ES2272354T3 - Metodos para la sintesis de alfentanilo,sufentanilo remifentanilo. - Google Patents

Abstract

Un método para preparar un compuesto de la fórmula general en donde R1 es ¿COO-(CH2)nCH3 o H, en donde n es un número entero desde 0 hasta aproximadamente 10, R2 es ¿Ph, y R3 es H o alquilo (C1-5), a partir del cual se pueden sintetizar análogos y derivados del fentanilo, el cual comprende el condensar una piperidona con una amina primaria a fin de formar una 4- amino-4-carboxiamino-piperidina, en donde el N de dicha piperidona y el N de la porción de piperidona de dicha 4-amino-4-carboxiamino-piperidina es un -N- COO-(CH2)nCH3, en donde n es un número entero desde 0 hasta aproximadamente 10, incluyendo además una etapa para alquilar un N de dicha amina primaria que fue condensada con dicha piperidona, produciendo de ese modo una N-alquil(C1-5)-anilida, incluyendo además la etapa de hidrolizar dicho grupo ¿COO-(CH2)nCH3 de dicha 4-amino-4-carboxiamino- piperidina, a continuación de la reacción de condensación, para formar un producto de hidrólisis de la piperidina.

Description

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Métodos para la síntesis de alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo.

Antecedentes de la invención

El fentanilo es un opiáceo sintético. A consecuencia del éxito clínico del fentanilo y de la necesidad de definir más claramente los requerimientos estructurales necesarios para su eficacia como agonista opiáceo \mu, se han dedicado esfuerzos frecuentes para desarrollar las relaciones estructura-actividad de la clase de analgésicos de 4-anilidopiperidina [Borne y col., J. Med. Chem. 27: 1.271 (1984); Janssen, Patente U.S. 3.161.644 (1964); Kudzma y col., J. Med. Chem. 32: 2.534 (1989); Colapret y col., J. Med. Chem. 32: 968 (1989); Janssens y col., J. Med. Chem. 29: 2.290 (1986)]. A consecuencia de estos esfuerzos, se descubrieron dos congéneres del fentanilo, el alfentanilo y el sufentanilo, y se ha encontrado utilidad clínica como adyuvantes de la anestesia. En comparación con el fentanilo, el alfentanilo tiene una duración de acción más corta y el sufentanilo tiene una potencia 5-10 veces mayor.

Con el énfasis en el enfoque de la práctica anestésica y quirúrgica en procedimientos quirúrgicos más cortos y para pacientes externos, ha emergido la necesidad de un analgésico opiáceo de acción ultracorta. Aunque el alfentanilo es considerado un agente de acción ultracorta, su vida media terminal en humanos, de aproximadamente 70-90 minutos, es más larga de la deseada para ciertos procedimientos. El analgésico de acción ultracorta ideal debería tener una vida media biológica oscilando desde 1-30 minutos. En este caso, la rápida eliminación o biotransformación de tal agente en productos inactivos o menos activos minimizaría la acumulación y posterior redistribución con una administración prolongada o repetida. Además, la depresión respiratoria y la rigidez muscular, dos efectos opiáceos \mu bien documentados con agonistas de alta eficacia intrínseca, serían de corta duración.

Para descubrir un analgésico con el perfil deseado, se modificó la estructura de la 4-anilidopiperidina de manera que se pudiera lograr el metabolismo mediante una rápida reacción enzimática en la sangre [Feldman y col., J. Med. Chem. 34: 2.202 (1991)].

Los dos sustituyentes nitrógeno de la piperidina más frecuentemente utilizados en estos analgésicos son el fenetilo y el 2-tieniletilo, siendo ambos muy lipófilos. La estrategia de Feldman y col. implicaba el reemplazar los grupos arilo con un grupo lipófilo que mantuviera todavía las características de unión de los grupos arilo, pero que en la degradación enzimática diese un grupo polar con menos afinidad por el receptor \mu, y mayores oportunidades para su rápida eliminación (Patente U.S. 5.019.583).

A consecuencia de unos amplios ensayos de varios de estos análogos, ha emergido el remifentanilo como potente analgésico opiáceo, con una vida media sumamente corta (10-20 minutos) [Amin y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274: 34 (1995)], y ha sido sometido con éxito a pruebas clínicas y está esperando la aprobación de la FDA.

La presente invención es un método perfeccionado para sintetizar derivados de 4-anilidopiperidina, especialmente alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo.

El alfentanilo es un miembro de la serie de potentes análogos del fentanilo. El nombre químico del alfentanilo es: N-[1-[2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil)]-4-(metoximetil)-4-piperidinil]-N-fenilpropanamida. También es llamado: N-{1-{2-(4-etil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(metoximetil)-4-piperidinil}-N-fenilpropanamida. Fue sintetizado por primera vez en 1976 (Patente U.S. 4.167.574). Parece que el alfentanilo tiene la mayoría de las propiedades buscadas en el analgésico ideal. Estas son: 1) fiable, analgesia relacionada con la dosis; 2) rápido comienzo; 3) duración adaptable a la situación clínica; 4) trastorno cardiovascular mínimo; y 5) recuperación rápida y completa sin resaca [Drugs of Today, volumen 20(1) (1984)]. La potencia analgésica del alfentanilo es la cuarta parte de la del fentanilo. La duración de su acción es la tercera parte de la de una dosis equianalgésica de fentanilo, y está claramente relacionada con la dosis. Sus efectos depresivos en la frecuencia respiratoria y ventilación alveolar son también de duración más corta que los del fentanilo, y en la mayoría de los casos, el efecto analgésico perdura más tiempo que la depresión respiratoria. El comienzo de la acción del alfentanilo es 4 veces más rápido que el de una dosis equianalgésica de fentanilo, y los efectos analgésicos y depresivos respiratorios máximos ocurren antes de los 90 segundos de la administración.

Se estudió la toxicidad intravenosa (i.v.) aguda del alfentanilo en ratas y se estableció una DL_{50} de 47'5 mg/kg, mientras que la DL_{50} del fentanilo fue de 3'05 mg/kg i.v.

En el hombre, se encontró que las vidas medias de eliminación promedio del alfentanilo y fentanilo eran de 1'63 y 3'09 horas, respectivamente [Bower y Hull, Brit. J. Anaesth. 54: 871-887 (1982)]. La unión a proteína plasmática del alfentanilo fue significativamente mayor que la del fentanilo, y el alfentanilo no se unió a eritrocitos. También es menos liposoluble que el fentanilo, y tiene un volumen de distribución mucho menor con respecto al fentanilo (0'86 frente a 4'21 por kilogramo). Parece que el alfentanilo es el único entre los opiáceos en tener un pequeño volumen aparente de distribución y menos eliminación [Stanski y Hug, Anesthesiol. 57: 435-438 (1982)].

El rápido comienzo y la corta duración de acción hacen al alfentanilo particularmente apropiado para procedimientos quirúrgicos de corta duración, tal como cirugía ambulatoria o donde se requiera unarápida supresión de las respuestas reflejas. Los parámetros cardiovasculares permanecen estables, y la recuperación es extraordinariamente rápida y completa [Sinclair y Cooper, Anaesthesia 38: 435-437 (1983)].

Aunque el fentanilo es considerado un analgésico de acción corta, apropiado especialmente para procedimientos quirúrgicos breves, también se puede utilizar el fármaco para operaciones más largas. En este caso, el bolo de alfentanilo tiene que ser seguido por una infusión a una velocidad suficiente para compensar la desaparición del fármaco debido a la redistribución y eliminación [Noorduin y col., Drug Dev. Res. 8: 347-352 (1986)]. En vista de su breve pero controlable acción, el alfentanilo puede resultar útil en pacientes que se sometan a procedimientos agudamente dolorosos pero transitorios, tales como la reducción de fracturas, legrado uterino, así como en estados dentales dolorosos.

El citrato de sufentanilo, sintetizado por primera vez en 1974 [Niemegeers y col., Arzneim. Forsch. 26: 1.551-1.556 (1976)], es un derivado de la piperidina y un miembro de una serie de potentes análogos del fentanilo. Es un poderoso analgésico con un excelente margen de seguridad comparado con otros agentes narcóticos. Además, se caracteriza por unas altas selectividad y afinidad (aproximadamente 10 veces mayor que el fentanilo) por los receptores opiáceos "mu". El sufentanilo produce, a diferencia del fentanilo o la morfina, una completa anestesia con mínimos efectos secundarios. Cuando se compara con el fentanilo, su perfil farmacocinético en el hombre muestra un menor volumen de distribución, produciendo una vida media terminal intermedia entre el alfentanilo y el fentanilo. El sufentanilo en altas dosis con 100% de oxígeno, en pacientes que se someten a procedimientos quirúrgicos mayores, produce una excelente estabilidad cardiovascular y mantiene un rendimiento cardiaco y un equilibrio de oxígeno al miocardio con cambios mínimos en la frecuencia cardiaca. Además, el sufentanilo suprime la mayor parte de las respuestas hormonales a la estimulación quirúrgica, sin producir depresión cardiovascular significativa. Adicionalmente, el sufentanilo, como el fentanilo, no origina liberación de histamina. También, en dosis bajas a moderadas, el sufentanilo puede tener ventajas adicionales sobre otros agentes narcóticos. Cuando se compara con la meperidina, la morfina y el fentanilo, en pacientes que se someten a cirugía general bajo anestesia equilibrada, el sufentanilo proporciona parámetros cardiovasculares estables, bajos niveles plasmáticos preoperativos de catecolamina, muy poca necesidad de suplementación adicional por inhalación, y una baja incidencia de depresión respiratoria postoperativa.

Debido a su toxicidad cardiovascular extraordinariamente baja, el citrato de sufentanilo ha sido evaluado como un anestésico intravenoso total para procedimientos quirúrgicos mayores. Se utiliza, principalmente, para cirugía a corazón abierto y operaciones mayores en pacientes con compromiso cardiovascular severo.

El nombre químico del sufentanilo es N-[4-(metoximetil)-1-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidinil]-N-fenilpropanamida. En su forma citrato, el nombre químico es N-[4-metoximetil)-1-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidinil]-N-fenilpropanamida-2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato. La forma citrato tiene una forma empírica de C_{28}H_{38}N_{2}O_{9}S. El citrato de sufentanilo es un polvo blanco cristalino (peso molecular = 578'68) con un punto de fusión reportado de 136'3ºC, y es muy soluble en agua y en la mayor parte de los disolventes orgánicos comunes.

La síntesis del sufentanilo está revelada en la Patente U.S. Nº 3.998.834 según Janssen. Sin embargo, el proceso descrito allí es bastante largo y complicado. En la Patente U.S. Nº 5.489.689, según Mallinckrodt, se describe una síntesis perfeccionada. La presente invención es una mejora sobre el método de Janssen, y un procedimiento alternativo al procedimiento de la Patente 5.489.689.

Mientras que los análogos opiáceos de la 4-anilidopiperidina ejemplificados por el fentanilo (1b) son fácilmente preparados, son más difíciles los análogos 4-alquilo tales como el sufentanilo (1a) y el alfentanilo (1c). El alfentanilo HCl está suministrado actualmente por Janssen Pharmaceutical Ltd. (Bélgica). La síntesis de Janssen del sufentanilo y alfentanilo procede en 10 etapas con un bajo rendimiento global (\sim 2%) (Esquema I).

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Las modificaciones han mejorado el rendimiento en la transformación del nitrilo 2 en el éster 5. La síntesis de Janssen comienza con la condensación de N-bencil-4-piperidona con anilina, en presencia de cianuro potásico (síntesis de Strecker) para producir la cianoamina 2. La hidrólisis secuencial de la cianoamina 2 en la anilino-amida 3 (ácido sulfúrico concentrado), y después en el correspondiente ácido 4, fue conseguida con ácido clorhídrico concentrado a reflujo. La esterificación del ácido 4 dio el éster 5, cuya reducción con hidruro de litio y aluminio dio 4-(hidroximetil)-4-anilino-N-bencilpiperidina 6. El alcohol 6 fue eterificado (NaH, MeI, HMPA) para dar el éter metílico 7, y propionilado después para dar la amida 8. La amida fue sometida a hidrogenolisis del grupo protector N-bencilo, y se alquiló la amina secundaria resultante 9 con la cadena lateral tiofeno o la cadena lateral tetrazol para generar sufentanilo (mostrado en el Esquema I) o alfentanilo.

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Esquema I

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Para producción a gran escala, desde el punto de vista de seguridad y ambiental no es conveniente el empleo de cianuro en la etapa inicial. Otro problema que complica este esquema es la tendencia de la piperidina secundaria 9 a experimentar una migración intramolecular del grupo acilo (Esquema II) al perdurar (pura o en solución) [Colapret y col., J. Med. Chem. 32: 968 (1989)]. La migración del acilo análogo O a N ha sido un buen
precedente.

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Esquema II

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Sumario de la invención

Aquí se describen métodos para preparar alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo y derivados, los cuales requieren menos etapas que los métodos conocidos en la técnica anterior. El rendimiento global para el alfentanilo es también mejor que el del método conocido en la técnica anterior, siendo aproximadamente el 16% el rendimiento obtenido con el método actualmente revelado. El producto resultante es aproximadamente 99% puro. Se espera que los resultados para la síntesis de sufentanilo sean similares. El método revelado para el alfentanilo es un proceso sintético de 7 etapas, con las 6 etapas finales mostradas en el Esquema III. El proceso empieza con la N-carbetoxi-4-piperidona. Ésta es transformada en 1-(carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarboxanilida. La etapa 2 es la formación de (1-carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarbox-(N-metil)anilida. Ésta es tratada en la etapa 3 con isopropanol y KOH para dar 4-(fenilamino)-4-piperidincarbox(N-metilanilida). La etapa 4 es un tratamiento con superhidruro para formar 4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina. Este compuesto, a su vez, se hace reaccionar con 1-(2-bromoetil)-4-etil-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona para formar el producto N-{1-{2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina de la etapa 5. En la etapa 6, el producto de la etapa 5 se trata con NaH, tetrahidrofurano, MeI y 15-corona-5 para producir, finalmente, N-{1-{2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(fenilamino)-4-(metoximetil)piperidina}. La etapa final es hacer reaccionar éste con cloruro de propionilo en cloroformo y producir alfentanilo. La etapa 7 requiere la inclusión de otras diversas etapas tales como purificaciones, trituraciones y evaporaciones que están detalladas abajo en los procedi-
mientos.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema III

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También se describen métodos para la síntesis de sufentanilo. Las 4 primeras etapas de este método son idénticas a las del método anterior descrito para sintetizar alfentanilo. Después, el producto 4 del Esquema III es sometido a tres reacciones adicionales para producir sufentanilo, como se muestra en el Esquema IV. Las tres etapas finales son la condensación con un mesilato (metanosulfonilo), la transformación de un grupo alcohol en un éter, y la condensación con cloruro de propionilo.

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Esquema IV

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Finalmente, se expone un esquema para la síntesis de remifentanilo y análogos del remifentanilo.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un método para preparar derivados del fentanilo.

Según una forma de realización de la presente invención, se prepara un derivado de piperidina condensando una piperidona con una amina primaria, tal como anilina, a fin de formar una 4-amino-4-carboxiamino-piperidina.

En formas de realización preferidas, el nitrógeno (N) del anillo de la piperidona y de la 4-amino-carboxiamino-piperidina incluye un sustituyente -COO-(CH_{2})_{n}-CH_{3}, en donde n es un número entero desde 0 hasta aproximadamente 10.

En formas de realización particularmente preferidas, la piperidona es 1- carbetoxi-4-piperidona, y la 4-amino-4-carboxiamino-piperidina es 1-(carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarboxanilida, mostradas como fórmula 1 en el Esquema III.

En formas de realización preferidas, la amina primaria con la que se condensa la piperidona es anilina. En formas de realización particularmente preferidas, se hace reaccionar la piperidona con cloroformo para formar un epóxido intermedio, el cual epóxido es hecho reaccionar después con la amina primaria a fin de formar la 4-amino-4-carboxiamino-piperidina, conforme al esquema siguiente.

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Como se puede ver en el esquema inmediatamente anterior, el epóxido formado allí es un dicloroepóxido. Según esta forma de realización, el epóxido es hecho reaccionar con la anilina a fin de formar el compuesto de fórmula 1 anterior.

Según un aspecto de la presente invención, se alquila el N de la carboxanilida para formar un derivado N-alquilanilida de la piperidina. En formas de realización preferidas, el grupo alquilo es -(CH_{2})_{n}-CH_{3}, donde n es un número entero de cero a cuatro. En una forma de realización sumamente preferida, el grupo alquilo es un grupo metilo. En una forma de realización particularmente preferida, el producto formado es (1-carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarbox-(N-metilanilida). Este se muestra como compuesto 2 del Esquema III.

Conforme a un aspecto de la presente invención, se hidroliza una 4-amino-4-carboxiamino-piperidina, en la que el N del anillo de piperidina incluye un sustituyente -COO-(CH_{2})_{n}-CH_{3}, a fin de eliminar el sustituyente unido al N del anillo y formar un producto de hidrólisis de la piperidina. El sustituyente del N del anillo puede ser hidrolizado con un exceso de base alcalina, tal como KOH, en un disolvente orgánico tal como alcohol isopropílico. En formas de realización preferidas, el producto de hidrólisis de la piperidina así formado es 4-(fenilamino)-4-piperidincarbox-(N-metilanilida), mostrado como producto 3 en el Esquema III.

En formas de realización preferidas, el anterior producto de hidrólisis de la piperidina se trata con un hidruro para transformar la carboxanilida en un alcohol. Esto se realiza, preferentemente, en presencia de un superhidruro, muy preferentemente en presencia de trietilborohidruro de litio. En formas de realización preferidas, el producto resultante es 4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina, mostrado como producto 4 en el Esquema III.

En una forma de realización de la invención, el alcohol se hace reaccionar un grupo de la cadena lateral a fin de unir una cadena lateral al N del anillo de piperidina. En una forma de realización preferida, esta cadena lateral es un compuesto tetrazol. En una forma de realización más preferida, el tetrazol es un tetrazol alquilado. En una forma de realización sumamente preferida, el tetrazol es 1-{2-bromoetil}-4-etil-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona. El producto formado en las formas de realización sumamente preferidas es N-{1-{2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina}, mostrado como producto 5 en el Esquema III.

En una forma de realización de la invención, se alquila el grupo alcohol presente en el derivado de piperidina para dar un éter. El grupo alquilo es, preferentemente, un -(CH_{2})_{n}-CH_{3}, donde n es un número entero de cero a 4. En una forma de realización preferida, el alquilo es un metilo. En una forma de realización sumamente preferida, el producto formado es N-{1-{2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(fenilamino)-4-(metoximetil)piperidina}, mostrado como producto 6 en el Esquema III.

Conforme a un aspecto de la invención, se sintetiza el alfentanilo tratando N-{1-{2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(fenilamino)-4-(metoximetil)piperidina} con un agente acilante. En una forma de realización preferida, el agente acilante es cloruro de propionilo. En una forma de realización más preferida, la etapa de acilación se lleva a cabo utilizando cloroformo como disolvente, y en una forma de realización muy preferida, el clorhidrato de alfentanilo es recristalizado en acetona.

Todavía otro aspecto de la invención es un nuevo método para la síntesis de sufentanilo (N-{4-metoximetil)-1-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidinil}-N-fenilpropanamida). En una forma de realización preferida, se sintetiza el sufentanilo en un proceso que incluye 4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina como intermedio, siendo el sufentanilo fabricado, muy preferentemente, en un proceso de tres etapas a partir de este intermedio.

En una forma de realización de la invención, se hace reaccionar 4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina con un mesilato de fórmula R-(CH_{2})_{m}-O-Ms, en donde R es tienilo, preferentemente con 2-(2-tienil)etanol metanosulfonato, para unir el tienilo al N del anillo de piridina.

En una forma de realización de la invención, el compuesto sustituido con tienilo es alquilado en el grupo alcohol para dar un éter. El grupo alquilo es, preferentemente, un -(CH_{2})_{n}-CH_{3} en donde n es un número entero de cero a cuatro. En una forma de realización preferida, el alquilo es un metilo. En una forma de realización muy preferida, el producto formado es N-(2-tien-2-iletil)-4-(fenilamino)-4-(metoximetil)piperidina.

Conforme a un aspecto de la invención, el sufentanilo se sintetiza tratando la N-(2-tien-2-iletil)-4-(fenilamino)-4-(metoximetil)piperidina con un agente acilante. En una forma de realización preferida, la etapa de acilación se lleva a cabo utilizando CH_{2}Cl_{2} como disolvente y CH_{3}CH_{2}COCl como agente acilante.

Un aspecto adicional de la invención son los nuevos compuestos (1-carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarbox-(N-metilanilida) y 4-(fenilamino)-4-piperidincarbox-(N-metilanilida). Estos están mostrados como compuestos 2 y 3 en el Esquema III. Esto compuestos son útiles para sintetizar alfentanilo y sufentanilo.

En el Esquema III, la reducción del compuesto 3 con superhidruro dio el aminoalcohol esperado, junto con la materia de partida 3 y N-metilanilina, como se demuestra mediante análisis por CL. Los espectros de masa mostraron iones moleculares correspondientes (m/e= 206) al producto y a N-metilanilina (m/e= 107). Puesto que el alcohol de la etapa 4 fue obtenido como goma, se hicieron intentos para transformarlo en la sal HCl y purificarlo mediante trituración o cristalización con disolvente. Fracasó el utilizar ClH concentrado o solución etanólica de ClH para precipitar el aminoalcohol como clorhidrato. Durante estos intentos se observó la vasta descomposición del aminoalcohol en un alquitrán rojo. Incluso la extracción con ácido acético acuoso al 5% de una solución de este aminoalcohol en acetato de etilo produjo la completa destrucción de este compuesto. Los resultados anteriores hacen transparente que el aminoalcohol es muy lábil a todos los ácidos. Además, los intentos para separar las impurezas no polares tales como N-metilanilina, filtrando sobre gel de sílice y elucionando en primer lugar con cloroformo, tuvo éxito al eliminar estas impurezas no polares pero el sumamente polar aminoalcohol 4 fue retenido por el gel de sílice, incluso después de lavar con MeOH al 25%/CHCl_{3}. Este aminoalcohol es un conocido metabolito del alfentanilo y sufentanilo [Meuldermans y col., Drug Metab. Dispos. 15(6): 905-913 (1987)]. Este alcohol de la etapa 4 sirve como una sintona útil para unir cualquier cadena lateral apropiada y elaborar además un análogo del fentanilo en 2 etapas. Incluso aunque el alcohol de la etapa 4 tuviese tres sitios reactivos para alquilación, siendo éstos 1) el nitrógeno del anillo de piperidina, 2) el oxígeno del alcohol primario, y 3) el nitrógeno del grupo anilino, el nitrógeno del anillo de piperidina es mucho más nucleófilo que los otros 2 centros, por lo que la cadena lateral se une al deseado nitrógeno del anillo de piperidina.

Un aspecto adicional de la invención es la síntesis de remifentanilo y análogos del remifentanilo a partir de los compuestos 3 y 4 del Esquema III.

Ejemplo 1 Síntesis de Alfentanilo mediante el Proceso mostrado en el Esquema III

Partiendo de 1-carbetoxi-4-piperidona, en una reacción de 7 etapas se produce alfentanilo con un rendimiento de un 16%. Estas 7 etapas están descritas aquí y nuevamente, con más detalle, en el Ejemplo 6.

Etapa 1

Como se describe en la Patente U.S. 5.489.689, se tratan 100 gramos de N-carbetoxi-4-piperidona para producir 98 gramos de 1-(carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarboxanilida. Este producto, mostrado como producto 1 en el Esquema III, es aislado como polvo blanco.

Etapa 2

Se estableció que no se necesitaba 15-corona-5 para esta reacción debido a la naturaleza no básica del nitrógeno de la piperidina, lo cual evitó las reacciones secundarias de cuaternización con yoduro de metilo. Los experimentos iniciales con NaH en THF demostraron que la reacción del anión con yoduro de metilo se efectúa mejor a temperatura ambiente. Sin embargo, la monitorización con CL (cromatografía líquida) demostró que es esencial las 12-16 horas de agitación a temperatura ambiente para la casi completa desaparición de la materia de partida. Para asegurar un buen rendimiento aislado para esta reacción, fue necesario utilizar unos 1'6 equivalentes de NaH al 95% para generar el anión amida, y unos 1'5 a 1'6 equivalentes de yoduro de metilo. El yoduro de metilo en exceso no causó ningún problema puesto que no estaba disponible nitrógeno básico para la cuaternización. El procedimiento finalmente optimizado suponía añadir lentamente una solución en THF de la amida de la etapa 1 a una suspensión, con agitación, de hidruro sódico (1'6 equivalentes) a temperatura ambiente. La pasta color café claro (anión amida) fue agitada a 50ºC durante unos 45 minutos, y enfriada después a temperatura ambiente, y luego se añadió lentamente yoduro de metilo. Después de unas 6 horas, la pasta espesa se disolvió lentamente para dar una suspensión fina. La alícuota apagada después de 12-14 horas siempre mostraba menos del 2% de producto de partida 1 mediante CL. La reacción fue desarrollada después de unas 16 horas, eliminando el THF y apagando en primer lugar con metanol para destruir el NaH en exceso. Se diluyó el residuo con agua y acetato de etilo, y se desarrolló hasta obtener una goma amarilla. La trituración con éter frío dio el producto 2 como polvo blanco, con un rendimiento aislado del 94%, que era el 98-99% con menos del 1% de producto 1. El empleo de otros diversos disolventes en lugar de éter no fue eficaz para obtener producto 2 como polvo blanco. El rendimiento óptimo para esta reacción fue del 95% aislado, con una pureza por CL del 96% y con 1-2% de producto 1 sin reaccionar. El límite superior de esta impureza fue establecido en el 2%. Abajo, en la Tabla 1, están tabulados los datos de rendimiento y de ensayo de cuatro series.

TABLA 1

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Etapa 3

Estudios iniciales demostraron que el producto 2 puede ser descarbetoxilado con KOH (8-9 equivalentes) en isopropanol, pero esto dio el compuesto deseado 3 con solamente el 70-75% de rendimiento aislado, con una escisión parcial de la amida produciendo N-metilanilina. La reducción de ésta con superhidruro o tris-dietilaminohidruro de litio produjo el producto alcohol 4 deseado.

Sin embargo, se desarrollaron condiciones que dieron un mejor rendimiento del producto amida 3. Esto se logró poniendo a reflujo con isopropanol (11 partes en volumen) y KOH (6 equivalentes) durante 3 horas, cuando el análisis de CL de una alícuota apagada mostró un 85% de producto con únicamente el 2% de la etapa 2, y ninguna cantidad significativa del producto escindido N-metilanilina (<3%). El desarrollo supone evaporar el isopropanol y extraer en cloruro de metileno, lo que al procesar dio un semisólido amarillo del que se obtuvo producto 3 puro, como polvo blanco, al triturar con éter frío. El producto 3 fue aislado con un rendimiento del 85-87%, con una pureza por CL del 98%. Esta materia fue reducida con 5'5 equivalentes de superhidruro para dar el producto alcohol 4, con alta pureza por CL. También se encontró que se necesitó el análisis por CL para monitorizar la reacción de la etapa 3 debido a la degradación térmica de la amida de la etapa 3 en el orificio de inyección del CG.

Como ejemplo representativo para esta etapa, los detalles completos de una serie a gran escala son como sigue. Partiendo de 78 gramos de producto 2, se pusieron a reflujo KOH (6 equivalentes, 70 gramos) e isopropanol (840 ml) bajo nitrógeno durante 3 horas. Se quitó el isopropanol y el producto fue extraído con cloruro de metileno, produciendo 65 gramos de una goma amarilla (CL = 88%). Ésta fue triturada con éter, dando 56 gramos (88% de rendimiento) de un polvo blanco (pureza por CL = 98%). En la Tabla 2 se muestran los datos de CL que representan la cinética para esta N-descarbetoxilación.

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TABLA 2

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Se descubrió que el producto amida 3, aunque obtenido como polvo blanco con 98% de pureza por CL, contenía trazas de isopropanol mediante RMN. Debido a que el isopropanol destruye el superhidruro utilizado en la etapa siguiente, este polvo fue sometido al % en peso de isopropanol mediante CG. Los resultados de CG mostraron 7'6% de isopropanol y 0'14% de diclorometano. Esto se calcula para unos 4'2 gramos (73 milimoles) de alcohol en 56 gramos de producto 3. Esto necesitó el empleo de 73 milimoles (73 ml) de superhidruro 1 M en THF, superior a la necesidad teórica para la reducción. Es esencial este ensayo por CG para isopropanol, y fue incorporado en el proceso final. Abajo, en la Tabla 3, están tabulados los datos de rendimiento y de ensayo de cuatro series.

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TABLA 3

9

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Etapa 4

Inicialmente, se intentó la transformación directa del producto amida 2 en el producto alcohol 3 con superhidruro, pero dio un rendimiento aislado global del 70% para el producto bruto, con un perfil de pureza por GC del 78-80% de producto, 10-12% de una impureza con m/e de 248, y trazas de producto 2 y producto 3, mientras que la CL mostró únicamente 30% de producto junto con 45% de N-metilanilina y una cantidad considerable de impurezas desconocidas (20-25%) del producto deseado, y por lo tanto, se abandonó este esquema. Sin embargo, la reducción con superhidruro (5'5 equivalentes de superhidruro 1 M, en THF a temperatura ambiente durante 24-36 horas) del producto 3 dio, después de hidrólisis acuosa y oxidación con peróxido de hidrógeno al 30% (3 equivalentes) para descomponer los trietilboranos, el aminoalcohol deseado con un rendimiento aislado del 75-78%. El perfil por CL mostró 51% de producto con únicamente 0'54% de materia de partida y el producto escindido N-metilanilina (47%) junto con una impureza menor del 2%. La impureza es:

10

Se descubrió que después del desarrollo de la reducción con superhidruro, extrayendo la solución bruta de producto alcohol 4 en cloruro de metileno con agua, se transfiere selectivamente un 6-8% de producto puro alcohol 4 dentro de la capa acuosa, puesto que la depuración de la capa acuosa con cloroformo dio, después de la eliminación del cloroformo, el producto alcohol 4 con casi el 90% de pureza por CL. Toda la N-metilanilina y la impureza principal son eliminadas mediante este proceso. Sin embargo, este método no es prácticamente factible para aislar el producto puesto que las extracciones acuosas adicionales de la solución de cloruro de metileno transfirieron únicamente un 5% del contenido total. Se descubrió más tarde que la reducción con superhidruro se desarrolla mejor apagando con la cantidad calculada de agua y luego con NaOH acuoso (2 equivalentes), seguido por la adición gota a gota de peróxido de hidrógeno al 30% (3 equivalentes) a una temperatura de baño con hielo (ver Ejemplo 6 abajo). Después, se agita la mezcla a 50ºC durante 1 hora. Se evapora el THF y se desarrolla con cloruro de metileno y agua. La evaporación del cloruro de metileno dio un aceite bruto amarillo que fue redisuelto en metanol (2 veces en volumen) y evaporado luego a 50ºC bajo vacío. Este procedimiento elimina las últimas trazas de cloruro de metileno y THF, así como algo de la N-metilanilina. El análisis por CG mostró un 22% en peso de N-metilanilina y la CL mostró 51% de producto y 39% de N-metilanilina junto con el 3% de impureza reordenada y 0'9% de materia de partida. Éste fue utilizado tal cual en la etapa siguiente. Abajo, en la Tabla 4, están tabulados los datos de rendimiento y de ensayo de cuatro series.

TABLA 4

11

Etapa 5

La alquilación del producto alcohol 4 con la cadena lateral bromuro (1'2 equivalentes) en acetonitrilo, o preferentemente en propionitrilo debido a su mayor punto de ebullición (10 veces en volumen), conteniendo 1'8 equivalentes de trietilamina fue completada en un tiempo a reflujo de 3-4 horas (la CL indicó una relación 80:3 de producto a materia de partida). El desarrollo supuso eliminar el acetonitrilo o propionitrilo y añadir hidróxido amónico acuoso diluido y acetato de etilo. Estudios iniciales indicaron que la extracción del producto alcohol bruto 5 del extracto de acetato de etilo, utilizando una cantidad calculada de ClH 1 N, produjo el obtener el producto alcohol 5 con 75% de pureza por CL, dejando la mayor parte de la N-metilanilina y todas las impurezas neutras de la cadena lateral en la capa de acetato de etilo. Cuando se repitió esto con ácido acético al 10% (3 equivalentes), se descubrió que toda la N-metilanilina y las impurezas de la cadena lateral, junto con la mayoría de las otras impurezas no básicas, permanecieron en la capa de acetato de etilo. Cuando se basificó la capa ácida acuosa con NH_{4}OH dio el producto alcohol 5 asilado, con una pureza del 84% por CL. El desarrollo fue modificado adicionalmente para aislar el producto alcohol 5 con una pureza del 93-95% por CL. En un tarea anterior, el alcohol bruto fue filtrado sobre gel de sílice (7 veces en peso) y elucionado en primer lugar con cloroformo (para eliminar cualquier N-metilanilina e impurezas no polares), seguido por MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, dio el producto alcohol 5 como goma amarilla con una pureza del 93-95% por CL, con únicamente el 2% de impureza polar. Se repitió este procedimiento durante varias series en el intervalo de 5 gramos a 25 gramos, con resultados coherentes. Esta goma fue utilizada en la etapa siguiente después de disolverla en THF y evaporar hasta sequedad para eliminar las últimas trazas de metanol y cloruro de metileno. Típicamente, mediante CG se detecta menos del 0'02% en peso de metanol. La elución adicional del gel de sílice con MeOH al 8-10%/CH_{2}Cl_{2} dio 5-8% de una goma amarilla que estaba enriquecida en impureza (25%) resultante de la alquilación del producto alcohol 4 con la cadena lateral O-alquilada. Se monitorizó la cinética de esta alquilación de la etapa 5 mediante CL, y está tabulada en la Tabla 5.

Un trabajo más reciente demuestra que no es necesaria la etapa de purificación filtrando el alcohol bruto sobre gel de sílice, y que se puede llevar, tal cual, a la etapa 6.

TABLA 5

12

En todas las series fue suficiente las 3-4 horas de reflujo puesto que el calentamiento adicional no produjo ningún % mayor de producto mediante CL. Esta área del 45% por CL para el producto es un número alto considerando que en la mezcla de reacción está aún presente N-metilanilina sin reaccionar (40-45%). Abajo, en la Tabla 6, están tabulados los datos de rendimiento y de ensayo de cuatro series.

TABLA 6

13

Etapa 6

Esta etapa se hizo con el anterior producto alcohol 5, 91% puro, o preferentemente con el alcohol bruto utilizando las condiciones óptimas desarrollas para esta reacción (1'55 equivalentes de NaH y 1'15 equivalentes de yoduro de metilo) para dar el producto 6 bruto con un rendimiento aislado del 84% y una pureza del 93% por CL. La transformación de 0'5 gramos de éste en la sal HCl en éter dio un fino polvo blanco con una pureza del 94% por CL. Puesto que la transformación en la sal HCl no produjo mucha mayor pureza por CL, se utilizó la base libre bruta (pureza del 93% por CL) tal cual en la etapa siguiente.

Las condiciones óptimas implican añadir el producto 5, libre de metanol, en THF/15-corona-5 a una suspensión de NaH al 95% (1'55 equivalentes) en THF/15-corona-5 a 30ºC bajo una capa de nitrógeno. Después de parar el burbujeo (10 minutos), se calentó la mezcla a 50-55ºC durante 20 minutos para completar la formación de alcóxido. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió yoduro de metilo (1'15 equivalentes). Después de 30 minutos, el desarrollo evaporando el THF y diluyendo con agua y acetato de etilo dio una goma bruta marrón con un rendimiento aislado del 89%, y con una pureza del 85% por CL y menos del 1% de materia de partida. En una primera tarea, ésta fue filtrada a través de 7 veces su peso de gel de sílice, y elucionada primero con cloruro de metileno para eliminar las impurezas no polares, y luego con metanol al 2%/cloruro de metileno para obtener producto 6 como goma amarilla con un rendimiento aislado del 84% y una pureza del 93% por CL. La última tarea demostró que es innecesaria esta filtración a través de gel de sílice, y que es preferible no utilizar. Esta fue utilizada tal cual en la etapa siguiente, después de disolverla en THF y evaporar hasta sequedad para eliminar las últimas trazas de metanol. El % de metanol fue determinado por CG y se encontró que era menor del 0'1%. Este procedimiento es necesario para asegurar que el cloruro de propionilo no es destruido por algún metanol presente en la muestra. También se descubrió que las condiciones óptimas implicaban utilizar un volumen aproximadamente 7 veces de THF por cada gramo de producto 5 cargado, y aproximadamente 20% en volumen de 15-corona-5 (unas 1'5 veces en volumen de producto 5 cargado). En la Tabla 7 se muestran los datos de las 4 series.

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TABLA 7

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Cuando se utilizó éter en lugar de acetato de etilo para extraer el producto de la mezcla de reacción bruta, se descubrió que se perdía una cantidad considerable de producto en la capa acuosa. Era muy importante la relación óptima de NaH y yoduro de metilo puesto que el exceso de yoduro de metilo causará la cuaternización del nitrógeno. Además, esta relación siempre ha dado menos del 1% de materia de partida y, por lo tanto, no es necesaria la monitorización con CL. También es importante que la reacción sea desarrollada no más tarde de 30-45 minutos después de la adición de yoduro de metilo.

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Etapa 7

Inicialmente, la reacción fue conducida en cloruro de metileno, como para el protocolo del proceso del sufentanilo (Patente U.S. 5.489.689). Sin embargo, incluso después de 2-3 horas a 35ºC, quedaba el 3-5% de la etapa 6. Sin embargo, cuando el producto 6 base libre se disolvió en cloroformo y se trató con cloruro de propionilo (1'6 equivalentes) durante 2 horas a 50ºC, seguido por un desarrollo con hidróxido amónico acuoso, se obtuvo alfentanilo base libre bruto como goma amarilla, con un rendimiento aislado del 92% y una pureza del 93% por CL, y con aproximadamente 1% de producto 6. La transformación de ésta en la sal HCl en éter dio un rendimiento aislado del 99% de alfentanilo HCl, con una pureza del 96% por CL. Se obtuvo clorhidrato de alfentanilo, con una pureza del 100% por CL, recristalizando en acetona (3 veces en volumen). El clorhidrato de alfentanilo es un polvo blanco que parece que es mucho más estable al ambiente que el citrato de sufentanilo. Para recristalización no fueron apropiados otros muchos disolventes, incluyendo agua, metanol, etanol e isopropanol, puesto que la sal HCl era francamente soluble en todos estos. La recristalización en acetona dio alfentanilo HCl como polvo blanco, con un rendimiento aislado del 78% y con una pureza del 100% por CL. Esta parece ser la condición óptima para esta etapa
final.

Este lote de clorhidrato de alfentanilo, con una pureza del 100% por CL, fue desecado durante 2 horas a 45ºC y fue sometido a la determinación del % de volátiles (acetona, éter y cloruro de metileno) por CG. En la Tabla 8 están tabulados los resultados.

TABLA 8

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15

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A partir de esto es evidente que el clorhidrato de alfentanilo, a diferencia del citrato de sufentanilo (que típicamente, incluso después de 20 horas desecando a vacío a 50º dio 0'6 a 0'8% de acetona), puede ser desecado bajo condiciones suaves. Ninguno de los lotes fabricados hasta aquí parece absorber agua y fundirse incluso después de exponerlos al aire. Esto está también en vivo contraste con el citrato de sufentanilo. Se descubrió que cuando se utilizan diversas proporciones de acetona y otros disolventes tales como THF, alcoholes, éter, acetato de etilo y cloruro de metileno, no dio cristales o dio un producto con una inferior pureza por CL (96-99%). De este modo, se concluyó que la acetona es el disolvente ideal para la recristalización del alfentanilo HCl incluso aunque el rendimiento de recuperación fuese únicamente del 76-80%. El análisis de la solución madre por CL mostró que tenía un 62% de alfentanilo junto con ricas cantidades de producto 6 y otra impureza no polar. Sin embargo, otra recristalización de la solución madre en acetona dio producto menos puro (un 88% por CL). Fue necesario eliminar la mayor parte de la impureza no polar de la solución madre, filtrando a través de 8-10 veces en peso de gel de sílice y elucionando primero con cloruro de metileno. La elución adicional con metanol al 2%/cloruro de metileno dio alfentanilo base libre bruto que, cuando se transformó en la sal HCl y recristalizó en acetona, dio otro rendimiento del 8-10% de alfentanilo HCl puro. Este procedimiento podría ser incorporado para la reelaboración del alfentanilo HCl en el
proceso.

Otra área de investigación fue la búsqueda del disolvente ideal para precipitar la sal clorhidrato a partir de la base libre. Se descubrió nuevamente que el mejor procedimiento es disolver la base libre en éter, añadir un ligero exceso molar de ClH 1 M en éter anhidro (obtenido de Aldrich en botellas de 1 litro), produciendo la sal HCl como precipitado sólido pegajoso. Se elimina el éter y el residuo se recristaliza en acetona. Cuando la base libre fue disuelta en etanol o metanol y se utilizó una solución de ClH en metanol o etanol, la sal HCl formada era demasiado soluble en alcohol para precipitar. Incluso después de eliminar el alcohol, la cristalización en acetona no depositó ningún cristal incluso después de enfriar durantes varios días. Esto es debido, probablemente, a las trazas de alcohol que permanecen, las cuales evitan que precipite el alfentanilo HCl.

Durante 2 horas a 45ºC, se desecaron tres lotes más de clorhidrato de alfentanilo (1-5 gramos) con una pureza del 99'2 al 100% por CL, y se sometieron a la determinación del % de volátiles (acetona, éter y cloruro de metileno) mediante CG. En la Tabla 9 están tabulados los resultados.

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TABLA 9

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16

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Se condujo un ensayo U.S.P. en los 3 lotes de clorhidrato de alfentanilo como se prepararon arriba. En la Tabla 10 se muestran los resultados.

Más tarde se descubrió que se puede modificar el procedimiento anterior de la etapa 7 para que la sal HCl no se fabrique a partir de la base libre aislada en éter sino, más bien, directamente durante la reacción misma. Para esto, el producto 6 éter (pureza por CL = 93%) fue disuelto en cloroformo (6 veces en volumen) y agitado a temperatura ambiente mientras se añadía cloruro de propionilo (2 equivalentes) en 1 minuto. La temperatura subió a 40ºC, y la solución amarilla se agitó entonces a 50ºC durante 2 horas, en cuyo momento la CL mostró aproximadamente 1'5% de producto 6. Se eliminaron los disolventes a 50ºC, y se agitó el residuo con acetona (4 veces en volumen) y se evaporó luego a 50ºC utilizando un Buchi. Se volvió a disolver el residuo amarillo en acetona caliente (3 veces en volumen) y se guardó en el congelador durante 12 horas. El polvo blanco que precipitó fue separado por filtración y desecado al aire. La CL mostró un 97% de alfentanilo HCl con un 0'8% de producto 6. Éste fue vuelto a ser suspendido dos veces en acetona caliente (2 veces en volumen), enfriado durante 2 horas y filtrado para obtener clorhidrato de alfentanilo como polvo blanco con una pureza del 99'2% por CL. El rendimiento aislado para esta reacción fue del 78%. Se repitió esto a gran escala y, a partir de 18 gramos de producto 6, se obtuvieron 16'5 gramos de alfentanilo HCl como polvo blanco, con una pureza del 99'1% por CL. Se hizo un ensayo U.S.P. para confirmar la pureza de esta muestra.

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TABLA 10

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17

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En la Tabla 11 están tabulados el rendimiento y los datos de cuatro preparaciones.

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TABLA 11

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18

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{*}   \begin{minipage}[t]{147mm} La serie 4 utilizó materia
de producto 6 que era únicamente 75% pura por CL, y por lo tanto,
fue necesaria la purificación extensiva del producto 7 base libre
antes de la transformación en alfentanilo HCl.
\end{minipage} \cr}

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La característica notable de este procedimiento modificado es que la base libre no es aislada y transformada después en el clorhidrato en un disolvente (eliminando de ese modo el desarrollo acuoso y dos etapas de aislamiento), y recristalizada luego en acetona, antes de que el alfentanilo HCl sea aislado directamente del matraz de reacción, incluso sin un desarrollo acuoso. El éxito de este procedimiento es únicamente debido al hecho de que la transformación del producto 6 es alfentanilo HCl es casi cuantitativa en cloroformo. Incluso más interesante es el hecho de que el nitrógeno de la piperidina del producto 7 (alfentanilo base libre) está actuando como un excelente eliminador para el HCl. Esta reacción puede ser conducida en acetona, pero no fue posible la transformación completa del producto 6 forzando incluso las condiciones (reflujo de 3 horas), puesto que la CL mostró alrededor de 14-16% de producto 6 sin reaccionar. En la Tabla 12 están tabulados los datos de rendimiento y de ensayo de 2
series.

TABLA 12

19

En la Tabla 13 están tabulados los resultados del ensayo U.S.P. en los dos lotes de clorhidrato de alfentanilo fabricados mediante el procedimiento modificado de la etapa 7.

TABLA 13

20

Ejemplo 2 Síntesis de la Cadena Lateral

Es rápida (1 hora) la alquilación de 1-etil-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona con 1,2-dibromoetano (3 equivalentes) en acetonitrilo, con trietilamina (1 equivalente) como base. Es esencial el exceso de haluro para minimizar la formación del dímero. El rendimiento asilado bruto fue del 78-80%, con una pureza del 85% por CG. También se forma aproximadamente hasta un 10-11% del isómero (O-alquilación), como se evidenció mediante el estudio de CG/MS. Se esperaba que un disolvente menos polar, tal como THF, fuera utilizado para minimizar la amplitud de la O-alquilación. Por lo tanto, se hicieron varios intentos para mejorar el rendimiento de esta reacción, reduciendo la cantidad de producto de O-alquilación formado. En la Tabla 14 están tabulados los resultados obtenidos con diferentes bases y disolventes. A partir de estos resultados, se concluyó que la combinación trietilamina/acetonitrilo era la más conveniente. La reacción termina después de 1 hora a reflujo. La reacción es:

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TABLA 14

22

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En experimentos anteriores, se aisló el producto cadena lateral deseado, con un 92-94% de pureza por CG, filtrando sobre gel de sílice (dos veces el peso del producto bruto) y elucionando primero con hexano para eliminar el exceso de 1,2-dibromoetano, y después con cloruro de metileno para elucionar el producto. El posterior trabajo encontró un método preferible para eliminar el 1,2-dibromoetano. La cadena lateral no es filtrada, de ninguna manera, a través de gel de sílice antes de que el aceite bruto sea recogido en alcohol isobutílico y se realice una destilación azeotrópica. El 1,2-dibromoetano destila junto con el alcohol isobutílico, dejando un aceite que es utilizado en la etapa 5. Esto se lleva a cabo calentando el producto hasta 80ºC, mezclando con alcohol isobutílico y depurando el disolvente a 80ºC y a vacío. Esto produce un líquido de fluencia suave, que es utilizado en la etapa 5. El producto es aproximadamente el 65% en peso del producto de N-alquilación.

También se descubrió que no se necesita separar el producto de N-alquilación del producto de O-alquilación. El producto de O-alquilación es eliminado durante las etapas 5-7 de manera que, al final de la etapa 7, el producto de O-alquilación esté casi completamente ausente.

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Ejemplo 3

Impurezas Principales Identificadas en el Proceso

Mediante TLC preparativa, se aislaron dos impurezas principales. Se dio por sentado que una de ellas provenía de la alquilación del producto 4 alcohol con la impureza cadena lateral O-alquilada, para dar la impureza polar 1 con un tiempo de retención de aproximadamente 7. Esto fue confirmado mediante una combinación de CL/MS y análisis de RMN detallado (protón, carbono 13, APT), HMQC y HMBC.

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23

Se creyó que la segunda provenía de la alquilación del producto 3 intermedio, sin reaccionar, con la cadena lateral para dar la impureza no polar 2 con un tiempo de retención de unos 10 minutos 45 segundos. Sin embargo, los resultados del análisis de RMN detallado indican un producto reordenado que tiene el mismo peso molecular que el del propuesto anteriormente. Muy probablemente, el producto 2 proviene de la alquilación de la amida 3 reordenada (proviniendo del producto 3 durante la reducción con Super-Hydride®) con la cadena lateral (Esquema V). Esta amida 3, una vez detallado el análisis de RMN, indica un producto reordenado que tiene el mismo peso molecular que el del propuesto anteriormente. Esta amida 3, una vez formada, no es reducida por el Super-Hydride® puesto que es una amida secundaria. Interesantemente, esta impureza es mínima (5-6%), como se muestra por CL, si la amida es añadida lentamente al Super-Hydride®, y parece ser máxima (15-18%) cuando se añade Super-Hydride® a la amida en
THF.

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Esquema V

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La impureza 2 prosigue en la etapa 6 y etapa 7 sin ningún cambio, pues 2 es no reactiva a los reactivos utilizados en la etapa 6 y etapa 7. Esta impureza es mencionada como impureza no polar puesto que es menos polar que lo productos de las etapas 4, 5, 6 y 7. Sin embargo, toda es casi completamente eliminada durante la recristalización en acetona del alfentanilo HCl bruto. La impureza 1 es mencionada como impureza polar, y se transforma en las correspondientes impurezas de la etapa 6 y etapa 7 como se muestra en el Esquema VI.

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Esquema VI

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Sin embargo, éstas son también casi completamente eliminadas (<0'2%) durante la recristalización en acetona del clorhidrato de alfentanilo bruto.

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Ejemplo 4

Resumen del Rendimiento del Proceso

A continuación se da un resumen del rendimiento del proceso, etapa a etapa, para una serie a gran escala. En la Tabla 15 se muestran el rendimiento y el perfil de pureza por CL de cada etapa.

TABLA 15

26

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 a -  \begin{minipage}[t]{145mm} El peso aislado real de
producto alcohol 4 bruto fue de 42 gramos, que contenían una
cantidad equimolar de subproducto N-metilanilina. El
% en peso de N-metilanilina en la muestra fue
calculado mediante análisis de CG, y se encontró que era el 38%.
Cuando éste fue restado de los 42 gramos de producto alcohol 4
aislado bruto, esto ascendía a 23 gramos de producto alcohol 4 con
una pureza por CL del 89%, mientras que el análisis de CL de esta
muestra bruta mostró el 55% de producto, 34% de
N-metilanilina con el 4'5% de producto reordenado y
el 1'2% de materia de partida. \end{minipage} \cr  b -
 \begin{minipage}[t]{145mm} La recristalización directa del
residuo bruto de la reacción dio un polvo blanco de alfentanilo HCl.
\end{minipage} \cr}

Basado en esta serie, el rendimiento global de alfentanilo HCl del producto de la etapa 1 se calcula que es el 16%, basado al obtener 16'2 gramos de clorhidrato de alfentanilo puro a partir de 80 gramos de producto 1. Esto se traduce en 20'25 gramos de clorhidrato de alfentanilo a partir de 100 gramos de producto 1, o 202 gramos a partir de 1 kilogramo de producto 1.

Ejemplo 5 Consideraciones de Seguridad

La etapa 2 y la etapa 6, ambas cuales utilizan hidruro sódico e idénticas condiciones de reacción, necesitan una atmósfera inerte. Desafortunadamente, el NaH al 50% en aceite mineral no funcionará en ambas etapas si se utiliza tal cual. Por lo tanto, se utiliza el NaH al 95% en polvo disponible comercialmente. Trabajar con esta forma de NaH sumamente reactiva requiere un cuidado extra y una observancia a todos los procedimientos de reemplazo necesariamente seguros, asociados con el uso de hidruros de metales pirofóricos. Para ambas etapas, sustituir el NaH con otras bases no dio producto.

La etapa 4 utiliza Super-Hydride® (trietilborohidruro de litio) en THF, el cual está disponible exclusivamente por Aldrich Chemical Company como solución 1 M en THF. Este reactivo no está disponible comercialmente en forma de polvo, o como solución en tolueno o algún otro disolvente. Este es el único reactivo que efectuará esta transformación con buen rendimiento. El empleo de hidruro de litio y aluminio da un pobre rendimiento del alcohol, y se contamina con varios subproductos. El Super-Hydride®, aunque es un hidruro muy reactivo, es más fácilmente manejado que las soluciones en THF de HLA o polvo de HLA. Para manejar este reactivo no son necesarias precauciones especiales, excepto condiciones de reacción anhidras y una atmósfera inerte utilizada para las típicas reducciones con hidruro metálico. El desarrollo con agua y peróxido de hidrógeno al 30% transforma todos los complejos de trietilborano en sales de borato de litio y, de este modo, se elimina cualquier riesgo de fuego que el trietilborano hubiera planteado durante el desarrollo. Una filtración simple elimina las sales de borato de la mezcla de reacción en THF. El producto 4 es directamente aislado de la solución en THF, con alta pureza.

Las etapas 1, 3 y 5 no necesitan precauciones especiales de seguridad excepto que sea mantenida una atmósfera de nitrógeno. No se espera que estas tres etapas planteen ningún problema durante el escalado. Sin embargo, en este punto se tiene que mencionar que cualquier variación de los parámetros de control sintéticos producirá menor rendimiento.

La etapa 7 plantea alguna preocupación de seguridad puesto que el clorhidrato de alfentanilo se forma en esta etapa. En todos los momentos de esta etapa, incluyendo la monitorización, desarrollo y purificación de la reacción, el operario tiene que llevar puestos guantes, ropas protectoras y mascarilla. El alfentanilo HCl es más fácil de manejar que el citrato de sufentanilo puesto que es de fluencia suave y polvoriento, y fácilmente purificado por cristalización en acetona y aislado como cristales blancos. No se espera que el clorhidrato de alfentanilo, siendo mucho menos potente que el sufentanilo, plantee ninguna inquietud seria de seguridad al operario.

Ejemplo 6 Etapas Detalladas de la Síntesis de Alfentanilo

Etapa 1

Preparación de 1-(carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarboxanilida (producto 1)

A una solución con agitación, enfriada con hielo, de N-carbetoxi-4-piperidona (100 g, 0'58 moles) en THF (250 ml), en un matraz de 3 cuellos bajo nitrógeno, se añadió cloroformo (138 g, 1'16 moles) seguido por cloruro de trietilbencilamonio (4 g, cat. al 5%). Se añadió una solución fría de hidróxido sódico (24 g, 0'6 moles) en agua (25 ml) durante 15 minutos, vía un embudo de adición encajado en un cuello del matraz, para que la temperatura interior del recipiente permaneciese entre 5-8ºC. Al final de la adición del NaOH, se añadió anilina (107 g, 1'16 moles) durante un periodo de tiempo de 10 minutos. Después de 5-10 minutos, se añadió hidróxido sódico acuoso (56 g, 1'4 moles) en 56 ml de agua, lentamente durante un periodo de tiempo de 10 minutos. Después de agitar a 5ºC durante otras 6-7 horas, la mezcla fue agitada durante la noche a 10-12ºC, calentada a temperatura ambiente y desarrollada agitando con un gran exceso de agua (800 ml) y acetato de etilo (1 l), hasta se produjo un sistema de dos fases claras. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (100 ml), ClH 2 N (2x50 ml), NH_{4}OH acuoso al 10% (40 ml) y después se desecó. La evaporación del disolvente dio una masa viscosa amarilla (150 g) que era aproximadamente un 86% de producto 1 por CL. Agitando el producto bruto con una mínima cantidad de éter frío (100 ml) dio, después de filtración y desecado, el producto 1 puro (102 g, 48% basado en piperidona) como polvo blanco con un punto de fusión de 159-160ºC. RMN-^{1}H: 8'95 (s, 1H), 7'55-6'65 (m, 10H), 4'15 (q, 2H), 3'90 (m, 2H), 3'10 (t, 2H), 2'30 (dt, 2H), 1'90 (d, 2H), 1'20 (t, 3H). RMN-^{13}C: 174'89, 173'20, 155'55, 143'16, 137'66, 129'56, 129'08, 124'54, 120'37, 119'98, 116'71, 61'58, 59'41, 39'29, 14'75. IR: 3357, 1684, 1498 y 1250 cm^{-1}. Espectro de masas: 367 (M+), 247.

Etapa 2

Preparación de (1-carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarbox-(N-metilanilida) (producto 2)

El producto 1 (83 g, 0'225 moles) fue disuelto en THF (250 ml) y añadido lentamente, vía un embudo de adición, a una suspensión con agitación de hidruro sódico al 95% (10 g, 0'37 moles) en THF, contenida en un matraz de 1 litro con 3 cuellos, a temperatura ambiente bajo una capa de nitrógeno. Cuando terminó la exoterma inicial y el espumado (10 minutos), se calentó la suspensión color café claro a 50ºC durante 45 minutos, utilizando un controlador de calentamiento a temperatura constante. La pasta espesa de color café claro fue enfriada a temperatura ambiente, y se añadió yoduro de metilo (52 g, 0'37 moles) lentamente a fin de que la temperatura interior del recipiente no subiese por encima de 32ºC. En unas 3-4 horas se produjo una solución marrón transparente con un precipitado blanco. El análisis por CL mostró un 11-12% de producto 1. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante otras 12 horas (típicamente, la CL mostró menos del 2% de producto 1), y se eliminó la mayor parte del THF utilizando un evaporador rotativo. El residuo fue apagado con metanol (2 ml) para destruir cualquier exceso de NaH, y diluido luego con agua (200 ml) y acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica fue separada, lavada con agua (50 ml), desecada, y se evaporaron los disolventes para producir una goma bruta amarilla. Esta fue agitada con éter dietílico (80 ml) durante 10 minutos, y mantenida en el congelador durante 2 horas. El precipitado espeso fue filtrado y desecado para obtener 82 gramos (95%) de producto 2 como polvo blanco con un punto de fusión de 122ºC. La CL mostró una pureza del 99%. RMN-^{1}H: 7'35-6'45 (m, 10H), 4'15 (q, 2H), 3'90 (m, 2H), 3'31 (s, 3H), 3'10 (t, 2H), 2'30 (dt, 2H), 1'90 (d, 2H), 1'20 (t, 3H). RMN-^{13}C: 173'12, 155'49, 143'12, 137'63, 129'50, 129'44, 124'47, 120'34, 119'86, 116'67, 61'49, 59'38, 39'26, 32'51, 30'95, 14'67. IR: 3357, 1684, 1498 y 1250 cm^{-1}. Espectro de masas: 381 (M+), 261.

Procedimiento para la preparación de la muestra alícuota para CL: De la mezcla de reacción se extrajo aproximadamente 1 ml de muestra, y se apagó con unos 2-3 ml de agua y se extrajo con cloruro de metileno (2 ml). Se evaporó la solución de cloruro de metileno en un Buchi, y se sometió el residuo a CL.

Etapa 3

Preparación de 4-(fenilamino)-4-piperidincarbox-(N-metilanilida) (producto 3)

Una mezcla de producto 2 (82 g, 0'21 moles) y KOH (74 g, 1'32 moles) en alcohol isopropílico (820 ml) fue puesta a reflujo bajo una corriente lenta de nitrógeno durante 3'5 horas. Durante la primera hora, hubo un considerable espumado y evolución de dióxido de carbono. Por consiguiente, se tomó un cuidado considerable para asegurar que no se aplicaba calor en exceso durante este periodo. Después de 3 horas a reflujo, la CL siempre indicó la terminación de esta reacción (ver Tabla 16, abajo, para un diagrama de tiempo frente a % de producto y de materia de partida por CL). Típicamente, en este punto se detectó menos del 4% de producto de partida 2. La mezcla marrón oscuro fue enfriada a temperatura ambiente, y en un Buchi se evaporó la mayor parte del isopropanol. El residuo fue diluido con agua (400 ml) y dicloruro de metileno (800 ml), y agitado durante 5 minutos. La capa orgánica fue separada, lavada con agua (2x30 ml), desecada, y se evaporaron los disolventes para dar una masa viscosa marrón (90 gramos). Ésta fue agitada con éter (120 ml) durante 15 minutos, y mantenida en el congelador durante 4-6 horas. Se separó por filtración la pasta espesa amarilla, se lavó con una pequeña cantidad (25 ml) de éter frío, y se desecó a 55ºC durante 2 horas para obtener el producto 3 (54 gramos, 83%), como polvo blanco claro con un punto de fusión de 99-100ºC. La CL mostró una pureza del 98%. Para este polvo se ensayó el porcentaje en peso de volátiles por CG, y se encontró que contenía un 7'63% de isopropanol y un 1'25% de éter. RMN-^{1}H: \delta 7'35-6'45 (m, 10H), 3'25 (s, 3H), 2'91 (t, 2H), 2'75 (t, 2H), 2'25 (t, 2H), 1'95 (d, 2H), 1'70 (s, 1H). RMN-^{13}C: \delta 173'73, 143'35, 137'70, 129'29, 128'89, 121'14, 119'9, 116'64, 59'7, 41'61, 31'97, 25'35. IR: 3325, 1674, 1496, 1441 cm^{-1}. Espectro de masas: 309 (M+), 189.

TABLA 16

27

El procedimiento original para la preparación de la alícuota para CL fue: Se extrajo aproximadamente 1 ml de muestra, y se evaporó en un Buchi. El residuo fue diluido con agua (2 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 ml), y la capa orgánica separada y evaporada en un Buchi, y el residuo sometido a análisis por CL. El posterior análisis por CL fue realizado disolviendo muestra de la etapa 3 en metanol, y disparando estas muestras disueltas puras.

Reelaborando esta solución (ver Ejemplo 8 a bajo), se obtuvo otro 10% de producto puro a partir de la solución madre del lavado con éter frío.

Etapa 4

Preparación de 4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina (producto 4)

Se añadió lentamente, durante 20-25 minutos vía un embudo de adición, una solución de producto 3 (47 g, 0'152 moles) en THF caliente (100 ml) a una solución 1 M con agitación de trietilborohidruro de litio en THF (900 ml, 0'9 moles), en un matraz de 2 litros con 3 cuellos equipado con un agitador mecánico, bajo una capa de nitrógeno. Durante la adición, la temperatura del recipiente fue mantenida a 20-25ºC utilizando un baño con agua. La reacción es solo suavemente exotérmica. La reacción puede ser monitorizada por CL y, típicamente, se completa después de 24 horas. N-metilanilina (48%) y producto 4 (47%) son los componentes principales por CL, junto con menos del 2% de materia de partida. También es visto por CL, típicamente, un 2-5% de producto reordenado. La mezcla de reacción fue enfriada con hielo, y en primer lugar se añadió, gota a gota, la cantidad calculada de agua (25 ml) para descomponer el exceso de hidruros y complejos. Después de 10 minutos, se añadió hidróxido sódico acuoso al 25% (100 g) seguido por la adición, gota a gota, de peróxido de hidrógeno al 30% (300 ml, 3 equivalentes) con enfriamiento con hielo para oxidar los complejos de trietilborano-amina (unas 2 horas). El compuesto líquido espeso que se formó fue agitado a 50ºC durante 30 minutos, y después se decantaron y eliminaron los disolventes a vacío y 50-55ºC, hasta que se produjo una suspensión turbia. Este residuo y el residuo espeso original fueron agitados con CH_{2}Cl_{2} (600 ml) y agua (300 ml). Se extrajo la capa acuosa con cloruro de metileno (100 ml), y la capa orgánica combinada fue lavada con agua (50 ml), desecada y evaporada para dar una masa amarilla (43 gramos). La CL mostró un 42% de producto y 48% de N-metilanilina. Esto fue disuelto en metanol (150 ml) y evaporado a vacío y 55ºC para dar 39 gramos de una goma viscosa amarilla. La CL mostró un 51% de producto 4 y 39% de N-metilanilina. RMN-^{1}H: \delta 7'30-6'80 (m, 5H), 3'65 (s, 2H), 2'85 (t, 4H), 1'85 (dt, 2H), 1'62 (m, 2H). RMN-^{13}C: 153'34, 137'40, 128'24, 126'74, 75'44, 64'34, 50'15, 41'72. IR: 3379, 3112, 1604, 1442, 1306, 849, 694 cm^{-1}. El porcentaje en peso de N-metilanilina en este aceite fue determinado mediante un método de CG, y se encontró que era de aproximadamente el 22%. Basado en el % de producto 4 (51%) por CL, se asumió que este aceite bruto (39 gramos) contiene 21 gramos de producto 4 (66% de rendimiento).

El procedimiento original para la preparación de la muestra para CL: Aproximadamente 1 ml de la mezcla de reacción fue apagado con 3 gotas de agua, y se añadió gota a gota 0'3 g de peróxido de hidrógeno al 30%, a temperatura ambiente, seguido por 3 gotas de solución acuosa de NaOH al 25%. La solución resultante fue agitada con cloruro de metileno, y separada la capa orgánica y evaporada en un Buchi, y se analizó el residuo por CL. El análisis posterior por CL fue realizado disolviendo la muestra de la etapa 4 en metanol, y disparando estas muestras disueltas puras.

Etapa 5

Preparación de N-{1-{2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina} (producto 5)

El producto 4 y la cadena lateral bromuro (ver abajo) fueron disueltos en acetonitrilo, o preferentemente en propionitrilo, en un matraz de 1 litro. Después se añadió KI seguido por trietilamina. La mezcla fue agitada bajo nitrógeno, puesta a reflujo suavemente (80-82ºC), y analizada una alícuota por CL, a intervalos de 30 minutos. Al final de las 4 horas, se observó el rendimiento máximo de producto 5, con únicamente 4-5% de materia de partida que permanecía (ver Tabla 17). La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y evaporado (50ºC) a vacío la mayor parte del acetonitrilo. Se añadieron agua (200 ml), hidróxido amónico (20 ml) y acetato de etilo (500 ml), se agitó durante 5 minutos, se separó la capa orgánica, se lavó con agua (2x20 ml) y se extrajo después con ácido acético acuoso al 10% (21 g de ácido acético glacial en 210 ml de agua) (3 equivalentes molares de producto 4 cargado). El extracto ácido acuoso fue basificado con hidróxido amónico hasta un pH de 11-12, extraído con cloruro de metileno (2x200 ml), lavado con agua (25 ml), desecado y filtrado. La evaporación del disolvente dio 24 gramos de goma marrón amarillento, con una pureza de producto del 83% por CL, y un 4% de impureza polar proviniendo de la cadena lateral O-alquilada. La fracción neutra de acetato de etilo tenía únicamente un 2% de producto junto con N-metilanilina (48%) y cadena lateral bromuro (23%), y por lo tanto, se descartó. En experimentos anteriores, la goma de producto 5 bruto fue purificada disolviéndola en cloruro de metileno (10 ml) y aplicándola a gel de sílice relleno en un embudo de vidrio fritado. La elución inicial con cloruro de metileno (350 ml) dio aproximadamente 1 g de aceite que non tenía producto 5 por CL. La elución adicional con metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} (700 ml) dio 21 g (48%) de producto 5 como goma amarilla. La CL mostró una pureza del 93%. RMN-^{1}H: \delta 7'24-6'75 (m, 5H), 4'10 (t, 2H), 3'95 (q, 2H), 3'60 (s, 2H), 2'8 (t, 2H), 1'45 (t, 3H). Espectro de masas: 347 (M+1). Experimentos posteriores demostraron que no es necesaria la etapa de purificación en gel de sílice, y que se puede llevar, como es, a la etapa 6.

TABLA 17

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Etapa 6

Preparación de N-{1-{2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(fenilamino)-4-(metoximetil)piperidina} (producto 6)

Se disuelve producto 5 (21 gramos, 70 milimoles) en THF (100 ml), y se evapora (50ºC) a vacío hasta peso constante. Este procedimiento eliminó las trazas de metanol (el análisis por CG para el % en peso de metanol mostró, típicamente, menos del 0'5%). Ahora, el residuo fue disuelto en THF (70 ml) y añadido lentamente, vía un embudo de adición, a una suspensión con agitación de NaH al 95% (2'6 g, 97 milimoles) en THF (80 ml) y 15-corona-5 (30 ml, 100 milimoles), contenida en un matraz de 1 litro, con 3 cuellos, equipado con un agitador, entrada de nitrógeno y termómetro, a temperatura ambiente. La adición tardó unos 4-5 minutos. Cuando terminó la exoterma inicial y el espumado (unos 5 minutos), se calentó la suspensión color café claro a 50ºC durante unos 30 minutos, utilizando un controlador de calentamiento a temperatura constante. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se añadió yoduro de metilo (10 g, 70 milimoles), vía el embudo de adición, a una velocidad tal que la temperatura interior del recipiente no subiera por encima de 38-40ºC. Inmediatamente se formó un precipitado blanco espeso y, después de 30 minutos, la temperatura interior del recipiente bajó a temperatura ambiente (en este punto, el análisis por CL mostró, típicamente, menos del 1% de producto 5). La mezcla de reacción fue transferida a un matraz, y se eliminó el THF utilizando un evaporador rotativo. El residuo fue lentamente apagado con metanol (1 ml) para destruir cualquier exceso de hidruro sódico, y después se diluyó con agua (100 ml) y acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica fue lavada con solución saturada de cloruro sódico (2x20 ml), desecada, y se evaporaron los disolventes para dar un producto bruto 6 como goma marrón (19'5 gramos). La CL mostró aproximadamente un 86% de producto deseado. En experimentos anteriores, la goma fue disuelta en cloruro de metileno (10 ml) y aplicada a un relleno de gel de sílice (140 g) en un embudo de vidrio fritado. El lavado inicial con cloruro de metileno (300 ml) dio 1'5 gramos de una goma amarilla que tenía 45% de producto y 30% de N-metilanilina por CL. La elución adicional con metanol al 2%/cloruro de metileno (750 ml) dio 17'8 gramos de una goma amarilla después de la eliminación del disolvente. La CL mostró un 93% de producto, con un 3% de impureza polar. La goma fue disuelta en THF (100 ml) y se eliminaron los disolventes utilizando un evaporador rotativo de vacío, y conectado luego a una bomba de vacío durante unos 15 minutos. Este procedimiento eliminó las trazas de metanol. El % en peso de metanol fue típicamente, mediante CG, menor del 0'5%. RMN-^{1}H: 7'2-6'80 (m, 5H), 4'05 (t, 2H), 3'95 (q, 2H), 3'30 (s, 5H), 2'80 (t, 2H), 2'60 (m, 4H), 1'95-1'65 (m, 4H), 1'45 (t, 3H). RMN-^{13}C: 160'8, 154'5, 137'5, 128'5, 128'01, 67'44, 64'45, 63'04, 57'73, 51'05, 49'16, 40'15, 22'52. IR: 2812, 1601, 1700 cm^{-1}. Espectro de masas: 360 (M+), 315.

Experimentos posteriores demostraron que no es necesaria la etapa de purificación en gel de sílice, y que se puede llevar directamente el producto bruto a la etapa siguiente, sin la purificación en gel de sílice.

Etapa 7

Preparación de clorhidrato de N-{1-{2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(metoximetil)-4-piperi- dinil}-N-fenilpropamida monohidrato (producto 7)

Se añadió cloruro de propionilo (7'25 gramos, 78 milimoles) a una solución de producto 6 en cloroformo (120 ml) a temperatura ambiente. Se desarrolló una exoterma suave (40ºC), y el análisis por CL al final de los 30 minutos mostró un 91% de alfentanilo con aproximadamente un 3% de materia de partida. Luego, se agitó la mezcla a 50ºC durante 2 horas. Al final de este tiempo, la CL mostró un 92% de producto con un 2% de materia de partida (ver Tabla 18). La mezcla fue agitada durante otros 30 minutos y después se depuraron los disolventes a 50ºC utilizando un evaporador rotativo. El residuo marrón fue disuelto en acetona caliente (100 ml), y se evaporaron los disolventes hasta una goma viscosa marrón. Se repitió este procedimiento nuevamente para obtener un polvo pegajoso amarillo. El residuo fue redisuelto en acetona caliente (50 ml) y enfriado lentamente a 0ºC durante 12-16 horas. Se separó por filtración la sal HCl precipitada, se lavó con acetona fría (3x5 ml), éter (20 ml) y se secó al aire para obtener 18'5 gramos de un polvo blanco amarillento claro. La CL mostró un 97% de producto (alfentanilo HCl) y 1% de producto 6. La trituración con acetona caliente (50 ml) y enfriamiento durante 2 horas dio alfentanilo HCl (16'7 g, 81%) como polvo blanco, con una pureza por CL del 99'2% y un punto de fusión de 134-135ºC (la resuspensión en acetona caliente y enfriamiento a 5ºC para precipitar el alfentanilo HCl puede tener que repetirse si los resultados de CL indican una pureza inferior al 99%). RMN-^{1}H: (CDCl_{3}, base libre) \delta 7'38-7'19 (m, 5H), 4'05 (s, 2H), 4'02 (t, 2H), 3'95 (q, 2H), 3'45 (s, 3H), 2'72 (t, 2H), 1'80 (q, 2H), 1'42 (t, 3H), 0'95 (t, 3H). El ensayo U.S.P. fue del 99'85%. El porcentaje de agua = 0'3%, y el porcentaje en peso de volátiles por CG fue de 0'54% de acetona y 0'15% de éter.

TABLA 18

29

El alfentanilo HCl obtenido de la etapa 7 es recristalizado en una solución de ClH para dar el producto final como sigue. Se pone 60'5 g de alfentanilo HCl en una cantidad 2'5x de agua (151 g de H_{2}O). A esto se añade 5'2 g de carbón activado y 10'4 g de ayudante de filtración (tierra de diatomeas). Después se añade 15'1 ml de ClH concentrado (0'25 ml/g de alfentanilo HCl) y se agita esto hasta que se forme un compuesto líquido. Esto es seguido por la adición de 1 ml de ClH 1 N/g de alfentanilo HCl (60'5 ml de ClH 1 N en este Ejemplo). Esto es enfriado durante 2 horas y luego filtrado. Se deseca el producto a aproximadamente 40-55ºC hasta que tenga un peso constante. Este producto final es una forma monohidrato del alfentanilo HCl.

Preparación de la cadena lateral bromuro (1-{2-bromoetil}-4-etil-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona)

En un matraz de reacción de 2 litros, bajo una capa de nitrógeno, y con agitación utilizando un agitador mecánico, se cargaron 1-etil-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona (75 g, 0'65 moles), 1,2-dibromoetano (320 g, 1'69 moles, 2'6 equivalentes), acetonitrilo (200 ml) y trietilamina (68 g, 0'66 moles). Después, se puso la mezcla a reflujo durante aproximadamente una hora. La CL indicó la terminación de la reacción antes de este tiempo. Se evaporó el acetonitrilo (50ºC) utilizando un evaporador rotativo, y se añadieron agua desionizada (200 ml) y cloruro de metileno (500 ml), y se agitó la solución durante 5 minutos. Se dejó que se separasen las fases. Se separó y descartó la capa acuosa. La fase orgánica fue extraída con 100 ml de agua desionizada, y nuevamente se separó y descartó la fase acuosa. Se desecó la fase orgánica agitando con 8-10 gramos de sulfato magnésico anhidro. El sulfato magnésico fue filtrado y lavado con 10 ml de diclorometano. El producto conteniendo fase orgánica fue depurado hasta que estuviese libre de disolvente (hasta casi peso constante), utilizando un evaporador rotativo de vacío (50ºC de temperatura del baño). Luego, la temperatura del baño fue aumentada a 80ºC para eliminar el exceso de dibromoetano. Después, el residuo resultante fue recogido en 442 ml de alcohol isobutílico y depurado luego hasta que estuviese libre de disolvente, utilizando una temperatura máxima del baño de 80ºC y el mejor vacío disponible, para dar un aceite de fluencia suave. Esta destilación azeotrópica elimina cualquier dibromoetano que quede. El aceite es aproximadamente el 65% en peso del producto de N-alquilación.

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Ejemplo 7

Condiciones de la HPLC

A) Etapas 1 y 2

Columna:

Phenomenex Prodigy 5 C8, 250x4'6 mm, temperatura de la columna = 45ºC

Fase móvil:

Isocrática, MeOH:H_{2}O 70:30

Flujo:

1'5 ml/minuto

Volumen de inyección:

10 \mul

Detector:

220 nm

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B) Etapas 3-7

Columna:

Phenomenex Prodigy 5 ODS-2, 150x4'6 mm, temperatura de la columna = 50ºC

Fase móvil:

A: {}\hskip3mm agua Milli-Q con 1 ml/l de PO_{4}H_{3} concentrado, pH a 6'0 con solución de NaOH

\quad

B: {}\hskip3mm acetonitrilo

Gradiente:

10% a 80% de B durante 15 minutos, mantenido a 20 minutos, retorno al inicial a los 21 minutos, equilibración de 5 minutos (controlador de gradiente: gradiente nº 3)

Flujo:

2'0 ml/minuto (presión inicial normal 2.900 a 3.100 utilizando Sistema HPLC nº 4)

Volumen de inyección:

10 \mul

Detector:

220 nm

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C) Preparación de las muestras

1)

Todas las muestras son diluidas en metanol

2)

Los polvos se preparan a aproximadamente 1-2 mg/ml

3)

Los aceites se preparan igual que los polvos; valorar la concentración

4)

Muestras de fase acuosa o de solución madre en acetona; diluir 1:1 con metanol

5)

Si el pico principal está fuera de escala, diluir y volver a disparar

Reportar los valores en porcentaje del área

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Ejemplo 8

Procedimientos de Reelaboración

Existen dos ejemplos donde es necesario reelaborar para mejorar el rendimiento global del proceso.

A) Síntesis de Producto 3

Casi siempre es necesario recuperar el intermedio de la síntesis de producto 3 de su solución madre puesto que aproximadamente el 20% en peso del producto bruto, con una pureza del 54-58% por CL, es detectado, por regla general, en la solución madre de éter de purificación del producto 3. Las impurezas principales son el producto 2 no básico (14-26%) y la N-metilanilina (15-20%). Puesto que el producto 3 es mucho más básico que estas dos impurezas, se logra una separación eficaz mediante extracción ácida de la solución madre bruta de acetato de etilo. El procedimiento es como sigue. La solución madre bruta de la etapa 3 es concentrada y disuelta en acetato de etilo, y extraída luego con 3 equivalentes molares de ácido acético acuoso al 10%. La capa ácida acuosa es basificada hasta pH 11 con hidróxido amónico, y extraída con acetato de etilo. La evaporación da una goma amarilla que es triturada con una cantidad igual de éter frío para obtener el intermedio como polvo amarillo claro. La pureza por CL de este polvo está, típicamente, en el intervalo de 89-93%. El rendimiento de materia recuperada es aproximadamente el 9-10% del rendimiento global teórico para esta etapa. Por ejemplo, 15 gramos de goma bruta a partir de la solución madre, con una pureza por CL del 54%, dio 7 gramos de producto 3 con una pureza por CL del 92% después de esta reelaboración. Este producto 3 reelaborado es reducido por separado con superhidruro para dar un lote de producto 4 con casi la misma pureza y rendimiento que uno obtenido del lote principal de producto 3, y por lo tanto, estos dos lotes pueden ser combinados y utilizados para fabricar el producto 5.

B) Síntesis del Producto 7

En la etapa 7, se obtiene alfentanilo HCl directamente de la mezcla de reacción por evaporación del disolvente de reacción y sustituyéndolo por acetona, y recristalizando en ésta. Típicamente, aproximadamente un 80% del alfentanilo HCl es obtenido como polvo blanco con una pureza superior al 99% por CL. La solución madre de esta recristalización tiene un perfil de CL del 60-65% de producto junto con cantidades enriquecidas de producto 6 e impurezas principales. Los intentos por obtener clorhidrato de alfentanilo puro a partir de ésta, mediante dos recristalizaciones consecutivas en acetona, dio el producto con únicamente una pureza del 98% por CL como mucho. El ensayo de titulación mostró únicamente clorhidrato de alfentanilo del 95%. Por lo tanto, se creyó necesaria una reelaboración modificada. La transformación de esta solución madre bruta en la base libre dio una goma marrón que fue aplicada a 7 veces su peso de gel de sílice, y elucionada primero con cloruro de metileno (10 partes en volumen) y luego con metanol al 1%/CH_{2}Cl_{2} (unas 40 veces en volumen). Se concentró este eluato para obtener una goma amarilla que mostró, típicamente, por lo menos un 85-90% de alfentanilo. La transformación en el clorhidrato con ClH 1 M en éter dio un polvo blanco que fue recristalizado en acetona para obtener clorhidrato de alfentanilo con una pureza superior al 99% por CL. Mediante este método, se puede obtener aproximadamente un 4-5% adicional de clorhidrato de
alfentanilo.

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Ejemplo 9

Síntesis de Sufentanilo

La síntesis de sufentanilo es muy similar a la síntesis del alfentanilo anteriormente descrita. Empezando con N-carboxi-4-piperidona como el procedimiento para el alfentanilo, las cuatro primeras etapas del proceso son idénticas, a fin de producir el compuesto 4 del Esquema III. En el Esquema IV se muestra el proceso desde el compuesto de la etapa 4 hasta el sufentanilo.

Etapa 5

El alcohol de la etapa 4 (4-(fenilamino)-4-hidroximetil)piperidina) (231'4 gramos) y un mesilato (2-(2-tienil)etanol metanosulfonato) (138'7 gramos) se disuelven en acetonitrilo, en un matraz de 5 litros. Se añade carbonato potásico anhidro (7'7 gramos) en una porción, seguido por 1'9 gramos de IK y 115'4 gramos de trietilamina. La mezcla es agitada bajo nitrógeno, puesta a reflujo suavemente (80-82ºC) y analizada mediante CL a intervalos de 30 minutos. Al final de las 4 horas, se observará un alto rendimiento de producto de la etapa 5. Este producto de la etapa 5 es N-(2-tien-2-iletil)-4-(fenilamino)-4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se evapora la mayor parte del acetonitrilo utilizando un Rotavapor® Buchi a 50ºC. Se añaden agua (1.070 ml), hidróxido amónico (107 ml) y acetato de etilo (2.700 ml), y se agita durante 15 a 20 minutos. Se detiene la agitación y se deja que se separen las fases. La capa orgánica es separada, lavada con agua (2x107 ml) y extraída después con ácido acético al 10% (870 ml seguidos por 186 ml). Después se lava la fase orgánica con agua (2x87 ml) y se combinan las fases acuosas con los extractos ácidos acuosos. Las fases acuosas combinadas se tratan con hidróxido amónico hasta un pH de 11-12, y se extraen luego con cloruro de metileno (2x1.070 ml). Se combina las fases orgánicas, se lavan con agua (135 ml), se desecan sobre 28'2 gramos de sulfato magnésico anhidro, y se filtran. Se evapora el disolvente utilizando un Rotavapor® Buchi a 50ºC, dando un aceite ámbar que es disuelto en 56 ml de cloruro de metileno y cromatografiado en una columna de cromatografía Biotage Flash 75L con 1.200 ml de cloruro de metileno, seguido por 2.500 ml de metanol al 5% en solución de cloruro de metileno. Las fracciones de metanol al 5% en cloruro de metileno son combinadas y depuradas, hasta que estén libres de disolvente, utilizando un Rotavapor® Buchi a 50ºC para dar el producto de la etapa 5 como aceite amarillo.

Etapa 6

El producto alcohol 5 es transformado en un éter justo como se hizo en la etapa 6 del proceso del alfentanilo descrito anteriormente. Aquí, se utilizan 21 gramos de N-(2-tien-2-iletil)-4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina. Las condiciones óptimas deberían ser las mismas que con el proceso del alfentanilo. El producto alcohol 5 se mezcla con NaH y MeI en una solución de THF y éter 15-corona-5 a temperatura ambiente. Esto produce N-(2-tien-2-iletil)-4-(fenilamino)-4-(metoximetil)piperidina (el producto de la etapa 6).

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Etapa 7

La etapa final en la síntesis del sufentanilo es tratar el producto de la etapa 6 (16'3 gramos) con cloruro de propionilo en cloroformo, como se hizo en la reacción de la etapa 7 del alfentanilo, como se describió anteriormente. El desarrollo del producto sufentanilo es similar al del alfentanilo.

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Ejemplo 10

Síntesis de Remifentanilo

La síntesis de remifentanilo conocida en la técnica anterior utiliza el intermedio para la síntesis de carfentanilo, y se muestra en el Esquema VII. Aunque el rendimiento en las primeras seis etapas no es alto, la etapa final procede con alto rendimiento (90%). Sin embargo, en la bibliografía no ha aparecido ninguna otra nueva ruta sintética para el remifentanilo.

Al desarrollar una síntesis para el alfentanilo junto con las líneas de un proceso para sufentanilo, se encontró que el esquema sintético no era apropiado para alfentanilo puesto que la cadena lateral de tetrazol es fácilmente reducida por el Super-Hydride® utilizado en la etapa 5 del proceso. Posteriormente, se desarrolló una nueva síntesis que incorpora la cadena lateral después de la reducción de la amida 2 a alcohol 3 con Super-Hydride® (ver Ejemplo 1). Se demostró que este esquema sintético era aplicable al mismo sufentanilo (ver Ejemplo 9). El intermedio clave 4 mostrado en el Esquema III es utilizado aquí para la rápida y fácil síntesis de varios análogos de remifentanilo, los cuales pueden tener propiedades analgésicas mejores y más útiles.

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Esquema VII

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El alcohol 4 del Esquema III puede servir como una útil sintona para unir cualquier cadena lateral apropiada, y para elaborar además un análogo de alfentanilo en 2 etapas. Incluso aunque este intermedio 4 tenga tres sitios reactivos para alquilación, esto es, 1) el nitrógeno del anillo de piperidina, 2) el oxígeno del alcohol primario, y 3) el nitrógeno del grupo anilino, el nitrógeno del anillo de piperidina es mucho más nucleófilo que los otros 2 centros, por lo que la cadena lateral se une al deseado nitrógeno del anillo de piperidina.

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A) Síntesis de Análogos del Remifentanilo a partir del Intermedio 4

El intermedio 4 del Esquema III puede ser condensado con acrilato de metilo con buen rendimiento (70-75%), calentando una mezcla de intermedio 4 y 1'5 equivalentes de acrilato de metilo en acetonitrilo durante 3-4 horas. Mediante un sencillo desarrollo, se obtiene el aducto 5 (Esquema VIII) con alta pureza por CL. La reacción del aducto 5 con exceso de cloruro de propionilo (2 equivalentes) producirá el análogo de remifentanilo diana.

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Esquema VIII

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en donde R = Me o Ph.

De manera similar, se puede condensar 4 con acrilato de metilo (R = Me) o cinamato de metilo (R = Ph) para dar 7, y la posterior reacción con cloruro de propionilo producirá el análogo de remifentanilo 8 diana. Como es evidente, se pueden fabricar tres análogos potencialmente activos, a partir de ésteres acrílico fácilmente disponibles.

Estudios por Colapret y col. [J. Med. Chem. 323: 968 (1989)] han demostrado que reemplazar el sustituyente O-metoximetilo con esteres y carbonatos de 4-carboalcoxi en las series de sufentanilo (cadena lateral de tieniletilo) y series de fentanilo (fenetilo) dio compuestos que eran potentes analgésicos agonistas pero con una duración de acción más larga de la deseada (>6 minutos) (mostrados abajo). Un examen de cuatro congéneres activos en las series N-fenetilo revela que la mera transposición de grupos acetilo por propionilo comunica una disminución en la actividad analgésica (con respecto al fentanilo), con una disminución de 14 veces en la afinidad de unión al receptor, pero los dos son similares entre sí en sus propiedades anestésicas, esto es, misma potencia aproximada y duración de 5-6 minutos. También se observó la misma tendencia para las series tieniletilo con respecto a sus propiedades analgésicas.

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Aunque la duración de acción para muchos de los anteriores compuestos similares a los representados antes es más larga de lo deseado, es razonable asumir que anexionando ésteres de alquilo en el nitrógeno de la piperidina, en lugar de fenetilo o tieniletilo en éstos, produciría potentes analgésicos con una duración de acción ultracorta similar al remifentanilo. Con este propósito, todos los compuestos diana perfilados en el Esquema VIII servirían como candidatos potenciales para escrutar y ver si cumplen con este requerimiento. Además, a partir del aminoalcohol 4, y mediante la elección adecuada de ésteres acrílicos, se pueden fabricar muchos otros análogos de remifentanilo para pruebas.

B) Síntesis de Remifentanilo a partir de la Amida 3

Partiendo de la amida 3 del Esquema III, es posible una síntesis más corta del mismo remifentanilo. La amida 3 puede ser alquilada con acrilato de metilo para dar una amida terciaria. La transformación de la amida terciaria en éster metílico se puede llevar a cabo mediante una secuencia de dos etapas en un único recipiente, utilizando primero t-butóxido potásico en exceso y 1 equivalente de agua para hidrolizar la amida en la sal potásica del ácido y N-metilanilina, seguido por reacción de la sal de ácido con sulfato de dimetilo en THF/15-corona-5, para dar el éster metílico. Finalmente, la reacción con cloruro de propionilo produciría remifentanilo.

La escisión de la amida terciaria con t-butóxido potásico en exceso y un equivalente de agua procede a través de la generación, en primer lugar, de un equivalente de ion hidróxido que se añade a la amida para formar un anión tetracoordinado. Después, el t-butóxido quita un protón de este intermedio para generar un dianión, el cual experimenta la fragmentación espontánea para producir el anión amida y un anión carboxilato. El mecanismo anterior para la escisión de amidas terciarias en el ácido ha sido estudiado en N-metilamidas sencillas derivadas de la N-metilanilina, y ha sido reportado para dar un buen rendimiento del producto deseado [Gassman y col., J. Am. Chem. Soc. 98: 1.275 (1976)]. No se ha reportado la transformación in situ de las así generadas sales de ácido en el éster, pero el empleo de THF/15-corona-5 debería facilitar esta transformación puesto que el 15-corona-5 es conocido por acelerar la velocidad de alquilación de sales de ácido incluso en presencia de un nitrógeno básico.

Claims (19)

1. Un método para preparar un compuesto de la fórmula general

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en donde R_{1} es -COO-(CH_{2})_{n}CH_{3} o H, en donde n es un número entero desde 0 hasta aproximadamente 10, R_{2} es -Ph, y R_{3} es H o alquilo (C_{1-5}), a partir del cual se pueden sintetizar análogos y derivados del fentanilo, el cual comprende el condensar una piperidona con una amina primaria a fin de formar una 4-amino-4-carboxiamino-piperidina, en donde el N de dicha piperidona y el N de la porción de piperidona de dicha 4-amino-4-carboxiamino-piperidina es un -N-COO-(CH_{2})_{n}CH_{3}, en donde n es un número entero desde 0 hasta aproximadamente 10, incluyendo además una etapa para alquilar un N de dicha amina primaria que fue condensada con dicha piperidona, produciendo de ese modo una N-alquil(C_{1-5})-anilida, incluyendo además la etapa de hidrolizar dicho grupo -COO-(CH_{2})_{n}CH_{3} de dicha 4-amino-4-carboxiamino-piperidina, a continuación de la reacción de condensación, para formar un producto de hidrólisis de la piperidina.

2. El método de la reivindicación 1, en donde los análogos y derivados del fentanilo son seleccionados del grupo que se compone de alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo.

3. El método de la reivindicación 1, comprendiendo además una etapa para tratar dicho producto de hidrólisis de la piperidina con un hidruro para producir una 4-hidroximetil-piperidina.

4. El método de la reivindicación 3, comprendiendo además el hacer reaccionar dicha 4-hidroximetil-piperidina con un haloalquil-tetrazol para formar un producto de tetrazol-piperidina N-sustituido.

5. El método de la reivindicación 4, comprendiendo además una etapa para eterificar dicho producto de tetrazol-piridina N-sustituido para formar un producto de tetrazol-piperidina alcoximetil-N-sustituido.

6. El método de la reivindicación 5, comprendiendo además una etapa de acilación para formar un producto acilado de tetrazol-piperidina alcoximetil-N-sustituido.

7. El método de la reivindicación 6, en donde dicho producto acilado de tetrazol-piperidina alcoximetil-N-sustituido es alfentanilo.

8. El método de la reivindicación 3, comprendiendo además una etapa en donde dicha 4-hidroximetil-piperidina es condensada con un mesilato (metanosulfonilo) de fórmula R-(CH_{2})_{m}-O-Ms en donde R es fenilo, tienilo o 4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-ilo, m es un número entero desde 1 hasta aproximadamente 10, y Ms es metanosulfonilo, a fin de formar un producto de R-(CH_{2})_{m}-piperidina N-sustituido.

9. El método de la reivindicación 8, comprendiendo además una etapa de alquilar dicho producto de R-(CH_{2})_{m}-piperidina N-sustituido en la posición alcohol y formar un producto de R-(CH_{2})_{m}-piperidina alcoximetil-N-sustituido.

10. El método de la reivindicación 9, comprendiendo además una etapa de acilación para formar un producto acilado de R-(CH_{2})_{m}-piperidina alcoximetil-N-sustituido.

11. El método de la reivindicación 10, en donde dicho producto acilado de R-(CH_{2})_{m}-piperidina alcoximetil-N-sustituido es sufentanilo.

12. El método de la reivindicación 1, comprendiendo además las etapas de:

a)

alquilar con acrilato de metilo;

b)

tratar con t-butóxido potásico y agua;

c)

hacer reaccionar con sulfato de dimetilo; y

d)

hacer reaccionar con cloruro de propionilo.

13. El método de la reivindicación 12, en donde dicho compuesto es remifentanilo.

14. El método de la reivindicación 3, comprendiendo además:

a) hacer reaccionar dicha 4-hidroximetil-piperidina con RCH=CHCOOR', en donde R se selecciona del grupo que se compone de H, CH_{3} y fenilo, y en donde R' es metilo o etilo, para formar un aducto; y

b) hacer reaccionar dicho aducto con cloruro de propionilo para producir un análogo del remifentanilo.

15. El método de la reivindicación 14, en donde la etapa (a) se lleva a cabo en acetonitrilo y en donde la etapa (b) se realiza en CH_{2}Cl_{2}.

16. Un compuesto de fórmula

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en donde R_{1} es COO-(CH_{2})_{n}CH_{3} o H, en donde n es un número entero desde 0 hasta aproximadamente 10, R_{2} es -Ph, y R_{3} es H o alquilo (C_{1-5}).

17. El derivado de piperidina de la reivindicación 16, en donde dicho derivado es

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18. El derivado de piperidina de la reivindicación 16, en donde dicho derivado es

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en donde R_{2} y R_{3} tienen el mismo significado que en la reivindicación 16.

19. El derivado de piperidina de la reivindicación 16, en donde dicho derivado es

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