wird abgetrennt und die Wasserphase nochmals
mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten Methylenchloridphasen werden
mit 40 ml 2 N Salzsäure geschüttelt, mit Wasser neutralgewaschen und nach dem Trocknen
über Natriumsulfat unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht.
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Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man
erhält so N-(3-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-piperidin mit einem Siedepunkt von 136
bis 1400C bei 2 mbar (Kugelrohrdestillaticn), das nach kurzer Zeit erstarrt: Schmelzpunkt
(aus Methylcyclohexan) 41 bis 420C.
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Analog Beispiel 1 wurden hergestellt: Beispiel 2 N-(3-Ethyl-4-isoxazolylcarbonyl)-piperidin
Siedepunkt (4 mbar) 110-1120C.
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Beispiel 3 N-(3-Propyl-4-isoxazolylcarbonyl)-piperidin Siedepunkt
(0,2 mbar) 96-990C.
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Pharmakologische Prüfung und Ergebnisse 1. Analgetische Wirkung a)
Essigsäure-Strecktest an der Maus nach R. Koster et al., Fed. Prod. 18, 412 (1959)
Als Versuchstiere dienten weibliche Mäuse eines N.M.R.I.-Stammes mit einem Körpergewicht
(KG) zwischen 21 und 28 g. Gruppen von Je 12 Tieren erhielten 0>1 ml/10 g KG
einer 0,6 %igen Essigsäurelösung intraperitoneal injiziert. Die Prüfsubstanzen wurden
30 min vorher verabreicht. Unmittelbar nach der Essigsäure-Injektion wurden die
Tiere einzeln gesetzt und die innerhalb 15 min auftretenden typischen Streckbewegungen
gezählt, die in einem kurzen Anspannen der Bauchmuskulatur mit Einziehen der Flankenpartien
und anschlieendem Strecken des Hinterkörpers und mindestens einer Hinterextremität
bestehen.
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Zur Beurteilung des analgetischen Effektes wurde die Anzahl der Streck-Reaktionen
in Beziehung zu jener einer unbehandelten Kontrollgruppe gesetzt, wobei jene Tiere,
die weniger als die Hälfte der durchschnittlich von den Kontrolltieren ausgeführten
Streckbewegungen zeigten, als analgesiert gewertet wurden.
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Die Prüfsubstttnzen wurden oral in einem Volumen von 10 ml/kg KG
in 1 %iger wäßriger Carboxymethylcellulose (CMC)-Suspension appliziert.
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b) Modifizierter Randall-Selitto-Hyperalgesietest an der Ratte nach
Atkinson et al., J. Pharm. Pharmac. 26, 727 (1974) Als Versuchstiere wurden männliche
Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 200 bis 300 g verwendet.
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Unter leichter Ethernarkose wurde den Versuchstieren subplantar in
die linke Hinterpfote 0,2 ml Bierhefe-Suspension (40 % Hefe in 0,9 % NaCl-Lösung)
injiziert.
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Nach fünf Stunden wurde der Gang der Tiere über ein Metall-Gitter-Rost
nach folgenden Schema beurteilt: 0 = dreibeiniger Gang 0,5 = starkes Hinken 1 =
normaler Gang = Analgesie Die Auswertung erfolgte durch Bestimmung des prozentualen
Anteils an Tieren, die mit Stufe 1 bzw. 0,5 beurteilt wurden, wobei zwei Tiere,
die 0,5 erhielten, als ein analgesiertes gewertet wurden.
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Die Prüfsubstanzen wurden oral an 15 Stunden nüchternen Tieren in
CMC-Suspension in einem Volumen von 10 ml/kg KG zwei Stunden vor Beurteilung der
Tiere verabreicht. Um subjektive Einflüsse auszuschließen, wurde die Beurteilung
von zwei Personen unabhängig voneinander und ohne Wissen um die Vorbehandlung der
Tiere durchgeführt (n = 10/dosi). Die ED50-Werte wurden mit Hilfe der linaren Regression
nach Fieller und Sidak bestimmt.
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2. Antipyretische Wirkung Die Untersuchungen wurden an mit Trinkwasser
ad libitum und Standarddiät ernährten weiblichen Sprague-
Dawley-Ratten
mit einem Körpergewicht von 150 g durchgeführt. Die erhöhte Körpertemperatur wurde
durch subcutane Injektion von 10 ml/kg 15%iger (Gew./Vol.) Bierhefesuspensin in
0,9 %iger NaCl-Lösung induziert, worauf den Tieren das Futter bis zum Versuchsende
entzogen wurde. 18 Stunden nach Hefeinjektion erfolgte die orale Verabreichung der
Testsubstanzen in CMC-Suspension in einem Volumen von 10 ml/kg KG. Die Messung der
Körpertemperatur wurde rektal mittels Sekundenthermometer bei Raumtemperatur (24°C)
vorgenommen. Die Anzahl der Tiere betrug n = 6 pro dosi. Registriert wurde die mittlere
Senkung der Körpertemperatur im Vergleich zu dem gleichzeitigen Wert der unbehandelten
Kontrolltiere.
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3. Gastrointestinale Ulcerogenität Bei diesem Test an männlichen Sprague-Dawley-Ratten
mit einem Körpergewicht zwischen 200 und 300 g wurde durch Hunger-Streß (Futterentzug
für insgesamt 72 Stunden) eine erhöhte Sensibilität der gastralen Mucosa gegenüber
der ulcerogenen Wirkung von nichtsteroidalen Antiphlogistika induziert.
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48 Stunden vor Applikation der Testsubstanzen wurde den Tieren bei
freiem Zugang zum Trinkwasser das Futter bis zum Versuchsende entzogen.
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24 Stunden nach der oralen Präparatgabe erfolgte die Tötung und Entnahme
der Mägen, die entlang der kleine Kurvatur aufgeschnitten, unter fließendem Wasser
gereinigt und auf Schleimhautläsionen inspiziert wurden.
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Als Ulcera galten alle makroskopisch sichtbaren Läsionen der Mucosa
im Drüsenmagen. Bestimmt wurde der Anteil der Tiere mit Ulcera pro dosi.
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- Die Testsubstanzen wurden, gelöst in CMC-Suspension, in einem Volumen
von 1 ml/100 g Körpergewicht verabreicht. Die UD50 (Dosis, bei der 50 % der Tiere
Ulcera aufweisen) wurde mit Hilfe der Probit-Analyse und der Vertrauensbereich nach
Fieller bestimmt.
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4. Akute Toxizität Die LD50-Werte wurden nach oraler Applikation der
Prüfpräparate an männliche und weibliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von
130-150 g nach Litchfield und Wilcoxon ermittelt.
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Die Tiere kamen etwa 18 Stunden nüchtern zum Versuch und bekarnen
erst fünf Stunden nach Präparatgabe wieder Futter. Nach dreiwöchiger Beobachtungszeit
wurden sie mit Chloroform getötet und seziert. Es erfolgte eine makroskopische Begutachtung
der Organe.
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Die Testverbindungen wurden in 1%iger CMC-Suspension gelöst und den
Ratten in einem Volumen von 5 ml/kg EG mit der Schlundsonde verabreicht.
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5. Ergebnisse Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeigen
im Strecktest an der Maus starke analgetische Wirksamkeit, die in ihrem Ausmaß dem
Standardanalgetikum Paracetamol überlegen ist (Tabelle 1). Die aus der Deutschen
Patentschrift 634 286 bekannte Isoxazolverbindung liegt mit einer Hemmung von 25
% im Streubereich der Methode und ist somit analgetisch unwirksam.
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Tabelle 1: Analgetische Wirkung im Essigsäure-Strecktest an der Maus
Verbindung Analgesierte Tiere in % des nach einer oralen Dosis Beispiels von 158
mg/kg 1 92 2 59 3 83 3,5-Dimethyl-4-isoxazolcarbonsäurepiperidid *) 25 Paracetamol
50 *) Deutsche Patentschrift 634 286, Beispiel 6 Auch in den anderen Testmodellen
ließ sich die Uberlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem Standardpräparat
klar demonstrieren (Tabelle 2).
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So weist beispielsweise die Verbindung des Beispiels 1 in dem spezifischen
Schmerzmodell nach Randall-Selitto eine deutlich günstigere mittlere Wirkdosis (EDso)
auf. Sie ist mit 150 mg/kg zweimal stärker wirksam als Paracetamol. Auch im Schmerztest
an der Maus übertrifft sie mit einer EDso von 66 mg/kg per os die Wirkung des Vergleichspräparates
um das Zwei- bis Dreifach.
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Ihre aus der Relation zur Toxizität sich ergebende therapeutische
Breite (LD50 : ED50) liegt ebenfalls in beiden Schnorztests günstiger als jene des
Vergleichspräparates.
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- Für die Beurteilung der therapeutischen Unbedenklichkeit von Analgetika
ist vor allem auch die gastrale Ulcerogenität entscheidend. Hier zeigt beispielsweise
die Verbindung des Beispiels 1 eine hervorragende Verträglichkeit, da in Dosen bis
zu 400 mg/kg keine Schleimhautläsionen nachgewiesen wurden.
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Tabelle 2: Analgetische Wirkung, Toxizität, Ulcerogenität und the
Test- Analgetische Wirkung Toxizität Ulcerogenität Therapeutische Breite substanz
ED50 in mg/kg per os LD50 in mg/kg UD50 in mg/kg LD50 : ED50 Randall-Selitto- Essigsäure-
per os per os Randall-Selitto Essigsäure Test Strecktest Test Strecktest (Ratte)
(Maus) (Ratte) (Ratte) Paracetamol 334 155 1 944 > 400 5,8 12,5 Beispiel 1 150
66 1 000 > 400 6,7 15,2
Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen
die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I auch starke antipyretische Eigenschaften.
Im Hefefieber-Test an der Ratte (Tabelle 3) zeigt beispielsweise die Verbindung
des Beispiels 1 mit einer oralen Dosis von 50 mg/kg eine sowohl stärkere als auch
deutlich langer anhaltende Fiebers enkung als das Vergleichspräparat Parace ta;jol
luit der doppelten Dosis von 100 mg/kg per os.
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Tabelle 3: Antipyretische Wirkung an Ratten Test- Dosis in Senkung
der Körpertemperatur in °C substanz mg/kg zur Zeit t (in Minuten) per os 60 120
180 min Paracetamol 100 1,3 1,1 0,4 Beispiel 1 50 1,2 2,0 1,9 Ein weiterer Vorteil
ist schließlich in der Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu sehen,
die die Herstellung parenteral verabreichbarer Zubereitungen gestattet.