CZ402591A3 - N-phenyl-n-(4-piperidinyl)amides, a process of their preparation and pharmaceutical composition containing them - Google Patents

Description

Oblast vynálezu

Vynález se týká íl-fenyl-H-(4-piperidinyl)amidů majících analgetické účinky, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich užití v lékařství.

Dosavadní stav techniky

Řada patentů popisuje, že určité N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amidy mají analgetické účinky jako například US patenty č. 3 164 600, 3 998 834, 4 179 569, 4 584 303 a 4 167 574.

Podstata vynálezu

Nyní byla nalezena nová skupina N-fenyl-N-(4-piperidinyDamidů majících silné analgetické působení. Tyto sloučeniny se strukturně liší od sloučenin dříve v oboru popsaných,určitým M-substituentem na piperidinovém kruhu, to je funkcí X v dále uvedených sloučeninách vzorce I. Obecně se také liší svým relativně krátkým trváním analgetického působení, které je v rozsahu od ultrakrátkého do středního trvání a svými nahepatickými způsoby inaktivace.

Podstatu vynálezu tvoří sloučenina obecného vzorce I

Ar - N

R (I)

X kde

X je skupina, která se valí z následujících skupin: alkoxykarbonyl(nižší)alkylové skupiny (výhodná), nižšíalkylkarbonyloxy(nižsí)alkylová skupiny, alkenyloxykarbony1(nižší)alkylové skupiny a alkoxy alkoxykarbonyKnižší)alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylová části,

Ar je skupina vybraná z následujících skupin:

fenyl(výhodný) a mono-, di- a tri-substituovaný fenyl, výhodně mono-substituovaný v poloze 2, ve kterém každý substituent je nezávisle vybrán ze skupiny tvořené nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou a trifluormethylovou skupinou,

R je skupina, která se volí z následujících skupin: nižší alkylová skupina, výhodně ethylová, a nižší alkoxy-nižší alkylová skupina, výhodně methoxymethylová skupina, rI je skupina vybraná ze skupiny tvořené: vodíkem, nižší aloxykarbonylovou skupinou, výhodně methoxykarbonylovou skupinou a methoxymethylovou skupinou, a

R je skupina vybraná z: vodíku a metnylu, a jejich opticky aktivní a cii- trans-isomery a adiční soli s kyselinami, výhodně farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Další hledisko předmětu vynálezu se vztahuje na určitá nové kyselé meziprodukty, které jsou užitečné v synthese určitých sloučenin vzorce I. Zmíněné meziprodukty jsou representovány vzorcem A, ve kterém X je karboxy-(nižší)alkylový substituent na dusíku kruhu, nahrazující svrchu zmíněný X-substituent ve vzorce I:

jak je užit v předchozích definicích pojem nižší”, znamená skupiny od 1 do 4 atomů uhlíku, pojmy alkyl, alkoxyskupina a 'Alkenyl jednotlivě zahrnují přímé a větvené uhlovodíky například od 1 do 10 uhlíků a zahrnují skupinu uhlovodíků od 1 do 4 atomů uhlíku, a pojem halogen je generický pro halogeny atomové hmotnosti méně než 12 - 7, to je fluor (výhodný), chlor, brom a jod. Rojem farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami zahrnuje všechny fysiologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Když skupina Ar je mono-, di- nebo trisubstituovaná fenylové skupina, příklady vhodných substituentů zahrnují chlor, fluor, methyl, ethyl, methoxyskupinu a trifluormethylovou skupinu . Když Ar je disubstituovaná fenylové skupina, substituenty jsou výhodně v polohách 2, 4, například 2,4-difluor. Když Ar je monosubstituovaná fenylové skupina, substituent je výhodně v poloze 4 nebo zejména v poloze 2.

Výhodnou třídou sloučenin vzorce I jsou ty, kde Ar skupina znamená fenylovou nebo 2-substituovanau fenylovou skupinu mnohem přesněji, když Ar znamená fenylovou nebo

2-fluorfenylovou skupinu.

- 4 Když skupina R je nižší alkyl, může být například methylpvou, ethylpvou, propylovpu nebo butylovou skupinou. Výhodná třída sloučenin vzorce I jsou takové látky, ve kterých R znamená methylovou, ethylovou nebo methoxymethylovou skupinu a zvláště ethylovou skupinu.

Výhodné významy pro skupinu R¹ zahrnují vodík a methoxykarbonyl, zejména methoxykarbonyl.

Pro skupinu X každý člen obsahuje nižší alkylový zbytek, přes který je připojen k dusíku piperidinového kruhu. Vhodné nižší alkylové zbytky zahrnují alkylenové řetězce s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované methylovou skupinou, například methylenový, ethylenový, propylenový, butylenový, 1-methylethylenový nebo 2-methylethylenový řetězec.

Když X je alkoxykarbonyl-(nižší)alkylová skupina, příklady vhodných alkoxyskupin zahrnují methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isoporpoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sek.butoxy-, terč.butoxy-, pentyloxy-, 2-methylbutoxy-, isopentyloxy-, neopentyloxy-, hexyloxy-, heptyloxy- a oktyloxyskupiny. Nižší alkylový zbytek alkoxykarbonyl(nižší)alkylové skupiny je výhodně alkylenový řetězec se 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný methylovou skupinou, jako je ethylenový, 1-methylethylenový, 2-methylethylenový, propylenový nebo butylenový řetězec, zejména ethylenový řetězec.

Když X je (nižšjfalkyl)karbonyloxy-(nižší alkylová)skupina, příklady vhodných skupin zahrnují acetyloxymethylové a acetyloxyethylové skupiny.

Když X je alkenyloxykarbonyl(nižšíjalkylová skupina, příklady vhodných alkylenoxyskupin zahrnují vinyloxy-, alkyloxy-, a butenyloxyskupinu. Nižší alkylový zbytek skupiny je s výhodou ethylen.

Když X je alkoxyalkoxykarbonyl(nižší)alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkoxyskupině, příklady afkoxyalkoxyskupin s 1 až 2 atomy uhlíku zahrnují methoxymethoxy-, ethoxymethoxy-, methoxyethoxy- a ethoxyethoxyskupiny. Nižší alkylový zbytek skupiny výhodně znamená ethylenový řetězec.

Výhodnou skupinou sloučenin vzorce I jsou takové látky, ve kterých skupina R znamaná methylovou, ethylovou nebo methoxymetnylovou skupinu, R^ znamená vodík nebo methoxykarbonylovou skupinu, Ar znamená fenylovou skupinu nebo monosubstituovanou fenylovou skupinu, zejména fenylovou nebo 2-fluorfenylovou skupinu. V rozsahu této výhodné skupiny sloučenin jsou zejména preferovanou podskupinou ty, kde skupina X je alkoxykarbonyl^nižšíalkylová skupina, především alkoxykarbonylethylová skupina, a jejich opticky aktivní a cis-, trans-isomery a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu poskytují silnou analgesii s trváním působení v rozsahu od ultrakrátkého do středního. Taková aktivita je charakterizována rychlým nástupem a poločasem, obecně v rozsahu od asi 5 do asi 40 minut u pokusných potkanů. Naproti tomu dobře známé narkotické analgetikum, N-(l-fenethyl-4-piperidyl)propionanilid, genericky ozžnačovaný jako fentanyl a jeho obdoby, sufentanil a alpentanil, mají trvání působení 60, 80 a 55 minut u potkanů a konečné poločasy u lidí kolem i,5 do 7 hodin (16 pro geriatrické pacienty), 2,5 až 1,2 až 3 hodiny (Mather L.E., Clinical Pharmacokinetics, 1983, 8, 422-446). Značný účinek a velmi krátké trvání analgesie poskytované ultrakrátce působecími sloučeninami tohoto vynálezu jsou značně žádoucí za okolností, při kterých má být vyloučena silná bolest v průběhu krátkého období času, například v anestesiologii. Při současné převaze krátkodobých chirurgických postupů a vzrůstajícím trendu k ambulantní chirurgii, existuje urgentní potřeba silných, ale krátce působících analgetik, jak uvedl Dr. Paul A.3. janssen v Janssen, Opiods in Anesthesia. (Estafanons, F.G.ed.)

Butterwoth, Boston (1934). Sloučeniny podle vynálezu se mohouužívat společně s farmaceuticky přijatelným nosičem k získání farmaceutických přípravků a mohou být aplikovány ssavcům jako je člověk, v množstvích dostatečných k poskytnutí analgetických účinků.

Když X je alkoxy-karbonyl(nižší)alkyl, například nižší alkoxy-karbonyl-nižší alkyl, sloučeniny, ve kterých uhlík alkoxyskupiny je přímo připojen ke kyslíku alkoxyskupiny, je methylenová nebo methylová skupina, ve které je substituována ne více než jedna alkylová skupina, jsou obecně kratčeji působící. Kromě toho nižší alkylalkoxykarbonyl(nižší)alkylové skupině je obzvláště ethylenový řetězec vzorce

Sloučeniny vzorce I se mohou přeměnit na therapeuticky aktivní formu adičních solí s kyselinami působením vhodné kyseliny, jako je například anorganická kyselina, jako halogenovodíková kyselina, například chlorovodíková, bromovodíková a podobně, a kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a podobně, nebo organická kyselina, jako je například octová, propanová, hydroxyoctová, alfa-hydroxypropanová,

2-oxopropanová, ethandikarboxylová, propandikarboxylová, butendikarboxylová, (Z)-2-butendikarboxylová, (E)-2-butendikarboxylová, 2-hydroxybutandikarboxylová, 2,3-dihydroxybutandikarboxylová, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, benzoová, 3-fenyl-2-propanová, alfa-hydroxybenzenoctová, methansul^onová, 4-methylbenzensulfonová, cyklohexanamidosulfonová, alfa-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Obráceně forma soli se může přeměnit působením zásad na formu volné baze. Nadto soli mohou být užitečné v přípravě dalších solí, například jeho meziprodukty pro přeměnu na výhodné farmaceuticky přijatelné solná deriváty. Dále určitá sůl může existovat jako solvát například hydrát nebo hemihydrát.

Ί

Některá ze sloučenin vzorce I mají jednu nebo více asymetrických atomů uhlíku ve své struktuře a proto mohou existovat vs farmě různých optických isometrických forem nebo směsícn takových forem , například racemátech. Když 2

R ve vzorci I znamená methylovou skupinu,jsou zde dva asymetrické atomy uhlíku v piperidinovám kruhu. Dodatečné asymetrické atomy uhlíku mohou být také přítomny v X-substituentu, například je-li X -CH(CH₃)CH₂C00CH₃,

-CH₂CH(CH₃)COOCH₃ a -CH₂CDQCH₂CH(CH₃)CH₂CH₃. Enantiomarické formy a směsi takových forem se mohou získat odděleně, aplikací metod dělení známých odborníkům v oboru, jako například tvoření soli s opticky aktivní kyselinou, následované selektivní krystalizací nebo chirální derivatizací a střídavě následovanou selektivní krystalizací nebo chromatografií na silikagelu.

Když R je methylová skupina, relativní poloha zmíněné methylové skupiny a substituentů v poloze 4 piperidinového kruhu s ohledem na rovinu piperidinového kruhu může být cis nebo trans, podle pravidel nomenklatury popsané v Naming and Indexing of Chemical Substances for C. A. during the Ninth Collective Period (1972 - 1976), str. 861. Sloučeniny vzorce I mající cis- nebo trans-konfiguraci, v zásadě bez druhé konfigurace, se mohou získat, například zahájením jejich výroby z čistých cis- nebo trans-isomerů vhodných prekursorů. Když například meziprodukt vzorce XI, ve kterém 2

R znamená metnyl, je podroben selektivní krystalizaci, cisa trans-isomery se získají odděleně a takto získané formy se běžně užívají v další synthese sloučenin vzorce I majících odpovídající konfiguraci. Alternativně v podstatě čisté formy cis- a trans-isomerů sloučenin vzorce I se mohou získat, v podstatě bez druhých isomerú, oddělením směsi takových vhodných prekursorových forem (například viz vzorec XXI dále uvedený) chromatografií na silikagelu.

o

Cis- a trans-formy ss mohou střídavě dále rozložit na svoje optické enantiomery, každý v zásadě bez svého optického protějšku, aplikací v oboru známých methologií, jak byly v předchozím zmíněny.

Všechny racemické a isomerické formy sloučenin vzorce I včetně diastereomerických smšsí, čistých diastereomerů a enantiomerů, a jejich směsi, spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny vzorce I se mohou obecně připravit zavedením X substituentu na dusík piperidinového kruhu meziproduktu vzorce II

2 ve kterém Ar, R, R a R mají svrchu uvedený význam, aplikací běžných způsobů známých v oboru. V závislosti ba povaze X substituentu je možno užít následující metody:

Sloučeniny vzorce II jsou známé sloučeniny, které jsou získatelné v oboru známými postupy. Nadto sloučeniny vzorce 2 1

II, ve kterých R je methyl a R je vodík, byly připraveny (viz následující příklady) z l-methoxykarbonyl-3-methyl-4-/l-oxopropylarylamino/piperidinů, které jsou připraveny z

3-methoxykarbonyl-4-piperidinonhydrichloridu s použi :í postupu popsaného v W. F. M. Van Bererem a další, 3. Med. Chem.,

1974, 17, 1047 a T. R. Ourkem, Jr. a další, J. Med. Chem., 1936, 29, 1037.

Zavedení svrchu zmíněných X skupin na dusík kruhu vzorce II se může běžně provést alkylační reakcí sloučeniny II s vhodným halogenidem vzorce III, kde halogen je brom (výhodné), chlor, nebo jod a X znamená svrchu zmíněné skupiny, jak je zřejmé ze schématu I:

Schéma I

R

(III)

H (II)

Λ

(a)4j	M-l.alkyl-COO-alkyl	(I-a)
/ (b7	)n-1.alkyl-O-CO-1. alkyl	(I-b)
(c>_? f r	\ j^-1. alkyl-COQ-alkenyl	(I-c)
(d)—	\ /TJ-l.alkyl-C00-C1_2alkyl-
	-O-Ci_2-alkyl	(I-d)

Vzorce Ia - Id a ostatní vzorce využívají částečných struktur k označení zbytku vzorce jako ve vzorci I uvedením svrchu, jak je to běžným zvykem.

Alkylační reakce sloučeniny II se sloučeninou III se běžně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako například acetonitril (výhodné), aromatický uhlovodík, například benzenmethylbenzen, dimethylbenzen a podobně, nižší alkanol například methanol, ethanol, 1-butanol a podobně, keton, například 4-methy1-2-pentanon a podobně, ether, například 1,4-dioxan, tetrahydrofuran (THF), 1,1-oxybisethan a podobně, II, N-dimethylformamidu (DMF), nitrobenzenu a podobně. Přidání vhodné zásady, jako je například uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, s výhodou uhličitan draselný, se může využít k neutralizaci kyseliny, která se uvolní v průběhu reakce. Za některých okolností je vhodné přidání jodové soli,výhodně jodidu alkalického kovu, jako je jodid sodný. Teploty místnosti (22 až 25 °C) jsou obecně dostatečné, ačkoliv se mohou použít poněkud vyšší teploty ke zvýšení rychlosti reakce.

Když X je alkoxykarbonylethyl, ve kterém ethyl může být substituován s jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 2 atomy uhlíku s celkem 2 až 4 atomy uhlíku, alternativní metodou zavedení této skupiny na dusík kruhu II k získání sloučeniny V je konjugační adiční reakce mezi sloučeninami II a alfa,beta-nenasycené reakční složky vzorce IV v inertním organickém rozpouštědle, jako je například acetonitril, nižší alkanol, například methanol, ethanol a podobně, ether například diethylether, dioxan a podobně, a aromatický uhlovodík, například benzen, toluen a podobně, jak je ukázáno například ve schématu II.

(II) (IV)

(V)

Když X je alkoxykarbonyl(nižší)alkyl v (I-a) nebo alkenyloxykarbonyl(nižší)alkyl v (I-c), alternativní metodou zavedení zmíněného X-substituentu na dusík piperidinu, je esterifikace odpovídajících kyselých sloučenin vzorce A, to je vzorec I, ve kterém X je karboxy-(nižší)alkyl jako je sloučenina VI, s použitím vhodné alkyl- nebo alkenyl-N,N- ’ -diisopropyl-pseudomočoviny v organickém rozpouštědle, například chloroformu, za teploty místnosti až za teploty varu pod zpětným chladičem. Kyseliny vzorce A, například kde X je karboxyethyl, tak definující sloučenina VI, jsou považovány za nové meziprodukty a mohou se získat tak, že se uvede do reakce sloučenina II s vhodným terč.butylesterem vzorce III nebo terciárním butyl akrylátem (Michaelova reakce) s následným uvedením do reakce takto získaného produktu, například sloučeniny VII s přebytkem kyseliny trifluoroctové při 0°C až za teploty místnosti, padle následujícího schématu III:

Schéma III

Michaelova \

/ yUH + CH₂=CHC30-t3u reakce (II) ) \ £_/l-CH₂CH₂C00t3u (VII)

CF^COQH \

N-CH₂CH₂C00H

OÍT í

iPrN=C-UHiPr (VI) ) \-CH₂CH₂CCIOR³ (I-a) R³=alkyl (I-c) R³=alkenyl

Ester CH₂=CHC0Q-tBu ve schématu III může být nahrazen jinými estery například vzorce R⁴R⁵C=CR⁶CQ0-t3u, ve kterých 4 5 6 ¹

R , R a R jsou vodík, methyl nebo ethyl, za předpokladu, že celkový počet uhlíků v R⁴, R⁵ a R^ó je 3 - 2, k získání kyselin vzorce A.

Alternativně vhodný karboxyl(nižší)alkylhalogenid nebo kyselina akrylová, zapojení kyseliny akrylové je ukázáno níže, se mohou esterifikovat pomocí vhodné alky1nebo alkenyl-N,M-diisopropylpseudomočoviny, například v chloroformu za teploty místnosti až teploty varu pod zpětným chladičem, získání odpovídajícího halogsnidestaru nebo akrylového esteru vzorce III, který se pak zavede na dusík kruhu sloučeniny vzorce II pomocí dříve zmíněné alkylační reakce nebo konjugační adiční Michaelovy reakce, jak ukazuje schéma IV:

Schéma IV

CH₂=CH-C0QH + iPrN=C-NHiPr

CHCI , CH,=CH-COOR'

OR' \ \h + CH,=CH-COOR \^/

Michaelova reakce (II) ^J-CH₂CH₂C00R³ (I-a,c)

V obou schématech III a IV, když R³ je alkenyl, dvojná vazba není přímo připojena ke kyslíku OR³. Mimoto CH₉=CH-CQQH výchozí materiál může být nahrazen R^R⁵C=CR^ÓCOOH, ^z 4 5 <

kde R , R a R mají v předchozím definovaný význam. Alternativní metodou výroby sloučenin vzorce I, ve kterých X je nižší alkylkarbonyloxy(nižší)alkyl a je vodík nebo methoxy methyl je redukce odpovídajícího esteru (I-a) na odpovídající alkohol VIII, například běžnou redukcí hydridem lithnohlinitým,v etherovém roztoku, výhodně THF, při teplotě místnosti. Takto získaný alkohol VIII se pak transformuje na reversní ester IX reakcí s vhodným anhydridem nižší alkylové kyseliny, například anhydridem kyseliny octová, kyseliny propiínové a podobně, v organickém rozpouštědle jako je pyridin. To je ukázáno v následujícím schématu V, ve kterém X je ve vzorci I-a nižšíalkyl-CO₂-nižšíalkyl:

Schéma V

->

nižšíalkyl-C0₂-nižší alkyl

nižšíalkyl-O-CO-nižšíalkyl

Když X je alkoxyalkoxy (oba s 1 až 2 atomy uhlíku)karbonyl-ethyl, ve kterém ethyl může být substiotuovaný jedním nebo dvěma alkylovými (s 1 až 2 atomy uhlíku) skupinami s celkem 2 až 4 atomy uhlíku, zavedení této skupiny na dusík kruhu II se může běžně uskutečnit reakcí sloučeniny II s alfa,beta-nenasyceným karbonylovým reakčním činidlem vzorce X podle standardních Michaelových reakčních podmínek a v rozpouštědlech, výhodný je acetonitril, k získání odpovídajícího N-substituovaného produktu V-a jak ukazuje schéma Vis

Schéma VI

Cj^nižší alky 1-O-Ci-zHižšíalkyl (II) I ^(χ)’ 'Michaelova ^reakce

Ar-fí

R²

Ci_2ⁿižšíalkyl-0-Ci_2ⁿižší alkyl (V-a)

Sloučeniny vzorce X mající alkoxyCs 1 až 2 atomy uhlíku)-methoxykarbonylethylovou funkci se získají reakční kyseliny akrylové s vhodným dialkoxyalkanem jako je dimethyoxymethan a diethoxymethan v přítomnosti oxidu fosforečného. Kyselina akrylová může být nahrazena ostatními jinými kyselinami vzorce R⁴R⁵C=CR^óCQ0H k získání dalších produktů podle vynálezu. Slou17 ceniny vzorce X mající alkoxy (s 1 až 2 atomy uhlíku)-ethoxykaroonyKnižší)alkylovou funkci jsou dostupné z komerčních zdrojů.

Jak bylo svrchu uvedeno, sloučeniny vzorce I jsou schopné existence v diastereomerických a enantiomerických formách. Následující schematické popisy uvádějí příklady určitých syntetických cest prc výrobu takových diastereoisoraerů a enantiomerů jako čistých materiálů vycházejících z vhodných prekursorů.

Schéma VII

co₂ch₃

H

XV (cis)

XIII trans (cis) ia

Jak je zobrazeno ve schématu VII, cis/trans směs XI se běžně užívá jako výchozí materiál. Standardní krystalizační postupy užívající organická rozpouštědla jako ethylacetát, směs etheru a hexanu a podobně, umožní oddělení od povídajícího čistého cis-isomeru XII v krystalické formě a odpovídajícího trans-isomeru XIII v matečném louhu s určitým Zbytkem cis-isomeru. Čistý cis-isomer XII, v podstatě bez odpovídajícího trans-isameru a převážně trans-isomer XIII jsou každý přeměněn na odpovídající 3-methyl-4-arylaminopiperidiny vzorců XIV a XV, působením koncentrované kyseliny halogenvodíkové (výhodné kyseliny bromovodíkové) při teplotě varu pod zpětným chladičem. Následně výsledný čistý krystalický cis-isomer XIV se může pak izolovat a použít v dalších syntetických cestách popsaných ve schématu VIII k získání konečných produktů vzorce I v odpovídající cis-formě.

1?

Jak je ukázáno v cestě 1 schématu VIII, cis-prekursor XIV je podroben svrcnu popsané alkylační reakci s nalogenidern vzorce III k získání odpovídajících íl-substituovanýcn sloučenin vzorce XVI. Acylace arylaminoskupiny ve sloučenině XVI s vnodným chloridem kyseliny (RC3C1, ve která R má význam svrchu definovaný) poskytuje odpovídající sloučeniny vzorce I v cis-formě. Acylační reakce se oěžně provede využitím vhodného 4-dialkyiaminopyridinu j3ko acylačníno katalyzátor ru a v polárním aprotickém rozoouštědle jako ja acetonitril (výhodný), dimethyIformamid, hoxametnylfosforamid a podobně za teploty v rozsahu od 40 do 35 °C. Ostatní sloučeniny vzor1 2 ce I, kde R a R jsou vodíky, se mohou připravit ooužitím odpovídají cích sloučenin vzorce XVI.

Gesta 2 schématu VIII zobrazuje alternativní cestu pro zavedení alkoxykarbonylethylového nebo alkoxyalkoxy (oba s 1 až 2 atomy uhlíku)-karbonylethyloveho substituentu na dusík kruhu vzorce XIV, a pomocí svrchu popsané konjugační adiční . (Micnaelova adice) reakce s alfa,beta-nenasyceným karbonylovým reakčním činidlem vzorce IV* k získání odpovídající čisformy sloučeniny XVII;; která je potom acetylována s RC0C1, jak bylo svrchu popsáno k získání cis-formy produktu vzorce V nebo Va. Symbol R* ve schématu VIII znamená alkyl, alkoxyalkyl (s 1 až 2 atomy unlíku v obou částech)·nebo alkenyl. Podle analogie s předchozími schématy akrylový ester vzorce IV* může být substituovaný R⁴R⁵C=GR^C3OR* nebo alkylem.

Alternativní způsoby pro synthesu cis-(I), cis-(V) a cis-(V-a) jsou zobrazeny v cestě 2 schématu VIII. Reakce cis-prekursoru XIV s benzylchlormravenčanem (Cbz-Cl) používající Schotten-3aumannových podmínek, dvě fáze sestávající z vody a etheru, například diethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu a podobná, v přítomnosti vhodná zásady, například uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného, hydroxidu alkalického kovu (s výhodou sodíku) a podobně, k vazbě uvolnění kyseliny v průběhu reakce, při asi 0 až 35 °C, poskytuje kruh substituovaných sloučenin vzorce XVIII, ve kterém Cbz = oenzyloxykarbonyl. Podobná acylace arylaminové skupiny ve sloučenině XVIII s RCQC1 naskytne odpovídající amidy vzorce XIX. ječná nydrogsnolýza benzylkarbamátová funkce sloučeniny XIX, například s vodíkem při 100 až 300 kPa tlaku v přítomnosti katalyzátoru' (jako je Pd-C) ve směsi organického alkanolu (jako je methanol a ethanol) a kyseliny octové za teploty místnosti, poskytne cis-prekursor XX, kde dusík kruhu je nesubstituovaný. Cis-prekursor XX se pak přemění na cis-konečná produkty vzorců I, V nebo V-a příslušnými alkylačními a Michaelovými adičními postupy v předchozím popsanými s užitím sloučeniny XX stejně jako sloučeniny II.

-silikagelová > chromatografie'

Cbz

XVIII cis

XXII trans

Jak je zřejmé.ze schématu VII, trans-deriváty XIII a XV obsahují zbytky odpovídajících cis-isomerů. Avšak konečná produkty vzorce I v čistá trans-formě sa mohou získat z trans(cis)derivátů XV čištěním podle schématu IX. Trans(cis)-derivát XV je přeměněn na odpovídající trans(cis)-i'J-benzyloxykarbonylovy derivát XXI za Schotter-Jaumannových podmínek, jak bylo svrchu popsáno. Trans(cis)-isom3ry sloučenin XXI jsou oddělitelná rychlou chromatografií na silikagelu (například podle U, C. Still a další, J. Org. Ehem., 1973, 43, 2923) k získání cis (XVIII) a trans (XXII) isomerů, každý v podstatě bez příslušných odpovídajících isomeric kých forem. Takto získané trans-isomery mohou pak být přeměněny na odpovídající trans-formu konečných produktů I, aplikací svrchu popsaných postupů pro odpovídající cis-sloučeniny (například cestou 3 schématu VIII).

Metoda pro synthesu odpovídajících optických isomerických (+) a (-) forem čistých cis a trans isomerů ja zobrazena ve schématu X. K ilustračním účelům, jsou ukázány racemic ké cis-isomery vzorce XIV jako výchozí materiál, ačkoliv odpovídající racemické trans-isomery mohou být užity podobně

Schéma X

XXIII

XXIY

1. odděl chromatografií na silikagelu

2. H9r, Jvar.pod zpětným --ks’ chladlíaot

xxv I xxv

Reakce racemických cis-sloučenin XIV s R-alfa-methylbenzylisokyanátem za zvýšených teplot (kolem 100 až 150 °C) v přítomnosti vhodného 4-dialkylaminopyridinovéno katalyzátoru dává vznik racemické směsi diastereomerických sloučenin vzorců XXIII a XXIV, které jsou oddělitelné rychlou chromatografiíí na silikagelu. Každý z oddělených diastereomerů se pak přemění na příslušné enanciomerní piperidiny XXV a XXVI působením kyseliny bromovodíková za zahřívání pod zpětným chladičem, produkt naopak může pak být užit jako výchozí prekursor pro přípravu odpovídající formy sloučenin vzorce I v souhlase se svrchu popsanými postupy ve schématu VIII.

Sloučeniny vzorca I a isomerická formy a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jsou užitečnými analgetiky, jak je například demonstrováno u pokusných zvířat. Typickými in vitro a in vivo testovacími postupy pro analgetickou aktivitu je zkouška na morčecím ileu a ukouška odtažení ocasu potkanů.

A. Zkouška na nmorčecím ileu (in vitro)

Sloučeniny se testují na opioidní aktivitu na izolovaném morčecím ileu s použitím metody podle Kosterlitze H. W. a Uatta á. 3., 3r. 3. Pharmacol. 33 : 266 - 276 (19Ó3) s modifikacemi podle 3ames Μ. K. a Leighton H. 3., 3. Pharmacol. Exp. Ther., 240 : 133 - 144 (1937). Terminální ileum se vyjme ze samců Hartleových morčat, po zabití cervibální dislokací. Izolované ileum se promyje a umístí v Krebs-Hensleitovš pufru okysličovaném směsí 45 % 0₂ a 5 % C0₂ a zahřívaném na 37 °C. Promyté ileum se rozstříhá na 2 - 2,5 cm segmenty a namontuje na platinové kruhová elektrody. Segmenty ilea se pak umístí v 10 ml lázních s kontrolovanou teplotou, obsahujících Krebs-Henseleitův pufr. Tkáně jsou připojeny k silou posunutelným transducerům a napnuty na klidovou tensi 1,0 g. Složení Krebs-Hensleitova pufru je následující v mmolach:

laCl 113,1, KC1 4,15, CaCl₂ 2,5, HgSO* 1,2, KH₂PQ₄ 1,23,

NaHCO^ 25,5, glukosa 11,1.

Segmenty ilea se stimulují při 0,1 Hz, 0,5 ms£^ trvání, při supramaximálním napětí, k vyvolání stahů. Oppidní aktivita testovaných sloučenin se projeví jako inhibice elektricky vyvolaných stahů. Vytvoří sa nekumulativní křivky vztahu koncentrace a účinku pro každou testovanou sloučeninu, ke stanovení schopnosti sloučeniny inhibovat kontrakce morčecíha ilea. Potom co se křivky vztahu koncentrace a účinku dokončí, přidá se do lázničky naloxon k určení, zda sloučeninou vyvolaná inhibice stahů se zvrátí. Antagonismus inhibice naloxanem potvrzuje, že inhibiční účinky sloučenin jsou zprostředkovány peraocí opioidních receptorů. Výsledky jsou vyjádřeny jako EC^g hodnoty (měřítko účinku) definované jako koncentrace vyvolávající 50 *s maximální odpovědi a je vyjádřena v molárních jednotkách .(mol sloučeniny/iitr).

B. Zkouška odtažení ocasu potkanů (in vivo)

Analgetická účinnost testovaných sloučenin se hodnotí na odtahovacím reflexnímrnodelu potkaního ocasu modifikovaném ďAmourem F. E. a Smithem 0. L., J. Pharm. Exp. Tner., : 74 - 79 (1941). Samci potkanů kmene Sprague-Oawley jsou anesthesováni a implantuje se kanyla do femorální žíly, zvířata jsou ponechána zotavit se přes noc. Po zotavení, testované sloučeniny jsou aplikovány intravenosně přes kanylu a jsou měřeny účinky na latenci odtažení ocasu. Latence odtažení ocasu se měří jako čas pohybu ocasu potkana, po exposici ocasu radiačnímu zdroji tepla. Zdroj tepla je kalibrován tak, že vytváří teplotu 62 °C po 15 sekundách. Latence-odtažení ocasu v nepřítomnosti furmelu je šest až osm sekund. Testované sloučeniny vykazující analgetická působení prodlužují latenci odtažení ocasu nad hodnoty pozorované v nepřítomnosti furmelu. Zavádí se maximální latenční vypnutí za 15 sekund, k prevenci tkáňového poškození. Zkouška je ověřena se známými opioidy jako standardy. Výsledky těchto studií jsou vyjádřeny jako hodnoty, vypočtená jako dávka vyvolávající i a tane i odtažení ocasu rovnou polovině rozdílu mezi maximální latsneí (15 sekund) a základní latencí (6 až 3 sekund). E^g hodnoty jsou vyjádřeny jako miligramy sloučeniny/ kilogram tělesná hmotnosti. Trvání působení je definováno jako čas (v minutách) nezbytný pro návrat odpovědi odtažení ocasu na základní hodnoty po zvýšen í odoovědi na aplikaci farmaka. Trvání působení je měřeno při nej nižší· dávce vyvolávající 15 sekundovou (maximální) latenci odtažení ocasu.

V tabulce I jsou výsledky testů získaná ze svrchu zmíněných zkoušek.

A. Zkoušky na morčecím ileu a 3. zkoušky odtažení potkaního ocasu, pro indikované sloučeniny vzorce I. Uvedené výsledky nejsou udány za účelem omezení vynálezu na uvedené sloučeni ny, ale pro příklady analgetického účinku všech sloučenin v rozsahu vzorce I. Pro srovnávací účely, jsou také uvedeny výsledky pro dobře známá 4-anilidopiperidinová analgetika, fentanyl, sulfentanil, a alfentanil.

sloučenina z příkladu

Taoulka I zkouška A zkouška 3 zkouška 3

EC₅g(mo1ar) ED₅g(mg/kg) trvání působení; min)

2	- malaát	1,66	+ 0,59xl0~6	3,2	13-15
3	- malaát	3,60	+ 0,30xl06	3,4	10
6	- HC1	2,62	+ 0,62x10°	4,7	5-10
7	- oxalát	3,71	+ 0,20xl0'7	13,4	5-10
3	- oxalát	1,03	+ Ι,ΟΟχΙΟ5	-	-
10	- oxalát	3,55	+ 0,23xl0‘9	0,0044	15
12	- oxalát	1,02	+ 0,63xl0'3	0,8	30
14	- oxalát	6,39	+ 1,61x10 9	1,4	15
15	- oxalát	5,11	+ 0,24xl07	<0,03	10
16	- oxalát	6,72	+ 2,10xlQ~3	0,016	25
17	- oxalát	3,47	* 0,53xl07	0,023	15
10	- oxalát	2,13	+ 0,30xl0'6	>3,0	-
19	- oxalát	1,13	+ 0,20xlQ'7	>3,0	-
20	- oxalát	4,95	+ 0,09xl06	1,4	25
21	- oxalát	2,13	+ 3,13x10°	1,4	15
22	- HC1	1,93	+ 0,21xl03	<0,03	30
23	- oxalát	7,51	+ α,οίχίο3	0,51	10
24	- oxalát	1,64	+ Ο,ΙΟχΙΟ“3	>3,0	-
25	- oxalát	1,47	+ 0,09xl07	0,052	5
27	- HC1	9,29	+ 6,36xl09	< 0,003	10

Tabulka I - pokračování

	zkouška Λ	zkouška 3	zkouška 3
sloučenina	EC^gímolar)	ED5a(mg/kg)	trvání pů-
z příkladu			sobení(min)
29 - oxalát	2,23 + Ι,ΟΟχΙΟ-3	0,14	10
34 - HCH -'	6,63 + 1,96 χ 10'3 *	0,0352	10
35 - oxalát	1,22 + 0,09xl0-3	0,26	20
36 - oxalát	6,37 + 0,33xl0-9	-	-
fentanyl	1,76 + 0,36xlQ~9	0,0046	60
sufentanil	7,43 + l,53xl0'9	0,0013	30
alfentanil	2,01 + 0,12xl0‘3	0,0045	55

Výsledky v tabulce I ukazují, že zkoumané sloučeniny mají opioidní aktivitu, jak je demonstrováno naloxonem reversibilní inhibici elektricky vyvolaných kontrakcí morčecího ilea. Hej výhodnějšími sloučeninami jsou ta silná analge tiká, která také mají neočekávaně krátká trvání působení ve srovnání ss známými sloučeninami 4-anilidapjJpsridinavé serie (fentanyl, sulfentanil a alfentanil). Mezi najvýhodnějšími sloučeninami jsou:

1. methylester 3-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxooropyl)fenylamino/-l-pipsridin/propanové kyseliny, (příklad 10),

2. methylester 5-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxooropyl)feny 1amino/-l-piperidin/pentanové kyseliny (příklad 12),

3. 2-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-pioeridin/etnylacetát ('příklad 16),

- 29 4. methylester 3-/4-/(1-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny (příklad 17),

5. vinylester 3-/4-metnoxykarbony 1-4-/(1-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/prop3nové kyseliny (příklad 158), a jejich farmaceuticky přijatelné isomery a soli.

Zvláštní skupinou sloučenin podle vynálezu jsou alkyles tery 3-/4-methoxykarbony 1-4-/(1-oxopropyl)feny lamino/-1-piparidin/propanové kyseliny a jejicn farmaceuticky přijatelné soli.

Svrchu zmíněné vlastnosti nejvýhodnějších sloučenin jsou extrémně užitečná v tom, že umožňují větší kontrolu nad úrovní analgesie v chirurgických zákrocích nebo jiných situacích, kde přesná kontrola hladin ooioidů je nezbytná nebo žádoucí. Tyto látky by také měly dovolovat rychlejší zotavení po ukončení chirurgického zákroku nebo po použití těchto sloučenin za jiných okolností.

Mimo svou analgetickou aktivitu, sloučeniny vzorce I podle vynálezu mohou být podrobeny značnému metabolismuov krvi, stejně jako potenciáonálnímu metabolismu v játrech, jak bylo typicky pozorováno s nejvíce výhodnými sloučeninami. flaproti tomu, fentanyl a alfentanil jsou popisovány jako látky primárná metabolisovaná v játrech u lidí, například podle McClain 0. A. a Hug Jr., C. C., Clin. Pharm. Ther. 23, 106 - 114 (1930) a Schuttler J. a Stoackel H., Anesthesist, 31 : 10 - 14 (1932). Rychlá eliminace nebo biotransformace na neaktivní nebo méně aktivní produkty, by minimalizovala akumulaci při prolongované nebo opakovaná aplikaci. Tato vlastnost byla citována jako jedna z vlastností ideálního intravenosníno analgetika nebo anestetika (White P. F., Anesthesia and Analgesia, 63 : 161 - 171 (1939). K tomu rycn lá degradace opioidního analgetika na inaktivní nebo méně aktivní produkty v krvi, jak se objevuje u neuromuskulárního blokátoru, sukcinylcholinu, by dovolila mnohem předvídatelnější korekci dávky s trváním farmakologickáno účinku (Stanski 0. R., a Hug C. 0., Jr. Anestnesiology 57 : 435 - 433 (1932).

Tyto nehepaticke zoůsoby inaktivace mohou být demonstrovány s jednou z nej výhodnějších sloučenin hydrochloridem methylasteru 3-/4-methoxykarbony 1-4-/(1-oxooropy 1)feny1amino)-l-piperidin/propanové kYseliny (testovaná sloučenina), která, jak bylo nalezeno, je rychle degradována v krysí a lidské krvi in vitro, zatímco fentanyl, sufentanil a alfenr tanil, se degradují mnohem pomaleji.

Relativní zkouška užívající krysí krev je možno provést takto: 100 mikrolitrů čerstvé heparinisované krysí krve se umístí do osmnácti 15 ml plastických centrifugačních zkumavek. Zkumavky se pak dají do teplotně řízené vodní lázně při 37 °C na 2 minuty. V této nádobě se přidají 2 mikrogramy (při koncentraci 1 mikrogram/ml ve vodě) testované sloučeniny (12 zkumavek), fentenylu (2 zkumavky), sufentanilu (2 zkumavky) a alfentanilu (2 zkumavky) do každé zkumavky. Dvě zkumavky obsahující testovanou sloučeninu ss vyjmou v následujících časecn: 0,5, 1,0, 2,0, 5,0, 10,0 a 20,0 minut. Dvě zkumavky, každá obsahující fentanyl, sulfentanil a alfentáoil se vyjmou po 60 minutách. Bezprostředně po vyjmutí z vodní lázně se přidá 500 mikrogramů vnitřního standardu (soli kyseliny štavelové metnylesteru 4-/4-met'noxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/butanová kyseliny (příklad 11) při 0,1 mikrogramecn/ml ve vodě), roztok se krátce promíchá a přidá se 900 mikrolitrů nasyceného roztoku uhličitanu sodného, obsah zkumavek se promíchá a přidá se »10 ml n-hexanu.

Vodná fáze se míchá s n-hexanovou fází lo minutka odstředí se při 2000 x g 10 'minut. fl-Hexanové vrstvy se odstraní, umístí se v čistýcn zkumavkách a odpaří se do sucha pod proudem bezvodého dusíku. Ke zoytku po odpaření se přidá 100 mikrolitrú ethylacetátu, promíchá se a roztok se analyzuje plynověkapalinovou chromatografií. Jednomikrolitrové čadily etnylacetátového roztoku sa vstřikují do plynového chromatografu opatřeného 0,32 mm (vnitřní průměr) x 15 m sloupcem povlečeným 035 (obcnodní název P'J Scientific, Rancho Cordoo?,

CA pro směs 5¾ difenylpalysiloxanu a 95¾ dimethylpolysiloxanu) na tlouštku filmu 0,25 mikronů. Vstřikovací otvor je udržován na 230 °C. Detektorem je dusíkofosfátový detektor udržovaný na 270 °C a nosným plynem je helium při rychlosti průtoku 2 ml/min. Sloupec je udržován na 45°C jednu minutu po injekci, potom se zahřeje na 270 °C rychlostí 25 °C/min a udržuje při 270 °C 7 minut. Za těcnto podmínek má vnitřní standard retenční čas 11,6 minut. Testovaná sloučenina, fentanyl, sulfentanil a alfentanil měly retenční časy: 11,0,

12,1, 12,3 a 14,3 minut.

V táto studii bylo zjištěno, žs více než 90 % testované sloučeniny vymizí po 30-vteřinové innibici, zatímco 65 %,

375 % a 75 % přidaného sulfentanilu, alfentanilu a fenantylu jsou stále ještě přítomny na konci jednonodinováho inhibičního období. Tyto výsledky ukazují, že testovaná sloučenina je rychle degradována v krysí krvi in vitro na rozdíl od tří srovnávaných sloučenin, která se degradují velmi pomalu. V důsledku těchto nálezů, analgetické sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podrobeny extensivnímu metabolismu v krvi, stejně jako potencionálnímu jaternímu metabolismu. Tato vlastnost je považována za výhodnou, protože nabízí alternativní způsoby inaktivaceanalgetické sloučeniny a proto může vyvolat předvídatelný farmakokinetický profil.

Mimo methylesteru 3-/4-methoxykabonyl-4-/(1-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny, tyto nehepatická způsoby inaktivace mohou být demonstrovány s příbuznými ethyl-, propyl-, butyl-, isopropyl-, isobutyl- a sek.butyl-estery.

3ylo zjištěno, že tyto sloučeniny (testovaná sloučeniny níže v tabulce II), jsou rychle degradovatelné v lidská krvi ve srovnání s jejich degradací ve fosfátovém pufru.

Relativní zkouška užívající lidskou krev so uskutečňuje takto: 20 ml čerstvá, heearisinované lidská krve sa umístí v teplotně kontrolovaná vodní lázni oři 37 °C na 10 minut. V tom oaso sa přidá 400 mikrolitru:-2 mg/ml roztoku testovaná sloučeniny ka krvi k získání koncentrace v krvi 40/Ug/ml testovaná sloučeniny. Roztoky testovaných sloučenin se připraví bezprostředná před zahájením zkoušky. 2 x 509/Ul krve se odebore v rázných časových intervalech k měření testovaná sloučeniny a kyseliny propanová vytvoření hydrolysou esteru. Předběžná zkouška byla uskutečněna s každou testovanou sloučeninou a potom byly časová intervaly stanoveny tak, aby se vzorky odebraly za dva až tři poločasy. Chemická hydrolýza sa maří inkubací testovaných sloučenin ve fosfátovém pufru (0,1 Η, p = 7,4) místo v krvi. Dvojité vzorky se odebírají za 1, 30, 60, 120, 130, 240 a 300 minut.

Přidá se 700/Ul acetonitrilu ke vzorkům odebraným z inkubační směsi společně s 50/Ul roztoku interního standardu (0,12 mg/ml methylesterů (4-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/butanové kyseliny v acetonitrilu). Vzorky se promísí a ihned centrifugují minut při 30,000 x g. Supernatant se odstraní a chladí se na 8 ^C. 20 mikrolitrů supernatantu se injikuje do vysoko oýhodnéhb tekutého chromatografu (HPLC) pro analýzu.

HPLC analýza se uskutečňuje použitím 5^u Spherisorb CN sloupce (250 x 4,6 mm)(Keystone Scientific, Ihc., Státe· Ceilege, PA) s přítokovou rychlostí 2 ml/1 minuta. Mobilní fází pro assay je 0,1 M fosfátový pufr (pH = 2,0) a acetonitril v gradientově eluci. Acetonitril se zvyšuje z 10 až % za 0 do 5 minut na 16 ^?s po 10 minutách. Acetonitril se udržuje na 16 % v průběhu zbytku eluce (16 minut včetně) . Tyto podmínky poskytují pro rozlišení kyseliny propanové vytvořené esterovou hydrolýzou, interní standard a všechny z testovaných sloučenin s výjimkou ethylesteru. Retenční časy jsou ( v minutách): kyselina propanová 5,1, methylester 7,5, interní standard 8,6, ethylester 9,0, isopropylester 11,1, propylester 11,8, sek.-butyleester 13,9, isabutylester 14,4, a butylester 14,9.

Zpomalení rychlosti průtoku na 1 ml/minutu dovoluje rozlišení ethylesteru od interního standardu. Při této rychlosti průtoku retenční časy jsou 10,1 minut pro kyselinu propanovou, 15,1 minut pra interní standard a 15,3 minut pro ethylester. Eluce těchto substancí je detekována monitorováním ultrafialové absorpce při vlnové délce 220/Um.

Údaje z HPLC assaye se analyzují jednoduchým kinetickým modelem pseudoprvého řádu pro vymizení testovaných sloučenin. Rychlostní konstanty pseudoprvého řádu se vypočtou pro každoutestovanou sloučeninu z těchto údajů, spolu se zřejmými poločasy v minutách (tj^)· Tyto výsledky ukazuje níže uvedená tabulka II pro různé estery 3-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-1-piperidin/propionové kyseliny. Kde kp_(j je rychlostní konstanta pseudoprvního řádu pro degradaci testovaných sloučenin ve fosfátovém pufru a k^ je podobná konstanta pro degradaci v krvi.

Tabulka II

ester	xpu	pufr Ťl/2	kbl	krev *1/2
methyl	7,4+0,6x10*3	94	2,0+0,1x10*2	36,5
ethyl	4,6+0,2x10*3	150	1,8+0,7xl0’2	33,5
propyl	3,0+0,5x10*3	231	2,5+0,3xl0*2	27,7
butyl	3,0+0,5x10*3	231	3,5+0,6x10*2	8,2
isopropyl	1,3+0,5x10”^	533	l,0+0,lxlQ*2	69,3
isobutyl	4,0+0,6x10*3	173	9,0+2,0x10*2	7,7
sek.butyl	2,0+0,2x10*3	346	9,0+1,0x10*3	77,0

3ylo v této studii nalezeno, že testované sloučeniny se rychleji degradují v krvi než v pufru. Bylo nalezeno, že testované aloučeniny jsou rychle degradovány v krvi na rozdíl od trhových sloučenin, fentanylu, sufentonilu a alfentanilu, které jak bylo nalezeno se primárně metabolizují in vivo v játrech viz D. A. McClain a další, Clin. Pnarm. Ther., 28, 106 - 114, 1932. Jak je ukázáno v této studii, analgetické sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podrobeny extensivnímu metabolismu v krvi stejně jako potencionálním jaterním metabolismu. Na tuto vlastnost se pohlíží jako na výhodnou, protože sloučeniny podle vynálezu by nezávisely na redistribuci pro ukončení svých účinků a proto by spíše mely mnohem konsistentnější a předpověditelnější farmakokinetický a farmakodynamický profil.

S hlediska svého analgetického účinku tyto sloučeniny mohou být připraveny do různých farmaceutických forem pro účely palikace. K přípravě farmaceutických prostředků podle vynálezu, účinné analgetické množství určité sloučeniny ve formě baze nebo adiční soli s kyselinami, jako aktivní složky se kombinuje v dokonalém promísení s farmaceuticky přijatelným nosičem, tento nosič může mít širokou skálu forem v závislosti na formě žádaného preparátu pro aplikaci. Je žádoucí, aby tyto farmaceutické přípravky byly v jednotkové dávkové formě vhodné například pro aplikaci orální, transdermální, rektální nebo parenterální. Například při přípravě přípravků v orální dávkové formě, jakékoliv z obvyklých farmaceutických medií se může použít, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobná v případě orálních tekutých přípravků jako suspenze, sirupy, elixíry a roztoky, nebo pevné farmaceutické nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubikancin, vazebné látky, desintegrující činidla v podobě v případě prášků, pilulek, kapslí.a tablet. Pro parenterální přípravky, nosič bude obvykle tvořit sterilní voda, při nejmenším z velké části, ačkoliv ostatní složky, například k dosažení rozpustnosti, mohou rovněž být zahrnuty. Injikovatelné roztoky, například mohou být připraveny, ve kterých nosič tvoří isotonický solný roztok, roztok glukosy nebo směs roztoku soli a glukosy. Injikovatelné suspenze mohou rovněž být připraveny, v tomto případě se mohou použít vhodná tekuté nosiče, suspendující činidla a podobně. Adiční sole sloučenin I s kyselinami, v důsledku svojí zvýšené rozpustnosti ve vodě proti odpovídajícím basickým formám, jsou zřejmě mnohem vhodnější v přípravě vodných přípravků.

Je zejména výhodné vytvářet svrchu zmíněné farmaceutické přípravky v dávkové jednotkové formě pro snadnou aplikaci a jednotnost dávkování. Dávková jednotková forma, jak je užita zde, odpovídá fyzikálně odděleným jednotkám vhodným jako jednotkové dávky, každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní složky, vypočtené k dosažení žádoucího therapeutického účinku ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových dávkových jednotkových forem jsou tablety (včetně drážkovaných nebo potahovaných tablet), kapsle, pilulky, balíčky prášků, oplatky, injikovatelná roztoky nebo suspenze, po lžičkách uživatelné a podobně a jejich oddělené násobky.

S hlediska analgetického účinku těchto sloučenin je zřejmé, že tento vynález poskytuje metodu prevence nebo potlačení bolesti, to je, poskytuje analgesii u teplg$?svných savců včetně lidí, po systematické aplikaci účinného analgetického množství sloučeniny vzorce I nebo jejího farmaceuticky přijatelného isomerů nebo adiční soli s kyselinou ve směsi s farmaceutickým nosičem. Ačkoliv množství aktivní složky k aplikaci se mohou měnit v širokém rozsahu, v závislosti na určitých okolnostech případu, dávky od asi 0,001 do asi 10 mg/kg a výhodně od 0,01 do 1,0 mg/kg, aplikované jednou, opakovaně nebo kontinuálně (například i v kapalné infusi), jsou obecně nacházeny jako účinné. Výhodná aplikační cesta je parenterální, zejména intravenosní podání.

1Ě>

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou zamýšleny k ilustraci a nikoliv k omezení rozsahu tohoto vynálezu.

Příklad 1

Methylester 4-/(1-oxopropyl)feny1amino/-1-piperidinoctove kyseliny

Směs 500 mg, 2,15 mmol 4-/(1-oxopropyl)fenylamino/piperidinu připraveného podle postupu P. A. 3. Jansena a dalších, U.S. patent č. 3 164 600, 0,26 ml, 2,58 mmol methylbromacetátu a 594 mg, 4,3 mmol uhličitanu draselného v 2,5 ml acetonitrilu se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 1 : 1 vodou a ethylacetátem (20 ml celkem).

Fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem a sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a pak se koncentrují. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (95/5 CHCl-j/MeOH), čímž vznikne 343 mg (53¾ výtěžek) methylester 4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidinoctové kyseliny, jako olej. Přidá se ekvimolární množství kyseliny maleinové v etheru k roztoku volné baze v ethylacetátu, čímž vznikne sůl kyseliny maleinové jako bílá pevná látka, sůl kyseliny maleinové: teplota tání 130 až 133 °C.

Analýza pro ^C21^H28^N2°7 vypočteno C 60,0, H 6,7, N 6,7 ¾ nalezeno C 59,7, H 6,8, N 6,6

Příklad 2

Methylester 3-/4-/(1-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny

K roztoku 1,0 g, 4,31 mmol 4-/(l-oxopropyl)fenylamino/pipeřidinu v 10 ml acetonitrilu se přidá 776/Ul, 8,62 mmol methylakrylatu při teplotě místnosti. Roztok se při 50 °C míchá 2 hodiny, chladí se na teplotu místnosti a koncentruje se na olejový zbytek. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (EtOAc) k získání 1,34 g, 98 ^?s methylesteru 3-/4-/(1-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny jako oleje. Sůl kyseliny maleinanové, která se připraví jako v příkladu 1 a rekrystaluje z ethylacetátu, je bílá pevná látka, sůl kyseliny maleinanové, teplota tání: 118 až 120 °C.

Analýza pra ^C22^H23^!,2³7 vypočteno C 60,8 H 7,0, fl 6,5 % nalezeno C 60,8, H 7,0, N 6,7 %.

Příklad 3

Methylester 4-/-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/butanové kyseliny

Směs 250 mg, 1,03 mmol 4-/(l-oxopropyl)fenylamino/piperidinu, 224 mg, 1,23 mmol methyl-4-brombutanoátu, připraveného podél postupu G. A. Olaka a dalších, Synthesis, 1982, 963, 81 mg, 0,54 mmol jodidu sodného a 298 mg, 2,15 mmol uhličitanu draselného v 1,1 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti míchá 5 hodin. Směs sa zředí vodou a ethylacetátem a zpracuje se způsobem analogickým jako v příkladu 1. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (EtOAc), čímž vznikne 223 mg, 62 % methylesteru 4-/4-/(l-oxopropyl)-fenylamino/-l-piperidin/butanové kyseliny jako oleje. Sůl kyseliny maleino vé se připraví podle popisu v příkladu 1. Sůl kyseliny maleinové, teplota tání: 101,5 až 103,5 °C.

Analýza pro ^C23^H32^N2°7 vypočteno C 61,6, H 7,2, N 6,3 % nalezeno C 61,3, H 7,0, M 6,2 %.

Příklad 4

Methylester 5-/4-/(1-oxoprapylHenylamino/-1-piperidin/pentanové kyseliny

Směs 300 mg, 1,29 mmol 4-/(l-oxopropyl)fenylamino/piperidinu, 290 mg, 1,49 mmol methyl-5-brompentanoátu připraveného podle postupu 0. A. Olaha a dalších, Synthesis, 1932, 963, 97 mg, 0,65 mmol jodidu sodného a 357 mg, 2,53 mmol uhličitanu draseného v 1,3 ml acetonitrilu se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Surový zbytek se izoluje podle postupu z příkladu 1. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (95/5 EtOAc/MeQH), čímž vznikne 239 mg, 53 % methylesteru 5-/4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/pentanoT vé kyseliny, jako bílé pevné látky. Sůl kyseliny maleinové se připraví podle popisu v příkladu 1. Sůl kyseliny maleinové, teplota tání: 105 až 106 °C.

Analýza pro ^C24^H34^N2°7 vypočteno C 62,3, H 7,4, N 6,1 % nalezeno C 62,3, H 7,4, N 6,0 %.

Příklad 5

Trifluoracetát 3-/4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny

Roztok 500 mg, 2,15 mmol 4-/(l-oxopropyl)fenylamino/piperidinu a 0,37 ml, 2,53 mmol terč.butylakrylátu v 2,5 ml acetonitrilu se míchá při teplote místnosti 24 hodin. Roztok se koncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu (EtOAc), čímž vznikne 605 mg, 73 % terč.butylesteru 4-/2-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin propanové kyseliny, jako oleje. K 309 mg, 0,857 mmol esteru se přidají 4 ml kyseliny trifluoroctové. Homogenní reakční směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu a pak se koncentruje na olej, který se trituruje etherem k poskytnutí 316 mg, 88 % bílé pevné látky trifluoracetátu 3-/4-/(1-oxopropyl)fenylamino/-1-piperidin/propanové kyseliny, teplota tání 187 až 189 °C.

Analýza pro ^ci9^H25^M2°5^F3 vypočteno C 54,5, H 6,0, N 6,7 % nalezeno C 54,6, H 6,0, ÍJ 6,7 %.

Příklad 6

A. Methoxymethylakrylát

Do separační nálevky se přidá 2 ml, 29,17 mmol kyseliny akrylové, 2 ml dimethoxymethanu, 0,5 g oxidu fosforečného a 20 ml etheru. Směs se silně třepe 5 minut a pak se přidá další část 0,5 g oxidu fosforečného a postup se třikrát opakuje. Pevná látky se oddělí z tekutiny a etherový zbytek se třikrát promyje nasyceným roztokem NaHCOj, pak se suší nad bezvodým Na₂S0^ a ether se oddestiluje z produktu, čímž vznikne 450 mg, 13 % methoxymethylakrylátu jako žlutého oleje.

B. Methoxymethylester 3-/4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny

Roztok 150 mg, 0,65 mmol 4-/(l-oxopropyl)fenylamino/piperidinu a 182 mg, 1,57 mmol methoxymethylakrylátu v 0,8 ml acetonitrilu se míchá při teplotě místnosti 11 hodin. Roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu (EtOAc), čímž vznikne 138 mg, 25 % metnomethylesteru 3-/4-/(l-oxoproPyl)fenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny jako oleje.

Plynná kyselina chlorovodíková se nechá projít skrze roztok volné aze rozpuštěné ve směsi ethylacetátu a etheru (poměr 1/4), čímž vznikne chlorovodíková sůl jako bílá pevná látka, HCI sůl: teplota tání 128 až 131 °C.

Analýza pro ^9^29^2%^ vypočteno C 59,3, H 7,6, N 7,3 % nalezeno C 59,0, H 7,6, N 7,4 *í.

Příklad 7

2-/4-/(1-oxopropyl)fenylamino/-1-piperidin/ethylacetát

K roztoku 250 mg, 0,32 mmol methylesteru 2-/4-/(l-oxopropyl)fenyiamina/-l-piperidinoctové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu při -73°0 se po dílech přidá 250 mg, 6,57 mmol hydridů lithnohlinitého. Suspenze se míchá při -73 °0 jednu hodinu a pak rychle zcnladí 10 ml 2íl hydroxidu sodného. Přidá se síran hořečnatý k výsledné suspenzi dokud se nestane zrnitou. Suspenze se pak filtruje a filtrát koncentruje na zbytek. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (9/1 CHOl^/ /CHjOH), čímž vznikne 155 mg, 63 % 2-/4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/ethanolu jako oleje.

Roztok 256 mg, 0,957 mmol 2-/4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/ethanolu, 0,72 ml. 7,63 mmol anhydridu kyseliny octové a 50 mg, 0,41 mmol 4-dimethylaminopyridinu v 5 ml pyridinu se míchá při 25 °C dve hodiny. Roztok se koncentruje na olej, který se chromatografuje na silikagelu (EtQAc), čímž vznikne 243 mg, 82 % 2-/4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/ethylacetátu jako oleje. Ekvimolární množství kyseliny šíavelové se přidá k roztoku volné baze v ethylacetátu. Precipitovaná sůl se rekrystaluje přidáním methanolu a zahříváním dokud pevné látky nevypadávají do roztoku. Po chlazení sůl precipituje jako bílá pevná látka,štavelanová sůl: teplota tání 153 až 155 °C.

Analýza pro ^C2q^H23^N2°7 vypočteno C 58,8, H 6,9, N 6,9 % nalezeno C 53,7, H 6,9, N 6,3 %.

Příklad 8

Methylester 3-/4-methoxymethyl-4-/(1-oxopropyl)fenylamino/-1-piperidin/propanové kyseliny

Roztok 300 mg, 1,0 mmol 4-methoxymethyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/piperidinu, připravený způsobem podle P.G.H. VanOaeleho a dalších, Arzneim.-Forsch. Drug. Res., 1976, 26, 1521, 325/Ul, 3,61 mmol methylakrylátu a 20 ml methanolu se míchá 2 hodiny při 60 °C. Reakční roztok se chladí na teplotu místnosti a koncentruje se na olejovitý zbytek. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (9/1 CHCIj/HeOH), čímž vznikne 250 mg, 64 % methylesteru 3-/4-methoxymathyl-4-/(l-oxopropyl) fenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny jako oleje. Štavei _nová sůl, teplota tání 130 až 132 °C.

Analýza pro ^C22^H32^N2°3 vypočteno C 53,4, H 7,1, N 6,2 % nalezeno C 53,2, H 7,2, N 6,1 %.

Přiklad 9

Methylester 4-methoxykarbony1-4-/(1-oxopropyl)fenylamino/-1-piperidin octové kyseliny

Směs 200 mg, 0,63 mmol 4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/piperidinu, připraveného podle postupu P.G.H. Van Oaeleho a dalších, Arzneim.-Forsch. Org. Res., 1976, 26, 1521, 200/Ul, 2,11 mmol methylbromacetátu a 200 mg, 5,3 mmol uhličitanu draselného v 1,1 ml acetonitrilu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje a chromatografuje se na silikagelu (95/5 CHClj/MeOH), čímž vznikne 142 mg, 57 % methylesteru 4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin-octové kyseliny jako oleje,štavelanová sůl se připraví jak popsáno v příkladu 7. Štavelanová sůl: teplota tání 130 až 135 °C.

Analýza pro ^c2l^H23^fl2^Q9 vypočteno C 55,3, H 6,2, N 6,2 % nalezeno C 55,3, H 6,1, N 6,1 %.

- 42 Příklad 10

Metnýlester 3-/4-ms thoxy kar dony 1- 4-/(1-oxooropy 1) f enyl amino/-l-piperidin/propanové kyseliny !< roztoku 200 mg, 0,63 mmol 4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropy1)fenylamino/piperidinu v 1,1 ml acetonitrilu se přidá 124/Ul, 1,36 mmol methylakrylátu oři teplotě místnosti Roztok se míchá 2 nodiny při 50 °C, chladí se na teplotu místnosti, a koncentruje se na olejovitý zbytek. Zbytek se cnromatografuje na silikagelu (EtOAc), čímž vznikne 253 mg, 97 % methylesterů 3-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyDfenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny jako oleje. Štavelanová sůl, která se připraví jak ppsáno v příkladu 7, se rekrystaluje z methanolu a 2-butanonu, teplota tání 170 až 172 °C. HC1 sůl se může připravit rozpuštěním volné olejové baze v methanolu, přidáním plynu HC1, přidáním etheru k úplné krystalizaci a filtraci, teplota tání 212 až 214 °C.

Analýza pro ^C22^H30^hl2°0 vypočteno C 56,7, H 6,4, N 6,0 % nalezeno C 56,5, H 6,5, N 6,0 %.

Příklad 11

Methylester 4-/4-metnoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/ -1-piperidin/butanové kyseliny

Směs 150 mg, 0,517 mmol 4-methoxykarbony1-4-/(1-oxopropyl)fenylamino/piperidinu, 173 mg, 1,0 mmol methyl 4-brombutanoátu, 39,3 mg, 1,0 mmol uhličitanu draselného,

155 mg, 1,0 mmol jodidu sodného a 1 ml acetonitrilu se míchá při 50 °C dvě hodiny. Směs se chladí na teplotu místnosti, zředí se 1 ml ethylacetátu a filtruje se. Filtrát se koncentruje na olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu (9/1 CHCl^/MeOH) k získání 177 mg, 33 % methylesteru 4-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)feny1amino/-1-piperidin/butanové kyseliny jeho oleje. Šíavelanová sůl se připraví jak popsáno v příkladu 7, štavelanová sůl: teplota tání 153 až 155 °C.

Analýza pro vypočteno C 57,5, H 6,7, M 5,0 % nalezeno C 57,1, H 6,6, N 5,3 %.

Přiklad 13

Methyl ester 5-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)f enyl ami no/-1-piperidin/pentanové kyseliny

Směs 150 mg, 0,517 mmol 4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyDfenylamino/piperidinu, 200 mg, 1,0 mmol methyl-5-brompentanoátu, 40 mg, 1,0 mmol uhličitanu draselného, 1,55 mg, 1,0 mmol jodidu sodného a 1,0 ml acetonitrilu se míchá při 52 °C 22,5 hodiny a potom při 25 °C 12 hodin. Reakční směs se zředí 1 ml ethylacetátu a filtruje se. Filtrát se koncentruje na olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu (90/9/1 CHClj/MeQH/triethylamin), čímž vznikne 184 mg 88 % methylesteru 5-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/pentanové kyseliny jako olej. Štavelanová sůl se připraví jak popsáno v příkladu 7; štavelanová sůl: teplota tání 164 až 166 °C.

Analýza pro ^C24^H34^N2°9 vypočteno C 58,3, K 7,0, N 5,7 % nalezeno C 58,0, H 7,0, N 5,7 %.

Příklad 13

Trifluoracetát 3-/4-methoxykarbony1-4-/(1-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/-propanové kyseliny

Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 5, s tou výjimkou, že ekvivalentní množství 4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/piperidinu je nahraženo za 4-/(l-oxopropyl)fenylaraino/piperidin užitý zde; teplota tání 189 až 190 .

Analýza pro ^C2i^H27^řl2°7^F3 vypočteno C 52,9, H 5,7, M 5,9 % nalezeno C 55,0, H 5,7, N 5,9 %.

Příklad 14

Methoxymethylester 3-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny

Roztok 200 mg, 0,69 mmol 4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/piperidinu a 120 mg, 1,03 mmol methoxymethyl akrylátu v 0,7 ml acetonitrilu se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Roztok se zředí 1 : 1 vodou a ethylacetátem a vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a koncentrují se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (EtOAc), čímž vznikne 160 mg, 57 % methoxymethylesteru 3-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny jako oleje. Šiavelanová sůl se připraví jak popsáno v příkladu 7; štavelanová sůl: teplota tání 141 až 143 °C.

Analýza pro ^C23^H32^N2°10 vypočteno C 55,6, H 6,5, N 5,6 % nalezeno C 55,4, H 6,5, N 5,5

Příklad 15

A. Vinyl 3-brompropionát

Tato sloučenina se připraví podle postupu R. L. Adelmana, J. Org. Chem., 1949, 1057. K roztoku 1,0 g, 6,54 mmol 3-brom-propionové kyseliny v 3,6 ml vinylacetátu se přidá 100 mg mědi, 104 mg octanu rtuínatého a jedna kapka koncentrované kyseliny sírové v tomto pořadí. Reakční směs se míchá při tep45 lotě místnosti 2 dny. Heterogenní směs se zředí 10 ml pentanu a pak se filtruje přes celit k odstranění pevných látek. Filtrát se dvakrát promyje vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným , pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Organické vrstvy se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentrují se na olej, 760 mg, 65 % vinyl 3-brompropionátu.

8. Vinylester 3-/4-methylkarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/- 1-piperidin/propanové kyseliny

Směs 200 mg, 0,689 mmol 4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/piperidinu, 185 mg, 1,03 mmol vinyl 3-brompropionátu a 214 mg, 1,55 mmol uhličitanu draselného v 1 ml acetonitrilu se dvě hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 1 : 1 vodou a ethylacetátem a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a koncentrují se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (EtOAc), čímž vznikne 197 mg, 74 % vinylesteru 3-/4-metho xykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny, teplota tání 70 až 72 °C. šíavelanová sůl se připraví jak popsáno v příkladu 7; šíavelanová sůl: teplota tání 156 až 158 °C.

Analýza pro ^C23^H3o^N2°9 vypočteno C 57,7, H 6,3. N 5,9 % nalezeno C 57,6, H 6,4, N 5,9 %.

Příklad 16

2-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/ethylacetát

Směs 300 mg, 1,0 mmol 4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/piperidinu, 172 mg, 1,3 mmol 2-bromethylacetátu, mg, 2,0 mmol uhličitanu draselného, 154 mg, 1,0 mmol jo46 didu sodného a 1,0 ml acetonitrilu se 12 hodin míchá při 65 °C, chladí se na teplotu místnosti, a filtruje se. Filtrát se koncentruje na olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu (EtOAc), čímž vznikne 300 mg, 77 ¾ 2-/4-methoxykarbonyl-4-/(1-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/ethylacetátu jako žlutého oleje. Štavelanová sůl se připraví jak popsáno v příkladu 7; šíavelanová sůl: teplota tání 191 až 193 °C.

Analýza pro t^H-jg^O?

vypočteno C 56,6, H 6,5, N 6,0 % nalezeno C 56,6, H 6,5, N 6,0 %.

Příklad 17

Methylester 3-/4-/(1-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/-l-piperidin/ propanové kyseliny

Směs 200 mg, 0,80 mmol 4-/(l-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/piperidinu, 0,1 ml, 1,12 mmol methylakrylátu a 275 mg,

2,0 mmol uhličitanu draselného ve 2 ml methanolu se 2 hodiny míchá při tpelotš místnosti. Reakční směs se zředí 1 : 1 vodou a ethylacetátem. Po dvojnásobné extrakci vodné fúze ethylacetátem se smísené organické extrakty promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se suší nad síranem sodným a koncentrují se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (EtOAc), čímž vznikne 176 mg, 65 % methylesteru 3-/4-/(l-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny jako oleje, který stáním tuhne. Štavelanová sůl se připraví jak popsáno v příkladu 7. Štavelanová sůl: teplota tání 183 až 184 °C.

Analýza pro ^C2q^H27^N2°7^F vypočteno C 56,3, H 6,4, N 6,6 % nalezeno C 55,9, H 6,4, N 6,5 %.

Příklad 18

Vinylester 3-/4-/(1-οχopropy1)-2-fluorfenylamino/-1-piperidin/propanové kYseliny

Sledováním postupu z příkladu 15, s tou výjimkou, že ekvivalentní množství 4-/(l-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/piperidinu je nahraženo za 4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/piperidin užitý zde a reakční směs se míchá 16 hodin, je získán vinylester 3-/4-/(l-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny jako olej, 66¾ výtěžek. Štavelanová sůl se popraví jak popsáno v příkladu 7; štavelanová sůl: teplota tání 141 až 143 °C.

Analýza pro ^C21^H27^M2°7^F vypočteno C 57,5, H 6,2, N 6,4 % nalezeno C 57,6, H 6,2, N 6,4 %.

Příklad 19

3-butenylester 3-/4-/(l-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny

Roztok 370 mg,0,848 mmol trifluoracetátu 3 /4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny, teploty tání 139,5 až 141 °C je připraven analogickým způsobem jak je ppsán pro trifluoracetát 3-/4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-1-piperidin/propanové kyseliny v příkladu 5, se rozpustí v ÍM fosfátovém roztoku pufru (0,5 M Na^PO^ a 0,5 M Na₂HP0p a míchá se 10 minut. Roztok se pak zředí směsí 3 : 1 chloroformu: isopropanolu a pětkrát se extrahuje. Sloučené extrakty se suší nad síranem sodným a koncentrují se na volnou bázi, 215 mg, 79¾ výtěžek. Roztok 185 mg, 0,574 mmol 3-/4-/(l-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny v 5 ml chloroformu se přidá k 570 mg, 2,87 mmol 0-3-butenyl-N,N-dllsopΓopylpseudo^|^Fey, připravené podle postupu popsané v L. 3. Mathias, Synthesis, 1979, 561. Roztok se zahřívá pod zpětným chladičem 24 hodiny, chladí se a koncentruje se.

Zbytek se chromatografuje na silikagelu (1/1 hexany/EtOAc), čímž vznikne 120 mg, 56 % 3-butenylesteru 3-/4-(l-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny jako oleje. Štavelanová sůl se připraví jak popsáno v příkladu 7,štavelanová sůl: teplota tání 165,5 až 166,5 °C.

Analýza pro ^C23^H31^M2^7^F vypočteno C 59,2, H 6,7, N 6,0 % nalezeno C 58,8, H 6,8, N 6,0 %.

Příklad 20

Methylester 3-/4-/(2-methoxy-l-oxoethyl)fenylamino/-1-piperidin/propanové kyseliny

Roztok 200 mg, 0,805 mmol 4-/(2-methoxy-l-oxoethyl)fenylamino/piperidinu připraveného podle postupu B. S.

Huanga a dalších, U.S. patent č. 4 584 303 a 94 mikrolitrů,

1,05 mmol methylakrylátu v 1 ml methanolu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se koncentruje na zbytek, který se chromatografuje na silikagelu (95/5 CHClj/MeOH), čímž vznikne 260 mg, 97 % volné baze methylesteru 3-/4-/(2-methoxy-1-oxoethyl)fenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny jako oleje. Ekvimolární množství kyseliny štavelové v etheru se přidá k roztoku volné baze v etheru. Gumovitý precipitát se trituruje s ethylacetátem, čímž vznikne štavelanová sůl jako bílá pevná látka, štavelanová sůl: teplota tání 188 až 190°C.

Analýza pro ^C20^H28^N2°8 vypočteno C 56,6, H 6,7, N 6,6 % nalezeno C 56,6, H 6,7, N 6,6 %.

Příklad 21

Methylester 3-/4-/(2-methoxy-l-oxoethyl)-2-fluorfenylamino/-1-piperidin/propanové kyseliny

Roztok 250 mg, 0,94 mmol 4-/(2-methoxy-l-oxoethyl)-2-fluorfenylamino/piperidinu, 170 mikrolitrů, 1,88 mmol methylakrylátu a 5,0 ml methanolu se míchá 24 hodiny při teplotě místnosti. Reakčni roztok se koncentruje na olejovitý zbytek a chromatografuje se na silikagelu (EtOAc), čímž vznikne 202 mg, 61 % methylesteru 3-/4-/(2-methoxy-l-oxoethyl)-2-fluorfenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny jako oleje. Šíavelanová sůl se připraví jak popsáno v příkladu 7. Šíavelanová sůl: teplota tání 186 až 188 °C.

Analýza pro ^C20^H27^N2°8^F vypočteno C 54,3, H 6,2, N 6,3 % nalezeno C 54,3, H 6,1, N 6,4 %.

Příklad 22

Methylester /+/-cis-3-/3-methyl-4-/(l-ojřopropyl)f enylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny

Roztok 750 mg, 3,94 mmol (+)-cis-3-methyl-4-fenylaminopiperidinu připraveného podle postupu W. F. M. Van Bevera a další, 3. Med. Chem., 1974, 17, 1047, 710 mikrolitrů, 7,88 mmol methylakrylátu a 2,5 ml methanolu se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Výsledný roztok se koncentruje na olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu (EtOAc), čímž vznikne 787 mg, 72 % methylesteru (+)-cis-3-(3-methyl-4-fenylamino-l-piperidin)propanové kyseliny jako oleje.

Roztok 500 mg, 1,8 mmol methylesteru (+)-cis-3-(3-methyl-4-fenylamino-l-piperidin)propanové kyseliny, 785 mikrolitrů, 9,0 mmol propionylchloridu a 320 mg, 2,63 mmol 4-dimethylamino pyridinu v 10 ml acetonitrilu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 30 minut. Výsledný roztok se chladí na teplotu místnosti a zředí se 25 ml studeného nasyceného uhličitanu sodného. Směs se extrahuje 2 x 25 ml ethylacetátu a organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se na olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu (EtOAc), čímž vznikne 392 mg, 65 % methylesteru (+)-cis-3-/3-methyl-4-/(3-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny jako oleje. Chlorovodíková sůl se připraví rozpuštěním volná baze v toluenu, saturováním roztoku bezvodým chlorovodíkem a koncentrací na pevnou látku. Pevná látka se pak rekrystaluje z ethylacetátu. Chlorovodíková sůl: teplota tání 180 až 187 °C.

Analýza pro ^ci9^H29^N2°3^C1 vypočteno C 61,9, H 7,9, N 7,6 % nalezeno C 61,5, H 7,9, N 7,9 %.

Příklad 23

Methoxymethylester (+)-cis-3-/3-methyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny

Směs 350 mg, 1,8 mmol (+)-cis-3-methyl-4-fenylaminopiperidinu, 450 mg, 2,28 mmol methoxymethylesteru kyseliny 2-brompropanové, 350 mg, 2,54 mmol uhličitanu draselného, 50 mg,

0,41 mmol 4-dimethylaminopyridinu a 3 ml acetonitrilu se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí se 20 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje 2 x 20 ml ethylacetátu a organická fáze se smísí, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se na olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu (EtOAc), čímž vznikne 371 mg, 66 % methoxymethylesteru (+)-cis-3-(3-methyl-4-fenylamino-l-piperidin)propanové kyseliny jako oleje.

Roztok 350 mg, 1,14 mmol methoxymethylesteru (+)-cis-3-(3-methyl-4-fenylamino-l-piperidin)propanové kyseliny, 250 mg, 2,0 mmol 4-dimethylaminopyridinu, 1,0 ml, 11,5 mmol propionyl51 chloridu a 10 ml acetonitrilu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 30 minut a pak se chladí na teplotu místnosti. Reakční roztok se zředí 25 ml studeného nasyceného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se 3 x 25 ml ethylacetátu. Organické extrakty se smísí, suší se nad síranem hořečnatým, a koncentrují se na olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu (1/1 EtOAc/Hex), čímž vznikne 253 mg, 60 % methoxymethylesteru (+)-cis-3-/3-methyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/propanová kyseliny jako oleje. Hemihydrát štavelanové soli se připraví jak popsáno v příkladu 7. Hemihydrát šiavelanové soli: teplota tání 83 až 92 °C.

Analýza pro ^C22^H32^rJ2°0 ’ ^{0,5 H}2° vypočteno C 57,3, H 7,2, N 6,1 % nalezeno C 57,4, H 7,2, N 6,2 ’ί.

Příklad 24

Allylester /+/-cis-3-/3-methy1-4-/(1-oxopropyl)fenylamino/-1-piperidin/propanové kyseliny

Roztok 400 mg, 2,1 mmol (+)-cis-3-methyl-4-fenylaminopiperidinu, 471 mg, 4,2 mmol allylakrylátu a 5 ml acetonitrilu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a koncentruje se na olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu (EtOAc), čímž vznikne 405 mg, 64 \ allylesteru (+)-cis-3-/3-methyl-4-fenylamino-l-piperidin/propanové kyseliny jako oleje.

Roztok 400 mg, 1,32 mmol allylesteru (+)-cis-3-(3-methyl-4-fenylamino-l-piperidin)propanové kyseliny, 250 mg, 2,0 mmol

4-dimethylaminopyridinu, 1,15 ml, 13,2 mmol propionylchloridu a 10 ml acetonitrilu se míchá a zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem a pak se chladí na teplotu místnosti. Reakční roztok se zředí 25 ml roztoku studeného nasyceného uhličitanu sodného a extrahzuje se 3 x 25 ml ethylacetátu. Organické extrakty se smísí, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se na

52olejavitý zbytek, který se chromatografaje na silikagelu (1/1 EtOAc/Hex), čímž vznikne 355 mg, 74 % allylesteru (+)-cis-3-/3-methyl-4-/(l~oxopropyl)fenylamino/-1-piperidin/propanové kyseliny jako aleje. Štavelanová sůl se připraví jak popsáno v příkladu 7. Štavelanová sůl: teplota tání 150 až 152 °C.

Analýza pro ^C23^H32^,I2°7 vypočteno C 61,6, H 7,2, ti 6,3 % nalezeno C 61,6, H 7,2, N 6,3 %.

Příklad 25 /+/-cis-2-/3-methyl-4-/(l-axopropyl)fenylamino/-l-piperidin/ethylacetát

Směs 300 mg, 1,57 mmol (+)-cis-3-methyl-4-fenylaminopiperidinu, 065 mikrolitrů, 789 mmol bromethylacetátu, 100 mg 0,82 mmol 4-dimethylaminopiperidinu, 250 mg, 1,81 mmol uhliči tanu draselného a 4 ml acetonitrilu se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Výsledná směs se zředí 25 ml vody a extrahuje 3 x 25 ml ethylacetátu. Sloučená organická fáze se suší nad síranem horečnatým a koncentruje se na olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu (3/1 EtOAc/Hex), čímž vznikne 402 mg, 92 % (+)-cis-2-(3-methyl-4-fenylamino-l-piperidin)ethylacetátu jako oleje.

Roztok 400 mg, 1,45 mmol (+)-cis-2-(3-methyl-4-fenylamino-l-piperidin)ethylacetátu, 1,25 ml, 14,5 mmol propionylchloridu, 353 mg, 2,89 mmol 4-dimethylaminopyridinu a 10 ml acetonitrilu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 30 minut. Výsledný roztok se chladí na teplotu místnosti a zředí se studeným nasyceným roztokem uhličitanu sodného (3 x 25 ml) a organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se na olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu (EtOAc), čímž vznikne 339 mg, 81 % (+)-cis-2-/3-methyl-453

-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/ethylacetátu jako oleje. Štavelanová sůl se připraví jak popsáno v příkladu 7. Štavelanová sůl: teplota tání: 149 až 150 °0.

Analýza pro ^21^30^2¹¼ vypočteno C 59,7, H 7,2, fl 6,6 % nalezeno C 59,6, fl 7,3, II 6,6 %.

Příklad 26 (-)-cis-3S-methyl-4R-/ (tl-lR-methylbenzylamido)fenylamino/-l-(N-lR-methylbenzylamido)piperidin a (-)-cis-3R-methyl-4S-/(il-lR-methylbenzylamido)fsnylamino/-l-Ol-lR-mathylbenzylamidojpiperidin

Roztok 2,0 g, 10,5 mmol (+)-cis-3-me±hyl-4-fenylaminopiperidinu, 250 mg, 2,0 mmol 4-dimethylaminopyridinu a 4,0 g, 27,2 mmol R-(+)-alfa-methylbenzylisokyanátu se míchá při 120 °C 6 hodin. Výsledný roztok se chladí na teplotu místnosti a chromatografuje se na silikagelu (1/1 EtOAc/Hex), čímž vzniknou dva diastereomery..Méně polární z těchto dvou se rekrystaluje z EtOAc, čímž vznikne 1,5 g, (-)-*cis-3S-methyl-4R-/(N-lR-methylbenzylamido)fenylamino/-1-(N-1R-methylbenzylamido)piperidinu jako pevná látká. Teplota tání 172 al 173 °C, /alfa/²⁵ = -114,4° (c 1,5, MeOH).

Analýza pro £30^3^3^2 vypočteno C 74,4, H 7,5, N 11,6 % nalezeno C 74,4, H 7,5, M 11,6 %.

Vícepolární diastereomer se rekrystaluje z EtOAc/Hex, čímž vznikne 1,3 g, (-)-cis-3R-methyl-4S-/(N-lR-methylbenzylamido)fenylamino/-l-(fJ-lR-methylbenzylamido)piperidinu jako pevné látky, teplota tání 105 až 106 °C, /alfa/²⁵= -63,6° (c 1,3, MeOH).

Příklad 27

Methylester /-/-ci s-/3P-niethyl-4S-/(1-oxopropyl) fenyl amino/-1-piperidin/propanopvé kyseliny

Suspenze 1,75 g, 3,6 mmol (-)-cis-3R-methyl-4S-/(rl-lR-methy.1 benzylamido) fenylamino/-1-(N-l-methylbenzylamido)piperidinu ve 40 ml 43¾ kyseliny bromovodíkové se míchá a zahřívá 24 hodin pod zpětným chladičem. Chladí se a koncentruje se na olej, který se rozpustí ve 20 ml vody a extrahuje se 2 x 50 ml etheru. Vodná fáze se zalkalizuje na pil 10,5 5 N HaOH a extrahuje se 2 x 25 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se smísí, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se na pevnou látku, která se rekrystaluje, z EtOAc/Hex a poskytne 610 mg, 39 % ( + )-cis-3R-methyl-4S-fenylaminopi»peridinu jako pevné látky, teplota tání 95 až 97 °C, /alfa/²⁵ = 7,5° (c 2,5, MeOH).

Roztok 500 mg, 2,63 mmol (+)-cis-3R-methyl-4S-fenylaminopiperidinu, 473 mikrolitrů, 5,26 mmol methylakrylátu a 10 ml methanolu se 6 hodin míchá při teplotě místnosti a koncentruje se na olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu (EtOAc), čímž vznikne 623 mg, 36 % methylesteru (+)-cis-3-(3R-methyl-4S-fenylamino-l-piperidin)propanové kyseliny jako oleje, /alfa/g⁵ = +25,7° (c 1,35, MeOH).

Roztok 600 mg, 2,17 mmol methylesteru (+)-cis-3-(3R^J -methyl-4S-fenylamino-l-piperidin)propanové kyseliny, 250 mg, 2,05 mmol 4-dimethylaminopyridinu, 1,39 ml, 21,7 mmol propionylchloridu a 10 ml acetonitrilu se míchá a zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem a chladí se na teplotu místnosti. Zředí se 50 ml studeného nasyceného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se 3 x 25 ml ethylacetátu. Extrakty se suší nad síranem hořečnatým a koncentrují se na olejovitý zbytek, který se chrsmatografuje na silikagelu (1/1 EtOAc/Hex), čímž vznikne 453 mg, 63 % methylesteru (-)-cis-3-/3R-methyl-4S-/(1-oxopropy 1 )-fenyj.amino/-l-piperidin/propanové kyseliny jako oleje, /alfa/²⁵ = -3,2° (c 1,5, MeOH).

Hydrochloridová sůl sa připraví jak popsáno v příkladu 22, hydrochloridová sůl: teplota tání 151 až 152 °C.

Analýza pro C^^gf^O^Cl vypočteno C 61,9, H 7,9, N 7,6 % nalezeno C 62,2, H 7,9, N 7,8 %.

Příklad 23

Trans-3-methyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/piperidin

Směs 1,2 g, 6,35 mmol cis- a trans-3-methy1-4-fenylaminopiperidinu (převážně trans v důsledku izolace čistého cisisomeru krystalizaci), připraveného podle postupu W.F.M.

Van Berera a dalších, 3. Med. Chem., 1974, 17, 1047 a T.R. Burkeho a dalších, 3. Med. Chem., 1936, 29, 1037, 1 ml,

6,98 mmol benzylchlorformátu, 1 g, 11,8 mmol hydrogenuhličitanu sodného, 5 ml etheru, 5 ml ethylacetátu a 10 ml vody se silně míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Organická vrstva se oddělí, promyje 2 x 5 ml 2 N NaOH, suší se síranem hořečnatým a koncentruje se na olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu (EtOAc), čímž vznikne 1,32 g, % trans-N-benzyloxykarbonyl-3-methyl-4-fenylaminopiperidinu jako oleje, a dále méně než 5 ^?s cis-N-benzyloxykarbonyl-3-methy1-4-fenylaminopiperidinu.

K roztoku 1,5 g, 4,6 mmol trans-N-benzyloxykabronyl-3-methyl-4-fenylaminopiperidinu, 375 mg, 3,1 mmol 4-dimethylaminopyridinu a 10 ml acetonitrilu se přidá 3,6 ml, 41 mmol propionylchloridu. Roztok se míchá a zahřívá se 30 minut pod zpětným chladičem, chladí se na teplotu místnosti a zředí se 30 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje 2 x 30 ml ethylacetátu a organické fáze se smísí, suší se nad síranem hořečnatým, koncentrují se na olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu (1/1 EtOAc/Hex), čímž vznikne 1,6 g, 91 % trans-N-benzyloxokarbonyl-3-methyl-4-/(l-oxopropyl)fenyl.amino/piperidinu jako oleje.

Směs 1,5 g, 3,94 mmol trans-N-benzyloxykarbony1-3-methyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/piperidinu, 200 mg 10¾

Pd-C, 20 ml methanolu a 20 ml kyseliny octové sa hydrogenuje při 0,35 MPa 24 hodin. Výsledná suspenze se filtruje přes celitové lože a filtrát se koncentruje. Zbytek se zředí 50 ml ethylacetátu, zalkalizuje aa pH 11 2N NaOH a protřepá se. Organická vrstva se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, a koncentruje se na 720 mg, 96 % trans-3-methyl-4-/(1-oxopropyl)fenylamino/piperidinu.

Příklad 24

Methylester trans-3-/3-methyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/piperidin/propanové kyseliny

Roztok 250 mg, 1 mmol trans-3-methyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/piperidinu, 182 mikrolitrů, 2 mmol methylakrylátu a 2 ml methanolu se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, koncentruje se na olejovitý zbytek a chromatografuje se na silikagelu (EtOAc), čímž vznikne 300 mg, 89 % methylesteru trans-3-/3-methyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/piperidin/ propanové kyseliny jako oleje. Štavelanová monohydrátová sůl se připraví ja^ipopsáno v příkladu 7, štavelanová monohydrátová sůl : teplota tání 125 až 130 °C.

Analýza pro ^C21^H32^N2^a8 vypočteno C 57,3, H 7,3, N 6,4 % •nalezeno C 57,4, H 7,0, N 6,4 %.

Příklad 30

Ethoxymethylester trans-3-/3-methyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/piperidin/propanové kyseliny

Roztok 300 mg, 1,2 mmol trans-3-methyl-4-/(1-oxopropyl) fenylamino/piperidinu, 350 mg, 2,4 mmol ethoxymethylakrylátu a 10 ml acetonitrilu se 24 hodin míchá při teplotě místnosti koncentruje se na olejovitý zbytek a chromatografuje na šili kagelu (EtQAc), čímž vznikne 300 mg, 65 % ethoxymethylesteru trans-3-/3-methyl-4-/(1-oxopropyl)fenylamino/piperidin/propanové kyseliny jako oleje. Štavelanová sůl ss připraví jak popsáno v příkladu 7, štavelanová sůl: teplota tání 115 až 116 °C.

Příklad 31

Allylester trans-3-/3-methyl-4-/(1-oxopropyl)fenylamino/piperidin/propanové kyseliny

Roztok 300 mg, 1,2 mmol trans-3-methyl-4-/(l-oxopropyl) fenylamino/piperidinu, 272 mg, 2,4 mmol allylakrylátu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a koncentruje se aa olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu (EtOAc), čímž vznikne 300 mg, 69 % allylesteru trans-3-/3-methyl-4-/(1-oxopropyl)fenylamino/piperidin/propanové kyseliny jako oleje.

Šíavelanová sůl se připraví jak popsáno v příkladu 7. Šíavelanová sůl: teplota tání 147 až 143 °C.

Analýza pro vypočteno C 61,6, H 7,2, IJ 6,2 % nalezeno C 61,7, H 7,2, N 6,2 %.

Příklad 32

Trans-2-/3-methyl-4-/(1-oxopropyl)fenylamino/piperidin/ethylacetát

Směs 250 mg, 1 mmol trans-3-methyl-4-/(1-oxopropyl)fenylamino/piperidinu, 330 mg, 2,0 mmol 2-bromethylacetátu, 300 mg, 2,2 mmol uhličitanu draselného, 50 mg, 0,3 mmol jodidu sodného a acetonitrilu se 16 hodin míchá při teplote místnosti. Výsledná směs se zředí 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se 2 x 25 ml ethylacetátu. Organické extrakty se smísí, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se na olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu (EtOAc), čímž vznikne 300 mg, % Jírans-2-/3-methyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/piperidin/ethylacetátu jako oleje. Štavelanová sůl se připraví jak popsáno v příkladu 7. štavelanová sůl: teplota tání 149-150 °C.

Analýza pro ^^21^30^2^7 vypočteno C 59,7, H 7,2, N 6,6 % nalezeno C 59,6, H 7,2, N 6,6 ^?s.

Příklad 33 (·+·)-cis-3-methyl-4-/(1-oxopropyl)-2-f luorf enyl amino/pi per i din

Roztok 12,95 g, 48,6 mmol 1-methoxykarbony1-3-methyl-4-(2-fluorfenylamino)piperidinu připraveného podle postupu W. F. M. Van Serera a dlaších, 3. Med. Chem., 1974, 17, 1047 a T. R. Burneho 3r. a dalších, 3. Med. Chem., 1986, 29, 1087, s výjimkou, že 2-fluoranilin se nahradí za anilin a 12,5 ml, 97,2 mmol anhydridu kyseliny propionové se zahřívá pod zpětným chladičem 15 hodin. Zchlazený roztok se zředí ethylacetátem a dvakrát se promyje 2 N hydroxidem sodným, pětkrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jedenkrát kyselinou fosforečnou a jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Organické vrstvy se suší nad síranem sodným a pak se koncentrují Zbytek se rozpustí v etheru a hexanolu a chladí se na -10 °C 15 hodin. Precipitovaná pevná látka se shromáždí a rekrystaluje se z etheru a hexanů, čímž vznikne 3,2 g, 20 % cis-159

-methoxykarbonyl-3-methy1-4-/( 1-oxopropyl )-2-fluorf eny 1amino/piperidinu jako pevné látky. Teplota tání 123 až 130 °C. Matečné louhy se smísí a koncentrují se, čímž vznikne směs cis- a trans-isomerii společně některými dalšími znečištóninami.

Suspenze 3,2 g, 9,39 mmol cis-l-methoxykarbonyl-3-methy1-4-/(1-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/piperidinu ve 20 ml 43 % vodného H3r se 2 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem. Po zahřívání se objeví rozpuštění směsi. Roztok se chladí na 0°C a přidá se 5 il NaOH dokud pH není mezi 11 a 12. Vodná fáze se pětkrát extrahuje methylenchloridem a smíšená organická extrakty se suší nad síranem sodným a koncentrují k poskytnutí 2,0 g, 97 % cis-3-methyl-4-(2-fluorfenylamino)piperidinu jako oleje.

K rychle míchané směsi 0,39 ml, 2,76 mmol benzylchlorformátu a 234 mg, 3,6 mmol hydrogenuhličitanu sodného ve 4 ml vody a 4 ml etheru se přidá 500 mg, 2,4 mmol cis-3-methyl-4-(2-fluorfenylamino)piperidinu jako roztok ve 2 ml etheru. Směs se jednu hodinu míchá při teplotě místnosti.Vrstvy se oddělí a organické vrstvy se suší nad síranem sodným a konvertují se k poskytnutí 740 mg, 90 % cis-l-benzyloxokarbonyl-3-methyl-4-(2-fluorfenylamino)piperidinu jako oleje.

K roztoku 740 mg, 2,16 mmol cis-l-benzyloxykarbonyl-3-methyl-4-(2-fluorfenylamino)piperidinu a 395 mg, 3,24 mmol 4-dimethylaminopyridinu v 10 ml acetonitrilu se přidá 0,38 ml 4,32 mmol propionylchloridu. Reakční směs se IQ hodin zahřívá na 50 °C. Směs se koncentruje a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vodě. Organická fáze se promyje dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jedenkrát 1 M kyselinou fosforečnou a jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Organické vrstvy se suší nad síranem sodným a koncentrují se, Čímž vznikne 769 mg, 89 % čistého cis-l-benzyloxykarbonyl-3-methyl-4-/(1-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/piperidinu jako oleje.

Směs 567 mg, 1,45 mmol cis-l-benzyloxykarbonyl-3-methyl-4-/(l-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/piperidinu a 100 mg 10¾ Pd-C ve 25 ml methanolu a 5 ml kyseliny octové se hydrogenuje při 0,35 MPa 5 hodin. Reakční směs se filtruje přes celit a filtrát se koncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, zalkalizuje na pH 11 2 N NaOH a protřepá. Oddělení organické vrstvy se suší nad síranem sodným a koncentrují se k poskytnutí 333 mg, 37 % cis-3-methyl-4-/(l-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/piperidinu jako oleje.

Příklad 34

Methylester (+)-cis-3-/3-methyl-4-/(l-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/-l-piperidin/propionové kyseliny

Roztok 200 mg, 0,757 mmol (+)-cis-3-methyl-4-/(l-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/piperidinu a 0,1 ml, 1,13 mmol naftyjakrylátu ve 2 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti míchá 12 hodin. Roztok se koncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu (2/1 EtQAc/Hex), čímž vznikne 44 mg,

17¾ výtěžek, methylesteru (+)-cis-3-/3-methyl-4-/(l-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/-l-piperidin/propionové kyseliny jako oleje. Hydrochloridová sůl se připraví probubláváním plynná HC1 přes toluenový roztok volné baze a koncentruje se na bílou pevnou látku. Hydrochloridová sůl: teplota tání 177 až 173 °C.

Analýza pro vypočteno C 59,0, H 7,3, N 7,2 ¾ nalezeno C 59,0, H 7,3, N 7,2 %.

Příklad 35

Ethoxymethylester (+)-cis-3-/3-methyl-4-/(l-oxopropy1)-2-fluorfenylamino/-l-piperidin/propionové kyseliny

Roztok 70 mg, 0,265 mmol (+)-cis-3-methyl-4-/(l-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/piperidinu a 73 mikrolitrů,

0,265 mmol etnoxymethylakrylátu v ml acetonitrilu se 13 hodin míchá při teplotě místnosti. Roztok ss koncentruje . j a zbytek se chromatografuje na silikagelu (EtOAc), čímž vznikne 34 mg, 30¾ výtěžek, ethoxymethylesteru (+)-cis-3-/3-methyl-4-/(l-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny jako oleje. Štavelanové sůl se připraví rozpuštěním volné baze v ethylacetátu a přidáním etherového roztoku kyseliny štavelové. Guma, která prscipituje se znovu rozpustí v horkém ethylacetátu a rekrystalizuje se k poskytnutí bílé pevné látky po chlazení. Šíavelanová sůl: teplota tání 96 až 97 °C.

Analýza pro ^23^33^2^3^ vypočteno C 57,0, H 6,9, H 5,3 % nalezeno C 56,6, H 6,3, N 6,1 %. j

Příklad 36

Allylester (+)-cis-3-/3-methyl-4-/(l-oxopropyl)-2-fluorfenyl amino/- 1-piperid i n/propanové kyseliny

Roztok 100 mg, 0,378 mmol (+)-cis-3-methyl-4-/(l-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/piperidinu a 90 ml, 0,757 mmol allylakrylátu v 1 ml acetonitrilu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se chromatografuje na silikagelu (1/1 EtOAc/Hex), čímž vznikne 76 mg, j % allylesteru ( + )-cis-3-/3-methyl-4-/(l-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/-l-piperidin/propanová kyseliny. Monohydrát šíavelanové soli se připraví rozpuštěním volné baze v ethylacetátu a pak přidáním etherového roztoku kyseliny štavelové.

3ílá pevná látka, která prscopituje se shromáždí a promyje etherem a ethylacetátem; monohydrát štavelanové soli: tep- I lota tání 96 - 98 °C.

- 62 Analýza pro ^C23^H33^,J2³3^F vypočteno C 57,0, fl 6,9, íl 5,3 % nalezeno C 57,3, H 6,7, íl 5,3 %.

Příklad 37 ( +)-ci5-2-/3-methy1-4-/(l-oxopropyl)-2-fluorfenylamíno/-1-piperidin/ethylacetát

Suspenze 250 mg, 0,946 mmol (+)-cis-3-methyl-4-/(l-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/piperidinu, 0,16 ml, 1,42 mmol 2-bromethylacetátu, 260 mg, 1,39 mmol uhličitanu draselného a katalytické množství jodidu sodného ve 3 ml acetonitrilu se 10 hodin míchá při 45 °C. Směs se zředí vodou a ethylacetétem. Vodná fáze ss dvakrát extrahuje ethylacetátem a sloučené organické fáze se promyjí jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného, pak se suší nad síranem sodným a koncentrují se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (EtOAc), čímž vznikne 241 mg, 73 % (+)‘-cis-2-/3-methy 1-4-/(l-oxopropyl)-2-fluorfenylamino/-l-piperidin/ethylacetátu jako oleje. Hemihydrát štavelanové soli se připraví jak je popsáno v příkladu 7. Hemihydrát štavelanové soli: teplota tání 113 až 127 °C.

Analýza pro ^C21^H29^fJ2°7 ’ ^F·⁰» ^5H2° vypočtenc C 56,1, H 6,7, N 6,2 % nalezeno C 55,7, H 6,6, H 6,2 %.

Příklad 33

Farmaceutický přípravek pro parenterální nebo intravenosní analgetická podání se může připravit z následujících složek:

složky množství methylester 3-/4-methoxykarbony1-4-/(1-oxopropyl) f eny l-arnino/-l-piperidin/~ propanové kyseliny, HC1 sůl 1,0 mg isotonický solný roztok 1 litr

Ostatní sloučeniny podle vynálezu se rovněž mohou použít místo svrchu uvedené sloučeniny, s využitím relativního množství takových druhých sloučenin v přípravku, v závislosti na účinné analgetické aktivitě určité sloučeniny.

Příklad 39

Sloučeniny vzorce I uvedené v tabulce III se připraví podle zde popsaných postupů s použitím ekvivalentních množství vhodných výchozích materiálů:

Tabulka III

X	R	s1	R2
a. -(CH2)?C00Me	Et	H	H
o. -(C!l2)2C30n3u	Et	II	H
c. -(CH2)2C00ť3u	Et	H	II
d. -(CH2)2C00M3	Et	II	II
e. -(CH2)7COO(CH2)?OMe	Et	II	H
f. -(CH7)2C00(CH2)20Et	Et	II	H
g. -(CH2)2C00CH20Me	Et	II	íl
h. -CH(CH3)ch2c3ohs	Et	H	íl
i. -CH2CH(0H3)C00Me	Et	H	íl

4

Tabulka III - pokračování

x	p O 1	p2
j.	- ( C!l9 ) 9COQMa		’ te	H	H
k.	- (CH2) ?C30C!l 3:13		Et	H	H
I.	-(Cll2) COOMe		Me	MeO-CO-	H
ííl.	-(CH2)?COOMe		Me	MeO-CH2	11
n.	-(0Η2)?000Ηβ		Me	H	cis(+)-Me
0 .	-(CH2)2C00Me		Et	H	c i s (+ )-!la
	Ar	sůl	teplota tání (°C)
a.	2,4-di-F-Ph	štavelan		177-173
b.	2,4-di-F-Ph	oxalát		131-182
c.	2-F-Ph	oxalát		160-162
d.	2-MeO-Ph	oxalát		139-140
e.	Ph	oxalát		164-165
f.	Ph	oxalát		140-141
g.	2-F-Ph	oxalát		131-133
h.	Ph	oxalát		143-149,5
i.	Ph	oxalát		146-143
j.	2-Me-Ph	oxalát		-
k.	2-Et-Ph	oxalát		-
I.	Ph	HCl		-
m.	Ph	HCl		-
n.	4-CF^-Ph	štavelan		-
0.	2-Cl-Ph	oxalát		-

Příklady 40 až 53

Podle postupu příkladu 10 a nahraženín ekvivalentního množství vhodného alkylakrylátu za methylakrylát z příkladu 10, sa získají následující sloučeniny vzorce I s níže uvedenými teplotami tání pro štavelanovou sůl:

43. athylester 3-/4-m9thoxykar‘oonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piparidin/prppanová kyseliny, teplota tání 166 - 167 °C

41. propylester 3-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/propanová kyseliny, teplota tání 169 - 170 °C,

42. isopropylestpr 3-/4-mothoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/l-piperidin/propanové kyseliny, teplota tání 176 - 177 °C

43. n-butylester 3-/4-methoxykarbanyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny, teplota tání 153 - 154 °C

44. isobutylaster 3-/4-methoxykarbonyl-4-/(1-oxopropyl)fenyl amino/-l-piperidin/propanové kyseliny, teplota tání 177 - 173 °C

45. sek.'outylester 3-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny, teplota tání 160 - 161 °C

46. n-pentylester 3-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny, teplota táni 141 - 142 °C

47. 2-metnylbutylester 3-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl? fenylamino/-l-pioeridin/propanové kyseliny teplota tání 162 - 153 °G

43. isoosntylaster 3-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)f3nylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny./ teplota tání 143 - 149 °C

49. neopentylester 3-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-uiperidin/propanové kyseliny,

50. hexylester 3-/4-netnoxyfenyl-4-/(1-oxopropyL)fenylamino/-1-piperidin/propanové kyseliny, teplota tání 141 - 142 °C

51. heptylester 3-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/prooanové kyseliny, teplota tání 129 - 130 °0

52. oktylester 3-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxoprapyl)fenylamino/-l-pip3ridin/propanová kyseliny, teplota tání 141 - 142 °C

53. terč.butylsster 3-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fsnylamino/-l-piperidin/propanová kyseliny, teplota tání 157 - 153 °C.

V syntetánaačiířch postupech příkladů 40 až 53, alkylakrylátový výchozí materiál může být dostupný komerčně, může být syntetisován postupy popsanými v literatuře nebo může být syntetizován následujícím postupem, nahražením ekvivalentního množství vhodného alkoholu za 3-metnylbutanol:

K míchanému roztoku 2,0 g, 22,6 mmol 3-methylbutanolu a 2,05 g, 22,6 mmol akryloyIchloridu v 5 ml dichlormethanu při 0°C se po kapkách přidá 3,2 ml, 22,7 mmol triethylaminu. Roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se koncentruje na zbytek. Zbytek se promyje 2 x 10 ml hexanu a výslecná sloučené organická extrakty se koncentrují a filtrují přes vložku oxidu křemičitého k poskytnutí 3,0 g 3-methylbuty1 akry lá tu jako oleje, 93 ^!í výtěžek.

3e třeba chápat, že zde popsané realisace jsou pouze příklady a, že odborník může udělat mnoho variací a modifikací bez toho, že by se odchýlil od ducha a rozsahu vynálezu. Všechny taková modifikace a variace jsou zamýšleny být zahrnuty v rozsahu vynálezu, jak je definován v připojených patentových nárocích.

Zastupuje:

/

JUDr. Zdeňka ůORuJíOW advvkďtka'

Claims (6)

PATENTOVÉ MAROKY lotr - 11 ΛΛ3Γ30 7 i λΖΖ'ΥΝαΑ 3sd QV'dh I >9*. ewř-siHíjíhw.tó·*·'· .*·»»»«.« Z 5 Al t o

1. Sloučenina obecného vzorce I (i) kde

X js skupina vybraná ze skupiny tvořené: alkoxy-karbonyl-nižšíalkylovou, nižší alky1-karbonyloxy-nižší alkylovou, alkenyloxy-karbonyl-nižší alkylovou a alkoxy(s 1 až 2 atomy uhlíku)-alkoxy(s 1 až 2 atomy uhlíku)-karbonylT (nižší)alkylovou skupinou,

Ar je skupina vybraná ze skupiny tvořené fenylem, mono-, di-, a tri-substituovaným fenylem, kde každý substituent je nezávisle vybrán ze skupiny tvořené halogenem, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou a trifluormethylovou skupinou,

R je skupina vybraná z nižší alkylové skupiny a nižší alkoxy-nižší alkylová skupiny, r! je skupina vybraná zs skupiny tvořené vodíkem, nižší alkoxy-karbonylovou a methoxymethylovou skupinou, a

R je skupina vybraná ze skupiny tvořené vodíkem a methylem, a jejich diastereomerické a enanciomerické isomery a addiční soli s kyselinami uvedených sloučenin a isomerů.

2 ve které skupiny Ar, R, R a R mají významy definované v nároku 1 a X^a znamená karboxy(nižší)alkylový substituent.

13. Způsob výroby sloučenin vzorce I, ve kterých X znamená nižší alkylkarbonyloxy(nižší)alkylovou skupinu a R³ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina vzorce VIII (VIII) ve která skupiny Ar. R a R mají svrchu definovaný význam a R·*· znamená vodík nebo methoxymethylovou skupinu s vhodným nižším alkylanhydridem.

19. Způsob výroby sloučeniny vzorce I, ve které R³ znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina vzorce XVIa) (XVIa)

X ve které skupiny Ar, R mají svrchu definovaný význam a X má význam jak definováno v nároku 1 se sloučeninou sloužící k zavedení skupiny COR, ve které R má svrchu definovaný význam.

20. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se podrobí jiná sloučenina vzorce I interkonversi a je-li to třeba, podrobí se sloučenina z jakéhokoliv nároku 16 až 19 jedné nebo dvěma dalším reakcím tak, že se

i) přemění sloučenina vzorce I nebo její sůl na její farmaceuticky přijatelnou sůl, ii) rozloží racemická směs k poskytnutí jejího specifického enenciomeru.

21. Sloučenina podle nároku 1, odlišná od sloučeniny ~ podle nároku 11 a 12, jak jsou zde specificky popsaány.

22. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 v podstatě jak je zde popsán s odkazem na příklad 33.

23. Způsob podle nároků 16 až 20 v podstatě jak jsou zde popsány s odkazem na jakýkoli z příkladů 1 až 37 a až 53.

Zastupuje:

- 75 Anotace PV 4025-91

ί

(I) liga

ΑΛ3Γ80V A23iyNAA Odd ovgn i-Mr—o—* ' '

Z 6 AI l 0 •Ί5.Ρ'

2-/4-methoxykarbanyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/ ethylacetátu, methylesteru 3-/4-/(1-oxopropyl)-2-fluorfeny1amino/-1-piperidin/propanové kyseliny, nebo vinylesteru 3-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-1-piperidin/propanové kyseliny, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční seli s kyselinami

12. Methylester 3-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinami pro použití v terapii.

14. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami ve výrobě léků pro použití v léčení bolesti.

15. Farmaceutický prostředek s analgetickým účinkem, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce I podle definice v nároku 1 a její diastereometrická a enantiomerické isomery a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami uvedených sloučenin a isomerů spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

16. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I pode nároku 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina vzorce II (II) ve které skupiny Ar, R, R^ a R² mají významy definované v nároku 1, s reakčním činidlem sloužícím k zavedení skupiny X.

17. Způsob výroby sloučenin vzorce I, ve kterých X je alkoxykarbonyl(nižší)alkylová skupina nebo alkenyloxykarbonyl(nižší)alkylová skupina, vyznačující se tím, že se esterifikuje sloučenina vzorce A

2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Ar znamená fenylovou nebo 2-substituovanou fenylovou skupinu.

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které Ar znamená fenylovou nebo 2-fluorfenylovou skupinu.

4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve které R znamená ethylovou skupinu.

5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve které R^ znamená atom vodíku nebo methoxykarbonylovou skupinu .

6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, ve které R^“ znamená methoxykarbonylovou skupinu.

7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, ve které X je alkoxykarbonyl-nižšíalkylová skupina.

8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, ve které X je alkoxykarbonylethylová skupina.

9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, ve které zmíněná sloučenina je alkylester 3-/4-methoxykarbonyl-4-/(1-oxopropyl)vénylamino/-l-piperidin/propanové kyseliny.

10. Sloučenina podle nároku 9, ve které atom uhlíku alkylové části zmíněného alkylesteru, přímo připojený ke kyslíku je methylenová nebo methylová skupina.

11. Sloučeninu vybranou z:

methylesteru 5-/4-methoxykarbonyl-4-/(l-oxopropyl)fenylamino/ -1-piperidin/pentanové kyseliny,

5

6 L I 0 /