JPWO2011059021A1 - 8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
さらには、グルココルチコイドを長期にわたって投与されたマウスは、アルツハイマー型認知症との関連が強く示唆されているアミロイドβたんぱく質の沈着を起こすこと、11βHSD1遺伝子欠損マウスは、加齢に伴う認知機能低下が抑制され認知保持能の亢進が認められることなどから、認知機能の調節にも11βHSD1が深く関与していることが示唆されている(非特許文献5〜7)。これらの知見は11βHSD1阻害薬がアルツハイマー型認知症をはじめとする種々の認知症の治療薬として有用であることを示唆している。11βHSD1は、免疫細胞で機能することなども示されており、11βHSD1阻害剤は免疫機能の異常に起因する疾患の治療効果も期待されている。
で表される化合物が開示されている。しかしながら、特許文献1に記載される化合物は、本発明とは、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド骨格を有さない点において構造が異なる。
これまでに11βHSD1阻害剤として、後述の式(1)で表される8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド誘導体は全く製造されておらず、その11βHSD1阻害活性については全く知られていなかった。そこで、本発明者らは上記課題を達成するために、これら誘導体について鋭意検討した結果、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド誘導体が強い11βHSD1阻害活性を示すことを見出した。更に、該誘導体が、11βHSD1阻害活性に加えて、代謝安定性、溶解度、薬物動態などの薬物として必要な性質のバランスに優れていることを見出し、本発明を完成するに至った。
R1aおよびR1bは、各々独立して、同一または異なって、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数であり;
X1は、ヒドロキシル基、またはアミノカルボニル基であり;
Z1は、単結合、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、または−N(R3)−であり;
R2は、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいC7-16アラルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環C1-6アルキル基、置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1-6アルキル基、または置換されていてもよい5員〜7員の環状アミノ基であり;
但し、R2がシアノ基および置換されていてもよい5員〜7員の環状アミノ基の場合は、Z1は、単結合であり;
R3は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいC7-16アラルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環C1-6アルキル基、置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、または置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1-6アルキル基である。]
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)ヒドロキシ基、
(4)C1-4アルコキシ基(該アルコキシは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(c)カルボキシ、
(d)C1-4アルコキシカルボニル、
(e)C7-16アラルキルオキシカルボニル、
(f)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノカルボニル、
(g)5員〜7員の環状アミノカルボニル、または
(h)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(5)C1-4アルキルスルホニル基、
(6)C3-6シクロアルキル基(該基は、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(7)C3-6シクロアルコキシ基(該基は、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(8)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ基、
(9)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルカルボニルアミノ基、
(10)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルスルホニルアミノ基、
(11)C1-4アルキル基(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(c)カルボキシ、
(d)C1-4アルコキシカルボニル、
(e)C7-16アラルキルオキシカルボニル、
(f)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノカルボニル、
(g)5員〜7員の環状アミノカルボニル、または
(h)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(12)C1-6アルキルカルボニル基、
(13)カルボキシ基、
(14)C1-4アルコキシカルボニル基、
(15)アミノカルボニル基、および
(16)C1-6アルキルチオ基
からなる群から選択される置換基である、項1〜項21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)ヒドロキシ基、
(4)C1-4アルコキシ基(該アルコキシは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(c)カルボキシ、
(d)C1-4アルコキシカルボニル、または
(e)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(5)C1-4アルキルスルホニル基、
(6)C3-6シクロアルキル基(該基は、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(7)C3-6シクロアルコキシ基(該基は、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(8)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ基、
(9)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルカルボニルアミノ基、
(10)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルスルホニルアミノ基、
(11)C1-4アルキル基(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(c)カルボキシ、
(d)C1-4アルコキシカルボニル、または
(e)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(12)C1-6アルキルカルボニル基、
(13)カルボキシ基、
(14)C1-4アルコキシカルボニル基、
(15)アミノカルボニル基、および
(16)C1-6アルキルチオ基
からなる群から選択される置換基である、項22に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)C1-4アルコキシ基(該アルコキシは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C3-6シクロアルキル、または
(c)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)
で置換されていてもよい。)、
(4)C1-4アルキルスルホニル基、
(5)C3-6シクロアルキル基(該基は、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(6)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルカルボニルアミノ基、
(7)C1-4アルキル基(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、または
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)
で置換されていてもよい。)、
(8)カルボキシ基、
(9)C1-4アルコキシカルボニル基、
(10)アミノカルボニル基、および
(11)C1-6アルキルチオ基
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の置換基である、項23に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)C1-4アルコキシ基(該アルコキシは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(4)C3-6シクロアルキル基、
(5)C1-4アルキル基(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、および
(6)C1-6アルキルカルボニル基
からなる群から選択される置換基である、項23に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)C1-4アルキル基(該基は、
(a)1〜3個のハロゲン原子、または
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)
で置換されていてもよい。)、および
(4)C1-4アルコキシ基(該基は、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C3-6シクロアルキル、または
(c)C1-4アルコキシで置換されていてもよい。)
からなる群から選択される置換基である、項25に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ、
(3)ヒドロキシ、
(4)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ、
(c)カルボキシ、
(d)C1-4アルコキシカルボニル、または
(e)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(5)C1-4アルキルスルホニル、
(6)C3-6シクロアルキル、
(7)C3-6シクロアルコキシ、
(8)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、
(9)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルカルボニルアミノ、
(10)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルスルホニルアミノ、
(11)C1-4アルキル(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(c)カルボキシル、
(d)C1-4アルコキシカルボニル、または
(e)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(12)C1-6アルキルカルボニル、
(13)カルボキシ、
(14)C1-4アルコキシカルボニル、および
(15)アミノカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい。)である、項1〜項14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ、
(3)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
(e)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(4)C3-6シクロアルキル、
(5)C1-4アルキル(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、および
(6)C1-6アルキルカルボニル
からなる群から選択される基である、項27に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)C1-4アルコキシ基(該基は、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、および
(4)C1-4アルキル基(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)
からなる群から選択される基である、項28に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ、
(3)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、または
(b)C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、
(4)C1-4アルキルスルホニル、
(5)C1-4アルキル(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、または
(b)C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、および
(6)C1-6アルキルチオ
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい。)である、項1〜項14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ、
(3)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(4)C1-4アルキルスルホニル、
(5)C1-4アルキル(該アルキルは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、および
(6)C1-6アルキルチオ
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい。)である、項30に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ、
(3)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(4)C3-6シクロアルキル、
(5)C3-6シクロアルキルアルコキシ、
(6)C1-4アルキル(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、および
(7)C1-6アルキルカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい。)である、項1〜項14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)C1-4アルコキシ基(該基は、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、および
(4)C1-4アルキル基(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい。)である、項32に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
(1)C1-6アルキル基(該基は、
(a)C6-10アリールオキシ(該アリールは、
ハロゲン原子、
C1-4アルキル、または
C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、
(b)C6-10アリールチオ(該アリールは、
ハロゲン原子、または
C1-4アルキル
で置換されていてもよい。)、
(c)C6-10アリールスルホニル(該アリールは、
ハロゲン原子、
C1-4アルキル、または
C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、
(d)C3-6シクロアルキル、
(e)C1-4アルコキシ、または
(f)C7-14アラルキルオキシ
で置換されていてもよい。)、
(2)C3-7シクロアルキル基、
(3)C6-10アリール基(該アリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
カルボキシ、
C1-4アルコキシカルボニル、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(e)C1-4アルキルスルホニル、
(f)C3-6シクロアルキル、
(g)C3-6シクロアルコキシ、
(h)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、
(i)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルカルボニルアミノ、
(j)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルスルホニルアミノ、
(k)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ(該アルコキシは1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
カルボキシル、
C1-4アルコキシカルボニル、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(l)C1-6アルキルカルボニル、
(m)カルボキシ、
(n)C1-4アルコキシカルボニル、および
(o)アミノカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい。)、
(4)C7-16アラルキル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、
C3-6シクロアルキル、または
C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、
(d)C1-4アルキルスルホニル、
(e)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、および
(f)C1-6アルキルチオ
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい。)、
(5)複素環基(該環は、C6-10アリール、または5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールで置換されていてもよく、該C6-10アリールおよび5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(d)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(e)C3-6シクロアルキル、
(f)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、および
(g)C1-6アルキルカルボニル
からなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。)、
(6)複素環C1-6アルキル基、
(7)5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基(該へテロアリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(d)C3-6シクロアルキル、
(e)C3-6シクロアルキルアルコキシ、
(f)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、
(g)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、および
(h)C1-6アルキルカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい。)、
(8)5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1-6アルキル基(該基は、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。)、または
(9)5員〜7員の環状アミノ基
である、項1〜項14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
(1)C1-6アルキル基(該基は、C6-10アリールオキシで置換されていてもよい。)、
(2)C6-10アリール基(該アリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、
(d)C1-4アルキルスルホニル、
(e)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルカルボニルアミノ、
(f)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C1-4アルコキシ(該アルコキシは1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
で置換されていてもよい。)、
(g)C1-4アルキルカルボニル、
(h)カルボキシ、
(i)C1-4アルコキシカルボニル、および
(j)アミノカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい。)、
(3)C7-16アラルキル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(d)C1-4アルキルスルホニル、
(e)C1-4アルキル(該アルキルは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、および
(f)C1-6アルキルチオ
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい。)、
(4)複素環基(該環は、C6-10アリール、または5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールで置換されていてもよく、該C6-10アリールおよび5員〜12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールは、
(a)ハロゲン原子、および
(b)C1-4アルキル
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい。)、
(5)5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基(該へテロアリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(d)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、
(e)C1-4アルキルカルボニル、および
(f)C3-6シクロアルキル
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい。)、または
(6)5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1-6アルキル基(該基は、
(a)C1-4アルキル、または
(b)C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)
である、項34に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
(1)C6-10アリール基(該アリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(d)C1-4アルキルスルホニル、
(e)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルカルボニルアミノ、
(f)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C1-4アルコキシ(該アルコキシは1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
で置換されていてもよい。)、
(g)C1-4アルキルカルボニル、
(h)カルボキシ、
(i)C1-4アルコキシカルボニル、および
(j)アミノカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい。)、または
(2)5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基(該へテロアリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、および
(d)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい。)
である、項35に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
(1)C6-10アリールオキシ(該アリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、および
(d)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)
からなる群から選択される1〜5個の基で置換されていてもよい。)、
(2)5員〜12員のヘテロアリールオキシ(該へテロアリール部分は、前記(1)と同じ置換基で置換されていてもよい。)、
(3)C6-10アリールチオ(該アリールは、
(a)ハロゲン原子、または
(b)C1-4アルキル
で置換されていてもよい。)、
(4)C6-10アリールスルホニル(該アリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1-4アルキル、または
(c)C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、
(5)C3-6シクロアルキル、
(6)C1-4アルコキシ、または
(7)C7-14アラルキルオキシ
で置換されていてもよい。)
である、項37に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
(1)C6-10アリールオキシ、または
(2)5員〜12員のヘテロアリールオキシで置換され、
該アリールおよびヘテロアリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、および
(d)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)
からなる群から選択される基で置換されている。)
である、項38に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
(1)C6-10アリール、または
(2)5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールで置換されていてもよく、
該C6-10アリールおよび5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(d)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(e)C3-6シクロアルキル、
(f)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、および
(g)C1-6アルキルカルボニル
からなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。)
である、項40に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
(1)水素原子、
(2)C1-6アルキル基(該アルキルは、
(a)C6-10アリールオキシ、
(b)飽和複素環、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(3)C3-7シクロアルキル基、
(4)飽和複素環基、
(5)C7-16アラルキル基、または
(6)5員もしくは6員の単環式へテロアリールC1-6アルキル基
である、項47に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Z12は、単結合、または酸素原子であり;
R22は、C7-16アラルキル基(該アラルキルのアリール部分は、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ、
(3)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子、C3-6シクロアルキルまたはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。)、
(4)C1-4アルキルスルホニル、
(5)C1-4アルキル(該アルキルは、1〜3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシ、で置換されていてもよい。)、および
(6)C1-4アルキルチオ
からなる群から選択される同種または異種基で置換されていてもよい。)である。]
R23は、フェニル基または5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基(該フェニルおよびへテロアリールは、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ、
(3)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(4)C3-6シクロアルキル、
(5)C1-4アルキル(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、および
(6)C1-6アルキルカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい。)である。]
R4a、R4bおよびR4cは、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(5)C3-6シクロアルキル、
(6)C3-6シクロアルキルオキシ、
(7)C1-4アルキル(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、または
(8)C1-6アルキルカルボニルである。]
R4a、R4bおよびR4cは、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子、C1-4アルコキシ、またはC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。)、
(5)C3-6シクロアルキル、
(6)C3-6シクロアルキルオキシ、
(7)C1-4アルキル(該アルキルは、1〜3個のハロゲン原子、C1-4アルコキシ、またはC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。)、または
(8)C1-6アルキルカルボニルである。]
R5は、
(1)C6-10アリール、または
(2)5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール(ここにおいて、該C6-10アリールおよび5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(d)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、
C3-6シクロアルキル、または
C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、
(e)C3-6シクロアルキル、
(f)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、および
(g)C1-6アルキルカルボニル
からなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。)である。]
「ヘテロアリール基」は、5員〜10員の単環式もしくは多環式の芳香族基が好ましく、5員もしくは6員の単環式の芳香族基が更に好ましい。
(a)ハロゲン原子、
(b)水酸基、
(c)シアノ基、
(d)C1-4アルコキシ基(該アルコキシは、
(d1)1〜3個のハロゲン原子、
(d2)ヒドロキシ、
(d3)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(d4)C3-6シクロアルコキシ、
(d5)C3-6シクロアルキル、
(d6)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、または
(d7)5員〜7員の環状アミノ
で置換されていてもよい。)、
(e)C3-7シクロアルコキシ基(該シクロアルコキシは、
(e1)1〜3個のハロゲン原子、
(e2)ヒドロキシ、
(e3)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(e4)C1-4アルキル(該アルキルは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(e5)C3-6シクロアルコキシ、
(e6)C3-6シクロアルキル、
(e7)アミノ、または
(e8)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ
で置換されていてもよい。)、
(f)C1-4アルキルカルボニルオキシ基、
(g)C3-6シクロアルキルカルボニルオキシ基、
(h)C1-4アルキルカルボニル基(該アルキルは、前記(d1)〜(d7)からなる群から選択される基で置換されていてもよい。)、
(i)C3-6シクロアルキルカルボニル基(該シクロアルキルは、前記(e1)〜(e8)からなる群から選択される基で置換されていてもよい。)、
(j)C1-4アルコキシカルボニル基、
(k)C3-6シクロアルコキシカルボニル基(該シクロアルコキシは、前記(e1)〜(e8)からなる群から選択される基で置換されていてもよい。)、
(l)C3-7シクロアルキル基、
(m)置換されていてもよいアミノ基、
(n)カルボキシ基、
(o)置換されていてもよいアミノカルボニル基、
(p)C1-4アルキルスルホニル基(該アルキルは、前記(d1)〜(d7)からなる群から選択される基で置換されていてもよい。)、
(q)C3-6シクロアルキルスルホニル基(該シクロアルキルは、前記(e1)〜(e8)からなる群から選択される基で置換されていてもよい。)、
(r)C6-10アリールオキシ(該アリールは、
(r1)ハロゲン原子、
(r2)C1-4アルキル、または
(r3)C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、
(s)C7-14アラルキルオキシ、
(t)5〜12員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールオキシ
(u)C6-10アリールチオ(該アリールは、ハロゲン原子、またはC1-4アルキルで置換されていてもよい。)、または
(v)C6-10アリールスルホニル(該アリールは、
(v1)ハロゲン原子、
(v2)C1-4アルキル、または
(v3)C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)などが挙げられる。
(a2)1〜3個のハロゲン原子、
(b2)水酸基、
(c2)C1-4アルコキシ基(1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(d2)C1-4アルキルスルホニル基、または
(e2)カルボキシル基が挙げられる。更に、好ましい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、またはC1-4アルコキシ基が挙げられる。
(a3)ハロゲン原子、
(b3)水酸基、
(c3)ニトロ基、
(d3)シアノ基、
(e3)複素環基、
(f3)C3-7シクロアルキル基(該アルコキシは1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(g3)C3-7シクロアルキルオキシ基(該アルコキシは1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(h3)C1-4アルキル基(該アルキル基は、
(h301)1〜3個のハロゲン原子、
(h302)ヒドロキシ、
(h303)C3-6シクロアルキルオキシ、
(h304)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ、または
ヒドロキシで置換されていてもよい。)、
(h305)C3-6シクロアルキル、
(h306)C1-4アルキルスルホニル、
(h307)C3-6シクロアルキルスルホニル、
(h308)C1-4アルコキシカルボニル、
(h309)C7-14アラルキルオキシカルボニル、
(h310)カルボキシル、
(h311)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノカルボニル、または
(h312)5員〜7員の環状アミノカルボニル
などで置換されていてもよい。)、
(i3)C1-4アルコキシ基(該アルコキシ基は、
(i31)1〜3個のハロゲン原子、
(i32)ヒドロキシ、
(i33)C1-4アルコキシ、
(i34)カルボキシル、
(i35)C1-4アルコキシカルボニル、
(i36)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノカルボニル、
(i37)5員〜7員の環状アミノカルボニル、または
(i38)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(j3)C3-6シクロアルキルスルホニル基、
(k3)C1-4アルキルカルボニル基(該アルキルは、
(k31)ヒドロキシ、
(k32)1〜3個のハロゲン原子、
(k33)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(k34)C3-6シクロアルコキシ、または
(k35)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(l3)C3-6シクロアルキルカルボニル基(該シクロアルキルは、
(l31)ヒドロキシ、
(l32)1〜3個のハロゲン原子、
(l33)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(l34)C3-6シクロアルコキシ、
(l35)C1-4アルキル、または
(l36)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(m3)C1-4アルコキシカルボニル基、
(n3)C3-6シクロアルコキシアルボニル基、
(o3)カルボキシ基、
(p3)アミノ基(該アミノは、
(p31)C1-6アルキル、
(p32)C3-6シクロアルキル、
(p33)C1-4アルキルカルボニル、
(p34)C3-6シクロアルキルカルボニル、および
(p35)C1-6アルキルスルホニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されていてもよい。ここに、(p31)および(p33)は、前記(k31)〜(k35)からなる群から選択される基で更に置換されていてもよく、(p32)および(p34)は、前記(l31)〜(l36)からなる群から選択される基で更に置換されていてもよい。)、
(q3)5員〜7員の環状アミノ基、
(r3)アミノカルボニル基(該アミノは、前記(p31)〜(p35)からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されていてもよい。)、
(s3)5員〜7員の環状アミノカルボニル基、
(t3)アミノスルホニル基(該アミノは、前記(p31)および(p32)からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されていてもよい。)、
(u3)5員〜7員の環状アミノスルホニル基、
(v3)C6-10アリール基(該アリールは、
(v31)ハロゲン原子、
(v32)C1-4アルキル、または
(v33)C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、
(w3)5員〜10員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基(該へテロアリールは、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(x3)C1-4アルキルスルホニル基、または
(y3)C3-6シクロアルキルスルホニル基等が挙げられる。但し、「置換されていてもよいC6-10アリール基」および「置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基」の置換基からは、前記(q3)、(v3)及び(w3)は除かれる。
(a4)ハロゲン原子、
(b4)シアノ基、
(c4)ヒドロキシ基、
(d4)C1-4アルコキシ基(該基は、
1〜3個のハロゲン原子、
カルボキシ、
C3-5シクロアルキル、
C1-4アルコキシ、または
C1-4アルコキシカルボニル
で置換されていてもよい。)、
(e4)5員もしくは6員の単環式へテロアリール基(該基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(f4)5員〜7員の環状アミノ基、
(g4)C1-4アルキルスルホニル基、
(h4)C3-6シクロアルキル基、
(i4)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ基、
(j4)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルカルボニルアミノ基、
(k4)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルスルホニルアミノ基、
(l4)C6-10アリール(該アリールは、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(m4)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、
カルボキシ、
C1-4アルコキシカルボニル、または
C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)
で置換されていてもよい。)、
(n4)C1-6アルキルカルボニル基、
(o4)カルボキシ基、および
(p4)C1-4アルコキシカルボニル基
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基である。但し、「置換されていてもよいC6-10アリール基」および「置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基」の好適な置換基からは、前記(e4)、(f4)および(l4)は除かれる。
(a5)ハロゲン原子、
(b5)シアノ基、
(c5)C1-4アルコキシ基(該基は、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(d5)C3-6シクロアルキル基、
(e5)C1-4アルキル基(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、および
(f5)C1-6アルキルカルボニル基
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基である。
(a6)C1-4アルキル、
(b6)C3-6シクロアルキル、
(c6)C1-4アルキルカルボニル、
(d6)C3-6シクロアルキルカルボニル、
(e6)アミノカルボニル、
(f6)5員〜7員の環状アミノカルボニル、
(g6)C1-4アルキルスルホニル、および
(h6)C3-7シクロアルキルスルホニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されていてもよい。
式(1)で表される化合物において、「m」および「n」は、共に0が好ましい。
(1)C1-6アルキル基(該基は、
(a)C6-10アリールオキシ(該アリールは、
ハロゲン原子、
C1-4アルキル、または
C1-4アルコキシで置換されていてもよい。)、
(b)C6-10アリールチオ(該アリールは、
ハロゲン原子、または
C1-4アルキルで置換されていてもよい。)、
(c)C6-10アリールスルホニル(該アリールは、
ハロゲン原子、
C1-4アルキル、または
C1-4アルコキシで置換されていてもよい。)、
(d)C3-6シクロアルキル、
(e)C1-4アルコキシ、または
(f)C7-14アラルキルオキシ
で置換されていてもよい。)、
(2)C3-7シクロアルキル基、
(3)C6-10アリール基(該アリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
カルボキシ、
C1-4アルコキシカルボニル、または
C3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。)、
(e)C1-4アルキルスルホニル、
(f)C3-6シクロアルキル、
(g)C3-6シクロアルコキシ、
(h)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、
(i)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルカルボニルアミノ、
(j)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルスルホニルアミノ、
(k)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ(該アルコキシは1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
カルボキシル、
C1-4アルコキシカルボニル、または
C3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。)、
(l)C1-6アルキルカルボニル、
(m)カルボキシ、
(n)C1-4アルコキシカルボニル、および
(o)アミノカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい。)、
(4)C7-16アラルキル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、
C3-6シクロアルキル、または
C1-4アルコキシで置換されていてもよい。)、
(d)C1-4アルキルスルホニル、
(e)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C1-4アルコキシで置換されていてもよい。)、および
(f)C1-6アルキルチオ
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい。)、
(5)複素環基(該環は、C6-10アリール、または5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールで置換されていてもよく、該C6-10アリールおよび5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ、または
C3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。)、
(d)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ、または
C3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。)、
(e)C3-6シクロアルキル、
(f)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、および
(g)C1-6アルキルカルボニル
からなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。)、
(6)複素環C1-6アルキル基、
(7)5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基(該へテロアリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ、または
C3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。)、
(d)C3-6シクロアルキル、
(e)C3-6シクロアルキルアルコキシ、
(f)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、
(g)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ、または
C3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。)、および
(h)C1-6アルキルカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい。)、
(8)5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1-6アルキル基(該基は、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。)、または
(9)5員〜7員の環状アミノ基が好ましい。
(1)C1-6アルキル基(該基は、C6-10アリールオキシで置換されていてもよい。)、
(2)C6-10アリール基(該アリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C1-4アルコキシで置換されていてもよい。)、
(d)C1-4アルキルスルホニル、
(e)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルカルボニルアミノ、
(f)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C1-4アルコキシ(該アルコキシは1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)で置換されていてもよい。)、
(g)C1-4アルキルカルボニル、
(h)カルボキシ、
(i)C1-4アルコキシカルボニル、および
(j)アミノカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい。)、
(3)C7-16アラルキル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(d)C1-4アルキルスルホニル、
(e)C1-4アルキル(該アルキルは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、および
(f)C1-6アルキルチオ
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい。)、
(4)複素環基(該環は、
(a)C6-10アリール、または
(b)5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール(該へテロアリールは、
ハロゲン原子、
C1-4アルキル、および
C1-4アルコキシ
からなる群から選択される基で置換されていてもよい。)
で置換されていてもよい。)、
(5)5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基(該へテロアリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。)、および
(d)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C1-4アルコキシで置換されていてもよい。)、
(e)C1-4アルキルカルボニル、および
(f)C3-6シクロアルキル
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい。)、または
(6)5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1-6アルキル基(該基は、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。)がより好ましい。
Z12は、単結合、または酸素原子であり;
R22は、C7-16アラルキル基(該アラルキルのアリール部分は、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ、
(3)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子、C3-6シクロアルキルまたはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。)、
(4)C1-4アルキルスルホニル、
(5)C1-4アルキル(該アルキルは、1〜3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。)、および
(6)C1-4アルキルチオ
からなる群から選択される同種または異種基で置換されていてもよい。)である。]
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ、
(3)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。)、および
(4)C1-4アルキル(該アルキルは、1〜3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。)
からなる群から選択される同種または異種基で置換されていてもよい。)が好ましい。
R23は、フェニル基または5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基(該フェニルおよびへテロアリールは、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ、
(3)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(4)C3-6シクロアルキル、
(5)C1-4アルキル(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、および
(6)C1-6アルキルカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい。)である。]
R4a、R4bおよびR4cは、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子、C1-4アルコキシ、またはC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。)、
(5)C3-6シクロアルキル、
(6)C3-6シクロアルキルオキシ、
(7)C1-4アルキル(該アルキルは、1〜3個のハロゲン原子、C1-4アルコキシ、またはC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。)、または
(8)C1-6アルキルカルボニルである。]
R4a、R4bおよびR4cは、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子、C1-4アルコキシ、またはC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。)、
(5)C3-6シクロアルキル、
(6)C3-6シクロアルキルオキシ、
(7)C1-4アルキル(該アルキルは、1〜3個のハロゲン原子、C1-4アルコキシ、またはC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。)、または
(8)C1-6アルキルカルボニルである。]
R5は、
(1)C6-10アリール、または
(2)5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール(ここにおいて、該C6-10アリールおよび5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ、または
C3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。)、
(d)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、
C3-6シクロアルキル、または
C1-4アルコキシで置換されていてもよい。)、
(e)C3-6シクロアルキル、
(f)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、および
(g)C1-6アルキルカルボニル
からなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。)である。]
不活性溶媒中、通常−10℃から30℃で0.5時間から6時間、式(A’−1)または式(A’−2)で表される化合物と、例えば、1,1’-カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、またはホスゲン等とを反応させる。続いて、通常−10℃から加熱還流下で0.5時間から8時間、式(s−1)で表される化合物を反応させることで、化合物(1)を製造することができる。式(s−1)で表される化合物と式(A’−1)または式(A’−2)で表される化合物の反応順序は前記の逆でもよい。
塩基存在下、不活性溶媒中の式(A’−1)または式(A’−2)で表される化合物と、パラニトロフェニルクロロフォルメート、トリクロロメチルクロロフォルメート(ジホスゲン)またはフェニルクロロフォルメートとを通常−10℃から加熱還流温度で反応させた後、式(s−1)で表される化合物を加え、通常−10℃から加熱還流温度で反応させることで化合物(1)を製造することもできる。式(s−1)で表される化合物と式(A’−1)または式(A’−2)で表される化合物の反応順序は前記の逆でもよい。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリンまたはN-メチルモルホリン(NMM)等の含窒素有機塩基類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程は、製造法1と同様にして製造された式(s−2)の化合物のエステル基の脱保護により、式(s−3)のカルボン酸化合物誘導体へと導く工程である。
本工程を実施するには、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)に記載されている方法が挙げられる。
具体的には、例えば以下のような方法で実施される。
(A)RaがC1-4アルキル基の場合、アルカリ加水分解、または酸加水分解によってカルボン酸化合物誘導体(s−3)へと導くことができる。すなわち、例えば、アルカリ加水分解の場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の存在下、水とともに、例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒の共存または非共存下において、通常、室温から加熱還流の温度範囲で、0.5時間から48時間反応させることにより、式(s−3)の化合物を得ることができる。
(B)RaがC7-14アラルキル基の場合、例えば、パラジウム/カーボン、水酸化パラジウム、ニッケル等の金属触媒の存在下、必要ならばギ酸アンモニウム等を添加して、水素ガス雰囲気下で反応させることにより、式(s−3)の化合物へと導くことができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、酢酸等の有機酸またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物(s−3)のカルボキシ基を活性化した後、アミンHNRcRdまたはその塩と反応させて化合物(s−4)を製造する工程である。
カルボキシ基の活性化方法としては、例えばカルボキシ基を酸無水物、混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エステルもしくは酸アジドに変換する方法または縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
酸ハロゲン化物法を用いる場合、化合物(s−3)と、例えばオキサリルクロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化試薬を反応させて酸ハロゲン化物を調製した後、塩基の存在下でアミンHNRcRdまたはその塩と反応させ、化合物(s−4)を得ることができる。ここで、塩基としては特に限定はないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリンまたはN-メチルモルホリン(NMM)等の有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。反応温度は、-80℃から加熱還流下で行われ、通常-20℃から氷冷温度である。反応時間は、10分間から48時間である。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法(例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス参照)、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ導くこともできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法(例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、R.C.ラロック(Larock)著(1989年)等参照)によって行うことができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
本発明の化合物が、光学異性体、立体異性体、ケトエノール体のような互変異性体、および/または幾何異性体を有する場合、本発明は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
上記製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。
また、本発明化合物およびその薬理学上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。さらに、本発明は、本発明化合物のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。例えば、ビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降圧剤などの投与量もまた低減でき、その結果これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は効果的に防止できる。
THF:テトラヒドロフラン
NaBH(OAc)3:トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
(Boc)2O:ジ−tert−ブチルジカーボネート
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
Me:メチル基
Et:エチル基
Bu:ブチル基
Ph:フェニル基
Bn:ベンジル基
Ms:メチルスルホニル基
Ac:アセチル基
Boc:tert-ブトキシカルボニル基
CbzまたはZ:ベンジルオキシカルボニル基
Tf:トリフルオロメタンスルホニル基
N:規定(例として2N HClは2規定塩酸を示す。)
M:モル濃度(mol/L)(例として2Mメチルアミンは2mol/Lメチルアミン溶液を示す。)
atm:気圧
Pr:プロピル
i-:イソ
n-:ノルマル
t−またはtert-:ターシャリー
MeOH:メタノール
MeCN:アセトニトリル
NMP:N−メチルピロリジノン
TFA:トリフルオロ酢酸
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
MPa:メガパスカル
tR:保持時間
Obs[M+1]:観測されたプロトン化分子
NaOH:水酸化ナトリウム
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
dba:ジベンジリデンアセトン
測定法SA1:
検出機器: API 150EX LC/MS mass spectrometer (applied Biosystems社)
HPLC: APIシリーズ用Agilent 1100
カラム: YMC CombiSA3reen ODS-A(S-5μm, 12nm, 4.6x50mm)
溶媒: A液:0.05%TFA/H2O, B液:0.035%TFA/MeCN
グラジエント条件: 0.0-1.0 min A 75%, 1.0-4.7 min Linear gradient from A 75% to 1%, 4.7-5.7 min A 1%, 5.7-6.1 min Linear gradient from A 1% to 75%, 6.1-7.1 min Linear gradient from A 75% to 100%, 7.1-7.2 min A 100%
流速: 3.5 mL/min
UV: 220nm
検出機器: API 150EX LC/MS mass spectrometer (applied Biosystems社)
HPLC: APIシリーズ用Agilent 1100
カラム: YMC CombiSA3reen ODS-A(S-5μm, 12nm, 4.6x50mm)
溶媒: A液:0.05%TFA/H2O, B液:0.035%TFA/MeCN
グラジエント条件: 0.0-1.0 min A 60%, 1.0-4.7 min Linear gradient from A 60% to 1%, 4.7-5.7 min A 1%, 5.7-6.1 min Linear gradient from A 1% to 60%, 6.1-7.1 min Linear gradient from A 60% to 100%, 7.1-7.2 min A 100%
流速: 3.5 mL/min
UV: 220nm
検出機器: ACQUITY SQ deteceter (Waters社)
HPLC: ACQUITY SQ deteceter (Waters社)
カラム: Waters ACQUITY UPLC BEH C18(1.7um, 2.1mm X 50mm)
溶媒: A液:0.05%HCO2H/H2O, B液:0.05%HCO2H/MeOH
グラジエント条件: 0.0-1.3 min Linear gradient from A 75% to 1%
流速: 0.75 mL/min
UV: 220nm
検出機器: LCMS-2010EV <Shimadzu社>
カラム: Weltch Xtimate C18(2.1um, 30mm X 3um)
溶媒: A液:0.05%TFA/H2O, B液:0.05%TFA/MeCN
グラジエント条件: 0.0-2.25 min Linear gradient from A 90% to 20%
流速: 0.8 mL/min
UV: 220nm
室温の1,1'-カルボニルジイミダゾール(70g)とTHF(170mL)の混合物に対して、化合物I(70g)のTHF(250mL)の混合液を滴下した。滴下終了後、50℃で3時間撹拌した。放冷した反応液を氷冷したアンモニア水(200mL)に滴下した。室温で30分間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。氷冷した残渣に濃塩酸(80mL)を加え、pH1〜2とした。氷冷下、15-20分間撹拌後、固体をろ取し、1N塩酸(50mL)で洗浄し、減圧乾燥した。ろ液に塩化ナトリウムを加えて飽和溶液として、クロロホルム(250mLで5回)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮、乾燥し、固体を得た。ろ取した固体とあわせて、化合物II(133.4g)を得た。
氷冷した化合物II (60 g)とジクロロメタン(1500ml)の混合物に(S)-フェニルエチルアミン(39.4g)を加えた。10分間撹拌後、NaBH(OAc)3 (101g)を加え、室温まで昇温しながら終夜攪拌した。氷冷した反応混合物に水(150mL)と2N NaOH(300mL)を加え、pH 9-10程度に調整した。この混合液をセライトろ過し、ケーキをクロロホルム(200mL)で洗浄した。ろ液をクロロホルムで分液抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、化合物III(133g、E/Z=約2.6/1)を得た。
工程(ii)のようにして得られた化合物III(1311g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/1から10/1)で精製し、化合物IV(618g)を得た。
化合物IV(618g)、10%パラジウム-カーボン(122g、50%ウェット)、メタノール(15L)を水素雰囲気下(4-5kg/cm2)、室温で74時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、ケーキをメタノールで洗浄した(10L、2回)。ろ液を濃縮し、固体として表題化合物V(371.8g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27 (m, 2H), 1.65-1.85(m, 9H), 1.99(m, 2H), 2.70(br, 2H), 2.82(brs, 1H), 6.66(brs, 1H), 6.93(brs, 1H)
tert-ブチル (3-endo)-3-(ベンジルオキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
化合物I(4.23g)をDMF(100mL)に溶解させ、ベンジルブロミド(3.32mL)、水素化ナトリウム(1.62g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、表題化合物II(4.98 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47 (s, 9H), 1.93-2.05 (m, 6H), 2.13-2.19 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 4.12-4.26 (m, 2H), 4.49-4.50 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 4H)
tert-ブチル (3-endo)-3-フェノキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
化合物I(490.6mg)をTHF(4mL)に溶解させ、DIAD(0.66mL)、トリフェニルホスフィン(869 mg)、フェノール(312 mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製し、表題化合物II(451mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48 (s, 9H), 1.96-2.16 (m, 7H), 2.33-2.35 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.62-4.63 (m, 1H), 6.82-6.84 (m, 2H), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H)
tert-ブチル (3-endo)-3-(フェニルスルホニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
化合物I(13.4g)をジクロロメタン(600mL)に溶解させ、塩化メタンスルホニル(5.63mL)、トリエチルアミン(20.3 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、化合物II(15.4g)を得た。
化合物II(1.2g)をDMF(20mL)に溶解させ、ベンゼンチオール(0.43mL)、水素化ナトリウム(183 mg)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水で希釈し、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、化合物III(1.09g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42 (s, 9H), 1.57-1.64 (m, 3H), 1.83-1.95 (m, 5H), 3.40-3.48 (m, 1H), 4.14-4.25 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.41-7.43 (m, 2H)
化合物III(36.7mg)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、メタクロロ過安息香酸(39mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を重曹水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物IV(30mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38 (m, 9H), 1.53-1.61 (m, 2H), 1.73-2.05 (m, 6H), 3.37-3.46 (m, 1H), 4.23-4.30 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.84-7.86 (m, 2H)
tert-ブチル (3-exo)-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
化合物I(48.28g)をDMF(500mL)に溶解させ、アジ化ナトリウム(15.4g)を加え、55℃で終夜攪拌した。反応混合物を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗体として化合物II(30g)を得た。
化合物II(30g)をメタノール(300mL)に溶解させ、10%−パラジウム/炭素(3g、50%ウェット)を加え、水素雰囲気下(1atm)、終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧濃縮し、粗体として化合物III(30g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46 (s, 9H), 1.48-1.64 (m, 5H), 1.85-1.96 (m, 4H), 4.22-4.29 (m, 2H)
化合物III(10g)をクロロホルム/水(容積比1:1、100mL)に溶解させ、炭酸水素ナトリウム(5.6g)、ベンジルクロロホルメート(7.17mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、化合物IV(6.71g)を得た。
化合物IV(6.71g)をDMF(60mL)に溶解させ、ヨウ化メチル(1.4mL)、水素化ナトリウム(973mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、化合物V(6.00g)を得た。
化合物V(1.09g)をメタノール(10mL)に溶解させ、10%−パラジウム/炭素(300mg、50%ウェット)を加え、水素雰囲気下(1atm)、終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮し、粗体として化合物VI(900mg)を得た。
化合物VI(504mg)をメタノール(10mL)に溶解させ、ベンズアルデヒド(0.32mL)、酢酸(10μL)加え、1時間撹拌した。氷冷した混合液に、NaBH(OAc)3(664mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物VII(403mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.49 (s, 9H), 1.53-1.61 (m, 2H), 1.72-1.73 (m, 4H), 1.92-1.95 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.22-4.32 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 5H)
(3-endo)-3-フェニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
化合物I(2.8g)をTHF(200mL)に溶解させ、−78℃下、フェニルリチウム(23mL、1.15M シクロヘキサン−ジエチルエーテル溶液)を加えたのち、室温に昇温しながら、終夜撹拌した。反応混合物を水および1N塩酸で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、化合物II(2.52g)を得た。
工程(ii):
化合物II(2.52g)を4N塩酸/ジオキサンに溶解させ、終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗体として化合物III(2.6g)を得た。
工程(iii):
化合物III(2.6g)をメタノール(100mL)に溶解させ、10%−パラジウム/炭素(500mg、50%ウェット)を加え、水素雰囲気下(4atm)で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物IV(2.51g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.77-1.98 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 2.43-2.52 (m, 1H), 3.31-3.48 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 4H), 10.41-10.6 (m,1H)
tert-ブチル (3-endo)-3-(2-ピリジニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
化合物I(606.6mg)をDMF(10mL)に溶解させ、2−クロロピリジン(0.4mL)、水素化ナトリウム(178mg)を加え、50℃で終夜撹拌した。反応混合物を食塩水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題化合物II(456.8mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47 (s, 9H), 1.90-1.97 (m, 4H), 2.02-2.20 (m, 4H), 4.09-4.25 (m, 2H), 5.34-5.37 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8Hz, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 8.12-8.13 (m, 1H)
tert-ブチル (3-exo)-3-(4-ピリジニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
化合物I(453mg)をTHF(4mL)に溶解させ、DIAD(0.61mL)、トリフェニルホスフィン(802 mg)、4−ヒドロキシピリジン(291 mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈後、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製し、表題化合物II(43.4mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.68-1.70 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 4.25-4.33 (m, 2H), 4.71-4.79 (m, 1H), 6.74-6.75 (m, 2H), 8.36-8.38 (m, 2H)
tert-ブチル (3-endo)-3-(4-シアノフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
化合物I(2.03g)をDMF(20mL)に溶解させ、カリウム tert-ブトキシド(1.2g)、4−シアノフルオロベンゼン(1.3g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、1N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物II(2.96g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47 (s, 9H), 1.91 (s, 1H), 1.95-1.99(m,3H), 2.04-2.07 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 4.18-4.25 (m, 2H), 4.67-4.69 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8Hz, 2H)
3-(3-ピリジニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
化合物I(2.02g)をTHF(40mL)に溶解させ、−78℃下、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(11mL、1.02Mヘキサン溶液)を加えたのち、1時間撹拌した。N-フェニル(ビストリフルオロメタンスルホンイミド)(3.84g)を加え、室温に昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗体として化合物II(7.0g)を得た。
工程(i)で得られた化合物II(1.22g)をエチレングリコール/水(20mL、容積比1:1)に溶解させ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(200mg)、3−ピリジルボロン酸(251mg)、炭酸ナトリウム(723mg)を加え、加熱還流下、3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物III(332.7mg)を得た。
化合物III(252mg)に4N塩酸/ジオキサン(20mL)を加えて、終夜撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮し、粗体として化合物IV(246mg)を得た。
化合物IV(246mg)をメタノール(4mL)に溶解させ、10%-パラジウム/炭素(20mg、50%ウェット)を加え、水素雰囲気下(1atm)で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物V(230mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ2.03−2.10 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.35-2.46 (m, 2H), 2.17-2.18 (m, 1H), 3.30-3.31 (m, 4H), 4.40-4.43 (m, 1H), 4.49-4.52 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.76-8.83 (m, 2H), 9.02 (s, 1H)
tert-ブチル-(3-endo)-3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
氷冷した化合物I(4.0g)のジメチルホルムアミド(88mL)溶液に、水素化ナトリウム(1.25g)を加え、続けてヨウ化メタン(2.2mL)を滴下した。滴下終了後、室温で6時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0から75/25)で精製し、表題化合物II(3.8g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(s,9H), 1.78-2.00(m,8H), 3.23(s,3H), 3.43(s,1H), 4.06-4.12(m,2H)
(3-endo)-3-ベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
−70℃の化合物I(500mg)のTHF(19mL)溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(1Mトルエン溶液、2.1mL)を滴下した。30分間攪拌後、N−フェニルトリフルオロスルフォンイミド(830mg)を加え、室温に昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧濃縮し、化合物IIの粗精製物(1.46g)を得た。
工程(i)で得られた化合物II(1.46g)のTHF(13mL)溶液にベンジルジンクブロミド(0.5M THF溶液、7.7mL)とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(400mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0から75/25)で精製し、化合物III(406mg)を得た。
化合物III(406mg)と10%−パラジウム/炭素(260mg、50%ウェット)のTHF(12mL)混合溶液を水素雰囲気下(1atm)で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮することで表題化合物IV(41mg)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ1.31-1.34(m,2H), 1.78-2.04(m,7H), 2.51(m,1H), 2.68(d,J=8.8Hz,2H), 3.47(m,2H), 7.11-7.17(m,3H), 7.23-7.27(m,2H)
tert-ブチル (3-endo)-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート (化合物III)
tert-ブチル (3-exo)-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート (化合物IV)
氷冷したノルトロピノン塩酸塩(80.3g)、水酸化ナトリウム(40g)および水(400mL)の混合物に、(Boc)2O(109g)のテトラヒドロフラン(240ml)溶液を滴下した。滴下終了後、室温に昇温しながら1時間撹拌し、得られた固体をろ取した。ろ液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣にヘキサンを加えて、得られた固体をろ取した。このように得られた固体をあわせて、乾燥し化合物II(60.3g)を得た。
氷冷した、化合物II(3.0g)、塩化カルシウム(1.78g)およびメタノール(66mL)の混合物を30分間攪拌したのち、水素化ホウ素ナトリウムを小分けにして加えた。1時間攪拌後、反応混合物に水を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=80/20から40/60)で精製し、表題化合物III(840mg)と表題化合物IV(2.0g)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ1.43(s,9H), 1.53(m,1H), 1.66-1.69(m,2H), 1.89-2.15(m,6H), 4.01-4.18(m,3H)
1H NMR (CDCl3)δ1.45(s,9H), 1.52-1.61(m,5H), 1.91-2.1.96(m,4H), 4.04-4.12(m,1H), 4.21(m,2H)
tert-ブチル (3-exo)-3-[メチル(フェニル)アミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
化合物I(155mg;参考例5の化合物VI)をトルエン(10mL)に溶解させ、ブロモベンゼン(0.14mL)、ナトリウム t-ブトキシド(93mg)、化合物III(30mg)を加え、90℃で終夜攪拌した。反応後、セライトろ過し、減圧濃縮した。残渣を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、表題化合物II(170mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48 (s, 9H), 1.60-1.64 (m, 2H), 1.72-1.74 (m, 2H), 2.03 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 4.16-4.32 (m, 3H), 6.68-6.71 (m, 1H), 6.75-6.78 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H)
tert-ブチル(1R,5S)-3-(1-フェノキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
化合物I(2mL)とシクロヘキサン/ジクロロメタン(容積比4:1、50mL)の混合物に、トリクロロアセトニトリル(2.5mL)およびDBU(25μL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、化合物II(1.03 g)を得た。
寒剤(氷と塩化ナトリウム混合物)で冷却した、化合物III(660 mg)とヘプタン(20 mL)の混合物に、化合物II(1.16 g)およびHBF4(25 mg)を加え、室温に昇温しながら終夜攪拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6 /1)で精製し、表題化合物IV(382 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.60 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.88-1.92 (m, 4H), 2.14-2.18 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 2H), 4.47 (q, J = 8 Hz, 1H), 7.21-7.40 (m, 5H)
tert-ブチル(3-endo)-3-[(4-エチル-2-ピリジニル)オキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
化合物I(2.38 g)とTHF(24 mL)の混合物に、水素化ナトリウム(685 mg)、2−クロロ4−ヨードピリジン(3.01 g)を加え、加熱還流下、終夜攪拌した。反応液に水を加え、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製し、化合物II(3.0g)を得た。
化合物II(745 mg)とエチレングリコール/水(容積比2:1、15mL)の混合物に、炭酸ナトリウム(381 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(40 mg)およびビニルボロン酸ピナコールエステル(0.3 mL)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ケーキをトルエンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、化合物IIIを(700 mg)を得た。
化合物III(700mg)にメタノール(10 mL)と10%パラジウム/炭素−50%ウェット(50 mg)を加え、常圧の水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ケーキをトルエンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物IV(680 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1,89-1.97 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.58 (q, J = 8Hz, 2H), 4.12-4.24 (m, 2H), 5.33 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 8.00 (d, J = 4Hz, 1H)
tert-ブチル(3-endo)-3-[(4-イソプロピル-2-ピリジニル)オキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
tert-ブチル(1R,5S)-3-(フェノキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
氷冷した化合物I(726.8 mg)とTHF(14 mL)の混合物に、ビストリメチルシリルリチウムアミド−ヘキサン溶液(1.02 mol/L, 4.5 mL)および(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロライド(1.44 g)を加え、室温に昇温しながら終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、化合物II(230 mg)を得た。
化合物II(230 mg)を4N 塩酸/ジオキサン(3 mL)に加え、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、THF/水(1:1、4mL)、炭酸カリウム(125 mg)およびジ-t-ブチルジカーボネート(198 mg)を加え、終夜攪拌した。反応混合物に飽和食塩水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、化合物III(168.6 mg)を得た。
化合物III(168.6 mg)にメタノール(10 mL)と水素化ホウ素ナトリウム(15 mg)を加え、終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、濃縮後、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/2)で精製し、化合物IV(135.4 mg)を得た。
化合物IV(135.4 mg)にTHF(10 mL)、フェノール(79 mg)、トリフェニルホスフィン(221 mg)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレイト(0.17 mL)を加え、終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈後、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、表題化合物V(141.6mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48 (s, 9H), 1.64-1.71 (m, 6H), 1.98-1.99 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 6.84-6.95 (m, 4H), 7.21-7.35 (m, 1H)
tert-ブチル-(3-endo)-3-[(6-メトキシ-2-ピリジニル)オキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
化合物I(500mg)のTHF:DMF(容積比1:1、14mL)溶液に、水素化ナトリウム(144mg)、2、6−ジフルオロピリジン(399μL)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0から80/20)で精製し、化合物II(695mg)を得た。
化合物II(150mg)のMeOH:DMF(容積比1:1、2mL)溶液に、水素化ナトリウム(80mg)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0から80/20)で精製し、表題化合物III(136mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46 (s, 9H), 1.92-1.95 (m, 4H), 2.11-2.13 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.13-4.22 (m, 2H), 5.31 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 4.8 Hz, 8.0 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H)
tert-ブチル(1R,5S)-3-(2-ピリジニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
−78℃の2−ピコリン(0.7 mL)をTHF(10mL)溶液に、n-ブチルリチウム(5.1mL、1.6Mヘキサン溶液)を加え1時間撹拌した。化合物I(1.07g)を加え、室温に昇温しながら一晩撹拌した。反応混合物を食塩水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製し、化合物II(687mg)を得た。
化合物II(500mg)の1,2−ジクロロエタン(10 mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.3mL)、トリエチルアミン(0.8mL)を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。反応混合物を食塩水で希釈後、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、化合物III(200 mg)を得た。
化合物III(200 mg)にメタノール(10 mL)と10%パラジウム/炭素−50%ウェット(50 mg)を加え、常圧の水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ケーキをトルエンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物IV(130 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43 (s, 9H), 1.58-1.67 (m, 4H), 1.78-2.03 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 4H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H)
tert-ブチル(3-endo)-3-(フェニルチオ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
氷冷した化合物I(6.02g)のジクロロメタン(30mL)溶液に、トリエチルアミン(10mL)、メタンスルホン酸クロライド(2.7mL)を加え、室温に昇温しながら1時間撹拌した。反応混合物を食塩水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物II(7.5g)を得た。
化合物II(508mg)をDMF(5 mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(159mg)、チオフェノール(0.24mL)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を食塩水で希釈後、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、表題化合物III(500 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44 (s, 9H), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 4H), 3.63 (s, 1H), 4.16-4.23 (m, 2H), 7.19-7.36 (m, 5H)
tert-ブチル (3-endo)-3-[メチル(フェノル)アミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
化合物I(5.65g:参考例21の化合物II)のDMF(50 mL)溶液に、アジ化ナトリウム(1.8g)を加え、60℃で4日間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物II(4.32 g)を粗精製物として得た。
粗生成物の化合物II(4.32 g)にメタノール(50 mL)と10%パラジウム/炭素−50%ウェット(500 mg)を加え、水素雰囲気下(0.4MPa)で終夜攪拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物III(4.19g)を得た。
化合物III(2.72 g)のクロロホルム/水(10mL/10mL)溶液に、炭酸カリウム(2.49g)とCbZ-Cl(2 mL)を加え、終夜撹拌した。反応混合物に食塩水を加えた後、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物IV(4.19g)を得た。
化合物IV(4.19 g)のDMF(40mL)溶液に、水素化ナトリウム(607mg)とヨードメタン(0.87 mL)を加え、終夜撹拌した。反応混合物に食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、化合物V(4.40g)を得た。
化合物V(4.40 g)にメタノール(50 mL)と10%パラジウム/炭素−50%ウェット(500 mg)を加え、水素雰囲気下(0.4MPa)で終夜攪拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、化合物VI(4.40g)を得た。
化合物VI(229 mg)のトルエン(4 mL)溶液に、化合物VIII(176 mg)、ブロモベンゼン(0.2 mL)およびナトリウム tert-ブトキシド(137mg)を加え、100℃で終夜撹拌した。反応混合物に食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物VII(100 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24-1.34 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.62-1.79 (m, 4H), 4.17-4.34 (m, 3H), 6.70-6.94 (m, 4H), 7.10-7.24 (m, 4H)
tert-ブチル(3-endo)-3-[3-(メトキシメチル)フェノキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
化合物I(8.13g)のトルエン(180 mL)溶液に、DIAD(8.7 mL)、トリフェニルホスフィン(11.5 mg)および3−エトキシカルボニルフェノール(7.3 g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液、1N 塩酸、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にヘキサン/ジイソプロピルエーテル(容積比4/1, 180 mL)を加えた後、析出した白色固体をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製し、化合物II(13g)を得た。
化合物II(13g)をエタノール/水/THF(50 mL/50mL/10mL)に溶解させた後、水酸化ナトリウム(2.9g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。氷冷した残渣に1N塩酸を加え、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III(10g)を得た。
化合物III(3.01g)のTHF(30mL)溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド(6.8mL,1.9 mol/LのTHF溶液)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物にメタノールを加え、10分間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、化合物IV(2.9g)を得た。
化合物IV(367mg)のTHF(5mL)溶液に、水素化ナトリウム(96mg)とヨードメタン(140μL)を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷した反応混合物に水を加え、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物V(290mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47 (s, 9H), 1.94-1.97 (m, 4H), 2.13-2.18 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.24 (m, 1H)
tert-ブチル (3-endo)-3-[(1-フェニル-4-ピペリジニル)オキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
化合物I(3.7 g)のDMF(40 mL)溶液に、水素化ナトリウム(2.2 g)と4−クロロピリジン・塩酸塩(3.7 g)を加え、80℃で終夜攪拌した。これに飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、化合物II(5.40 g)を得た。
化合物II(2 g)の酢酸(20 mL)溶液に、酸化白金(200 mg)を加え、水素雰囲気下(0.4 MPa)で3日間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液にトルエンを加えて減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、化合物IIIを化合物IIとの混合物(2.00g)として得た。
工程(ii)で得られた化合物IIIとIIの混合物(565.8 mg)のトルエン(5 mL)溶液に、化合物V(84 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド(335 mg)、ブロモベンゼン(0.4 mL)を加え、80℃で終夜撹拌した。これに飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、表題化合物IV(81.7 mg)を得た。
tert-ブチル(3-endo)-3-{[1-(2-ピリジニル)-4-ピペリジニル]オキシ}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
tert-ブチル(3-endo)-3-[2-(メトキシメチル)フェノキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
サリチル酸エチル(2.8 mL)、化合物I(3.46 g)、トリフェニルホスフィン(4.9 g)およびトルエン(78 mL)の混合物にジイソプロピルアゾジカルボキシレイト(3.7 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、化合物II(5.17g)を得た。
化合物II(5.1 g)、メタノール(20mL)、テトラヒドロフラン(20mL)および水(20mL)の混合物に水酸化ナトリウム(1.1g)を加え、終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、1M塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し粗生成物として化合物III(5.1 g)を得た。
氷冷した粗生成物の化合物III(5.1 g)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に、ボラン-ジメチルスルフィド錯体(12 mL)を加えた後、室温で終夜撹拌した。氷冷した反応溶液にメタノールを加えた後、減圧濃縮した。残渣を食塩水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、化合物IV(4.18g)を得た。
氷冷した化合物IV(495.8 mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、水素化ナトリウム(130 mg)とヨードメタン(0.2 mL)を加え、終夜撹拌した。反応混合物を食塩水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物V(380.8 mg)を得た。
tert-ブチル(3- endo)-3-{[4-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
氷冷した2-クロロイソニコチン酸(1.1 g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、ボラン-ジメチルスルフィド錯体(1.0 mL)を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応溶液を氷冷し、メタノールを加えた後、減圧濃縮した。残渣を食塩水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、化合物II(4.18g)を得た。
氷冷した化合物II(850 mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、水素化ナトリウム(517 mg)とヨウ化メチル(0.74 mL)を加え、終夜撹拌した。反応混合物を食塩水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、化合物III(674 mg)を得た。
化合物III (674 mg)と化合物IV (950 mg)のDMF溶液に、水素化ナトリウム(280 mg)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応溶液を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物IV(649.8 mg)得た。
tert-ブチル(3-endo)-3-[3-(2-メトキシエチル)フェノキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
3-ヒドロキシフェネチルアルコール(2 g)のDMF溶液(20 mL)に、イミダゾール(4.3 g)およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド(4.8 g)を加え、終夜撹拌した。反応溶液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物IIとIIIの混合物(6.64 g)を得た。
工程(i)で得た混合物をエタノール/テトラヒドロフラン/水(30 mL, 容積比1:1:1)に溶解し、終夜撹拌した。反応溶液を1M塩酸で中性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、化合物III(4.48 g)を得た。
化合物III(4.48 mL)、化合物IV(2.58 g)、トリフェニルホスフィン(3.8 g)およびトルエン(70 mL)の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレイト(2.9 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水を用いて順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製し、化合物V(2.16g)を得た。
化合物V(2.16 g)のTHF溶液(20 mL)にテトラブチルアンモニウムフロリド(7 mL)を加え、終夜撹拌した。反応溶液を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、化合物VI(1.55g)を得た。
化合物VI(230 mg)のDMF溶液(5 mL)に水素化ナトリウム(43 mg)、ヨードメタン(62μL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製し、表題化合物VII(274 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 2.03-2.13 (m, 8H), 2.86 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.37 (s, 3H), 3.60 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.16-4.21 (m, 2H), 4.61-4.63 (m, 1H), 6.67-6.70 (m, 2H), 6.79-6.82 (m, 1H), 7.20 (t, 1H, J = 7.9 Hz)
tert-ブチル(3-endo)-3-[3-(2-メトキシエトキシ)フェノキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
3-ベンジルオキシフェノール(2.96 g)、化合物I(2.63 g)、トリフェニルホスフィン(3.88 g)およびトルエン(60 mL)の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレイト(3.0 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、化合物II(4.2g)を得た。
化合物II(4.2 g)、メタノール(40 mL)および10%パラジウム−炭素(1g、50%水分)を常圧の水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、ケーキをトルエンで洗浄後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、化合物III(3.1g)を得た。
化合物III(200 mg)のDMF溶液(4 mL)に水素化ナトリウム(27 mg)、2-ブロモエチルメチルエーテル(0.12 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題化合物IV(205.4 mg)を得た。
tert-ブチル(3-endo)-3-[3-(2-フルオロエトキシ)フェノキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
1H-NMR (CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 1.99-2.15 (m, 8H), 4.15-4.23 (m, 5H), 4.61 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 4.76 (ddd, 1H, J = 47.4, 5.0, 3.4 Hz), 6.45-6.51 (m, 3H), 7.19 (t, 1H, J = 8.2 Hz)
tert-ブチル(3-endo)-3-[2-フルオロ-5-(メトキシメチル)フェノキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
4-フルオロ-3-ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル(890 mg)、化合物I(990 mg)、トリフェニルホスフィン(1.37 g)およびトルエン(22 mL)の混合物にジイソプロピルアゾジカルボキシレイト(1.0 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、化合物II(249 mg)を得た。
化合物II(240 mg)のTHF溶液(4 mL)に水素化ホウ素リチウム(28 mg)を加え、終夜撹拌した。反応溶液を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物III(203 mg)を得た。
氷冷した化合物III(95.3 mg)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液に、水素化ナトリウム(24 mg)およびヨードメタン(34μL)を加え、終夜撹拌した。反応混合物を食塩水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物V(83.5 mg)を得た。
tert-ブチル(3-endo)-3-[3-(メトキシメチル)-5-メチルフェノキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
3-ブロモ-5-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(3.15 g)、化合物I(3.15 g)、トリフェニルホスフィン(3.9 g)およびトルエン(68 mL)の混合物にジイソプロピルアゾジカルボキシレイト(2.96 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、化合物II(3.82 g)を得た。
化合物II(934 mg)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)に、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム(194 mg)、トリt-ブチルホスフィン(0.2 mL)およびジメチル亜鉛(2.3 mL, 2 Mトルエン溶液)を加え、60℃で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)し、化合物III(660 mg)を得た。
化合物III(660 mg)のTHF溶液(10 mL)に水素化ホウ素リチウム(57 mg)を加え、終夜撹拌した。反応溶液を食塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、化合物IV(493 mg)を得た。
氷冷した化合物IV(103 mg)をテトラヒドロフラン(4 mL)溶液に、水素化ナトリウム(20 mg)およびヨードメタン(28μL)を加え終夜撹拌した。反応混合物を食塩水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物V(84.4 mg)を得た。
tert-ブチル(3-endo)-3-[3-(メトキシメチル)-5-メチルフェノキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
5-メチルレゾルシノール(792 mg)、化合物I(1.21 g)、トリフェニルホスフィン(1.67 g)およびトルエン(27 mL)の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレイト(1.67 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、化合物II(1.18 g)を得た。
化合物II(235 mg)のDMF溶液(4 mL)に水素化ナトリウム(62 mg)、2-ブロモエチルメチルエーテル(0.13 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題化合物III(166.6 mg)を得た。
tert-ブチル(3-endo)-3-[3-フルオロ-5-(メトキシメチル)フェノキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン6-8-カルボキシレイト
3-フルオロ-5−ブロモフェノール(4.13 g)、化合物I(3.78 g)、トリフェニルホスフィン(5.66 g)およびトルエン(60 mL)の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレイト(4.3 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、化合物II(6.84 g)を得た。
化合物II(1.13 g)のDMA / 水(14 mL / 7 mL)溶液に、酢酸パラジウム(63 mg)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(116 mg)およびN-エチルジイソプロピルアミン(1mL)を加え、一酸化炭素雰囲気下(1 atm)、80℃で終夜撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を食塩水で希釈し酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、化合物III(390 mg)を得た。
化合物III(390 mg)のTHF溶液(5 mL)に水素化ホウ素リチウム(67 mg)を加え、終夜撹拌した。反応溶液を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物IV(347 mg)を得た。
氷冷した化合物IV(347 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、水素化ナトリウム(130 mg)およびヨードメタン(0.12 mL)を加え、終夜撹拌した。反応混合物を食塩水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題化合物V(192 mg)を得た。
tert-ブチル (3-endo)-3-[4-フルオロ-3-(メトキシメチル)フェノキシル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
2−フルオロ−5−ヒドロキシ安息香酸(4.00 g)、エタノール(25.6 mL)および濃硫酸(3.8 mL)の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、重曹水を加え中性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、化合物II(4.38g)を得た。
工程(i)で得られた化合物II(2.00 g)、化合物III(2.01 g)およびトリフェニルホスフィン(2.85 g)のトルエン(45 mL)溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレイト(2.15 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、化合物IV(3.48 g)を得た。
氷冷した化合物IV(500 mg)のテトラヒドロフラン(6.4 mL)溶液に、水素化リチウムアルミニウム(12 mg)を加え、30分間撹拌した。飽和硫酸ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液をセライト−シリカゲルパッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮して化合物V(408 mg)を得た。
氷冷した化合物V(495.8 mg)をテトラヒドロフラン(1.4 mL)溶液に、水素化ナトリウム(24,8 mg)、ヨードメタン(36.3μL)を加え終夜撹拌した。反応混合物を食塩水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して、表題化合物VI(128 mg)を得た。
tert-ブチル (3-endo)-3-{[4-(メトキシメチル)-6-メチルピリジン-2-イル]オキシ}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
2,6-ジクロロニコチン酸(1.20 g)と化合物I(1.00 g)のDMSO溶液(23 mL)に水素化ナトリウム(1.18 g)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物に3N塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物の化合物IIを得た。
工程(i)で得られた粗生成物の化合物IIのジクロロメタン溶液(20 mL)に、WSC・HCl(2.01 g)、HOBt・H2O(1.61 g)、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(1.03 g)およびトリエチルアミン(3.0mL)を加え、終夜撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物III(3.02 g)を得た。
化合物III(200 mg)のテトラヒドロフラン溶液(3.5 mL)にトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム(64.5 mg)、トリtert-ブチルホスフィン(67.6μL)およびジエチル亜鉛(775μL, 2.0 M トルエン溶液)を加え、60℃で9時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、化合物IV(285 mg)を得た。
氷冷した化合物IV(285 mg)のテトラヒドロフラン(3.5 mL)溶液に、水素化リチウムアルミニウム(66.8 mg)を加え、30分間撹拌した。飽和硫酸ナトリウム水溶液(0.5 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液をセライト−シリカゲルパッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。この残渣にメタノール(3.5 mL)および水素化ホウ素ナトリウム(53.3 mg)を加え、1時間撹拌した。反応溶液に重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物V(188.4 mg)を得た。
氷冷した化合物V(90.0 mg)のテトラヒドロフラン(1.3 mL)溶液に、水素化ナトリウム(23.1 mg)、ヨードメタン(32.2μL)を加え、1時間撹拌した。反応混合物を食塩水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して、表題化合物VI(93.6 mg)を得た。
tert -ブチル (3-endo)-3-[2-フルオロ-3-(メトキシメチル)フェノキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
氷冷した化合物I(2.5 g)のTHF(23 mL)溶液に、ボラン・THF錯体(17 mL、1.0 M THF溶液)を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷した反応混合物に水を加え、減圧濃縮した。残渣を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、化合物II(2.4 g)を得た。
氷冷した化合物II(500 mg)のTHF(5.0 mL)溶液に水素化ナトリウム(160 mg、55%含量)とヨウ化メチル(608 μL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、化合物III(426 mg)を得た。
化合物III(426 mg)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(165 mg)と水酸化カリウム(327 mg)の1,4-ジオキサン/水(1 mL/1 mL)の混合溶液にPd2(dba)3(89 mg)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、化合物IV(103 mg)を得た。
化合物IV(103 mg)、化合物V(150 mg)、トリフェニルホスフィン(260 mg)のトルエン(2.2 mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレイト(196 μL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物VI(144 mg)を得た。
tert-ブチル(3-endo)-3-{[4-(シクロプロピルメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
化合物I(5.4 g)と2,4-ジクロロピリジン(3.6 g)のテトラヒドロフラン溶液(80 mL)に、水素化ナトリウム(2.1 g)を加えた後、加熱還流下で終夜撹拌した。反応溶液を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、化合物II(7.0 g)得た。
化合物II(322 mg)のN-メチルピペリドン(5 mL)溶液に、シクロプロピルメタノール(0.16 mL)および水素化ナトリウム(86 mg)を加え、加熱還流下で終夜撹拌した。反応溶液を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、表題化合物III(290 mg)得た。
tert -ブチル (3-exo)-3-[(4-クロロ-2-ピリジニル)オキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
化合物I(500 mg)、2,4-ジクロロピリジン(238 μL)のTHF(7.3 mL)溶液に、水素化ナトリウム(192 mg, 55%含量)を加え、加熱還流下で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物II(600 mg)を得た。
tert -ブチル (3-endo)-3-{3-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]フェノキシ}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
化合物I(300 mg)、2,2,2-トリフルオロエタノール(438 μL)、トリフェニルホスフィン(354 mg)のトルエン(3.0 mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレイト(268 μL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物II(299 mg)を得た。
tert-ブチル(3-endo)-3-[(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)オキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
化合物I(4.06 g)と2-クロロ-4-ブロモピリジン(2.4 mL)のテトラヒドロフラン溶液(60 mL)に、水素化ナトリウム(1.1 g)を加えた後、加熱還流下で終夜撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、化合物II(5.22 g)得た。
化合物II(230 mg)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)に、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム(55 mg)、トリtert-ブチルホスフィン(58μL)および臭化シクロプロピル亜鉛(2.6 mL, 0.5 M テトラヒドロフラン溶液)を加え、60℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、表題化合物III(233mg)を得た。
tert-ブチル(3-endo)-3-[(6-エチルピリジン-2-イル)オキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
化合物I(4.47 g)と2,6-ジブロモピリジン(6.19 g)のDMF溶液(60 mL)に、水素化ナトリウム(1.3 g)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応後、塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、化合物II(6.42 g)を得た。
化合物II(200 mg)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)に、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム(48 mg)、トリtert-ブチルホスフィン(51μL)およびジエチル亜鉛(2.6 mL, 0.5 M テトラヒドロフラン溶液)を加え、60℃で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)し、表題化合物III(196 mg)を得た。
tert-ブチル(3-endo)-3-[(3-エチルピリジン-2-イル)オキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
化合物I(713 mg)と2-フルオロ3-ヨードピリジン(1.0 g)のテトラヒドロフラン溶液(15 mL)に、水素化ナトリウム(258 mg)を加え、加熱還流下で終夜撹拌した。版応用液を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、化合物II(1.39 g)を得た。
化合物II(300 mg)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)にトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム(64 mg)、トリtert-ブチルホスフィン(130μL)およびジエチル亜鉛(1.5 mL, 1.05 M ヘキサン溶液)を加え、60℃で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、表題化合物III(266 mg)を得た。
tert-ブチル(3-endo)-3-{[3-(ジフルオロメチルピリジン)ピリジニル-2-イル]オキシ}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
2-クロロ-3-フォルミルピリジン(1.0 g)のジクロロメタン溶液(20 mL)にXtalFluor-M(2.57 g、OmegaChem社製品)およびトリエチルアミン・三フッ化水素酸塩 (1.2 mL)を加え、終夜撹拌した。氷冷した反応溶液に重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、化合物II(890 mg)を得た。
化合物II(890 mg)と化合物III(1.11 g)のDMF溶液(15 mL)に、水素化ナトリウム(356 mg)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、化合物IV(420 mg)得た。
tert-ブチル(3-endo)-3-{[4-(1-フルオロエチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
2−クロロイソニコチン酸(3.08 g)のジクロロメタン溶液(60 mL)に、WSC・HCl(5.62 g)、HOBt(4.5 g)、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(2.9 g)およびトリエチルアミン(8.3 mL)を加え終夜撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈後、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、化合物II(3.51 g)を得た。
化合物II(2.69 g)のTHF溶液(30 mL)に臭化メチルマグネシウム(5.4 mL、3.0M ジエチルエーテル溶液)を加え、終夜撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、化合物III(1.72 g)を得た。
水素化ホウ素ナトリウム(418 mg)のメタノール溶液(20 mL)に化合物III(1.72 g)を加え、終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を塩化アンモニウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、化合物IV(1.79 g)を得た。
化合物IV(519 mg)のジクロロメタン溶液(10 mL)に、XtalFluor-E(1.13 g、OmegaChem社製品)およびDBU1,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ウンデセン(0.75 mL)を加え、終夜撹拌した。氷冷した反応溶液に重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、化合物V(415 mg)を得た。
化合物V(486.4 mg)と化合物VI(623 mg)のDMF溶液(20 mL)に、水素化ナトリウム(198 mg)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、表題化合物VII(116 mg)を得た。
tert-ブチル (3-endo)-3-{[4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
2-フルオロ-4-ピリジンメタノール(1.00 g)、二酸化マンガン(10.00 g)および塩化メチレン(24 mL)の混合物を室温で3日間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物の化合物II(899 mg)を得た。
氷冷した、工程(i)で得られた化合物II(300 mg)のジクロロメタン溶液(10 mL)にdeoxo-flour(1.08 mL、ACROS社製品)を加え、1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、化合物V(151 mg)を得た。
化合物III(151 mg)と化合物IV(228 mg)のDMSO溶液(2 mL)に、水素化ナトリウム(67 mg)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、表題化合物VI(173 mg)を得た。
tert -ブチル (3-endo)-3-{3-[(ジフルオロメトキシ)メチル]フェノキシ}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
化合物I(500 mg)とヨウ化銅(57 mg)のアセトニトリル(3.0 mL)溶液に、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(155 μL)を加え、50℃で2時間攪拌した。氷冷した反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物II(151 mg)を得た。
tert -ブチル (3-endo)-3-{[6-(ジフルオロメトキシ)-2-ピリジニル]オキシ}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
化合物I(500 mg)とベンジルアルコール(161 μL)のDMF(2.6 mL)溶液に、水素化ナトリウム(85 mg、55%含量)を加え、100℃で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、化合物II(389 mg)を得た。
化合物II(389 mg)と10%パラジウム−炭素(50 mg、50%水分)のメタノール(3.5 mL)溶液を常圧の水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、化合物III(204 mg)を得た。
化合物III(204 mg)、炭酸セシウム(622 mg)およびDMF(2.1 mL)の混合物に、クロロジフルオロ酢酸メチル(201 μL)を加え、60℃で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物IV(50 mg)を得た。
tert -ブチル (3-endo)-3-[3-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロフェノキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
化合物I(517 mg)、3-クロロ-4-フルオロフェノール(500 mg)とトリフェニルホスフィン(894 mg)のトルエン(7.6 mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレイト(676 μL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、化合物II(739 mg)を得た。
化合物II(739 mg)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(35 mg)と水酸化カリウム(233 mg)の1,4-ジオキサン/水(1 mL/1 mL)の混合物にPd2(dba)3(23 mg)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、化合物III(80 mg)を得た。
化合物III(80 mg)、炭酸セシウム(77 mg)およびDMF(0.5 mL)の混合物に、クロロジフルオロ酢酸メチル(37 μL)を加え、80℃で5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物IV(45 mg)を得た。
tert-ブチル (3-endo)-3-(3-アセチル-4-クロロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
-78℃の2-クロロ-5-メトキシ安息香酸(1.50 g)のTHF溶液(8 mL)に、メチルリチウム(17.7 mL、1Mエーテル溶液)を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を1M塩酸で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=7/1)で精製し、化合物II(335 mg)を得た。
化合物II(335 mg)のクロロベンゼン(7.3 mL)溶液に塩化アルミニウム(605 mg)を加え、120℃で30分間攪拌した。反応溶液を1M塩酸に滴下し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=7/1)で精製して、化合物III(279 mg)を得た。
化合物III(227 mg)、化合物IV(247 mg)、トリフェニルホスフィン(349 mg)およびトルエン(7 mL)の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレイト(264μL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、表題化合物IV(359 mg)を得た。
tert-ブチル (3-endo)-3-(3-アセチル-2-メチルフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
−78℃の3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸(1.00 g)のTHF溶液(6.6 mL)に、メチルリチウム(21.7 mL、1Mエーテル溶液)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を1M塩酸で希釈後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=7/1)で精製し、化合物II(584 mg)を得た。
化合物III(200 mg)、化合物IV(247 mg)、トリフェニルホスフィン(349 mg)およびトルエン(7 mL)の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレイト(264μL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、表題化合物IV(377 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 1.85-2.16 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.16-4.32 (m, 2H), 4.59-4.66 (m, 1H), 6.76-6.85 (m, 1H), 7.08-7.22 (m, 2H)
tert-ブチル (3-endo)-3-(3-アセチル-2-クロロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
氷冷した2-クロロ-3-メトキシベンズアルデヒド(477 mg)のTHF溶液(10 mL)に臭化メチルマグネシウム(1.12 mL、3Mエーテル溶液)を加え、31.5時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、粗生成物として化合物II(653 mg)を得た。
工程(i)で得られた化合物II(653 mg)、二酸化マンガン(4.77 g)および塩化メチレン(10 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した後、更に二酸化マンガン(2.0 g)を加え、40℃で3時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物の化合物III(504 mg)を得た。
工程(ii)で得られた化合物II(504 mg)のクロロベンゼン(11 mL)溶液に塩化アルミニウム(932 mg)を加え、120℃で30分間攪拌した。反応溶液を水浴した1M塩酸へ滴下した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=7/1)で精製して、化合物III(429 mg)を得た。
化合物III(227 mg)、化合物IV(247 mg)、トリフェニルホスフィン(349 mg)およびトルエン(7 mL)の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレイト(264μL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、表題化合物IV(350 mg)を得た。
tert -ブチル (3-endo)-3-(3-アセチル-2-フルオロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
氷冷した化合物I(1.63 g)、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(1.87 g)、WSC・HCl(2.03 g)、HOBt・H2O(1.62 g)およびジクロロメタン(32 mL)の混合物に、トリエチルアミン(5.4 mL)を加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、1M塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物II(2.03 g)を得た。
氷冷した化合物II(500 mg)のTHF(4.7 mL)溶液にメチルマグネシウムブロミド(1.2 mL、3.0 M ジエチルエーテル溶液)を加え、室温まで昇温しながら2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、化合物III(365 mg)を得た。
化合物III(365 mg)の塩化ベンゼン(7.2 mL)溶液に塩化アルミニウム(724 mg)を加え、130℃で一時間半攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗精製物として化合物IV(300 mg)を得た。
化合物IV(300 mg)、化合物V(493 mg)、トリフェニルホスフィン(855 mg)のトルエン(7.2 mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレイト(645 μL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物VI(431 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ1.48 (s, 9H), 1.97-2.22 (m, 8H), 2.65 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 4.22 (br s, 2H), 4.65 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 6.99-7.14 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 1H)
tert -ブチル (3-endo)-3-(3-アセチル-4-フルオロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
氷冷した化合物I(900 mg)、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(1.12 g)、WSC・HCl(1.22 g)、HOBt・H2O(970 mg)およびジクロロメタン(19 mL)の混合物に、トリエチルアミン(3.24 mL)を加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、1M塩酸で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物II(453 mg)を得た。
化合物II(453 mg)、化合物III(517 mg)とトリフェニルホスフィン(897 mg)のトルエン(7.6 mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレイト(678 μL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物IV(956 mg)を得た。
氷冷した化合物IV(665 mg)のTHF(5.4 mL)溶液にメチルマグネシウムブロミド(1.6 mL、3.0 M ジエチルエーテル溶液)を加え、3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物V(270 mg)を得た。
tert-ブチル(3-endo)-3-(3-プロパノイル)-8-アザビクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
化合物I(1.69 g)のジクロロメタン溶液(30 mL)に、WSC・HCl(1.4 g)、HOBt・H2O(1.11 g)、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(711 mg)およびトリエチルアミン(2.04 mL)を加え、終夜撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈後、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、化合物II(1.88g)を得た。
化合物II(262 mg)のTHF溶液(20 mL)に塩化エチルマグネシウム(2 mL、2.0 M ジエチルエーテル溶液)を加え、終夜撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、表題化合物IV(113 mg)を得た。
tert-ブチル(3-endo)-3-[(3-アセチルピリジン-2-イル)オキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
2-クロロニコチン酸(1.39 g)と化合物I(1.67 g)のDMSO溶液(30 mL)に水素化ナトリウム(962 mg)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物の化合物IIを得た。
工程(i)で得られた粗生成物の化合物IIのジクロロメタン溶液(30 mL)に、WSC・HCl(2.1 g)、HOBt・H2O(1.5 g)、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(1.1 g)およびトリエチルアミン(3.0mL)を加え、終夜撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈後、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物III(1.99 g)を得た。
化合物III(1.0 g)のTHF溶液(10 mL)に臭化メチルマグネシウム(1.7 mL, 3.0 Mジエチルエーテル溶液)を加え、終夜撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物IV(560 mg)を得た。
tert-ブチル (3-endo)-3-(3-フルオロ-5-メトキシフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
氷冷した化合物I(432 mg)のTHF/1M水酸化ナトリウム水溶液(22 mL/4.7 mL)の混合溶液に、30%過酸化水素水(1.3 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、化合物II(349 mg)を得た。
化合物II(327 mg)、化合物III(523 mg)とトリフェニルホスフィン(905 mg)のトルエン(7.7 mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレイト(684 μL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物IV(500 mg)を得た。
tert -ブチル (3-endo)-3-[(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)オキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
化合物I(1.0 g)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(190 mg)と水酸化カリウム(474 mg)の1,4-ジオキサン/水(2.1 mL/2.1 mL)の混合溶液にPd2(dba)3(77 mg)を加え、100℃で終夜攪拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、化合物II(605 mg)を得た。
化合物II(605 mg)、化合物III(658 mg)、トリフェニルホスフィン(1.14 g)のトルエン(10 mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレイト(862 μL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物IV(918 mg)を得た。
tert-ブチル (3-endo)-3-[(6-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
3-フルオロ-4-メトキシベンズルデヒド(2.00 g)とメルドラム酸(1.87 g)、蟻酸・トリエチルアミン錯体(6.5 mL、5:2錯体)の混合物を100℃で5時間撹拌した。室温に冷却後、水(2 mL)を加え、次いで濃塩酸を加えてpH1として、終夜攪拌した。析出した固体をろ取し、水洗し、乾燥させ、化合物II(982 mg)を得た。
化合物II(900 mg)、トルエン(9 mL)および塩化チオニル(393μL)の混合物を90℃で1時間攪拌し、減圧濃縮した。この残渣を、氷冷した塩化アルミニウム(605 mg)の塩化メチレン溶液(45 mL)に加え、1時間攪拌した。反応溶液を氷水へ滴下し1時間攪拌後、エーテルで抽出し、有機層を重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、化合物III(666 mg)を得た。
氷冷した化合物III(666 mg)の塩化メチレン溶液(15 mL)に三臭化ホウ素(4.44 mL)を滴下し、その後室温で7時間攪拌した。反応液を氷冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製して、化合物III(52 mg)を得た。
化合物IV(50 mg)、化合物V(56 mg)、トリフェニルホスフィン(79 mg)およびトルエン(1.3 mL)の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレイト(60μL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、表題化合物IV(48 mg)を得た。
tert-ブチル(3-endo)-3-[(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メトキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト
水素化ホウ素ナトリウム(609 mg)のメタノール溶液(20 mL)に2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボアルデヒド(3.0 g)を加え、終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を塩化アンモニウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、化合物II(3.09g)を得た。
氷冷した化合物II(3.09 g)のジクロロメタン溶液(60 mL)に、塩化チオニル(1.54 mL)加えたのち、室温で3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、化合物III(2.89 g)を得た。
化合物III(470 mg)と化合物IV(423 mg)のDMF溶液(10 mL)に、水素化ナトリウム(180 mg)を加え、終夜撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、表題化合物V(448 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.95-2.04 (m, 8H), 3.69-3.72 (m, 1H), 4.13-4.19 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.07 (s, 1H)
tert-ブチル(3-endo)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト(化合物II)
tert-ブチル(3-endo)-3-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレイト(化合物III)
メチル2-ホルミルベンゾエート(1.3 g)と化合物I(1.45 g)のメタノール溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.35 g)を加え、終夜撹拌した。続いて、版反応溶液を加熱還流下で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物II(930 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.52 (s, 9H), 1.68-1.72 (m, 4H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 4.21-4.43 (m, 5H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.83 (d, 1H, J = 7.5 Hz)
氷冷した化合物II(810 mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、ボラン-ジメチルスルフィド錯体(0.3 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷した反応溶液にメタノールを加えて撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を食塩水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物III(632 mg)を得た。
(3-exo)-3-(2-フルオロフェノキシ)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシアミド
化合物I(356mg)を4N塩酸/ジオキサン(10mL)に加えて、終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗体として化合物II(260mg)を得た。
化合物III(81mg)とTHF(4mL)の混合物に、トリエチルアミン(200μL)、p−ニトロフェニルクロロホルメート(64mg)を加え、室温で1時間撹拌した。その後、化合物II(58mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムで抽出し、1N塩酸溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(1:1)で洗浄し、表題化合物IV(92.2mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.51-1.57 (m, 3H), 1.67-1.78 (m, 9H), 1.86-1.92 (m, 3H), 2.03-2.15 (m, 7H), 3.96-3.98 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.58-4.66 (m, 2H), 6.91-7.09 (m, 4H)
(3-exo)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-フェノキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシアミド
化合物I(2.7g)を4N塩酸/ジオキサン(10mL)に加えた後、終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗体として化合物II(2.27g)を得た。
工程(i)で得られた化合物II(153.7mg)とTHF(4mL)の混合物に、ピリジン(150μL)、ジホスゲン(0.1mL)とTHF(4mL)の混合液を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジオキサン/重曹水(4mL、容量比1:1)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)、化合物III(58mg、参考文献WO2009020137)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を1N塩酸とクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール、10:1)で精製し、表題化合物IV(26.8mg)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ1.50-1.53 (m, 2H), 1.67-1.92 (m, 13H), 2.05-2.14 (m, 7H), 3.97 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.64-4.72 (m, 2H), 6.88-6.96 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 2H)
(3-endo)-N-[(E)-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル]-3-フェノキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド
化合物I(451mg)を4N塩酸/ジオキサン(3mL)に加え、終夜撹拌した。反応混合液を、減圧濃縮し、粗体として化合物II(450mg)を得た。
化合物III(40mg)のTHF(2mL)溶液に、トリエチルアミン(55μL)、p−ニトロフェニルクロロホルメート(45mg)を加え、室温で撹拌した。1時間後、化合物II(45mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムで抽出し、有機層を1N塩酸溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール、10:1)で精製し、表題化合物IV(40mg)を得た。
[(3-endo)-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル][(3-endo)-3-フェノキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メタノン
化合物I(59mg)、トリエチルアミン(0.10mL)およびジクロロメタン(2.5mL)の氷冷した混合物に、トリホスゲン(25mg)を加え、3時間攪拌した。この反応液に化合物II(40mg)、トリエチルアミン(0.10mL)、ジクロロメタン(2.5mL)の混合物を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を1N塩酸で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧濃縮後、ジイソプロピルエーテルとヘキサンを加えて、得られた固体を濾取、減圧乾燥し、表題化合物IIIを得た(10mg)。
1H NMR (CDCl3)δ1.72-2.21(m,17H), 4.11(m,5H), 4.61(m,1H), 6.80-6.82(m,2H), 6.82-6.93(m,1H), 7.27(m,2H)
(3-endo)-3-(4-カルバモイルフェノキシ)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシアミド
室温の化合物I(50mg)、メタノール(5mL)の混合物に対して、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.2mL)、35%過酸化水素水溶液(0.03mL)を加えた。滴下終了後、室温で終夜撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧濃縮した。残渣を、クロロホルムと飽和食塩水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮、乾燥した。その結果、表題化合物II(43.2mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ1.52-1.55 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 8H), 1.89-2.03 (m, 6H), 2.14-2.27 (m, 6H), 3.97 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.63 (d, J = 8Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.68-5.97 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8Hz, 2H), 7.78 (d, J = 12 Hz, 2H)
(3-endo)-3-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド
化合物I(540mg)のDMF(10 mL)溶液に、水素化ナトリウム(156mg)と2−フルオロベンジルブロミド(0.44 mL)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、化合物II(510mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47 (s, 9H), 1.92-2.13 (m, 8H), 3.74 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.04 (m,1H), 7.27 (m, 1H), 7.42 (m, 1H)
化合物II(510mg)と4N塩酸-ジオキサン(3mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物III(500mg)を得た。
化合物IV(45mg)とTHF(2mL)との混合物に、トリエチルアミン(142μL)とp−ニトロフェニルクロロホルメート(68mg)を加えた。室温で30分撹拌した後、化合物III(55.7mg)、トリエチルアミン(71μL)およびTHF(1.7mL)の混合物を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウムを加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水と1N塩酸で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール、10:1)で精製し、表題化合物V(50mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.53 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 6H), 1.89-1.96 (m, 6H), 2.05-2.21 (m, 8H), 3.74 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H)
(3-エンド)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-(3-メチルフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド
化合物I(400mg)をTHF(6mL)に溶解させ、DIAD(523μL)、トリフェニルホスフィン(692mg)、3−メチルフェノール(204 μL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈後、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製し、化合物II(150mg)を得た。
化合物II(150mg)を4N塩酸/ジオキサン(3mL)に加えた後、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物IIIを(134mg)を得た。
化合物IV(31mg)のTHF(1.7mL)溶液に、トリエチルアミン(71μL)、p−ニトロフェニルクロロホルメート(41mg)を加え、室温で撹拌した。30分後、化合物III(43mg)とトリエチルアミン(71μL)のTHF溶液(1.7mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を1N水酸化ナトリウムで希釈した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水と1N塩酸で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール、10:1)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄し表題化合物V(25mg)を得た。
実施例254:
(3-endo)-N-[(E)-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル]-3-(3-フルオロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシアミド
(1R,5S)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-(フェノキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシアミド
1H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.79 (m, 15H), 1.90-1.94 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 5H), 2.37-2.45 (m, 1H), 3.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.63 (d, J =12 Hz, 1H), 6.85-6.88 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H)
(3-endo)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-(フェニルチオ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシアミド
1H-NMR(CDCl3)δ1.45-1.50 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 3H), 1.72-1.74 (m, 4H), 1.79-1.89 (m, 4H), 2.03-2.15 (m, 5H), 2.25-2.30 (m, 2H), 2.34-2.40 (m, 2H), 3.62 (t, J = 8Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m,1H), 7.27-7.36 (m, 4H)
(3-endo)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-[メチル(フェニル)アミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド
1H-NMR(CDCl3)δ1.31 (m, 1H), 1.44-1.51 (m, 3H), 1.59-1.94 (m, 15H), 2.04-2.18 (m, 6H), 3.92 (m, 1H), 4.11 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.70-6.94 (m, 4H), 7.10-7.24 (m, 4H)
(3-endo)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-[(1-フェニル-4-ピペリジニル)オキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシアミド
1H NMR (CDCl3)δ1.44-1.52 (m, 3H), 1.62-1.78 (m, 10H), 1.87-1.93 (m, 6H), 2.00-2.22 (m, 7H), 2.99-3.05 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.10 (m,2H), 4.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.22-7.24 (m, 2H)
(3-endo)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-{[1-(2-ピリジニル)-4-ピペリジニル]オキシ}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシアミド
1H NMR (CDCl3)δ1.46 (s, 1H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 5H), 1.73-1.75 (m,6H), 1.82-1.94 (m, 5H), 2.02-2.22 (m, 7H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 8.17 (m, 1H)
(3-endo)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド(化合物V)
(3-exo)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド(化合物VI)
化合物I(500 mg)とインドリン(299 mg)の塩化メチレン(11 mL)溶液に酢酸(64μL)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.41 g)を加え、室温で3日間、その後50℃で2時間攪拌した。反応液に重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、化合物II(210 mg)を得た。
化合物II(210 mg)のクロロホルム(1 mL)溶液に4N塩酸/ジオキサン(1.5 mL)を加え1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗成生物として化合物IIIを得た。
化合物IVのTHF(6 mL)溶液にトリエチルアミン(267μL)とp-ニトロクロロホルメート(155 mg)を加え、室温で1時間攪拌した後、工程(ii)で得られた粗成生物の化合物IIIとトリエチルアミン(267μL)のTHF(6 mL)溶液に加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を1N塩酸で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル:水=10:90から5:95)で精製し、表題の低極性化合物V(major、123mg)と表題の高極性化合物VI(minor、23mg)を得た。
化合物VI: 1H-NMR (CDCl3) δ 1.33-1.62 (m, 6H), 1.67-1.82 (m, 8H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.01-2.21 (m, 4H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.93 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.33 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.45-3.59 (m, 1H), 3.96-4.03 (m, 1H), 4.19-4.30 (m, 2H), 4.65-4.72 (m, 1H), 6.38 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.62 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.99-7.06 (m, 2H)
(3-endo)-3-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド
(3-exo)-3-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ 1.48-1.58 (m, 2H), 1.62-1.95 (m, 12H), 2.02-2.25 (m, 7H), 2.94 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.34 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.92-4.03 (m, 2H), 4.25 (br s, 2H), 4.66 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.48 (dd, 1H, J = 8.5, 4.1 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 9.2, 2.6 Hz), 6.79-6.85 (m, 1H)
1H-NMR (CDCl3) δ1.40-1.65 (m, 4H), 1.67-1.99 (m, 10H), 2.04-2.24 (m, 4H), 2.35-2.47 (m, 3H), 2.90 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.37-3.53 (m, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 2H), 4.68 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.26 (dd, 1H, J = 8.5, 4.1 Hz), 6.71 (td, 1H, J = 8.9, 2.6 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 8.2, 2.5 Hz)
参考例41から43の化合物、またはこれらの化合物および参考例16と同様の方法で合成した化合物を用いて、実施例1と同様の製造方法により合成した。
参考例44〜49の化合物またはそれらと同様の方法で合成した化合物を用いて、実施例1と同様の製造方法により合成した。
参考例50〜56の化合物またはそれと同様の方法で合成した化合物を用いて、実施例1と同様の製造方法により合成した。
参考例26〜40の化合物、またはこれらの化合物および参考例23と同様の方法で合成した化合物を用いて、実施例1と同様の製造方法により合成した。
参考例57〜59の化合物を用いて、実施例1と同様の製造方法により合成した。
購入可能な置換フェノール誘導体を用いて、参考例3と同様の方法で合成した化合物を用いて、実施例1と同様の製造方法により合成した。
購入可能な置換ピリジン誘導体を用いて、参考例7および8と同様の方法で合成した化合物を用いて、実施例1と同様の製造方法により合成した。
参考例24と同様の方法で合成した化合物を用いて、実施例1と同様の製造方法により合成した。
参考例25と同様の方法で合成した化合物を用いて、実施例1と同様の製造方法により合成した。
参考例60の化合物およびそれと同様の方法で合成した化合物を用いて、実施例1と同様の製造方法により合成した。
参考例60および61の化合物を用いて、実施例1と同様の製造方法により合成した。
参考例6および10と同様の方法で合成した化合物を用いて、実施例1と同様の製造方法により合成した。
48穴細胞培養プレートに正常ヒト前駆脂肪細胞(HPrAD−vis、Cambrex社製)を播種し、キット添付のプロトコールに従って分化誘導を行った。分化誘導9−11日目の細胞の培地を、100nM [1,2−3H]コルチゾン(1μCi/ウェル、室町薬品社製)、0.5% DMSO、被検化合物(被験物質添加区、被験物質無添加区についてはDMSOのみ)を含む0.2mlのD−MEM培地(ギブコ社製)に交換した。37℃で3時間培養後、培地を全量回収した。バックグラウンド区として、細胞に添加していない培地を使用した。培地をエッペンドルフチューブ中で0.1mlの酢酸エチルと混合した。この混合液をボルテックス後、5,000rpm×1分、室温にて遠心分離することにより、酢酸エチル(上層)を分離した。酢酸エチル10μlを薄層クロマトグラフィー用アルミプレート(シリカゲル60オングストローム、メルク社、以下TLCプレート)上にスポットした。密閉容器にクロロホルム/メタノール(90:10、v/v)の展開溶媒を入れてTLCプレートを展開した後、TLCプレートを室温で乾燥した。乾燥されたTLCプレートにイメージングプレート(TR−2040、富士フィルム社)を16時間以上露光させた。露光終了後、イメージングプレートをバイオイメージアナライザー(BAS2500、富士フィルム社)で分析し、TLCプレート上のコルチゾールの展開位置に相当する部分の[3H]放射活性を測定した。被験物質のコルチゾン還元活性阻害活性を以下のように算出した。
(阻害活性(%))=100×((被験物質無添加区)−(被験物質添加区))/((被験物質無添加区)−(バックグラウンド区))
IC50値は、阻害活性が50%付近の値を示す2点のデータを用い、検体濃度の対数値と阻害活性値を一次回帰させることにより算出した。本発明化合物のヒト脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するIC50値は、通常0.01−1000nMの範囲に存在する。下記の本発明化合物のヒト脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するIC50値を測定した。
その結果を表46に示す。
9〜11週齢のICR系雄マウス(日本エスエルシー社)10匹分の腸間膜および睾丸周囲に付着した脂肪組織(以下、内臓脂肪組織と記す。)を、リン酸緩衝液(0.20g/L KCl、0.20g/L KH2PO4、8.00g/L NaCl、2.16g/L Na2HPO4・7H2O、100ユニット/mlペニシリン(ギブコ社)、100μg/mlストレプトマイシン(ギブコ社)、250ng/mlアンフォテリシン(ギブコ社))約100mlに浸し、室温で洗浄した。
上記で摘出された内臓脂肪組識を、コラゲナーゼ(タイプII、シグマ社)、ペニシリン(ギブコ社)、ストレプトマイシン(ギブコ社)及びアンフォテリシン(ギブコ社)をそれぞれ終濃度1mg/ml、100ユニット/ml、100μg/ml及び250ng/mlとなるように添加したダルベッコ改変イーグル培地(4.5g/L D−グルコース及び584mg/L L−グルタミン含有、ギブコ社)約50ml中でハサミを用いて約5mm角に細断した。次いで、これを37℃で30分間振とう(約170rpm)し、ナイロンメッシュ(80S[目の大きさが250μm]、三紳工業社)で濾過し、濾液(細胞懸濁液)を回収した。当該濾液を室温で1800rpm、5分間遠心分離した後、液層をデカンテーションにより静かに除去し、沈査を得た。この沈査を、ウシ胎児血清(以下、FBSと記す。)(ギブコ社)、アスコルビン酸(和光純薬工業社)、ペニシリン(ギブコ社)、ストレプトマイシン(ギブコ社)及びアンフォテリシン(ギブコ社)をそれぞれ終濃度10%、200μM、100ユニット/ml、100μg/ml及び250ng/mlとなるように添加したダルベッコ改変イーグル培地(4.5g/L D−グルコース及び584mg/L L−グルタミン含有、ギブコ社、以下、FBS含有培地と記すこともある。)30mlに懸濁し、懸濁液をナイロンメッシュ(420S[目の大きさが25μm]、三紳工業社)で濾過した。濾液を回収し、室温で1800rpm、5分間遠心分離した後、液層をデカンテーションにより静かに除去し、沈査を再度FBS含有培地30mlに懸濁した。当該懸濁液について、遠心分離、液層除去、FBS含有培地に懸濁するという操作を更に2回、前記と同様に行い、懸濁液90mlを調製した。当該懸濁液を細胞培養用フラスコ(接着細胞用T150、岩城硝子社)に30mlずつ分注し、37℃、5%CO2存在下で培養した。培養開始5〜6時間後に培地を除き、フラスコの器壁を15mlの前記リン酸緩衝液で洗浄した。洗液を除き、当該洗浄操作を再度行った後、リン酸緩衝液を除き、30mlのFBS含有培地をフラスコに添加し、37℃、5%CO2存在下で培養した。培養開始1日あるいは2日後に培地を除き、15mlのリン酸緩衝液でフラスコの器壁を1回洗浄した後、当該フラスコにトリプシン−エチレンジアミン四酢酸(以下、トリプシン−EDTAと記す。)溶液(0.05%トリプシン、0.53mM EDTA・4Na、ギブコ社)を細胞が浸る程度に添加し、37℃で5分放置した。これに、FBS含有培地をトリプシン−EDTA溶液の約10倍量添加し、細胞懸濁液を得た。
(阻害活性(%))=100×((被験物質無添加区)−(被験物質添加区))/((被験物質無添加区)−(バックグラウンド区))
実施例記載の方法で得ることが出来る11βHSD1阻害剤の糖尿病/肥満モデルマウスに対する薬理評価は、以下の方法により行うことができる。
C57BL/6Jマウス(日本クレア社)に高脂肪食(D−12492、リサーチダイエット社)を2週間から8ヶ月間負荷すると、高血糖、高インスリン、耐糖能異常、および肥満が誘導される。このようにして作製した糖尿病/肥満モデルマウスに対して、1kg体重あたり0.1−100mgの11βHSD1阻害剤を、0.5%メチルセルロース♯400溶液(ナカライテスク社製)を溶媒として、1日1回あるいは2回経口ゾンデを用いて投与する。投与1−8週間後に被験マウスの静脈血を採取し、血清あるいは血漿中に含まれる糖、インスリンの濃度を測定する。経口糖負荷試験を実施する際には、18時間以上絶食したマウスに20−30%グルコース溶液を1kg体重あたり10mLの用量で経口投与し、投与15分から3時間まで経時的に尾静脈から採血する。血液中に含まれる糖、インスリン濃度の経時変化から、曲線下面積値(AUC)を計算する。対照群として、前記11βHSD1阻害剤を含むメチルセルロース溶液の代わりにメチルセルロース溶液のみを投与した群についても同様な試験を行う。供試化合物投与群における血糖値、インスリン値、AUC値が、対照群と比較して統計学的に有意に低いことを確認することによって、当該供試化合物が糖尿病改善作用、インスリン抵抗性改善作用を有することが判定できる。
また、投与期間中の被験マウスの体重を測定し、供試化合物投与群における体重が、対照群と比較して統計学的に有意に低いことを確認することによって、当該供試化合物が抗肥満作用を有することが判定できる。
さらに、投与終了後の被験マウスの内臓脂肪、具体的には腸間膜脂肪、副睾丸周囲脂肪、後腹膜脂肪、の重量を測定する。供試化合物投与群における各脂肪重量が、対照群と比較して統計学的に有意に低いことを確認することによって、当該供試化合物が内臓脂肪蓄積抑制作用、または内臓脂肪減少作用を有することが判定できる。
180-300gの雄性SD:Crlラット(日本チャールスリバー)を用いた強制水泳試験において、第一試行(訓練)実施後の第二試行では、水泳からの逃避行動に絶望状態が認められ、うつ病の症状との類似している。そこで本発明化合物を第二試行の前に単回あるいは複数回投与し、第二試行における逃避行動(水泳時間)を測定することにより抗うつ作用(うつ病、躁うつ病)を評価する。
13-15gのSlc:ddYマウス(雄性、日本エスエルシー)を用いた新奇物体認識試験において、第一試行(トレーニング)と第二試行(テスト)の間隔時間依存的に、既知物体に対する記憶低下が認められ、24時間後に第二試行を行った場合、顕著な忘却が認められる。実施例38に示す本発明化合物を4日間反復経口投与後に第一試行を行い、24時間後の第二試行における記憶保持能力を評価した。その結果、該化合物は溶媒群(DI値0.097)に対し、10mg/kgで有意な認知機能増強作用(DI値0.177)が認められた。
*DI値=(novel探索時間-familiar探索時間)/(novel探索時間+familiar探索時間)
化合物の100μMDMSO溶液(10μL)をアセトニトリル(90μL)と混合した。さらにアセトニトリルで10倍希釈した。この液(5μL)にCofactor液(NADPH 220mg、25mMリン酸緩衝液(pH 7.4)40.5mLから調製した液)を250μL添加混合した(これを「中間希釈液」と呼ぶ)。
“反応サンプル”は、中間希釈液(50μL)とミクロソーム溶液(50μL)を混合し、37℃で30分間振とうしながらインキュベートし、2ウェル調製した。“未反応サンプル”は、中間希釈液(50μL)にミクロソーム溶液(25mM リン酸緩衝液(pH 7.4) 50mL、肝ミクロソーム0.5mL(ヒトあるいはラット約20mg protein/ml、Xenotech社製)から調製した溶液)を添加せずに同様にインキュベートし、2ウェル調製した。
インキュベート終了後、“反応サンプル”、“未反応サンプル”の各ウェルに対してメタノール(400μL)を添加した。“未反応サンプル”のウェルに、メタノール添加後、ミクロソーム溶液50μLを加え、室温で15分間以上放置した。
各ウェルを除タンパクし、4℃で1時間静置した。次いで、遠心した上清をLC-MS/MS (Agilent社製HPLC、MDS Sciex社製API3000)で分析した。“反応サンプル”2ウェル及び“未反応サンプル”2ウェルの計4ウェルを測定し、各クロマトピーク面積値の相加平均値を算出した。これらを式:-Ln(“反応サンプル”相加平均値÷“未反応サンプル”相加平均値)/30/0.1により化合物のクリアランス(mL/min/mg protein)を算出した。
Claims (40)
- 式(1)で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩。
R1aおよびR1bは、各々独立して、同一または異なって、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数であり;
X1は、ヒドロキシル基、またはアミノカルボニル基であり;
Z1は、単結合、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、または−N(R3)−であり;
R2は、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいC7-16アラルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環C1-6アルキル基、置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1-6アルキル基、または置換されていてもよい5員〜7員の環状アミノ基であり;
但し、R2がシアノ基および置換されていてもよい5員〜7員の環状アミノ基の場合は、Z1は、単結合であり;
R3は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいC7-16アラルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環C1-6アルキル基、置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、または置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1-6アルキル基である。] - mおよびnが、0である、請求項1に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
- X1が、ヒドロキシル基である、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
- X1が、アミノカルボニル基である、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
- Z1が、単結合、酸素原子、硫黄原子、または−SO2−である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
- Z1が、単結合、または酸素原子である、請求項7に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
- Z1が、単結合である、請求項8に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
- Z1が、酸素原子である、請求項8に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
- R2が、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいC7-16アラルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環C1-6アルキル基、置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、または置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1-6アルキル基である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
- R2が、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいC7-16アラルキル基、置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、または置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1-6アルキル基である、請求項11に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
- R2における置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、置換されていてもよいC7-16アラルキル基、および置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1-6アルキル基の置換基が、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)ヒドロキシ基、
(4)C1-4アルコキシ基(該アルコキシは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(c)カルボキシ、
(d)C1-4アルコキシカルボニル、
(e)C7-16アラルキルオキシカルボニル、
(f)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノカルボニル、
(g)5員〜7員の環状アミノカルボニル、または
(h)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(5)C1-4アルキルスルホニル基、
(6)C3-6シクロアルキル基(該基は、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(7)C3-6シクロアルコキシ基(該基は、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(8)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ基、
(9)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルカルボニルアミノ基、
(10)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルスルホニルアミノ基、
(11)C1-4アルキル基(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(c)カルボキシ、
(d)C1-4アルコキシカルボニル、
(e)C7-16アラルキルオキシカルボニル、
(f)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノカルボニル、
(g)5員〜7員の環状アミノカルボニル、または
(h)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(12)C1-6アルキルカルボニル基、
(13)カルボキシ基、
(14)C1-4アルコキシカルボニル基、
(15)アミノカルボニル基、および
(16)C1-6アルキルチオ基
からなる群から選択される置換基である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。 - R2における置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、置換されていてもよいC7-16アラルキル基、および置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1-6アルキル基の置換基が、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)ヒドロキシ基、
(4)C1-4アルコキシ基(該アルコキシは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(c)カルボキシ、
(d)C1-4アルコキシカルボニル、または
(e)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(5)C1-4アルキルスルホニル基、
(6)C3-6シクロアルキル基(該基は、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(7)C3-6シクロアルコキシ基(該基は、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(8)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ基、
(9)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルカルボニルアミノ基、
(10)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルスルホニルアミノ基、
(11)C1-4アルキル基(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(c)カルボキシ、
(d)C1-4アルコキシカルボニル、または
(e)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(12)C1-6アルキルカルボニル基、
(13)カルボキシ基、
(14)C1-4アルコキシカルボニル基、
(15)アミノカルボニル基、および
(16)C1-6アルキルチオ基
からなる群から選択される置換基である、請求項13に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。 - R2における置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、置換されていてもよいC7-16アラルキル基、および置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1-6アルキル基の置換基が、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)C1-4アルコキシ基(該アルコキシは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C3-6シクロアルキル、または
(c)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)
で置換されていてもよい。)、
(4)C1-4アルキルスルホニル基、
(5)C3-6シクロアルキル基(該基は、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(6)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルカルボニルアミノ基、
(7)C1-4アルキル基(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、または
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)
で置換されていてもよい。)、
(8)カルボキシ基、
(9)C1-4アルコキシカルボニル基、
(10)アミノカルボニル基、および
(11)C1-6アルキルチオ基
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の置換基である、請求項14に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。 - R2における置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、置換されていてもよいC7-16アラルキル基、および置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1-6アルキル基の置換基が、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)C1-4アルコキシ基(該アルコキシは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(4)C3-6シクロアルキル基、
(5)C1-4アルキル基(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、および
(6)C1-6アルキルカルボニル基
からなる群から選択される置換基である、請求項15に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。 - R2における置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、置換されていてもよいC7-16アラルキル基、および置換されていてもよい5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1-6アルキル基の置換基が、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)C1-4アルキル基(該基は、
(a)1〜3個のハロゲン原子、または
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)
で置換されていてもよい。)、および
(4)C1-4アルコキシ基(該基は、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C3-6シクロアルキル、または
(c)C1-4アルコキシで置換されていてもよい。)
からなる群から選択される置換基である、請求項16に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。 - R2が、C6-10アリール基(該アリールは、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ、
(3)ヒドロキシ、
(4)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ、
(c)カルボキシ、
(d)C1-4アルコキシカルボニル、または
(e)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(5)C1-4アルキルスルホニル、
(6)C3-6シクロアルキル、
(7)C3-6シクロアルコキシ、
(8)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、
(9)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルカルボニルアミノ、
(10)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルスルホニルアミノ、
(11)C1-4アルキル(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(c)カルボキシル、
(d)C1-4アルコキシカルボニル、または
(e)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(12)C1-6アルキルカルボニル、
(13)カルボキシ、
(14)C1-4アルコキシカルボニル、および
(15)アミノカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい。)である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。 - R2が、C6-10アリール基(該アリールは、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ、
(3)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(4)C3-6シクロアルキル、
(5)C1-4アルキル(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、および
(6)C1-6アルキルカルボニル
からなる群から選択される基である、請求項18に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。 - R2が、C6-10アリール基(該アリールは、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)C1-4アルコキシ基(該基は、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、および
(4)C1-4アルキル基(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)
からなる群から選択される基である、請求項19に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。 - R2が、C7-16アラルキル基(該アリールは、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ、
(3)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、または
(b)C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、
(4)C1-4アルキルスルホニル、
(5)C1-4アルキル(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、または
(b)C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、および
(6)C1-6アルキルチオ
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい。)である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。 - R2が、C7-16アラルキル基(該アリールは、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ、
(3)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(4)C1-4アルキルスルホニル、
(5)C1-4アルキル(該アルキルは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、および
(6)C1-6アルキルチオ
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい。)である、請求項21に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。 - R2が、5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基(該へテロアリールは、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ、
(3)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(4)C3-6シクロアルキル、
(5)C3-6シクロアルキルアルコキシ、
(6)C1-4アルキル(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、および
(7)C1-6アルキルカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい。)である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。 - R2が、5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基(該へテロアリールは、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)C1-4アルコキシ基(該基は、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、および
(4)C1-4アルキル基(該アルキルは、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1-4アルコキシ、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい。)である、請求項23に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。 - R2が、
(1)C1-6アルキル基(該基は、
(a)C6-10アリールオキシ(該アリールは、
ハロゲン原子、
C1-4アルキル、または
C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、
(b)C6-10アリールチオ(該アリールは、
ハロゲン原子、または
C1-4アルキル
で置換されていてもよい。)、
(c)C6-10アリールスルホニル(該アリールは、
ハロゲン原子、
C1-4アルキル、または
C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、
(d)C3-6シクロアルキル、
(e)C1-4アルコキシ、または
(f)C7-14アラルキルオキシ
で置換されていてもよい。)、
(2)C3-7シクロアルキル基、
(3)C6-10アリール基(該アリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
カルボキシ、
C1-4アルコキシカルボニル、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(e)C1-4アルキルスルホニル、
(f)C3-6シクロアルキル、
(g)C3-6シクロアルコキシ、
(h)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、
(i)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルカルボニルアミノ、
(j)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルスルホニルアミノ、
(k)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ(該アルコキシは1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
カルボキシル、
C1-4アルコキシカルボニル、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(l)C1-6アルキルカルボニル、
(m)カルボキシ、
(n)C1-4アルコキシカルボニル、および
(o)アミノカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい。)、
(4)C7-16アラルキル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、
C3-6シクロアルキル、または
C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、
(d)C1-4アルキルスルホニル、
(e)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、および
(f)C1-6アルキルチオ
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい。)、
(5)複素環基(該環は、C6-10アリール、または5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールで置換されていてもよく、該C6-10アリールおよび5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(d)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(e)C3-6シクロアルキル、
(f)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、および
(g)C1-6アルキルカルボニル
からなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。)、
(6)複素環C1-6アルキル基、
(7)5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基(該へテロアリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(d)C3-6シクロアルキル、
(e)C3-6シクロアルキルアルコキシ、
(f)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、
(g)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、および
(h)C1-6アルキルカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい。)、
(8)5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1-6アルキル基(該基は、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。)、または
(9)5員〜7員の環状アミノ基
である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。 - R2が、
(1)C1-6アルキル基(該基は、C6-10アリールオキシで置換されていてもよい。)、
(2)C6-10アリール基(該アリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、
(d)C1-4アルキルスルホニル、
(e)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルカルボニルアミノ、
(f)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C1-4アルコキシ(該アルコキシは1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
で置換されていてもよい。)、
(g)C1-4アルキルカルボニル、
(h)カルボキシ、
(i)C1-4アルコキシカルボニル、および
(j)アミノカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい。)、
(3)C7-16アラルキル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(d)C1-4アルキルスルホニル、
(e)C1-4アルキル(該アルキルは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、および
(f)C1-6アルキルチオ
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい。)、
(4)複素環基(該環は、C6-10アリール、または5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールで置換されていてもよく、該C6-10アリールおよび5員〜12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールは、
(a)ハロゲン原子、および
(b)C1-4アルキル
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい。)、
(5)5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基(該へテロアリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(d)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)、
(e)C1-4アルキルカルボニル、および
(f)C3-6シクロアルキル
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい。)、または
(6)5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1-6アルキル基(該基は、
(a)C1-4アルキル、または
(b)C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)
である、請求項25に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。 - R2が、
(1)C6-10アリール基(該アリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(d)C1-4アルキルスルホニル、
(e)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルカルボニルアミノ、
(f)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C1-4アルコキシ(該アルコキシは1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
で置換されていてもよい。)、
(g)C1-4アルキルカルボニル、
(h)カルボキシ、
(i)C1-4アルコキシカルボニル、および
(j)アミノカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい。)、または
(2)5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基(該へテロアリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、および
(d)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、または
C1-4アルコキシ
で置換されていてもよい。)
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい。)
である、請求項26に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。 - R2が、置換されていてもよい複素環基である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
- R2が、複素環基(該基は、
(1)C6-10アリール、または
(2)5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールで置換されていてもよく、
該C6-10アリールおよび5員〜12員の単環式もしくは多環式へテロアリールは、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1-4アルキル(該アルキルは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(d)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、
1〜3個のハロゲン原子、
C1-4アルコキシ、または
C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(e)C3-6シクロアルキル、
(f)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、および
(g)C1-6アルキルカルボニル
からなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。)
である、請求項28に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。 - R2における複素環基が、4−ピペリジニル基である、請求項28または29のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
- R2におけるC6-10アリール基およびC7-14アラルキル基のアリール部分、ならびにR2におけるC1-6アルキル基の置換基であるC6-10アリールオキシのアリール部分が、フェニルである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
- R3が、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいC7-14アラルキル基、または置換されていてもよい5員もしくは12員の単環式もしくは多環式のへテロアリールC1-6アルキルである、請求項11〜34のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
- R3が、
(1)水素原子、
(2)C1-6アルキル基(該アルキルは、
(a)C6-10アリールオキシ、
(b)飽和複素環、または
(c)C3-6シクロアルキル
で置換されていてもよい。)、
(3)C3-7シクロアルキル基、
(4)飽和複素環基、
(5)C7-16アラルキル基、または
(6)5員もしくは6員の単環式へテロアリールC1-6アルキル基
である、請求項35に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。 - 請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するII型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、緑内障、骨粗鬆症、メタボリックシンドローム、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、認知障害、痴呆症、アルツハイマー症、うつ、不安または躁うつ病の治療剤。
- 請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分として投与するII型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、緑内障、骨粗鬆症、メタボリックシンドローム、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、認知障害、痴呆症、アルツハイマー症、うつ、不安または躁うつ病の予防および/または治療方法。
- II型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、緑内障、骨粗鬆症、メタボリックシンドローム、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、認知障害、痴呆症、アルツハイマー症、うつ、不安または躁うつ病の予防および/または治療のための請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩の使用。
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