ES2529768T3 - Derivado 8-Azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida - Google Patents

Derivado 8-Azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida Download PDF

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Yoshihiro Horiuchi
Kiyoto Sawamura
Hiroaki Fujiwara
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Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (1):**Fórmula** donde A es un grupo de la siguiente fórmula (A-1):**Fórmula** R1a y R1b son iguales o diferentes y cada uno es independientemente alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; m y n son cada uno independientemente un número entero de 0 a 5; X1 es hidroxilo o aminocarbonilo; Z1 es un enlace sencillo, átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2- o -N(R3)-; R2 es ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido-alquilo C1-6 o amino cíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; con la condición de que si R2 es ciano y amino cíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, entonces Z1 es un enlace sencillo; R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido-alquilo C1-6; donde el grupo sustituyente en el arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido, aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido y heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido-alquilo C1-6 en R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) hidroxi, (4) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi C1-4, (c) carboxi, (d) alcoxicarbonilo C1-4, (e) aralquiloxicarbonilo C7-16, (f) mono o di-alquilaminocarbonilo C1-6, (g) aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros, o (h) cicloalquilo C3-6), (5) alquilsulfonilo C1-4, (6) cicloalquilo C3-6, (7) cicloalcoxi C3-6, (8) mono o di-alquilamino C1-C6, (9) mono o di-alquilcarbonilamino C1-C6, (10) mono o di-alquilsulfonilamino C1-C6, (11) alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), (c) carboxi, (d) alcoxicarbonilo C1-4, (e) aralquiloxicarbonilo C7-16, (f) mono o di-alquilaminocarbonilo C1-6, (g) aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros, o (h) cicloalquilo C3-6), (12) alquilcarbonilo C1-6, (13) carboxi, (14) alcoxicarbonilo C1-4, y (15) aminocarbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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06-02-2015
DESCRIPCIÓN
Derivado 8-Azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida
5 Campo de la técnica
La presente invención se refiere a un derivado 8-Azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es útil como un medicamento. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, que comprende un derivado 8-Azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida o una sal
10 farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere a un agente terapéutico o preventivo para enfermedades asociadas con los glucocorticoides que comprende el compuesto, o un inhibidor de la enzima 11 β hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (denominada de aquí en adelante 11βHSD1).
Antecedente de la técnica
15 Los glucocorticoides ajustan el metabolismo periférico de la glucosa y el metabolismo de aminoácidos. En el ser humano, los glucocorticoides se producen en las glándulas adrenales, y además, se metabolizan en tejidos periféricos tales como el tejido adiposo o el hígado. Como la 11βHSD1 es una enzima que convierte la cortisona inactiva en cortisol activado y se expresa principalmente en el tejido adiposo o el hígado, se cree que la 11βHSD1 está
20 relacionada con la activación de glucocorticoides en el tejido adiposo o hígado. Como el cortisol muestra actividades de promoción de la acumulación de grasa en los adipocitos y de gluconeogénesis en el hígado, se cree que la 11βHSD1 contribuye al mantenimiento de la homeostasis en todo el cuerpo ajustando la glucosa periférica y el metabolismo lipídico. Por otra parte, la actividad de la 11βHSD1 en el tejido adiposo aumenta significativamente en pacientes con resistencia a la insulina en seres humanos, y la actividad de la 11βHSD1 es marcadamente mayor en la
25 grasa visceral que en la grasa subcutánea. La acumulación de grasa visceral y el desarrollo del metabolismo anormal de glucosa y lípidos está suprimida en ratones con defecto genético de 11βHSD1 alimentados con una dieta alta en grasa, y los ratones con sobre-expresión de 11βHSD1 específica de células adiposas muestran una marcada obesidad de tipo grasa visceral o un metabolismo anormal de glucosa y lípidos. Esto indica que la sobre-activación de la 11βHSD1 está relacionada íntimamente con la acumulación de grasa visceral y el desarrollo de un síndrome
30 metabólico en seres humanos y ratones (Documentos no Patente 1 y 2). En otras palabras, se espera que inhibiendo esta actividad enzimática se produzca la supresión de la gluconeogénesis en el hígado y la acumulación de grasa en los adipocitos, y una mejoría del metabolismo de la glucosa y lípidos en todo el cuerpo.
En cuanto a la mejoría del metabolismo de la glucosa, como se ha informado que la actividad de la 11βHSD1 en las
35 células pancreáticas β podría contribuir a la supresión de secreción de insulina o que la actividad de la 11βHSD1 podría tener algunas relación con la supresión de la captación de glucosa por las células musculares, un inhibidor de la 11βHSD1 tendría un potencial para remediar directamente la hiperglucemia.
La 11βHSD1 también se expresa en el sistema nervioso central incluyendo el hipocampo. Se ha sabido que los
40 pacientes con enfermedad de Cushing sobre-expresan glucocorticoides y que cuando se les administra un tipo de glucocorticoide sintético, la dexametasona, muestran síntomas de depresión. También se ha sabido que el antagonista del receptor de glucocorticoides es eficaz para la depresión y la manía depresiva, y se ha indicado que los glucocorticoides en el sistema nervioso central están íntimamente relacionados con la expresión de síntomas de depresión así como de manía depresiva (Documentos no Patentes 3 y 4). Como la 11βHSD1 tiene un papel en la
45 producción de glucocorticoides activos en el sistema nervioso central, se espera que un inhibidor de la 11βHSD1 mostrara una eficacia en el tratamiento de la depresión y la manía depresiva.
Además, se ha indicado que la 11βHSD1 tiene mucha relación con el ajuste de la función cognitiva, ya que se produce el depósito de proteína β amiloide, que está fuertemente relacionado con la demencia de Alzheimer, en ratones a los 50 que se ha administrado glucocorticoides a largo plazo, y se ha reconocido que se inhibe la pérdida de función cognitiva relacionada con la edad y el aumento del mantenimiento cognitivo aumenta en ratones con defecto genético de 11βHSD1 (Documentos no Patente 5 a 7). Los conocimientos expuestos anteriormente indican que un inhibidor de la 11βHSD1 es útil como agente terapéutico de la demencia incluyendo la demencia de Alzheimer. Se han demostrado funciones de 11βHSD1 en inmunocitos, y se espera que un inhibidor de la 11βHSD1 muestre una efectividad
55 terapéutica en enfermedades producidas por la función inmunitaria anormal.
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Se han comunicado varios inhibidores de la 11βHSD1, y por ejemplo, el Documento Patente 1 desvela un compuesto de fórmula:
imagen1
donde R1 es un átomo de hidrógeno, hidroxilo, etc., Z es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, R2 es un átomo de
5 hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo, o R2, Y y N adyacentes al mismo pueden formar un anillo saturado C5-C8, el anillo puede estar opcionalmente sustituido con R3, R4 y/o R5, Y es un enlace sencillo, alquilo C1-C4, etc., W es cicloalquilo C4-C8, etc., R3, R4 y R5 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, etc. Sin embargo, los compuestos divulgados en el Documento de Patente 1 no tienen un esqueleto de 8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxamida, por lo que son estructuralmente diferentes de la presente invención.
10 Los Compuestos divulgados en los Documentos de Patente 2 y 3 se conocen como un compuesto que tiene un
imagen2
Sin embargo, un compuesto del Ejemplo 17 es estructuralmente diferente de la presente invención en que tiene 15 6-azabiciclo[3,2,1]octano-6-carboxamida y fenilo.
imagen3
donde G1 y G2 son diferentes y Rimagen42 o -N(R11)C(=X)-L1-R1, R1 se selecciona entre el siguiente grupo:
20 R2 se selecciona entre fenilo, -C(O)-fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros, R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, etc., R11 es un átomo de hidrógeno, etc., R12 es un átomo de hidrógeno, etc., R13 es un átomo de halógeno, etc., L1 es -C(R12)(R13)-, etc., X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. Sin embargo, un compuesto representado por A es 25 estructuralmente diferente de la presente invención en que está caracterizado por una característica estructural en la que G1 es arilo o heteroarilo.
[Documento de Patente 1] opúsculo WO 2007/068330 [Documento de Patente 2] opúsculo WO 2007/130898
30 [Documento de Patente 3] opúsculo WO 2009/114173 [Documento no de Patente 1] Saishin Igaku, vol. 62, pp. 83-90, 2007 [Documento no de Patente 2] Stimson y col., Minerva Endocrinology, 32, 141 (2007) [Documento no de Patente 3] Schatzberg y col., European Journal of Pharmacology., 583, 358 (2008) [Documento no de Patente 4] Herbert y col., Journal of Neuroendocrinology., 18, 393 (2006)
35 [Documento no de Patente 5] Yau y col., Proceedings of the National Academy of Sciences., 98, 4716 (2001) [Documento no de Patente 6] Green y col., Journal of Neuroscience, 26 (35), 9047 (2006) [Documento no de Patente 7] Yau y col., The Journal of Neuroscience, 27 (39), 10487 (2007)
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Sumario de la invención
Problemas a resolver por la invención
5 Recientemente, existe el deseo de un compuesto farmacéuticamente satisfactorio que tenga una acción inhibidora de la 11βHSD1 como agente para prevenir y/o tratar enfermedades que incluyen la diabetes tipo II, tolerancia anormal a la glucosa, hiperglucemia, resistencia a la insulina, hipo HDL-emia, hiper LDL-emia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensión, arteriosclerosis, angioestenosis, aterosclerosis, obesidad, demencia, trastorno cognitivo, glaucoma, retinopatía, demencia, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, trastornos
10 inmunitarios, síndromes metabólicos, depresión, enfermedad cardiovascular, enfermedad neurodegenerativa.
Anteriormente nunca se habían preparado los derivados 8-Azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida representados por la siguiente fórmula (1) como inhibidores de la 11βHSD1, y nunca se supo de sus actividades inhibidoras de la 11βHSD1. De acuerdo con los extensos estudios de los derivados para resolver los problemas, los inventores han
15 descubierto que los derivados 8-Azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida tienen fuertes actividades inhibidoras de la 11βHSD1. Los inventores han encontrado también que los derivados tienen propiedades equilibradas esenciales para un medicamento, que incluyen la estabilidad metabólica, solubilidad, características farmacocinéticas así como actividad inhibidora de la 11βHSD1, y se consigue la presente invención.
20 Medios de resolver los problemas
Específicamente, la presente invención es como se indica a continuación.
25 donde A es un grupo de la siguiente fórmula (A-1):
R1a
y R1b son iguales o independientemente alquilo C1-6 que puede estar
30 m y n son cada uno independientemente un número entero de 0 a 5; X1 es hidroxilo o aminocarbonilo; Z1 es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-o -N(R3)-; R2 es ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alquilo
35 C1-6 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido-alquilo C1-6 o amino cíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; con la condición de que si R2 es ciano y amino cíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, entonces Z1 es un enlace sencillo; R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido,
40 arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido-alquilo C1-6;
45 donde el grupo sustituyente en el arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido, aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido y heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido-alquilo C1-6 en R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
(1) un átomo de halógeno, 50 (2) ciano,
(3) hidroxi,
imagen5
imagen6
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(4) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con
(a) 1 a 3 átomos de halógeno,
(b)
alcoxi C1-4, 5 (c) carboxi,
(d)
alcoxicarbonilo C1-4,
(e)
aralquiloxicarbonilo C7-16,
(f)
mono o di-alquilaminocarbonilo C1-C6,
(g)
aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros, o 10 (h) cicloalquilo C3-6),
(5)
alquilsulfonilo C1-4,
(6)
cicloalquilo C3-6,
(7)
cicloalcoxi C3-6, 15 (8) mono o di-alquilamino C1-C6,
(9)
mono o di-alquilcarbonilamino C1-C6,
(10)
mono o di-alquilsulfonilamino C1-C6,
(11)
alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
20 (a) 1 a 3 átomos de halógeno,
(b)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno),
(c)
carboxi,
(d)
alcoxicarbonilo C1-4,
(e)
aralquiloxicarbonilo C7-16, 25 (f) mono o di-alquilaminocarbonilo C1-C6,
(g)
aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros, o
(h)
cicloalquilo C3-6),
(12)
alquilcarbonilo C1-6, 30 (13) carboxi,
(14)
alcoxicarbonilo C1-4, y
(15)
aminocarbonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
35 Apartado 2. El compuesto del Apartado 1, donde m y n son 0 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Apartado 3. El compuesto de uno de los Apartados 1 o 2, donde X1 es hidroxilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
40 Apartado 4. El compuesto de uno de los Apartados 1 o 2, donde X1 es aminocarbonilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Apartado 5. El compuesto de uno cualquiera de los Apartados 1 a 4, donde Z1 tiene la siguiente configuración en la 45 fórmula (1):
o
imagen7
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
50 Apartado 6. El compuesto de uno cualquiera de los Apartados 1 a 5, donde Z1 es un enlace sencillo, átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o -SO2-o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Apartado 7. El compuesto del Apartado 6, donde Z1 es un átomo de oxígeno o una sal farmacéuticamente 55 aceptable del mismo.
Apartado 8. El compuesto de uno cualquiera de los Apartados 1 a 7, donde el grupo sustituyente en el arilo C6-10
5
15
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35
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opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido, aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido y heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido-alquilo C1-6 en el que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
(1)
un átomo de halógeno,
(2)
ciano,
(3)
alquilo C1-4 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con
(a)
1 a 3 átomos de halógeno, o
(b)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno)), y
(4)
alcoxi C1-4 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con
(a)
1 a 3 átomos de halógeno,
(b)
cicloalquilo C3-6, o
(c)
alcoxi C1-4),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Apartado 9. El compuesto de uno cualquiera de los Apartados 1 a 7, donde R2 es arilo C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
(1)
un átomo de halógeno,
(2)
ciano,
(3)
hidroxi,
(4)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con
(a)
1 a 3 átomos de halógeno,
(b)
alcoxi C1-4,
(c)
carboxi,
(d)
alcoxicarbonilo C1-4, o
(e)
cicloalquilo C3-6),
(5)
alquilsulfonilo C1-4,
(6)
cicloalquilo C3-6,
(7)
cicloalcoxi C3-6,
(8)
mono o di-alquilamino C1-C6,
(9)
mono o di-alquilcarbonilamino C1-C6,
(10)
mono o di-alquilsulfonilamino C1-C6,
(11)
alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
(a)
1 a 3 átomos de halógeno,
(b)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno),
(c)
carboxilo,
(d)
alcoxicarbonilo C1-4, o
(e)
cicloalquilo C3-6),
(12)
alquilcarbonilo C1-6,
(13)
carboxi,
(14)
alcoxicarbonilo C1-4, y
(15)
aminocarbonilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Apartado 10. El compuesto del Apartado 9, donde R2 es arilo C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en:
(1)
un átomo de halógeno,
(2)
ciano,
(3)
alcoxi C1-4 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con
(a)
1 a 3 átomos de halógeno,
(b)
alcoxi C1-4, o
(c)
cicloalquilo C3-6), y
(4)
alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
(a) 1 a 3 átomos de halógeno,
5
15
25
35
45
55
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(b)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), o
(c)
cicloalquilo C3-6)),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Apartado 11. El compuesto de uno cualquiera de los apartados 1 a 7, donde:
(I)
R2 es aralquilo C7-16 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
(1)
un átomo de halógeno,
(2)
ciano,
(3)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con
(a)
1 a 3 átomos de halógeno, o
(b)
alcoxi C1-4),
(4)
alquilsulfonilo C1-4, y
(5)
alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
(a) 1 a 3 átomos de halógeno, o
(b)
alcoxi C1-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
(II)
R2 es un heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
(1)
un átomo de halógeno,
(2)
ciano,
(3)
alcoxi C1-4 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con
(a)
1 a 3 átomos de halógeno,
(b)
alcoxi C1-4, o
(c)
cicloalquilo C3-6), y
(4)
alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
(a)
1 a 3 átomos de halógeno,
(b)
alcoxi C1-4, o
(c)
cicloalquilo C3-6)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Apartado 12. El compuesto de uno cualquiera de los Apartados 1 a 7, donde R2 es
(1)
alquilo C1-6 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con
(a)
ariloxi C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4),
(b)
ariltio C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, o alquilo C1-4),
(c)
arilsulfonilo C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4),
(d)
cicloalquilo C3-6,
(e)
alcoxi C1-4, o
(f)
aralquiloxi C7-14),
(2)
cicloalquilo C3-7,
(3)
arilo C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
ciano,
5
15
25
35
45
55
65
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(c)
hidroxi,
(d)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-4, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4, o cicloalquilo C3-6),
(e)
alquilsulfonilo C1-4,
(f)
cicloalquilo C3-6,
(g)
cicloalcoxi C3-6,
(h)
mono o di-alquilamino C1-C6,
(i)
mono o di-alquilcarbonilamino C1-C6,
(j)
mono o di-alquilsulfonilamino C1-C6,
(k)
alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, o cicloalquilo C3-6),
(l)
alquilcarbonilo C1-6,
(m)
carboxi,
(n)
alcoxicarbonilo C1-4, y
(o)
aminocarbonilo),
(4)
aralquilo C7-16 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
ciano,
(c)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-6, o alcoxi C1-4),
(d)
alquilsulfonilo C1-4, y
(e)
alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi C1-4),
(5)
heterociclo,
(6)
alquilo C1-6 heterocíclico,
(7)
heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
ciano,
(c)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-4, o cicloalquilo C3-6),
(d)
cicloalquilo C3-6,
(e)
cicloalquilalcoxi C3-6,
(f)
mono o di-alquilamino C1-C6,
(g)
alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-4, o cicloalquilo C3-6), y
(h)
alquilcarbonilo C1-6),
(8)
heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros-alquilo C1-6 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o alcoxi C1-4), o
(9)
amino cíclico de 5 a 7 miembros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Apartado 13. El compuesto del Apartado 12, donde R2 es
(1) arilo C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
5
10
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20
25
30
35
40
45
50
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(a)
un átomo de halógeno,
(b)
ciano,
(c)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o cicloalquilo C3-6),
(d)
alquilsulfonilo C1-4,
(e)
mono o di-alquilcarbonilamino C1-C6,
(f)
alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno)),
(g)
alquilcarbonilo C1-4,
(h)
carboxi,
(i)
alcoxicarbonilo C1-4, y
(j)
aminocarbonilo), o
(2)
heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
ciano,
(c)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o cicloalquilo C3-6), y
(d)
alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi C1-4)),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Apartado 14. El compuesto de uno cualquiera de los Apartados 1 a 7, donde R2 es heterociclo opcionalmente sustituido.
Apartado 15. El compuesto del Apartado 14, donde R2 es 4-piperidinilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Apartado 16. El compuesto del Apartado 14 o 15, donde R2 es heterociclo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Apartado 17. El compuesto de uno cualquiera de los Apartados 1 a 16, donde el resto heteroarilo del heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros y del heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros-alquilo C1-6 en R2, el grupo sustituyente heteroarilo de heterociclo en R2, y el resto heteroarilo del grupo sustituyente heteroariloxi de alquilo C1-6 en R2 son heteroarilos seleccionados el grupo que consiste en los siguientes grupos:
imagen8
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Apartado 18. El compuesto del Apartado 17, donde el resto heteroarilo del heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros y del heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros-alquilo C1-6 en R2, y el resto heteroarilo del grupo sustituyente heteroariloxi de alquilo C1-6 en R2 son heteroarilo seleccionados entre el grupo que consiste en
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
imagen9
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Apartado 19. El compuesto del Apartado 18, donde el resto heteroarilo del heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros y del heteroaril-alquilo C1-6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros en R2, y el resto heteroarilo del grupo sustituyente heteroariloxi de alquilo C1-6 en R2 son heteroarilo de la siguiente fórmula:
imagen10
5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Apartado 20. El compuesto del Apartado 1, donde R3 es
(1)
átomo de hidrógeno, 10 (2) alquilo C1-6 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
(a)
ariloxi C6-10,
(b)
heterociclo saturado, o
(c)
cicloalquilo C3-6), 15
(3)
cicloalquilo C3-7,
(4)
heterociclo saturado,
(5)
aralquilo C7-16, o
(6)
heteroarilo monocíclico de a 6 miembros-alquilo C1-6, 20
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Apartado 21. (3-Exo)-3-(4-fluorofenoxi)-N-[(E)-5-hidroxiadamantan-2-il]-8-azabiciclo-[3,2,1]octano-8-carboxamida
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25 Apartado 22. (3-Exo)-N-[(E)-5-carbamoiladamantan-2-il]-3-(4-fluorofenoxi)-8-azabiciclo-[3,2,1]octano8-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Apartado 23. (3-Endo)-N-[(E)-5-carbamoiladamantan-2-il]-3-(4-fluorofenoxi)-8-azabiciclo-[3,2,1]octano-8-carboxa30 mida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Apartado 24. (3-Endo)-3-(4-fluorofenoxi)-N-[(E)-5-hidroxiadamantan-2-il]-8-azabiciclo-[3,2,1]octano-8-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
35 Apartado 25. (3-Endo)-3-[(5-fluoro-2-piridinil)oxi]-N-[(2S,5R)-5-hidroxiadamantan-2-il]-8-azabiciclo-[3,2,1]octano8-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Apartado 26. Un medicamento que comprende como principio activo el compuesto de uno cualquiera de los apartados 1 a 25 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
40 Apartado 27. El compuesto de uno cualquiera de los apartados 1 a 25 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de prevención y/o tratamiento de diabetes tipo II, tolerancia anormal a la glucosa, hiperglucemia, resistencia a la insulina, anormalidad del metabolismo lipídico, hipertensión, arteriosclerosis, angioestenosis, obesidad, síndrome de Cushing, síndrome de Cushing subclínico, glaucoma, osteoporosis,
45 síndromes metabólicos, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, trastorno cognitivo, demencia, enfermedad de Alzheimer, depresión, ansiedad o manía depresiva.
Apartado 28. El uso del compuesto de uno cualquiera de los apartados 1 a 25 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en la prevención y/o tratamiento de diabetes
50 tipo II, tolerancia anormal a la glucosa, hiperglucemia, resistencia a la insulina, anormalidad del metabolismo lipídico, hipertensión, arteriosclerosis, angioestenosis, obesidad, síndrome de Cushing, síndrome de Cushing subclínico, glaucoma, osteoporosis, síndromes metabólicos, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, trastorno cognitivo, demencia, enfermedad de Alzheimer, depresión, ansiedad o manía depresiva.
55 Efecto de la invención
Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil como inhibidor de la 11βHSD1.
Descripción de las realizaciones
60 La presente invención se explica con mayor detalle como se indica más adelante. El número de átomos de carbono en la definición de "grupo sustituyente" en el presente documento puede describirse como "C1-6", por ejemplo.
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Específicamente, la descripción "alquilo C1-6" tiene el mismo significado que un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo sustituyente en el presente documento en el que la expresión "opcionalmente sustituido" o "sustituido" no está especificado, significa un grupo sustituyente "no sustituido". Por ejemplo, "alquilo C1-6" significa un grupo "no sustituido".
5 El término "grupo" en el presente documento significa un grupo monovalente. Por ejemplo, el "grupo alquilo" significa un grupo hidrocarburo saturado monovalente. En las definiciones de grupos sustituyentes en el presente documento, el término "grupo" puede abreviarse. El número de grupos sustituyentes en el grupo definido usando la expresión "opcionalmente sustituido" o "sustituido" no está limitado si pueden estar sustituidos y es 1 o varios. La definición de
10 cada grupo se aplica a partes de otros grupos o grupos sustituyentes de los mismos, a menos que se especifique otra cosa.
El "átomo de halógeno" incluye átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo. El preferido es un átomo de flúor o un átomo de cloro.
15 "Alquilo C1-6" significa hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El preferido es "alquilo C1-4". Los ejemplos concretos de "alquilo C1-6" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo.
20 "Cicloalquilo C3-7" significa hidrocarburo cíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. El preferido es "cicloalquilo C3-6". Los ejemplos concretos de "cicloalquilo C3-7" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo.
25 El "cicloalquilo C3-7" anterior incluye un anillo condensado de "cicloalquilo C3-7" con fenilo o un anillo de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1 a 4) iguales o diferentes seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno. Los ejemplos concretos del grupo incluyen grupos de las siguientes fórmulas.
imagen11
"Arilo C6-10" significa hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. El preferido es "arilo C6-10" (fenilo). Los ejemplos concretos de "arilo C6-10" incluyen fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo.
35 El "arilo C6-10" anterior incluye un anillo condensado de "arilo C6" con un anillo de 5 a 6 miembros o un anillo cicloalquilo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ciclopentano, o ciclohexano) que contiene uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1 a 4) iguales o diferentes seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno. Los ejemplos concretos del grupo incluyen grupos de las siguientes fórmulas.
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imagen12
Si arilo C6-10 es un anillo condensado, un resto de anillo aromático tiene un sitio de unión del "grupo". Por ejemplo, si el grupo es "arilo C6-10" de la siguiente fórmula:
imagen13
el "grupo" tiene un sitio de unión en la posición 4, 5, 6 o 7.
"Aralquilo C7-16" significa "aril C6-10-alquilo C1-6" y un grupo donde el "arilo C6-10" anterior está sustituido en el "alquilo 10 C1-6" anterior. El preferido es "aralquilo C7-14" (aril C6-10-alquilo C1-4), más preferentemente "aralquilo C7-10" (aril C6-alquilo C1-4). Los ejemplos concretos de "aralquilo C7-16" incluyen bencilo, 2-feniletilo, 1-fenilpropilo o 1-naftilmetilo.
Un resto alquilo C1-6 en el aralquilo puede formar un anillo C3-4 en un átomo de carbono el resto alquilo. Los ejemplos
15
imagen14
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El "heteroarilo" incluye un grupo aromático mono o policíclico de 5 a 12 miembros y comprende uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1 a 4) iguales o diferentes seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre
o un átomo de oxígeno. Un "heteroarilo policíclico" preferido es un grupo bi o tricíclico, más preferentemente grupo bicíclico. El heteroarilo policíclico incluye un anillo condensado del heteroarilo monocíclico anterior con un anillo aromático (incluyendo benceno, piridina) o un anillo no aromático (incluyendo ciclohexilo). Los ejemplos concretos del "heteroarilo" incluyen siguientes grupos.
imagen15
imagen16
En la formula anterior, un enlace a través de un anillo significa que un "grupo" puede enlazarse en cualquier posición posible en el anillo. Cuando el anillo tiene cualquiera de los átomos de nitrógeno que pueden estar sustituidos, dichos átomos de nitrógeno pueden estar enlazados a cualquier grupo. Por ejemplo, el heteroarilo de la siguiente fórmula:
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significa 2-furilo, o 3-furilo.
imagen17
puede ser 4, 5, 6 o 7-benzofurilo así como 2-benzofurilo o 3-benzofurilo. En un heteroarilo policíclico donde un anillo aromático está condensado con un anillo no aromático (incluyendo piperidina), un resto de anillo aromático tiene un 10 sitio de unión del "grupo". Por ejemplo, en el "heteroarilo policíclico" de la siguiente fórmula:
imagen18
el "grupo" enlaza en la posición 2, 3 o 4.
15 Un "heteroarilo" preferido es un grupo aromático mono o policíclico de 5 a 10 miembros, más preferentemente un grupo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros.
El "heteroaril-alquilo C1-6" significa un grupo donde el "heteroarilo" anterior enlaza al "alquilo C1-6" anterior. El preferido es "heteroaril-alquilo C1-4". El resto heteroarilo incluye los mismos ejemplos concretos que se ilustran en el heteroarilo 20 anterior. Específicamente, este incluye 2-piridilmetilo.
El "heterociclo" incluye un heterociclo de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 átomos iguales o diferentes seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Todos los átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre son átomos en el anillo. El heterociclo puede estar o saturado o parcialmente insaturado.
25 Específicamente, este incluye piranilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, hexametilenoiminilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, oxoimidazolidinilo, dioxoimidazolidinilo, oxooxazolidinilo, dioxooxazolidinilo, dioxotiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo o tetrahidropiridinilo. En el grupo, el átomo de nitrógeno del anillo no puede ser un sitio de unión de un "grupo". Específicamente, el grupo no incluye un concepto tal como 1-pirrolidino.
30 El "heterociclo" anterior puede formar un anillo condensado con un hidrocarburo aromático de 6 miembros o un heteroarilo de 6 miembros. Por ejemplo, este incluye "heterociclo" bicíclico de 11 o 12 miembros donde el "heterociclo" de 5 a 6 miembros está condensado con un hidrocarburo aromático de 6 miembros o un heteroarilo de 6 miembros. El hidrocarburo aromático de 6 miembros incluye benceno. El heterociclo insaturado de 6 miembros incluye piridina,
35 pirimidina o piridazina. Específicamente, este incluye dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidropurinilo, dihidrotiazolopirimidinilo, dihidrobenzodioxanilo, isoindolinilo, indazolilo, pirrolidinilo, tetrahidroquinolinilo, decahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, tetrahidronaftiridinilo o tetrahidropiridoazepinilo. Un "heterociclo" preferido es heterociclo saturado, más preferentemente un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros.
40 El "alquilo C1-6 heterocíclico" significa un grupo donde el "heterociclo" enlaza al "alquilo C1-6". El preferido es "alquilo C1-4 heterocíclico". El resto heterocíclico incluye los mismos ejemplos concretos como se ilustran en el heterociclo anterior. Específicamente, este incluye piranilmetilo.
El resto "alquilo C1-6" de "alcoxi C1-6" tiene el mismo significado que se define en el "alquilo C1-6". El preferido es "alcoxi 45 C1-4". Los ejemplos concretos de "alcoxi C1-6" incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi.
El resto "arilo C6-10" de "ariltio C6-10" tiene el mismo significado que se define en el arilo". Los ejemplos concretos de "ariltio C6-10" incluyen feniltio, 1-naftiltio o 2-naftiltio.
50 El resto "alquilo C1-6" de "alquilsulfonilo C1-6" tiene el mismo significado que se define en el "alquilo C1-6". El preferido es "alquilsulfonilo C1-4". Los ejemplos concretos de "alquilsulfonilo C1-6" incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo o hexilsulfonilo.
55 El resto "cicloalquilo C3-6" de "cicloalquilsulfonilo C3-6" tiene el mismo significado que se define en el "cicloalquilo C3-6". Los ejemplos concretos incluyen ciclopropilsulfonilo, ciclobutilsulfonilo, ciclopentilsulfonilo, ciclohexilsulfonilo.
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El resto "arilo C6-10" de "arilsulfonilo C6-10" tiene el mismo significado que se define en el "arilo C6-10". Los ejemplos concretos incluyen fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo. El resto "cicloalquilo C3-6" de "cicloalcoxi C3-6" tiene el mismo significado que se define en el "cicloalquilo C3-6". Los ejemplos concretos incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi.
5 El resto "arilo C6-10" de "ariloxi C6-10" tiene el mismo significado que se define en el "arilo C6-10". El preferido es "ariloxi C6" (feniloxi). Los ejemplos concretos de "ariloxi C6-10" incluyen fenoxi, 1-naftiloxi o 2-naftiloxi.
El resto aralquilo "aralquilo C7-14" de "aralquiloxi C7-14" (aril C6-10-alquiloxi C1-4) tiene el mismo significado que se define 10 en el "aralquilo C7-14". El preferido incluye "aralquiloxi C7-10" ("fenil-alquilo C1-4"). Los ejemplos concretos de "aralquiloxi C7-14" incluyen benciloxi, fenetiloxi, naftilmetiloxi.
El "alcoxicarbonilo C1-4" significa un grupo donde el "alcoxi C1-4" está enlazado a carbonilo. Específicamente, este incluye metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, 2-propoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo.
15 El "cicloalcoxicarbonilo C3-6" significa un grupo donde el "cicloalcoxi C3-6" está enlazado a carbonilo. Específicamente, el resto cicloalcoxi C3-6 incluye grupos ilustrados en el cicloalcoxi C3-7.
El resto "aralquilo C7-14" de "aralquiloxicarbonilo C7-14" tiene el mismo significado que se define en el "aralquilo C7-14". El 20 preferido incluye "aralquiloxicarbonilo C7-10". Los ejemplos concretos de "aralquiloxicarbonilo C7-14" incluyen benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, naftilmetiloxicarbonilo.
El "alquilcarbonilo C1-6" significa un grupo donde el "alquilo C1-6" enlaza a carbonilo. Específicamente, este incluye acetilo, propionilo o butirilo.
25 El "cicloalquilcarbonilo C3-6" significa un grupo donde el "cicloalquilo C3-6" enlaza a carbonilo. Específicamente, el resto cicloalquilo C3-6 incluye grupos ilustrados en el cicloalquilo C3-7.
El resto "alquilo C1-4" de "alquilcarboniloxi C1-4" tiene el mismo significado que se define en el "alquilo C1-4". Los 30 ejemplos concretos incluyen metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, isopropilcarboniloxi.
El resto "cicloalquilo C3-6" de "cicloalquilcarboniloxi C3-6" tiene el mismo significado que se define en el "cicloalquilo C3-6".
35 El "amino cíclico de 5 a 7 miembros" significa un grupo amino cíclico que comprende un anillo de 5 a 7 miembros. Esto significa que el átomo de nitrógeno en el anillo es directamente un sitio de unión de un "grupo". El preferido es uno de 5 a 7 miembros, más preferentemente uno de 5 o 6 miembros. Los ejemplos concretos incluyen pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, óxido de tiomorfolino, dióxido de tiomorfolino, piperadino, 2-pirrolidon-1-ilo. El anillo puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, alquilo C1-4, o arilo C6 que puede estar opcionalmente
40 sustituido con alcoxi C1-4. El grupo incluye un grupo amino cíclico que comprende un anillo parcialmente insaturado.
El "amino cíclico de 5 a 7 miembros" puede formar un anillo condensado con un hidrocarburo aromático de 6 miembros
o un heterociclo de 5 a 6 miembros. Los ejemplos concretos incluyen los siguientes "grupos".
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imagen20
El grupo sustituyente en el " alquilo C1-6 opcionalmente sustituido " incluye
5 (a) un átomo de halógeno,
(b)
hidroxilo,
(c)
ciano,
(d)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con
10 (d1) 1 a 3 átomos de halógeno, (d2) hidroxi, (d3) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), (d4) cicloalcoxi C3-6, (d5) cicloalquilo C3-6,
15 (d6) mono o di-alquilamino C1-C6, o (d7) amino cíclico de 5 a 7 miembros),
(e) cicloalcoxi C3-7 (en el que el cicloalcoxi puede estar opcionalmente sustituido con
20 (e1) 1 a 3 átomos de halógeno, (e2) hidroxi, (e3) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), (e4) alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), (e5) cicloalcoxi C3-6,
25 (e6) cicloalquilo C3-6, (e7) amino, o (e8) mono o di-alquilamino C1-C6),
(f) alquilcarboniloxi C1-4, 30 (g) cicloalquilcarboniloxi C3-6,
(h)
alquilcarbonilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en los (d1) a (d7) anteriores),
(i)
cicloalquilcarbonilo C3-6 (en el que el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados entre el grupo que consiste en los (e1) a (e8) anteriores), 35 (j) alcoxicarbonilo C1-4,
(k)
cicloalcoxicarbonilo C3-6 (en el que el cicloalcoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en los (e1) a (e8)anteriores),
(l)
cicloalquilo C3-7,
(m) amino opcionalmente sustituido, 40 (n) carboxi,
(o) aminocarbonilo opcionalmente sustituido,
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(p)
alquilsulfonilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en los (d1) a (d7)anteriores),
(q)
cicloalquilsulfonilo C3-6 (en el que el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados entre el grupo que consiste en los (e1) a (e8)anteriores), 5 (r) ariloxi C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con
(r1) un átomo de halógeno, (r2) alquilo C1-4, o (r3) alcoxi C1-4),
(s)
aralquiloxi C7-14,
(t)
heteroariloxi mono o policíclico de 5 a 12 miembros
(u)
ariltio C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, o alquilo C1-4), o
(v)
arilsulfonilo C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con
15 (v1) un átomo de halógeno, (v2) alquilo C1-4, o (v3) alcoxi C1-4).
Un grupo sustituyente preferido en el "alquilo C1-6 opcionalmente sustituido" incluye
(a2) 1 a 3 átomos de halógeno, (b2) hidroxilo, (c2) alcoxi C1-4 (que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno),
25 (d2) alquilsulfonilo C1-4, o (e2) carboxilo. Un grupo sustituyente más preferido incluye un átomo de halógeno, o alcoxi C1-4.
El grupo sustituyente en el " cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido" incluye los grupos del (a) al (v) anteriores, arilo C6-10, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros, alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4, hidroxilo, o un átomo de halógeno) y oxo. Cuando el grupo es un grupo condensado con fenilo o un anillo de 5 a 6 miembros que comprende uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1 a 4) iguales o diferentes seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, un resto cíclico tal como fenilo puede estar opcionalmente sustituido con el siguiente grupo sustituyente del arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido o
35 heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido-alquilo C1-6.
El grupo sustituyente en el " arilo C6-10 opcionalmente sustituido", " aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido ", "heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido" y "heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido-alquilo C1-6" incluye
(a3) un átomo de halógeno, (b3) hidroxilo, (c3) nitro, (d3) ciano,
45 (e3) heterociclo, (f3) cicloalquilo C3-7 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), (g3) cicloalquiloxi C3-7 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), (h3) alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
(h301) 1 a 3 átomos de halógeno, (h302) hidroxi, (h303) cicloalquiloxi C3-6, (h304) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con
55 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-4, o hidroxi),
(h305) cicloalquilo C3-6, (h306) alquilsulfonilo C1-4, (h307) cicloalquilsulfonilo C3-6, (h308) alcoxicarbonilo C1-4, (h309) aralquiloxicarbonilo C7-14, (h310) carboxilo, (h311) mono o di-alquilaminocarbonilo C1-6, o
65 (h312) aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros),
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(13) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con
(i31) 1 a 3 átomos de halógeno, (i32) hidroxi,
5 (i33) alcoxi C1-4, (i34) carboxilo, (i35) alcoxicarbonilo C1-4, (i36) mono o di-alquilaminocarbonilo C1-6, (i37) aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros, o (i38) cicloalquilo C3-6),
(j3) cicloalquilsulfonilo C3-6, (k3) alquilcarbonilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
15 (k31) hidroxi, (k32) 1 a 3 átomos de halógeno, (k33) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), (k34) cicloalcoxi C3-6, o (k35) cicloalquilo C3-6),
(13) cicloalquilcarbonilo C3-6 (en el que el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con
(131) hidroxi,
(132) 1 a 3 átomos de halógeno, 25 (133) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno),
(134) cicloalcoxi C3-6,
(135) alquilo C1-4, o
(136) cicloalquilo C3-6),
(m3) alcoxicarbonilo C1-4, (n3) cicloalcoxicarbonilo C3-6, (o3) carboxi, (p3) amino (en el que el amino puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en
35 (p31) alquilo C1-6, (p32) cicloalquilo C3-6, (p33) alquilcarbonilo C1-4, (p34) cicloalquilcarbonilo C3-6, y (p35) alquilsulfonilo C1-6,
en el que (p31) y (p33) pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en los (k31) al (k35) anteriores, y (p32) y (p34) pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en los
45 (131) al (136) anteriores), (q3) amino cíclico de 5 a 7 miembros, (r3) aminocarbonilo (en el que el amino puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en los (p31) al (p35) anteriores), (s3) aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros, (t3) aminosulfonilo (en el que el amino puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en los (p31) y (p32) anteriores), (u3) aminosulfonilo cíclico de 5 a 7 miembros, (v3) arilo C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con
55 (v31) un átomo de halógeno, (v32) alquilo C1-4, o (v33) alcoxi C1-4),
(w3) heteroarilo mono o policíclico de 5 a 10 miembros (en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con átomos de halógeno), (x3) alquilsulfonilo C1-4, o (y3) cicloalquilsulfonilo C3-6. El grupo sustituyente en el " arilo C6-10 opcionalmente sustituido" y "heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido" excluye los (q3), (v3) y (w3) anteriores.
65 Un grupo sustituyente preferido en el "arilo C6-10 opcionalmente sustituido", " aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido", "heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido" y "heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12
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miembros opcionalmente sustituido-alquilo C1-6" es igual o diferente y 1 a 5 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en
(a4) un átomo de halógeno,
5 (b4) ciano,
(c4) hidroxi,
(d4) alcoxi C1-4 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con
1 a 3 átomos de halógeno,
carboxi,
cicloalquilo C3-5,
alcoxi C1-4, o
alcoxicarbonilo C1-4),
15 (e4) heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con un
átomo de halógeno),
(f4) amino cíclico de 5 a 7 miembros,
(g4) alquilsulfonilo C1-4,
(h4) cicloalquilo C3-6,
(i4) mono o di-alquilamino C1-C6,
(j4) mono o di-alquilcarbonilamino C1-C6,
(k4) mono o di-alquilsulfonilamino C1-C6,
(l4) arilo C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno),
(m4) alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 25
1 a 3 átomos de halógeno,
carboxi,
alcoxicarbonilo C1-4, o
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno)),
(n4) alquilcarbonilo C1-6,
(o4) carboxi, y
(p4) alcoxicarbonilo C1-4. El grupo sustituyente preferido en el "arilo C6-10 opcionalmente sustituido" y "heteroarilo
mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido" excluye los (e4), (f4) y (14) anteriores. 35
El grupo sustituyente más preferible es de 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste
en
(a5) un átomo de halógeno,
(b5) ciano,
(c5) alcoxi C1-4 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con
1 a 3 átomos de halógeno,
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), o 45 cicloalquilo C3-6),
(d5) cicloalquilo C3-6,
(e5) alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
1 a 3 átomos de halógeno,
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), o
cicloalquilo C3-6), y
(f5) alquilcarbonilo C1-6. 55
Cuando el resto arilo de "arilo C6-10" y "aralquilo C7-16" se condensa, el resto de anillo condensado puede estar
opcionalmente sustituido con el grupo sustituyente en el "heterociclo opcionalmente sustituido" o " cicloalquilo C3-7
opcionalmente sustituido".
El grupo heterocíclico sustituyente en el "heterociclo opcionalmente sustituido" y "alquilo C1-6 heterocíclico
opcionalmente sustituido" incluye los grupos seleccionados entre el grupo que consiste en los (d) al (v) anteriores,
alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi C1-4), arilo
C6-10, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el que el arilo C6-10 y el heteroarilo mono o policíclico de 5
a 12 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el 65 grupo que consiste en un átomo de halógeno; ciano; alcoxi C1-4 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno, cicloalquilo C3-6 o alcoxi C1-4; cicloalquilo C3-6; mono o di-alquilamino C1-C6; alquilo C1-4 que
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puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-4, o cicloalquilo C3-6; y alquilcarbonilo C1-4), u oxo.
El "amino opcionalmente sustituido" significa amino, amino mono o disustituido y amino cíclico opcionalmente 5 sustituido de 5 a 7 miembros.
El grupo sustituyente del "amino mono o disustituido " puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en
(a6) alquilo C1-4, (b6) cicloalquilo C3-6, (c6) alquilcarbonilo C1-4, (d6) cicloalquilcarbonilo C3-6, (e6) aminocarbonilo,
15 (f6) aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros, (g6) alquilsulfonilo C1-4, y (h6) cicloalquilsulfonilo C3-7.
El grupo sustituyente en el "amino cíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros" es el mismo que el grupo sustituyente en el "heterociclo opcionalmente sustituido". Cuando el grupo puede formar un anillo condensado con un hidrocarburo aromático de 6 miembros o un heterociclo de 5 a 6 miembros, el hidrocarburo aromático de 6 miembros o el heterociclo de 5 a 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con el grupo sustituyente (por ejemplo, (a4) a (p4), etc.) en el "arilo C6-10 opcionalmente sustituido", "aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido ", "heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido", o "heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros
25 opcionalmente sustituido-alquilo C1-6 ".
El "amino opcionalmente sustituido" en el "aminocarbonilo opcionalmente sustituido" tiene el mismo significado que se define en el "amino opcionalmente sustituido".
"R1a" y "R1b" a través de A y azabiciclo[3,2,1]octano en la fórmula (1) significa que pueden enlazarse en cualquier posición en cada anillo. Cuando m y n son 0, R1a y R1b están ausentes. Específicamente, tal compuesto significa el siguiente compuesto:
imagen21
35 Una realización preferida en la presente invención se explica con más detalle.
En un compuesto de fórmula (1), "m" y "n" son ambos preferentemente 0.
"Z1" es preferentemente un enlace sencillo, o un átomo de oxígeno. Preferentemente "Z1" está enlazado también en la
siguiente configuración:
imagen22
"R2" es preferentemente
(1) alquilo C1-6 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con
(a)
ariloxi C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4),
(b)
ariltio C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con
átomo de halógeno, o alquilo C1-4),
5
15
25
35
45
55
65
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(c)
arilsulfonilo C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con
un átomo de halógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4),
(d)
cicloalquilo C3-6,
(e)
alcoxi C1-4, o
(f)
aralquiloxi C7-14),
(2)
cicloalquilo C3-7,
(3)
arilo C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
ciano,
(c)
hidroxi,
(d)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con
1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-4, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4, o cicloalquilo C3-6),
(e)
alquilsulfonilo C1-4,
(f)
cicloalquilo C3-6,
(g)
cicloalcoxi C3-6,
(h)
mono o di-alquilamino C1-C6,
(i)
mono o di-alquilcarbonilamino C1-C6,
(j)
mono o di-alquilsulfonilamino C1-C6,
(k)
alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, o cicloalquilo C3-6),
(l)
alquilcarbonilo C1-6,
(m)
carboxi,
(n)
alcoxicarbonilo C1-4, y
(o)
aminocarbonilo),
(4)
aralquilo C7-16 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
ciano,
(c)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con
1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-6, o alcoxi C1-4),
(d)
alquilsulfonilo C1-4, y
(e)
alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi C1-4),
(5)
heterociclo,
(6)
alquilo C1-6 heterocíclico,
(7)
heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en
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(a)
un átomo de halógeno,
(b)
ciano,
(c)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
5 alcoxi C1-4, o cicloalquilo C3-6),
(d)
cicloalquilo C3-6,
(e)
cicloalquilalcoxi C3-6,
(f)
mono o di-alquilamino C1-C6,
(g)
alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-4, o cicloalquilo C3-6), y
(h) alquilcarbonilo C1-6), 15
(8)
heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros-alquilo C1-6 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, o alcoxi C1-4), o
(9)
amino cíclico de 5 a 7 miembros.
"R2" es más preferentemente
(1)
alquilo C1-6 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con ariloxi C6-10),
(2)
arilo C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos iguales o diferentes
seleccionados entre el grupo que consiste en 25
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
ciano,
(c)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi C1-4),
(d)
alquilsulfonilo C1-4,
(e)
mono o di-alquilcarbonilamino C1-C6,
(f)
alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
1 a 3 átomos de halógeno, o 35 alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno)),
(g)
alquilcarbonilo C1-4,
(h)
carboxi,
(i)
alcoxicarbonilo C1-4, y
(j)
aminocarbonilo),
(3) aralquilo C7-16 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en
(a) un átomo de halógeno, 45 (b) ciano,
(c)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno),
(d)
alquilsulfonilo C1-4,
(e)
alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), y
(f)
alquiltio C1-6),
(4) heterociclo (en el que el anillo puede estar opcionalmente sustituido con
(a)
arilo C6-10, o
(b)
heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente
55 sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-4, y alcoxi C1-4)),
(5) heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
ciano,
65 (c) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o
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cicloalquilo C3-6), y
(d) alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi C1-4),
5 (e) alquilcarbonilo C1-4, y
(f) cicloalquilo C3-6), o
(6) heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros-alquilo C1-6 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, o alcoxi C1-4).
10 La presente invención abarca compuestos de las siguientes fórmulas (2) a (4) así como un compuesto de fórmula (1).
(1) Un compuesto de fórmula (2):
imagen23
15 donde X12 es hidroxilo, o aminocarbonilo; Z12 es un enlace sencillo, o un átomo de oxígeno; R22 es aralquilo C7-16 (en el que el resto arilo del aralquilo puede estar opcionalmente sustituido con grupos iguales
o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en 20
(1)
un átomo de halógeno,
(2)
ciano,
(3)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
cicloalquilo C3-6 o alcoxi C1-4), 25 (4) alquilsulfonilo C1-4,
(5)
alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi C1-4), y
(6)
alquiltio C1-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30 R22 en un compuesto de fórmula (2) o en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es preferentemente fenilo o heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el que el fenilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en
(1) un átomo de halógeno, 35 (2) ciano,
(3)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi C1-4), y
(4)
alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi
C1-4)). 40
(2) Un compuesto de fórmula (3):
imagen24
donde X13 es hidroxilo o aminocarbonilo;
45 R23 es fenilo o heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el que el fenilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en
(1) un átomo de halógeno,
(2) ciano, 50 (3) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con
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(a)
1 a 3 átomos de halógeno,
(b)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), o
(c)
cicloalquilo C3-6),
5 (4) cicloalquilo C3-6,
(5) alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
(a) 1 a 3 átomos de halógeno,
(b)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), o 10 (c) cicloalquilo C3-6), y
(6) alquilcarbonilo C1-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(3)
Un compuesto de fórmula (3a): 15
imagen25
donde X13 es hidroxilo, o aminocarbonilo;
R4a, R4b y R4c son cada uno independientemente 20
(1)
átomo de hidrógeno,
(2)
un átomo de halógeno,
(3)
ciano,
(4) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-4, 25 o cicloalquilo C3-6),
(5)
cicloalquilo C3-6,
(6)
cicloalquiloxi C3-6,
(7)
alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-4,
o cicloalquilo C3-6), o 30 (8) alquilcarbonilo C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(4) Un compuesto de fórmula (3b):
imagen26
35 donde X13 es hidroxilo, o aminocarbonilo; R4a, Rab y R4c son cada uno independientemente
(1) átomo de hidrógeno,
(2) un átomo de halógeno, 40 (3) ciano,
(4)
alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-4, o cicloalquilo C3-6),
(5)
cicloalquilo C3-6,
(6)
cicloalquiloxi C3-6,
45 (7) alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-4, o cicloalquilo C3-6), o
(8) alquilcarbonilo C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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(5) Un compuesto de fórmula (4):
imagen27
donde X14 es hidroxilo, o aminocarbonilo; 5 R5 es
(1)
arilo C6-10, o
(2)
heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el que el arilo C6-10 y heteroarilo mono o policíclico de
5 a 12 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo que 10 consiste en
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
ciano,
(c)
alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
15 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-4, o cicloalquilo C3-6),
(d) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
cicloalquilo C3-6, o 20 alcoxi C1-4),
(e)
cicloalquilo C3-6,
(f)
mono o di-alquilamino C1-C6, y
(g)
alquilcarbonilo C1-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25 Las realizaciones preferidas de compuestos de las fórmulas (2) al (4) también abarcan compuestos con configuraciones de los apartados 5 y 6 en un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del
imagen28
Se explica un método para preparar un compuesto de fórmula (1). Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (denominado el compuesto de la presente invención, en lo sucesivo en el 35 presente documento) se ilustra como sigue a continuación, pero la presente invención no se pretende limitarse al
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mismo.
El compuesto de fórmula (1) de la presente invención puede prepararse a partir de compuestos conocidos compuestos de acuerdo con las siguientes Preparaciones 1 a 2, métodos similares a las siguientes preparaciones o una combinación de cualquiera de los métodos sintéticos conocidos por una persona experta en la materia.
Preparación 1: Preparación del Compuesto (1)
imagen29
El Compuesto (1) puede prepararse de acuerdo con los siguientes métodos usando un compuesto de fórmula (A’-1) o (A’-2) y un compuesto de fórmula (s-1). Un compuesto de fórmula (A’-1) o (A’-2) y un compuesto de fórmula (s-1) pueden usarse en la reacción en forma de sal.
15 Preparación 1-1:
Un compuesto de fórmula (A’-1) o (A’-2) se hace reaccionar con 1,1’-carbonildiimidazol, trifosgeno, o fosgeno, etc., por ejemplo, habitualmente de -10 ºC a 30 ºC durante 0,5 a 6 horas en un disolvente inactivo. Secuencialmente, la mezcla
20 puede habitualmente hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (s-1) a -10 ºC a temperatura de reflujo durante 0,5 a 8 horas para dar el Compuesto (1). El orden de la reacción de un compuesto de fórmula (s-1) y un compuesto de fórmula (A’-1) o (A’-2) puede intercambiarse entre si.
Preparación 1-2:
25 Un compuesto de fórmula (A’-1) o (A’-2) en un disolvente inactivo puede hacerse reaccionar con para-cloroformiato de nitrofenilo, cloroformiato de triclorometilo (difosgeno) o cloroformiato de fenilo habitualmente de -10 ºC a temperatura de reflujo en presencia de una base, y después los mismos pueden añadirse a un compuesto fórmula (s-1) y la mezcla puede tratarse habitualmente de -10 ºC a temperatura de reflujo para dar el Compuesto (1). El orden de la reacción de
30 fórmula (s-1) y un compuesto de fórmula (A’-1) o (A’-2) pueden intercambiarse entre si. La base incluye nitrógeno que contiene bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), 1,8-di-azabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), piridina, dimetilaminopiridina, picolina o N-metilmorfolina (NMM), bases inorgánicas tales como carbonato potásico, carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico.
35 El disolvente inactivo incluye disolventes tipo éter, tales como tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, 1,2-dimetoxietano, ciclopentilmetiléter, hidrocarburos tales como tolueno, benceno, disolventes tipo hidrocarburo halogenado tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, disolventes polares apróticos, tales como dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
40 un disolvente mixto del mismo o un disolvente mixto de estos disolventes y agua.
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Preparación 2: Preparación de un compuesto de fórmula (s-4)
imagen30
sustituido-alquilo C1-6 o heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido (en el que -W1-CO2Ra, -W1-CO2Rb y -W1-CONRcRd son el grupo sustituyente en el R2 anterior, W1 es un enlace sencillo, alquileno C1-4, o alcoxi C1-4, Ra es alquilo C1-4, o aralquilo C7-14, Rb es un átomo de hidrógeno, sodio, potasio, litio , calcio, etc., Rc y Rd son iguales o diferentes y alquilo C1-6, o -NRcRd es amino cíclico de 5 a 7 miembros).)
10 Etapa 1
La Etapa se refiere a la conversión en un derivado de compuesto de ácido carboxílico de fórmula (s-3) mediante la desprotección del grupo éster de un compuesto de fórmula (s-2) preparado de similar manera a la Preparación 1.
15 La Etapa incluye el método de Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981).
Específicamente, la etapa se realiza en el siguiente procedimiento, por ejemplo.
20 (A) Cuando R8 es alquilo C1-4, el derivado de compuesto de ácido carboxílico (s-3) puede prepararse por hidrólisis alcalina o hidrólisis ácida. Por ejemplo, en el caso de hidrólisis alcalina, el Compuesto (s-3) puede prepararse por la reacción usando agua en presencia de hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, por ejemplo en presencia o ausencia de disolvente tipo alcohol tal como metanol, etanol, 2-propanol, butanol, disolvente tipo éter tales como éter
25 dietílico, diisopropiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, disolvente tipo hidrocarburo aromático tales como benceno, tolueno, xileno, habitualmente en el intervalo de temperatura ambiente a temperatura de reflujo durante 0,5 a 48 horas.
(B) Cuando Ra es aralquilo C7-14, el Compuesto (s-3) puede prepararse por la reacción en presencia de un catalizador de metal tales como paladio/carbono, hidróxido de paladio, níquel en atmósfera de hidrógeno y la
30 adición opcional de formiato amónico etc.. El disolvente incluye disolventes tipo alcohol tales como metanol, etanol, 2-propanol, butanol, disolventes tipo éter tales como éter dietílico, diisopropiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, disolventes tipo hidrocarburo aromático tales como benceno, tolueno, xileno, ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, ácidos orgánicos tal como ácido acético o un disolvente mezcla de los mismos.
35 Etapa 2:
En la Etapa, un grupo carboxi del Compuesto (s-3) se activa, y después se hace reaccionar con la amina HNRcRd o una sal del mismo para dar el Compuesto (s-4).
40 La activación del grupo carboxi incluye un método de convertir un grupo carboxi en un ácido anhídrido, anhídrido de ácido mixto, haluro de ácido, éster activo, o una azida de ácido o un método usando un agente de condensación.
En el método mediante haluro de ácido, el Compuesto (s-3) puede hacerse reaccionar con un agente de halogenación tal como cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, por ejemplo, para dar un 45 haluro de ácido, y después se hace reaccionar con la amina HNRcRd o una sal del mismo en presencia de una base para dar el Compuesto (s-4). Cualquiera de las bases puede usarse como la base sin limitación, pero por ejemplo, la base incluye bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno (DBU), piridina, dimetilaminopiridina, picolina o N-metilmorfolina (NMM), o bases inorgánicas tales como
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hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidróxido sódico, hidróxido potásico. Cualquiera de los disolventes puede usarse como el disolvente a menos que reaccionen en las condiciones de reacción de la Etapa. Por ejemplo, el disolvente incluye disolventes tipo hidrocarburo halogenado tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, disolventes tipo éter tales como éter
5 dietílico, diisopropiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, disolventes tipo hidrocarburo aromático tales como benceno, tolueno, xileno, ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, agua o una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción está en el intervalo de -80 ºC a temperatura de reflujo y habitualmente en el intervalo de -20 ºC a temperatura enfriada con hielo. El tiempo de reacción está entre 10 minutos y 48 horas.
En el método a través de anhídrido de ácido mixto, el Compuesto (s-3) puede hacerse reaccionar con haluro de ácido en presencia de una base para dar un anhídrido de ácido mixto y después se hace reaccionar amina HNRcRd o una sal del mismo para dar el Compuesto (s-4). El haluro de ácido incluye, por ejemplo, cloruro de metoxicarbonilo, cloruro de etoxicarbonilo, cloruro de isopropiloxicarbonilo, cloruro de isobutiloxi-carbonilo, cloruro de para-nitrofenoxicarbonilo o cloruro de t-butilcarbonilo. Cualquiera de las bases puede usarse como la base sin limitación, pero por ejemplo, la base 15 incluye bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), piridina, dimetilaminopiridina, picolina o N-metilmorfolina (NMM), o bases inorgánicas tales como hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato sódico o carbonato potásico. Cualquiera de los disolventes puede usarse como disolvente a menos que reaccionen en las condiciones de reacción de la Etapa. Por ejemplo, el disolvente incluye disolventes tipo hidrocarburo halogenado tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, disolventes tipo éter tales como éter dietílico, diisopropiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, disolventes tipo hidrocarburo aromático tales como benceno, tolueno o xileno, ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, agua o una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción está en el intervalo de -80 ºC a temperatura de reflujo y habitualmente a -20 ºC a temperatura enfriada con hielo. El tiempo de reacción está entre 30 minutos y
25 48 horas.
El Compuesto (s-3) también puede hacerse reaccionar con amina HNRcRd o una sal de la mismo usando un agente de condensación en presencia o ausencia de una base para dar el Compuesto (s-4). El agente de condensación incluye agentes descritos en Jikken-Kagaku Koza (The Chemical Society of Japan, Maruzen), vol. 22, Por ejemplo, este incluye ésteres de ácido fosfórico tales como cianofosfato de dietilo, difenilfosforil azida; carbodiimidas tales como clorhidrato de 1-metil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, diciclohexilcarbodiimida; combinaciones de disulfuro tales como disulfuro de 2,2’-dipiridilo y fosfinas tales como trifenilfosfina; haluros fosforosos tales como cloruro N N’-bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico; combinaciones de diésteres de ácido azodicarboxílico tales como azodicarboxilato de dietilo y fosfinas tales como trifenilfosfina; haluros 2-halo-1-inferior de alquilpiridinio tales como 35 yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio; 1,1’-carbonildiimidazol; difenilfosforil azida (DPPA); cianuro de dietil fosforilo (DEPC); diciclohexilcarbodiimida (DCC); carbonildiimidazol (CDI); clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC HCl); tatrahidruroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio (TBTU); hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-uronio (HBTU); hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio. Cualquiera de los disolventes puede usarse como como disolvente a menos que reaccionen en las condiciones de reacción de la Etapa. Específicamente, pueden usarse los mismos disolventes como el que se usa en el método mediante haluro de ácido, o disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, dimetilsulfóxido, agua o un disolvente mezcla de los mismos. Cualquiera de las bases puede usarse como la base sin limitación, pero
45 por ejemplo, la base incluye bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), piridina, dimetilaminopiridina, picolina o N-metilmorfolina (NMM). La reacción se realiza habitualmente en el intervalo de -10 ºC a temperatura de reflujo. El tiempo de reacción varia principalmente de acuerdo con condiciones tales como la temperatura de las reacciones, materiales de partida usados y disolventes, pero es habitualmente entre 0,5 horas y 48 horas.
En las preparaciones anteriormente mencionadas, cualquiera de los grupos funcionales distintos de los sitios de reacción pueden convertirse en las condiciones de reacción anteriormente mencionadas, o en el caso que esto sea inadecuado para realizar el método anterior, tales grupos distintos de los sitios de reacción pueden protegerse para
55 reaccionar, y secuencialmente, desprotegerse para dar el compuesto deseado. Un grupo protector convencional descrito en el Protective Groups in Organic Synthesis anterior, etc. puede usarse como el grupo protector, y específicamente, el grupo protector de amina incluye etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, acetilo, o bencilo, etc. y el grupo protector de hidroxilo incluye trialquilsililo inferior, acetilo, o bencilo, etc.
La introducción y la retirada de un grupo protector puede realizarse de acuerdo con el método convencional (por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis).
Los intermedios o productos finales en las preparaciones anteriores pueden opcionalmente convertirse en sus grupos funcionales para introducir otros compuestos abarcados en la presente invención. Las conversiones de grupos
65 funcionales pueden realizarse por métodos convencionales (por ejemplo, véase R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989), etc.).
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Los intermedios y el compuesto deseado en cada preparación anterior pueden aislarse y purificarse por los métodos de purificación convencional en la química sintética orgánica, por ejemplo neutralización, filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización, cada tipo de cromatografía. Los intermedios también pueden usarse en la siguiente reacción sin ninguna purificación específica.
5 Los isómeros ópticos pueden separarse por la realización de etapas de separación conocidas, incluyendo el método que usa una columna ópticamente activa, cristalización fraccionada, en una etapa adecuada en las preparaciones anteriores. Un isómero óptico puede usarse como un material de partida.
10 Cuando el compuesto de la presente invención también puede existir en forma de un isómero óptico, estereoisómero, tautómero tal como ceto-enol y/o isómero geométrico, la presente invención abarca todos los posibles isómeros incluyendo estos isómeros y una mezcla de los mismos.
Los materiales de partida y los intermedios en las preparaciones anteriores pueden ser compuestos conocidos o 15 sintetizados por los métodos conocidos con compuestos conocidos.
En el compuesto de la presente invención, las configuraciones de dos grupos sustituyentes en el adamantano se definen como la siguiente configuración relativa Z o E (véase; C. D. Jones, M. Kaselj, y col., J. Org. Chem.
imagen31
La presente invención abarca un compuesto de fórmula (1) o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también incluye su solvato como hidrato o etanolato. La presente invención también incluye cada forma cristalina.
25 La expresión "un profármaco de un compuesto de fórmula (1)" usada en el presente documento significa un compuesto que se convierte en un compuesto de fórmula (1) en el cuerpo vivo mediante reacción por enzimas o ácido gástrico en condiciones fisiológicas, a saber, un compuesto que se convierte en un compuesto de fórmula (1) por oxidación, reducción, hidrólisis, etc. enzimáticamente o por hidrólisis por ácido gástrico.
30 La "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sal de metal alcalina tal como sal potásica o sal sódica, sal de metal alcalinotérrea tal como sal de calcio o sal de magnesio, sal de adición de amina soluble en agua tal como amonio, N-metil glucamina (megulmina), o sal de amonio alcanol inferior de aminas orgánicas, y clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, hidrógeno sulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, hidrógeno tartrato,
35 succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, para-toluenosulfonato, o una sal con pamoato [1,1’-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Cuando se desea una del compuesto de la presente invención, una forma de sal del compuesto de la presente invención puede directamente purificarse, y una forma libre de la misma puede disolverse o suspenderse en un 40 disolvente aprótico adecuado con la adición de ácidos o bases en las maneras convencionales para formar sus sales.
El compuesto de la presente invención y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede existir en forma de aducto con agua o con cada tipo de disolvente y el aducto también se abarca en la presente invención. Además, la presente invención abarca cada uno de los tautómeros, cada uno de los estereoisómeros existentes y cada forma
45 cristalina del compuesto de la presente invención.
El compuesto de la presente invención es útil como agente terapéutico para prevenir y/o tratar enfermedades tales como diabetes tipo II, dislipidemia, hiperglucemia, resistencia a la insulina, hipo HDL-emia, hiper LDL-emia, anormalidades del metabolismo lipídico, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensión, 50 arteriosclerosis, arteriosclerosis cerebral, angioestenosis, aterosclerosis, obesidad, osteoporosis, trastorno inmunológico, síndromes metabólicos enfermedad cardiovascular, síndrome de Cushing, síndrome de Cushing subclínico, NASH (no alcohólico), NAFLD (hígado graso no alcohólico), glaucoma, retinopatía, demencia, trastorno cognitivo, depresión, ansiedad, manía depresiva, enfermedad neurodegenerativa, demencia de Alzheimer, demencia cerebrovascular, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad 55 de Kraepelin, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Hallervorden-Spats, degeneración espinocerebelar, epilepsia mioclónica progresiva, parálisis supranuclear progresiva, mixedema, trastorno paratiroideo, enfermedad de Wilson, enfermedad hepática, hipoglucemia, síntomas remotos de cáncer, uremia, insuficiencia cerebral circulatoria crónica, hemorragia cerebral, infarto cerebral, embolismo cerebral,
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hemorragia subaracnoidea, hemorragia subdural crónica, parálisis pseudobulbar, síndrome de arco aórtico, enfermedad de Binswanger, arteritis tromboangitis por malformación arteriovenosa, hipoxia, anoxia, hidrocefalia de presión normal, síndrome de Wernicke-Korsakoff, pelagra, enfermedad de Marchiafava-Bignami, deficiencia de vitamina B12, tumor cerebral, traumatismo encefálico abierto y cerrado, síndrome de Banti, ataques de fiebre, 5 enfermedad infecciosa, meningitis bacteriana, meningitis fúngica, encefalitis, leucoencefalopatía multifocal progresiva, síndrome de Behcet, Kuru, sífilis, esclerosis múltiple, distrofia muscular, enfermedad de Whipple, síndrome del campo de concentración, lupus eritematoso sistémico, paro cardíaco, encefalopatía por virus de inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, hipopituitarismo, demencia que se acompaña de alcoholismo crónico; trastornos por metales, compuestos orgánicos, monóxido de carbono, sustancias tóxicas o fármacos; trastornos cognitivos en los que los síntomas de comportamiento y psicológicos se acompañan de síntomas periféricos, trastorno depresivo, trastorno bipolar, trastorno depresivo grave, trastorno distímico, trastorno afectivo estacional, trastorno de ansiedad, fobia, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, agorafobia, fobia social, trastorno de personalidad por abstinencia, trastorno psicosomático, afecciones de depresión o ansiedad asociadas con otras enfermedades (incluyendo esquizofrenia, demencia), anorexia neurogénica,
15 comportamiento alimentario alterado, trastornos del sueño, esquizofrenia, dependencia a drogas, cefalea en racimos, migraña, hemicrania paroxística crónica, cefaleas relacionadas con angiopatías, demencia o enfermedad de Parkinson, disforia, ansiedad, síndrome de Parkinson inducido por fármacos neurolépticos y enfermedad de Parkinson que incluye disquinesia tardía.
Cuando el compuesto de la presente invención se utiliza en la terapia, se puede administrar por vía oral o parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, o intramuscular, local, rectal, percutánea o transnasal) en forma de una composición farmacéutica. La composición para administración oral incluye, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, píldoras, gránulos, polvos, soluciones, suspensiones, etc. La composición para administración parenteral incluye, por ejemplo soluciones acuosas para inyección, o aceites, ungüentos, cremas, lociones, aerosoles, supositorios,
25 preparaciones adhesivas, etc. Estas preparaciones se pueden preparar por un método convencional conocido, y puede contener un vehículo o excipiente no tóxico e inactivo que se usa habitualmente en el campo farmacéutico.
La dosificación puede variar dependiendo de las enfermedades, edades, vías de administración, etc., y por ejemplo, es preferible que en la administración vía oral el compuesto se puede administrar dependiendo de las condiciones en una única unidad o en varias unidades en el intervalo de 0,01 mg (preferentemente 1 mg) como límite inferior a 5000 mg (preferentemente, 500 mg) como límite superior por día en adultos. En la administración por vía intravenosa, es eficaz que el compuesto se administre dependiendo de las condiciones en una única unidad o varias unidades en el intervalo de 0,01 mg (preferentemente 0,1 mg) como límite inferior a 1000 mg (preferentemente, 30 mg) como límite superior por día en adultos.
35 Con el fin de potenciar la actividad farmacológica, el compuesto de la presente invención se puede utilizar en combinación con un medicamento tal como un agente antidiabético, un agente terapéutico para las complicaciones diabéticas, un agente antilipidémico, un agente hipotensivo, un agente antiobesidad, un agente diurético (de aquí en adelante denominados medicina combinada). El momento de administración del compuesto de la presente invención y una medicina combinada no está necesariamente limitado y se pueden administrar a un sujeto simultáneamente o se pueden administrar con un intervalo de tiempo. Además, la relación de la mezcla del presente compuesto con una medicina combinada se puede determinar opcionalmente dependiendo del sujeto al que se le va a administrar, la vía de administración, la enfermedad que se va a tratar, las afecciones de un paciente, y el tipo de combinación. Por ejemplo, cuando el sujeto al que se le va a administrar es un ser humano, entonces la medicina combinada se puede
45 utilizar en una cantidad de 0,01 a 100 partes del peso de una parte del compuesto de la presente invención.
Los agentes antidiabéticos incluyen formulaciones de insulina (por ejemplo, formulaciones de insulina animal extraídas del páncreas bovino o el páncreas de cerdo; formulaciones de insulina humana modificada genéticamente utilizando Escherichia coli o levaduras, etc.), agentes mejoradores de la resistencia a la insulina (por ejemplo, pioglitazona o una sal clorhidrato de la misma, troglitazona, rosiglitazona o una sal maleato de la misma, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, etc.), inhibidores de la α-glucosidasa (por ejemplo voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato, etc.), biguanidas (por ejemplo, metformina, etc.), secretagogos de insulina (por ejemplo, sulfonilureas tales como la tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, Glucopiramida, glimepirida, etc.; repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglinida, etc.), inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) (por ejemplo,
55 sitagliptina o un fosfato de la misma, vildagliptina, alogliptina o un benzoato de la misma, denagliptina o un tosilato de la misma, etc.), GLP-1, análogos de GLP-1 (exenatida, liraglutida, SUN-E7001, AVE010, BIM-51077, CJC1131, etc.), inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa (por ejemplo, ácido vanádico, etc.), antagonistas β3 (por ejemplo, GW-427353B, N-5984, etc.).
El agente terapéutico para las complicaciones diabéticas incluye los inhibidores de la aldosa reductasa (por ejemplo, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, ranirestat, SK-860, CT-112, etc.), factores neurotróficos (por ejemplo, NGF, NT-3, BDNF, etc.), inhibidores de PKC (por ejemplo, LY-333531, etc.), inhibidores de AGE (por ejemplo, ALT946, pimagedina, piratoxatina, bromuro de N-fena-ciltiazolio (ALT766), etc.), neutralizantes de oxígeno activo (por ejemplo, ácido tióctico, etc.) vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, Tiaprida, mexiletina, etc.).
65 Los agentes antilipidémicos incluyen inhibidores de la HMG-Co A reductasa (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina, o una sal sódica e la misma, etc.), inhibidores de la escualeno
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sintetasa, inhibidores de ACAT, etc. El agente hipotensivo incluye inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, captopril, enalapril, alacepril, delapril, lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, etc.), antagonistas de la angiotensina II (por ejemplo, olmesartan medoxomil, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, etc.), antagonistas del calcio (por ejemplo,
5 clorhidrato de nicardipina, clorhidrato de manidipina, nisoldipina, nitrendipina, nilvadipina, amlodipina, etc.).
Los agentes anti-obesidad incluyen por ejemplo, fármacos anti-obesidad centrales (por ejemplo, fentermina, sibutramina, anfepramona, dexanfetamina, Mazindol, SR-141716A, etc.), inhibidores de la lipasa pancreática (por ejemplo, Orlistat, etc.), antianoréxicos peptídicos (por ejemplo, leptina, CNTF (factor neurotrófico ciliar), etc.), agonistas de colecistoquinina (por ejemplo, lintitript, FPL-15849, etc.). Los agentes diuréticos incluyen, por ejemplo, derivados de xantina (por ejemplo, salicilato sódico de teobromina, salicilato cálcico de teobromina, etc.), preparaciones de tiazida (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzilhidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida, etc.), preparaciones anti-aldosterona (por ejemplo, espironolactona, triamtereno, etc.) inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida, etc.),
15 preparaciones clorbenzenosulfonamida (por ejemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida, etc.), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida, etc.
La medicina combinada es preferentemente GLP-1, análogos de GLP-1, inhibidor de la α-glucosidasa, preparación biguanida, secretagogo de insulina, agente que mejora la resistencia a la insulina, inhibidor de la DPP-IV, etc. Las medicinas combinadas anteriores se pueden utilizar opcionalmente en combinación con dos o más de ellas en proporciones opcionales.
Cuando se utiliza el presente compuesto en combinación con la medicina combinada, la dosificación de estos fármacos se puede disminuir dentro del intervalo seguro en vista de los efectos secundarios de los fármacos. Por
25 ejemplo, el uso de biguanidas se puede reducir la dosificación en comparación con la dosis habitual. En consecuencia se puede inhibir eficazmente cualquier efecto secundario producido por estos fármacos.
Con el fin de potenciar la actividad farmacológica, el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede utilizar también en combinación con un medicamento (a partir de ahora denominado medicina combinada) tales como un agente antidepresivo, agente ansiolítico, un agente terapéutico para la esquizofrenia, una píldora hipnótica, un agonista del receptor de dopamina, un agente terapéutico de la enfermedad de Parkinson, un fármaco antiepiléptico, un agente anticonvulsivante, un agente analgésico, una preparación hormonal, un agente terapéutico para la migraña, un antagonista del receptor β adrenérgico, un agente terapéutico para el trastorno anímico, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, un antagonista del receptor NMDA , un inhibidor de la COX-2,
35 un agonista de PPARγ, un antagonista LTB4, un agonista del receptor muscarínico M1, un antagonista del receptor AMPA, un agonista del receptor nicotínico, un agonista del receptor 5-HT4, un antagonista del receptor 5-HT6, un inhibidor de PDE4, un inhibidor de la agregación Aβ, un inhibidor BACE, un inhibidor o modulador de secretasa γ, inhibidor GSK-3β, agonista del receptor NGF, anticuerpo Aβ, inmunoglobulina humana, vacuna Aβ, un agente neuroprotector, Dimebon.
Los tiempos de administración del compuesto de la presente invención y una medicina combinada no está necesariamente limitada, y se pueden administrar a un sujeto simultáneamente o se administran con un intervalo de tiempo. Además, el compuesto de la presente invención y una medicina combinada se pueden utilizar en forma de un fármaco combinado. La dosificación de una medicina combinada se puede seleccionar opcionalmente basándose en
45 la dosificación en su uso clínico. Además, la proporción de la mezcla del compuesto de la presente invención y una medicina combinada se puede determinar opcionalmente dependiendo del sujeto al que se le va a administrar, la vía de administración, la enfermedad que se va a tratar , las afecciones de un paciente, y el tipo de combinación, Por ejemplo, cuando el sujeto al que se administra es un ser humano, se puede utilizar entonces la medicina combinada en una cantidad de 0,01 a 100 partes por peso de una parte del compuesto de la presente invención. Con el fin de inhibir sus efectos secundarios, también se pueden utilizar en combinación con fármacos (medicinas combinadas) tales como un fármaco antiemético, una píldora hipnótica, un agente anticonvulsivante
Ejemplos
55 La presente invención se ilustra con más detalle por los Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Experimentos como sigue a continuación, pero la presente invención no pretende limitarse a los mismos. Además, los nombres de compuestos usados en los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos no están necesariamente basados en la nomenclatura IUPAC.
Las siguientes abreviaturas pueden usarse en los Ejemplos y Ejemplos de Referencia.
THF: tetrahidrofurano NaBH(OAc)3: triacetoxiborohidruro sódico (Boc)2O: di-terc-butildicarbonato
65 DMF: N,N-dimetilformamida DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo
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Me: metilo Et: etilo Bu: butilo Ph: fenilo
5 Bn: bencilo Ms: metilsulfonilo Ac: acetilo Boc: terc-butoxicarbonilo Cbz o Z: benciloxicarbonilo Tf: trifluorometanosulfonilo
N: normal (por ejemplo, HCl 2 N significa ácido clorhídrico 2 normal)
M: concentración molar (mol/l) (por ejemplo, metilamina 2 M significa solución 2 mol/l de metilamina) atm: presión atmosférica Pr: propilo
15 i-: iso n-: normal t-o terc-: terciario MeOH: metanol MeCN: acetonitrilo NMP: N-metilpirrolidinona TFA: ácido trifluoroacético DBU: 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno MPa: Megapascal Tr: tiempo de retención
25 [M+1] obs.: moléculas protonadas observadas NaOH: hidróxido sódico DMA: N,N-dimetilacetamida dba: dibencilidenoacetona
CL/EM condiciones analíticas para identificar compuestos son como sigue a continuación.
Método de medición SA1:
Instrumento de detección: Espectrómetro de masas CL/EM API 150EX (Applied Biosystems)
35 HPLC: Agilent 1100 para series API Columna: YMC CombiSA3reen ODS-A (S-5 μm, 12 nm, 4,6 x 50 mm) Disolvente: solución A: TFA al 0,05 %/H2O, solución B: TFA al 0,035 %/MeCN Condición de gradiente: 0,0-1,0 min A 75 %, 1,0-4,7 min Gradiente lineal de A del 75 % al 1 %, 4,7-5,7 min A 1 %, 5,7-6,1 min Gradiente lineal de A del 1 % al 75 %, 6,1-7,1 min Gradiente lineal de A del 75 % al 100 %, 7,1-7,2 min A 100 % Caudal: 3,5 ml/min UV: 220 nm
Método de medición SA2:
45 Instrumento de detección: Espectrómetro de masa CL/EM API 150EX (Applied Biosystems) HPLC: Agilent 1100 para series API Columna: YMC CombiSA3reen ODS-A (S-5 μm, 12 nm, 4,6 x 50 mm) Disolvente: solución A: TFA al 0,05 %/H2O, solución B: TFA al 0,035 %/MeCN Condición de gradiente: 0,0-1,0 min A 60 %, 1,0-4,7 min Gradiente lineal de A del 60 % al 1 %, 4,7-5,7 min A 1 %, 5,7-6,1 min Gradiente lineal de A del 1 % al 60 %, 6,1-7,1 min Gradiente lineal de A del 60 % al 100 %, 7,1-7,2 min A 100 % Caudal: 3,5 ml/min UV: 220 nm
Método de medición SA3:
55 Instrumento de detección: detector ACQUITY SQ (Waters) HPLC: detector ACQUITY SQ (Waters) Columna: Waters ACQUITY UPLC BEH C18 (1,7 µm, 2,1 mm X 50 mm) Disolvente: solución A: HCO2H al 0,05 %/H2O, solución B: HCO2H al 0,05 %/MeOH Condición de gradiente: 0,0-1,3 min Gradiente lineal de A del 75 % al 1 % Caudal: 0,75 ml/min UV: 220 nm
Método de medición SA4:
65 Instrumento de detección: LCMS-2010EV <Shimadzu Corporation> Columna: Weltch Xtimate C18 (2,1 um, 30 mm X 3 um)
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Disolvente: solución A: TFA al 0,05 %/H2O, solución B: TFA al 0,05 %/MeCN Condición de gradiente: 0,0-2,25 min Gradiente lineal de A del 90 % al 20 % Caudal: 0,8 ml/min UV: 220 nm
Ejemplo de Referencia 1: (E)-4-amino-1-adamantanocarboxamida imagen32
Etapa (i):
10 A una mezcla de 1,1’-carbonildiimidazol (70 g) y THF (170 ml) se le añadieron gota a gota una mezcla de solución del Compuesto I (70 g) en THF (250 ml) a temperatura ambiente. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a 50 ºC durante 3 horas. La solución de reacción se dejó reposar para enfriar y se añadieron gota a gota agua de amoniaco enfriado con hielo (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después la
15 mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo enfriado con hielo se le añadió ácido clorhídrico concentrado (80 ml), y la mezcla se ajustó de pH 1 a 2. En refrigeración con hielo, la mezcla se agitó durante 15-20 minutos, y el sólido resultante se filtró, se lavó con ácido clorhídrico 1 N (50 ml), y se secó a presión reducida. Al filtrado se le añadió cloruro sódico, y la mezcla se ajustó a una solución saturada y se extrajo con cloroformo (250 ml, cinco veces). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se secó para dar un sólido.
20 El sólido se combinó con el sólido filtrado para dar el Compuesto II (133,4 g).
Etapa (ii):
A una mezcla del Compuesto II enfriado con hielo (60 g) y diclorometano (1500 ml) se le añadió (S)-feniletilamina
25 (39,4 g). La mezcla se agitó durante 10 minutos, y después se añadió a la misma NaBH(OAc)3 (101 g), y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción enfriada con hielo se le añadieron agua (150 ml) y NaOH 2 N (300 ml), y la mezcla se ajustó a aproximadamente pH 9-10. La mezcla de solución se filtró a través de Celite y la torta se lavó con cloroformo (200 ml). El filtrado se separó y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el Compuesto III (133 g,
30 E/Z=aproximadamente 2,6/1).
Etapa (iii):
El Compuesto III (1311 g) obtenido en la Etapa (ii) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 35 (eluyente: cloroformo/metanol = 100/1 a 10/1) para dar el Compuesto IV (618 g).
Etapa (iv):
El Compuesto IV (618 g), paladio al 10 % sobre carbono (122 g, 50 % de humedad) y metanol (15 l) se agitaron a
40 temperatura ambiente durante 74 horas en una corriente de hidrógeno (4-5 kg/cm2). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta se lavó con metanol (10 l, dos veces). El filtrado se concentró para dar el compuesto del título V (371,8 g) en forma de un sólido. RMN 1H (DMSO-d6) δ 1,27 (m, 2H), 1,65-1,85 (m, 9H), 1,99 (m, 2H), 2,70 (a, 2H), 2,82 (s a, 1H), 6,66 (s a, 1H), 6,93 (s a, 1H)
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Ejemplo de Referencia 2: (3-Endo)-3-(benciloxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen33
Etapa (i):
El Compuesto I (4,23 g) se disolvió en DMF (100 ml) y se añadieron a la misma bromuro de bencilo (3,32 ml) e hidruro sódico (1,62 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió
10 agua y la mezcla se extrajo con diisopropiléter. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el compuesto del título II (4,98 g). RMN 1H (CDCl3) δ 1,47 (s, 9H), 1,93-2,05 (m, 6H), 2,13-2,19 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 4,12-4,26 (m, 2H), 4,49-4,50 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 4H)
15 Ejemplo de Referencia 3:
(3-Endo)-3-fenoxi-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen34
20 Etapa (i):
El Compuesto I (490,6 mg) se disolvió en THF (4 ml), y después se añadieron a la misma DIAD (0,66 ml), trifenilfosfina (869 mg) y fenol (312 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa 1 N de
25 hidróxido sódico y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 9/1) para dar el compuesto del título II (451 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 1,96-2,16 (m, 7H), 2,33-2,35 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,62-4,63 (m, 1H), 6,82-6,84 (m, 2H), 6,91-6,95 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H)
30 Ejemplo de Referencia 4:
(3-Endo)-3-(fenilsulfonil)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen35
35 Etapa (i):
El Compuesto I (13,4 g) se disolvió en diclorometano (600 ml), y después se añadieron al mismo cloruro de metanosulfonilo (5,63 ml) y trietilamina (20,3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con cloroformo. La
40 fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el Compuesto II (15,4 g).
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Etapa (ii):
El Compuesto II (1,2 g) se disolvió en DMF (20 ml), y después se añadieron al mismo bencenotiol (0,43 ml) e hidruro sódico (183 mg) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se
5 extrajo con diisopropiléter. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el Compuesto III (1,09 g). RMN 1H (CDCl3) δ 1,42 (s, 9H), 1,57-1,64 (m, 3H), 1,83-1,95 (m, 5H), 3,40-3,48 (m, 1H), 4,14-4,25 (m, 2H), 7,24-7,31 (m, 3H), 7,41-7,43 (m, 2H)
10 Etapa (iii):
El Compuesto III (36,7 mg) se disolvió en diclorometano (2 ml), y después se añadió al mismo ácido meta-cloroperbenzoico (39 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
15 reacción se diluyó con bicarbonato sódico agua y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto del título IV (30 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,38 (m, 9H), 1,53-1,61 (m, 2H), 1,73-2,05 (m, 6H), 3,37-3,46 (m, 1H), 4,23-4,30 (m, 2H), 7,55-7,59 (m, 2H), 7,64-7,69 (m, 1H), 7,84-7,86 (m, 2H)
20 Ejemplo de Referencia 5:
(3-Exo)-3-[bencil(metil)xnino]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8 –carboxilato de terc-butilo imagen36
Etapa (i):
El Compuesto I (48,28 g) se disolvió en DMF (500 ml), y después se añadió al mismo azida sódica (15,4 g) y la mezcla se agitó a 55 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La
30 fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y después se concentró a presión reducida para dar el Compuesto II (30 g) en forma de un producto en bruto.
Etapa (ii):
35 El Compuesto II (30 g) se disolvió en metanol (300 ml), y después se añadió al mismo paladio al 10 %/carbono (3 g, 50 % de humedad) y la mezcla se agitó durante una noche en una atmósfera de hidrógeno (1 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y después se concentró a presión reducida para dar el Compuesto III (30 g) en forma de un producto en bruto. RMN 1H (CDCl3) δ 1,46 (s, 9H), 1,48-1,64 (m, 5H), 1,85-1,96 (m, 4H), 4,22-4,29 (m, 2H)
40 Etapa (iii):
El Compuesto III (10 g) se disolvió en cloroformo/agua (relación de volumen 1:1, 100 ml), y después se añadieron al mismo hidrogenocarbonato sódico (5,6 g) y cloroformiato de bencilo (7,17 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica
45 se secó sobre sulfato sódico y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el Compuesto IV (6,71 g).
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Etapa (iv):
El Compuesto IV (6,71 g) se disolvió en DMF (60 ml), y después se añadieron al mismo yoduro de metilo (1,4 ml) e hidruro sódico (973 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se
5 diluyó con agua y se extrajo con diisopropiléter. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el Compuesto V (6,00 g).
Etapa (v):
10 El Compuesto V (1,09 g) se disolvió en metanol (10 ml), y se añadió al mismo, paladio al 10 %/carbono (300 mg, 50 % de humedad) y la mezcla se agitó durante una noche en una atmósfera de hidrógeno (1 atm). La mezcla de reacción se filtró en Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el Compuesto VI (900 mg) en forma de un producto en bruto.
15 Etapa (vi):
El Compuesto VI (504 mg) se disolvió en metanol (10 ml), y se añadieron al mismo, benzaldehído (0,32 ml) y ácido acético (10 μl), y la mezcla se agitó durante una hora. A la mezcla enfriada con hielo se le añadió NaBH(OAc)3
20 (664 mg) y después la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto del título VII (403 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,49 (s, 9H), 1,53-1,61 (m, 2H), 1,72-1,73 (m, 4H), 1,92-1,95 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,53 (s, 2H),
25 4,22-4,32 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 5H)
Ejemplo de Referencia 6: imagen37
Etapa (i):
El Compuesto I (2,8 g) se disolvió en THF (200 ml), y se añadió al mismo fenillitio (23 ml, una solución 1,15 M en ciclohexano-éter dietílico) a -78 ºC, y después la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó
35 durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el Compuesto II (2,52 g).
40 Etapa (ii):
El Compuesto II (2,52 g) se disolvió en ácido clorhídrico 4 N/dioxano y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el Compuesto III (2,6 g) en forma de un producto en bruto.
45 Etapa (iii):
El Compuesto III (2,6 g) se disolvió en metanol (100 ml), y se añadió al mismo paladio al 10 %/carbono (500 mg, 50 % de humedad) y se agitó durante una noche en una atmósfera de hidrógeno (4 atm). La mezcla de reacción se filtró a
50 través de Celite y se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título IV (2,51 g). RMN 1H (CDCl3) δ 1,77-1,98 (m, 4H), 2,22 (m, 2H), 2,43-2,52 (m, 1H), 3,31-3,48 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,31-7,38 (m, 4H), 10,41-10,6 (m, 1H)
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Ejemplo de Referencia 7: (3-Endo)-3-(2-piridinil)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen38
Etapa (i):
El Compuesto I (606,6 mg) se disolvió en DMF (10 ml) y se añadieron al mismo 2-cloropiridina (0,4 ml) e hidruro sódico (178 mg) y después la mezcla se agitó a 50 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se
10 extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el compuesto del título II (456,8 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,47 (s, 9H), 1,90-1,97 (m, 4H), 2,02-2,20 (m, 4H), 4,09-4,25 (m, 2H), 5,34-5,37 (m, 1H). 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,81-6,84 (m, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H), 8,12-8,13 (m, 1H)
15 Ejemplo de Referencia 8:
(3-Exo)-3-(4-piridinil)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen39
Etapa (i):
El Compuesto I (453 mg) se disolvió en THF (4 ml), y se añadieron al mismo DIAD (0,61 ml), trifenilfosfina (802 mg) y 4-hidroxipiridina (291 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se
25 concentró a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 9/1) para dar el compuesto del título II (43,4 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,22 (d, J = 8 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,68-1,70 (m, 2H), 2,05 (m, 4H), 4,25-4,33 (m, 2H), 4,71-4,79-(m,
30 1H), 6,74-6,75 (m, 2H), 8,36-8,38 (m, 2H)
Ejemplo de Referencia 9:
(3-Endo)-3-(4-cianofenil)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo 35 imagen40
Etapa (i):
El Compuesto I (2,03 g) se disolvió con DMF (20 ml), y se añadieron al mismo terc-butóxido potásico (1,2 g) y
40 4-cianofluorobenceno (1,3 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se añadió a la misma ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título II (2,96 g). RMN 1H (CDCl3) δ 1,47 (s, 9H), 1,91 (s, 1H), 1,95-1,99 (m, 3H), 2,04-2,07 (m, 3H), 2,20 (me 1H), 4,18-4,25 (m, 2H),
45 4,67-4,69 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 2H)
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Ejemplo de Referencia 10: Clorhidrato de 3-(3-piridinil)-8-azabiciclo[3,2,1]octano imagen41
Etapa (i):
El Compuesto I (2,02 g) se disolvió con THF (40 ml), y se añadió al mismo litio bis(trimetilsilil)amida (11 ml, solución 1,02 M en hexano) a -78 ºC y la mezcla se agitó durante una hora. A la mezcla se le añadió N
10 fenil(bistrifluorometanosulfonimida) (3,84 g), y después la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el Compuesto II (7,0 g) en forma de un producto en bruto.
15 Etapa (ii):
El Compuesto II (1,22 g) obtenido en la Etapa (i) se disolvió en etilenglicol/agua (20 ml, relación de volumen 1:1), y se añadieron al mismo tetraquistrifenilfosfinapaladio (200 mg), ácido 3-piridilborónico (251 mg) y carbonato sódico (723 mg) y la mezcla resultante se calentó a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se
20 concentró a presión reducida, y al residuo se le añadió salmuera, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el Compuesto III (332,7 mg).
Etapa (iii):
25 Al Compuesto III (252 mg) se le añadió ácido clorhídrico 4 N/dioxano (20 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el Compuesto IV (246 mg) en forma de un producto en bruto.
30 Etapa (iv):
El Compuesto IV (246 mg) se disolvió en metanol (4 ml), y se añadió al mismo paladio al 10 %/carbono (20 mg, 50 % de humedad) y la mezcla se agitó durante una noche en una atmósfera de hidrógeno (1 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del
35 título V (230 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 2,03-2,10 (m, 1H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,35-2,46 (m, 2H), 2,17-2,18 (m, 1H), 3,30-3,31 (m, 4H), 4,40-4,43 (m, 1H), 4,49-4,52 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,76-8,83 (m, 2H), 9,02 (s, 1H)
Ejemplo de Referencia 11:
40 terc-Butil-(3-endo)-3-metoxi-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato imagen42
Etapa (i):
A una solución del Compuesto I enfriado con hielo (4,0 g) en dimetilformamida (88 ml) se le añadió hidruro sódico (1,25 g), y posteriormente, se añadieron al mismo gota a gota yoduro de metano (2,2 ml). Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en
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una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 to 75/25) para dar el compuesto del título II (3,8 g). RMN 1H (CDCl3) δ 1,41 (s, 9H), 1,78-2,00 (m, 8H), 3,23 (s, 3H), 3,43 (s, 1H), 4,06-4,12 (m, 2H)
Ejemplo de Referencia 12:
(3-Endo)-3-bencil-8-azabiciclo[3,2,1]octano imagen43
Etapa (i):
A una solución del Compuesto I (500 mg) en THF (19 ml) a -70 ºC se le añadió gota a gota litio hexametildisilazida (solución 1 M de tolueno, 2,1 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se añadió al
15 mismo N-feniltrifluorosulfonimida (830 mg), y después la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con salmuera, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el Compuesto II (1,46 g) en forma de un producto en bruto.
20 Etapa (ii):
A una solución del Compuesto II (1,46 g) obtenido en la Etapa (i) en THF (13 ml) se le añadieron bromuro de bencilcinc (solución 0,5 M de THF, 7,7 ml) y tetraquistrifenilfosfinapaladio (400 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua, se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo.
25 El filtrado se lavó con salmuera, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 to 75/25) para dar el Compuesto III (406 mg).
Etapa (iii):
30 Una solución del Compuesto III (406 mg) y paladio al 10 %/carbono (260 mg, 50 % de humedad) en THF (12 ml) se agitó durante una noche en una atmósfera de hidrógeno (1 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título IV (41 mg).
35 RMN 1H (CDCl3) δ 1,31-1,34 (m, 2H), 1,78-2,04 (m, 7H), 2,51 (m, 1H), 2,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,47 (m, 2H), 7,11-7,17 (m, 3H), 7,23-7,27 (m, 2H)
Ejemplo de Referencia 13:
40 (3-Endo)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (Compuesto III) (3-Exo)-3-hidroxi-8azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (Compuesto IV) imagen44
Etapa (i):
45 A una mezcla de clorhidrato de nortropinona enfriada con hielo (80,3 g), hidróxido sódico (40 g) y agua (400 ml) se le añadieron gota a gota una solución de (Boc)2O (109 g) en tetrahidrofurano (240 ml). Después de que se completara la adición, la mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante una hora y el sólido resultante se recogió por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se
50 secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y al residuo obtenido se le añadió
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hexano y el sólido obtenido se recogió por filtración. Así se combinaron los sólidos obtenidos y se secaron para dar el Compuesto II (60,3 g).
Etapa (ii):
5 Una mezcla del Compuesto II enfriada con hielo (3,0 g), cloruro cálcico (1,78 g) y metanol (66 ml) se agitó durante 30 minutos, y se añadió en porciones al mismo borohidruro sódico. La mezcla se agitó durante una hora, y se añadió agua a la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El
10 residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 80/20 a 40/60) para dar el compuesto del título III (840 mg) y el compuesto del título IV (2,0 g). Compuesto III RMN 1H (CDCl3) δ 1,43 (s, 9H), 1,53 (m, 1H), 1,66-1,69 (m, 2H), 1,89-2,15 (m, 6H), 4,01-4,18 (m, 3H) Compuesto IV
15 RMN 1H (CDCl3) δ 1,45 (s, 9H), 1,52-1,61 (m, 5H), 1,91-2,1,96 (m, 4H), 4,04-4,12 (m, 1H), 4,21 (m, 2H)
Ejemplo de Referencia 14:
(3-Exo)-3-[metil(fenil)amino]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo 20 imagen45
Etapa (i):
El Compuesto I (155 mg; Compuesto VI en el Ejemplo de Referencia 5) se disolvió en tolueno (10 ml), y se añadieron
25 al mismo bromobenceno (0,14 ml), t-butóxido sódico (93 mg) y Compuesto III (30 mg) y la mezcla resultante se agitó a 90 ºC durante una noche. Después de que se completara la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar el compuesto del título II (170 mg). RMN 1H
30 (CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 1,60-1,64 (m, 2H), 1,72-1,74 (m, 2H), 2,03 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 4,16-4,32 (m, 3H), 6,68-6,71 (m, 1H), 6,75-6,78 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 2H)
Ejemplo de Referencia 15
35 (1R,5S)-3-( 1-fenoxietil)-8-azabiciclo[3,2,1 ]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen46
Etapa (i):
40 A una mezcla del Compuesto I (2 ml) y ciclohexano/diclorometano (relación de volumen 4:1, 50 ml) se añadieron tricloroacetonitrilo (2,5 ml) y DBU (25 μl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 10/1) para dar el Compuesto II (1,03 g).
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Etapa (ii):
A una mezcla del Compuesto III (660 mg) y heptano (20 ml), que se enfrió con una mezcla de congelación (una mezcla de hielo y cloruro sódico) se le añadieron el Compuesto II (1,16 g) y HBF4 (25 mg), y después la mezcla se dejó
5 calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6 /1) para dar el compuesto del título IV (382 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,37 (d, J = 8 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,60 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,88-1,92 (m, 4H), 2,14-2,18 (m, 2H),
10 3,50 (m, 1H), 4,06-4,18 (m, 2H), 4,47 (c, J = 8 Hz, 1H), 7,21-7,40 (m, 5H)
Ejemplo de Referencia 16
(3-Endo)-3-[(4-etil-2-piridinil)oxi]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo 15 imagen47
Etapa (i):
A una mezcla del Compuesto I (2,38 g) y THF (24 ml) se le añadieron hidruro sódico (685 mg) y 2-cloro-4-yodopiridina
20 (3,01 g), y la mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se diluyó con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 9/1) para dar el Compuesto II (3,0 g).
25 Etapa (ii):
A una mezcla del Compuesto II (745 mg) y etilenglicol/agua (relación de volumen 2:1, 15 ml) se le añadieron carbonato sódico (381 mg), tetraquistrifenilfosfinapaladio (40 mg) y pinacol éster del ácido vinilborónico (0,3 ml) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta se lavó con tolueno. El
30 filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 10/1) para dar el Compuesto III (700 mg).
Etapa (iii):
35 Al Compuesto III (700 mg) se le añadieron metanol (10 ml) y paladio al 10 %/carbono al 50 % de humedad (50 mg) y la mezcla se agitó durante una noche en una atmósfera de hidrógeno (presión ordinaria). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta se lavó con tolueno. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título IV (680 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,22 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,89-1,97 (m, 2H), 2,10-2,18 (m, 2H), 2,58 (c, J = 8 Hz, 2H),
40 4,12-4,24 (m, 2H), 5,33 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 8,00 (d, J = 4 Hz, 1H)
Ejemplo de Referencia 17
(3-Endo)-3-[(4-isopropil-2-piridinil)oxi]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo 45 imagen48
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De una manera similar al Ejemplo de Referencia 16, el compuesto del título se sintetizó a partir del Compuesto II y pinacol éster del ácido isopropenil borónico. Tr = 5,27 min, Método de medición SA2, Obs[M+1] 346
Ejemplo de Referencia 18
(1R,5S)-3-(Fenoximetil)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen49
10 Etapa (i):
A una mezcla del Compuesto I enfriado con hielo (726,8 mg) y THF (14 ml) se le añadieron una solución de bistrimetilsilil litio amida en hexano (1,02 mol/l, 4,5 ml) y cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (1,44 g), y después la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se le
15 añadió agua, y se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se diluyó con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el Compuesto II (230 mg).
Etapa (ii):
20 El Compuesto II (230 mg) se añadió en un ácido clorhídrico 4 N/dioxano (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se concentró, y se añadieron a la misma THF/agua (1:1,4 ml), carbonato potásico (125 mg) y dicarbonato de di-t-butilo (198 mg) y la mezcla resultante se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato
25 sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el Compuesto III (168,6 mg).
Etapa (iii):
30 Al Compuesto III (168,6 mg) se le añadieron metanol (10 ml) y borohidruro sódico (15 mg) y la mezcla se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se concentró. El material resultante se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/2) para dar el Compuesto IV (135,4 mg).
35 Etapa (iv):
Al Compuesto IV (135,4 mg) se le añadieron THF (10 ml), fenol (79 mg), trifenilfosfina (221 mg) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,17 ml) y la mezcla resultante se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y salmuera. La fase
40 orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el compuesto del título V (141,6 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 1,64-1,71 (m, 6H), 1,98-1,99 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 6,84-6,95 (m, 4H), 7,21-7,35 (m, 1H)
45 Ejemplo de Referencia 19
terc-Butilo-(3-endo)-3-[(6-metoxi-2-piridinil)oxi]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato imagen50
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Etapa (i):
A una solución del Compuesto I (500 mg) en THF:DMF (relación de volumen 1:1, 14 ml) se le añadieron hidruro sódico (144 mg) y 2, 6-difluoropiridina (399 μl) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se
5 diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se deshidrató con sulfato sódico y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 a 80/20) para dar el Compuesto II (695 mg).
Etapa (ii):
10 A una solución del Compuesto II (150 mg) en MeOH:DMF (relación de volumen 1:1,2 ml) se le añadió hidruro sódico (80 mg) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se deshidrató con sulfato sódico y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de
15 etilo = 100/0 a 80/20) para dar el compuesto del título III (136 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,46 (s, 9H), 1,92-1,95 (m, 4H), 2,11-2,13 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,13-4,22 (m, 2H), 5,31 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 4,8 Hz, 8,0 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo de Referencia 20 20 (1R,5S)-3-(2-piridinil)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen51
Etapa (i):
25 A una solución de 2-picolina (0,7 ml) en THF (10 ml) a -78 ºC se le añadió n-butil litio (5,1 ml, solución 1,6 M de hexano), y la mezcla resultante se agitó durante una hora. A la mezcla se le añadió el Compuesto I (1,07 g), y después la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, y se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El
30 residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/2) para dar el Compuesto II (687 mg).
Etapa (ii):
35 A una solución del Compuesto II (500 mg) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se le añadieron cloruro de metanosulfonilo (0,3 ml) y trietilamina (0,8 ml), y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con cloroformo, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el Compuesto III (200 mg).
40 Etapa (iii):
Al Compuesto III (200 mg) se le añadieron metanol (10 ml) y paladio al 10 %/carbono al 50 % de humedad (50 mg) y la mezcla resultante se agitó durante una noche en una atmósfera de hidrógeno (presión ordinaria). La mezcla de
45 reacción se filtró a través de Celite y la torta se lavó con tolueno. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título IV (130 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,43 (s, 9H), 1,58-1,67 (m, 4H), 1,78-2,03 (m, 4H), 2,62 (m, 1H), 4,10-4,20 (m, 4H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,53-7,60 (m, 1H), 8,50-8,52 (m, 1H)
50
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Ejemplo de Referencia 21 (3-Endo)-3-(feniltio)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen52
Etapa (i):
A una solución enfriada con hielo del Compuesto 1 (6,02 g) en diclorometano (30 ml) se le añadieron trietilamina (10 ml), cloruro de metanosulfonilo (2,7 ml), y después la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se
10 agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el Compuesto II (7,5 g).
Etapa (ii):
15 El Compuesto II (508 mg) se disolvió en DMF (5 ml), y se añadieron al mismo hidruro sódico (159 mg) y tiofenol (0,24 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el compuesto del
20 título III (500 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,44 (s, 9H), 1,79-1,82 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 4H), 3,63 (s, 1H), 4,16-4,23 (m, 2H), 7,19-7,36 (m, 5H)
Ejemplo de Referencia 22 25 (3-Endo)-3-[metil(fenil)amino]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen53
Etapa (i):
30 A una solución del Compuesto I (5,65 g: Compuesto II en el Ejemplo de Referencia 21) en DMF (50 ml) se le añadió azida sódica (1,8 g) y la mezcla resultante se agitó a 60 ºC durante 4 días. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el Compuesto II (4,32 g) en forma de un producto en bruto.
35 Etapa (ii):
A un Compuesto II en bruto (4,32 g) se le añadieron metanol (50 ml) y paladio al 10 %/carbono al 50 % de humedad (500 mg) y la mezcla se agitó durante una noche en una atmósfera de hidrógeno (0,4 MPa). La mezcla de reacción se
40 filtró a través de Celite y la torta se lavó con metanol. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título III (4,19 g).
Etapa (iii):
45 A una solución del Compuesto III (2,72 g) en cloroformo/agua (10 ml/10 ml) se le añadieron carbonato potásico (2,49 g) y CbZ-Cl (2 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera, y la mezcla se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el Compuesto IV (4,19 g).
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Etapa (iv):
A una solución del Compuesto IV (4,19 g) en DME (40 ml) se le añadieron hidruro sódico (607 mg) y yodometano (0,87 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera, y la mezcla se extrajo
5 con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el Compuesto V (4,40 g).
Etapa (v):
10 Al Compuesto V (4,40 g) se le añadieron metanol (50 ml) y paladio al 10 %/carbono al 50 % de humedad (500 mg), y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (0,4 MPa) durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta se lavó con metanol. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el Compuesto VI (4,40 g).
15 Etapa (vi):
A una solución del Compuesto VI (229 mg) en tolueno (4 ml) se le añadieron el Compuesto VIII (176 mg), bromobenceno (0,2 ml) y terc-butóxido sódico (137 mg) y la mezcla resultante se agitó a 100 ºC durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico
20 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título VII (100 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,24-1,34 (m, 4H), 1,51 (s, 9H), 1,62-1,79 (m, 4H), 4,17-4,34 (m, 3H), 6,70-6,94 (m, 4H), 7,10-7,24 (m, 4H)
25 Ejemplo de Referencia 23
(3-Endo)-3-[3-(metoximetil)fenoxi]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen54
30 Etapa (i):
A una solución del Compuesto I (8,13 g) en tolueno (180 ml) se le añadieron DIAD (8,7 ml), trifenilfosfina (11,5 mg) y 3-etoxicarbonilfenol (7,3 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico, ácido clorhídrico
35 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió hexano/diisopropiléter (relación de volumen 4/1, 180 ml), y el sólido de color blanco precipitado se recogió por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y el material resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 9/1) para dar el Compuesto II (13 g).
40 Etapa (ii):
El Compuesto II (13 g) se disolvió en etanol/agua/THF (50 ml/50 ml/10 ml), y se añadió al mismo hidróxido sódico (2,9 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo enfriado con hielo se le añadió ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla se diluyó con salmuera y se
45 extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el Compuesto III (10 g).
Etapa (iii):
50 A una solución del Compuesto III (3,01 g) en THF (30 ml) se le añadió borano-sulfuro de dimetilo (6,8 ml, solución 1,9 mol/l en THF) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió metanol, y la mezcla se agitó durante 10 minutos, y después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
55 hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el Compuesto IV (2,9 g).
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Etapa (iv):
A una solución del Compuesto IV (367 mg) en THF (5 ml) se le añadieron hidruro sódico (96 mg) y yodometano (140 μl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción enfriada con hielo se
5 le añadió agua, y la mezcla se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título V (290 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,47 (s, 9H), 1,94-1,97 (m, 4H), 2,13-2,18 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 4,16 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,63 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 7,24 (m, 1H)
10 Ejemplo de Referencia 24
(3-Endo)-3-[(1-fenil-4-piperidinil)oxi]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen55
Etapa (i):
A una solución del Compuesto I (3,7 g) en DMF (40 ml) se le añadieron hidruro sódico (2,2 g) y clorhidrato de 4-cloropiridina (3,7 g) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante una noche. A la mezcla se le añadió salmuera y la mezcla se
20 extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 9/1) para dar el Compuesto II (5,40 g).
Etapa (ii):
25 A una solución del Compuesto II (2 g) en ácido acético (20 ml) se le añadió óxido de platino (200 mg) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (0,4 MPa) durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y al filtrado se añadió tolueno y la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió un bicarbonato sódico acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, y se concentró
30 a presión reducida para dar una mezcla (2,00 g)of Compuesto III y Compuesto II. Etapa (iii):
A una solución de la mezcla (565,8 mg) del Compuesto III y II obtenidos en la Etapa (ii) en tolueno (5 ml) se le añadieron el Compuesto V (84 mg), terc-butóxido sódico (335 mg), y bromobenceno (0,4 ml) y la mezcla se agitó a
35 80 ºC durante una noche. A la mezcla se le añadió salmuera y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el compuesto del título IV (81,7 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,47 (s, 9H), 1,64-2,16 (m, 14H), 2,09-3,07 (m, 2H), 3,39-3,53 (m, 3H), 3,74 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 6,81-6,97 (m, 4H), 7,20 (m, 1H)
40 Ejemplo de Referencia 25
(3-Endo)-3-{[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]oxi}-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen56
A una solución de la mezcla (600 mg) del Compuesto III y II obtenidos en el Ejemplo de Referencia 24 en NMP (10 ml) se le añadieron carbonato potásico (666 mg) y 2-cloropiridina (0,36 ml) y la mezcla se agitó a 160 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y al residuo se añadió salmuera y la mezcla se extrajo 50 con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se
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purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el compuesto del título II (53,3 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,44 (s, 1H), 1,55-1,63 (m, 2H), 1,72-1,94 (m, 8H), 2,09-2,14 (m, 2H), 3,30-3,36 (m, 2H), 3,52-3,57 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,77-3,82 (m, 1H), 4,08-4,17 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 4 Hz, 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,42
5 (m, 1H), 8,14 (m, 1H)
Ejemplo de Referencia 26
(3-Endo)-3-[2-(metoximetil)fenoxi]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo 10 imagen57
Etapa (i):
15 A una mezcla de salicilato de etilo (2,8 ml), Compuesto I (3,46 g), trifenilfosfina (4,9 g) y tolueno (78 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (3,7 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, ácido clorhídrico 1 M y una salmuera saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el
20 Compuesto II (5,17 g).
Etapa (ii):
A una mezcla del Compuesto II (5,1 g), metanol (20 ml), tetrahidrofurano (20 ml) y agua (20 ml) se le añadió hidróxido
25 sódico (1,1 g) y la mezcla se agitó durante una noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el Compuesto III (5,1 g) en forma de un producto en bruto.
Etapa (iii):
30 A una solución enfriada con hielo del Compuesto III en bruto (5,1 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadió un complejo borano-sulfuro de dimetilo (12 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la solución de reacción enfriada con hielo se le añadió metanol y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se deshidrató con sulfato sódico y después se
35 concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el Compuesto IV (4,18 g).
Etapa (iv):
40 A una solución enfriada con hielo del Compuesto IV (495,8 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadieron hidruro sódico (130 mg) y yodometano (0,2 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se deshidrató con sulfato sódico y adicionalmente se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título V (380,8 mg).
45 RMN 1H (CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 1,99-2,03 (m, 4H), 2,14-2,16 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 4,18-4,26 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,64 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,23 (td, 1H, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,37-7,39 (m, 1H)
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Ejemplo de Referencia 27 (3-Endo)-3-{[4-(metoximetil)piridin-2-il]oxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen58
Etapa (i):
A una solución enfriada con hielo de ácido 2-cloroisonicotínico (1,1 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió un complejo borano-sulfuro de dimetilo (1,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
10 solución de reacción se enfrió con hielo, y se añadió a la misma metanol y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo.--2/1) para dar el Compuesto II (4,18 g).
15 Etapa (ii):
A una solución enfriada con hielo del Compuesto II (850 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadieron hidruro sódico (517 mg) y yoduro de metilo (0,74 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El
20 residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el Compuesto III (674 mg).
Etapa (iii)
25 A una solución del Compuesto III (674 mg) y del Compuesto IV (950 mg) en DMF se le añadió hidruro sódico (280 mg) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante una noche. La solución de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título IV (649,8 mg).
30 RMN 1H (CDCl3) δ 1,46 (s, 9H), 1,89-1,97 (m, 4H), 2,12-2,18 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 4,10-4,25 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 5,35 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 6,66-6,67 (m, 1H), 6,78 (dt, 1H, J = 5,1,0,7 Hz), 8,07 (dd, 1H, J = 5,4, 0,5 Hz)
Ejemplo de Referencia 28
35 (3-Endo)-3-[3-(2-metoxietil)fenoxi]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen59
Etapa (i):
40 A una solución de 3-hidroxifenetilo alcohol (2 g) en DMF (20 ml) se le añadieron imidazol (4,3 g) y cloruro de terc-butildimetilsililo (4,8 g) y la mezcla se agitó durante una noche. La solución de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar una mezcla (6,64 g) del Compuesto II y III.
45
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Etapa (ii):
La mezcla obtenida en la Etapa (i) se disolvió en etanol/tetrahidrofurano/agua (30 ml, relación de volumen 1:1:1) y la mezcla se agitó durante una noche. La solución de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con
5 acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el Compuesto III (4,48 g).
Etapa (iii):
10 A una mezcla del Compuesto III (4,48 ml), Compuesto IV (2,58 g), trifenilfosfina (3,8 g) y tolueno (70 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (2,9 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, ácido clorhídrico 1 M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
15 cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 9/1) para dar el Compuesto V (2,16 g). Etapa (iv):
A una solución del Compuesto V (2,16 g) en THF (20 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (7 ml) y la mezcla se
20 agitó durante una noche. La solución de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el Compuesto VI (1,55 g).
25 Etapa (v):
A una solución del Compuesto VI (230 mg) en DMF (5 ml) se le añadieron hidruro sódico (43 mg) y yodometano (62 μl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se
30 concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 9/1) para dar el compuesto del título VII (274 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,49 (s, 9H), 2,03-2,13 (m, 8H), 2,86 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,37 (s, 3H), 3,60 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,16-4,21 (m, 2H), 4,61-4,63 (m, 1H), 6,67-6,70 (m, 2H), 6,79-6,82 (m, 1H), 7,20 (t, 1H, J = 7,9 Hz) Ejemplo de Referencia 29
35 (3-Endo)-3-[3-(2-metoxietoxi)fenoxi]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen60
Etapa (i):
40 A una mezcla de 3-benciloxifenol (2,96 g), Compuesto I (2,63 g), trifenilfosfina (3,88 g) y tolueno (60 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (3,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se lavó con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, ácido clorhídrico 1 M y salmuera. la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
45 columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el Compuesto II (4,2 g).
Etapa (ii):
Se agitaron el Compuesto II (4,2 g), metanol (40 ml) y paladio al 10 %-carbono (1 g, 50 % de humedad) en atmósfera
50 de hidrógeno (presión ordinaria) durante una noche. La solución de reacción se filtró a través de Celite, y la torta se lavó con tolueno y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el Compuesto III (3,1 g).
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Etapa (iii):
A una solución del Compuesto III (200 mg) en DMF (4 ml) se le añadieron hidruro sódico (27 mg) y 2-bromoetilmetil éter (0,12 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el compuesto del título IV (205,4 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 1,98-2,14 (m, 8H), 3,45 (s, 3H), 3,74-3,75 (m, 2H), 4,09-4,12 (m, 2H), 4,16-4,20 (m, 2H), 4,58-4,59 (m, 1H), 6,42-6,44 (m, 2H), 6,49-6-52 (m, 1H), 7,16 (t, 1H, J = 8,5 Hz)
Ejemplo de Referencia 30
(3-Endo)-3-[3-(2-fluoroetoxi)fenoxi]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen61
A una solución del Compuesto I (422 mg) en DMF (8 ml) se le añadieron carbonato potásico (274 mg) y 1-fluoro2-yodoetano (275 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto del título II (550 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 1,99-2,15 (m, 8H), 4,15-4,23 (m, 5H), 4,61 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 4,76 (ddd, 1H, J = 47,4, 5,0, 3,4 Hz), 6,45-6,51 (m, 3H), 7,19 (t, 1H, J = 8,2 Hz)
25 Ejemplo de Referencia 31
(3-Endo)-3-[2-fluoro-5-(metoximetil)fenoxil-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen62
Etapa (i):
A una mezcla de metil éster del ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzoico (890 mg), Compuesto I (990 mg), trifenilfosfina (1,37 g) y tolueno (22 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1,0 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se lavó sucesivamente con una solución acuosa
35 1 M de hidróxido sódico, ácido clorhídrico 1 M, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el Compuesto II (249 mg).
Etapa (ii):
A una solución del Compuesto II (240 mg) en THF (4 ml) se le añadió borohidruro de litio (28 mg) y la mezcla se agitó durante una noche. La solución de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el Compuesto III (203 mg).
45 Etapa (iii):
A una solución enfriada con hielo del Compuesto III (95,3 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadieron hidruro sódico (24 mg) y yodometano (34 μl) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/l) para dar el compuesto del título V (83,5 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 1,97-2,25 (m, 8H), 3,37 (s, 3H), 4,18-4,24 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,65-4,66 (m, 1H), 6,80-6,89 (m, 2H), 7,04 (dd, 1H, J = 11,0, 8,3 Hz)
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Ejemplo de Referencia 32 (3-Endo)-3-[3-(metoximetil)-5-metilfenoxi]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen63
Etapa (i):
A una mezcla de metil éster del ácido 3-bromo-5-hidroxibenzoico (3,15 g), Compuesto I (3,15 g), trifenilfosfina (3,9 g) y tolueno (68 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (2,96 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura
10 ambiente durante una noche. La solución de reacción se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, ácido clorhídrico 1 M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el Compuesto II (3,82 g).
15 Etapa (ii):
A una solución del Compuesto II (934 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadieron tris(dibencilidenoacetona)di-paladio (194 mg), tri-t-butilfosfina (0,2 ml) y dimetilcinc (2,3 ml, solución 2 M de tolueno) y la mezcla resultante se agitó a 60 ºC durante una noche. La solución de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado
20 se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el Compuesto III (660 mg).
Etapa (iii)
25 A una solución del Compuesto III (660 mg) en THF (10 ml) se le añadió borohidruro de litio (57 mg) y la mezcla resultante se agitó durante una noche. La solución de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el Compuesto IV (493 mg).
30 Etapa (iv):
A una solución enfriada con hielo del Compuesto IV (103 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añadieron hidruro sódico (20 mg) y yodometano (28 μl) y la mezcla resultante se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con
35 salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título V (84,4 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,47 (s, 9H), 1,93-2,18 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 4,15-4,20 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,62 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 6,57 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,71 (s, 1H)
40 Ejemplo de Referencia 33
(3-Endo)-3-[3-(metoximetil)-5-metilfenoxi]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen64
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Etapa (i):
A una mezcla de 5-metil resorcinol (792 mg), Compuesto I (1,21 g), trifenilfosfina (1,67 g) y tolueno (27 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1,67 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
5 La solución de reacción se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, ácido clorhídrico 1 M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el Compuesto II (1,18 g).
10 Etapa (ii):
A una solución del Compuesto II (235 mg) en DMF (4 ml) se le añadieron hidruro sódico (62 mg) y 2-bromoetil-metil éter (0,13 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión
15 reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el compuesto del título III (166,6 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 1,93-2,18 (m, 8H), 2,28 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,72-3,75 (m, 2H), 4,07-4,10 (m, 2H), 4,15-4,20 (m, 2H), 4,56-4,59 (m, 1H), 6,25-6,27 (m, 2H), 6,34 (s, 1H)
20 Ejemplo de Referencia 34
(3-Endo)-3-[3-fluoro-5-(metoximetil)fenoxi]-8-azabiciclo[3,2,1]octano6-8-carboxilato de terc-butilo imagen65
25 Etapa (i):
A una mezcla de 3-fluoro-5-bromofenol (4,13 g), Compuesto I (3,78 g), trifenilfosfina (5,66 g) y tolueno (60 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (4,3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, ácido
30 clorhídrico 1 M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el Compuesto II (6,84 g).
Etapa (ii)
35 A una solución del Compuesto II (1,13 g) en DMA/agua (14 ml/7 ml) se le añadieron acetato de paladio (63 mg), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (116 mg) y N-etildiisopropilamina (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80 ºC en atmósfera de monóxido de carbono (1 atm) durante una noche. La solución de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase
40 orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el Compuesto III (390 mg).
Etapa (iii):
45 A una solución del Compuesto III (390 mg) en THF (5 ml) se le añadió borohidruro de litio (67 mg) y la mezcla se agitó durante una noche. La solución de reacción se diluyó con salmuera y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el Compuesto IV (347 mg).
50 Etapa (iv):
A una solución enfriada con hielo del Compuesto IV (347 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadieron hidruro sódico (130 mg) y yodometano (0,12 ml), y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La mezcla se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión
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reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el compuesto del título V (192 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,46 (s, 9H), 2,07-2,19 (m, 8H), 2,68 (s, 3H), 4,11-4,27 (m, 2H), 5,54 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 7,5, 4,8 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 7,5, 2,0 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 4,8,2,0 Hz)
Ejemplo de Referencia 35
(3-Endo)-3-[4-fluoro-3-(metoximetil)fenoxil-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen66
Etapa (i):
Una mezcla de ácido 2-fluoro-5-hidroxibenzoico (4,00 g), etanol (25,6 ml) y ácido sulfúrico conc. (3,8 ml) se agitó a 80 ºC durante una noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el material resultante se
15 neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar el Compuesto II (4,38 g).
Etapa (ii):
20 A una solución del Compuesto II (2,00 g) obtenido en la Etapa (i), Compuesto III (2,01 g) y trifenilfosfina (2,85 g) en tolueno (45 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (2,15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, ácido clorhídrico 1 M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar
25 el Compuesto IV (3,48 g).
Etapa (iii):
A una solución enfriada con hielo del Compuesto IV (500 mg) en tetrahidrofurano (6,4 ml) se le añadió hidruro de litio y
30 aluminio (12 mg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió una solución acuosa saturada de sulfato sódico (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se filtró a través de un lecho de gel de sílice Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el Compuesto V (408 mg).
35 Etapa (iv):
A una solución enfriada con hielo del Compuesto V (495,8 mg) en tetrahidrofurano (1,4 ml) se le añadieron hidruro sódico (24,8 mg) y yodometano (36,3 μl) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar
40 el compuesto del título VI (128 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 0,81-0,93 (m, 1H), 1,18-1,32 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,90-2,20 (m, 6H), 3,42 (s, 3H), 4,11-4,28 (m, 2H), 4,48 (s a, 2H), 4,54-4,60 (m, 1H), 6,70 (ddd, 1H, J = 9,0, 3,9, 3,3 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 5,9, 2,9 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 9,1 Hz)
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Ejemplo de Referencia 36 (3-Endo)-3-{[4-(metoximetil)-6-metilpiridin-2-il]oxi}-8-azabiciclo[3,2,1]-octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen67
Etapa (i):
A una solución de ácido 2,6-dicloronicotínico (1,20 g) y Compuesto I (1,00 g) en DMSO (23 ml) se le añadió hidruro sódico (1,18 g) y la mezcla se agitó a 70 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico
10 3 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el Compuesto II en forma de un producto en bruto.
Etapa (ii):
15 A una solución del Compuesto II en bruto obtenido en la Etapa (i) en diclorometano (20 ml) se le añadieron WSC•HCl (2,01 g), HOBt•H2O (1,61 g), clorhidrato de N O-dimetilhidroxiamina (1,03 g) y trietilamina (3,0 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, se extrajo con diclorometano, y la fase orgánica se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el
20 Compuesto III (3,02 g).
Etapa (iii):
A una solución del Compuesto III (200 mg) en tetrahidrofurano (3,5 ml) se le añadieron
25 tris(dibencilidenoacetona)di-paladio (64,5 mg), tri-terc-butilfosfina (67,6 μl) y dietilcinc (775 μl, solución 2,0 M de tolueno) y la mezcla resultante se agitó a 60 ºC durante 9 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el Compuesto IV (285 mg).
30 Etapa (iv):
A una solución enfriada con hielo del Compuesto IV (285 mg) en tetrahidrofurano (3,5 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (66,8 mg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió una solución acuosa saturada de sulfato sódico (0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se filtró
35 a través de un lecho de gel de sílice Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. S este residuo se le añadieron metanol (3,5 ml) y borohidruro sódico (53,3 mg) y la mezcla se agitó durante una hora. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el Compuesto V (188,4 mg).
40 Etapa (v):
A una solución enfriada con hielo del Compuesto V (90,0 mg) en tetrahidrofurano (1,3 ml) se le añadieron hidruro sódico (23,1 mg) y yodometano (32,2 μl) y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se diluyó con
45 salmuera y se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título VI (93,6 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 0,78-0,93 (m, 1H), 1,18-1,31 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,84-2,26 (m, 6H), 2,39 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 4,12-4,28 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 5,34-5,41 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,65 (s, 1H)
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Ejemplo de Referencia 37 (3-Endo)-3-[2-fluoro-3-(metoximetil)fenoxi]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen68
Etapa (i):
A una solución enfriada con hielo del Compuesto I (2,5 g) en THF (23 ml) se le añadió el complejo borano THF (17 ml, solución 1,0 M THF) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A mezcla de reacción
10 enfriada con hielo se le añadió agua y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el Compuesto II (2,4 g).
15 Etapa (ii):
A una solución enfriada con hielo del Compuesto II (500 mg) en THF (5,0 ml) se le añadieron hidruro sódico (160 mg, 55 % del contenido) y yoduro de metilo (608 μl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con
20 agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el Compuesto III (426 mg).
Etapa (iii):
25 A una solución del Compuesto III (426 mg), 2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (165 mg) e hidróxido potásico (327 mg) en una mezcla de 1,4-dioxano/agua (1 ml/1 ml) se le añadió Pd2(dba)3 (89 mg) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión
30 reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el Compuesto IV (103 mg).
Etapa (iv):
35 A una solución del Compuesto IV (103 mg), Compuesto V (150 mg), trifenilfosfina (260 mg) en tolueno (2,2 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (196 μl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo =
40 4/1) para dar el compuesto del título VI (144 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,47 (s, 9H), 1,96-2,23 (m, 8H), 3,42 (s, 3H), 4,22 (s a, 2H), 4,52 (d, 2H, J = 1,5 Hz), 4,62 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 6,81 (td, 1H, J = 7,9, 1,7 Hz), 6,94-7,06 (m, 2H).
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Ejemplo de Referencia 38 (3-Endo)-3-{[4-(ciclopropilmetil)piridin-2-il]oxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen69
Etapa (i):
A una solución del Compuesto I (5,4 g) y 2,4-dicloropiridina (3,6 g) en tetrahidrofurano (80 ml) se le añadió hidruro sódico (2,1 g), y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante una noche. La solución de reacción se diluyó con una
10 solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el Compuesto II (7,0 g).
Etapa (ii):
15 A una solución del Compuesto II (322 mg) en N-metilpiperidona (5 ml) se le añadieron ciclopropilmetanol (0,16 ml) e hidruro sódico (86 mg), y la mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó durante una noche. La solución de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, y la mezcla se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se
20 purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el compuesto del título III (290 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 0,35-0,38 (m, 2H), 0,66-0,69 (m, 2H), 1,25-1,28 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,89-2,18 (m, 8H), 3,82 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 4,09-4,24 (m, 2H), 5,33 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 6,12 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 5,9, 2,2 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 6,1 Hz)
25 Ejemplo de Referencia 39
(3-Exo)-3-[(4-cloro-2-piridinil)oxi]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen70

Etapa (i):
A una solución del Compuesto I (500 mg) y 2,4-dicloropiridina (238 μl) en THF (7,3 ml) se le añadió hidruro sódico (192 mg, 55 % del contenido), y la mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó durante una noche. A la mezcla de
35 reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título II (600 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,49 (s, 9H), 1,70-1,83 (m, 4H), 1,99-2,15 (m, 4H), 4,24-4,33 (m, 2H), 5,43-5,55 (m, 1H), 6,69 (dd, 1H, J = 1,7, 0,5 Hz), 6,83-6,85 (m, 1H), 8,00 (dd, 1H, J = 5,5, 0,4 Hz)
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Ejemplo de Referencia 40 (3-Endo)-3-{3-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]fenoxi}-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen71
Etapa (i):
A una solución del Compuesto I (300 mg), 2,2,2-trifluoroetanol (438 μl) y trifenilfosfina (354 mg) en tolueno (3,0 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (268 μl), y la mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó durante una
10 noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título II (299 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 1,94-1,98 (m, 4H), 2,12-2,18 (m, 4H), 3,82 (c, 2H, J = 8,7 Hz), 4,16-4,25 (m, 2H),
15 4,63-4,65 (m, 3H), 6,77-6,83 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,26-7,29 (m, 1H)
Ejemplo de Referencia 41
(3-Endo)-3-[(4-ciclopropilpiridin-2-il)oxi]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo 20 imagen72
Etapa (i):
A una solución del Compuesto I (4,06 g) y 2-cloro-4-bromopiridina (2,4 ml) en tetrahidrofurano (60 ml) se le añadió
25 hidruro sódico (1,1 g), y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar el Compuesto II (5,22 g).
30 Etapa (ii):
A una solución del Compuesto II (230 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadieron tris(dibencilidenoacetona)di-paladio (55 mg), tri-terc-butilfosfina (58 μl) y bromuro de ciclopropilcinc (2,6 ml, solución 0,5 M de tetrahidrofurano) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de
35 Celite, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el compuesto del título III (233 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 0,76-0,78 (m, 2H), 1,02-1,05 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,79-1,82 (m, 1H), 1,90-1,95 (m, 4H), 2,10-2,15 (m, 4H), 4,14-4,21 (m, 2H), 5,32 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 5,4, 1,7 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 5,4 Hz)
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Ejemplo de Referencia 42 (3-Endo)-3-[(6-etilpiridin-2-il)oxi]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen73
Etapa (i):
A una solución del Compuesto I (4,47 g) y 2,6-dibromopiridina (6,19 g) en DMF (60 ml) se le añadió hidruro sódico (1,3 g) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante una noche. Después de que se completara la reacción, la mezcla se diluyó
10 con una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, y se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el Compuesto II (6,42 g).
Etapa (ii):
15 A una solución del Compuesto II (200 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (48 mg), tri-terc-butilfosfina (51 μl) y dietilcinc (2,6 ml, solución 0,5 M de tetrahidrofurano) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante una noche. La solución de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo =
20 6/1) para dar el compuesto del título III (196 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,24 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,46 (s, 9H), 1,92-2,18 (m, 8H), 2,66 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 4,16-4,21 (m, 2H), 5,40 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 6,47 (t, 1H, J = 4,1 Hz), 6,67 (t, 1H, J = 3,9 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 8,2, 7,2 Hz)
Ejemplo de Referencia 43 25 (3-Endo)-3-[(3-etilpiridin-2-il)oxi]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen74
Etapa (i):
30 A una solución del Compuesto I (713 mg) y 2-fluoro-3-yodopiridina (1,0 g) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió hidruro sódico (258 mg), y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante una noche. La solución de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre
35 gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el Compuesto II (1,39 g).
Etapa (ii):
A una solución del Compuesto II (300 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadieron
40 tris(dibencilidenoacetona)di-paladio (64 mg), tri-terc-butilfosfina (130 μl) y dietilcinc (1,5 ml, solución 1,05 M de hexano) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante una noche. La solución de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el compuesto del título III (266 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,52 (s, 9H), 1,68-1,72 (m, 4H), 2,05-2,09 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 4,21-4,43 (m, 5H), 7,47-7,52 (m,
45 3H), 7,83 (d, 1H, J = 7,5 Hz)
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Ejemplo de Referencia 44 (3-Endo)-3-{[3-(difluorometil)piridinil-2-il]oxi}-8-azabiciclo[3,2,1]-octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen75
Etapa (i):
A una solución de 2-cloro-3-formilpiridina (1,0 g) en diclorometano (20 ml) se le añadieron XtalFluor-M (2,57 g, fabricado por OmegaChem Inc.) y trihidrofluoruro de trietilamina (1,2 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. A una
10 solución de reacción enfriada con hielo se le añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con diclorometano, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el Compuesto II (890 mg). .
15 Etapa (ii):
A una solución del Compuesto II (890 mg) y Compuesto III (1,11 g) en DMF (15 ml) se le añadió hidruro sódico (356 mg) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante una noche. La solución de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a
20 presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el Compuesto IV (420 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,48 (s, 9H),1,99-2,15 (m, 8H), 4,15-4,23 (m, 2H), 5,50 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 6,77 (t, 1H, J = 47,0 Hz), 6,97 (dd, 1H, J =.8,4, 3,5 Hz), 7,84-7,85 (m, 1H), 8,21-8,23 (m, 1H)
25 Ejemplo de Referencia 45
(3-Endo)-3-{[4-(1-fluoroetil)piridin-2-il]oxi}-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen76
30 Etapa (i):
A una solución de ácido 2-cloroisonicotínico (3,08 g) en diclorometano (60 ml) se le añadieron WSC•HCl (5,62 g), HOBt (4,5 g), clorhidrato de N O-dimetilhidroxiamina (2,9 g) y trietilamina (8,3 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, se extrajo con diclorometano,
35 se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el Compuesto II (3,51 g).
Etapa (ii):
40 A una solución del Compuesto II (2,69 g) en THF (30 ml) se le añadió bromuro de metilmagnesio (5,4 ml, solución 3,0 M de éter dietílico) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión
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reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el Compuesto III (1,72 g).
Etapa (iii):
5 A una solución de borohidruro sódico (418 mg) en metanol (20 ml) se le añadió el Compuesto III (1,72 g) y la mezcla se agitó durante una noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato
10 de etilo = 3/1) para dar el Compuesto IV (1,79 g).
Etapa (iv):
A una solución del Compuesto IV (519 mg) en una solución de diclorometano (10 ml) se le añadieron XtalFluor-E
15 (1,13 g, fabricada por OmegaChem Inc.) y DBU 1,8-diazabiciclo[4,3,0]undeceno (0,75 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. A una solución de reacción enfriada con hielo se le añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con diclorometano, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el Compuesto V (415 mg).
20 Etapa (v):
A una solución del Compuesto V (486,4 mg) y Compuesto VI (623 mg) en DMF (20 ml) se le añadió hidruro sódico (198 mg) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de
25 cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar el compuesto del título VII (116 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,47 (s, 9H), 1,61 (dd, 3H, J = 24,2, 6,4 Hz), 1,80-2,32 (m, 8H), 4,15-4,22 (m, 2H), 5,37 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 5,55 (dc, 1H, J = 47,8, 6,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 0,7 Hz), 6,77-6,78 (m, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 5,3 Hz)
30 Ejemplo de Referencia 46
(3-Endo)-3-{[4-(difluorometil)piridin-2-il]oxi}-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen77
Etapa (i):
Una mezcla de 2-fluoro-4-piridinametanol (1,00 g), dióxido de manganeso (10,00 g) y cloruro de metileno (24 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La solución de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se
40 concentró a presión reducida para dar el Compuesto II (899 mg) en forma de un producto en bruto.
Etapa (ii):
A una solución enfriada con hielo del Compuesto II (300 mg) obtenido en la Etapa (i) en diclorometano (10 ml) se le
45 añadió Deoxo-Fluor (1,08 ml, fabricado por Acros Chemicals Ltd.) y la mezcla se agitó durante una hora. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato sódico y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera. El material resultante se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar el Compuesto V (151 mg).
50
E10829980
06-02-2015
Etapa (iii):
A una solución del Compuesto III (151 mg) y el Compuesto IV (228 mg) en DMSO (2 ml) se le añadió hidruro sódico (67 mg) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de
5 cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar el compuesto del título VI (173 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 1,67-2,29 (m, 6H), 4,11-4,43 (m, 3H), 4,72-4,85 (m, 1H), 5,37-5,44 (m, 1H), 6,57 (t, 1H, J = 55,8 Hz), 6,81 (s, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,23 (dd, 1H, J = 5,3, 0,4 Hz)
10 Ejemplo de Referencia 47
(3-Endo)-3-{3-[(difluorometoxi)metil]fenoxi}-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen78
Etapa (i):
A una solución del Compuesto I (500 mg) y yoduro de cobre (57 mg) en acetonitrilo (3,0 ml) se le añadió ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético (155 μl) y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 2 horas. A una mezcla de reacción
20 enfriada con hielo se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título II (151 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 1,94-2,15 (m, 8H), 4,16-4,25 (m, 2H), 4,64 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 4,85 (s, 2H), 6,31 (t, 1H,
25 J = 74,4 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,2, 2,3 Hz), 6,83 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,26-7,30 (m, 1H)
Ejemplo de Referencia 48
(3-Endo)-3-{[6-(difluorometoxi)-2-piridinil]oxi}-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo 30 imagen79
Etapa (i):
A una solución del Compuesto I (500 mg) y alcohol bencílico (161 μl) en DMF (2,6 ml) se le añadió hidruro sódico
35 (85 mg, 55 % del contenido), y la mezcla se agitó a 100 ºC durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el Compuesto II (389 mg).
40 Etapa (ii):
Una solución del Compuesto II (389 mg) y paladio al 10 %-carbono (50 mg, 50 % de humedad) en metanol (3,5 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno (presión ordinaria) durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 9/1) para dar el Compuesto III (204 mg).
Etapa (iii):
5 A una mezcla del Compuesto III (204 mg), carbonato de cesio (622 mg) y DMF (2,1 ml) se le añadió clorodifluoroacetato de metilo (201 μl), y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título IV (50 mg).
10 RMN 1H (CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 1,90-2,21 (m, 8H), 4,16-4,25 (m, 2H), 5,21 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 6,43-6,49 (m, 2H), 7,30 (t, 1H, J = 73,6 Hz), 7,60 (t, 1H, J = 7,9 Hz).
Ejemplo de Referencia 49
15 (3-Endo)-3-[3-(difluorometoxi)-4-fluorofenoxi]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen80
Etapa (i):
20 A una solución del Compuesto I (517 mg), 3-cloro-4-fluorofenol (500 mg) y trifenilfosfina (894 mg) en tolueno (7,6 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (676 μl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar
25 el Compuesto II (739 mg).
Etapa (ii):
A una mezcla del (Compuesto II (739 mg), 2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (35 mg) e hidróxido potásico
30 (233 mg) en 1,4-dioxano/agua (1 ml/1 ml) se le añadió Pd2(dba)3 (23 mg) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante una noche. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el Compuesto III (80 mg).
35 Etapa (iii):
A una mezcla del Compuesto III (80 mg), carbonato de cesio (77 mg) y DMF (0,5 ml) se le añadió clorodifluoroacetato de metilo (37 μl) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se
40 extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título IV (45 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,47 (s, 9H), 1,91-2,10 (m, 8H), 4,17-4,25 (m, 2H), 4,54 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,54 (t, 1H, J = 73,6 Hz), 6,63 (dt, 1H, J = 9,1,2,9 Hz), 6,70 (dd, 1H, J = 6,8, 2,9 Hz), 7,05-7,10 (m, 1H)
45 Ejemplo de Referencia 50
(3-Endo)-3-(3-acetil-4-clorofenoxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen81
Etapa (i):
A una solución de ácido 2-cloro-5-metoxibenzoico (1,50 g) en THF (8 ml) a -78 ºC se le añadió metillitio (17,7 ml, solución 1 M de éter) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción
10 se diluyó con ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 7/1) para dar el Compuesto II (335 mg).
Etapa (ii):
15 A una solución del Compuesto II (335 mg) en clorobenceno (7,3 ml) se le añadió cloruro de aluminio (605 mg) y la mezcla se agitó a 120 ºC durante 30 minutos. La solución de reacción se añadió gota a gota en ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
20 hexano/acetato de etilo = 7/1) para dar el Compuesto III (279 mg).
Etapa (iii):
A una mezcla del Compuesto III (227 mg), Compuesto IV (247 mg), trifenilfosfina (349 mg) y tolueno (7 ml) se le añadió
25 azodicarboxilato de diisopropilo (264 μl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, ácido clorhídrico 1 M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1 para dar el compuesto del título IV (359 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,47 (s; 9H), 1,87-2,26 (m, 8H), 2,65 (s, 3H), 4,10-4,31 (m, 2H), 4,58-4,64 (m, 1H), 6,85
30 (dd, 1H, J = 8,8, 3,1 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz)
Ejemplo de Referencia 51
(3-Endo)-3-(3-acetil-2-metilfenoxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo 35 imagen82
Etapa (i):
A una solución de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico (1,00 g) en THF (6,6 ml) a -78 ºC se le añadió metillitio (21,7 ml,
40 solución 1 M de éter) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico 1 M, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 7/1) para dar el Compuesto II (584 mg).
Etapa (ii):
5 A una mezcla del Compuesto III (200 mg), Compuesto IV (247 mg), trifenilfosfina (349 mg) y tolueno (7 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (264 μl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, ácido clorhídrico 1 M y salmuera. Las fases orgánicas se combinaron, y se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el
10 compuesto del título IV (377 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 1,85-2,16 (m, 8H), 2,33 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,16-4,32 (m, 2H), 4,59-4,66 (m, 1H), 6,76-6,85 (m, 1H), 7,08-7,22 (m, 2H)
Ejemplo de Referencia 52
15 (3-Endo)-3-(3-acetil-2-clorofenoxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen83
Etapa (i):
20 A un 2-cloro-3-metoxibenzaldehído enfriado con hielo (477 mg) en THF (10 ml) se le añadió bromuro de metilmagnesio (1,12 ml, solución 3 M de éter) y la mezcla se agitó 31,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico 1 M, se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el Compuesto II (653 mg) en forma de un producto en bruto
25 Etapa (ii):
Una mezcla del Compuesto II (653 mg) obtenido en la Etapa (i), dióxido de manganeso (4,77 g) y cloruro de metileno (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla se le añadió dióxido de manganeso (2,0 g) y
30 la mezcla se agitó a 40 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el Compuesto III (504 mg) en forma de un producto en bruto.
Etapa (iii):
35 A una solución del Compuesto II (504 mg) obtenido en la Etapa (ii) y clorobenceno (11 ml) se le añadió cloruro de aluminio (932 mg) y la mezcla se agitó a 120 ºC durante 30 minutos. La solución de reacción se añadió gota a gota en ácido clorhídrico 1 M en un baño con agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 7/1) para dar el Compuesto III (429 mg).
40 Etapa (iv):
A una mezcla del Compuesto III (227 mg), Compuesto IV (247 mg), trifenilfosfina (349 mg) y tolueno (7 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (264 μl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución
45 de reacción se lavó con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, ácido clorhídrico 1 M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el compuesto del título IV (350 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 1,92-2,03 (m, 4H), 2,09-2,32 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 4,13-4,32 (m, 2H), 4,65-4,73 (m, 1H), 6,86 (dc, 1H, J = 8,3, 0,6 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 8,0 Hz)
50 Ejemplo de Referencia 53
(3-Endo)-3-(3-acetil-2-fluorofenoxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen84
Etapa (i):
A una mezcla del Compuesto I enfriada con hielo (1,63 g), clorhidrato de N O-dimetilhidroxiamina (1,87 g), WSC-HCl (2,03 g), HOBt•H2O (1,62 g) y diclorometano (32 ml) se le añadió trietilamina (5,4 ml) y la mezcla se agitó a
10 temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, y se lavó con 1 M ácido clorhídrico y una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el Compuesto II (2,03 g).
15 Etapa (ii):
A un Compuesto II enfriado con hielo (500 mg) en THF (4,7 ml) se le añadió bromuro de metilmagnesio (1,2 ml, solución 3,0 M de éter dietílico) y la mezcla se agitó durante 2 horas mientras esto se dejó calentar hasta temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se
20 extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el Compuesto III (365 mg).
Etapa (iii):
25 A una solución del Compuesto III (365 mg) en clorobenceno (7,2 ml) se le añadió cloruro de aluminio (724 mg) y la mezcla se agitó a 130 ºC durante 1,5 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el Compuesto IV (300 mg) en forma de un producto en bruto.
30 Etapa (iv):
A una solución del Compuesto IV (300 mg), Compuesto V (493 mg), trifenilfosfina (855 mg) en tolueno (7,2 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (645 μl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la
35 mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título VI (431 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 1,97-2,22 (m, 8H), 2,65 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 4,22 (s a, 2H), 4,65 (t, 1H, J = 4,5 Hz),
40 6,99-7,14 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 1H) Ejemplo de Referencia 54
(3-Endo)-3-(3-acetil-4-fluorofenoxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen85
Etapa (i):
A una mezcla del Compuesto I (900 mg) enfriado con hielo, clorhidrato de N O-dimetilhidroxiamina (1,12 g), •HCl (1,22 g), HOBt•H2O (970 mg) y diclorometano (19 ml) se le añadió trietilamina (3,24 ml) y la mezcla se agitó a
10 temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con ácido clorhídrico 1 M. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el Compuesto II (453 mg).
15 Etapa (ii):
A una solución del Compuesto II (453 mg), Compuesto III (517 mg) y trifenilfosfina (897 mg) en tolueno (7,6 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (678 μl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con acetato de
20 etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el Compuesto IV (956 mg).
Etapa (iii):
25 A un Compuesto IV enfriado con hielo (665 mg) en THF (5,4 ml) se le añadió bromuro de etilmagnesio (1,6 ml, solución 3,0 M de éter dietílico) y la mezcla se agitó durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
30 gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título V (270 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,47 (s, 9H), 1,90-2,14 (m, 8H), 2,64 (d, 3H, J = 5,1 Hz), 4,17-4,23 (m, 2H), 4,62 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 6,96-7,10 (m, 2H), 7,25-7,28 (m, 1H)
Ejemplo de Referencia 55
35 (3-Endo)-3-(3-propanoil)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen86
Etapa (i):
A una solución del Compuesto I (1,69 g) en diclorometano (30 ml) se le añadieron •HCl (1,4 g), HOBt•H2O (1,11 g), clorhidrato de N O-dimetilhidroxiamina (711 mg) y trietilamina (2,04 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. La
mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, se extrajo con diclorometano, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el Compuesto II (1,88 g). Etapa (ii):
5 A una solución del Compuesto II (262 mg) en THF (20 ml) se le añadió cloruro de etilmagnesio (2 ml, solución 2,0 M de éter dietílico) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para
10 dar el compuesto del título IV (113 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,22 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,48 (s, 9H), 1,94-2,18 (m, 8H), 2,99 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 4,15-4,20 (m, 2H), 4,70 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 7,01-7,04 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,51-7, 54 (m, 1H)
Ejemplo de Referencia 56 15 (3-Endo)-3-[(3-acetilpiridin-2-il)oxi]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen87
Etapa (i):
20 A una solución de ácido 2-cloronicotínico (1,39 g) y Compuesto I (1,67 g) en DMSO (30 ml) se le añadió hidruro sódico (962 mg) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante una noche. La solución de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a presión reducida para dar el Compuesto II en forma de un producto en bruto.
25 Etapa (ii):
A una solución del Compuesto II obtenido en la Etapa (i) en diclorometano (30 ml) se le añadieron WSC•HCl (2,1 g), HOBt•H2O (1,5 g), clorhidrato de N O-dimetilhidroxiamina (1,1 g) y trietilamina (3,0 ml) y la mezcla se agitó durante una
30 noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, se extrajo con diclorometano, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de hexanoletilo = 1/1) para dar el Compuesto III (1,99 g).
Etapa (iii):
35 A una solución del Compuesto III (1,0 g) en THF (10 ml) se le añadió bromuro de metilmagnesio (1,7 ml, solución 3,0 M de éter dietílico) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo =
40 4/1) para dar el compuesto del título IV (560 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,46 (s, 9H), 2,07-2,19 (m, 8H), 2,68 (s, 3H), 4,11-4,27 (m, 2H), 5,54 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 6,95 (dd, H, J = 7,5, 4,8 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 7,5,2,0 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 4,8, 2,0 Hz) Ejemplo de Referencia 57
(3-Endo)-3-(3-fluoro-5-metoxifenoxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen88
Etapa (i):
A una solución enfriada con hielo del Compuesto I (432 mg) en una mezcla de THF/solución acuosa 1 M de hidróxido sódico acuoso solución (22 ml/4,7 ml) se le añadió una solución acuosa al 30 % de peróxido de hidrógeno (1,3 ml) y la
10 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el Compuesto II (349 mg).
15 Etapa (ii):
A una solución del Compuesto II (327 mg), Compuesto III (523 mg) y trifenilfosfina (905 mg) en tolueno (7,7 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (684 μl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con acetato de
20 etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título IV (500 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,47 (s, 9H), 1,93-2,13 (m, 8H), 3,77 (s, 3H), 4,15-4,23 (m, 2H), 4,55 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 6,13-6,17 (m, 2H), 6,19-6,28 (m, 1H).
25 Ejemplo de Referencia 58
(3-Endo)-3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)oxi]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen89
Etapa (i):
A una solución del Compuesto I (1,0 g), 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (190 mg) e hidróxido potásico (474 mg) en una mezcla de 1,4-dioxano/agua (2,1 ml/2,1 ml) se le añadió Pd2(dba)3 (77 mg) y la
35 mezcla resultante se agitó a 100 ºC durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el Compuesto II (605 mg).
40 Etapa (ii):
A una solución del Compuesto II (605 mg), Compuesto III (658 mg), trifenilfosfina (1,14 g) en tolueno (10 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (862 μl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con
45 acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título IV (918 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,47 (s, 9H), 1,91-2,11 (m, 8H), 4,20 (s a, 2H), 4,53 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,47-6,50 (m, 1H), 6,60-6,61 (m, 1H), 6,92-6,95 (m, 1H)
Ejemplo de Referencia 59 (3-Endo)-3-[(6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]-8-azabiciclo-[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen90
Etapa (i):
10 Una mezcla de 3-fluoro-4-metoxibenzaldehído (2,00 g) y ácido de Meldrum (1,87 g), complejo ácido fórmico -trietilamina (6,5 ml, 5:2 complejo) se agitó a 100 ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió agua a la misma (2 ml), después, adicionalmente se añadió a la misma ácido clorhídrico conc. para ajustar el valor del pH del mismo a pH 1 y la mezcla se agitó durante una noche. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el Compuesto II (982 mg).
15 Etapa (ii):
Una mezcla del Compuesto II (900 mg), tolueno (9 ml) y cloruro de tionilo (393 μl) se agitó a 90 ºC durante una hora y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se añadió a una solución enfriada con hielo de cloruro de aluminio
20 (605 mg) en cloruro de metileno (45 ml) y la mezcla se agitó durante una hora. La solución de reacción se añadió gota a gota en agua enfriada con hielo, y la mezcla se agitó durante una hora y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el Compuesto III (666 mg).
25 Etapa (iii):
A una solución enfriada con hielo del Compuesto III (666 mg) en cloruro de metileno (15 ml) se le añadieron gota a gota tribromuro de boro (4,44 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La solución de reacción se
30 enfrió con hielo, y se añadió agua a la misma y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el Compuesto III (52 mg).
Etapa (iv):
35 A una mezcla del Compuesto IV (50 mg), Compuesto V (56 mg), trifenilfosfina (79 mg) y tolueno (1,3 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (60 μl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, ácido clorhídrico 1 M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
40 cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el compuesto del título IV (48 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,24-1,33 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,92-2,26 (m, 6H),2,65-2,73 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 2H), 4,11-4,32 (m, 2H), 4,65-4,71 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 3,3 Hz) Ejemplo de Referencia 60
(3-Endo)-3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)metoxi]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo imagen91
Etapa (i):
A una solución de borohidruro sódico (609 mg) en metanol (20 ml) se le añadió 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5carboaldehído (3,0 g) y la mezcla resultante se agitó durante una noche. La solución de reacción se concentró a
10 presión reducida, y el residuo se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el Compuesto II (3,09 g).
15 Etapa (ii):
A una solución enfriada con hielo del Compuesto II (3,09 g) en diclorometano (60 ml) se le añadió cloruro de tionilo (1,54 ml) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato
20 de etilo = 5/1) para dar el Compuesto III (2,89 g).
Etapa (iii)
A una solución del Compuesto III (470 mg) y Compuesto IV (423 mg) en DMF (10 ml) se le añadió hidruro sódico
25 (180 mg) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el compuesto del título V (448 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,46 (s, 9H), 1,95-2,04 (m, 8H), 3,69-3,72 (m, 1H), 4,13-4,19 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,07
30 (s, 1H)
Reference Ejemplos 61 y 62
(3-Endo)-3-(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (Compuesto II) 35 (3-Endo)-3-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-8-azabiciclo [3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (Compuesto III) imagen92
Etapa (i):
40 A una solución de metil 2-formilbenzoato (1,3 g) y Compuesto I (1,45 g) en metanol se le añadió triacetoxi borohidruro sódico(1,35 g) y la mezcla resultante se agitó durante una noche. Después, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se
45 deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el Compuesto II (930 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,52 (s, 9H), 1,68-1,72 (m, 4H), 2,05-2,09 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 4,21-4,43 (m, 5H), 7,47-7,52 (m, 3H), 7,83 (d, 1H, J = 7,5 Hz) Etapa (ii):
A una solución enfriada con hielo de Compuesto II (810 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le un complejo borano-dimetilsulfuro (0,3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A una solución de
5 reacción enfriada con hielo se le añadió metanol, y la mezcla se agitó y después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título III (632 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,52 (s, 9H), 1,68-1,72 (m, 4H), 2,05-2,09 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 4,21-4,43 (m, 5H), 7,47-7,52 (m,
10 3H), 7,83 (d, 1H, J = 7,5 Hz)
Ejemplo 1:
(3-Exo)-3-(2-fluorofenoxi)-N-[(E)-5-hidroxiadamantan-2-il]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxiamida 15 imagen93
Etapa (i):
El Compuesto I (356 mg) se añadió en ácido clorhídrico 4 N/dioxano (10 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. La 20 mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el Compuesto II (260 mg) en forma de un producto en bruto.
Etapa (ii):
25 A una mezcla del Compuesto III (81 mg) y THF (4 ml) se le añadieron trietilamina (200 μl) y p-cloroformiato de nitrofenilo (64 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después, el Compuesto II (58 mg) se añadió a la misma, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se extrajo con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y cloroformo y la mezcla se lavó con una solución 1 N de ácido clorhídrico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó
30 con acetato de etilo/diisopropiléter (1:1) para dar el compuesto del título IV (92,2 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,51-1,57 (m, 3H), 1,67-1,78 (m, 9H), 1,86-1,92 (m, 3H), 2,03-2,15 (m, 7H), 3,96-3,98 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,58-4,66 (m, 2H), 6,91-7,09 (m, 4H)
Ejemplo 2: 35 (3-Exo)-N-[(E)-5-hidroxiadamantan-2-il]-3-fenoxi-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxiamida imagen94
Etapa (i):
El Compuesto I (2,7 g) se añadió a ácido clorhídrico 4 N/dioxano (10 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el Compuesto II (2,27 g). 5 Etapa (ii):
A una mezcla de Compuesto II (153,7 mg) obtenido en la Etapa (i) y THF (4 ml) se le añadió una mezcla de piridina (150 μl), difosgeno (0,1 ml) y THF (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La 10 mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en dioxano/bicarbonato sódico acuoso (4 ml, relación de volumen = 1,1), y se añadieron al mismo diisopropiletilamina (0,1 ml), y Compuesto III (58 mg, Bibliografía de Referencia: WO2009020137) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se extrajo con ácido clorhídrico 1 N y cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se
15 concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol, 10:1) para dar el compuesto del título IV (26,8 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,53 (m, 2H), 1,67-1,92 (m, 13H), 2,05-2,14 (m, 7H), 3,97 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,64-4,72 (m, 2H), 6,88-6,96 (m, 3H), 7,24-7,28 (m, 2H)
20 Ejemplo 3:
(3-Endo)-N-[(E)-5-carbamoiladamantan-2-il]-3-fenoxi-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxamida imagen95
25 Etapa (i):
El Compuesto I (451 mg) se añadió a ácido clorhídrico 4 N/dioxano (3 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el Compuesto II (450 mg) en forma de un producto en bruto.
30 Etapa (ii) :
A una solución del Compuesto III (40 mg) en THF (2 ml) se le añadieron trietilamina (55 μl) y p-cloroformiato de nitrofenilo (45 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Una hora después, se añadió a la misma el
35 Compuesto II (45 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se extrajo con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y cloroformo y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol, 10:1) para dar el compuesto del título IV (40 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,57-1,76 (m, 4H), 1,87-2,06 (m, 13H), 2,16-2,21 (m, 4H), 3,65-3,71 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,12 (m,
40 1H), 4,61 (m, 1H), 4,77 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,91 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,24-7,27 (m, 2H)
Los compuestos del Ejemplo 4 al Ejemplo 74 se sintetizaron por un método similar método a aquellos divulgados en el Ejemplo 1 al Ejemplo 3.
45
[Tabla 1] [Tabla 2]
Ej. Nº
-X1 -Z1-R2 RMN (disolvente) δ
4
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,41-1,91 (m, 11H), 1,97-2,15 (m, 10H), 3,99 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,65-4,75 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 6,89-6,97 (m, 3H), 7,27-7,29 (m, 2H)
5
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,56 (m, 3H), 1,66-1,76 (m, 7H), 1,88-1,97 (m, 6H), 2,03-2,12 (m, 4H), 2,18-2,23 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27-7,37 (m, 5H)
6
OH imagen96 RMN 1H (CDCl3) δ 1,51-1,54 (m, 3H), 1,66-1,92 (m, 12H), 2,09-2,14 (m, 7H), 3,96 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,64-4,61 (m, 2H), 6,58-6,67 (m, 3H), 7,17-7,23 (m, 1H)
7
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,51-1,54 (m, 3H), 1,66-1,92 (m, 12H), 2,06-2,15 (m, 7H), 3,97 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,54-4,66 (m, 2H), 6,82-6,85 (m, 2H), 6,93-6,97 (m, 2H)
8
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,51-1,53 (m, 3H), 1,66-1,77 (m, 8H), 1,89-1,92 (m, 2H), 1,97-2,04 (m, 3H), 2,14-2,26 (m, 6H), 3,97 (m, 1H), 4,14-4,18 (m, 2H), 4,61-4,63 (m, 2H), 6,82-6,84 (m, 2H), 6,92-6,95 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H)
9
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,39-1,40 (m, 1H), 1,52-1,55 (m, 2H), 1,62-1,77 (m, 8H), 1,87-1,93 (m, 4H), 2,05-2,16 (m, 7H), 3,97 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,62-4,66 (m, 2H), 6,75-6,83 (m, 2H), 6,93-6,98 (m, 1H)
10
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,54 (m, 3H), 1,65-1,83 (m, 10H), 1,89-1,92 (m, 2H), 2,06-2,15 (m, 7H), 3,97 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,52-4,61 (m, 1H), 4,64-4,66 (m, 1H), 6,58-6,60 (m, 1H), 6,68-6,73 (m, 1H), 7,04 (c, J = 8 Hz, 1H)
11
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,59 (m, 3H), 1,67-1,71 (m, 4H), 1,77 (m, 4H), 1,84-1,93 (m, 4H), 2,02-2,10 (m, 4H), 2,16 (m, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,46-4,54 (m, 1H), 4,64-4,65 (m, 1H), 6,74-6,79 (m, 1H), 6,82-6,87 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 1H)
12
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,52-1,59 (m, 3H), 1,67-1,77 (m, 8H), 1,86-1,92 (m, 4H), 2,06-2,16 (m, 7H), 3,97 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,59-4,65 (m, 2H), 6,59-6,65 (m, 1H), 6,69-6,74 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 1H)
13
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,52-1,60 (m, 6H), 1,66-1,92 (m, 10H), 2,05-2,15 (m, 6H), 3,96 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,61-4,65 (m, 2H), 6,39-6,42 (m, 3H)
14
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,52-1,77 (m, 11H), 1,90-2,16 (m, 11H), 3,99 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,47-4,51 (m, 1H), 4,65 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,87-7,01 (m, 3H)
15
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,62-1,86 (m, 8H), 1,87-2,12 (m, 13H), 4,00 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,63-4,68 (m, 1H), 4,72-4,74 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,75-6,84 (m, 2H), 6,92 (m, 1H)
16
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,62-1,71 (m, 7H), 1,77-1,80 (m, 1H), 1,85-1,91 (m, 3H), 1,98-2,11 (m, 10H), 3,98-4,00 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,46-4,55 (m, 1H), 4,72 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,61, (s, 1H), 6,74-6,69 (m, 1H), 6,82-6,87 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 1H)
17
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,56-1,65 (m, 3H), 1,76-1,91 (m, 8H), 2,01-2,03 (m, 5H), 2,11 (m, 5H), 3,99 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,60-4,68 (m, 1H), 4,72 (d, J = 4 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 6,39-6,41 (m, 3H)
18
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,60-1,63 (m, 2H), 1,72-2,10 (m, 19H), 3,96 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,56-4,65 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 6,58-6,64 (m, 1H), 6,67-6,72 (m, 1H), 6,96-7,02 (m, 1H)
19
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,60-1,80 (m, 5H), 1,90-2,10 (m, 16H), 3,97 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,46-4,50 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 6,85-6,98 (m, 3H)
20
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,72-1,89 (m, 8H), 1,99-2,10 (m, 13H), 3,96 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,52-4,57 (m, 1H), 4,93 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 6,56-6,59 (m, 1H), 6,67-6,72 (m, 1H), 5,99-7,06 (m, 1H)
21
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,59-1,62 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 3H), 1,89-2,10 (m, 16H), 3,96 (m, 1H), 4,23 (m, 2H). 4,56-4,63 (m, 1H), 4,97 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 6,90-7,07 (m, 4H)
22
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,59-1,63 (m, 2H), 1,76-2,10 (m, 19H), 3,96 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,60-4,69 (m, 1H), 5,01 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 6,56-6,66 (m, 3H), 7,15-7,21 (m, 1H)

[Tabla 3] [Tabla 4] [Tabla 5] [Tabla 6]
23
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,58-2,09 (m, 21H), 3,96 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,50-4,60 (m, 1H), 4,79 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 6,80-6,84 (m, 2H), 6,91-6,93 (m, 2H)
24
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,58-1,61 (m, 2H), 1,67-1,89 (m, 10H), 1,98-2,02 (m, 9H), 3,43-3,52 (m, 1H), 3,93-3,94 (m, 1H), 4,11-4,21 (m, 2H), 4,65 (d, J = 4 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 7,24-7,32 (m, 3H), 7,40-7,42 (m, 2H)
25
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,52 (m, 3H), 1,62-1,76 (m, 9H), 1,81-1,91 (m, 5H), 2,00-2,02 (m, 2H), 2,08-2,13 (m, 3H), 3,43-3,52 (m, 1H), 3,93 (M, 1H), 4,13-4,20 (m, 2H), 4,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24-7,34 (m, 3H), 7,40-7,43 (m, 2H)
26
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,65 (m, 7H), 1,72-1,88 (m, 7H), 1,94-2,03 (m, 7H), 2,14 (m, 1H), 3,40-3,46 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,84-7,86 (m, 2H)
27
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,57-1,72 (m, 9H), 1,68-1,72 (m, 2H), 1,80-1,83 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 6H), 3,40-3,48 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 7,55-7,59 (m, 2H), 7,65-7,69 (m, 1H), 7,84-7,86 (m, 2H)
28
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,38 (m, 1H), 1,50-1,92 (m, 16H), 1,97-1,98 (m, 2H), 2,14-2,17 (m, 6H), 3,05 (s, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,63 (d, J = 8 Hz, 1,7,26-7,30 (m, 5H)
29
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,62-1,64 (m, 7H), 1,77-1,86 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 1,99-2,05 (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 7,24-7,33 (m, 5H)
30
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,56-2,08 (m, 21H), 3,26 (s, 3H), 3,47 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 5,58 (s, 1H)
31
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,47-1,74 (m, 9H), 1,83-2,11 (m, 13H), 3,26 (s, 3H), 3,47 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,06 (m, 1H) ,4,73 (s, 1H)
32
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,52 (m, 2H), 1,67-1,75 (m, 12H), 1,88-1,91 (m, 2H), 1,98-2,00 (m, 2H), 2,12 (m, 3H), 2,24 (s, 6H), 3,94 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,60 (d, J = 4 Hz, 1H)
33
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,59-1,79 (m, 12H), 1,90 (m, 2H), 1,95-2,08 (m, 8H), 2,24 (s, 6H), 3,95-3,96 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,67 (s, 1H)
34
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,59-1,78 (m, 4H), 1,89-2,08 (m, 13H), 2,18-2,22 (m, 4H), 3,96 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,54 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 6,73-6,76 (m, 2H), 6,93-6,98 (m, 2H)
35
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,60-2,28 (m, 21H), 3,95 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,53 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,87 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 6,74-6,88 (m, 3H)
36
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,59-1,77 (m, 4H), 1,89-2,22 (m, 17H), 3,95 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,50 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 6,48-6,52 (m, 1H), 6,60-6,65 (m, 1H), 7,01-7,08 (m, 1H)
37
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,53-1,60 (m, 5H), 1,66-1,79 (m, 8H), 1,89-1,95 (m, 2H), 2,06-2,18 (m, 5H), 2,49-2,67 (m, 3H), 3,99 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,69 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,17-7,31 (m, 5H).
38
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,41-1,44 (m, 1H), 1,51-1,54 (m, 2H), 1,67-1,77 (m, 6H), 1,89-2,02 (m, 6H), 2,14-2,23 (m, 7H), 3,96 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,54-4,57 (m, 1H), 4,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75-6,79 (m, 2H) 6,96-7,03 (m, 2H)
39
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,54 (m, 2H), 1,64-1,77 (m, 8H),1,89-2,05 (m, 6H), 2,17-2,29 (m, 6H), 3,96 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,53-4,55 (m, 1H), 4,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,76-6,90 (m, 3H)
40
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,54 (m, 3H), 1,64-1,70 (m, 4H), 1,77 (m, 4H), 1,89-2,04 (m, 5H), 2,14-2,29 (m, 6H), 3,96 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,53-4,55 (m, 1H), 4,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,76-6,90 (m, 3H)
41
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,51 (m, 2H), 1,64-1,90 (m, 12H), 2,08-2,11 (m, 7H), 2,54 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,74-4,82 (m, 1H), 6,74-6,76 (m, 2H), 8,36-8,37 (m, 2H)
42
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1-53 (m, 3H), 1,63-1,76 (m, 6H), 1,89-2,05 (m, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,19-2,27 (m, 4H), 3,96-3,38 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,35-5,37 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83-6,86 (m, 1H), 7,55-7,59 (m, 1H), 8,12-8,14 (m, 1H)
43
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,57-1,64 (m, 2H), 1,76-1,78 (m, 2H), 1,91-2,04 (m, 11H), 2,10 (m, 2H), 2,20-2,27 (m, 4H), 3,98-4,00 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 5,35-5,38 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83-6,86 (m, 1H), 7,55-7,60 (m, 1H), 8,12-8,14 (m, 1H)
44
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,61-1,64 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 9H), 2,00-2,14 (m, 10H), 3,98 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,70-4,75 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 8,21-8,22 (m, 1H), 8,29-8,30 (m, 1H)
45
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,47-1,55 (m, 3H), 1,67-1,70 (m, 2H), 1,73-1,78 (m, 6H), 1,82-1,92 (m, 4H), 2,08-2,15 (m, 7H), 3,98 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,65-4,76 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 2H), 8,21-8,22 (m, 1H), 8,30 (m, 1H)
46
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,74 (m, 9H), 1,87-1,90 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 4H), 2,12-2,29 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,62 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,82-6,89 (m, 2H), 7,00-7,09 (m, 2H)
47
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,75 (m, 9H), 1,87-2,02 (m, 6H), 2,12-2,24 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,58 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,50-6,54 (m, 1H), 6,50-6,65 (m, 2H), 7,17-7,23 (m, 1H)
48
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,59-1,77 (m, 7H), 1,89-2,07 (m, 10H), 2,19-2,28 (m, 4H), 3,96 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,62 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,82-6,90 (m, 2H), 7,00-7,09 (m, 2H)
49
CONH2 RMN 1H (CDCl3) δ 1,59-1,78 (m, 7H), 1,89-2,08 (m, 10H), 2,15-2,25 (m, 4H), 3,95 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,50-6,69 (m, 3H), 7,17-7,24 (m, 1H)
50
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,45-1,76 (m, 11H), 1,87-2,27 (m, 12H), 3,96 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,59-4,67 (m, 2H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 2H)
51
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,23-1,29 (m, 2H), 1,42-1,60 (m, 4H), 1,72-1,88 (m, 10H), 2,04-2,21 (m, 7H), 2,69 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,92 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 7,09-7,28 (m, 5H)
52
OH imagen97 RMN 1H (CDCl3) δ 1,47-1,56 (m, 4H), 1,64-1,88 (m, 9H), 2,02-2,28 (m, 9H), 3,13-3,18 (m, 1H), 4,40-4,48 (m, 2H), 4,69 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 1H), 8,46 (dd, J 3 Hz, 6 Hz, 1H), 8,59 (m, 1H)
53
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,75 (m, 9H), 1,87-2,03 (m, 6H), 2,13-2,25 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,62-4,66 (m, 2H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,17 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 10,8 Hz, 1H)
54
OH imagen98 RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,75 (m, 8H), 1,86-2,02 (m, 6H), 2,12-2,21 (m, 7H), 3,77 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,58 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 6,36 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,39-6,42 (m, 1H), 6,46-6,50 (m, 1H), 7,16 (t, J = 11,2 Hz, 1H)
55
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-2,31 (m, 22H), 3,93 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,61 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,71-6,80 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 1H)
56
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,75 (m, 9H), 1,86-2,02 (m, 6H), 2,12-2,22 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,56 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 6,70-6,76 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 2H)
57
OH RMN 1H CDCl3) δ 1,48-1,75 (m, 9H), 1,87-2,04 (m, 6H), 2,13 (m, 4H), 2,19-2,26 (m, 6H), 3,94 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,61 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 6,63 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,79-6,84 (m, 1H), 7,09-7,16 (m, 2H)
58
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,36 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 1,48-. 1,75 (m, 9H), 1,86-2,29 (m, 13H), 3,93 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,32 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 6,81 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 12 Hz, 2H)
59
OH imagen99 RMN 1H (CDCl3) δ 1,43-1,45 (m, 1H), 1,52-1,84 (m, 12H), 1,90-2,01 (m, 4H), 2,05-2,16 (m, 5H), 2,69 (s, 3H), 3,99 (m, 1H), 4,20-4,24 (m, 3H), 4,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,21-7,25 (m, 2H)
60
OH RMN 1H (CDCl3) 1,50-1,76 (m, 8H), 1,89-2,04 (m, 6H), 1,89-2,04 (m, 6H), 2,13-2,22 (m, 8H), 3,96 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,60 (d, J = 8, 12 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,25 (dd, J = 1, 12 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,70 (d, 8,1 Hz, 1H)
61
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,51-1,55 (m, 2H), 1,61-1,77 (m, 8H), 1,90-2,05 (m, 5H), 2,14-2,27 (m, 7H), 3,97 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,62-4,68 (m, 2H), 7,10-7,13 (m, 1H), 7,21-7,24 (m, 1H), 8,20-8,25 (m, 2H)
62
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,55 (m, 2H), 1,65-1,78 (m, 9H), 1,90-1,98 (m, 3H), 2,02-2,16 (m, 6H), 2,27 (dt, J = 12 Hz, 4 Hz, 2H), 3,96-3,98 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 4 Hz, 1H), 6,72-6,74 (m, 2H), 8,42-8,44 (m, 2H)
63
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,53 (m, 2H), 1,62-1,70 (m, 4H), 1,74-1,77 (m, 4H), 1,89-1,99 (m, 5H), 2,00-2,20 (m, 7H), 3,73 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H)

[Tabla 7] [Tabla 8]
64
OH imagen100 RMN 1H (CDCl3) δ 1,47-1,60 (m, 3H), 1,63-1,79 (m, 11H), 1,85-1,99 (m, 4H), 2,11-1,17 (m, 5H), 3,04 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,67 (dd, J = 4 Hz, 8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8 Hz, 8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H)
65
OH imagen101 RMN 1H (CD3OD) δ 1,47 (m, 2H), 1,74-2,23 (m, 20H), 3,82 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,78 (s, 1H), 5,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90-6,94 (m, 2H), 7,94-7,98 (m, 2H)
66
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,47-1,74 (m, 9H), 1,86-2,41 (m, 13H), 3,93 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,43 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 6,85-6,95 (m, 3H)
67
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,75 (m, 9H), 1,87-2,04 (m, 6H), 2,12 (m, 3H), 2,20-2,26 (m, 4H), 3,94 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,57 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 6,54-6,58 (m, 2H), 6,98-7,04 (m, 1H)
68
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,75 (m, 9H), 1,87-2,04 (m, 6H), 2,12 (m, 3H), 2,21-2,25 (m, 4H), 3,95 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,63 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 6,59-6,63 (m, 1H), 6,71-6,77 (m, 1H), 6,91-6,98 (m, 1H)
69
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,74 (m, 9H), 1,86-2,00 (m, 6H), 2,12-2,22 (m, 10H), 3,93 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,57 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
70
OH imagen102 RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,74 (m, 9H), 1,86-2,26 (m, 15H), 2,80-2,87 (m, 4H), 3,93 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,58 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 6,58-6,61 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
71
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,74 (m, 9H), 1,87-1,99 (m, 6H), 2,12-2,21 (m, 7H), 3,05 (m, 4H), 3,84 (m, 4H), 3,95 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,52 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75-6,88, (m, 4H)
72*
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,75 (m, 9H), 1,87-2,25 (m, 13H), 3,94 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,66 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,49-7,54 (m, 4H)
Solo referencia – no es parte de la invención
73
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,79 (m, 13H), 1,88-2,02 (m, 6H), 2,12 (m, 3H), 2,19-2,24 (m, 4H), 2,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,94-3,96 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,57 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 6,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H)
74
OH RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,75 (m, 9H), 1,87-2,26 (m, 13H), 3,94 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,54 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 6,31-6,41 (m, 3H)

Ejemplo 75*: [(3-Endo)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il][(3-endo)-3-fenoxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]metanona imagen103
Etapa (i):
A una mezcla del Compuesto I enfriado con hielo (59 mg), trietilamina (0,10 ml) y diclorometano (2,5 ml) se le añadió trifosgeno (25 mg) y la mezcla se agitó durante 3 horas. A esta solución de reacción se le añadió una mezcla del Compuesto II (40 mg), trietilamina (0,10 ml) y diclorometano (2,5 ml) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, y se deshidrató con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. Al resultante se le añadieron diisopropiléter y hexano, y el sólido obtenido se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título III (10 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,72-2,21 (m, 17H), 4,11 (m, 5H), 4,61 (m, 1H), 6,80-6,82 (m, 2H), 6,82-6,93 (m, 1H), 7,27 (m, 2H)
Los compuestos del Ejemplo 76* y Ejemplo 77* se sintetizaron por un método similar al del Ejemplo 75*. *Solo referencia: no es parte de la invención
[Tabla 9]
Ej. Nº
-X1 -Z1-R2 RMN (disolvente) δ
76*
imagen104 RMN 1H (CDCl3) δ 1,35 (m, 1H), 1,67-1,99 (m, 9H), 2,11-2,19 (m, 6H), 4,13-4,21 (m, 6H), 4,58-4,64 (m, 1H), 6,87-6,95 (m, 3H), 7,23-7,28 (m, 2H)
77*
imagen105 imagen106 RMN 1H (CDCl3) δ 1,60-1,63 (m, 4H), 1,92-2,20 (m, 13H), 4,11-4,16 (m, 5H), 4,61 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H)

Ejemplo 78: (3-Endo)-3-(4-carbamoilfenoxi)-N-[(E)-5-hidroxiadamantan-2-il]-8-azabiciclo-[3,2,1] octano-8-carboxiamida imagen107
A una mezcla de Compuesto I (50 mg) y metanol (5 ml) a temperatura ambiente se le añadieron una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (0,2 ml), una solución acuosa al 35 % de peróxido de hidrógeno (0,03 ml). Después de que se
20 completara la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla se le añadió una solución acuosa de tiosulfato sódico y el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con cloroformo y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se secó para dar como resultado el compuesto del título II (43,2 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,52-1,55 (m, 2H), 1,67-1,77 (m, 8H), 1,89-2,03 (m, 6H), 2,14-2,27 (m, 6H), 3,97 (m, 1H), 4,15 (m,
25 1H), 4,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,68-5,97 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 12 Hz, 2H)
Los compuestos of Ejemplos 79 a 82 se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 3. *Solo referencia: no es parte de la invención
30
[Tabla 10]
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
79
RMN 1H (CDCl3) δ 1,60-1,78 (m, 4H), 1,89-2,07 (m, 13H), 2,20-2,25 (m, 4H), 3,96 (s a, 1H), 4,14 (s a, 2H), 4,57 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,72 (s a, 1H), 5,23 (s a, 1H), 5,57 (s a, 1H), 6,53-6,58 (m, 2H), 6,98-7,04 (m, 1H)
80
RMN 1H (CDCl3) δ 1,57-1,62 (m, 2H), 1,74-1,77 (m, 2H), 1,89-2,07 (m, 13H), 2,20-2,25 (m, 4H), 3,96 (s a, 1H), 4,14 (s a, 2H), 4,63 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,72 (s a, 1H), 5,19 (s a, 1H), 5,57 (s a, 1H), 6,59-6,62 (m, 1H), 6,71-6,77 (m, 1H), 6,91-6,98 (m, 1H)
81
RMN 1H (CDCl3) δ 1,56-1,76 (m, 4H), 1,88-2,06 (m, 13H), 2,16-2,20 (m, 2H), 2,37-2,39 (m, 2H), 3,95 (s a, 1H), 4,15 (s a, 2H), 4,43 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,71 (s a, 1H), 5,17 (s a, 1H), 5,56 (s a, 1H), 6,86-6,98 (m, 3H)
82
RMN 1H (CDCl3) δ 1,58-1,62 (m, 2H), 1,74-1,77 (m, 2H), 1,89-2,25 (m, 17H), 3,96 (s a, 1H), 4,13 (s a, 2H), 4,54 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,73 (s a, 1H), 5,19 (s a, 1H), 5,57 (s a, 1H), 6,31-6,41 (m, 3H)

Los compuestos de los Ejemplos 83 al 137 se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 3, y se purificaron por HPLC.
[Tabla 11] [Tabla 12] [Tabla 13]
Ej. Nº
-Z1-R2 Tr (min) Obs[M+1] Método de medición Ej. Nº -Z1-R2 Tr (min) Obs[M+1] Método de medición
83
1,99 458 SA4 95 2,14 507 SA4.
84
1,35 424 SA4 96 2,10 475 SA4
85
2,09 454 SA4 97 1,97 475 SA4
86
1,93 438 SA4 98 1,92 438 SA4
87
1,92 438 SA4 99 1,55 457 SA4
Ej. Nº
-Z1-R2 Tr (min) Obs[M+1] Método de medición Ej. Nº -Z1-R2 Tr (min) Obs[M+1] Método de medición
88
1,58 458 SA4 100 1,42 454 SA4
89
1,44 454 SA4 101 1,95 476 SA4
90
2,05 464 SA4 102 1,95 475 SA4
91
1,69 458 SA4 103 1,57 492 SA4
92
1,59 492 SA4 104 1,60 492 SA4
93
1,59 508 SA4 105 1,63 508 SA4
94
1,53 468 SA4 106 1,57 482 SA4
107
1,66 466 SA4 118 1,52 496 SA4
108
1,68 466 SA4 119 1,22 481 SA4
109
1,96 476 SA4 120 1,08 439 SA4
110
1,41 468 SA4 121 0,91 425 SA4
111
1,52 493 SA4 122 1,57 457 SA4
112
1,18 455 SA4 123 imagen108 1,21 439 SA4
113
imagen109 1,32 465 SA4 124 imagen110 1,38 449 SA4
114
1,35 449 SA4 125 imagen111 1,21 426 SA4
115
imagen112 1,36 478 SA4 126 1,43 466 SA4
116
1,42 466 SA4 127 imagen113 1,45 495 SA4
117
1,60 439 SA4 128 1,64 486 SA4
129
1,97 456 SA4 134 1,60 516 SA4
130
1,85 438 SA4 135 1,87 456 SA4
131
1,64 522 SA4 136 1,72 484 SA4
132
imagen114 1,66 456 SA4 137 imagen115 1,57 438 SA4
133
2,08 472 SA4

Ejemplo 138: (3-Endo)-3-[(2-fluorobencil)oxi]-N-[(E)-5-hidroxiadamantan-2-il]-8-azabiciclo-[3,2,1]octano-8-carboxamida imagen116
Etapa (i):
10 A una solución del Compuesto I (540 mg) en DMF (10 ml) se le añadieron hidruro sódico (156 mg) y bromuro de 2-fluorobencilo (0,44 ml) y después la mezcla se agitó a 80 ºC durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
15 hexano/acetato de etilo = 10/1) para dar el Compuesto II (510 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,47 (s, 9H), 1,92-2,13 (m, 8H), 3,74 (m, 1H), 4,13-4,22 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,42 (m, 1H) Etapa (ii):
Una mezcla del Compuesto II (510 mg) y 4 N ácido clorhídrico-dioxano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se lavó con acetato de etilo para 5 dar el Compuesto III (500 mg).
Etapa (iii):
A una mezcla del Compuesto IV (45 mg) y THF (2 ml) se le añadieron trietilamina (142 μl) y p-cloroformiato de
10 nitrofenilo (68 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió una mezcla de Compuesto III (55,7 mg), trietilamina (71 μl) y THF (1,7 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y al residuo se añadió hidróxido sódico 1 N y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y ácido clorhídrico 1 N, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo
15 se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol, 10:1) para dar el compuesto del título V (50 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,53 (m, 2H), 1,67-1,77 (m, 6H), 1,89-1,96 (m, 6H), 2,05-2,21 (m, 8H), 3,74 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H)
20 Los compuestos de los Ejemplos 139 al 144 se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 138.
[Tabla 14]
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
139
imagen117 RMN 1H (CDCl3) δ 1,41 (s, 1H), 1,50-1,77 (m, 9H), 1,89-1,99 (m, 5H), 2,05-2,21 (m, 7H), 3,72 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,60 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 1H)
140
RMN 1H (CDCl3) δ 1,40 (s, 1H), 1,50-1,76 (m, 8H), 1,90-1,98 (m, 6H), 2,04-2,20 (m, 7H), 3,72 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,29-7,31 (m, 2H)
141
imagen118 RMN 1H (CDCl3) δ 1,47 (s, 1H), 1,50-1,77 (m, 9H), 1,89-2,01 (m, 5H), 2,07-2,19 (m, 7H), 3,06 (S, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H)
142
RMN 1H (CDCl3) δ 1,43 (s, 1H), 1,49-1,76 (m, 11H), 1,89-1,97 (m, 5H), 2,03-2,06 (m, 1H), 2,12-2,20 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (m, 4H)
143
imagen119 RMN 1H (CDCl3) δ 1,45 (s, 1H), 1,49-1,53 (m, 2H), 1,62-1,76 (m, 6H), 1,89-1,97 (m, 6H), 2,04-2,19 (m, 7H), 3,71 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 2H)
144
RMN 1H (CDCl3) δ 1,38 (d, J = 4 Hz, 3H), 1,45-1,73 (m, 10H), 1,85-1,98 (m, 7H), 2,07-2,10 (m, 3H), 2,19-2,29 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,46 (c, J = 4 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21-7,33 (m, 5H)

25 Los compuestos de los Ejemplos 145 al 164 se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 138. [Tabla 15]
Ej. Nº
-Z1-R2 Tr (min) Obs[M+1] Método de medición Ej. Nº -Z1-R2 Tr (min) Obs[M+1] Método de medición
145
imagen120 1,97 488 SA4 155 imagen121 2,08 425 SA4
146
imagen122 2,13 479 SA4 156 2,28 529 SA4
147
1,42 469 SA4 157 imagen123 1,79 436 SA4
148
imagen124 2,04 479 SA4 158 2,00 445 SA4
149
imagen125 2,06 495 SA4 159 2,17 529 SA4
150
imagen126 2,10 477 SA4 160 1,25 412 SA4
151
imagen127 1,44 412 SA4 161 1,25 426 SA4
152
1,21 412 SA4 162 imagen128 2,06 513 SA4
153
imagen129 1,89 477 SA4 163 1,20 440 SA4
154
imagen130 1,55 442 SA4 164 1,38 429 SA4

Ejemplo 165: (3-Endo)-N-[(E)-5-hidroxiadamantan-2-il]-3-(3-metilfenoxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxamida Etapa (i): imagen131
El Compuesto I (400 mg) se disolvió en THF (6 ml), y se añadieron al mismo, DIAD (523 μl), trifenilfosfina (692 mg), y 3-metil fenol (204 μl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción
5 se concentró a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con 1 N hidróxido sódico acuoso solución y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 9/1) para dar el Compuesto II (150 mg).
10 Etapa (ii):
El Compuesto II (150 mg) se añadió a ácido clorhídrico 4 N/dioxano (3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se lavó con acetato de etilo para dar el Compuesto III (134 mg).
15 Etapa (iii):
A una solución del Compuesto IV (31 mg) en THF (1,7 ml) se le añadieron trietilamina (71 μl) y p-cloroformiato de nitrofenilo (41 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Treinta minutos después, a la mezcla se le añadió una
20 solución del Compuesto III (43 mg) y trietilamina (71 μl) en THF (1,7 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se diluyó con hidróxido sódico 1 N y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y ácido clorhídrico 1 N, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol, 10: 1), y el sólido resultante se lavó
25 con acetato de etilo/diisopropiléter para dar el compuesto del título V (25 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,74 (m, 9H), 1,87-2,02 (m, 6H), 2,12-2,23 (m, 7H), 2,30 (s, 3H), 3,93 (s a, 1H), 4,11 (s a, 2H), 4,60 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,73 (s a, 1H), 6,59-6,64 (m, 2H), 6,73-6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H)
Los compuestos de los Ejemplos 166 al 203 se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 165. 30 [Tabla 16]
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
166
RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,74 (m, 9H), 1,87-2,02 (m, 6H), 2,12-2,22 (m, 7H), 2,26 (s, 3H), 3,95 (s a, 1H), 4,11 (s a, 2H), 4,57 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,68 (s a, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H)
167
RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,74 (m, 9H), 1,86-1,90 (m, 2H), 2,01-2,05 (m, 4H), 2,12 (s a, 3H), 2,21-2,25 (m, 2H), 2,33-2,36 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,92-3,94 (m, 1H), 4,12 (s a, 2H), 4,58 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,76 (s a, 1H), 6,77-6,79 (m, 1H), 6,84-6,92 (m, 3H)
168
RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,74 (m, 9H), 1,86-2,00 (m, 6H), 2,12-2,23 (m, 7H), 3,75 (s, 3H), 3,93 (s a, 1H), 4,11 (s a, 2H), 4,51 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,76 (s a, 1H), 6,75 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 9,2 Hz, 2H)
169
imagen132 RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,75 (m, 9H), 1,87-2,13 (m, 9H), 2,23-2,35 (m, 4H), 3,95 (s a, 1H), 4,13 (s a, 2H), 4,66 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,73 (s a, 1H), 6,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,85 (dt, J = 1,2 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 1,6 Hz, 7,6 Hz, 1H)
170
RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,75 (m, 9H), 1,86-2,05 (m, 6H), 2,12-2,27 (m, 7H), 3,94 (s a, 1H), 4,13 (s a, 2H), 4,59 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,90 (s a, 1H), 6,69 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 1H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H)
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
172
RMN 1H (CDCl3) δ 1,20 (d, 7,2 Hz, 6H), 1,48-1,51 (m, 3H), 1,65-1,74 (m, 6H), 1,87-1,98 (m, 6H), 2,12-2,23 (m, 7H), 2,80-2,87 (m, 1H), 3,93-3,95 (m, 1H), 4,11 (s a, 2H), 4,57 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,65 (s a, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H)

[Tabla 17]
173
RMN 1H (CDCl3) δ 1,37-1,40 (m, 4H), 1,48-1,52 (m, 2H), 1,65-1,74 (m, 6H), 1,87-1,98 (m, 6H), 2,12-2,21 (m, 7H), 3,95-4,02 (m, 3H), 4,11 (s a, 2H), 4,58 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,65 (s a, 1H), 6,36 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 2,4 Hz, 8,0 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 2,4 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H)
174
RMN 1H (CDCl3) δ 1,37 (s, 1H), 1,49-1,52 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 6H), 1,87-1,99 (m, 6H), 2,13-2,30 (m, 7H), 3,96 (s a, 1H), 4,14 (s a, 2H), 4,60-4,66 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H)
175
imagen133 RMN 1H (CDCl3) δ 1,37 (s, 1H), 1,49-1,52 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 6H), 1,87-2,02 (m, 6H), 2,13-2,24 (m, 7H), 3,93-3,95 (m, 1H), 4,13 (s a, 2H), 4,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
176
RMN 1H (CDCl3) δ 1,36 (s, 1H), 1,49-1,52 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 6H), 1,87-2,24 (m, 13H), 3,95 (s a, 1H), 4,13 (s a, 2H), 4,61 (s a, 2H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H)
177
RMN 1H (CDCl3) δ 1,37 (s, 1H), 1,49-1,52 (m, 2H), 1,64-1,75 (m, 6H), 1,87-2,01 (m, 6H), 2,12-2,21 (m, 7H), 3,95 (s a, 1H), 4,13 (s a, 2H), 4,57 (s a, 2H), 6,77-6,80 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
178
RMN 1H (CDCl3) δ 1,37 (s, 1H), 1,49-1,53 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 6H), 1,87-2,30 (m, 13H), 3,94 (s a, 1H), 4,12 (s a, 2H), 4,59 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 2,4 Hz, 10,4 Hz, 1H), 6,56-6,61 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 6,0 Hz, 8,8 Hz, 1H)
179
imagen134 RMN 1H (CDCl3) δ 1,36 (s, 1H), 1,49-1,52 (m, 2H), 1,64-1,75 (m, 6H), 1,87-2,03 (m, 6H), 2,12-2,20 (m, 7H), 3,93-3,95 (m, 1H), 4,12 (s a, 2H), 4,51 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,65 (dt, J = 3,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 3,2 Hz, 6,4 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8,8 Hz, 1H)
180
RMN 1H (CDCl3) δ 1,36 (s, 1H), 1,48-1,52 (m, 2H), 1,64-1,74 (m, 6H), 1,86-2,00 (m, 6H), 2,12-2,20 (m, 7H), 3,93-3,94 (m, 1H), 4,12 (s a, 2H), 4,58 (s a, 2H), 6,76 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (dt, J = 2,0 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,0 Hz, 10,4 Hz, 1H)
181
imagen135 RMN 1H (CDCl3) δ 1,31 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,34 (s, 1H), 1,47-1-51 (m, 2H), 1,64-1,74 (m, 6H), 1,89-1,98 (m, 6H), 2,12-2,23 (m, 7H), 3:93-3,95 (m, 1H), 4,10 (s a, 2H), 4,46-4,59 (m, 3H), 6,34-6,39 (m, 2H), 6,46 (dd, J = 2,8 Hz, 10,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 10,8 Hz, 1H)
182
RMN 1H (CDCl3) δ 1,34 (s, 1H), 1,48-1,52 (m, 2H), 1,64-1,75 (m, 6H), 1,86-2,03 (m, 6H), 2,12-2,33 (m, 7H), 3,93-3,95 (m, 1H), 4,13 (s a, 2H), 4,58-4,61 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 6,4 Hz, 12,0 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 4,0 Hz, 10,8 Hz, 1H)

[Tabla 18]
183
RMN 1H (CDCl3) δ 1,36 (s, 1H), 1,48-1,52 (m, 2H), 1,64-1,75 (m, 6H), 1,86-2,03 (m, 6H), 2,12-2,26 (m, 7H), 3,95 (s a, 1H), 4,13 (s a, 2H), 4,58-4,61 (m, 2H), 6,71-6,76 (m, 1H), 6,94-6,96 (m, 2H)
184
imagen136 RMN 1H (CDCl3) δ 1,22 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,35 (s, 1H), 1,48-1,54 (m, 2H), 1,65-1,74 (m, 6H), 1,87-1,90 (m, 2H), 1,95-2,03 (m, 4H), 2,12-2,23 (m, 7H), 2,81-2,88 (m, 1H), 3,94 (s a, 1H), 4,11 (s a, 2H), 4,58-4,60 (m, 2H), 6,61 (dd, J = 2,4 Hz, 8,0 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H)
185
RMN 1H (CDCl3) δ 1,35 (s, 1H), 1,49-1,57 (m, 2H), 1,64-1,75 (m, 6H), 1,87-2,21 (m, 13H), 3,95 (s a, 1H), 4,12 (s a, 2H), 4,53-4,59 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 2,8 Hz, 9,2 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 2,8 Hz, 10,4 Hz), 1H), 7,23-7,27 (m, 1H)
186
RMN 1H (CDCl3) δ 1,34 (s, 1H), 1,47-1,55 (m, 2H), 1,63-1,74 (m, 6H), 1,86-1,99 (m, 6H), 2,12-2,22 (m, 7H), 3,93 (s a, 1H), 4,06-4,14 (m, 2H), 4,18-4,23 (m, 4H), 4,46 (s a, 1H), 4,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,31-6,35 (m, 2H), 6,75 (d, J = 13,2 Hz, 1H)
187
imagen137 RMN 1H (CDCl3) δ 1,34 (s, 1H), 1,47-1,52 (m, 2H), 1,64-1,74 (m, 6H), 1,86-2,03 (m, 6H), 2,12-2,18 (m, 5H), 2,26-2,33 (m, 2H), 3,20 (t, J = 12 Hz, 2H), 3,93 (s a, 1H), 4,11 (s a, 2H), 4,53-4,59 (m, 3H), 4,65 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 10,0 Hz, 1H)
188
RMN 1H (CDCl3) δ 1,36 (s, 1H), 1,48-1,55 (m, 2H), 1,64-1,74 (m, 6H), 1,87-1,99 (m, 6H), 2,11-2,23 (m, 7H), 3,16 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,93-3,95 (m, 1H), 4,11 (s a, 2H), 4,45-4,59 (m, 4H), 6,56 (dd, J = 2,8 Hz, 8,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,8 Hz, 1H)
189
RMN 1H (CDCl3) δ 1,35 (s, 1H), 1,49-1,58 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 6H), 1,87-1,90 (m, 2H), 2,00-2,04 (m, 4H), 2,13-2,24 (m, 7H), 2,79 (s, 3H), 3,94 (s a, 1H), 4,13 (s a, 2H), 4,59-4,68 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H)
190
RMN 1H (CDCl3) δ 1,40 (s, 1H), 1,48-1,51 (m, 2H), 1,65-1,74 (m, 6H), 1,87-2,02 (m, 6H), 2,12-2,18 (m, 5H), 2,27-2,32 (m, 2H), 3,93-3,95 (m, 1H), 4,11 (s a, 2H), 4,22-4,26 (m, 4H), 4,56-4,59 (m, 2H), 6,36 (dd, J = 1,3 Hz, 8,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,2 Hz, 8,0 Hz, 1H), 6,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H)
191
RMN 1H (CDCl3) δ 1,45-1,75 (m, 9H), 1,87-1,90 (m, 2H), 1,97-2,13 (m, 7H), 2,25-2,34 (m, 4H), 3,93-3,95 (m, 1H), 4,15 (s a, 2H), 4,71-4,74 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (dt, J = 0,8 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 1,2 Hz, 8,0 Hz, 1H)

[Tabla 19] [Tabla 20]
192
RMN 1H (CDCl3) δ 1,34 (s, 1H), 1,49-1,56 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 6H), 1,87-2,00 (m, 6H), 2,13-2,23 (m, 5H), 2,33-2,35 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,94 (s a, 1H), 4,13 (s a, 2H), 4,59-4,66 (m, 2H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,4 Hz, 1H)
193
RMN 1H (CDCl3) δ 1,33 (s, 1H), 1,49-1,58 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 6H), 1,87-2,00 (m, 6H), 2,13-2,34 (m, 7H), 3,75 (s, 3H), 3,95 (s a, 1H), 4,13 (s a, 2H), 4,59-4,60 (m, 2H), 6,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 2,8 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H)
194
imagen138 RMN 1H (CDCl3) δ 1,35 (s, 1H), 1,49-1,53 (m, 2H), 1,64-1,75 (m, 6H), 1,87-2,03 (m, 6H), 2,12-2,21 (m, 7H), 3,94 (s a, 1H), 4,12 (s a, 2H), 4,59 (s a, 2H), 6,35 (d, J = 74 Hz, 1H), 6,57 (s a, 1H), 6,64-6,68 (m, 2H), 7,21-7,24 (m, 1H)
195
RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,52 (m, 2H), 1,60 (m, 3H), 1,66-1,69 (m, 2H), 1,73-1,76 (m, 3H), 1,88-1,91 (m, 2H), 1,97-2,04 (m, 4H), 2,13-2,22 (m, 4H), 2,31-2,36 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 6,45 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,95 (m, 1H)
196
RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,52 (m, 2H), 1,66-1,75 (m, 7H), 1,88-2,03 (m, 6H), 2,13-2,24 (m, 7H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,60 (d, J = 8, 1H), 6,30 (dd, J = 4 Hz, 8 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8 Hz, 1H)
197
RMN 1H (CDCl3) δ 1,51 (m, 3H), 1,65-1,75 (m, 7H), 1,88-2,04 (m, 4H), 2,12-2,23 (m, 6H), 2,28 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,57-4,61 (m, 2H), 6,17 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 6,31 (m, 1H)
198
RMN 1H (CDCl3) δ 1,44 (s, 1H), 1,50-1,54 (m, 2H), 1,66-1,69 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,88-2,01 (m, 5H), 2,13-2,24 (m, 8H), 3,38 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,59-4,65 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H)
199
RMN 1H (CDCl3) δ 1,34 (s, 1H), 1,51-1,55 (m, 2H), 1,67-1,77 (m, 6H), 1,89-2,22 (m, 13H), 3,89 (s, 3H), 3,95 (s a, 1H), 4,14 (s a, 2H), 4,54 (s a, 1H), 4,59 (s a, 1H), 6,27-6,28 (m, 1H), 6,45-6,48 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H)
200
RMN 1H (CDCl3) δ 1,37 (s, 1H), 1,50-1,57 (m, 2H), 1,67-1,77 (m, 6H), 1,89-2,00 (m, 6H), 2,14-2,24 (m, 10H), 3,80 (s, 3H), 3,96 (s a, 1H), 4,13 (s a, 2H), 4,58-4,61 (m, 2H), 6,29 (dd, J = 2,4 Hz, 8,0 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
201
imagen139 RMN 1H (CDCl3) δ 1,37 (s, 1H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H),1,51-1,57 (m, 2H), 1,66-1,77 (m, 6H), 1,89-2,03 (m, 6H), 2,14-2,20 (m, 7H), 3,95 (s a, 1H), 4,07 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,13 (s a, 2H), 4,52-4,54 (m, 1H), 4,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,27 (dt, J = 2,8 Hz, 8,8 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 2,8 Hz, 7,2 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,8 Hz, 11,2 Hz, 1H)
202
RMN 1H (CDCl3) δ 1,44-1,74 (m, 9H), 1,87-2,01 (m, 6H), 2,12 (s a, 3H), 2,19-2,24 (m, 4H), 3,84 (s, 3H); 3,93-3,95 (m, 1H), 4,12 (s a, 2H), 4,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1H)
203
RMN 1H (CDCl3) δ 1,35 (s, 1H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H),1,51-1,56 (m, 2H), 1,66-1,77 (m, 6H), 1,89-2,02 (m, 6H), 2,14-2,21 (m, 7H), 3,95,4,01 (m, 3H), 4,13 (s a, 2H), 4,53-4,56 (m, 1H), 4,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,12-6,16 (m, 2H), 6,21 (dt, J = 2,0 Hz, 10,8 Hz, 1H)

Los compuestos de los Ejemplos 204 al 253 se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1. [Tabla 21]
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
204
RMN 1H (CDCl3) δ 1,48 (s, 1H), 1,52-1,98 (m, 16H), 2,06-2,18 (m, 5H), 2,51-2,60 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 7,28-7,61 (m, 2H), 7,58-7,61 (m, 2H)
205
RMN 1H (CDCl3) δ 1,37 (s, 1H), 1,43-1,55 (m, 5H), 1,62-1,84 (m, 8H), 1,86-1,92 (m, 2H), 2,02-2,16 (m, 5H), 2,45-2,59 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,62-6,73 (m, 3H)
206
RMN 1H (CDCl3) δ 1,39-1,54 (m, 5H), 1,61 (s, 6H), 1,66-1,69 (m, 1H), 1,76-1,82 (m, 4H), 1,97-2,21 (m, 8H), 2,25-2,32 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,67 (m, 1H)
207
RMN 1H (CDCl3) δ 1,43 (s, 1H), 1,49-1,70 (m, 9H), 1,76-1,84 (m, 4H), 1,87-1,93 (m, 3H), 2,04-2,16 (m, 5H), 2,53 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,27 (m, 2H),, 4,67 (m, 1H), 7,36-7,52 (m, 4H)
208
RMN 1H (CDCl3) δ 1,37 (s, 1H), 1,47-1,54 (m, 6H), 1,61-1,70 (m, 3H), 1,75-1,84 (m, 4H), 1,87-1,92 (m, 2H), 2,01-2,09 (m, 2H), 2,13-2,26 (m, 3H), 2,44-2,58 (m 2H), 3,97 (m, 1H), 4,22 (m, 6H), 4,64 (m, 1H), 6,63-6,71 (m, 2H), 6,75-6,78 (m, 1H)
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
209
RMN 1H (CDCl3) δ 1,45-1,78 (m, 12H), 1,81-1,97 (m, 4H), 2,04-2,17 (m, 5H), 2,48-2,55 (m, 1H), 2,61-2,66 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,71-6,81 (m, 3H), 7,18-7,22 (m, 1H)
210
RMN 1H (CDCl3) δ 1,50 (s, 1H), 1,67-1,78 (m, 9H), 1,82-1,94 (m, 4H), 2,01-2,24 (m, 7H), 2,41-2,48 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 7,12-7,23 (m, 2H)
211
RMN 1H (CDCl3) δ 1,44 (s, 1H), 1,52-1,59 (m, 4H), 1,67 (m, 3H), 1,76-1,78 (m, 4H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,03-2,09 (m, 2H), 2,11-2,17 (m, 4H), 2,50-2,57 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03-7,05 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,29 (m, 1H)
212
RMN 1H (CDCl3) δ 1,46 (s, 1H), 1,51-1,59 (m, 4H), 1,62-1,77 (m, 5H), 1,76-1,78 (m, 3H), 1,90-1,92 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 5H), 2,48-2,55 (m, 2H), 2,63-2,69 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84-6,99 (m, 3H), 7,20-7,23 (m, 1H)

[Tabla 22] [Tabla 23]
213
RMN 1H (CDCl3) δ 1,51 (s, 1H), 1,63-1,78 (m, 11H); 1,90 (m, 2H), 2,03-2,17 (m, 6H), 2,46-2,54 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,13-7,21
214
RMN 1H (CDCl3) δ 1,47 (s, 1H), 1,50-1,54 (m, 3H), 1,62-1,71 (m, 5H), 1,75-1,78 (m, 4H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,03-2,09 (m, 2H), 2,13-2,16 (m, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,67 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,93-6,98 (m, 2H), 7,12-7,16 (m, 2H)
215
RMN 1H (CDCl3) δ 1,40 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,51-1,58 (m, 4H), 1,63-1,78 (m, 9H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,03-2,07 (m, 2H), 2,13-2,16 (m, 3H), 2,47-2,54 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,00 (c, J = 8 Hz, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,69-6,79 (m, 3H), 7,18 (t, J = 8 Hz, 1H)
216
RMN 1H (CDCl3) δ 1,32 (d, J = 8 Hz, 6H), 1,51-1,58 (m, 5H), 1,63-1,78 (m, 8H), 1,90-1,92 (m, 2H), 2,03-2,07 (m, 2H), 2,13-2,16 (m, 3H), 2,47-2,54 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,69-6,77 (m, 3H), 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H)
217
RMN 1H (CDCl3) δ 1,47-1,51 (m, 3H), 1,57-1,78 (m, 10H), 1,89-1,92 (m, 3H), 2,13-2,18 (m, 5H), 2,39-2,46 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,53 (m, 1H)
218
RMN 1H (CDCl3) δ 1,52-1,58 (m, 4H), 1,63-1,70 (m, 5H), 1,76-1,78 (m, 4H), 1,90-1,92 (m, 2H), 2,07-2,17 (m, 5H), 2,51-2,58 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,74-7,78 (m, 2H)
219
RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,54 (m, 4H), 1,63-1,78 (m, 9H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,03-2,07 (m, 2H), 2,13-2,16 (m, 3H), 2,45-2,52 (m, 2H), 2,56-2,63 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80-6,83 (m, 2H), 7,08-7,13 (m, 2H)
220
RMN 1H (CDCl3) δ 1,43-1,56 (m, 3H), 1,67-1,79 (m, 9H), 1,83-1,94 (m, 3H), 2,09-2,16 (,m 5H), 2,46-2,56 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79-6,99 (m, 3H)
221
RMN 1H (CDCl3) δ 1,42 (s, 1H), 1,45-1,80 (m, 11H), 1,90-1,94 (m, 2H), 2,04-2,17 (m, 6H), 2,47-2,58 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,89-6,93 (m, 1H), 6,96-7,10 (m, 2H)
222
RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,79 (m, 12H), 1,88-2,00 (m, 3H), 2,10-2,18 (m, 5H), 2,48-2,56 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,92-7,02 (m, 3H)
223
RMN 1H (CDCl3) δ 1,46-1,55 (m, 4H), 1,69-1,79 (m, 8H), 1,90-1,94 (m, 3H), 2,09-2,17 (m, 5H), 2,44-2,54 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,70-6,83 (m, 2H), 7,09-7,16
224
RMN 1H (CDCl3) δ 1,30 (d, J = 4 Hz, 6H), 1,46-1,57 (m, 5H), 1,66-1,77 (m, 9H), 1,89-1,92 (m, 2H), 2,07-2,16 (m, 4H), 2,45-2,52 (m, 2H), 2,79-2,84 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,62-6,69 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 8, 12 Hz, 1H)
225
imagen140 RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,54 (m, 3H), 1,64-1,77 (m, 7H), 1,88-1,95 (m, 6H), 2,14 (m, 4H), 2,49-2,56 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,63 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,86-6,88 (m, 1H), 6,90-6,94 (m, 1H), 7,13-7,15 (m, 1H)
226
imagen141 RMN 1H (CDCl3) δ 1,21 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,52-1,58 (m, 5), 1,65-1,78 (m, 7H), 1,90-1,98 (m, 3H), 2,06-2,17 (m, 5H), 2,48-2,55 (m, 1H), 2,58-2,67 (m, 4H), 3,99 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98-7,04 (m, 3H), 7,18-7,22 (m, 1H)
227
RMN 1H (CDCl3) δ 1,47-1,56 (m, 4H), 1,65-1,80 (m, 9H), 1,87-1,95 (m, 2H), 2,13-2,18 (m, 5H), 4,00 (,m 1H), 4,28 (m, 2H), 4,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,06-7,14 (m, 1H), 7,44-7,46 (m, 2H)
228
RMN 1H (CDCl3) δ 1,45 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,53-1,61 (m, 5H), 1,68 -1,79 (m, 7H), 1,88-1,94 (m, 3H), 2,05-2,18 (m, 5H), 2,46-2,55 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,08 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,72-6,83 (m, 2H), 6,94-7,00 (m, 1H)
229
RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,55 (m, 6H), 1,57 (s, 1H), 1,70-1,80 (m, 7H), 1,90-1,96 (m, 2H), 2,08-2,19 (m, 4H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,99 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,63-6,72 (m, 2H),6,89 (m, 1H)
230
RMN 1H (CDCl3) δ 1,47 (s, 1H), 1,52-1,71 (m, 8H), 1,76-1,79 (m, 4H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,07-2,17 (m, 5H), 2,51-2,58 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38-7,39 (m, 2H), 7,44 (m, 2H)

[Tabla 24] [Tabla 25] [Tabla 26]
231
1 H RMN (CDCl3) δ 1,47 (s, 1H), 1,52-1,71 (m, 8H), 1,76-1,79 (m, 4H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,07-2,17 (m, 5H), 2,51-2,58 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38-7,39 (m, 2H), 7,44 (m, 2H)
232
1 H RMN (CDCl3) δ 1,44 (s, 3H), 1,51-1,54 (m, 2H), 1,61-1,66 (m, 4H), 1,70-1,77 (m, 4H), 1,85-1,92 (m, 4H), 2,16 (m, 3H), 2,24-2,29 (m, 2H), 2,35-2,42 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,99 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H)
233
RMN 1H (CDCl3) δ 1,47-1,53 (m, 3H), 1,64-1,75 (m, 10H), 1,81-1,98 (m, 2H), 2,06-2,14 (m, 5H), 2,39-2,46 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,94 (s, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H)
234
RMN 1H (CDCl3) δ 1,46 (s, 1H), 1,52-1,66 (m, 6H), 1,76-2,00 (m, 8H), 2,09-2,15 (m, 5H), 2,53-2,61 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,57-8,61 (m, 2H), 9,07 (m, 1H)
235
RMN 1H (CDCl3) δ 1,46-1,54 (m, 3H), 1,63-1,77 (m, 10H), 1,80-1,92 (m, 5H), 2,06-2,15 (m, 5H), 2,51 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,67-6,78 (m, 2H), 6,94-6,69 (m, 1H)
236
RMN 1H (CDCl3) δ 1,41 (t, J 8 Hz, 3H), 1,49-1,53 (m, 3H), 1,61-1,92 (m, 12H), 2,02-2,15 (m, 5H), 2,44-2,52 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,06 (c, J = 8 Hz, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,67 (d, J -8 Hz, 1H), 6,82-6,94 (m, 3H)
237
RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,55 (m, 5H), 1,61-1,70 (m, 5H), 1,76-1,78 (m, 3H), 1,89-1,92 (m, 2H), 2,03-2,09 (m, 2H), 2,15 (m, 3H), 2,48-2,55 (m, 2H), 2,61-2,70 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,67 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,59-6,65 (m, 1H), 6,70-6,75 (m, 2H)
238
RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,55 (m, 5H), 1,61-1,70 (m, 5H), 1,76-1,78 (m, 3H), 1,89-1,92 (m, 2H), 2,03-2,09 (m, 2H), 2,15 (m, 3H), 2,48-2,55 (m, 2H), 2,61-2-70 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,67 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,59-6,65 (m, 1H), 6,70-6,75 (m, 2H)
239
imagen142 RMN 1H (CDCl3) δ 1,45-1,56 (m, 5H), 1,67-1,82 (m, 8H), 1,89-1,92 (m, 2H), 2,01-2,17 (m, 13H), 2,31 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,67 (m, 1H)
240
imagen143 RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,59 (m, 3H), 1,69-1,93 (m, 14H), 2,03 (m, 1H), 2,13-2,16 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,27-2,44 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,70 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,00 (dd, J 4 Hz, 8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8 Hz, 1H)
241
imagen144 RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,53 (m, 2H), 1,58-1,71 (m, 8H), 1,90-1,91 (m, 5H), 2,08-2,15 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,33-2,44 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,67 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,37 (d, J = 4 Hz, 1H)
242
imagen145 RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,53 (m, 2H), 1,58-1,63 (m, 2H), 1,68-1,75 (m, 6H), 1,89-1,92 (m, 5H), 2,10-2,15 (m, 5H), 2,28 (s, 3H), 2,36-2,43 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H)
243
imagen146 RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,52 (m, 2H), 1,57-1,62 (m, 2H), 1,67-1,76 (m, 6H), 1,81-1,92 (m, 5H), 2,14 (m, 3H), 2,18-2,24 (m, 2H), 2,34-2,41 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8 Hz, 1H)
244
imagen147 RMN 1H (CDCl3) δ 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,25-1,29 (m, 2H), 1,35 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,58-1,70 (m, 10H), 1,86-2,00 (m, 7H), 2,21-2,29 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,84 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 5,77 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,85-6,93 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 2,8, 10,4 Hz, 1H)
245
imagen148 RMN 1H (CDCl3) δ 1,47-1,55 (m, 3H), 1,65-1,86 (m, 14H), 1,92-1,95 (m, 1H), 2,08-2,14 (m, 2H), 2,42-2,50 (m, 2H), 3,10-3,19 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H),. 8,74 (dd, J = 0,8, 4,4 Hz, 1H)
246
imagen149 RMN 1H (CDCl3) δ 1,29 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,39 (m, 1H), 1,59-1,68 (m, 8H), 1,87-1,98 (m, 6H), 2,07-2,13 (m, 2H), 2,25-2,32 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,38 (s, 1H), 5,86 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,77 (d, J = 5,2 Hz, 1H)
247
imagen150 RMN 1H (CDCl3) δ 1,52-1,56 (m, 2H), 1,58-1,63 (m, 1H), 1,70-1,79 (m, 8H), 1,91-1,94 (m, 3H), 2,14-2,18 (m, 6H), 2,41-2,48 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 5,6, 8,8 Hz, 1H)
248
imagen151 RMN 1H (CDCl3) δ 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,27-1,31 (m, 2H), 1,43-1,45 (m, 1H), 1,59-1,68 (m, 8H), 1,87-2,07 (m, 7H), 2,23 (m, 2H), 2,55-2,61 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 5,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H)
249
imagen152 RMN 1R (CDCl3) δ 1,50-1,59 (m, 3H), 1,69-1,96 (m, 14H), 2,01-2,04 (m, 1H), 2,13-2,16 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,37-2,44 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,70 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 4 Hz, 8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4H, 1H)
250
imagen153 RMN 1H (CDCl3) δ 1,46-1,50 (m, 2H), 1,65-1,99 (m, 14H), 2,03-2,12 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 8,30 (d, J = 4 Hz, 1H)
251
imagen154 RMN 1H (CDCl3) δ 1,43-1,51 (m, 3H), 1,66-1,99 (m, 15H), 2,04-2,13 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,63 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4 Hz, 8 Hz, 1H), 8,30, (m, 1H)
252
imagen155 RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,52 (m, 2H), 1,65-2,15 (m, 20H), 2,49 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 8 Hz, 8 Hz, 1H)
253
imagen156 RMN 1H (CDCl3) δ 1,29-1,35 (m, 4H), 1,60-1,70 (m, 8H), 1,89 (m, 4H), 1,97-2,02 (m, 3H), 2,23-2,30 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 5,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H)

Usando el intermedio sintetizado de una manera similar al Ejemplo de Referencia 10, el compuesto se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 1. 5 Ejemplo 254:
(3-Endo)-N-[(E)-5-carbamoiladamantan-2-il]-3-(3-fluorofenil)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxiamida
10
7,20-7,24 (m, 1H)
15 Los compuestos de los Ejemplos 255 al 287 se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1 y se purificaron adicionalmente por HPLC. imagen157
[Tabla 27]
Ej. Nº
-Z1-R2 Tr (min) [M+1] obs. Método de medición Ej. Nº -Z1-R2 Tr (min) [M+1] obs. Método de medición
255
4,77 429,4 SA1 261 4,68 447,4 SA1
256
1,459 461,5 SA3 262 0,550 412,5 SA3
257
4,82 429,4 SA1 263 4,86 429 SA2
258
4,61 443,4 SA1 264 4,28 387 SA2
259
4,87 447,4 SA1 265 4,72 413 SA2
260
5,03 461 SA2 266 4,88 447 SA2

[Tabla 28]
267
1,92 395 SA4 278 1,96 395 SA4
268
1,94 425 SA4 279 1,92 413 SA4
269
1,95 467 SA4 280 1,90 413 SA4
270
1,85 429 SA4 281 1,68 413 SA4
271
1,66 443 SA4 282 1,71 439 SA4
272
1,82 453 SA4 283 1,80 453 SA4
273
1,82 453 SA4 284 0,48 396 SA3
274
1,54 449 SA4 285 1,97 449 SA4
275
1,10 465 SA4 286 1,38 406 SA4
276
1,54 413 SA4 287 1,57 425 SA4
277
1,49 425 SA4

Los compuestos de los Ejemplos 288 al 313 se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1. [Tabla 29]
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
288
RMN 1H (CDCl3) δ 1,45 (s, 1H), 1,49-1,53 (m, 2H), 1,62-1,76 (m, 7H), 1,89-2,06 (m, 6H), 2,13-2,24 (m, 6H), 2,39 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 6,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8 Hz, 8 Hz, 1H)
289
RMN 1H (CDCl3) δ 1,47, (s, 1H), 1,48-1,52 (m, 2H), 1,64-1,75 (m, 6H), 1,88-2,04 (m, 6H), 2,12-2,25 (m, 7H), 2,28 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,60 (d, J = 4 Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,67 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 4 Hz, 1H)
290
RMN 1H (CDCl3) δ 1,48 (s, 1H), 1,52-1,54 (m, 2H), 1,66-1,75 (m, 7H), 1,88-2,02 (m, 5H), 2,12-2,20 (m, 7H), 2,22 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,60 (d, J = 4 Hz, 1H), 5,28 (m, 1H), 6,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 4 Hz, 8 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H)
291
RMN 1H (CDCl3) δ 1,46 (s, 1H), 1,50-1,53 (m, 2H), 1,58-1,76 (m, 9H), 1,89-2,29 (m, 10H), 3,96 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,60 (d, J = 4 Hz, 1H), 5,42 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 4 Hz, 8 Hz, 1H), 8,40 (m, 1H)
292
RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,53 (m, 2H), 1,66-1,76 (m, 7H), 1,88-1,97 (m, 4H), 2,03-2,16 (m, 7H), 2,25-2,29 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 4 Hz, 8 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,97 (d, J = 4 Hz, 1H)
293
RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,53 (m, 2H), 1,65-1,76 (m, 6H), 1,88-1,96 (m, 4H), 2,03-2,13 (m, 8H), 2,24-2,30 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 8,16 (m, 1H)
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
294
RMN 1H (CDCl3) δ 1,39 (s, 1H), 1,49-1,53 (m, 2H), 1,66-1,69 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,89-1,93 (m, 4H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,13-2,25 (m, 7H), 3,16 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,51 (d, J = 4 HZ, 1H), 5,29 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 8,06 (dd J = 4, 1 H)
295
RMN 1H (CDCl3) δ 1,51-1,77 (m, 10H), 1,89-1,96 (m, 4H), 2,05 -2,31 (m, 8H), 3,97 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,62 (m, 2H), 5,36 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,;10 (m, 1H), 8,18 (m, 1H)

[Tabla 30] [Tabla 31]
296
RMN 1H (CDCl3) δ 1,51-1,77 (m, 9H), 1,89-2,06 (m, 6H), 2,14 (m, 3H), 2,25-2,32 (m, 4H), 3,97 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,33 (m, 1H), 6,92 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 4H, 2H)
297
RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,54 (m, 2H), 1,66-1,93 (m, 8H), 2,00-2,18 (m, 10H), 2,24-2,32 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,58 (m, 1H), 6,84 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 12 Hz, 1H)
298
RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,59 (m, 4H), 1,66-1,76 (m, 6H), 1,89-1,91 (m, 2H), 2,02-2,18 (m, 8H), 2,29-2,35 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,45 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,63-7,66 (m, 2H)
299
RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,76 (m, 11H), 1,88-2,06 (m, 5H), 2,13-2,18 (m, 4H), 2,23-2,29 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,60 (d, J = 8 Hz), 1H), 5,41 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8 Hz, 8 Hz, 1H)
300
RMN 1H (CDCl3) δ 1,34 (s, 1H), 1,47-1,52 (m, 2H), 1,64-1,75 (m, 6H), 1,88-1,92 (m, 4H), 2,01-2,12 (m, 7H), 2,23-2,29 (m, 2H), 3,95 (s a, 1H), 4,14 (s a, 2H), 4,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H)
301
RMN 1H (CDCl3) δ 1,37 (s, 1H), 1,48-1,55 (m, 2H), 1,64-1,74 (m, 6H), 1,87-2,02 (m, 6H), 2,12-2,21 (m, 7H), 2,47 (s, 3H), 3,95 (s a, 1H), 4,13 (s a, 2H), 4,58-4,59 (m, 2H), 6,99-7,06 (m, 2H), 8,09 (d, J = 2,8 Hz, 1H)
302
RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,53 (m, 2H), 1,66-1,80 (m, 8H), 1,89-1,97 (m, 4H), 2,03-2,08 (m, 2H), 2,13-2,28 (m, 6H), 2,51 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,58-4,63 (m, 2H), 6,90 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 4 Hz, 8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 4 Hz, 1H)
303
RMN 1H (CDCl3) δ 1,36 (s, 1H), 1,48-1,58 (m, 2H), 1,66-1,74 (m, 6H), 1,87-2,02 (m, 6H), 2,13-2,24 (m, 7H), 3,82 (s, 3H), 3,94-3,96 (m, 1H), 4,12 (s a, 2H), 4,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,31 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 4,4 Hz, 8,0 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H)
304
RMN 1H (CDCl3) δ 1,36 (s, 1H), 1,48-1,54 (m, 2H), 1,65-1,74 (m, 6H), 1,87-2,02 (m, 6H), 2,12-2,24 (m, 7H), 3,80 (s, 3H), 3,94-3,96 (m, 1H), 4,13 (s a, 2H), 4,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 2,0 Hz, 5,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 5,6 Hz, 1H)
305
imagen158 RMN 1H (CDCl3) δ 1,35 (s, 1H), 1,49-1,53 (m, 2H), 1,64-1,67 (m, 2H), 1,75 (s a, 4H), 1,87-1,93 (m, 4H), 2,01-2,12 (m, 7H), 2,23-2,28 (m, 2H), 3,93 (s a, 1H), 4,14 (s a, 2H), 4,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,4 Hz, 6,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 6,0 Hz, 1H)
306
imagen159 RMN 1H (CDCl3) δ 1,51 (s, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,66-1,77 (m, 7H), 1,90-1,94 (m, 4H), 2,02-2,31 (m, 8H), 2,36 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,1,8 (m, 2H), 4,62 (d, J = 8 Hz), 5,42 (m, 1H), 7,83 (s, 1H)
307
imagen160 RMN 1H (CDCl3) δ 1,41 (s, 1H), 1,50-1,76 (m, 9H), 1,88-2,05 (m, 5H), 2,13-2,29 (m, 7H), 3,96 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,60 (d, J = 4 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,27 (d, J = 8 Hz, 1H)
308
imagen161 RMN 1H (CDCl3) δ 1,24 (t, J = 12 Hz, 3H), 1,41 (m, 1H), 1,49-1,77 (m, 7H), 1,89-2-04 (m, 6H), 2,14-2,26 (m, 8H), 2,60 (c, J = 12 Hz, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,34 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H)
309
imagen162 RMN 1H (CDCl3) δ 1,24 (d, J = 12, 6H), 1,49-1,77 (m, 10H), 1,89-2,04 (m, 5H), 2,14-2,26 (m, 7H), 2,84 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,34 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H)
310
imagen163 RMN 1H (CDCl3) δ 1,32-1,35 (m, 4H), 1,49-1,52 (m, 2H), 1,66-1,75 (m, 6H), 1,87-2,03 (m, 6H), 2,13-2,23 (m; 7H), 3,94-3,96 (m, 1H), 4,12 (s a, 2H), 4,23 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,29 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 2,4 Hz, 8,0 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H)
311
imagen164 RMN 1H (CDCl3) δ 1,33 (s, 1H), 1,50-1,52 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 6H), 1,87-2,01 (m, 6H), 2,12-2,26 (m, 7H), 3,94-3,95 (m, 1H), 4,13 (s a, 2H), 4,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H)
312
imagen165 RMN 1H (CDCl3) δ 1,33 (s, 1H), 1,47-1,51 (m, 2H), 1,61-1,74 (m, 6H), 1,88-1,92 (m, 4H), 2,00-2,03 (m, 2H), 2,12-2,25 (m, 7H), 3,94-3,96 (m, 1H), 4,13 (s a, 2H), 4,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 1,6 Hz, 5,2 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 5,2 Hz, 1H)
313
imagen166 RMN 1H (CDCl3) δ 1,36 (s, 1H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48-1,53 (m, 2H), 1,64-1,74 (m, 6H), 1,87-2,01 (m, 6H), 2,12-2,22 (m, 7H), 3,95 (s a, 1H), 4,03 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,13 (s a, 2H), 4,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 2,4 Hz, 6,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H)

Ejemplo 314: (1R,5S)-N-[(E)-5-Hidroxiadamantan-2-il]-3-(fenoximetil)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxiamida imagen167
Usando el compuesto del Ejemplo de Referencia 18, el compuesto se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 1, 10 RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,79 (m, 15H), 1,90-1,94 (m, 2H), 2,04-2,15 (m, 5H), 2,37-2,45 (m, 1H), 3,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,63 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,85-6,88 (m, 2H), 6,92-6,97 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H)
Ejemplo 315:
(3-Endo)-N-[(E)-5-hidroxiadamantan-2-il]-3-(feniltio)-8-azabiciclo[3,2,11]octano.8-carboxiamida imagen168
5
Usando el compuesto del Ejemplo de Referencia 21, el compuesto se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 1. RMN 1H (CDCl3) δ 1,45-1,50 (m, 2H), 1,61-1,67 (m, 3H), 1,72-1,74 (m, 4H), 1,79-1,89 (m, 4H), 2,03-2,15 (m, 5H), 2,25-2,30 (m, 2H), 2,34-2,40 (m, 2H), 3,62 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19-7,24
10 (m, 1H), 7,27-7,36 (m, 4H)
Ejemplo 316:
(3-Endo)-N-[(E)-5-hidroxiadamantan-2-il]-3-[metil(fenil)amino]-8-azabiciclo-[3,2,1]octano-8-carboxamida 15 imagen169
Usando el compuesto del Ejemplo de Referencia 22, el compuesto se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 1. RMN 1H (CDCl3) δ 1,31 (m, 1H), 1,44-1,51 (m, 3H), 1,59-1,94 (m, 15H), 2,04-2,18 (m, 6H), 3,92 (m, 1H), 4,11 (m, 3H), 20 4,55 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 6,70-6,94 (m, 4H), 7,10-7,24 (m, 4H)
Ejemplo 317
(3-Endo)-N-[(E)-5-hidroxiadamantan-2-il]-3-[(1-fenil-4 piperidinil)oxi]-8-azabiciclo-[3,2,1]octano-8-carboxiamida 25 imagen170
Usando el compuesto de Ejemplo de Referencia 24, el compuesto se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 1. RMN 1H (CDCl3) δ 1,44-1,52 (m, 3H), 1,62-1,78 (m, 10H), 1,87-1,93 (m, 6H), 2,00-2,22 (m, 7H), 2,99-3,05 (m, 2H), 30 3,40-3,45 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,57 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,22-7,24 (m, 2H)
Ejemplo 318 (3-Endo)-N-[(E)-5-hidroxiadamantan-2-il]-3-{[1-(2-piridinil)-4,piperidinil]oxi}-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxiamida imagen171
5
Usando el compuesto de Ejemplo de Referencia 25, el compuesto se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 1. RMN 1H (CDCl3) δ 1,46 (s, 1H), 1,49-1,52 (m, 2H), 1,58-1,69 (m, 5H), 1,73-1,75 (m, 6H), 1,82-1,94 (m, 5H), 2,02-2,22 (m, 7H), 3,32-3,38 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,80-3,86 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,57 (d, J = 8 Hz,
10 1H), 6,58 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (m, 1B), 8,17 (m, 1H)
Ejemplos 319 y 320
(3-Endo)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[(E)-5-hidroxiadamantan-2-il]-8-azabiciclo-[3,2,1]octano-8-carboxamida 15 (Compuesto V)
(3-Exo)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[(E)-5-hidroxiadamantan-2-il]-8-azabiciclo-[3,2,1]octano-8-carboxamida
(Compuesto VI) imagen172
Etapa (i):
A una solución del Compuesto I (500 mg) e indolina (299 mg) en cloruro de metileno (11 ml) se le añadieron ácido acético (64 μl) y triacetoxiborohidruro sódico (1,41 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y
25 después se agitó adicionalmente a 50 ºC durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el Compuesto II (210 mg).
30 Etapa (ii):
A una solución del Compuesto II (210 mg) en cloroformo (1 ml) se le añadió ácido clorhídrico 4 N/dioxano (1,5 ml) y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el Compuesto III en forma de un producto en bruto.
35 Etapa (iii):
A una solución del Compuesto IV en THF (6 ml) se le añadieron trietilamina (267 μl) y p-nitrocloroformiato (155 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se añadió a una solución del Compuesto III en 40 bruto obtenido en la Etapa (ii) y trietilamina (267 μl) en THF (6 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico, y la
mezcla se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N. El material resultante se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo:agua = 10:90→5:95) para dar el Compuesto V del título de baja polaridad (principal, 123 mg) y el Compuesto VI de alta polaridad (menor, 23 mg).
5 Compuesto V: RMN 1H (CDCl3) δ 1,54 (d, 2H, J = 12,8 Hz), 1,66 (d, 2H, J = 12,7 Hz), 1,73-1,95 (m, 12H), 2,05-2,21 (m, 5H), 3,15 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,65 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 3,90-3,98 (m, 1H), 4,17-4,39 (m, 3H), 4,74 (s a, 1H), 7,14-7,34 (m, 4H) Compuesto VI: RMN 1H (CDCl3) δ 1,33-1,62 (m, 6H), 1,67-1,82 (m, 8H), 1,88-1,96 (m, 2H), 2,01-2,21 (m, 4H), 2,36-2,48 (m, 1H), 2,93 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 3,33 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 3,45-3,59 (m, 1H), 3,96-4,03 (m, 1H), 4,19-4,30 (m, 2H), 4,65-4,72 (m, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,62 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,99-7,06 (m, 2H)
10 Ejemplo 321 y Ejemplo 322
(3-Endo)-3-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indolo-1-il)N-[(E)-5-hidroxiadamantan-2-il]-8-azabiciclo[3,2,1]
octano-8-carboxamida
15 (3-Exo)-3-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indolo-1-il)-N-[(E)-5-hidroxiadamantan-2-il]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxamida imagen173
20 Los compuestos del título se sintetizaron de una manera similar a los Ejemplos 319 y 320. Compuesto de baja polaridad (principal, rendimiento: 93 mg) RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,58 (m, 2H), 1,62-1,95 (m, 12H), 2,02-2,25 (m, 7H), 2,94 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 3,34 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 3,92-4,03 (m, 2H), 4,25 (s a, 2H), 4,66 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 8,5, 4,1 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 9,2, 2,6 Hz), 6,79-6,85 (m, 1H)
25 Compuesto de alta polaridad (menor, rendimiento: 7 mg) RMN 1H (CDCl3) δ 1,40-1,65 (m, 4H), 1,67-1,99 (m, 10H), 2,04-2,24 (m, 4H), 2,35-2,47 (m, 3H), 2,90 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 3,31 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 3,37-3,53 (m, 1H), 3,96-4,04 (m, 1H), 4,21-4,31 (m, 2H), 4,68 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,26 (dd, 1H, J = 8,5, 4,1 Hz), 6,71 (td, 1H, J = 8,9, 2,6 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,2, 2,5 Hz)
30 Ejemplo 323 al Ejemplo 335
Usando los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia 41 al 43, o estos compuestos y compuestos obtenidos de una manera similar al Ejemplo de Referencia 16, los compuestos se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1.
35 [Tabla 32]
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
323
imagen174 RMN 1H (CDCl3) δ 1,22 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,50-1,55 (m, 3H), 1,66-1,77 (m, 6H), 1,94-2,02 (m, 6H), 2,17-2,23 (m, 7H), 2,39 (s, 3H), 2,55 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 3,97-3,99 (m, 1H), 4,13-4,16 (m, 2H), 4,61 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,37-5,38 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,56 (s, 1H)
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
324
RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,54 (m, 3H), 1,67-1,77 (m, 8H), 1,89-2,30 (m, 16H), 3,97-3,99 (m, 1H), 4,16-4,19 (m, 2H), 4,62 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 5,40-5,43 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H, J = 6,7, 4,0 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 3,9 Hz)
325
RMN 1H (CDCl3) δ 0,97 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,24 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 1,57-1,71 (m, 12H), 1,98-2,21 (m, 13H), 2,55 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 3,97-4,01 (m, 1H), 4,18-4,23 (m, 2H), 4,62 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,39-5,42 (m, 1H), 6,76-6,85 (m, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,96-7,97 (m, 1H)
326
RMN 1H (CDCl3) δ 0,62-0,64 (m, 2H), 0,91-0,97 (m, 2H), 1,13 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 1,37-1,77 (m, 10H), 1,89-2,31 (m, 12H), 3,98-3,99 (m, 1H), 4,16-4,20 (m, 2H), 4,62 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,45 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 7,2, 5,0 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 7,3, 1,7 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 5,0, 1,7 Hz)
327
RMN 1H (CDCl3) 6 1,48-1,51 (m, 3H), 1,66-1,73 (m, 7H), 1,90-1,93 (m, 3H), 2,02-2,04 (m, 2H), 2,17-2,24 (m, 12H), 3,96-3,97 (m, 1H), 4,4-4,16 (m, 3H), 4,60 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 5,37 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
328
RMN 1H (CDCl3) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,41 (s, 1H), 1,49-1,76 (m, 12H), 1,90-1,95 (m, 3H), 2,02-2,07 (m, 2H), 2,12-2,15 (m, 3H), 2,18-2,30 (m, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 3,96-3,97 (m, 1H), 4,16-4,18 (m, 2H), 4,61 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 5,39 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 7,2, 5,0 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 7,2, 1,8 Hz), 7,95 (dd, 1H, J = 5,0, 1,8 Hz)
329
RMN 1H (CDCl3) δ 1,46-1,50 (m, 3H), 1,65-1,73 (m, 7H), 1,90-1,93 (m, 3H), 2,01-2,03 (m, 2H), 2,13-2,26 (m, 12H), 3,96-3,97 (m, 1H), 4,12-4,15 (m, 2H), 4,60 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 5,35-5,36 (m, 1H), 7,22-7,24 (m, 2H), 7,73-7,75 (m, 1H)
330
RMN 1H (CDCl3) δ 1,20 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,51-1,54 (m, 3H), 1,68-1,73 (m, 7H), 1,91-2,01 (m, 5H), 2,13-2,27 (m, 10H), 2,56 (c, 2H, J = 7,4 Hz), 3,96-3,97 (m, 1H), 4,14-4,16 (m, 2H), 4,61 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 5,34 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 7,22 (s, 1H), 7,74 (s, 1H)
331
RMN 1H (CDCl3) δ 0,61 (dd, 2H, J = 10,1,6,0 Hz), 0,89-0,94 (m, 2H), 1,48-1,51 (m, 3H), 1,66-1,73 (m, 7H), 1,92-2,00 (m, 6H), 2,17-2,25 (m, 10H), 3,96-3,98 (m, 1H), 4,15-4,17 (m, 2H), 4,61 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 5,38-5,39 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,70-7,72 (m, 1H)
332
RMN 1H (CDCl3) 6 0,87-0,92 (m, 4H), 1,38-1,41 (m, 1H), 1,51-1,54 (m, 2H), 1,70-1,74 (m, 6H), 1,89-1,98 (m, 7H), 2,16-2,19 (m, 7H), 3,96-3,98 (m, 1H), 4,11-4,13 (m, 2H), 4,60 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 5,29 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,7 Hz)
333
RMN 1H (CDCl3) δ 1,24 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,37 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 1,50-1,64 (m, 1H), 1,68-1,82 (m, 6H), 1,87-2,03 (m, 6H), 2,14-2,26 (m, 8H), 2,66 (c, 2H, J = 8,6 Hz), 3,97-3,98 (m, 1H), 4,14-4,14 (m, 2H), 4,60 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 5,40 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,7 Hz)
334
RMN 1H (CDCl3) δ 1,41 (s, 1H), 1,49-1,75 (m, 7H), 1,89-2,04 (m, 6H), 2,15-2,20 (m, 8H), 2,23 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,96-3,96 (m, 1H), 4,11-4,14 (m, 2H), 4,59 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 5,34 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 6,30 (s, 1H), 6,53 (s, 1H)
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
335
imagen175 RMN 1H (CDCl3) δ 0,76-0,78 (m, 2H), 1,03-1,05 (m, 2H), 1,47-1,51 (m, 3H), 1,63-1,84 (m, 7H), 1,92-2,01 (m, 6H), 2,16-2,22 (m, 7H), 3,96-3,97 (m, 1H), 4,12-4,13 (m, 2H), 4,60 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 5,31 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,37-6,37 (m, 1H), 6,51 (dd, 1H, J = 5,4, 1,5 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 5,4 Hz)


Ejemplos 336 a 345 Usando los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia 44 al 49 o compuestos sintetizados de una manera similar a la síntesis de estos compuestos, los compuestos se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1. [Tabla 33]
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
336
imagen176 RMN 1H (CDCl3) δ 1,42 (s, 1H), 1,56-1,72 (m, 6H), 1,92-2,00 (m, 4H), 2,05-2,11 (m, 7H), 2,28-2,33 (m, 2H), 3,98 (dd, 1H, J = 3,7, 3,1 Hz), 4,15 (t, 3H, J = 9,7 Hz), 4,63 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,51 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 6,79 (t, 1H, J = 47,3 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 8,1,2,9 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 4,4 Hz)
337
imagen177 RMN 1H (CDCl3) δ 1,37 (s, 1H), 1,57-1,71 (m, 9H), 1,88-2,27 (m, 12H), 3,96-3,97 (m, 1H), 4,16-4,16 (m, 2H), 4,60 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 5,40 (t, 1H, J = 4,3 Hz), 6,62 (t, 1H, J = 56,1 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,72-7,74 (m, 1H), 8,24 (s, 1H)
338
imagen178 RMN 1H (CDCl3) δ 1,42 (s, 1H), 1,50-1,77 (m, 12H), 1,89-2,05 (m, 5H), 2,16-2,23 (m, 7H), 3,97-3,98 (m, 1H), 4,17-4,19 (m, 2H), 4,61 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 5,37 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 5,57 (dc, 1H, J = 47,8, 6,6 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 0,7 Hz), 6,78-6,80 (m, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
339
imagen179 RMN 1H (CDCl3) δ 1,38 (s, 1H), 1,50-1,53 (m, 2H), 1,67-1,76 (m, 6H), 1,89-1,95 (m, 4H), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,14-2,28 (m, 7H), 3,96-3,98 (m, 1H), 4,16 (s a, 2H), 4,61 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 5,37 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 6,37 (s a, 1H), 6,62 (t, 1H, J = 72,4 Hz), 6,63 (s a, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 5,9 Hz)
340
imagen180 RMN 1H (CDCl3) 6 1,39 (s, 1H), 1,51-1,55 (m, 2H), 1,68-1,77 (m, 6H), 1,89-1,96 (m, 4H), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,14-2,27 (m, 7H), 3,96-3,98 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,61 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,21 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 73,6 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 7,9 Hz)
341
imagen181 RMN 1H (CDCl3) δ 1,39-1,42 (m, 1H), 1,46-1,57 (m, 2H), 1,65-1,82 (m, 5H), 1,87-1,98 (m, 4H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,12-2,33 (m, 7H), 3,94-4,02 (m, 1H), 4,17 (s a, 2H), 4,61 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,40 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 6,57 (t, 1H, J = 55,8 Hz), 6,82 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 5,3 Hz)
342
imagen182 RMN 1H (CDCl3) δ 1,51-1,55 (m, 3H), 1,65-1,84 (m, 7H), 1,92-1,95 (m, 4H), 2,05-2,16 (m, 4H), 2,26-2,32 (m, 4H), 3,97-3,99 (m, 1H), 4,16-4,20 (m, 2H), 4,62 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,50 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 6,62 (t, 1H, J = 55,8 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 1,8 Hz)

[Tabla 34]
343
RMN 1H (CDCl3) δ 1,42 (s, 1H), 1,51-1,59 (m, 2H), 1,67-1,77 (m, 6H), 1,89-2,03 (m, 6H), 2,15-2,24 (m, 7H), 3,97 (s a, 1H), 4,14 (s a, 2H), 4,62-4,66 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,31 (t, 1H, J = 74,3 Hz), 6,78-6,84 (m, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,27-7,31 (m, 1H).
344
RMN 1H (CDCl3) δ 1,35 (s, 1H), 1,49-1,60 (m, 2H), 1,66-1,77 (m, 6H), 1,89-2,05 (m, 6H), 2,15-2,24 (m, 7H), 3,96 (s a, 1H), 4,14 (s a, 2H), 4,53-4,55 (m, 2H), 6,55 (t, 1H, J = 73,2 Hz), 6,61-6,65 (m, 1H), 6,69-6,71 (m, 1H), 7,08 (t, 1H, J = 9,5 Hz).
345
RMN 1H (CDCl3) δ 1,36 (s, 1H), 1,48-1,61 (m, 2H), 1,51-1,60 (m, 6H), 1,89-2,25 (m, 13H), 3,97 (s a, 1H), 4,15 (s a, 2H), 4,56-4,62 (m, 2H), 6,38-6,42 (m, 3H), 6,49 (t, 1H, J = 73,2 Hz).

Ejemplos 346 a 353 Usando los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia 50 al 56 o compuestos sintetizados de una manera similar a la síntesis de estos compuestos, los compuestos se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1. [Tabla 35]
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
346
RMN 1H (CDCl3) δ 1,42-1,57 (m, 3H), 1,60-1,81 (m, 5H), 1,87-2,28 (m, 13H), 2,65 (s, 3H), 3,92-4,00 (m, 1H), 4,15 (s a, 2H), 4,58-4,65 (m, 2H), 6,86 (dd, 1H, J = 8,8, 3,1 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,6 Hz)
347
RMN 1H (CDCl3) δ 1,43-1,58 (m, 3H), 1,60-1,81 (m, 5H), 1,87-2,08 (m, 6H), 2,11-2,38 (m, 7H), 2,63 (s, 3H), 3,94-4,01 (m, 1H), 4,16 (s a, 2H), 4,63 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,69 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 8,4, 1,1 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 8,0 Hz)
348
RMN 1H (CDCl3) δ 1,42-1,58 (m, 0H), 1,60-1,81 (m, 5H), 1,87-2,08 (m, 6H), 2,12-2,31 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,93-4,01 (m, 1H), 4,17 (s a, 2H), 4,59-4,66 (m, 2H), 6,78 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,20-7,23 (m, 2H)
349
RMN 1H (CDCl3) δ 1,41 (s, 1H), 1,51-1,58 (m, 2H), 1,67-1,77 (m, 6H), 1,89-2,05 (m, 6H), 2,14-2,28 (m, 7H), 2,58 (s, 3H), 3,96-3,97 (m, 1H), 4,16 (s a, 2H), 4,61 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,66 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,74 (dt, 1H, J = 10,2, 2,3 Hz), 7,20-7,22 (m, 2H)
350
RMN 1H (CDCl3) 6 1,38 (s, 1H), 1,51-1,56 (m, 2H), 1,66-1,77 (m, 6H), 1,89-2,05 (m, 6H), 2,14-2,24 (m, 7H), 2,64 (d, 3H, J = 5,1 Hz), 3,95-3,97 (m, 1H), 4,14 (s a, 2H), 4,61 (s a, 2H), 6,97-7,01 (m, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 7,24-7,28 (m, 1H)
351
RMN 1H (CDCl3) δ 1,40 (s, 1H), 1,51-1,54 (m, 2H), 1,67-1,77 (m, 6H), 1,89-1,92 (m, 2H), 1,98-2,07 (m, 4H), 2,14 (s a, 3H), 2,22-2,30 (m, 4H), 2,65 (d, 3H, J = 4,9 Hz), 3,96-3,98 (m, 1H), 4,17 (s a, 2H), 4,62-4,66 (m, 2H), 7,02 (td, 1H, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,11 (td, 1H, J = 8,0, 1,1 Hz), 7,37-7,41 (m, 1H)
352
RMN 1H (CDCl3) δ 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,45-1,77 (m, 10H), 1,92-2,01 (m, 5H), 2,15-2,30 (m, 7H), 2,99 (c, 2H, J 6,0 Hz), 3,96-3,98 (m, 1H), 4,14-4,17 (m, 2H), 4,62 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 4,70-4,71 (m, 1H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,34-7,46 (m, 2H), 7,52-7,54 (m, 1H)
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
353
RMN 1H (CDCl3) δ 1,62-1,77 (m, 9H), 1,97-2,07 (m, 11H), 2,35 (dt, 2H, J = 15,0, 4,4 Hz), 2,68 (s, 3H), 3,97-3,98 (m, 1H), 4,16-4,19 (m, 2H), 4,63 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,53 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 7,5, 5,0 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 7,5, 2,0 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 4,8, 2,0 Hz)


Ejemplos 354 a 376
Usando los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia 26 al 40 o compuestos sintetizados de una manera similar a la síntesis de estos compuestos y el Ejemplo de Referencia 23, los compuestos se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1.
[Tabla 36] [Tabla 37]
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
354
RMN 1H (CDCl3) δ 1,46-1,52 (m, 2H), 1,62-1,77 (m, 9H), 1,91-1,99 (m, 5H), 2,14-2,24 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,73 (dd, 2H, J = 5,4, 3,9 Hz), 3,96-3,97 (m, 1H), 4,07-4,12 (m, 4H), 4,58-4,60 (m, 2H), 6,25-6,26 (m, 2H), 6,34 (s, 1H)
355
RMN 1H (CDCl3) δ 1,51-1,55 (m, 3H), 1,65-1,84 (m, 7H), 1,92-1,95 (m, 4H), 2,05-2,16 (m, 4H), 2,26-2,32 (m, 4H), 3,97-3,99 (m, 1H), 4,16-4,20 (m, 2H), 4,62 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,50 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 6,62 (t, 1H, J = 55,8 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 1,8 Hz)
356
RMN 1H (CDCl3) δ 1,55-1,71 (m, 10H), 1,89-2,03 (m, 5H), 2,16-2,21 (m, 7H), 3,39 (s, 3H), 3,96-3,99 (m, 1H), 4,12-4,16 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,58-4,61 (m, 2H), 6,45 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,61-6,64 (m, 2H)
357
RMN 1H (CDCl3) δ 1,44 (s, 1H), 1,51-1,56 (m, 2H), 1,61 (s, 2H), 1,68-1,78 (m, 5H), 1,90-1,94 (m, 2H), 1,97-2,00 (m, 1H), 2,04-2,06 (m, 2H), 2,21-2,25 (m, 7H), 3,45 (s, 3H), 3,98-3,99 (m, 1H), 4,15-4,18 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,64-4,65 (m, 2H), 6,71 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 7,9, 1,7 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 7,4, 1,7 Hz)
358
RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,55 (m, 2H), 1,69-1,74 (m, 6H), 1,88-1,98 (m, 7H), 2,17-2,22 (m, 7H), 2,85 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,36 (s, 3H), 3,60 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,96-3,99 (m, 1H), 4,12-4,15 (m, 2H), 4,62-4,64 (m, 2H), 6,67-6,69 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 7,8 Hz)
359
RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,54 (m, 2H), 1,68-1,73 (m, 7H), 1,91-1,96 (m, 5H), 2,15-2,19 (m, 7H), 3,45 (s, 3H), 3,73-3,75 (m, 2H), 3,95-3,97 (m, 1H), 4,09-4,10 (m, 4H), 4,60-4,61 (m, 2H), 6,42-6,52 (m, 4H), 7,16 (t, 1H, J = 8,5 Hz)
360
RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,53 (m, 3H), 1,67-1,73 (m, 8H), 1,90-1,99 (m, 5H), 2,16-2,24 (m, 6H), 3,36 (s, 3H), 3,94-3,96 (m, 1H), 4,12-4,15 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,61-4,63 (m, 2H), 6,84-6,86 (m, 2H), 7,04 (dd, 1H, J = 11,0, 8,3 Hz)
361
RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,54 (m, 2H), 1,68-1,74 (m, 6H), 1,91-1,96 (m, 7H), 2,16-2,20 (m, 7H), 2,31 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,96-3,99 (m, 1H), 4,11-4,14 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,60-4,63 (m, 2H), 6,61-6,68 (m, 3H)
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
362
RMN 1H (CDCl3) δ 1,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,37 (s, 1H), 1,50-1,54 (m, 2H), 1,67-1,77 (m, 6H), 1,89-2,02 (m, 6H), 2,14-2,25 (m, 7H), 3,54 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 3,96 (s a, 1H), 4,14 (s a, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,60-4,65 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H, J = 8,2, 2,3 Hz), 6,84 (s a, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,23-7,25 (m, 1H)
363
RMN 1H (CDCl3) δ 1,39 (s, 1H), 1,51-1,54 (m, 2H), 1,67-1,77 (m, 6H), 1,89-2,03 (m, 6H), 2,15-2,23 (m, 7H), 3,68 (td, 2H, J = 14,0, 4,1 Hz), 3,98 (s a, 1H), 4,15 (s a, 2H), 4,58-4,65 (m, 4H), 5,90 (tt, 1H, J = 55,5, 4,0 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,82 (s a, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25-7,31 (m, 1H)
364
imagen183 RMN 1H (CDCl3) δ 1,37 (s, 1H), 1,50-1,55 (m, 2H), 1,65-1,77 (m, 6H), 1,89-1,92 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 4H), 2,14-2,31 (m, 7H), 3,42 (s, 3H), 3,96 (s a, 1H), 4,15 (s a, 2H), 4,52 (d, 2H, J = 1,5 Hz), 4,60-4,64 (m, 2H), 6,81 (td, 1H, J = 7,9, 1,7 Hz), 6,96-7,06 (m, 2H)
365
RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,57 (m, 2H), 1,64-2,06 (m, 12H), 2,09-2,24 (m, 7H), 3,42 (s, 3H), 3,93-4,00 (m, 1H), 4,11-4,16 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,57 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 4,63 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,70 (ddd, 1H, J = 8,9, 3,9, 3,3 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 5,9, 3,1 Hz), 6,96 (t, 1H, J = 9,1 Hz)
366
imagen184 RMN 1H (CDCl3) δ 1,26 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,48-1,57 (m, 2H), 1,63-2,07 (m, 12H), 2,09-2,26 (m, 7H), 3,58 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 3,93-4,00 (m, 1H), 4,10-4,18 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,57 (t, 1H, J = 4,3 Hz), 4,63 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,69 (dt, 1H, J = 8,7, 3,6 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 5,9, 3,1 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 9,1 Hz)
367
RMN 1H (CDCl3) δ 1,36 (s, 1H), 1,46-1,63 (m, 2H), 1,67-1,77 (m, 6H), 1,89-2,03 (m, 6H), 2,14-2,25 (m, 7H), 3,83 (c, 2H, J = 8,7 Hz), 3,95-3,98 (m, 1H), 4,14 (s a, 2H), 4,60-4,64 (m, 4H), 6,77-6,83 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,24-7,30 (m, 1H)
368
RMN 1H (CDCl3) δ 1,40-1,41 (m, 1H), 1,50-1,53 (m, 2H), 1,60 (s, 1H), 1,66-1,76 (m, 6H), 1,89-2,04 (m, 5H), 2,12-2,15 (m, 3H), 2,20-2,25 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 3,96-3,97 (m, 1H), 4,14-4,16 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,60 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 5,35 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,68 (s, 1H), 6,78-6,80 (m, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
369
RMN 1H (CDCl3) δ 0,29-0,33 (m, 2H), 0,58-0,61 (m, 2H), 1,25-1,26 (m, 1H), 1,40 (s, 1H), 1,51-1,54 (m, 2H), 1,68-1,81 (m, 5H), 1,94-1,99 (m, 5H), 2,15-2,24 (m, 7H), 3,97-4,01 (m, 3H), 4,12-4,14 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,61 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 5,29 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 6,24 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,29 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 7,9 Hz)
370
RMN 1H (CDCl3) δ 0,34-0,36 (m, 2H), 0,64-0,68 (m, 2H), 1,25-1,28 (m, 1H), 1,67-1,74 (m, 8H), 1,92-2,03 (m, 6H), 2,15-2,21 (m, 8H), 3,81 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 3,96-3,96 (m, 1H), 4,13-4,15 (m, 2H), 4,60 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 5,31 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 6,11-6,11 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H, J = 6,1,2,2 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 5,9 Hz)
371
RMN 1H (CDCl3) δ 1,45-1,54 (m, 6H), 1,66-1,74 (m, 7H), 1,92-2,00 (m, 5H), 2,19-2,23 (m, 7H), 3,96-3,98 (m, 1H), 4,11-4,18 (m, 2H), 4,62 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,23-5,24 (m, 1H), 5,51-5,57 (m, 1H), 6,34 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 7,8 Hz)
372
RMN 1H (CDCl3) δ 1,44-1,53 (m, 5H), 1,61-1,76 (m, 8H), 1,89-2,03 (m, 5H), 2,16-2,22 (m, 7H), 3,96-3,97 (m, 1H), 4,14-4,16 (m, 2H), 4,60 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 4,71-4,77 (m, 1H), 5,34 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,18 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 6,1,2,2 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 5,9 Hz)
373
RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,54 (m, 3H), 1,69-1,74 (m, 8H), 1,92-2,02 (m, 5H), 2,17-2,25 (m, 6H), 3,96-3,98 (m, 1H), 4,14-4,17 (m, 2H), 4,37 (c, 2H, J = 7,9 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,35 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 6,18 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,51 (dd, 1H, J = 5,9, 2,2 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 5,9 Hz)
374
RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,53 (m, 2H), 1,65-1,80 (m, 7H), 1,89-2,03 (m, 5H), 2,13-2,25 (m, 7H), 3,96-3,97 (m, 1H), 4,18-4,22 (m, 4H), 4,62 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,34 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 6,09 (td, 1H, J = 117,9, 59,0 Hz), 6,15 (d, 2H, J = 2,2 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 5,9, 2,2 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 6,1 Hz)
375
RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,51 (m, 5H), 1,66-1,77 (m, 5H), 1,90-1,99 (m, 6H), 2,14-2,20 (m, 7H), 3,94-3,96 (m, 1H), 4,12-4,14 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,61 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 4,70-4,76 (m, 1H), 5,31-5,33 (m, 1H), 6,16-6,17 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H, J = 5,9, 2,0 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 5,9 Hz)
376
RMN 1H (CDCl3) δ 1,36-1,41 (m, 1H), 1,48-1,56 (m, 2H), 1,66-1,81 (m, 5H), 1,86-2,03 (m, 6H), 2,11-2,28 (m, 7H), 2,39 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,93-4,01 (m, 1H), 4,11-4,18 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,60 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 5,38 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 6,46 (s, 1H), 6,65 (s, 1H)


Ejemplos 377 a 379 Usando los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia 57 al 59, los compuestos se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1. [Tabla 38]
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
377
imagen185 RMN 1H (CDCl3) δ 1,36 (s, 1H), 1,51-1,55 (m, 2H), 1,66-1,77 (m, 6H), 1,89-2,05 (m, 6H), 2,14-2,23 (m, 7H), 3,77 (s, 3H), 3,96 (s a, 1H), 4,13 (s a, 2H), 4,55 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 4,60 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,13-6,17 (m, 2H), 6,23 (dt, 1H, J = 10,5, 2,2 Hz)
378
imagen186 RMN 1H (CDCl3) δ 1,38 (s, 1H), 1,51-1,55 (m, 2H), 1,66-1,77 (m, 6H), 1,89-2,04 (m, 6H), 2,14-2,23 (m, 7H), 3,97 (s a, 1H), 4,14 (s a, 2H), 4,53 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,8 Hz)
379
imagen187 RMN 1H (CDCl3) δ 1,43-1,58 (m, 3H), 1,60-1,81 (m, 5H), 1,87-2,08 (m, 6H), 2,11-2,30 (m, 7H), 2,67-2,74 (m, 2H), 3,03-3,14 (m, 2H), 3,94-4,01 (m, 1H), 4,16 (s a, 2H), 4,62 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,68 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 7,15-7,22 (m, 2H)

Ejemplos 380 a 395
Usando los compuestos obtenidos de una manera similar al Ejemplo de Referencia 3 a partir de los derivados de piridina sustituida disponibles en el mercado, los compuestos se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1.
[Tabla 39]
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
380
RMN 1H (CDCl3) δ 1,39 (s, 1H), 1,50-1,53 (m, 2H), 1,66-1,76 (m, 6H), 1,88-1,91 (m, 2H), 2,03-2,24 (m, 9H), 2,33-2,38 (m, 2H), 3,94-3,96 (m, 1H), 4,17 (s a, 2H), 4,52 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,80-6,88 (m, 2H)
381
RMN 1H (CDCl3) δ 1,38 (s, 1H), 1,50-1,56 (m, 2H), 1,66-1,76 (m, 6H), 1,88-1,91 (m, 2H), 2,03-2,24 (m, 9H), 2,33-2,38 (m, 2H), 3,95 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 4,17 (s a, 2H), 4,52 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,80-6,86 (m, 2H)
382
RMN 1H (CDCl3) δ 1,38 (s, 1H), 1,51-1,58 (m, 2H), 1,66-1,77 (m, 6H), 1,89-2,05 (m, 6H), 2,14-2,25 (m, 7H), 3,97 (s a, 1H), 4,15 (s a, 2H), 4,52 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,68-6,75 (m, 1H), 6,95-7,02 (m, 1H)
383
RMN 1H (CDCl3) δ 1,38 (s, 1H), 1,51-1,56 (m, 2H), 1,66-1,77 (m, 6H), 1,90-2,24 (m, 13H), 3,95-3,97 (m, 1H), 4,15 (s a, 2H), 4,49 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,44 (dd, 2H, J = 9,4, 4,7 Hz)
384
RMN 1H (CDCl3) δ 1,35-1,39 (m, 1H), 1,50-1,57 (m, 2H), 1,66-1,76 (m, 6H), 1,88-1,91 (m, 2H), 2,02-2,05 (m, 4H), 2,13-2,21 (m, 5H), 2,34-2,40 (m, 2H), 3,94-3,96 (m, 1H), 4,16 (s a, 2H), 4,32 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 4,60 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 6,69 (t, 2H, J = 8,5 Hz)
385
RMN 1H (CDCl3) δ 1,40 (s, 1H), 1,51-1,56 (m, 2H), 1,67-1,77 (m, 6H), 1,89-2,04 (m, 6H), 2,15-2,26 (m, 7H), 2,60 (s, 3H), 3,97 (s a, 1H), 4,15 (s a, 2H), 4,61 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 4,70 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,2, 2,8 Hz), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,51-7,53 (m, 1H)
386
RMN 1H (CDCl3) δ 1,40 (s, 1H), 1,51-1,55 (m, 2H), 1,67-1,70 (m, 2H), 1,77 (s a, 4H), 1,89-1,92 (m, 2H), 2,00-2,14 (m, 9H), 2,31 (dt, 2H, J = 14,8, 4,5 Hz), 2,64 (s, 3H), 3,97 (s a, 1H), 4,16 (s a, 2H), 4,62 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,70 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,39-7,43 (m, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 7,7, 1,8 Hz)
387
RMN 1H (CDCl3) δ 1,39 (s, 1H), 1,51-1,54 (m, 2H), 1,67-1,77 (m, 6H), 1,89-2,06 (m, 6H), 2,14-2,28 (m, 7H), 3,95-3,97 (m, 1H), 4,16 (s a, 2H), 4,59-4,63 (m, 2H), 6,36-6,41 (m, 1H), 6,49-6,56 (m, 1H)
388
RMN 1H (CDCl3) δ 1,44-1,81 (m, 7H), 1,88-2,34 (m, 14H), 2,67-2,74 (m, 2H), 3,04-3,11 (m, 2H), 3,94-4,01 (m, 1H), 4,16-4,23 (m, 2H), 4,64 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,73 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 6,6, 2,0 Hz), 7,28-7,37 (m, 2H)
389
imagen188 RMN 1H (CDCl3) δ 1,47-1,57 (m, 3H), 1,62-1,81 (m, 4H), 1,87-2,32 (m, 14H), 2,64-2,71 (m, 2H), 3,05-3,12 (m, 2H), 3,94-4,00 (m, 1H), 4,12-4,21 (m, 2H), 4,63 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,73 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 6,78-6,88 (m, 2H), 7,70 (d, 1H, J = 8,4 Hz)
390
RMN 1H (CDCl3) δ 1,43-1,81 (m, 8H), 1,87-2,07 (m, 6H), 2,09-2,27 (m, 7H), 2,68-2,75 (m, 2H), 3,04-3,11 (m, 2H), 3,93-4,00 (m, 1H), 4,11-4,18 (m, 2H), 4,61 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 4,66 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 8,3, 2,5 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,3 Hz)
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
391
RMN 1H (CDCl3) δ 1,47-1,81 (m, 8H), 1,87-1,95 (m, 2H), 1,99-2,07 (m, 4H), 2,11-2,18 (m, 3H), 2,22 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 2,27 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 2,48 (dd, 2H, J = 13,8, 6,3 Hz), 2,61-2,68 (m, 2H), 3,04-3,11 (m, 2H), 3,94-4,01 (m, 1H), 4,10-4,19 (m, 2H), 4,64 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,74 (t, 1H, J = 4,3 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 7,9 Hz)
392
RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,52 (m, 2H), 1,66-1,91 (m, 13H), 2,03-2,13 (m, 7H), 2,27 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,21-4,24 (m, 2H), 4,59-4,63 (m, 2H), 6,78 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,3 Hz)
393
RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,52 (m, 2H), 1,65-1,91 (m, 13H), 2,07-2,12 (m, 7H), 3,95-3,96 (m, 1H), 4,22-4,24 (m, 2H), 4,61-4,63 (m, 2H), 6,80 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,8 Hz)
394
RMN 1H (CDCl3) δ 1,38 (s, 1H), 1,51-1,57 (m, 2H), 1,67-1,92 (m, 12H), 2,08-2,15 (m, 7H), 3,98 (s a, 1H), 4,25 (s a, 2H), 4,64-4,72 (m, 2H), 6,50 (t, 1H, J = 74,4 Hz), 6,64-6,75 (m, 3H), 7,21-7,26 (m, 1H)
395
RMN 1H (CDCl3) 6 1,40 (s, 1H), 1,50-1,54 (m, 2H), 1,67-1,93 (m, 12H), 2,03-2,15 (m, 7H), 3,77 (s, 3H), 3,96-3,98 (m, 1H), 4,23 (s a, 2H), 4,47-4,58 (m, 1H), 4,64 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,79-6,87 (m, 4H)


Ejemplos 396 a 418 Usando los compuestos obtenidos de una manera similar a los Ejemplos de Referencia 7 y 8 a partir de los derivados de piridina sustituida disponible en el mercado, los compuestos se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1. [Tabla 40]
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
396
RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,53 (m, 2H), 1,65-1,73 (m, 7H), 1,87-1,91 (m, 4H), 2,03-2,10 (m, 7H), 2,23-2,26 (m, 2H), 3,95-3,96 (m, 1H), 4,13-4,15 (m, 2H), 4,59 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 5,34 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 6,65 (s, 1H), 6,91 (s, 1H)
397
imagen189 RMN 1H (CDCl3) δ 1,40 (s, 1H), 1,52-1,56 (m, 3H), 1,68-1,75 (m, 6H), 1,90-1,92 (m, 4H), 2,02-2,03 (m, 2H), 2,18-2,23 (m, 6H), 2,46 (s, 3H), 3,96-3,97 (m, 1H), 4,14-4,16 (m, 2H), 4,60 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,43 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 6,70 (s, 1H), 6,88 (s, 1H)
398
RMN 1H (CDCl3) δ 1,41 (s, 1H), 1,49-1,75 (m, 7H), 1,89-2,04 (m, 6H), 2,15-2,20 (m, 8H), 2,23 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,11-4,14 (m, 2H), 4,59 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 5,34 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 6,30 (s, 1H), 6,53 (s, 1H)
399
RMN 1H (CDCl3) δ 1,66-2,12 (m, 22H), 3,98 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,62 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 5,37 (s, 1H), 6,40 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 6,64 (s, 1H), 8,09 (t, 1H, J = 6,8 Hz)
400
RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,54 (m, 2H), 1,66-2,28 (m, 20H), 3,99 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,63 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,46 (s, 1H), 6,80-6,86 (m, 1H), 7,33 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 4,8 Hz)
401
imagen190 RMN 1H (CDCl3) δ 1,40-1,42 (m, 1H), 1,51-1,78 (m, 10H), 1,90-2,09 (m, 5H), 2,11-2,20 (m, 2H), 2,24-2,34 (m, 4H), 3,98-3,99 (m, 1H), 4,18-4,22 (m, 2H), 4,63 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 5,47 (t, 1H, J = 4,3 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 7,5, 5,0 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 7,7, 1,7 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 5,0, 1,7 Hz)
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
402
RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,54 (m, 2H), 1,70-1,75 (m, 8H), 1,90-2,28 (m, 12H), 3,96-3,99 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,63 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,39 (s, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,79-7,80 (m, 1H)
403
RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,52 (m, 3H), 1,64-1,74 (m, 8H), 1,89-2,04 (m, 5H), 2,19-2,28 (m, 6H), 3,97-4,00 (m, 1H), 4,15-4,18 (m, 2H), 4,62 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 5,51-5,54 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J = 6,1 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 3,9 Hz)
404
imagen191 RMN 1H (CDCl3) δ 1,48-1,52 (m, 2H), 1,63-1,85 (m, 8H), 1,93-2,02 (m, 5H), 2,16-2,18 (m, 7H), 2,28 (s, 3H), 3,97-3,98 (m, 1H), 4,13-4,14 (m, 2H), 4,61 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,25 (t, 1H, J = 4,3 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,86 (s, 1H)
405
RMN 1H (CDCl3) δ 1,41 (s, 1H), 1,56-1,72 (m, 6H), 1,90-2,05 (m, 7H), 2,15-2,35 (m, 8H), 3,85 (s, 3H), 3,98-3,99 (m, 1H), 4,13-4,15 (m, 2H), 4,62 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 5,43 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 7,8, 5,0 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 5,1, 1,5 Hz)
406
RMN 1H (CDCl3) δ 1,51-1,55 (m, 3H), 1,68-1,73 (m, 7H), 1,93-2,02 (m, 5H), 2,13-2,21 (m, 7H), 2,35 (d, 3H, J = 2,9 Hz), 3,95-3,97 (m, 1H), 4,12-4,14 (m, 2H), 4,60 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 5,28-5,29 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H, J = 8,7, 2,6 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 8,7 Hz)
407
RMN 1H (CDCl3) δ 1,56-1,70 (m, 9H), 2,09 (s, 3H), 2,20-2,23 (m, 13H), 3,97-4,01 (m, 1H), 4,16-4,19 (m, 2H), 4,62 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,40-5,43 (m, 1H), 6,76 (t, 1H, J = 6,1 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 4,0 Hz)
408
RMN 1H (CDCl3) δ 1,51-1,55 (m, 2H), 1,70-1,75 (m, 8H), 1,92-2,02 (m, 5H), 2,17-2,23 (m, 7H), 2,38 (s, 3H), 3,97 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 4,13-4,17 (m, 2H), 4,61 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 5,38-5,39 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,72 (s, 1H)
409
RMN 1H (CDCl3) δ 1,40 (s, 1H), 1,51-1,56 (m, 2H), 1,67-1,77 (m, 6H), 1,89-1,94 (m, 4H), 2,00-2,05 (m, 2H), 2,14-2,26 (m, 7H), 3,96-3,98 (m, 1H), 4,15 (s a, 2H), 4,61 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 5,28 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 9,0, 3,7 Hz), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 2,9 Hz)
410
RMN 1H (CDCl3) δ 1,49-1,54 (m, 3H), 1,67-1,93 (m, 13H), 2,03-2,16 (m, 6H), 2,26 (s, 3H), 3,97-3,99 (m, 1H), 4,21-4,24 (m, 2H), 4,65 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,46-5,57 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,66 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
411
imagen192 RMN 1H (CDCl3) δ 1,36 (s, 1H), 1,51-1,57 (m, 2H), 1,67-1,92 (m, 12H), 2,05-2,15 (m, 7H), 3,97 (s a, 1H), 4,23 (s a, 2H), 4,65 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,47-5,55 (m, 1H), 6,67-6,68 (m, 1H), 6,84-6,85 (m, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 5,6 Hz)
412
RMN 1H (CDCl3) δ 1,39-1,56 (m, 3H), 1,60-1,96 (m, 11H), 2,02-2,23 (m, 7H), 2,41 (s, 3H), 3,94-4,02 (m, 1H), 4,20-4,28 (m, 2H), 4,64 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,46-5,57 (m, 1H), 6,44 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,3, 7,2 Hz)
413
RMN 1H (CDCl3) δ 1,36-1,43 (m, 1H), 1,48-1,56 (m, 2H), 1,57-1,95 (m, 11H), 2,02-2,20 (m, 7H), 3,94-4,02 (m, 1H), 4,19-4,27 (m, 2H), 4,65 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,38-5,49 (m, 1H), 6,62 (dd, 1H, J = 9,0, 3,7 Hz), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 3,1 Hz)
414
RMN 1H (CDCl3) δ 1,45-1,58 (m, 3H), 1,61-1,95 (m, 11H), 2,04-2,20 (m, 7H), 3,93-4,01 (m, 1H), 4,22-4,30 (m, 2H), 4,61-4,74 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 2,8 Hz)
415
imagen193 RMN 1H (CDCl3) δ 1,39-1,57 (m, 3H), 1,60-1,99 (m, 11H), 2,02-2,22 (m, 7H), 2,11 (s, 3H), 3,96-4,03 (m, 1H), 4,19-4,28 (m, 2H), 4,66 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 5,49-5,62 (m, 1H), 6,74 (dd, 1H, J = 7,1,5,0 Hz), 7,35 (dc, 1H, J = 7,2, 0,9 Hz), 7,94 (dc, 1H, J = 5,0, 0,8 Hz)
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
416
RMN 1H (CDCl3) δ 1,41 (s a, 1H), 1,52 (d a, 2H, J = 12,8 Hz), 1,59-1,96 (m, 11H), 2,02-2,22 (m, 7H), 2,38 (d, 3H, J = 3,1 Hz), 3,97 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,23 (s, 2H), 4,64 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 5,36-5,50 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H, J = 8,9, 2,8 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 8,6 Hz)
417
RMN 1H (CDCl3) δ 1,41 (s a, 1H), 1,54 (d a, 2H, J = 13,4 Hz), 1,59-1,96 (m, 11H), 2,04-2,20 (m, 7H), 2,38 (s, 3H), 3,95-4,02 (m, 1H), 4,23-4,29 (m, 2H), 4,53-4,69 (m, 2H), 7,05-7,12 (m, 2H)
418
imagen194 RMN 1H (CDCl3) 6 1,44-1,57 (m, 3H), 1,62-1,98 (m, 11H), 2,02-2,22 (m, 7H), 3,95-4,02 (m, 1H), 4,20-4,27 (m, 2H), 4,65 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 5,48-5,59 (m, 1H), 6,64 (dt, 1H, J = 8,3, 0,9 Hz), 6,83 (ddd, 1H, J = 7,1, 5,0, 1,0 Hz), 7,53 (ddd, 1H, J = 8,7, 6,7, 1,6 Hz), 8,11 (dc, 1H, J = 5,0, 0,9 Hz)


Ejemplos 419 a 424 Usando los compuestos obtenidos de una manera similar al Ejemplo de Referencia 24, los compuestos del título se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1. [Tabla 41]
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
419
imagen195 RMN 1H (CDCl3) δ 1,37-1,81 (m, 12H), 1,85-1,98 (m, 6H), 2,00-2,16 (m, 5H), 2,17-2,25 (m, 2H), 2,90-3,02 (m, 2H), 3,27-3,38 (m, 2H), 3,45-3,56 (m, 1H), 3,71-3,77 (m, 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,10 (s a, 2H), 4,58 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,84-7,01 (m, 4H).
420
imagen196 RMN 1H (CDCl3) δ 1,46-1,56 (m, 3H), 1,61-1,82 (m, 9H), 1,84-1,99 (m, 6H), 2,01-2,25 (m, 7H), 3,01-3,12 (m, 2H), 3,38-3,59 (m, 3H), 3,71-3,78 (m, 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,06-4,17 (m, 2H), 4,58 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,49 (td, 1H, J = 8,2, 2,4 Hz), 6,60 (dt, 1H, J = 12,7, 2,4 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 15,4, 8,3 Hz).
421
RMN 1H (CDCl3) δ 1,46-1,83 (m, 12H), 1,85-1,99 (m, 6H), 2,01-2,27 (m, 7H), 2,89-3,03 (m, 2H), 3,27-3,38 (m, 2H), 3,46-3,56 (m, 1H), 3,70-3,79 (m, 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,10 (s a, 2H), 4,57 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,85-7,01 (m, 4H).
422
imagen197 RMN 1H (CDCl3) δ 1,47-1,62 (m, 3H), 1,64-1,83 (m, 9H), 1,86-1,98 (m, 6H), 2,01-2,17 (m, 7H), 2,20-2,27 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,65-2,77 (m, 2H), 3,013,13 (m, 2H), 3,43-3,54 (m, 1H), 3,72-3,79 (m, 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,10 (s a, 2H), 4,58 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,92-7,04 (m, 2H), 7,12-7,19 (m, 2H).
423
RMN 1H (CDCl3) δ 1,42-1,56 (m, 3H), 1,60-1,82 (m, 9H), 1,85-1,97 (m, 6H), 2,00-2,25 (m, 7H), 2,31 (s, 3H), 2,96-3,08 (m, 2H), 3,37-3,56 (m, 3H), 3,71-3,78 (m, 1H), 3,92-3,99 (m, 1H), 4,09 (s a, 2H), 4,58 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,73-6,80 (m, 2H), 7,10-7,18 (m, 1H).
424
RMN 1H (CDCl3) δ 1,42-1,56 (m, 3H), 1,59-1,82 (m, 9H), 1,85-1,97 (m, 6H), 2,00-2,24 (m, 7H), 2,26 (s, 3H), 2,91-3,01 (m, 2H), 3,32-3,43 (m, 2H), 3,45-3,54 (m, 1H), 3,70-3,78 (m, 1H), 3,92-3,99 (m, 1H), 4,09 (s a, 2H), 4,57 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,3 Hz).

10 Ejemplos 425 a 428 Usando los compuestos obtenidos de una manera similar al Ejemplo de Referencia 25, los compuestos del título se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1. 15
[Tabla 42]
425
RMN 1H (CDCl3) δ 1,41-1,56 (m, 3H), 1,61-1,82 (m, 9H), 1,85-1,97 (m, 6H), 2,00-2,17 (m, 5H), 2,18-2,27 (m, 2H), 3,21-3,32 (m, 2H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,67-3,78 (m, 3H), 3,92-3,99 (m, 1H), 4,05-4,17 (m, 2H), 4,58 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,72 (ddd, 1H, J = 7,9, 4,8, 3,0 Hz), 7,21 (ddd, 1H, J = 13,2, 7,9, 1,5 Hz), 7,99 (dt, 1H, J = 4,9, 1,4 Hz)
426
RMN 1H (CDCl3) δ 1,41-1,56 (m, 3H), 1,59-1,99 (m, 15H), 2,02-2,22 (m, 7H), 3,22-3,34 (m, 2H), 3,50-3,67 (m, 3H), 3,72-3,78 (m, 1H), 3,92-3,98 (m, 1H), 4,11 (s a, 2H), 4,58 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,18 (s, 1H), 6,54 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 6,2 Hz)
427
RMN 1H (CDCl3) δ 1,39-1,55 (m, 3H), 1,58-1,98 (m, 15H), 2,02-2,25 (m, 7H), 3,24-3,38 (m, 2H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,69-3,79 (m, 3H), 3,92-3,99 (m, 1H), 4,06-4,14 (m, 2H), 4,57 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,63 (dd, 1H, J = 9,4, 3,3 Hz), 7,19-7,27 (m, 1H), 8,00-8,07 (m, 1H)
428
RMN 1H (CDCl3) δ 1,45-1,56 (m, 3H), 1,58-1,99 (m, 15H), 2,01-2,25 (m, 7H), 3,33-3,45 (m, 2H), 3,54-3,64 (m, 1H), 3,72-3,84 (m, 3H), 3,92-3,99 (m, 1H), 4,07-4,15 (m, 2H), 4,58 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,13 (dd, 1H, J = 7,7, 2,9 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 8,3, 2,7 Hz), 7,50 (c, 1H, J = 8,3 Hz)

Ejemplo 429 y Ejemplo 430 Usando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 60 o compuestos sintetizados de una manera similar al Ejemplo de Referencia 60, los compuestos del título se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1. [Tabla 43]
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
429
(CDCl3) δ 1,41 (s, 1H), 1,50-1,82 (m, 9H), 1,84-2,23 (m, 12H), 3,71-3,73 (m, 1H), 3,95-3,97 (m, 1H), 4,12-4,17 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,59 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,08 (s, 1H)
430
RMN 1H (CDCl3) δ 1,54-1,69 (m, 12H), 1,96 (dc, 5H, J = 24,8, 8,1 Hz), 2,13 (s, 3H), 3,81-3,88 (m, 1H), 3,94-3,95 (m, 1H), 4,22-4,27 (m, 6H), 4,39 (s, 2H), 4,60 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,76-6,84 (m, 3H)

10 Ejemplo 431 y Ejemplo 432 Usando los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia 60 y 61, los compuestos del título se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1. 15
[Tabla 44]
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
431
imagen198 RMN 1H (CDCl3) δ 1,50-1,55 (m, 2H), 1,70-1,75 (m, 6H), 1,91-1,95 (m, 6H), 2,05-2,14 (m, 8H), 2,83 (s, 1H), 3,98 (s, 5H), 4,11-4,13 (m, 2H), 4,62 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,21 (s, 4H)
432
imagen199 RMN 1H (CDCl3) δ 1,33-1,47 (m, 1H), 1,48-1,85 (m, 12H), 1,86-1,99 (m, 1H), 2,01-2,25 (m, 6H), 2,51-2,63 (m, 2H), 3,95-4,01 (m, 1H), 4,18-4,40 (m, 5H), 4,68-4,75 (m, 1H), 7,43-7,57 (m, 3H), 7,83-7,84 (m, 1H)

Ejemplos 433 a 438 Usando los compuestos sintetizados de una manera similar a los Ejemplos de Referencia 6 y 10, los compuestos del título se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1. [Tabla 45]
Ej. Nº
-Z1-R2 RMN (disolvente) δ
433
RMN 1H (DMSO-d6) δ 1,28 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,48-1,51 (m, 2H), 1,59-1,99 (m, 16H), 3,48 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,09 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 5,85 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H)
434
RMN 1H (DMSO-d6) δ 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,52-1,91 (m, 20H), 2,43 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 4,04-4,07 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 5,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 8,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H)
435
imagen200 RMN 1H (DMSO-d6) δ 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,25-1,29 (m, 2H), 1,35 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,58-1,70 (m, 10H), 1,86-2,00 (m, 7H), 2,21-2,29 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,84 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 5,77 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,85-6,93 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 2,8, 10,4 Hz, 1H)
436
RMN 1H (DMSO-d6) δ 1,51-2,16 (m, 22H), 3,33 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 8,45-8,49 (m, 1H)
437
imagen201 RMN 1H (DMSO-d6) δ 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,25-1,29 (m, 2H), 1,35 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,58-1,70 (m, 10H), 1,86-2,00 (m, 7H), 2,21-2,29 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,84 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 5,77 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,85-6,93 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 2,8, 10,4 Hz, 1H)
438
RMN 1H (DMSO-d6) δ 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,50-1,78 (m, 14H), 1,89 (m, 4H), 1,97 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 5,81 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,78-6,82 (m, 1H), 6,91-6,94 (m, 2H)

Además de los compuestos de los Ejemplos como se han mencionado anteriormente, los siguientes compuestos también se incluyen dentro del alcance de los compuestos de la fórmula (1). imagen202

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (1):
    imagen1
    5 donde A es un grupo de la siguiente fórmula (A-1): imagen2
    R1a y R1b son iguales o diferentes y cada uno es independientemente alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; m y n son cada uno independientemente un número entero de 0 a 5;
    10 X1 es hidroxilo o aminocarbonilo; Z1 es un enlace sencillo, átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-o -N(R3)-; R2 es ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente
    15 sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido-alquilo C1-6 o amino cíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; con la condición de que si R2 es ciano y amino cíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, entonces Z1 es un enlace sencillo; R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 heterocíclico opcionalmente
    20 sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido-alquilo C1-6;
    donde el grupo sustituyente en el arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido, aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido y heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 25 miembros opcionalmente sustituido-alquilo C1-6 en R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (1)
    un átomo de halógeno,
    (2)
    ciano,
    (3)
    hidroxi, 30 (4) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con
    (a)
    1 a 3 átomos de halógeno,
    (b)
    alcoxi C1-4,
    (c)
    carboxi, 35 (d) alcoxicarbonilo C1-4,
    (e)
    aralquiloxicarbonilo C7-16,
    (f)
    mono o di-alquilaminocarbonilo C1-6,
    (g)
    aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros, o
    (h)
    cicloalquilo C3-6), 40
    (5)
    alquilsulfonilo C1-4,
    (6)
    cicloalquilo C3-6,
    (7)
    cicloalcoxi C3-6,
    (8)
    mono o di-alquilamino C1-C6, 45 (9) mono o di-alquilcarbonilamino C1-C6,
    (10)
    mono o di-alquilsulfonilamino C1-C6,
    (11)
    alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
    (a)
    1 a 3 átomos de halógeno, 50 (b) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno),
    (c)
    carboxi,
    (d)
    alcoxicarbonilo C1-4,
    (e)
    aralquiloxicarbonilo C7-16,
    (f)
    mono o di-alquilaminocarbonilo C1-6, 5 (g) aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros, o
    (h) cicloalquilo C3-6),
    (12) alquilcarbonilo C1-6,
    (13)
    carboxi, 10 (14) alcoxicarbonilo C1-4, y
    (15) aminocarbonilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    15 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde m y n son 0 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 3. El compuesto de una de las reivindicaciones 1 o 2, donde X1 es hidroxilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    20 4. El compuesto de una de las reivindicaciones 1 o 2, donde X1 es aminocarbonilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Z1 tiene la siguiente configuración en
    fórmula (1):
    imagen3
    o
    imagen4
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    30 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Z1 es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -SO2-o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 7. El compuesto de la reivindicación 6, donde Z1 es un átomo de oxígeno o una sal farmacéuticamente aceptable del
    mismo. 35
  5. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el grupo sustituyente en el arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido, aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido y heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido-alquilo C1-6 en R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    40
    (1)
    un átomo de halógeno,
    (2)
    ciano,
    (3)
    alquilo C1-4 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con
    45 (a) 1 a 3 átomos de halógeno, o
    (b) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno)), y
    (4) alcoxi C1-4 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con
    50 (a) 1 a 3 átomos de halógeno,
    (b)
    cicloalquilo C3-6, o
    (c)
    alcoxi C1-4),
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    55 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R2 es arilo C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
    (1)
    un átomo de halógeno,
    (2)
    ciano,
    (3)
    hidroxi,
    (4)
    alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con
    (a)
    1 a 3 átomos de halógeno,
    (b)
    alcoxi C1-4,
    (c)
    carboxi,
    (d)
    alcoxicarbonilo C1-4, o
    (e)
    cicloalquilo C3-6),
    (5)
    alquilsulfonilo C1-4,
    (6)
    cicloalquilo C3-6,
    (7)
    cicloalcoxi C3-6,
    (8)
    mono o di-alquilamino C1-C6,
    (9)
    mono o di-alquilcarbonilamino C1-C6,
    (10)
    mono o di-alquilsulfonilamino C1-C6,
    (11)
    alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
    (a)
    1 a 3 átomos de halógeno,
    (b)
    alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno),
    (c)
    carboxilo,
    (d)
    alcoxicarbonilo C1-4, o
    (e)
    cicloalquilo C3-6),
    (12)
    alquilcarbonilo C1-6,
    (13)
    carboxi,
    (14)
    alcoxicarbonilo C1-4, y
    (15)
    aminocarbonilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 10. El compuesto de la reivindicación 9, donde R2 es arilo C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en:
    (1)
    un átomo de halógeno,
    (2)
    ciano,
    (3)
    alcoxi C1-4 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con
    (a)
    1 a 3 átomos de halógeno,
    (b)
    alcoxi C1-4, o
    (c)
    cicloalquilo C3-6) y
    (4)
    alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
    (a)
    1 a 3 átomos de halógeno,
    (b)
    alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno) o
    (c)
    cicloalquilo C3-6)),
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde:
    (I) R2 es aralquilo C7-16 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
    (1)
    un átomo de halógeno,
    (2)
    ciano,
    (3)
    alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con
    (a)
    1 a 3 átomos de halógeno, o
    (b)
    alcoxi C1-4),
    (4)
    alquilsulfonilo C1-4, y
    (5)
    alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
    (a)
    1 a 3 átomos de halógeno, o
    (b)
    alcoxi C1-4),
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
    (II) R2 es heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
    (1)
    un átomo de halógeno,
    (2)
    ciano,
    (3)
    alcoxi C1-4 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con
    (a)
    1 a 3 átomos de halógeno,
    (b)
    alcoxi C1-4, o
    (c)
    cicloalquilo C3-6), y
    (4)
    alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
    (a)
    1 a 3 átomos de halógeno,
    (b)
    alcoxi C1-4, o
    (c)
    cicloalquilo C3-6)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R2 es
    (1)
    alquilo C1-6 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con
    (a)
    ariloxi C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con
    un átomo de halógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4),
    (b)
    ariltio C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con
    un átomo de halógeno, o alquilo C1-4),
    (c)
    arilsulfonilo C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con
    un átomo de halógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4),
    (d)
    cicloalquilo C3-6,
    (e)
    alcoxi C1-4, o
    (f)
    aralquiloxi C7-14),
    (2)
    cicloalquilo C3-7,
    (3)
    arilo C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
    (a)
    un átomo de halógeno,
    (b)
    ciano,
    (c)
    hidroxi,
    (d)
    alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con
    1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-4, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4, o cicloalquilo C3-6),
    (e)
    alquilsulfonilo C1-4,
    (f)
    cicloalquilo C3-6,
    (g)
    cicloalcoxi C3-6,
    (h)
    mono o di-alquilamino C1-C6,
    (i)
    mono o di-alquilcarbonilamino C1-C6,
    (j)
    mono o di-alquilsulfonilamino C1-C6,
    (k)
    alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
    1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, o cicloalquilo C3-6),
    (l)
    alquilcarbonilo C1-6,
    (m)
    carboxi,
    (n)
    alcoxicarbonilo C1-4, y
    (o)
    aminocarbonilo),
    (4)
    aralquilo C7-16 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
    (a)
    un átomo de halógeno,
    (b)
    ciano,
    (c)
    alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con
    1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-6, o alcoxi C1-4),
    (d)
    alquilsulfonilo C1-4, y
    (e)
    alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
    1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi C1-4)),
    (5)
    heterociclo,
    (6)
    alquilo C1-6 heterocíclico,
    (7)
    heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
    (a)
    un átomo de halógeno,
    (b)
    ciano,
    (c)
    alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con
    1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-4, o cicloalquilo C3-6),
    (d)
    cicloalquilo C3-6,
    (e)
    cicloalquilalcoxi C3-6,
    (f)
    mono o di-alquilamino C1-C6,
    (g)
    alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
    1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-4, o cicloalquilo C3-6), y
    (h)
    alquilcarbonilo C1-6),
    (8)
    heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros-alquilo C1-6 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, o alcoxi C1-4), o
    (9)
    amino cíclico de 5 a 7 miembros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 13. El compuesto de la reivindicación 12, donde R2 es
    (1) arilo C6-10 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
    (a)
    un átomo de halógeno,
    (b)
    ciano,
    (c)
    alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con
    1 a 3 átomos de halógeno, o cicloalquilo C3-6),
    (d) alquilsulfonilo C1-4, 5 (e) mono o di-alquilcarbonilamino C1-C6,
    (f) alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
    1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno)), 10
    (g)
    alquilcarbonilo C1-4,
    (h)
    carboxi,
    (i)
    alcoxicarbonilo C1-4, y
    (j)
    aminocarbonilo), o 15
    (2) heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
    (a)
    un átomo de halógeno, 20 (b) ciano,
    (c) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con
    1 a 3 átomos de halógeno, o cicloalquilo C3-6), y 25
    (d) alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
    1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi C1-4)),
    30 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R2 es heterociclo opcionalmente sustituido.
  11. 15. El compuesto de la reivindicación 14, donde R2 es 4-piperidinilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 35
  12. 16.
    El compuesto de la reivindicación 14 o 15, donde R2 es heterociclo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 17.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde el resto heteroarilo del heteroarilo mono o
    40 policíclico de 5 a 12 miembros y el heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros-alquilo C1-6 en R2, el grupo sustituyente heteroarilo del heterociclo en R2 y el resto heteroarilo del grupo sustituyente heteroariloxi del alquilo C1-6 en R2 son heteroarilos seleccionados entre el grupo que consiste en siguientes grupos:
    imagen5
    o una sal farmacéuticamente aceptable dl mismo.
  14. 18. El compuesto de la reivindicación 17, donde el resto heteroarilo del heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros y el heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros-alquilo C1-6 en R2 y el resto heteroarilo del grupo sustituyente heteroariloxi del alquilo C1-6 en R2 son heteroarilos seleccionados entre el grupo que consiste en
    siguientes grupos:
    imagen6
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 19. El compuesto de la reivindicación 18, donde el resto heteroarilo del heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros y el heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros-alquilo C1-6 en R2 y el resto heteroarilo del grupo sustituyente heteroariloxi del alquilo C1-6 en R2 son heteroarilos de la siguiente fórmula:
    imagen7
    5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 20. El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 es
    (1)
    un átomo de hidrógeno, 10 (2) alquilo C1-6 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con
    (a)
    ariloxi C6-10,
    (b)
    heterociclo saturado, o
    (c)
    cicloalquilo C3-6), 15
    (3)
    cicloalquilo C3-7,
    (4)
    heterociclo saturado,
    (5)
    aralquilo C7-16, o
    (6)
    heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros-alquilo C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20
  17. 21. El compuesto de la reivindicación 1 que es (3-Exo)-3-(4-fluorofenoxi)-N-[(E)-5-hidroxiadamantan-2-il]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  18. 22. El compuesto de la reivindicación 1 que es (3-Exo)-N-[(E)-5-carbamoiladamantan-2-il]-3-(4-fluoro25 fenoxi)-8-azabiciclo-[3,2,1]octano-8-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  19. 23. El compuesto de la reivindicación 1 que es (3-Endo)-N-[(E)-5-carbamoiladamantan-2-il]-3-(4-fluorofenoxi)-8-azabiciclo-[3,2,1]octano-8-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    30 24. El compuesto de la reivindicación 1 que es (3-Endo)-3-(4-fluorofenoxi)-N-[(E)-5-hidroxiadamantan-2-il]-8-azabiciclo-[3,2,1]octano-8-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  20. 25. El compuesto de la reivindicación 1 que es (3-Endo)-3-[(5-fluoro-2-piridinil)oxi]-N-[(2S,5R)-5-hidroxi
    adamantan-2-il]-8-azabiciclo-[3,2,1]octano-8-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 35
  21. 26.
    Un medicamento, que comprende como principio activo el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  22. 27.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    40 para su uso en un método de prevención y/o tratamiento de la diabetes tipo II, tolerancia anormal a la glucosa, hiperglucemia, resistencia a la insulina, anormalidad del metabolismo lipídico, hipertensión, arteriosclerosis, angioestenosis, obesidad, síndrome de Cushing, síndrome de Cushing subclínico, glaucoma, osteoporosis, síndromes metabólicos enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, trastorno cognitivo, demencia, enfermedad de Alzheimer, depresión, ansiedad o manía depresiva.
    45
  23. 28. El uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en la prevención y/o tratamiento de la diabetes tipo II, tolerancia anormal a la glucosa, hiperglucemia, resistencia a la insulina, anormalidad de metabolismo lipídico, hipertensión, arteriosclerosis, angioestenosis, obesidad, síndrome de Cushing, síndrome de Cushing subclínico,
    50 glaucoma, osteoporosis, síndromes metabólicos enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, trastorno cognitivo, demencia, enfermedad de Alzheimer, depresión, ansiedad o manía depresiva.
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