FI81094B - Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 4-isoxazolkarboxylsyraamider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 4-isoxazolkarboxylsyraamider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81094B FI81094B FI850613A FI850613A FI81094B FI 81094 B FI81094 B FI 81094B FI 850613 A FI850613 A FI 850613A FI 850613 A FI850613 A FI 850613A FI 81094 B FI81094 B FI 81094B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compounds
- group
- piperidine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- QBPXGTUBZXXKJO-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical class NC(=O)C=1C=NOC=1 QBPXGTUBZXXKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- -1 ethoxyl Chemical group 0.000 claims description 5
- LYPXTDXYEQEIIN-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C=1C=NOC=1 LYPXTDXYEQEIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 7
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 10
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 10
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 9
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZKAQPVQEYCFRTK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl chloride Chemical compound CC=1ON=CC=1C(Cl)=O ZKAQPVQEYCFRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- ZWNGSOLJLMBZFZ-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound O1N=CC(C(=O)N2CCCCC2)=C1C ZWNGSOLJLMBZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- WSOLEEZYKZPRDR-UHFFFAOYSA-N (5-ethyl-1,2-oxazol-4-yl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound O1N=CC(C(=O)N2CCCCC2)=C1CC WSOLEEZYKZPRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIUNFOAKVJPOOH-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound O1N=CC(C(=O)N2CCCC2)=C1C ZIUNFOAKVJPOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- ZCKWZEVNPRLZAI-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C(=O)N1CCCCC1 ZCKWZEVNPRLZAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEOHUZBLQYPMT-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxypiperidin-1-yl)-(5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)methanone Chemical compound O1N=CC(C(=O)N2CCC(O)CC2)=C1C XAEOHUZBLQYPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJKEIQDVUIFSI-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound O1N=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1C MCJKEIQDVUIFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUKUVDWIQRMDFT-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)-thiomorpholin-4-ylmethanone Chemical compound O1N=CC(C(=O)N2CCSCC2)=C1C CUKUVDWIQRMDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAUHXYFLQFSFRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-4-yl(piperidin-1-yl)methanone Chemical compound C1=NOC=C1C(=O)N1CCCCC1 WAUHXYFLQFSFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKYNGTHMKCTTQC-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical class NC(=O)C=1C=CON=1 LKYNGTHMKCTTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNANGXNDRCOVLE-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=NOC=1 MNANGXNDRCOVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKKHPBPDSLVAHU-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1,2-oxazole-4-carbonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C=1ON=CC=1C(Cl)=O JKKHPBPDSLVAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFXIFHIHWYTKIG-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1,2-oxazole-4-carbonyl chloride Chemical compound CCC=1ON=CC=1C(Cl)=O RFXIFHIHWYTKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAUAGSWWTCGQ-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-1,2-oxazole-4-carbonyl chloride Chemical compound CCCC=1ON=CC=1C(Cl)=O PVOAUAGSWWTCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061298 Mucosal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003555 analeptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000019138 food restriction Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003903 intestinal lesions Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- BKHANNDVYKECIF-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical class C1=NOC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 BKHANNDVYKECIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- YHHJVWLPQYTFDC-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-yl-(5-propyl-1,2-oxazol-4-yl)methanone Chemical compound O1N=CC(C(=O)N2CCCCC2)=C1CCC YHHJVWLPQYTFDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULXKVMRPMACXST-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-yl-[5-(trifluoromethyl)-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound O1N=CC(C(=O)N2CCCCC2)=C1C(F)(F)F ULXKVMRPMACXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Golf Clubs (AREA)
- Measuring Volume Flow (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
Description
1 81094
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 4-isoksatsolikar-boksyylihappoamidien valmistamiseksi
Keksintö koskee sekundäärisiin syklisiin amiineihin 5 kuuluvien uusien 4-isoksatsolikarboksyylihappoamidien valmistusta, jotka soveltuvat erityisesti kipu- ja kuumetilo-jen hoitoon.
Tavanomaisiin, kautta koko maailman käytettyihin heikkoihin tai mietoihin analgeetteihin, jotka on erotetta-10 va voimakkaista morfiinityyppisistä analgeeteista, joilla on enemmän tai vähemmän voimakas taipumus aiheuttaa himoa ja tottumista, ja joita sen vuoksi kutsutaan usein "ei-opioidisiksi" analgeeteiksi, kuuluvat salisylaatit, pyrat-solonit sekä aniliinijohdannainen parasetamoli (asetamino-15 feeni). Niillä saadut terapeuttiset kokemukset osoittavat, että ne ovat tehokkaita ja että niillä on hyväksyttävä hyöty-riskisuhde. On kuitenkin selvää, että ei ole olemassa yhtään heikkoa analgeettia, jolla ei olisi enemmän tai vähemmän negatiivisia, osaksi hyvin erikoislaatuisia sivuvai-20 kutuksia. Niihin kuuluu esimerkiksi, tosin hyvin harvinainen, mutta silloin tällöin kuolemaan johtava pyratsolonin nauttimista seuraava agranulosytoosi (jyvässolukato). Parasetamoli on normaaleina terapeuttisina annoksina turvallinen, mutta yliannosteltaessa myrkyllinen maksalle. Ase-25 tyylisalisyylihappolääkitys johtaa usein vatsa- ja suolis-tovaurioihin, kuten piileviin limakalvoverenvuotoihin, vatsahaavoihin ja olemassa olevien sulatushaavaumien puhkeamiseen; lisähaittana on voimakas vuorovaikutus muiden lääkkeiden kanssa.
30 Tästä syystä on olemassa sellaisten analgeettien pa kottava tarve, joilla ei ole näitä haitallisia sivuvaikutuksia.
Nyt on yllättävästi todettu, että valmistettaessa sekundäärisiin syklisiin amiineihin kuuluvia 4-isoksatsoli-35 karboksyylihappoamideja, päädytään yhdisteryhmään, johon 2 81094 kuuluvilla yhdisteillä on erinomaiset analgeettiset ja antipyreettiset ominaisuudet ilman vatsassa ilmeneviä sivuvaikutuksia, soveltuvuuden maksalle ollessa hyvä kroonista myrkyllisyyttä koskevissa testeissä.
5 Päinvastoin kuin useimmat tunnetut heikot analgee- tit, keksinnön mukaiset yhdisteet eivät, huomionarvoista kyllä, sisällä mitään anti-inflammatorisia vaikutuskompo-nentteja. Syynä tähän on se, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole inhiboivaa vaikutusta perifeeriseen pros-10 taglandiinibiosynteesiin. Tästä on samalla löydettävissä syy vatsan hyvään sietokykyyn niitä kohtaan, sillä paitsi terapeuttisesti hyödyllinen tulehdusta ehkäisevä vaikutus myös haitalliset gastrointestinaaliset sivuvaikutukset perustuvat analgeettisesti vaikuttavien anti-inflammatoris-15 ten aineiden tapauksessa juuri tähän perifeerisessä kudoksessa tapahtuvaan prostaglandiinisyntetaasi-inhibitioon.
Uudet 4-isoksatsolikarboksyylihappoamidit ovat siis antipyreettisesti vaikuttavia analgeetteja, joilla ei ole anti-inflammatorista vaikutusta ja jotka ovat vaikutuspro-20 fiililtaan rinnastettavissa kliinisesti tunnustettuun para-setamoliin (vrt. G. Kuschinsky ja H. Liillmann, Kurzes Lehr-buch der Pharmakologie, 6. korjattu ja laajennettu painos, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974, sivulta 109 alkaen).
Arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia omaavien ja 25 niiden vuoksi lääkkeinä käyttökelpoisten isoksatsolikarbok-syylihappoamidien valmistaminen on tunnettua DE-patentti-julkaisun 634 286 perusteella. Indikaatiotietoja ei tässä patenttijulkaisussa ole annettu. Rakenteellisesti tämän keksinnön mukaisiin yhdisteisiin lähinnä verrattavissa ole-30 vien, kyseisellä menetelmällä esimerkeissä 5 ja 6 saadut tuotteet ovat kuitenkin, kuten todettiin, analgeettisesti tehottomia.
DE-patenttijulkaisussa 653 835, joka on lisäys patenttijulkaisuun 634 286, on pääpatenttijulkaisun mukaisil-35 le yhdisteille mainittu lisänä analeptinen vaikutus.
li 3 81094 DE-patenttijulkaisun 2 524 959 perusteella tunnetaan lisäksi 4-isoksatsolikarboksyylihappoanilideja, joilla on anti-inflammatorisia ja analgeettisia ominaisuuksia. Näiden yhdisteiden tapauksessa aivan selvästi etualalla on kuiten-5 kin anti-inflammatorinen vaikutus, joka tässäkin tapauksessa perustuu pääasiassa perifeerisen prostaglandiinibiosyn-teesin inhibitioon.
Keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 4-isoksatsolikarboksyylihappoamidien valmistami-10 seksi, joiden kaava on (I), (ks. patenttivaatimus 1), jossa R tarkoittaa vetyä, enintään 4 C-atomia sisältävää alkyyliä tai enintään 2 C-atomia sisältävää halogeenialkyyliä ja W on suora sidos tai ryhmä CH2, CH-CH3, CH-C2H5, CHOH, O tai S.
15 Edullisia ovat tällöin yhdisteet, joissa R on metyy li, etyyli tai trifluorimetyyli. Näistä yhdisteistä erityisen edullisia ovat puolestaan yhdisteet, joissa W on CH2.
Keksinnölle on tunnusomaista, että amiini, jonka kaava on (II), (ks. patenttivaatimus 1), saatetaan reagoi-20 maan4-isoksatsolikarboksyylihappojohdannaisenkanssa, jonka kaava on (III), (ks. patenttivaatimus 1), jossa X merkitsee joko halogeeniatomia tai YO- tai ZO- tai ZO-CO-O-ryhmää, joissa Y on fenyyliryhmä, joka voi olla mono-, di-tai trisubstituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, jodil-25 la, metyylillä, etyylillä, metoksyylillä, etoksyylillä, trifluorimetyylillä, nitrolla tai syanolla tai asyyliryhmä, jonka kaava on (lila), (ks. patenttivaatimus 1) ja Z on C^-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli.
Reaktio on tarkoituksenmukaista toteuttaa laimennus-30 aineessa tai liuottimessa, joka ei reaktio-olosuhteissa reagoi reaktiokomponenttien kanssa. Tähän tarkoitukseen soveltuvia aineita ovat esimerkiksi nitriilit, kuten asetoni-triili, eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani, alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propano-35 li tai isopropanoli ja vesi.
4 81094
Edullisessa toteutusmuodossa kaavan (II) mukaisen amiinin annetaan reagoida kaavan (III) mukaisen karboksyy-lihappokloridin kanssa happoa sitovan aineen, kuten kalium-tai natriumkarbonaatin, alkali- tai maa-alkalimetallihyd-5 roksidin tai -alkoholaatin, orgaanisen emäksen, kuten tri-etyyliamiinin, pyridiinin, pikoliinin tai kinoliinin läsnäollessa, tai ylimäärässä kaavan (II) mukaista amiinia, ja lämpötilassa yleensä 0 - 120°C, edullisesti 20 - 60°C. Reaktioajat voivat vaihdella muutamasta minuutista aina kahteen 10 tuntiin asti.
Orgaanisissa liuottimissa työskenneltäessä kaavan (I) mukaiset tuotteet eristetään, sen jälkeen kun saostuneet sivutuotesuolat on poistettu suodattamalla, edullisesti haihduttamalla suodokset. Vettä sisältävistä reaktio-15 seoksista tuotteet voidaan eristää edullisesti polaarisella orgaanisella liuottimena, kuten metyleenikloridilla, kloroformilla tai trikloorietyleenillä, uuttamalla ja haihduttamalla uuttoliuokset. Tuotteet voidaan sen jälkeen puhdistaa tislaamalla tai kiteyttämällä ne uudelleen orgaanises-20 ta, edullisesti kohtuullisen polaarisesta liuottimesta, ku ten tolueenista, dimetyylibentseenistä, sykloheksaanista, metanolista, etanolista, dietyylieetteristä tai di-:Lsopro-pyylieetteristä, tai poolittomista liuottimista, kuten pet-rolieetteristä, tai niiden seoksesta.
25 Kaavan (III) mukaisia 4-isoksatsolikarboksyylihappo- johdannaisia voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin vastaavista karboksyylihapoista. Valmistuksessa lähtöaineina tarvittavat 4-isoksatsolikarboksyylihapot (kaava (III):X = OH) ovat tunnettuja (DE-patenttijulkaisu 634 286, EP-hake-30 musjulkaisu 12 435 ja Gazz. Chim. Ital. 96 (1966), nro 4, 443 - 453) tai valmistettavissa vastaavalla tavalla. Farmakologisten ominaisuuksiensa johdosta keksinnön mukaisia uusia isoksatsoliyhdisteitä (I) voidaan käyttää lääkkeinä, erityisesti analgeetteina ja antipyreettisinä aineina. Nii-35 tä voidaan antaa joko pelkästään, mahdollisesti mikrokapse- il 5 81094 leina, tai sopiviin kantaja-aineisiin sekoitettuina.
Lääkkeet, jotka koostuvat kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä tai sisältävät tavanomaisen farmaseuttisen ja fysiologisesti hyväksyttävän kantaja-aineen, laimennusaineen 5 ja/tai muiden apuaineiden ohella tätä vaikuttavaa ainetta, voidaan antaa suun kautta, peräsuolen kautta tai parente-raalisesti kahden ensinmainitun tavan ollessa edullisia.
Sopivia kiinteitä tai nestemäisiä lääkevalmistemuo-toja ovat esimerkiksi granulaatit, pulverit, rakeet, table-10 tit, kapselit, peräpuikot, siirapit, mehut, suspensiot, emulsiot, tipat tai ruiskeina annettaviksi soveltuvat liuokset sekä hidastetusti vaikuttavaa ainetta vapauttavat valmisteet. Yleensä käytettävinä kantaja-aineina mainittakoon esimerkiksi kalsiumkarbonaatti, kalsiumfosfaatti, eri-15 laiset sokerit tai tärkkelyslaadut, selluloosajohdannaiset, gelatiinit, kasviöljyt, polyetyleeniglykolit ja fysiologisesti vaarattomat liuottimet.
Lisäksi kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yhdessä muiden soveltuvien vaikutusaineiden, esimerkik-20 si muiden sentraalisesti vaikuttavien analgeettien, kuten kodeiinin, keskushermoston vaikuttavien stimulaattien, kuten kofeiinin, tai muiden spasmolyyttien, kanssa.
Valmisteet valmistetaan ja annetaan edullisesti an-nosyksikköinä, jotka jokainen sisältävät määrätyn määrän 25 kaavan (I) mukaista yhdistettä. Kiinteiden annosyksiköiden, kuten tablettien, kapseleiden ja peräpuikkojen tapauksessa tämä annos voi olla jopa 1500 mg, edullisesti 50 - 500 mg ja ampullimuodossa olevien ruiskeliuosten tapauksessa 1000 mg, edullisesti 50 - 500 mg.
30 Kipuja ja/tai kuumetta potevien aikuispotilaiden hoitoon indikoidut vuorokausiannokset vaihtelevat - sen tehon mukaan, joka kaavan (I) mukaisella yhdisteellä on ihmiseen - 200 - 3000 mg:aan, edullisesti 500 - 1000 mg: aan, vaikuttavaa ainetta suun tai peräsuolen kautta anta-35 misen ollessa kysymyksessä ja 200 - 1500 mg:aan, edul- 6 81094 lisesti 200 - 600 mg:aan, laskimonsisäisen antamisen ollessa kysymyksessä. Lasten tapauksessa vuorokausiannokseksi voi iästä riippuen riittää jo esimerkiksi viidesosa edellä mai-nituista alemmista arvoista. Olosuhteista riippuen voi-5 daan kuitenkin käyttää myös suurempia tai pienempiä vuorokausi-annoksia. Vuorokausiannos voidaan antaa sekä kerralla yhtenä ainoana annosyksikkönä tai useana pienempänä annos-yksikkönä että useammassa erässä määrätyin aikavälein jaettuina annoksina.
10 Valmistusesimerkit
Kaikkien seuraavien yhdisteiden rakenne varmistettiin alkuaineanalyysillä ja IR- sekä xH-NMR-spektrien avulla.
1) N-(5-metwli-4-isoksatsolwlikarbonwli )piperldiini 15 a) Liuos, joka sisältää 0,4 mol (34,1 g) piperidii- niä 50 mlrssa asetonitriiliä, lisätään pisaroittain huoneen lämpötilassa ja samalla sekoittaen 0,2 mooliin (29,1 g) 5-metyyli-4-isoksatsolikarboksyylihappokloridia, joka on liuotettu 350 ml:aan asetonitriiliä, siten, että reaktio-20 liuoksen lämpötila ei ylitä 40°C:a. Liuosta sekoitetaan sen jälkeen vielä 15 min, jonka jälkeen se jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Saostunut piperidiinihydrokloridi erotetaan imusuodattamalla, ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös liuotetaan 300 ml:aan metyleeni-25 kloridia ja pestään 40 ml:11a 2 N natriumhydroksidia. Mety-leenikloridikerros erotetaan, ja vesikerros uu-tetaan vielä kerran 200 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistettyjä metylee-nikloridifaaseja ravistetaan 0,2 N suolahapon (70 ml) kanssa, ne pestään neutraaleiksi vedellä ja haihdutetaan nat-30 riumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen kuiviin alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös tislataan alipaineessa. Siten saadaan N-(5-metyyli-4-isoksatsolyylikarbonyyli)-piperidii-niä, jonka kiehumispiste on 4 - 7 mbar:n paineessa 102 -112°C (kuulaputkitislaus) ja joka jähmettyy lyhyen ajan ku-35 luttua. Sulamispiste (metyylisykloheksaanista) 40 - 43°C.
il 7 81094 b) Emulsioon, joka sisältää 0,4 mol (58,2 g) 5-me-tyyli-4-isoksatsolikarboksyylihappoklorldia 300 ml:ssa vettä, lisätään pisaroittain 0,4 mol (34,1 g) piperidiiniä ja 40 ml 10 N natriumhydroksidia siten, että reaktioseoksen 5 lämpötila ei ylitä 35°C:a. Sen jälkeen seokseen lisätään 40 ml 2 N natriumhydroksidia ja se uutetaan 300 ml:11a mety-leenikloridia. Vesikerros ravistetaan vielä kerran 200 ml: n kanssa metyleeni kloridi a. Yhdistetyt metyleenikloridif aasit pestään vedellä ja haihdutetaan natriumsulfaatilla kuivaa-10 misen jälkeen kuiviin alennetussa paineessa. Siten saadaan N-(5-metyyli-4-isoksatsolyylikarbonyyli)piperidiiniä, jonka sulamispiste on metyylisykloheksaanista uudelleenkiteyttä-misen jälkeen 40 - 43°C.
2) N-(5-etwli-4-isoksatsolwllkarbonwli )piperidiinl 15 0,1 mooliin (16,0 g) 5-etyyli-4-isoksatsolikarbok- syylihappokloridia, joka on liuotettu 200 ml:aan asetoni-triiliä, lisätään pisaroittain huoneen lämpötilassa ja samalla sekoittaen 0,2 mol (17,0 g) piperidiiniä. Seosta sekoitetaan tämän jälkeen vielä 20 min, jonka jälkeen se 20 jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja saostunut piperidiini-hydrokloridi erotetaan imusuodattamalla. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan öljymäinen jäännös, joka liuotetaan 200 ml:aan metyleenikloridia ja pestään ensin 100 ml:11a 2 N suolahappoa ja sen jälkeen vedellä. 25 Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuos haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäännös tislataan alipaineessa (kuulaputkitislaus). Siten saadaan N- ( 5-etyyli-4-isoksatso-lyylikarbonyyli)piperidiiniä, jonka kiehumispiste (7 mbar) on 90 - 110°C.
30 3) N- ( 5-metyyli-4-isoksatsolwllkarbonwli )pvrrolidllni 0,15 mooliin (21,8 g) 5-metyyli-4-isoksatsolikar-boksyylihappokloridia, joka on liuotettu 50 ml:aan ase-tonitriiliä, lisätään pisaroittain ja samalla sekoittaen 0,3 mol (21,3 g) pyrrolidiinia siten, että reaktioliuoksen 35 lämpötila ei ylitä 30°C:a. Sen jälkeen, kun reaktioliuosta β 81094 on sekoitettu vielä 1,5 huoneen lämpötilassa, se haihdutetaan alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös liuotetaan 200 ml:aan metyleenikloridia, ja liuosta ravistetaan 30 ml:n kanssa 0,1 N suolahappoa. Sen jälkeen, kun orgaaninen 5 kerros on pesty vedellä, se kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Siten saadaan N-(5-metyyli-4-isoksatsolyylikarbonyyliJpyrrolidiiniä, joka voidaan kiteyttää uudelleen petrolieetteristä ja jonka sulamispiste on 51 - 53°C.
10 Edellä esitettyjen esimerkkien mukaisella tavalla valmistetaan seuraavat, kaavaa (I) vastaavat yhdisteet: 4 ) 4-metvvli-l-( S-metwli-S-isoksatsolwlikarbonvyli )pi-peridilni. jonka sulamispiste on 44 - 45°C, valmistetaan 5metyyli-4-isoksatsolikarboksyylihappokloridista ja 4-me-15 tyylipiperidiinistä.
5) N-(5-metyyli-4-isoksatsolyylikarbonyyli)tiomorfOliini, jonka sulamispiste on 64,5 - 65°C, valmistetaan 5-m€ityyli- 4- isoksatsolikarboksyylihappokloridista ja tiomorfoliinis-ta.
20 6) 4-hydroksi-l-(5-metyyli-4-isoksatsolyylikarbonyyli)pipe- ridiini, jonka sulamispiste on 70,5 - 72,5°C, valmistetaan 5- metyyli-4-isoksatsolikarboksyylihappokloridista ja 4-hyd-roksipiperidiinistä.
7) N-(4-isoksatsolyylikarbonyyli)piperidiini, jonka sula-25 mispiste on 78 - 81°C, valmistetaan 4-isoksatsolikarboksyy- lihappokloridista ja piperidiinistä.
8) N-(5-trifluorimetyyli-4-isoksatsolyylikarbonyyli)piperi-diini, jonka kiehumispiste (4 mbar) on 62 - 68°C, valmistetaan 5-trifluorimetyyli-4-isoksatsolikarboksyylihappoklo- 30 ridista ja piperidiinistä.
9) N-(5-propyyli-4-isoksatsolyylikarbonyyli)piperidiini, jonka kiehumispiste (4 mbar) on 84 - 92°C, valmistetaan 5-propyyli-4-isoksatsolikarboksyylihappokloridista ja piperidiinistä.
35 10) N-(5-metyyli-4-isoksatsolyylikarbonyyli)morfoliini, 9 81094 jonka sulamispiste on 42 - 44°C, valmistetaan 5-metyyli-4-isoksatsolikarboksyylihappokloridista ja morfoliinista.
Farmakologiset testit 1a niiden tulokset 1. Analqeettinen vaikutus 5 a) Etikkahappo-olennustesti hiirillä R. Kosterin et ai. mukaan /Fed. Prod. 18 (1959) 412/ Koe-eläminä käytettiin N.M.R.I.-kannan uroshiiriä, jotka painoivat 21 - 28 g. Kullekin 12 hiiren ryhmälle annettiin 0,01 ml/painogramma 0,6 %:sta etikkahappoliuosta 10 intraperitoneaalisesti ruiskutettuna. Tutkittavat aineet annettiin 30 min etukäteen. Heti etikkahapporuiskeen jälkeen eläimet eristettiin toisistaan ja laskettiin 15 min kuluessa ilmaantuvat tyypilliset ojennusliikkeet, jotka muodostuvat vatsalihaksiston jännittyessä lyhytaikaisesti, 15 jolloin kylkiosat vetäytyvät sisään ja sen jälkeen takaruumis tai ainakin yksi takaraaja ojentuu. Analgeettisen vaikutuksen arvioimiseksi laskettiin ojennusreaktioiden lukumäärän ja käsittelemättömän vertailuryhmän vastaavien reaktioiden suhde, jolloin kukin eläin, jolla esiintyi alle 20 puolet vertailuryhmän keskimääräisestä ojennusten määrästä, katsottiin kivuntunnottomaksi.
Tutkittavia aineita annettiin 1 %:sessa karboksime-tyyliselluloosa(CMC)-vesisuspensiossa, jota käytettiin 10 ml/painokilo.
25 b) Muunnettu Randall-Selitto -kivunarkuustesti rotilla
Atkinson et ai. mukaan /J. Pharm. Pharmac. 26 (1974) 727/ Koe-eläiminä käytettiin Sprague-Dawley -urosrottia, jotka painoivat 200 - 300 g. Kevyessä eetterinarkoosissa oleville koe-eläimille ruiskutettiin vasempaan takakäpälään 30 nahan alle 0,2 ml oluthiivasuspensiota (40 % hiivaa 0,9%: sessa NaCl-liuoksessa). Viiden tunnin kuluttua arvioitiin eläinten kävelyä metalliverkolla seuraavan asteikon mukaisesti: 0 « kävely kolmella jalalla 35 0,5 = voimakas ontuminen 10 81 094 1 = normaali kävely
Tulokset saatiin määrittämällä eläimien, Jotka saivat arvosanan 1 tai 0,5, jolloin kaksi eläintä, jotka saivat arvosanan 0, 5, katsottiin kivun tunnottomiksi, prosentu-5 aalinen osuus.
Tutkittavat aineet annettiin suun kautta 15 tuntia paastolla pidetyille eläimille CMC-suspensiossa, jota käytettiin 10 ml/painokilo, kaksi tuntia ennen eläinten kävelyn tutkimista. Subjektiivisten vaikutusten poissulkemisek-10 si tekivät arvioinnin kaksi henkilöä toisistaan riippumatta ja eläinten esikäsittelyä tietämättä (n = 10/annos). ED50-arvot määritettiin lineaarista regressiota käyttäen Fiel-lerin ja Sidakin mukaan.
2♦ Antipvreettinen vaikutus 15 Tutkimukset tehtiin juomavettä rajoittamattomasti saaneilla ja normaaliruokavaliolla pidetyillä Sprague-Daw-ley-naarasrotilla, jotka painoivat 150 g. Kohonnut ruumiin-lämpötila saatiin aikaan ruiskuttamalla ihon alle 10 ml/kg 15 %:sta (paino/tilavuus) ohuthiivasuspensiota 0,9 %:ssa 20 NaCl-liuoksessa, minkä jälkeen eläimille ei annettu ruokaa ennen kokeen loppumista. 18 h:n kuluttua hiivainjektiosta annettiin tutkittavia aineita suun kautta CMC-suspensiossa, jota käytettiin 10 ml/painokilo. Ruumiin lämpötilan mittaus tehtiin rektaalisesti pikalämpömittarilla huoneen lämpöti-25 lassa (24°C). Eläinten lukumäärä oli 6 annosta kohden. Ruu-miinlämpötilan keskimääräinen aleneminen hoitoa saamattomien vertailueläimien samanaikaiseen arvoon nähden rekisteröitiin.
3. Taipumus aiheuttaa gastrointestinaalisia haavaumia 30 Tässä kokeessa, joka tehtiin 200 - 300 g painavilla
Sprague-Dawley -urosrotilla, aiheutettiin nälkästressillä (ruoan rajoittaminen kaikkiaan 72 h) kohonnut mahalimakal-vojen herkkyys ei-steroidisten anti-inflammatoristen aineiden haavaumia aiheuttavalle vaikutukselle.
35 Eläimet, jotka saivat juomavettä vapaasti, pidettiin ilman ruokaa 48 h ennen tutkittavien aineiden antoa ja kokeen loppumiseen asti. 24 h:n kuluttua suun kautta tapah- 11 81094 tuneesta valmisteiden annosta eläimet tapettiin ja irroi-tettiin mahalaukut, jotka leikattiin auki pitkin pikkukaar-rosta, huuhdottiin puhtaiksi juoksevassa vedessä ja tutkittiin limakalvovaurioiden suhteen. Haavaumiksi luettiin 5 kaikki makroskooppisesti nähtävissä olevat rauhasmahan limakalvojen vauriot. Määritettiin eläinten, joilla oli haavaumia, osuus kussakin annosryhmässä.
Tutkittavia aineita annettiin liuotettuina CMC-sus-pensioon, jota käytettiin 1 ml/100 g ruumiinpainoa. UD50-10 arvo (annos, jolla 50 %:lla eläimistä on haavaumia) määritettiin Probitanalyysin ja luotettavuusalueen avulla Fiel-lerin mukaan.
4. Akuutti myrkyllisyys LD50-arvo määritettiin antamalla suun kautta tutkit-15 tavia valmisteita Wistar-naaras- ja -urosrotille, jotka painoivat 130 - 150 g, Lichtfieldin ja Wilcoxonin mukaan. Eläimet pidettiin paastolla noin 18 h ennen valmisteiden antoa, ja ne saivat ruokaa vasta 5 h:n kuluttua annosta. Kolme viikkoa kestävän tarkkailua jän jälkeen eläimet tapet-20 tiin kloroformilla ja niille tehtiin ruumiinavaus. Elimet tarkastettiin makroskooppisesti. Tutkittavat yhdisteet liuotettiin 1 %:seen CMC-suspensioon, jota annettiin rotille 5 ml/painokilo mahaletkun kautta.
5. Tulokset 25 Keksinnön mukaisilla yhdisteillä, joilla on kaava I, on hiirillä tehdyssä ojennuskokeessa voimakas analgeettinen vaikutus, joka on voimakkaampi tai suunnilleen yhtä voimakas kuin kummallakin vertailuanalgeetilla, parasetamolilla ja asetyylisalisyylihapolla (taulukko 1). Asetyylisalisyy-30 lihappo otettiin toiseksi vertailuaineeksi, koska sillä on suuri yleinen merkitys analgeettina, vaikkakin se on - kuten jo aiemmin esitettiin - erotettava keksinnön mukaisista yhdisteistä vaikutusmekanismiltaan; se toimii perifeerisen prostaglandiinibiosynteesin inhibiittorina ja siten tuleh-35 dusten vastaisesti vaikuttavana analgeettina.
i2 81 094
Molemmat DE-patenttijulkaisun 634 286 perusteella tunnetut isoksatsoliyhdisteet ovat menetelmän hajonta-alueella (25-%:inen inhibitiovaikutus) ja siten analgeettisesti tehottomia.
5 Taulukko 1
Analgeettinen vaikutus hiirillä tehdyssä etikka-happo-ojennuskokeessa
Kivuntunnottomien eläinten 10 Yhdiste osuus (%) suun kautta annetun
Esimerkin nro_annoksen 158 mg/kq jälkeen 1 83 2 83 3 83 15 M 67 5 59 6 50 7 50 8 75 20 9 67 10 H2 3,5-dimetyyli-4-isoksatsolikarbok-syylihappopiperididi*) 25 5-metyyli-4-isoksatsolikarboksyyli- 25 happoN/N-di-etyyliamidi**) 25
Parasetamoli 50
Asetyylisalisyylihappo 48 *) De-patenttijulkaisu 634 286, esimerkki 6 3Q **) DE-patenttijulkaisu 634 286, esimerkki 5 (ei metyyli-ryhmän järjestäytymistä) i3 81 094
Myös muissa kokeissa on keksinnön mukaisten yhdisteiden paremmuus vertailuvalmisteisiin nähden selvästi havaittavissa (taulukko 2). Siten on esimerkiksi esimerkin 1 mukaisen yhdisteen keskimääräinen vaikuttava annos (ED50) 5 selvästi edullisempi Randallin ja Selitton mukaisessa kipu-kokeessa. Se on (ED50= 85 mg/kg) kaksi kertaa niin tehokasta kuin asetyylisalisyylihappo ja neljä kertaa niin tehokasta kuin parasetamoli. Myös hiirillä tehdyissä kipukokeessa sillä on suun kautta annettuna vähintään kolminkertainen 10 teho (ED50= 45 mg/kg) molempiin vertailuvalmisteisiin nähden.
Terapeuttinen alue, joka saadaan suhteesta myrkylli-syysarvoon, (LD50:ED50) on samoin kummassakin kipukokeessa noin kaksi-kolme kertaa niin edullinen kuin kummallakaan 15 vertailuvalmisteista.
Analgeettien terapeuttisen haitattomuuden arvioinnin kannalta on ennen kaikkea myös mahahaavojen aiheuttamista!-pumus ratkaisevaa. Tässä suhteessa on esimerkiksi esimerkin 1 mukaisella yhdisteellä erinomainen siedettävyys, sillä 20 jopa annoksilla 400 mg/kg ei havaittu minkäänlaisia lima kalvovaurioita. Asetyylisalisyylihapon keskimääräinen haavaumia aiheuttava annos (UD50) on 31 mg/kg, joka heijastaa myös ihmisille käytettäessä esiintyvää yleisintä sivuvaikutusta.
25 Kuten jo mainittiin, on keksinnön mukaisilla yhdis teillä, joilla on kaava I, myös voimakas antipyreettinen vaikutus. Esimerkiksi rotilla tehdyssä hiivakuumekokeessa (taulukko) on esimerkin 1 mukaisella yhdisteellä annettuna suun kautta annoksena 50 mg/kg sekä voimakkaampi että sel-30 västi kauemmin kestävä kuumeen alenemisvaikutus kuin vertailuaineella, parasetamolilla, kaksinkertaisena annoksena (100 mg/kg) suun kautta annettuna.
i4 81 094 o I ft 0) G m a: (Ο Ο σ> m νο φ q -h x; ac - - -
GW 4-> (0 Ο ο <N ΓΗ W Ai ft rH rH CN
4-1 O
4-1 IT) || 3 Ω Ή 0
OJ hi -4 -P
ft Φ 4-1
(0 Φ Ό -H 04 00 VO
G 3 c Ή 0) - - - Φ I—I ts Φ O oo m τρ
Φ Eh (0 OS ΙΛ X H
3
rH
<0 —· (0
Cr> G
G ϋ 3
Φ (0 \ 4J
G iC O' 4J
•Η -P £ Φ
4J 4-> — C
4-1 3 O G
3 Φ in to
Φ Λ Q
ft -H D (0
(0 <0 -P
G (0 4-1 Φ in -H 3 4-» 3 E (0 (0 E 3 AC 4-)
(0 3 (0 +J rH O O
•I—I ft > G O mo o •H (0 3 G Ό· (0 (0 (0 3 w A Λ •H Eh X, tn (0 O' > Ai (0 \ (0
(0 O' G
•G E 0
— -P
(0 o 4J
(0 m Φ
••4-1 Q G
<N 4-> WC
3 (0 ο Φ in m x: >i no
Ai -rH >1 -P r- 3 (0 in -P (0 o^ro ; rH -H 3 +4 ο τρ τρ 3 w rH (0 -P m σ> cm : (0 3 ή x o
H >1 G rH rH rH
3 λ; c ~ ft G 3 •H >1 3 (0 S in
-P I
I 10
(0 (0 I 3 -H
in in +j a: o G p >i3-P Ai ft G -H oo m in >, -P3 ή ft φ φ -H m m tj<
:: W3(0 4->(0-r-lOjG rH rH
η λ:* W£ om - rH Ή
rH (0 G I
>1 > 3 0 λ: 3+4
G G in -P
>1 Φ Ή E c — Ή •H O' Φ * 4-1 X (0 w — in +j \ g I (0
3 Φ O» 3 rH +J
4-> Φ E -P rH 4-> ·: 301^+4(0 Ο (Ντριη
Ai rH ο φ Ό G oo m oo •rl no m C C Φ w rHn
(0 C Q C (0 O
> < W (0 OS x
c I
Φ *r| *rl
* G '—I t—t i-H
rl (0 (0 O 0 -P > CO ft g -rl
-P (0 -H ft (0 X
Φ 4-» rH (0 +j λ;
Φ 4-> >1 40 φ G
O' -rl >1 -rl 10 Φ
rH X Φ 4-> rH (0 E
(0 4-) G Φ >1 G -rl G 3 -ri in >i ro in
<C E-· (0 < II) h H
li is 81094
Taulukko 3:
Antipyreettinen vaikutus rotilla
Tutkittava Annos (mg/kg) Ruumiinlämpötilan aleneminen (°C) aine suun kautta aikaan + mennessä (min)_ 5 60 120 180 240
Parasetamoli 100 1,3 1,1 0,4 0
Esimerkki 1 50 1,3 1,6 1,3 0,8
Esimerkki 1 100 2,0 2,0 1,5 1,1
Kirjallisuuden perusteella on tunnettua, että palo rasetamoli ei sovellu sellaisten sappitiehyt-, maha-suoli-ja urogenitaalialueen kipujen, joihin liittyy kouristuksia, hoitoon, koska siltä puuttuu spasmolyyttinen vaikutustapa /R.K. Liedke, Medizinische Klinik 77 (1982) 34 - 40/. Tämän kanssa sopusoinnussa on se, että para-asetamolilla ei ole 15 estovaikutusta esimerkiksi kaliumkloridilla aiheutettuun eristetyn sian virtsanjohtimen kouristukseen. Sitä vastoin on kaavan I mukaisilla yhdisteillä tässä koejärjestelyssä merkittävä estovaikutus. Siten esimerkiksi esimerkin 1 mukaisen yhdisteen ED50-arvo on pitoisuuden 410 mg/ml tie-20 noilla.
Tästä syystä on keksinnön mukaisilla yhdisteillä parasetamoliin nähden se suuri etu, että niitä voidaan käyttää myös kouristusperäisten kiputilojen hoitoon.
Lisäetuna on myös keksinnön mukaisten yhdisteiden 25 vesiliukoisuus, joka tekee mahdolliseksi parenteraalisesti annettavien valmisteiden teon.
Claims (3)
1. Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 4-isok-satsolikarboksyylihappoamidien valmistamiseksi, joiden 5 kaava on (I) ,-CO-l/ V FT (I) nA* jossa R tarkoittaa vetyä, enintään 4 C-atomia sisältävää 10 alkyyliä tai enintään 2 C-atomia sisältävää halogeenialkyy-liä ja W on suora sidos tai ryhmä CH2, CH-CH3, CH-C2H5, CHOH, 0 tai S, tunnettu siitä, että amiini, jonka kaava on (II),
15 H-^ (II) saatetaan reagoimaan 4-isoksatsolikarboksyylihappojohdannaisen kanssa, jonka kaava on (III), O-* jossa X merkitsee joko halogeeniatomia tai YO- tai ZO- tai ZO-CO-O-ryhmää, jossa Y on fenyyliryhmä, joka voi olla mono-, di- tai trisubstituoitu fluorilla, kloorilla, bro-25 millä, jodilla, metyylillä, etyylillä, metoksyylillä, etok-syylillä, trifluorimetyylillä, nitrolla tai syanolla tai asyyliryhmä, jonka kaava on (lila), <£T ja Z on C^-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli.
1« 81094
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on metyyli-, etyyli- tai trifluo- 35 rimetyyliryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, t u n-n e t t u siitä, että W merkitsee ryhmää CH2. li i7 81 094
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843405727 DE3405727A1 (de) | 1984-02-17 | 1984-02-17 | Isoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3405727 | 1984-02-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI850613A0 FI850613A0 (fi) | 1985-02-14 |
| FI850613L FI850613L (fi) | 1985-08-18 |
| FI81094B true FI81094B (fi) | 1990-05-31 |
| FI81094C FI81094C (fi) | 1990-09-10 |
Family
ID=6228020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI850613A FI81094C (fi) | 1984-02-17 | 1985-02-14 | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 4-isoxazolkarboxylsyraamider. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4636513A (fi) |
| EP (1) | EP0152868B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60193973A (fi) |
| KR (1) | KR850006411A (fi) |
| AT (1) | ATE44142T1 (fi) |
| AU (1) | AU572612B2 (fi) |
| CA (1) | CA1247616A (fi) |
| DE (2) | DE3405727A1 (fi) |
| DK (1) | DK165981C (fi) |
| ES (1) | ES540438A0 (fi) |
| FI (1) | FI81094C (fi) |
| GR (1) | GR850416B (fi) |
| HU (1) | HU194192B (fi) |
| IL (1) | IL74351A (fi) |
| MA (1) | MA20352A1 (fi) |
| NO (1) | NO158677C (fi) |
| NZ (1) | NZ211139A (fi) |
| PH (1) | PH21434A (fi) |
| PT (1) | PT79969B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5268382A (en) * | 1985-09-27 | 1993-12-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medicaments to combat autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus |
| DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
| IT1228288B (it) * | 1989-01-09 | 1991-06-07 | Zambon Spa | Composti ad attivita' antiserotoninica |
| DE59010701D1 (de) * | 1990-05-18 | 1997-05-22 | Hoechst Ag | Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| ZA913762B (en) | 1990-05-18 | 1992-01-29 | Hoechst Ag | Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidenecyanoacetamides,pharmaceuticals containing these compounds and their use |
| DE4127737A1 (de) | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Hoechst Ag | Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen |
| US6133301A (en) * | 1991-08-22 | 2000-10-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pharmaceuticals for the treatment of rejection reactions in organ transplantations |
| GB9219779D0 (en) * | 1992-09-18 | 1992-10-28 | Rhone Poulenc Agriculture | Compositions of new matter |
| US5624946A (en) * | 1994-07-05 | 1997-04-29 | Williams; James | Use of leflunomide to control and reverse chronic allograft rejection |
| DE59912559D1 (de) | 1999-07-02 | 2005-10-20 | Cognis Ip Man Gmbh | Mikrokapseln - III |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE634286C (de) * | 1935-02-23 | 1936-08-26 | Hoffmann La Roche & Co Akt Ges | Verfahren zur Herstellung dialkylsubstituierter Amide von Isoxazolcarbonsaeuren |
| US2126329A (en) * | 1936-03-20 | 1938-08-09 | Hoffmann La Roche | Amide derivatives of isoxazole carboxylic acids |
| DE653835C (de) * | 1936-03-20 | 1937-12-03 | Hoffmanni La Roche & Co Akt Ge | Verfahren zur Darstellung amidartiger Abkoemmlinge von Isoxazolcarbonsaeuren |
| US2212767A (en) * | 1938-01-17 | 1940-08-27 | Hoffmann La Roche | Amide derivatives of 3,5-dimethylisoxazole carboxylic acids |
| DE2524959C2 (de) * | 1975-06-05 | 1983-02-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel |
-
1984
- 1984-02-17 DE DE19843405727 patent/DE3405727A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-02-07 AT AT85101264T patent/ATE44142T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-07 DE DE8585101264T patent/DE3571130D1/de not_active Expired
- 1985-02-07 EP EP85101264A patent/EP0152868B1/de not_active Expired
- 1985-02-12 HU HU85524A patent/HU194192B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-14 NO NO850580A patent/NO158677C/no unknown
- 1985-02-14 FI FI850613A patent/FI81094C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-15 DK DK074085A patent/DK165981C/da active
- 1985-02-15 ES ES540438A patent/ES540438A0/es active Granted
- 1985-02-15 MA MA20576A patent/MA20352A1/fr unknown
- 1985-02-15 PH PH31872A patent/PH21434A/en unknown
- 1985-02-15 NZ NZ211139A patent/NZ211139A/en unknown
- 1985-02-15 IL IL74351A patent/IL74351A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-02-15 US US06/702,312 patent/US4636513A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-15 JP JP60026671A patent/JPS60193973A/ja active Granted
- 1985-02-15 GR GR850416A patent/GR850416B/el unknown
- 1985-02-15 AU AU38785/85A patent/AU572612B2/en not_active Ceased
- 1985-02-15 CA CA000474482A patent/CA1247616A/en not_active Expired
- 1985-02-15 PT PT79969A patent/PT79969B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-02-16 KR KR1019850000966A patent/KR850006411A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI850613A0 (fi) | 1985-02-14 |
| DK165981B (da) | 1993-02-22 |
| JPS60193973A (ja) | 1985-10-02 |
| PT79969B (de) | 1987-02-02 |
| EP0152868B1 (de) | 1989-06-21 |
| HUT37767A (en) | 1986-02-28 |
| PT79969A (de) | 1985-03-01 |
| EP0152868A3 (en) | 1986-10-08 |
| ATE44142T1 (de) | 1989-07-15 |
| EP0152868A2 (de) | 1985-08-28 |
| DK165981C (da) | 1993-07-26 |
| JPH03866B2 (fi) | 1991-01-09 |
| AU3878585A (en) | 1985-09-05 |
| IL74351A0 (en) | 1985-05-31 |
| KR850006411A (ko) | 1985-10-05 |
| NZ211139A (en) | 1988-04-29 |
| FI81094C (fi) | 1990-09-10 |
| DK74085A (da) | 1985-08-18 |
| PH21434A (en) | 1987-10-15 |
| US4636513A (en) | 1987-01-13 |
| AU572612B2 (en) | 1988-05-12 |
| FI850613L (fi) | 1985-08-18 |
| ES8602776A1 (es) | 1985-12-01 |
| NO850580L (no) | 1985-08-19 |
| DK74085D0 (da) | 1985-02-15 |
| NO158677C (no) | 1988-10-19 |
| ES540438A0 (es) | 1985-12-01 |
| HU194192B (en) | 1988-01-28 |
| CA1247616A (en) | 1988-12-28 |
| DE3571130D1 (en) | 1989-07-27 |
| NO158677B (no) | 1988-07-11 |
| MA20352A1 (fr) | 1985-10-01 |
| GR850416B (fi) | 1985-06-18 |
| DE3405727A1 (de) | 1985-08-22 |
| IL74351A (en) | 1988-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64154C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt verkande 5-etyl-isoxazol-4-karboxylsyra-(4-trifluormetyl)-anilid | |
| US6040341A (en) | Compounds and their compositions having anti-inflammatory and anti-thrombotic activities | |
| FI81094B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 4-isoxazolkarboxylsyraamider. | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| NO144386B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av benzodiazepinderivater | |
| EP0932597A1 (en) | Use of gamma-hydroxybutyric acid amides in the treatment of drug addiction and in particular of alcoholism | |
| JPH0150700B2 (fi) | ||
| US3957850A (en) | Phenylacetic acid derivatives | |
| CH616917A5 (fi) | ||
| CS267551B1 (en) | Pharmaceutical agents for asthma treatment and method of effective substance production | |
| JPS6318591B2 (fi) | ||
| JPS63310872A (ja) | ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤 | |
| FI79524C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-4-oxo-2-ensmoersyraderivat. | |
| RU2160729C2 (ru) | Производные бензолсульфонамида, их получение и терапевтическое применение | |
| US4006183A (en) | Substituted α-methylsulfinyl-o-toluidines | |
| US4060638A (en) | Anthranilic acid amides | |
| JPH0315622B2 (fi) | ||
| CN117682966B (zh) | 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途 | |
| JPH037670B2 (fi) | ||
| US3445503A (en) | (4-(2-nitro-1-alkenyl)aryloxy)alkanoic acids | |
| US4001424A (en) | 1-Oxo-1H-naphtho [2,1-b] pyran derivatives for treating depression | |
| US3857945A (en) | Pharmaceutical compositions containing piperazine derivatives in the treatment of pain | |
| DK148258B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et aminoalkylfuranderivat | |
| FR2646347A1 (fr) | Nouveau derive d'hydroxyphenethylamine et ses sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et utilisation comme outil pharmacologique specifique | |
| FR2502618A1 (fr) | Derives de pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |