KR20120092150A - 8-아자바이시클로［3.2.1］옥탄-8-카르복사미드 유도체 - Google Patents

8-아자바이시클로［3.2.1］옥탄-8-카르복사미드 유도체 Download PDF

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요시히로 호리우치
기요토 사와무라
히로아키 후지와라
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다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

하기식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염을 개시한다:
Figure pct00260

(식 중, A 는 식 (A-1) 로 나타내는 기를 나타내고; R1a 및 R1b 는 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C1 -6 알킬기를 나타내고; m 및 n 은 각각 독립적으로 0-5 의 정수를 나타내고; X1 은 히드록실기 또는 아미노카르보닐기를 나타내고; Z1 은 단일 결합 등을 나타내고; R2 는 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C6 -10 아릴기 등을 나타냄).

Description

8-아자바이시클로［3.2.1］옥탄-8-카르복사미드 유도체 {8-AZABICYCLO[3.2.1]OCTANE-8-CARBOXAMIDE DERIVATIVE}
본 발명은 약제로서 유용한 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복사미드 유도체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복사미드 유도체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 글루코코르티코이드와 관련된 질환을 위한 치료 또는 예방제, 또는 11β 히드록시스테로이드 탈수소효소 유형 1 효소 (이하에서, 11βHSD1 로 지칭함) 의 저해제에 관한 것이다.
글루코코르티코이드는 말초 글루코오스 대사 및 아미노산 대사를 조정한다. 인간에서, 글루코코르티코이드는 부신에서 생성되고, 게다가 지방 조직 또는 간과 같은 말초 조직에서 대사된다. 11βHSD1 은 불활성 코르티손을 활성화 코르티솔로 전환시키는 효소이고, 지방 조직 또는 간에서 주로 발현되기 때문에, 11βHSD1 은 지방 조직 또는 간에서의 글루코코르티코이드의 활성화와 일부 관련 있는 것으로 여겨진다. 코르티솔은 지방세포에의 지방 축적 또는 간에서의 글루코오스 신생합성에 대한 촉진 활성을 나타내기 때문에, 11βHSD1 은 말초 글루코오스 및 지질 대사를 조정함으로써 전신 항상성의 유지에 기여하는 것으로 여겨진다. 다른 한편으로는, 인간 인슐린 내성 환자에서, 지방 조직 내 11βHSD1 활성이 유의하게 증가되고, 내장 지방 내 11βHSD1 활성은 피하 지방 내 11βHSD1 활성보다 확연히 더 높다. 11βHSD1 유전자 결함 마우스에서, 내장 지방 축적, 및 글루코오스 및 지질 대사 이상의 발생은 고-지방 사료 공급 시 억제되고, 지방세포-특이적 11βHSD1-과발현된 마우스는 두드러진 내장 지방-유형 비만 또는 글루코오스 및/또는 지질 대사 이상을 나타낸다. 이는, 11βHSD1 의 과활성화가 인간 및 마우스에서 내장 지방 축적 및 대사 증후군의 발증과 밀접하게 관련 있음을 시사한다 (비특허 문헌 1 및 2). 다시 말해서, 간에서의 글루코오스 신생합성 및 지방세포에서의 지방 축적의 억제, 및 전신 글루코오스 및/또는 지질 대사의 개선은 상기 효소 활성을 저해함으로써 기대된다.
글루코오스 대사의 개선에 관하여, 췌장 β 세포 내 11βHSD1 활성은 인슐린 분비의 억제에 기여할 수 있거나, 또는 인간 근육 세포에서의 11βHSD1 활성은 근육 세포의 글루코오스 섭취의 억제와 일부 관련 있을 수 있다고 보고되어 있기 때문에, 11βHSD1 저해제는 고혈당증을 직접적으로 치료시키는 잠재력을 갖는다.
또한, 11βHSD1 은 해마를 포함한 중추 신경계에서 발현된다. 글루코코르티코이드가 과발현되는 쿠싱 (Cushing) 질환을 앓는 환자 및 합성 글루코코르티코이드의 일종인 덱사메타손이 투여된 환자는 우울증 증상을 나타내는 것으로 알려져 있다. 또한, 글루코코르티코이드 수용체 안타고니스트가 우울증 및 조울증에 효과적임이 알려져 있고, 우울증 뿐만 아니라 조울증의 증상의 발현에 중추 신경계에서의 글루코코르티코이드가 긴밀히 관련되어 있음이 시사된다 (비특허 문헌 3 및 4). 11βHSD1 이 중추 신경계에서의 활성 글루코코르티코이드의 생성의 역할을 수행하기 때문에, 11βHSD1 저해제가 우울증 및 조울증의 치료에 유효함을 나타낼 것이라 기대된다.
나아가, 글루코코르티코이드를 장기간 동안 투여한 마우스에서 알츠하이머 치매와 관련되는 것으로 강하게 시사되는 아밀로이드 β 단백질의 침착이 야기되었고, 11βHSD1 유전자 결손 마우스에서 노인성 인지 기능 손실이 저해되고, 인지 유지 증가가 증가되는 것으로 인식되기 때문에, 11βHSD1 은 인지 기능의 조정에 많은 관련이 있는 것으로 시사된다 (비특허 문헌 5 내지 7). 상기 나타낸 바와 같은 지식은, 11βHSD1 저해제가 알츠하이머 치매를 포함하는 치매의 치료제로서 유용한 것으로 시사된다. 11βHSD1 은, 면역세포로 기능하는 것으로 나타나 있고, 11βHSD1 저해제는 비정상 면역 기능에 의해 야기되는 질환에서 치료 효과를 나타내는 것으로 기대된다.
다양한 11βHSD1 저해제가 보고되었고, 예를 들어 특허 문헌 1 은 하기식의 화합물을 개시한다:
Figure pct00001
[식 중, R1 은 수소 원자, 히드록실 등이고, Z 는 산소 원자 또는 황 원자이고, R2 는 수소 원자, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이거나, 또는 R2, Y 및 그에 인접한 N 은 포화 C5-C8 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 R3, R4 및/또는 R5 에 의해 임의 치환될 수 있고, Y 는 단일 결합, C1-C4 알킬 등이고, W 는 C4-C8시클로알킬 등이고, R3, R4 및 R5 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 등임]. 그러나, 특허 문헌 1 에 개시된 화합물은 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복사미드 골격을 갖지 않고, 그래서 구조적으로 본 발명과 상이하다.
특허 문헌 2 및 3 에 개시된 화합물은 아자바이시클로 골격을 갖는 화합물로서 알려져 있다. 특허 문헌 2 는 하기식의 실시예 화합물을 개시한다：
Figure pct00002
그러나, 실시예 17 의 화합물은 6-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복사미드 및 페닐을 갖는다는 점에서 구조적으로 본 발명과 상이하다.
특허 문헌 3 은 하기식의 화합물을 개시한다：
Figure pct00003
[식 중, G1 및 G2 는 상이하고, R2 또는 -N(R11)C(=X)-L1-R1 이고, R1 은 하기 기로부터 선택됨:
Figure pct00004
[R2 는 페닐, -C(O)-페닐, 벤질 및 5 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, R6, R7, R8, R9 및 R10 은 각각 독립적으로 1 내지 5 개의 할로겐 원자 등에 의해 임의 치환될 수 있는 알킬이고, R11 은 수소 원자 등이고, R12 는 수소 원자 등이고, R13 은 할로겐 원자 등이고, L1 은 -C(R12)(R13)- 등이고, X 는 산소 원자 또는 황 원자임]]. 그러나, A 로 나타내는 화합물은, G1 이 아릴 또는 헤테로아릴인 구조적 특성을 특징으로 한다는 점에서 구조적으로 본 발명과 상이하다.
[특허 문헌 1] WO 2007/068330 팜플렛
[특허 문헌 2] WO 2007/130898 팜플렛
[특허 문헌 3] WO 2009/114173 팜플렛
[비특허 문헌 1] Saishin Igaku, vol. 62, pp. 83-90, 2007
[비특허 문헌 2] Stimson et al., Minerva Endocrinology, 32, 141 (2007)
[비특허 문헌 3] Schatzberg et al., European Journal of Pharmacology., 583, 358 (2008)
[비특허 문헌 4] Herbert et al., Journal of Neuroendocrinology., 18, 393 (2006)
[비특허 문헌 5] Yau et al., Proceedings of the National Academy of Sciences., 98, 4716 (2001)
[비특허 문헌 6] Green et al., Journal of Neuroscience, 26(35), 9047 (2006)
[비특허 문헌 7] Yau et al.,The Journal of Neuroscience, 27 (39), 10487 (2007)
현재, II 형 당뇨병, 내당능이상, 고혈당, 인슐린 저항성, 저 HDL-증, 고 LDL-증, 지방질 대사이상증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 동맥경화, 혈관협착, 죽상동맥경화증, 비만, 치매, 인지 장애, 녹내장, 망막증, 치매, 알츠하이머병, 골다공증, 면역 장애, 대사증후군, 우울증, 심혈관 질환, 퇴행성 신경 질환을 포함하는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 제제로서 11βHSD1 저해 작용을 갖는 약학적으로 만족할만한 화합물이 요망되고 있다.
과거에, 하기식 (1) 로 나타내는 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복사미드 유도체는 11βHSD1 저해제로서 전혀 제조되지 않았고, 그 11βHSD1 저해 활성도 전혀 알려지지 않았다. 상기 과제를 달성하기 위해서, 그 유도체의 예의 연구에 따라 본 발명자들은 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복사미드 유도체가 강력한 11βHSD1 저해 활성을 갖는 것을 밝혀냈다. 또한, 발명자들은, 그 유도체가 대사 안정성, 용해도, 약물동력학 뿐만 아니라 11βHSD1 저해 활성을 포함하는 약제로서 필수적인 균형잡힌 특성을 갖는 것으로 밝혀냈고, 본 발명을 달성하였다.
구체적으로, 본 발명은 하기와 같다.
항목 1: 하기식 (1) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00005
[식 중, A 는 하기식 (A-1) 의 기이고:
Figure pct00006
R1a 및 R1b 는 동일 또는 상이하고, 각각 독립적으로 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1 -6 알킬이고;
m 및 n 은 각각 독립적으로 0 내지 5 의 정수이고;
X1 은 히드록실 또는 아미노카르보닐이고;
Z1 은 단일 결합, 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2- 또는 -N(R3)- 이고;
R2 는 시아노, 임의 치환된 C1 -6 알킬, 임의 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의 치환된 C6 -10 아릴, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 헤테로시클릭 C1 -6 알킬, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬, 또는 임의 치환된 5 내지 7-원 시클릭 아미노이고;
단, R2 가 시아노 및 임의 치환된 5 내지 7-원 시클릭 아미노인 경우, Z1 은 단일 결합이고;
R3 은 수소 원자, 임의 치환된 C1 -6 알킬, 임의 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의 치환된 C6 -10 아릴, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 헤테로시클릭 C1 -6 알킬, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1-6 알킬임].
항목 2: 항목 1 에 있어서, m 및 n 이 0 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 3: 항목 1 또는 2 에 있어서, X1 이 히드록실인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 4: 항목 1 또는 2 에 있어서, X1 이 아미노카르보닐인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 5: 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, Z1 이 식 (1) 에서 하기 배열을 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00007
.
항목 6: 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, Z1 이 식 (1) 에서 하기 배열을 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00008
.
항목 7: 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, Z1 이 단일 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 -SO2- 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 8: 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, Z1 이 황 원자, -SO- 또는 -SO2- 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 9: 항목 8 에 있어서, Z1 이 황 원자 또는 -SO2- 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 10: 항목 7 에 있어서, Z1 이 단일 결합 또는 산소 원자인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 11: 항목 10 에 있어서, Z1 이 단일 결합인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 12: 항목 10 에 있어서, Z1 이 산소 원자인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 13: 항목 9 에 있어서, Z1 이 황 원자인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 14: 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, Z1 이 -N(R3)- 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 15: 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R2 가 임의 치환된 C1 -6 알킬, 임의 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의 치환된 C6 -10 아릴, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 헤테로시클릭 C1 -6 알킬, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 16: 항목 15 에 있어서, R2 가 임의 치환된 C6 -10 아릴, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 17: 항목 16 에 있어서, R2 가 임의 치환된 C6 -10 아릴, 또는 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 18: 항목 16 에 있어서, R2 가 임의 치환된 C7 -16 아르알킬, 또는 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 19: 항목 16 에 있어서, R2 가 임의 치환된 C6 -10 아릴, 또는 임의 치환된 C7 -16 아르알킬인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 20: 항목 16 에 있어서, R2 가 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 21: 항목 19 에 있어서, R2 가 임의 치환된 C6 -10 아릴인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 22: 항목 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, R2 에서 임의 치환된 C6 -10 아릴, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬 및 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬의 치환기가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노,
(3) 히드록시,
(4) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(c) 카르복시,
(d) C1 -4 알콕시카르보닐,
(e) C7 -16 아르알킬옥시카르보닐,
(f) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노카르보닐,
(g) 5 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐, 또는
(h) C3 -6 시클로알킬),
(5) C1 -4 알킬술포닐,
(6) C3 -6 시클로알킬 (이때, 상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(7) C3 -6 시클로알콕시 (이때, 상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(8) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노,
(9) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르보닐아미노,
(10) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬술포닐아미노,
(11) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(c) 카르복시,
(d) C1 -4 알콕시카르보닐,
(e) C7 -16 아르알킬옥시카르보닐,
(f) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노카르보닐,
(g) 5 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐, 또는
(h) C3 -6 시클로알킬),
(12) C1 -6 알킬카르보닐,
(13) 카르복시,
(14) C1 -4 알콕시카르보닐,
(15) 아미노카르보닐, 및
(16) C1 -6 알킬티오.
항목 23: 항목 22 에 있어서, R2 에서 임의 치환된 C6 -10 아릴, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬, 및 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬의 치환기가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노,
(3) 히드록시,
(4) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(c) 카르복시,
(d) C1 -4 알콕시카르보닐, 또는
(e) C3 -6 시클로알킬),
(5) C1 -4 알킬술포닐,
(6) C3 -6 시클로알킬 (이때, 상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(7) C3 -6 시클로알콕시 (이때, 상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(8) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노,
(9) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르보닐아미노,
(10) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬술포닐아미노,
(11) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(c) 카르복시,
(d) C1 -4 알콕시카르보닐, 또는
(e) C3 -6 시클로알킬),
(12) C1 -6 알킬카르보닐,
(13) 카르복시,
(14) C1 -4 알콕시카르보닐,
(15) 아미노카르보닐, 및
(16) C1 -6 알킬티오.
항목 24: 항목 23 에 있어서, R2 에서 임의 치환된 C6 -10 아릴, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬, 및 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬의 치환기가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노,
(3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C3 -6 시클로알킬, 또는
(c) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음)),
(4) C1 -4 알킬술포닐,
(5) C3 -6 시클로알킬 (이때, 상기 기는 1 내지 2 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(6) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르보닐아미노,
(7) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
(b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음)),
(8) 카르복시,
(9) C1 -4 알콕시카르보닐,
(10) 아미노카르보닐, 및
(11) C1 -6 알킬티오.
항목 25: 항목 23 에 있어서, R2 에서 임의 치환된 C6 -10 아릴, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬, 및 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬의 치환기가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노,
(3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
(c) C3 -6 시클로알킬),
(4) C3 -6 시클로알킬,
(5) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
(c) C3 -6 시클로알킬), 및
(6) C1 -6 알킬카르보닐.
항목 26: 항목 25 에 있어서, R2 에서 임의 치환된 C6 -10 아릴, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬, 및 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬의 치환기가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노,
(3) C1 -4 알킬 (이때, 상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
(b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음)), 및
(4) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C3 -6 시클로알킬, 또는
(c) C1 -4 알콕시).
항목 27: 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R2 가 C6 -10 아릴 (이때, 상기 아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음) 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노,
(3) 히드록시,
(4) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시,
(c) 카르복시,
(d) C1 -4 알콕시카르보닐, 또는
(e) C3 -6 시클로알킬),
(5) C1 -4 알킬술포닐,
(6) C3 -6 시클로알킬,
(7) C3 -6 시클로알콕시,
(8) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노,
(9) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르보닐아미노,
(10) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬술포닐아미노,
(11) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(c) 카르복실,
(d) C1 -4 알콕시카르보닐, 또는
(e) C3 -6 시클로알킬),
(12) C1 -6 알킬카르보닐,
(13) 카르복시,
(14) C1 -4 알콕시카르보닐, 및
(15) 아미노카르보닐).
항목 28: 항목 27 에 있어서, R2 가 C6 -10 아릴 (이때, 상기 아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨) 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노,
(3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
(c) C3 -6 시클로알킬),
(4) C3 -6 시클로알킬,
(5) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
(c) C3 -6 시클로알킬), 및
(6) C1 -6 알킬카르보닐).
항목 29: 항목 28 에 있어서, R2 가 C6 -10 아릴 (이때, 상기 아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨) 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노,
(3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
(c) C3 -6 시클로알킬), 및
(4) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
(c) C3 -6 시클로알킬)).
항목 30: 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R2 가 C7 -16 아르알킬 (이때, 상기 아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음) 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노,
(3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
(b) C1 -4 알콕시),
(4) C1 -4 알킬술포닐,
(5) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
(b) C1 -4 알콕시), 및
(6) C1 -6 알킬티오).
항목 31: 항목 30 에 있어서, R2 가 C7 -16 아르알킬 (이때, 상기 아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음) 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노,
(3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(4) C1 -4 알킬술포닐,
(5) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 및
(6) C1 -6 알킬티오).
항목 32: 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R2 가 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (이때, 상기 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음) 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노,
(3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
(c) C3 -6 시클로알킬),
(4) C3 -6 시클로알킬,
(5) C3 -6 시클로알킬알콕시,
(6) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시, 또는
(c) C3 -6 시클로알킬), 및
(7) C1 -6 알킬카르보닐).
항목 33: 항목 32 에 있어서, R2 가 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (이때, 상기 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음) 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노,
(3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
(c) C3 -6 시클로알킬), 및
(4) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시, 또는
(c) C3 -6 시클로알킬)).
항목 34: 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R2 가 하기인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
(1) C1 -6 알킬 (이때, 상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) C6 -10 아릴옥시 (이때, 상기 아릴은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
할로겐 원자,
C1 -4 알킬, 또는
C1 -4 알콕시),
(b) C6 -10 아릴티오 (이때, 상기 아릴은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
할로겐 원자, 또는
C1 -4 알킬),
(c) C6 -10 아릴술포닐 (이때, 상기 아릴은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
할로겐 원자,
C1 -4 알킬, 또는
C1 -4 알콕시),
(d) C3 -6 시클로알킬,
(e) C1 -4 알콕시, 또는
(f) C7 -14 아르알킬옥시),
(2) C3 -7 시클로알킬,
(3) C6 -10 아릴 (이때, 상기 아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 히드록시,
(d) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
카르복시,
C1 -4 알콕시카르보닐, 또는
C3 -6 시클로알킬),
(e) C1 -4 알킬술포닐,
(f) C3 -6 시클로알킬,
(g) C3 -6 시클로알콕시,
(h) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노,
(i) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르보닐아미노,
(j) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬술포닐아미노,
(k) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
카르복실,
C1 -4 알콕시카르보닐, 또는
C3 -6 시클로알킬),
(l) C1 -6 알킬카르보닐,
(m) 카르복시,
(n) C1 -4 알콕시카르보닐, 및
(o) 아미노카르보닐),
(4) C7 -16 아르알킬 (이때, 상기 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C3 -6 시클로알킬, 또는
C1 -4 알콕시),
(d) C1 -4 알킬술포닐,
(e) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
C1 -4 알콕시), 및
(f) C1 -6 알킬티오),
(5) 헤테로사이클 (이때, 상기 사이클은 C6 -10 아릴, 또는 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴에 의해 임의 치환될 수 있고, C6 -10 아릴 및 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C1 -4 알콕시, 또는
C3 -6 시클로알킬),
(d) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C1 -4 알콕시, 또는
C3 -6 시클로알킬),
(e) C3 -6 시클로알킬,
(f) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, 및
(g) C1 -6 알킬카르보닐),
(6) 헤테로시클릭 C1 -6 알킬,
(7) 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (이때, 상기 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C1 -4 알콕시, 또는
C3 -6 시클로알킬),
(d) C3 -6 시클로알킬,
(e) C3 -6 시클로알킬알콕시,
(f) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노,
(g) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C1 -4 알콕시, 또는
C3 -6 시클로알킬), 및
(h) C1 -6 알킬카르보닐),
(8) 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬 (이때, 상기 기는 C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
(9) 5 내지 7-원 시클릭 아미노.
항목 35: 항목 34 에 있어서, R2 가 하기인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
(1) C1 -6 알킬 (이때, 상기 기는 C6 -10 아릴옥시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(2) C6 -10 아릴 (이때, 상기 아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
C1 -4 알콕시),
(d) C1 -4 알킬술포닐,
(e) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르보닐아미노,
(f) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음)),
(g) C1 -4 알킬카르보닐,
(h) 카르복시,
(i) C1 -4 알콕시카르보닐, 및
(j) 아미노카르보닐),
(3) C7 -16 아르알킬 (이때, 상기 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(d) C1 -4 알킬술포닐,
(e) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 및
(f) C1 -6 알킬티오),
(4) 헤테로사이클 (이때, 상기 사이클은 C6 -10 아릴, 또는 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴에 의해 임의 치환될 수 있고, C6 -10 아릴 및 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자, 및
(b) C1 -4 알킬),
(5) 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (이때, 상기 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
C3 -6 시클로알킬),
(d) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
C1 -4 알콕시),
(e) C1 -4 알킬카르보닐, 및
(f) C3 -6 시클로알킬), 또는
(6) 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬 (이때, 상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) C1 -4 알킬, 또는
(b) C1 -4 알콕시).
항목 36: 항목 35 에 있어서, R2 가 하기인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
(1) C6 -10 아릴 (이때, 상기 아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
C3 -6 시클로알킬),
(d) C1 -4 알킬술포닐,
(e) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르보닐아미노,
(f) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음)),
(g) C1 -4 알킬카르보닐,
(h) 카르복시,
(i) C1 -4 알콕시카르보닐, 및
(j) 아미노카르보닐), 또는
(2) 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (이때, 상기 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
C3 -6 시클로알킬), 및
(d) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
C1 -4 알콕시)).
항목 37: 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R2 가 임의 치환된 C1 -6 알킬인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 38: 항목 37 에 있어서, R2 가 C1 -6 알킬 (이때, 상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음) 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
(1) C6 -10 아릴옥시 (이때, 상기 아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
C1 -4 알콕시), 및
(d) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
C1 -4 알콕시)),
(2) 5 내지 12-원 헤테로아릴옥시 (이때, 상기 헤테로아릴 부분은 상기 (1) 과 동일한 치환기에 의해 임의 치환될 수 있음),
(3) C6 -10 아릴티오 (이때, 상기 아릴은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자, 또는
(b) C1 -4 알킬),
(4) C6 -10 아릴술포닐 (이때, 상기 아릴은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알킬, 또는
(c) C1 -4 알콕시),
(5) C3 -6 시클로알킬,
(6) C1 -4 알콕시, 또는
(7) C7 -14 아르알킬옥시).
항목 39: 항목 38 에 있어서, R2 가 C1 -6 알킬 (이때, 상기 기는 하기에 의해 치환되고:
(1) C6 -10 아릴옥시, 또는
(2) 5 내지 12-원 헤테로아릴옥시,
상기 아릴 및 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기(들) 에 의해 치환됨:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
C1 -4 알콕시), 및
(d) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
C1 -4 알콕시)) 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 40: 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R2 가 임의 치환된 헤테로사이클인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 41: 항목 40 에 있어서, R2 가 헤테로사이클 (이때, 상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있고:
(1) C6 -10 아릴, 또는
(2) 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴,
상기 C6 -10 아릴 및 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C1 -4 알콕시, 또는
C3 -6 시클로알킬),
(d) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C1 -4 알콕시, 또는
C3 - 6시클로알킬),
(e) C3 -6 시클로알킬,
(f) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, 및
(g) C1 -6 알킬카르보닐) 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 42: 항목 40 또는 41 에 있어서, R2 에서 헤테로사이클이 4-피페리디닐인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 43: 항목 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, R2 에서 C6 -10 아릴 및 C7 -14 아르알킬의 아릴 부분, 및 R2 에서 C1 -6 알킬의 치환기 C6 -10 아릴옥시의 아릴 부분이 페닐인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 44: 항목 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, R2 에서 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 및 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬의 헤테로아릴 부분, R2 에서 헤테로사이클의 치환기 헤테로아릴, 및 R2 에서 C1 -6 알킬의 치환기 헤테로아릴옥시의 헤테로아릴 부분이 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00009
.
항목 45: 항목 44 에 있어서, R2 에서 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 및 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬의 헤테로아릴 부분, 및 R2 에서 C1 -6 알킬의 치환기 헤테로아릴옥시의 헤테로아릴 부분이 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00010
.
항목 46: 항목 45 에 있어서, R2 에서 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 및 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬의 헤테로아릴 부분, 및 R2 에서 C1 -6 알킬의 치환기 헤테로아릴옥시의 헤테로아릴 부분이 하기식의 헤테로아릴인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00011
.
항목 47: 항목 14 내지 46 중 어느 하나에 있어서, R3 이 수소 원자, 임의 치환된 C1 -6 알킬, 임의 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 C7 -14 아르알킬, 또는 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
항목 48: 항목 47 에 있어서, R3 이 하기인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
(1) 수소 원자,
(2) C1 -6 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) C6 -10 아릴옥시,
(b) 포화 헤테로사이클, 또는
(c) C3 -6 시클로알킬),
(3) C3 -7 시클로알킬,
(4) 포화 헤테로사이클,
(5) C7 -16 아르알킬, 또는
(6) 5 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬.
항목 49: 하기식 (2) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00012
[식 중, X12 는 히드록실 또는 아미노카르보닐이고;
Z12 는 단일 결합 또는 산소 원자이고;
R22 는 C7 -16 아르알킬 (이때, 상기 아르알킬의 아릴 부분은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노,
(3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자, C3 -6 시클로알킬 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(4) C1 -4 알킬술포닐,
(5) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음), 및
(6) C1 -4 알킬티오) 임].
항목 50: 하기식 (3) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00013
[식 중, X13 은 히드록실 또는 아미노카르보닐이고;
R23 은 페닐 또는 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (이때, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노,
(3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
(c) C3 -6 시클로알킬),
(4) C3 -6 시클로알킬,
(5) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
(c) C3 -6 시클로알킬), 및
(6) C1 -6 알킬카르보닐) 임].
항목 51: 하기식 (3a) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00014
[식 중, X13 은 히드록실 또는 아미노카르보닐이고;
R4a, R4b 및 R4c 는 각각 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 시아노,
(4) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시, 또는
(c) C3 -6 시클로알킬),
(5) C3 -6 시클로알킬,
(6) C3 -6 시클로알킬옥시,
(7) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시, 또는
(c) C3 -6 시클로알킬), 또는
(8) C1 -6 알킬카르보닐임].
항목 52: 하기식 (3b) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00015
[식 중, X13 은 히드록실 또는 아미노카르보닐이고;
R4a, R4b 및 R4c 는 각각 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 시아노,
(4) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자, C1 -4 알콕시 또는 C3 -6 시클로알킬에 의해 임의 치환될 수 있음),
(5) C3 -6 시클로알킬,
(6) C3 -6 시클로알킬옥시,
(7) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자, C1 -4 알콕시 또는 C3 -6 시클로알킬에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
(8) C1 -6 알킬카르보닐임].
항목 53: 하기식 (4) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00016
[식 중, X14 는 히드록실 또는 아미노카르보닐이고;
R5 는
(1) C6 -10 아릴, 또는
(2) 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (이때, C6 -10 아릴 및 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C1 -4 알콕시, 또는
C3 -6 시클로알킬),
(d) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C3 -6 시클로알킬, 또는
C1 -4 알콕시),
(e) C3 -6 시클로알킬,
(f) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, 및
(g) C1 -6 알킬카르보닐) 임].
항목 54: 항목 1 내지 53 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 약제.
항목 55: 항목 1 내지 53 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는, II 형 당뇨병, 내당능이상, 고혈당, 인슐린 저항성, 지방질 대사이상증, 고혈압, 동맥경화, 혈관협착, 비만, 쿠싱 증후군, 무증상 쿠싱 증후군, 녹내장, 골다공증, 대사 증후군, 심혈관질환, 죽상동맥경화증, 인지 장애, 치매, 알츠하이머병, 우울증, 불안 또는 조울증을 위한 치료제.
항목 56: 항목 1 내지 53 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 투여하는 것을 포함하는, II 형 당뇨병, 내당능이상, 고혈당, 인슐린 저항성, 지방질 대사이상증, 고혈압, 동맥경화, 혈관협착, 비만, 쿠싱 증후군, 무증상 쿠싱 증후군, 녹내장, 골다공증, 대사 증후군, 심혈관질환, 죽상동맥경화증, 인지 장애, 치매, 알츠하이머병, 우울증, 불안 또는 조울증의 예방 및/또는 치료 방법.
항목 57: II 형 당뇨병, 내당능이상, 고혈당, 인슐린 저항성, 지방질 대사이상증, 고혈압, 동맥경화, 혈관협착, 비만, 쿠싱 증후군, 무증상 쿠싱 증후군, 녹내장, 골다공증, 대사 증후군, 심혈관질환, 죽상동맥경화증, 인지 장애, 치매, 알츠하이머병, 우울증, 불안 또는 조울증의 예방 및/또는 치료를 위한 항목 1 내지 53 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
식 (1) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 11βHSD1 저해제로서 유용하다.
본 발명은 하기에 더 상세히 설명되어 있다. 본원의 "치환기" 의 정의에서 탄소 원자의 수는, 예를 들어 "C1 - 6" 으로 기재될 수 있다. 구체적으로, 설명 "C1 -6 알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기와 동일한 의미를 갖는다. 용어 "임의 치환된" 또는 "치환된" 이 명시되지 않은 본원의 치환기는 "미치환된" 치환기를 의미한다. 예를 들어, "C1 -6 알킬" 은 "미치환된" 기를 의미한다.
본원에서 용어 "기" 는 1 가 기를 의미한다. 예를 들어, "알킬기" 는 1 가 포화 탄화수소 기를 의미한다. 본원의 치환기의 정의에서, 용어 "기" 는 생략될 수 있다. 용어 "임의 치환된" 또는 "치환된" 을 이용해 정의된 기에서의 치환기의 수는, 치환될 수 있는 경우 제한되지 않고, 1 또는 다수이다. 각 기의 정의는, 달리 명시되지 않는 한 기타 기의 일부 또는 그 치환기에 적용된다.
"할로겐 원자" 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 포함한다. 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하다.
"C1 -6 알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. "C1 -4 알킬" 이 바람직하다. "C1 -6 알킬" 의 구체예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸을 포함한다.
"C3 -7 시클로알킬" 은 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 포화 또는 불포화 탄화수소를 의미한다. "C3 -6 시클로알킬" 이 바람직하다. "C3 -7 시클로알킬" 의 구체예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로헥시닐을 포함한다.
상기 "C3 -7 시클로알킬" 은 동일 또는 상이하고 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자로부터 선택되는 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 4 개) 의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6-원 고리 또는 페닐과의 "C3 -7 시클로알킬" 의 축합 고리를 포함한다. 상기 기의 구체예는 하기식의 기를 포함한다.
Figure pct00017
"C6 -10 아릴" 은 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소를 의미한다. "C6 아릴" (페닐) 이 바람직하다. "C6 -10 아릴" 의 구체예는 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸을 포함한다.
상기 "C6 -10 아릴" 은 동일 또는 상이하고 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자로부터 선택되는 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 4 개) 의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6-원 고리 또는 5 내지 6-원 시클로알킬 고리 (예를 들어, 시클로펜탄 또는 시클로헥산) 과의 "C6 아릴" 의 축합 고리를 포함한다. 상기 기의 구체예는 하기식의 기를 포함한다.
Figure pct00018
C6 -10 아릴이 축합 고리인 경우, 방향족 고리 부분은 "기" 의 결합 부위를 갖는다. 예를 들어, 상기 기가 하기식의 "C6 -10 아릴" 인 경우:
Figure pct00019
"기" 는 4-, 5-, 6- 또는 7-위치에서 결합 부위를 갖는다.
"C7 -16 아르알킬" 은 "C6 -10 아릴-C1 -6 알킬" 및 상기 "C6 -10 아릴" 이 상기 "C1 -6 알킬" 에서 치환되는 기를 의미한다. "C7 -14 아르알킬" (C6 -10 아릴-C1 -4 알킬) 이 바람직하고, "C7 -10 아르알킬" (C6 아릴-C1 -4 알킬) 이 더 바람직하다. "C7 -16 아르알킬" 의 구체예는 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐프로필 또는 1-나프틸메틸을 포함한다.
아르알킬에서의 C1 -6 알킬 부분은 알킬 부분에서의 하나의 탄소 원자 상에 C3 -4 고리를 형성할 수 있다. 상기 기의 구체예는 하기 기를 포함한다:
Figure pct00020
"헤테로아릴" 은 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 방향족 기를 포함하고, 동일 또는 상이하고 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자로부터 선택되는 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 4 개) 의 헤테로원자를 포함한다. 바람직한 "폴리시클릭 헤테로아릴" 은 바이- 또는 트리-시클릭기이고, 더 바람직하게는 바이시클릭 기이다. 폴리시클릭 헤테로아릴은 방향족 고리 (벤젠, 피리딘 포함) 또는 비-방향족 고리 (시클로헥실 포함) 와의 상기 모노시클릭 헤테로아릴의 축합 고리를 포함한다. "헤테로아릴" 의 구체예는 하기 기를 포함한다.
Figure pct00021
상기 식에서, 고리를 가로지르는 결합은, "기" 가 고리상에 임의의 가능한 위치에서 결합할 수 있는 것을 의미한다. 고리가 치환될 수 있는 임의의 질소 원자를 갖는 경우, 상기 질소 원자는 임의의 기에 결합할 수 있다. 예를 들어, 하기식의 헤테로아릴:
Figure pct00022
은 2-푸릴 또는 3-푸릴을 의미한다.
"헤테로아릴" 이 폴리시클릭 기이고, 예를 들어 하기식인 경우:
Figure pct00023
4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴 뿐만 아니라 2-벤조푸릴 또는 3-벤조푸릴일 수 있다. 방향족 고리가 비-방향족 고리 (피페리딘 포함) 와 축합되는 폴리시클릭 헤테로아릴에서, 방향족 고리 부분은 "기" 의 결합 부위를 갖는다. 예를 들어, 하기식의 "폴리시클릭 헤테로아릴" 에서:
Figure pct00024
"기" 는 2-, 3- 또는 4-위치에서 결합한다.
바람직한 "헤테로아릴" 은 5 내지 10-원 모노- 또는 폴리-시클릭 방향족 기이고, 더 바람직하게는 5 내지 6-원 모노시클릭 방향족 기이다.
"헤테로아릴-C1 -6 알킬" 은, 상기 "헤테로아릴" 이 상기 "C1 -6 알킬" 에 결합하는 기를 의미한다. "헤테로아릴-C1 -4 알킬" 이 바람직하다. 헤테로아릴 부분은 상기 헤테로아릴에 예시된 바와 동일한 구체예를 포함한다. 구체적으로, 이는 2-피리딜메틸을 포함한다.
"헤테로사이클" 은 동일 또는 상이하고 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 갖는 3 내지 7-원 헤테로사이클을 포함한다. 모든 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자는 고리 원자이다. 헤테로사이클은 포화 또는 부분-불포화일 수 있다. 구체적으로, 이는 피라닐, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 헥사메틸렌이미닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥소이미다졸리디닐, 디옥소이미다졸리디닐, 옥소옥사졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐, 디옥소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로피리디닐을 포함한다. 상기 기에서, 고리 질소 원자는 "기" 의 결합 부위가 아닐 수 있다. 구체적으로, 상기 기는 1-피롤리디노와 같은 개념을 포함하지 않는다.
상기 "헤테로사이클" 은 6-원 방향족 탄화수소 또는 6-원 헤테로아릴과의 축합 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, 이는 상기 5 내지 6-원 "헤테로사이클" 이 6-원 방향족 탄화수소 또는 6-원 헤테로아릴과 축합되는 바이시클릭 11 또는 12-원 "헤테로사이클" 을 포함한다. 6-원 방향족 탄화수소는 벤젠을 포함한다. 6-원 불포화 헤테로사이클은 피리딘, 피리미딘 또는 피리다진을 포함한다. 구체적으로, 이는 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로푸리닐, 디히드로티아졸로피리미디닐, 디히드로벤조디옥사닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 피롤로리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프티리디닐 또는 테트라히드로피리도아제피닐을 포함한다. 바람직한 "헤테로사이클" 은 포화 헤테로사이클이고, 더 바람직하게는 5 내지 6-원 포화 헤테로사이클이다.
"헤테로시클릭 C1 -6 알킬" 은, "헤테로사이클" 이 "C1 -6 알킬" 에 결합하는 기를 의미한다. "헤테로시클릭 C1 -4 알킬" 이 바람직하다. 헤테로시클릭 부분은 상기 헤테로사이클에 예시된 바와 동일한 구체예를 포함한다. 구체적으로, 이는 피라닐메틸을 포함한다.
"C1 -6 알콕시" 의 "C1 -6 알킬" 부분은 "C1 -6 알킬" 에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. "C1 -4 알콕시" 가 바람직하다. "C1 -6 알콕시" 의 구체예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시를 포함한다.
"C6 -10 아릴티오" 의 "C6 -10 아릴" 부분은 "C6 -10 아릴" 에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. "C6 -10 아릴티오" 의 구체예는 페닐티오, 1-나프틸티오 또는 2-나프틸티오를 포함한다.
"C1 -6 알킬술포닐" 의 "C1 -6 알킬" 부분은 "C1 -6 알킬" 에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. "C1 -4 알킬술포닐" 이 바람직하다. "C1 -6 알킬술포닐" 의 구체예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 펜틸술포닐 또는 헥실술포닐을 포함한다.
"C3 -6 시클로알킬술포닐" 의 "C3 -6 시클로알킬" 부분은 "C3 -6 시클로알킬" 에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 구체예는 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐, 시클로펜틸술포닐, 시클로헥실술포닐을 포함한다.
"C6 -10 아릴술포닐" 의 "C6 -10 아릴" 부분은 "C6 -10 아릴" 에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 구체예는 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐을 포함한다.
"C3 -6 시클로알콕시" 의 "C3 -6 시클로알킬" 부분은 "C3 -6 시클로알킬" 에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 구체예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시를 포함한다.
"C6 -10 아릴옥시" 의 "C6 -10 아릴" 부분은 "C6 -10 아릴" 에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. "C6 아릴옥시" (페닐옥시) 가 바람직하다. "C6 -10 아릴옥시" 의 구체예는 페녹시, 1-나프틸옥시 또는 2-나프틸옥시를 포함한다.
"C7 -14 아르알킬옥시" (C6 -10 아릴-C1 -4 알킬옥시) 의 "C7 -14 아르알킬" 부분은 "C7-14 아르알킬" 에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 바람직한 것은 "C7 -10 아르알킬옥시" ("페닐-C1 -4 알킬") 를 포함한다. "C7 -14 아르알킬옥시" 의 구체예는 벤질옥시, 페네틸옥시, 나프틸메틸옥시를 포함한다.
"C1 -4 알콕시카르보닐" 은, "C1 -4 알콕시" 가 카르보닐에 결합하는 기를 의미한다. 구체적으로, 이는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 2-프로폭시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐을 포함한다.
"C3 -6 시클로알콕시카르보닐" 은, "C3 -6 시클로알콕시" 가 카르보닐에 결합하는 기를 의미한다. 구체적으로, C3 -6 시클로알콕시 부분은 C3 -7 시클로알콕시에 예시된 기를 포함한다.
"C7 -14 아르알킬옥시카르보닐" 의 "C7 -14 아르알킬" 부분은 "C7 -14 아르알킬" 에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 바람직한 것은 "C7 -10 아르알킬옥시카르보닐" 을 포함한다. "C7 -14 아르알킬옥시카르보닐" 의 구체예는 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐, 나프틸메틸옥시카르보닐을 포함한다.
"C1 -6 알킬카르보닐" 은, "C1 -6 알킬" 이 카르보닐에 결합하는 기를 의미한다. 구체적으로, 이는 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴을 포함한다.
"C3 -6 시클로알킬카르보닐" 은, "C3 -6 시클로알킬" 이 카르보닐에 결합하는 기를 의미한다. 구체적으로, C3 -6 시클로알킬 부분은 C3 -7 시클로알킬에 예시된 기를 포함한다.
"C1 -4 알킬카르보닐옥시" 의 "C1 -4 알킬" 부분은 "C1 -4 알킬" 에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 구체예는 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, 이소프로필카르보닐옥시를 포함한다.
"C3 -6 시클로알킬카르보닐옥시" 의 "C3 -6 시클로알킬" 부분은 "C3 -6 시클로알킬" 에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
"5 내지 7-원 시클릭 아미노" 는 5 내지 7-원 고리를 포함하는 시클릭 아미노기를 의미한다. 고리 중의 질소 원자가 바로 "기" 의 결합 부위인 것을 의미한다. 5 내지 7-원 고리가 바람직하고, 더 바람직하게는 5 또는 6-원 고리이다. 구체예는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-옥시드, 티오모르폴리노-디옥시드, 피레라디노, 2-피롤리돈-1-일을 포함한다. 상기 고리는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있는, 할로겐 원자, C1 -4 알킬 또는 C6 아릴에 의해 임의 치환될 수 있다. 상기 기는 부분-불포화 고리를 포함하는 시클릭 아미노기를 포함한다.
"5 내지 7-원 시클릭 아미노" 는 6-원 방향족 탄화수소 또는 5 내지 6-원 헤테로사이클과의 축합 고리를 형성할 수 있다. 구체예는 하기 "기" 를 포함한다.
Figure pct00025
"임의 치환된 C1 -6 알킬" 에서의 치환기는 하기를 포함한다:
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록실,
(c) 시아노,
(d) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(d1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(d2) 히드록시,
(d3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(d4) C3 -6 시클로알콕시,
(d5) C3 -6 시클로알킬,
(d6) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, 또는
(d7) 5 내지 7-원 시클릭 아미노),
(e) C3 -7 시클로알콕시 (이때, 상기 시클로알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(e1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(e2) 히드록시,
(e3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(e4) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(e5) C3 -6 시클로알콕시,
(e6) C3 -6 시클로알킬,
(e7) 아미노, 또는
(e8) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노),
(f) C1 -4 알킬카르보닐옥시,
(g) C3 -6 시클로알킬카르보닐옥시,
(h) C1 -4 알킬카르보닐 (이때, 상기 알킬은 상기 (d1) 내지 (d7) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(i) C3 -6 시클로알킬카르보닐 (이때, 상기 시클로알킬은 상기 (e1) 내지 (e8) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(j) C1 -4 알콕시카르보닐,
(k) C3 -6 시클로알콕시카르보닐 (이때, 상기 시클로알콕시는 상기 (e1) 내지 (e8) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(l) C3 -7 시클로알킬,
(m) 임의 치환된 아미노,
(n) 카르복시,
(o) 임의 치환된 아미노카르보닐,
(p) C1 -4 알킬술포닐 (이때, 상기 알킬은 상기 (d1) 내지 (d7) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(q) C3 -6 시클로알킬술포닐 (이때, 상기 시클로알킬은 상기 (e1) 내지 (e8) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(r) C6 -10 아릴옥시 (이때, 상기 아릴은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(r1) 할로겐 원자,
(r2) C1 -4 알킬, 또는
(r3) C1 -4 알콕시),
(s) C7 -14 아르알킬옥시,
(t) 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴옥시
(u) C6 -10 아릴티오 (이때, 상기 아릴은 할로겐 원자 또는 C1 -4 알킬에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
(v) C6 -10 아릴술포닐 (이때, 상기 아릴은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(v1) 할로겐 원자,
(v2) C1 -4 알킬, 또는
(v3) C1 -4 알콕시).
"임의 치환된 C1 -6 알킬" 에서 바람직한 치환기는 하기를 포함한다:
(a2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b2) 히드록실,
(c2) C1 -4 알콕시 (이는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(d2) C1 -4 알킬술포닐, 또는
(e2) 카르복실. 더 바람직한 치환기는 할로겐 원자 또는 C1 -4 알콕시를 포함한다.
"임의 치환된 C3 -7 시클로알킬" 에서의 치환기는 상기 (a) 내지 (v), C6 -10 아릴, 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴, C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 C1 -4 알콕시, 히드록실 또는 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음) 및 옥소의 기를 포함한다. 상기 기가 동일 또는 상이하고 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 4 개) 의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6-원 고리 또는 페닐과의 축합기인 경우, 페닐과 같은 시클릭 부분은 임의 치환된 C6 -10 아릴, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬의 하기 치환기에 의해 임의 치환될 수 있다.
"임의 치환된 C6 -10 아릴", "임의 치환된 C7 -16 아르알킬", "임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴" 및 "임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬" 에서의 치환기는 하기를 포함한다:
(a3) 할로겐 원자,
(b3) 히드록실,
(c3) 니트로,
(d3) 시아노,
(e3) 헤테로사이클,
(f3) C3 -7 시클로알킬 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(g3) C3 -7 시클로알킬옥시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(h3) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(h301) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(h302) 히드록시,
(h303) C3 -6 시클로알킬옥시,
(h304) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C1 -4 알콕시, 또는
히드록시),
(h305) C3 -6 시클로알킬,
(h306) C1 -4 알킬술포닐,
(h307) C3 -6 시클로알킬술포닐,
(h308) C1 -4 알콕시카르보닐,
(h309) C7 - 14아르알킬옥시카르보닐,
(h310) 카르복실,
(h311) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노카르보닐, 또는
(h312) 5 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐),
(i3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(i31) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(i32) 히드록시,
(i33) C1 -4 알콕시,
(i34) 카르복실,
(i35) C1 -4 알콕시카르보닐,
(i36) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노카르보닐,
(i37) 5 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐, 또는
(i38) C3 -6 시클로알킬),
(j3) C3 -6 시클로알킬술포닐,
(k3) C1 -4 알킬카르보닐 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(k31) 히드록시,
(k32) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(k33) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(k34) C3 -6 시클로알콕시, 또는
(k35) C3 -6 시클로알킬),
(l3) C3 -6 시클로알킬카르보닐 (이때, 상기 시클로알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(l31) 히드록시,
(l32) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(l33) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(l34) C3 -6 시클로알콕시,
(l35) C1 -4 알킬, 또는
(l36) C3 -6 시클로알킬),
(m3) C1 -4 알콕시카르보닐,
(n3) C3 -6 시클로알콕시카르보닐,
(o3) 카르복시,
(p3) 아미노 (이때, 상기 아미노는 동일 또는 상이하고 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(p31) C1 -6 알킬,
(p32) C3 -6 시클로알킬,
(p33) C1 -4 알킬카르보닐,
(p34) C3 -6 시클로알킬카르보닐, 및
(p35) C1 -6 알킬술포닐,
이때, (p31) 및 (p33) 은 추가로 상기 (k31) 내지 (k35) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있고, (p32) 및 (p34) 는 추가로 상기 (l31) 내지 (l36) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(q3) 5 내지 7-원 시클릭 아미노,
(r3) 아미노카르보닐 (이때, 상기 아미노는 동일 또는 상이하고 상기 (p31) 내지 (p35) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음),
(s3) 5 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐,
(t3) 아미노술포닐 (이때, 상기 아미노는 동일 또는 상이하고 상기 (p31) 및 (p32) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음),
(u3) 5 내지 7-원 시클릭 아미노술포닐,
(v3) C6 -10 아릴 (이때, 상기 아릴은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(v31) 할로겐 원자,
(v32) C1 -4 알킬, 또는
(v33) C1 -4 알콕시),
(w3) 5 내지 10-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (이때, 상기 헤테로아릴은 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(x3) C1 -4 알킬술포닐, 또는
(y3) C3 -6 시클로알킬술포닐. "임의 치환된 C6 -10 아릴" 및 "임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴" 에서의 치환기는 상기 (q3), (v3) 및 (w3) 을 배제한다.
"임의 치환된 C6 -10 아릴", "임의 치환된 C7 -16 아르알킬", "임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴" 및 "임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬" 에서의 바람직한 치환기는 동일 또는 상이하고 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 기이다:
(a4) 할로겐 원자,
(b4) 시아노,
(c4) 히드록시,
(d4) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
카르복시,
C3 -5 시클로알킬,
C1 -4 알콕시, 또는
C1 -4 알콕시카르보닐),
(e4) 5 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 (이때, 상기 기는 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(f4) 5 내지 7-원 시클릭 아미노,
(g4) C1 -4 알킬술포닐,
(h4) C3 -6 시클로알킬,
(i4) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노,
(j4) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르보닐아미노,
(k4) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬술포닐아미노,
(l4) C6 -10 아릴 (이때, 상기 아릴은 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(m4) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
카르복시,
C1 -4 알콕시카르보닐, 또는
C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음)),
(n4) C1 -6 알킬카르보닐,
(o4) 카르복시, 및
(p4) C1 -4 알콕시카르보닐. "임의 치환된 C6 -10 아릴" 및 "임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴" 에서의 바람직한 치환기는 상기 (e4), (f4) 및 (l4) 를 배제한다.
더 바람직한 치환기는 동일 또는 상이하고 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 기이다:
(a5) 할로겐 원자,
(b5) 시아노,
(c5) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
C3 -6 시클로알킬),
(d5) C3 -6 시클로알킬,
(e5) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
C3 -6 시클로알킬), 및
(f5) C1 -6 알킬카르보닐.
"C6 -10 아릴" 및 "C7 -16 아르알킬" 의 아릴 부분이 축합되는 경우, 축합 고리 부분은 "임의 치환된 헤테로사이클" 또는 "임의 치환된 C3 -7 시클로알킬" 에서의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있다.
"임의 치환된 헤테로사이클" 및 "임의 치환된 헤테로시클릭 C1 -6 알킬" 에서의 헤테로시클릭 치환기는 상기 (d) 내지 (v), C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음), C6 -10 아릴, 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (이때, C6 -10 아릴 및 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴은 동일 또는 상이하고 할로겐 원자; 시아노; 1 내지 3 개의 할로겐 원자, C3 -6 시클로알킬 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있는 C1 -4 알콕시; C3 -6 시클로알킬; 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노; 1 내지 3 개의 할로겐 원자, C1 -4 알콕시 또는 C3 -6 시클로알킬에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-4 알킬; 및 C1 -4 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음) 또는 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 포함한다.
"임의 치환된 아미노" 는 아미노, 모노- 또는 디-치환된 아미노 및 임의 치환된 5 내지 7-원 시클릭 아미노를 의미한다.
"모노- 또는 디-치환된 아미노" 의 치환기는 동일 또는 상이하고 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있다:
(a6) C1 -4 알킬,
(b6) C3 -6 시클로알킬,
(c6) C1 -4 알킬카르보닐,
(d6) C3 -6 시클로알킬카르보닐,
(e6) 아미노카르보닐,
(f6) 5 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐,
(g6) C1 -4 알킬술포닐, 및
(h6) C3 -7 시클로알킬술포닐.
"임의 치환된 5 내지 7-원 시클릭 아미노" 에서의 치환기는 "임의 치환된 헤테로사이클" 에서의 치환기와 동일하다. 상기 기가 6-원 방향족 탄화수소 또는 5 내지 6-원 헤테로사이클과의 축합 고리를 형성할 수 있는 경우, 6-원 방향족 탄화수소 또는 5 내지 6-원 헤테로사이클은 "임의 치환된 C6 -10 아릴", "임의 치환된 C7-16 아르알킬", "임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴" 또는 "임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬" 에서의 치환기 (예를 들어, (a4) 내지 (p4) 등) 에 의해 임의 치환될 수 있다.
"임의 치환된 아미노카르보닐" 에서의 "임의 치환된 아미노" 는 "임의 치환된 아미노" 에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
A 를 가로지르는 "R1a" 및 "R1b", 및 식 (1) 의 아자바이시클로[3.2.1]옥탄은, 각 고리에서 임의의 가능한 위치에서 결합할 수 있음을 의미한다. m 및 n 이 0 인 경우, R1a 및 R1b 는 부재이다. 구체적으로, 상기 화합물은 하기 화합물을 의미한다:
Figure pct00026
본 발명의 바람직한 구현예가 더 상세히 설명되어 있다.
식 (1) 의 화합물에서, "m" 및 "n" 둘 모두는 바람직하게는 0 이다.
"Z1" 은 바람직하게는 단일 결합 또는 산소 원자이다. "Z1" 은 바람직하게는 하기 배열 중 둘 중의 하나를 결합한다:
Figure pct00027
"R2" 는 바람직하게는
(1) C1 -6 알킬 (이때, 상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) C6 -10 아릴옥시 (이때, 상기 아릴은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
할로겐 원자,
C1 -4 알킬, 또는
C1 -4 알콕시),
(b) C6 -10 아릴티오 (이때, 상기 아릴은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
할로겐 원자, 또는
C1 -4 알킬),
(c) C6 -10 아릴술포닐 (이때, 상기 아릴은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
할로겐 원자,
C1 -4 알킬, 또는
C1 -4 알콕시),
(d) C3 -6 시클로알킬,
(e) C1 -4 알콕시, 또는
(f) C7 -14 아르알킬옥시),
(2) C3 -7 시클로알킬,
(3) C6 -10 아릴 (이때, 상기 아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 히드록시,
(d) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
카르복시,
C1 -4 알콕시카르보닐, 또는
C3 -6 시클로알킬),
(e) C1 -4 알킬술포닐,
(f) C3 -6 시클로알킬,
(g) C3 -6 시클로알콕시,
(h) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노,
(i) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르보닐아미노,
(j) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬술포닐아미노,
(k) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
카르복실,
C1 -4 알콕시카르보닐, 또는
C3 -6 시클로알킬),
(l) C1 -6 알킬카르보닐,
(m) 카르복시,
(n) C1 -4 알콕시카르보닐, 및
(o) 아미노카르보닐),
(4) C7 -16 아르알킬 (이때, 상기 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C3 -6 시클로알킬, 또는
C1 -4 알콕시),
(d) C1 -4 알킬술포닐,
(e) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
C1 -4 알콕시), 및
(f) C1 -6 알킬티오),
(5) 헤테로사이클 (이때, 상기 고리는 C6 -10 아릴, 또는 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴에 의해 임의 치환될 수 있고, C6 -10 아릴 및 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C1 -4 알콕시, 또는
C3 -6 시클로알킬),
(d) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C1 -4 알콕시, 또는
C3 -6 시클로알킬),
(e) C3 -6 시클로알킬,
(f) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, 및
(g) C1 -6 알킬카르보닐),
(6) 헤테로시클릭 C1 -6 알킬,
(7) 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (이때, 상기 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C1 -4 알콕시, 또는
C3 -6 시클로알킬),
(d) C3 -6 시클로알킬,
(e) C3 -6 시클로알킬알콕시,
(f) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노,
(g) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C1 -4 알콕시, 또는
C3 -6 시클로알킬), 및
(h) C1 -6 알킬카르보닐),
(8) 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬 (이때, 상기 기는 C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
(9) 5 내지 7-원 시클릭 아미노이다.
"R2" 는 더 바람직하게는
(1) C1 -6 알킬 (이때, 상기 기는 C6 -10 아릴옥시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(2) C6 -10 아릴 (이때, 상기 아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
C1 -4 알콕시),
(d) C1 -4 알킬술포닐,
(e) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르보닐아미노,
(f) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음)),
(g) C1 -4 알킬카르보닐,
(h) 카르복시,
(i) C1 -4 알콕시카르보닐, 및
(j) 아미노카르보닐),
(3) C7 -16 아르알킬 (이때, 상기 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
(d) C1 -4 알킬술포닐,
(e) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 및
(f) C1 -6 알킬티오),
(4) 헤테로사이클 (이때, 상기 고리는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) C6 -10 아릴, 또는
(b) 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (이때, 상기 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
할로겐 원자,
C1 -4 알킬, 및
C1 -4 알콕시)),
(5) 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (이때, 상기 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
C3 -6 시클로알킬), 및
(d) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
C1 -4 알콕시),
(e) C1 -4 알킬카르보닐, 및
(f) C3 -6 시클로알킬), 또는
(6) 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬 (이때, 상기 기는 C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음) 이다.
본 발명은 하기식 (2) 내지 (4) 의 화합물 뿐만 아니라 식 (1) 의 화합물을 포함한다.
(1) 하기식 (2) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00028
[식 중, X12 는 히드록실, 또는 아미노카르보닐이고;
Z12 는 단일 결합 또는 산소 원자이고;
R22 는 C7 -16 아르알킬 (이때, 상기 아르알킬의 아릴 부분은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노,
(3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자, C3 -6 시클로알킬 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(4) C1 -4 알킬술포닐,
(5) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음), 및
(6) C1 -4 알킬티오) 임].
식 (2) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염에서의 R22 는 바람직하게는 페닐 또는 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (이때, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노,
(3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음), 및
(4) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음)) 이다.
(2) 하기식 (3) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00029
[식 중, X13 은 히드록실 또는 아미노카르보닐이고;
R23 은 페닐 또는 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (이때, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노,
(3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
(c) C3 -6 시클로알킬),
(4) C3 -6 시클로알킬,
(5) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
(c) C3 -6 시클로알킬), 및
(6) C1 -6 알킬카르보닐) 임].
(3) 하기식 (3a) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00030
[식 중, X13 은 히드록실 또는 아미노카르보닐이고;
R4a, R4b 및 R4c 는 각각 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 시아노,
(4) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자, C1 -4 알콕시 또는 C3 -6 시클로알킬에 의해 임의 치환될 수 있음),
(5) C3 -6 시클로알킬,
(6) C3 -6 시클로알킬옥시,
(7) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자, C1 -4 알콕시 또는 C3 -6 시클로알킬에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
(8) C1 -6 알킬카르보닐임].
(4) 하기식 (3b) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00031
[식 중, X13 은 히드록실 또는 아미노카르보닐이고;
R4a, R4b 및 R4c 는 각각 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 시아노,
(4) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자, C1 -4 알콕시 또는 C3 -6 시클로알킬에 의해 임의 치환될 수 있음),
(5) C3 -6 시클로알킬,
(6) C3 -6 시클로알킬옥시,
(7) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자, C1 -4 알콕시 또는 C3 -6 시클로알킬에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
(8) C1 -6 알킬카르보닐임].
(5) 하기식 (4) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00032
[식 중, X14 는 히드록실 또는 아미노카르보닐이고;
R5 는
(1) C6 -10 아릴, 또는
(2) 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (이때, 상기 C6 -10 아릴 및 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C1 -4 알콕시, 또는
C3 -6 시클로알킬),
(d) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
1 내지 3 개의 할로겐 원자,
C3 -6 시클로알킬, 또는
C1 -4 알콕시),
(e) C3 -6 시클로알킬,
(f) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, 및
(g) C1 -6 알킬카르보닐) 임].
식 (2) 내지 (4) 의 화합물의 바람직한 구현예는 또한 식 (1) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염에서의 항목 5 및 6 의 배열을 갖는 화합물을 포함한다. 상기 화합물은 하기식의 임의의 화합물을 포함한다:
Figure pct00033
.
식 (1) 의 화합물의 제조 방법이 설명되어 있다. 식 (1) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 (이하에서, 본 발명의 화합물로 지칭함) 이 하기에 예시되어 있으나, 본 발명은 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 식 (1) 의 화합물은 하기 제조 1 내지 2, 하기 제조와 유사한 방법 또는 당업자에 공지된 임의의 합성 방법의 조합에 따른 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다.
제조 1: 화합물 (1) 의 제조
Figure pct00034
(반응식에서, A, R1a, R1b, m, n, X1, Z1 및 R2 는 상기 항목 1 에 정의된 바와 동일한 의미를 가짐.)
화합물 (1) 을, 식 (A'-1) 또는 (A'-2) 의 화합물 및 식 (s-1) 의 화합물을 사용해 하기 방법에 따라 제조할 수 있다. 식 (A'-1) 또는 (A'-2) 의 화합물 및 식 (s-1) 의 화합물을 상기 반응에서 염 형태로 사용할 수 있다.
제조 1-1:
식 (A'-1) 또는 (A'-2) 의 화합물을, 예를 들어 통상적으로 -10 ℃ 내지 30 ℃ 에서 0.5 내지 6 시간 동안 불활성 용매 중에 1,1'-카르보닐디이미다졸, 트리포스겐 또는 포스겐 등과 반응시킨다. 연속해서, 상기 혼합물을 통상적으로 -10 ℃ 내지 환류 온도에서 0.5 내지 8 시간 동안 식 (s-1) 의 화합물과 반응시켜 화합물 (1) 을 수득할 수 있다. 식 (s-1) 의 화합물 및 식 (A'-1) 또는 (A'-2) 의 화합물의 반응 순서를 서로 스위칭할 수 있다.
제조 1-2:
불활성 용매 중의 식 (A'-1) 또는 (A'-2) 의 화합물을 통상적으로 -10 ℃ 내지 환류 온도에서 염기의 존재하에 파라-니트로페닐 클로로포르메이트, 트리클로로메틸클로로포르메이트 (디포스겐) 또는 페닐클로로포르메이트와 반응시킬 수 있고, 이후 그에 화합물 식 (s-1) 을 첨가할 수 있고, 상기 혼합물을 통상적으로 -10 ℃ 내지 환류 온도에서 처리하여 화합물 (1) 을 수득할 수 있다. 식 (s-1) 및 식 (A'-1) 또는 (A'-2) 의 화합물의 반응 순서를 서로 스위칭할 수 있다. 염기는 질소-함유 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센 (DBU), 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 피콜린 또는 N-메틸모르폴린 (NMM), 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨을 포함한다.
불활성 용매는 에테르 유형 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 시클로펜틸메틸에테르, 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 할로겐화 탄화수소 유형 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 반양성자 극성 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 그 혼합 용매, 또는 이들 용매 및 물의 혼합 용매를 포함한다.
제조 2: 식 (s-4) 의 화합물의 제조
Figure pct00035
(상기 식에서, R1a, m, X1 및 Z1 은 상기 항목 1 과 동일하고, R2 는 임의 치환된 C6 -10 아릴, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 아르알킬 또는 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (이때, -W1-CO2Ra, -W1-CO2Rb 및 -W1-CONRcRd 는 상기 R2 의 치환기이고, W1 은 단일 결합, C1 -4 알킬렌 또는 C1 -4 알콕시이고, Ra 는 C1 -4 알킬 또는 C7 -14 아르알킬이고, Rb 는 수소 원자, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 등이고, Rc 및 Rd 는 동일 또는 상이하고 C1 -6 알킬이거나, 또는 -NRcRd 는 5 내지 7-원 시클릭 아미노임) 임.)
단계 1:
상기 단계는 제조 1 과 유사한 방식으로 제조된 식 (s-2) 의 화합물의 에스테르 기의 탈보호를 통해 식 (s-3) 의 카르복실산 화합물 유도체로의 전환에 관한 것이다.
상기 단계는 [Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981)] 의 방법을 포함한다.
구체적으로, 상기 단계는, 예를 들어 하기 절차로 수행된다.
(A) Ra 가 C1 -4 알킬인 경우, 카르복실산 화합물 유도체 (s-3) 을 알칼리 가수분해 또는 산 가수분해에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 알칼리 가수분해의 경우, 화합물 (s-3) 을 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리-토금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화마그네슘의 존재하에, 예를 들어 알코올 유형 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, 에테르 유형 용매, 예컨대 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 방향족 탄화수소 유형 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌의 존재 또는 부재하에 통상적으로 실온 내지 환류 온도 범위에서 0.5 내지 48 시간 동안 물을 사용하는 반응에 의해 제조할 수 있다.
(B) Ra 가 C7 -14 아르알킬인 경우, 화합물 (s-3) 을 금속 촉매, 예컨대 팔라듐/탄소, 팔라듐 수산화물, 니켈의 존재하에 수소 분위기하에 및 암모늄 포르메이트 등의 임의 첨가로 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 용매는 알코올 유형 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, 에테르 유형 용매, 예컨대 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 방향족 탄화수소 유형 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 유기산, 예컨대 아세트산, 또는 그 혼합 용매를 포함한다.
단계 2:
상기 단계에서, 화합물 (s-3) 의 카르복시기를 활성화시킨 후, 아민 HNRcRd 또는 그 염과 반응시켜 화합물 (s-4) 를 수득한다.
카르복시기의 활성화는 카르복시기의 산 무수물, 혼합 산 무수물, 산 할라이드, 활성 에스테르 또는 산 아지드로의 전환 방법 또는 축합제를 사용하는 방법을 포함한다.
산 할라이드를 통한 방법에서, 화합물 (s-3) 을 할로겐화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 인 펜타클로라이드와 반응시켜, 예를 들어 산 할라이드를 수득할 수 있고, 이후 염기의 존재하에 아민 HNRcRd 또는 그 염과 반응시켜 화합물 (s-4) 를 수득할 수 있다. 임의의 염기가 제한 없이 염기로서 사용될 수 있으나, 예를 들어 상기 염기는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센 (DBU), 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 피콜린 또는 N-메틸모르폴린 (NMM), 또는 무기 염기, 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨을 포함한다. 임의의 용매를, 상기 단계의 반응 조건하에 반응하지 않는 경우 용매로서 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 용매는 할로겐화 탄화수소 유형 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 에테르 유형 용매, 예컨대 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 방향족 탄화수소 유형 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 물, 또는 그 혼합물을 포함한다. 반응 온도는 -80 ℃ 내지 환류 온도 범위, 통상적으로 -20 ℃ 내지 빙-냉 온도 범위이다. 반응 시간은 10 분 내지 48 시간이다.
혼합 산 무수물을 통한 방법에서, 화합물 (s-3) 을 염기의 존재하에 산 할라이드와 반응시켜 혼합 산 무수물을 수득할 수 있고, 이후 아민 HNRcRd 또는 그 염과 반응시켜 화합물 (s-4) 를 수득할 수 있다. 산 할라이드는, 예를 들어 메톡시카르보닐 클로라이드, 에톡시카르보닐 클로라이드, 이소프로필옥시카르보닐 클로라이드, 이소부틸옥시카르보닐 클로라이드, 파라-니트로페녹시카르보닐 클로라이드 또는 t-부틸카르보닐 클로라이드를 포함한다. 임의의 염기가 제한 없이 염기로서 사용되나, 예를 들어 상기 염기는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센 (DBU), 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 피콜린 또는 N-메틸모르폴린 (NMM), 또는 무기 염기, 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함한다. 임의의 용매를, 상기 단계의 반응 조건하에 반응하지 않는 경우 용매로서 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 용매는 할로겐화 탄화수소 유형 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 에테르 유형 용매, 예컨대 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 방향족 탄화수소 유형 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 물, 또는 그 혼합물을 포함한다. 반응 온도는 -80 ℃ 내지 환류 온도, 통상적으로 -20 ℃ 내지 빙-냉 온도 범위이다. 반응 시간은 30 분 내지 48 시간이다.
화합물 (s-3) 을 또한 염기의 존재 또는 부재하에 축합제를 사용하여 아민 HNRcRd 또는 그 염과 반응시켜 화합물 (s-4) 를 수득할 수 있다. 축합제는 [Jikken-Kagaku Koza (The Chemical Society of Japan, Maruzen), vol. 22] 에 기재된 제제를 포함한다. 예를 들어, 이는 인산 에스테르, 예컨대 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐포스포릴 아지드; 카르보디이미드, 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드, 디시클로헥실카르보디이미드; 디술파이드, 예컨대 2,2'-디피리딜 디술파이드 및 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀의 조합; 인 할라이드, 예컨대 N,N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드; 아조디카르복실산 디에스테르, 예컨대 디에틸 아조디카르복실레이트 및 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀의 조합; 2-할로-1-저급 알킬피리디늄 할라이드, 예컨대 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드; 1,1'-카르보닐디이미다졸; 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA); 디에틸 포스포릴 시안화물 (DEPC); 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC); 카르보닐디이미다졸 (CDI); 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC HCl); O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 테트라히드로보레이트 (TBTU); O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU); (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 포함한다. 임의의 용매를, 상기 단계의 반응 조건하에 반응하지 않는 경우 용매로서 사용할 수 있다. 구체적으로, 산 할라이드, 또는 반양성자 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸 술폭시드, 물, 또는 그 혼합 용매를 통한 방법에 사용된 바와 동일한 용매를 사용할 수 있다. 임의의 염기가 제한 없이 염기로서 사용될 수 있으나, 예를 들어 상기 염기는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센 (DBU), 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 피콜린 또는 N-메틸모르폴린 (NMM) 을 포함한다. 반응은 통상적으로 -10 ℃ 내지 환류 온도 범위에서 수행된다. 반응 시간은 주로 반응 온도, 사용되는 출발 물질 및 용매와 같은 조건에 따라 가변적이나, 통상적으로 0.5 시간 및 48 시간이다.
상기-언급된 제조에서, 반응 부위 이외의 임의의 관능기를 상기-언급된 반응 조건하에 전환시킬 수 있거나, 또는 상기 방법을 수행하는 것이 부적절한 경우, 반응 부위 이외의 상기 기를 보호시켜 반응시키고, 연속해서 탈보호시켜 목적하는 화합물을 수득할 수 있다. 상기 [Protective Groups in Organic Synthesis] 등에 기재된 통상적 보호기를 보호기로서 사용할 수 있고, 구체적으로 아민의 보호기는 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 아세틸 또는 벤질 등을 포함하고, 히드록실의 보호기는 트리-저급 알킬실릴, 아세틸 또는 벤질 등을 포함한다.
보호기의 도입 및 제거를 종래 방법에 따라 수행할 수 있다 (예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis).
상기 제조에서의 중간 또는 최종 생성물에서 그 관능기를 임의로 전환시켜 본 발명에 포함되는 기타 화합물을 도입시킬 수 있다. 관능기의 전환을 종래 방법에 의해 수행할 수 있다 (예를 들어, R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989) 등 참조).
상기 각 제조에서의 중간 및 목적하는 화합물을 유기 합성 화학에서의 통상적 정제 방법, 예를 들어 중화, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정화, 각 유형의 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제할 수 있다. 상기 중간체를 또한 어떠한 특정한 정제 없이 다음 반응에 사용할 수 있다.
광학 이성질체를, 상기 제조에 적절한 단계로 광학 활성 컬럼을 이용하는 방법, 분별 결정화를 포함하는 공지된 분리 단계를 수행하여 분리할 수 있다. 광학 이성질체를 출발 물질로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 또한 광학 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체, 예컨대 케토-에놀 및/또는 기하이성질체의 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 이들 이성질체를 포함하는 모든 가능한 이성질체 및 그 혼합물을 포함한다.
상기 제조에서의 출발 물질 및 중간체는 공지된 화합물일 수 있거나, 또는 공지된 화합물을 사용해 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물에서, 아다만탄에서의 2 개의 치환기의 배열은 하기 Z- 또는 E-상대 배열로서 정의된다 (C. D. Jones, M. Kaselj, et al., J. Org. Chem. 63:2758-2760, 1998 참조).
Figure pct00036
본 발명은 식 (1) 의 화합물 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명은 또한 그 용매화물, 예컨대 수화물 또는 에탄올레이트를 포함한다. 본 발명은 또한 모든 결정 형태를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "식 (1) 의 화합물의 프로드러그" 는 생리학적 조건하에 효소 또는 위산에 의한 반응에 의해 생체내에서 식 (1) 의 화합물로 전환되는 화합물, 즉 산화, 환원, 가수분해 등에 의해, 효소적으로 또는 위산에 의한 가수분해에 의해 식 (1) 의 화합물로 전환되는 화합물을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 알칼리 금속염, 예컨대 칼륨 염 또는 나트륨 염, 알칼리-토금속 염, 예컨대 칼슘 염 또는 마그네슘 염, 수용성 아민 부가염, 예컨대 암모늄, N-메틸 글루카민 (메글루민) 또는 유기 아민의 저급 알칸올 암모늄 염 및 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 수소 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 수소 타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 파라-톨루엔술포네이트 또는 파모에이트 [1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 와의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 염이 요망되는 경우, 본 발명의 화합물의 염 형태를 직접 정제할 수 있고, 그 자유 형태를 종래의 방식으로 산 또는 염기의 첨가로 적절한 유기 용매 중에 용해 또는 현탁시켜 그 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그 약학적으로 허용가능한 염이 물 또는 각 유형의 용매와의 부가물의 형태로 존재할 수 있고, 상기 부가물이 또한 본 발명에 포함된다. 추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체, 존재하는 모든 입체이성질체 및 모든 결정 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 질환, 예컨대 II 형 당뇨병, 지방질 대사이상증, 고혈당, 인슐린 저항성, 저 HDL-증, 고 LDL-증, 지방질 대사이상증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 동맥경화, 뇌동맥경화증, 혈관협착, 죽상동맥경화증, 비만, 골다공증, 면역 장애, 대사 증후군, 심혈관질환, 쿠싱 증후군, 무증상 쿠싱 증후군, NASH (비-알코올성), NAFLD (비-알코올성 지방 간), 녹내장, 망막증, 치매, 인지 장애, 우울증, 불안, 조울증, 퇴행성 신경 질환, 알츠하이머 치매, 뇌혈관성 치매, 루이체 치매, 피크 (Pick) 질환, 크로이츠펠트 야곱 (Creutzfeldt-Jakob) 질환, 크레펠린 (Kraepelin) 질환, 파킨슨 (Parkinson) 질환, 헌팅턴 (Huntington) 질환, 할러포르덴-슈파츠 (Hallervorden-Spats) 질환, 척수 소뇌 변성증, 진행성 근간대성 간질, 진행성 핵상 마비, 점액 수종, 부갑상선 장애, 윌슨 (Wilson) 질환, 간 질환, 저혈당증, 암의 원격 증상, 요독증, 만성 뇌순환 부전증, 뇌출혈, 뇌경색, 뇌색전, 지주막하 출혈, 만성 경막하 출혈, 거짓연수성 마비, 대동맥궁 증후군, 빈스완거 (Binswanger) 질환, 동정맥 기형-폐색성혈전성 동맥염, 저산소증, 무산소증, 정상압 수두증, 베르니케-코르사코프 (Wernicke-Korsakoff) 증후군, 펠라그라, 마르키아파바-비냐미 (Marchiafava-Bignami) 질환, 비타민 B12 결핍증, 뇌 종양, 개방성 및 폐쇄성 두부 외상, 반티 (Banti) 증후군, 발열, 감염 질환, 세균성 수막염, 진균류성 수막염, 뇌염, 진행성 다병소성 백질뇌증, 베체트 (Behcet) 증후군, 쿠루병 (Kuru), 매독, 다발성 경화증, 근이영양증, 휘플 (Whipple) 질환, 캠프 증후군, 파종성 홍반성 낭창, 심장 정지, 인간 면역결핍 바이러스 뇌증, 갑상선 기능 저하증, 하수체 기능 저하증, 만성 알코올 중독을 수반하는 치매; 금속, 유기 화합물, 일산화탄소, 독물 또는 약물에 의한 장애; 행동 및 심리학적 증상이 수반되는 인지 장애, 또는 주변 증상이 수반되는 인지 장애, 우울증 장애, 쌍극성 장애, 주우울증 장애, 감정부전 장애, 계절성 정서 장애, 불안 장애, 공포증, 공황 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 회피적 인격 장애, 정신신체 장애, 기타 질환 (정신분열증, 치매 포함) 관련 우울증 또는 불안 병태, 신경성 거식증, 교란된 섭식 행동, 수면 장애, 정신분열증, 약물 의존증, 군발성 두통, 편두통, 만성 발작 편두통, 맥관장애 관련 두통, 파킨슨 질환의 치매, 불행감, 불안, 신경이완 약물-유도된 파킨슨 증후군 및 지발성 안면 마비를 포함하는 파킨슨 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물을 상기 요법에 사용하는 경우, 약학적 조성물의 형태로 경구 또는 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하내 또는 근육내, 국소적, 직장내, 경피, 또는 경비) 투여할 수 있다. 경구 투여를 위한 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 환약, 과립, 분말, 용액, 현탁물 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 조성물은, 예를 들어 주사용 수용액 또는 오일, 연고, 크림, 로션, 에어로졸, 좌제, 첩부제 등을 포함한다. 이들 제제는 종래의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 통상적으로 약학 분야에 사용되는 무독성 및 불활성 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.
투여량은 질환, 연령, 투여 경로 등에 따라 가변적일 수 있고, 예를 들어 경구 투여에서, 화합물을 성인의 경우 1 일 하한으로서 0.01 mg (바람직하게는, 1 mg) 내지 상한으로서 5000 mg (바람직하게는, 500 mg) 의 범위의 단일 단위 또는 수개의 단위로 병태에 따라 투여할 수 있다. 정맥내 투여에서, 화합물을 성인의 경우 1 일 하한으로서 0.01 mg (바람직하게는, 0.1 mg) 내지 상한으로서 1000 mg (바람직하게는, 30 mg) 의 범위의 단일 단위 또는 수개의 단위로 병태에 따라 투여하는 것이 유효하다.
약리학적 활성의 향상을 목적으로 하여, 본 발명의 화합물을 항당뇨병제, 당뇨병 합병증을 위한 치료제, 항고지혈증제, 혈압 강하제, 항비만제, 이뇨제와 같은 약제 (이하에서, 병용 약제로 칭함) 와 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 병용 약제의 투여 시기는 반드시 제한적이지 않고, 대상체에 동시에 투여할 수 있거나, 또는 시간-간격을 두고 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 병용 약제를 병용 약물의 형태로 사용할 수 있다. 병용 약제의 투여량은 임상 용도의 투여량을 기준으로 임의로 선택될 수 있다. 또한, 본 화합물 및 병용 약제의 혼합비는 투여될 대상체, 투여 경로, 치료될 질환, 환자의 병태 및 조합 종류에 따라 임의로 결정될 수 있다. 예를 들어, 투여될 대상체가 인간인 경우, 병용 약제를 본 발명의 화합물의 1 중량부에 대해 0.01 내지 100 중량부의 양으로 사용할 수 있다.
항당뇨병제는 인슐린 제형물 (예를 들어, 소 췌장 또는 돼지 췌장으로부터 추출된 동물 인슐린 제형물; 대장균 또는 이스트를 이용한 유전자-공학 인간 인슐린 제형물), 인슐린 저항성의 개선제 (예를 들어, 피오글리타존 또는 그 히드로클로라이드 염, 트로글리타존, 로시글리타존 또는 그 말레에이트 염, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011 등), α-글루코시다아제 저해제 (예를 들어, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트 등), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민 등), 인슐린 분비 촉진제 (예를 들어, 술포닐우레아, 예컨대 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드 등; 레파글리니드, 세나글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 등), 디펩티딜 펩타아제-IV (DPP-IV) 저해제 (예를 들어, 시타글리프틴 또는 그 포스페이트, 빌다글리프틴, 알로글리프틴 또는 그 벤조에이트, 데나글리프틴 또는 그 토실레이트 등), GLP-1, GLP-1 동족체 (엑세나티드, 리라글루티드, SUN-E7001, AVE010, BIM-51077, CJC1131 등), 단백질 티로신 포스파타아제 저해제 (예를 들어, 바나드산 등), β3 아고니스트 (예를 들어, GW-427353B, N-5984 등) 를 포함한다.
당뇨병 합병증을 위한 치료제는 알도오스 환원효소 저해제 (예를 들어, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미나레스타트, 피다레스타트, 라니레스타트, SK-860, CT-112 등), 신경영양 인자 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF 등), PKC 저해제 (예를 들어, LY-333531 등), AGE 저해제 (예를 들어, ALT946, 피마게딘, 피라톡사틴, N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT766) 등), 활성 산소 스캐빈저 (예를 들어, 티옥트산 등), 뇌혈관 확장제 (예를 들어, 티아프리드, 멕실레틴 등) 를 포함한다. 항고지혈증제는 HMG-CoA 환원효소 저해제 (예를 들어, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 풀바스타틴, 이타바스타틴 또는 그 나트륨 염 등), 스쿠알렌 합성효소 저해제, ACAT 저해제 등을 포함한다. 혈압 강하제는 안지오텐신-전환 효소 저해제 (예를 들어, 카프토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 실라자프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴 등), 안지오텐신 II 안타고니스트 (예를 들어, 올메사르탄 메독소밀, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄 등), 칼슘 안타고니스트 (예를 들어, 니카르디핀 히드로클로라이드, 마니디핀 히드로클로라이드, 니솔디핀, 니트렌디핀, 닐바디핀, 암로디핀 등) 를 포함한다.
항비만제는, 예를 들어 중추성 항-비만 약물 (예를 들어, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, SR-141716A 등), 췌리파아제 저해제 (예를 들어, 오를리스타트 등), 콜레시스토키닌 아고니스트 (예를 들어, 린티트리프트, FPL-15849 등) 를 포함한다. 이뇨제는, 예를 들어 잔틴 유도체 (예를 들어, 테오브로민 나트륨 살리실레이트, 테오브로민 칼슘 살리실레이트 등), 티아지드 제제 (예를 들어, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤틸히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드 등), 항알도스테론 제제 (예를 들어, 스피로놀락톤, 트리암테렌 등), 탄산 탈수효소 저해제 (예를 들어, 아세타졸아미드 등), 클로르벤젠술폰아미드 제제 (예를 들어, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등을 포함한다.
병용 약제는 바람직하게는 GLP-1, GLP-1 동족체, α-글루코시다아제 저해제, 비구아니드 제제, 인슐린 분비 촉진제, 인슐린 저항성-개선제, DPP-IV 저해제 등이다. 상기 병용 약제는 임의의 비로 이들 중 2 개 이상과 조합하여 임의로 사용될 수 있다.
본 화합물을 병용 약제와 조합하여 사용하는 경우, 이들 약물의 투여량을 약물의 부작용의 관점에서 안전 범위 이내로 줄일 수 있다. 예를 들어, 비구아니드를 통상적 투여량과 비교시 그 투여량을 감소시켜 사용할 수 있다. 따라서, 이들 약물에 의해 야기되는 임의의 가능한 부작용이 안전하게 저해될 수 있다. 또한, 당뇨병 합병증을 위한 치료제, 항고지혈증제, 강압 약물 등의 투여량을 또한 줄일 수 있고, 따라서 이들 약물에 의해 야기되는 임의의 가능한 부작용을 효과적으로 저해할 수 있다.
약리학적 활성의 향상을 목적으로 하는, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 또한 항우울제, 항-불안제, 정신분열증을 위한 치료제, 수면 환약, 도파민 수용체 아고니스트, 파킨슨 질환을 위한 치료제, 항간질 약물, 항경련제, 진통제, 호르몬 제제, 편두통을 위한 치료제, 아드레날린 β 수용체 안타고니스트, 기분 장애를 위한 치료제, 아세틸콜린에스테라아제 저해제, NMDA 수용체 안타고니스트, COX-2 저해제, PPARγ 아고니스트, LTB4 안타고니스트, 무스카린 M1 수용체 아고니스트, AMPA 수용체 안타고니스트, 니코틴 수용체 아고니스트, 5-HT4 수용체 아고니스트, 5-HT6 수용체 안타고니스트, PDE4 저해제, Aβ 응집 저해제, BACE 저해제, γ 세크레타아제 저해제 또는 조정제, GSK-3β 저해제, NGF 수용체 아고니스트, Aβ 항체, 인간 면역글로불린, Aβ 백신, 신경보호제, Dimebon 과 같은 약제 (이하에서, 병용 약제로 지칭함) 와 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 병용 약제의 투여 시기는 반드시 제한될 필요는 없으며, 대상체에 동시에 투여할 수 있거나, 또는 시간-간격을 두고 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 병용 약제를 병용 약물의 형태로 사용할 수 있다. 병용 약제의 투여량은 임상 용도의 투여량을 기준으로 임의로 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 병용 약제의 혼합비는 투여될 대상체, 투여 경로, 치료될 질환, 환자의 병태 및 조합 종류에 따라 임의로 결정될 수 있다. 예를 들어, 투여될 대상체가 인간인 경우, 병용 약제를 본 발명의 화합물의 1 중량부에 대해 0.01 내지 100 중량부의 양으로 사용할 수 있다. 상기 부작용의 저해를 목적으로, 또한 구토 약물, 수면 환약, 항경련제와 같은 약물 (병용 약제) 과 조합하여 사용할 수 있다.
실시예
본 발명은 하기와 같은 참조예, 실시예 및 실험에 의해 더 상세히 예시되나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 하기 참조예 및 실시예에 사용된 화합물 명칭은 반드시 IUPAC 명명법을 기준으로 하는 것은 아니다.
하기 축약어가 실시예 및 참조예에 사용될 수 있다.
THF: 테트라히드로푸란
NaBH(OAc)3: 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드
(Boc)2O: 디-tert-부틸디카르보네이트
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트
Me: 메틸
Et: 에틸
Bu: 부틸
Ph: 페닐
Bn: 벤질
Ms: 메틸술포닐
Ac: 아세틸
Boc: tert-부톡시카르보닐
Cbz 또는 Z: 벤질옥시카르보닐
Tf: 트리플루오로메탄술포닐
N: 노르말 (예를 들어, 2 N HCl 은 2 노르말 염산을 의미함)
M: 몰 농도 (mol/L) (예를 들어, 2 M 메틸아민은 2 mol/L 메틸아민 용액을 의미함)
atm: 대기압
Pr: 프로필
i-: 이소
n-: 노르말
t- 또는 tert-: 3 차
MeOH: 메탄올
MeCN: 아세토니트릴
NMP: N-메틸피롤리디논
TFA: 트리플루오로아세트산
DBU: 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센
MPa: 메가파스칼
tR: 체류 시간
Obs [M+1]: 관찰된 양성자화 분자
NaOH: 수산화나트륨
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
dba: 디벤질리덴아세톤
화합물을 동정하기 위한 LC/MS 분석 조건은 하기와 같다.
측정 방법 SA1:
검출 기기: API 150EX LC/MS 질량 분석기 (Applied Biosystems)
HPLC: API 시리즈용 Agilent 1100
컬럼: YMC CombiSA3reen ODS-A (S-5 μm, 12 nm, 4.6x50 mm)
용매: 용액 A: 0.05% TFA/H2O, 용액 B: 0.035% TFA/MeCN
구배 조건: 0.0-1.0 분 A 75%, 1.0-4.7 분 A 75% 에서 1% 의 선형 구배, 4.7-5.7 분 A 1%, 5.7-6.1 분 A 1% 에서 75% 의 선형 구배, 6.1-7.1 분 A 75% 에서 100% 의 선형 구배, 7.1-7.2 분 A 100%
유속: 3.5 mL/분
UV: 220 nm
측정 방법 SA2:
검출 기기: API 150EX LC/MS 질량 분석기 (Applied Biosystems)
HPLC: API 시리즈용 Agilent 1100
컬럼: YMC CombiSA3reen ODS-A (S-5 μm, 12 nm, 4.6x50 mm)
용매: 용액 A: 0.05% TFA/H2O, 용액 B: 0.035% TFA/MeCN
구배 조건: 0.0-1.0 분 A 60%, 1.0-4.7 분 A 60% 에서 1% 의 선형 구배, 4.7-5.7 분 A 1%, 5.7-6.1 분 A 1% 에서 60% 의 선형 구배, 6.1-7.1 분 A 60% 에서 100% 의 선형 구배, 7.1-7.2 분 A 100%
유속: 3.5 mL/분
UV: 220 nm
측정 방법 SA3:
검출 기기: ACQUITY SQ 검출기 (Waters)
HPLC: ACQUITY SQ 검출기 (Waters)
컬럼: Waters ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7 um, 2.1 mm X 50 mm)
용매: 용액 A: 0.05% HCO2H/H2O, 용액 B: 0.05% HCO2H/MeOH
구배 조건: 0.0-1.3 분 A 75% 에서 1% 의 선형 구배
유속: 0.75 mL/분
UV: 220 nm
측정 방법 SA4:
검출 기기: LCMS-2010EV <Shimadzu Corporation>
컬럼: Weltch Xtimate C18 (2.1 um, 30 mm X 3 um)
용매: 용액 A: 0.05% TFA/H2O, 용액 B: 0.05% TFA/MeCN
구배 조건: 0.0-2.25 분 A 90% 에서 20% 의 선형 구배
유속: 0.8 mL/분
UV: 220 nm
참조예 1: (E)-4-아미노-1-아다만탄카르복사미드
Figure pct00037
단계 (i):
1,1'-카르보닐디이미다졸 (70 g) 및 THF (170 mL) 의 혼합물에 THF (250 mL) 중의 화합물 I (70 g) 의 혼합 용액을 실온에서 적가하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 정치시켜 냉각하고, 빙-냉 암모니아수 (200 mL) 에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 빙-냉 잔류물에 진한 염산 (80 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 pH 1 내지 2 로 조정하였다. 빙냉하에, 상기 혼합물을 15-20 분 동안 교반하고, 수득한 고체를 여과하고, 1 N 염산 (50 mL) 으로 세정하고, 감압하에 건조시켰다. 그 여과물에 염화나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 포화 용액으로서 조정하고, 클로로포름 (250 mL, 5 회) 으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 건조시켜 고체를 수득하였다. 고체를 여과된 고체와 조합하여 화합물 II (133.4 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
빙-냉 화합물 II (60 g) 및 디클로로메탄 (1500 ml) 의 혼합물에 (S)-페닐에틸아민 (39.4 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 그에 NaBH(OAc)3 (101 g) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 빙-냉 반응 혼합물에 물 (150 mL) 및 2 N NaOH (300 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 대략 pH 9-10 으로 조정하였다. 혼합 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 케이크 (cake) 를 클로로포름 (200 mL) 으로 세정하였다. 그 여과물을 분리하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 III (133 g, E/Z=약 2.6/1) 을 수득하였다.
단계 (iii):
단계 (ii) 에서 수득한 화합물 III (1311 g) 을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올=100/1 내지 10/1) 로 정제하여 화합물 IV (618 g) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 IV (618 g), 10% 팔라듐-탄소 (122 g, 50% 습윤) 및 메탄올 (15 L) 을 실온에서 74 시간 동안 수소 공기하에 (4-5 kg/cm2) 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 케이크를 메탄올 (10 L, 2 회) 로 세정하였다. 그 여과물을 농축시켜 고체로서 표제 화합물 V (371.8 g) 를 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27 (m, 2H), 1.65-1.85(m, 9H), 1.99(m, 2H), 2.70(br, 2H), 2.82(brs, 1H), 6.66(brs, 1H), 6.93(brs, 1H)
참조예 2:
tert-부틸 (3-엔도)-3-(벤질옥시)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00038
단계 (i):
화합물 I (4.23 g) 을 DMF (100 mL) 중에 용해시키고, 그에 벤질 브로마이드 (3.32 mL) 및 수소화나트륨 (1.62 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 디이소프로필에테르로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=3/1) 로 정제하여 표제 화합물 II (4.98 g) 를 수득하였다.
Figure pct00039
참조예 3:
tert-부틸 (3-엔도)-3-페녹시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00040
단계 (i):
화합물 I (490.6 mg) 을 THF (4 mL) 중에 용해시킨 후, 그에 DIAD (0.66 mL), 트리페닐포스핀 (869 mg) 및 페놀 (312 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=9/1) 로 정제하여 표제 화합물 II (451 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00041
참조예 4:
tert-부틸 (3-엔도)-3-(페닐술포닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00042
단계 (i):
화합물 I (13.4 g) 을 디클로로메탄 (600 mL) 중에 용해시킨 후, 그에 메탄술포닐 클로라이드 (5.63 mL) 및 트리에틸아민 (20.3 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액으로 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 화합물 II (15.4 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (1.2 g) 를 DMF (20 mL) 중에 용해시킨 후, 그에 벤젠티올 (0.43 mL) 및 수소화나트륨 (183 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 디이소프로필에테르로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 화합물 III (1.09 g) 을 수득하였다.
Figure pct00043
단계 (iii):
화합물 III (36.7 mg) 을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시킨 후, 그에 메타-클로로퍼벤조산 (39 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨수로 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여 표제 화합물 IV (30 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00044
참조예 5:
tert-부틸 (3-엑소)-3-[벤질(메틸)아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00045
단계 (i):
화합물 I (48.28 g) 을 DMF (500 mL) 중에 용해시킨 후, 그에 나트륨 아지드 (15.4 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 55 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물로서 화합물 II (30 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (30 g) 를 메탄올 (300 mL) 중에 용해시킨 후, 그에 10%-팔라듐/탄소 (3 g, 50% 습윤) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 수소 분위기하에 (1 atm) 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물로서 화합물 III (30 g) 을 수득하였다.
Figure pct00046
단계 (iii):
화합물 III (10 g) 을 클로로포름/물 (부피비 1:1, 100 mL) 중에 용해시킨 후, 그에 탄산수소나트륨 (5.6 g) 및 벤질 클로로포르메이트 (7.17 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여 화합물 IV (6.71 g) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 IV (6.71 g) 를 DMF (60 mL) 중에 용해시킨 후, 그에 메틸 요오다이드 (1.4 mL) 및 수소화나트륨 (973 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디이소프로필에테르로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여 화합물 V (6.00 g) 를 수득하였다.
단계 (v):
화합물 V (1.09 g) 를 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 그에 10%-팔라듐/탄소 (300 mg, 50% 습윤) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 수소 분위기하에 (1 atm) 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물로서 화합물 VI (900 mg) 을 수득하였다.
단계 (vi):
화합물 VI (504 mg) 을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 그에 벤즈알데히드 (0.32 mL) 및 아세트산 (10 μL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 빙-냉 혼합물에 NaBH(OAc)3 (664 mg) 을 첨가한 후, 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제하여 표제 화합물 VII (403 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00047
참조예 6:
(3-엔도)-3-페닐-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드
Figure pct00048
단계 (i):
화합물 I (2.8 g) 을 THF (200 mL) 중에 용해시키고, 그에 페닐리튬 (23 mL, 시클로헥산-디에틸 에테르 중 1.15 M 용액) 을 -78 ℃ 에서 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 N 염산으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로 정제하여 화합물 II (2.52 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (2.52 g) 를 4 N 염산/디옥산 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물로서 화합물 III (2.6 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (2.6 g) 을 메탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, 그에 10%-팔라듐/탄소 (500 mg, 50% 습윤) 를 첨가하고, 밤새 수소 분위기하에 (4 atm) 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 클로로포름으로 세정하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 IV (2.51 g) 를 수득하였다.
Figure pct00049
참조예 7:
tert-부틸 (3-엔도)-3-(2-피리디닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00050
단계 (i):
화합물 I (606.6 mg) 을 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, 그에 2-클로로피리딘 (0.4 mL) 및 수소화나트륨 (178 mg) 을 첨가한 후, 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여 표제 화합물 II (456.8 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00051
참조예 8:
tert-부틸 (3-엑소)-3-(4-피리디닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00052
단계 (i):
화합물 I (453 mg) 을 THF (4 mL) 중에 용해시키고, 그에 DIAD (0.61 mL), 트리페닐포스핀 (802 mg) 및 4-히드록시피리딘 (291 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 9/1)로 정제하여 표제 화합물 II (43.4 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00053
참조예 9:
tert-부틸 (3-엔도)-3-(4-시아노페닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00054
단계 (i):
화합물 I (2.03 g) 을 DMF (20 mL) 중에 용해시키고, 그에 칼륨 tert-부톡시드 (1.2 g) 및 4-시아노플루오로벤젠 (1.3 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 그에 1 N 염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 표제 화합물 II (2.96 g) 를 수득하였다.
Figure pct00055
참조예 10:
3-(3-피리디닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드
Figure pct00056
단계 (i):
화합물 I (2.02 g) 을 THF (40 mL) 로 용해시키고, 그에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (11 mL, 헥산 중 1.02 M 용액) 를 -78 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 N-페닐(비스트리플루오로메탄술폰이미드) (3.84 g) 를 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물로서 화합물 II (7.0 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
단계 (i) 에서 수득한 화합물 II (1.22 g) 를 에틸렌 글리콜/물 (20 mL, 부피비 1:1) 중에 용해시키고, 그에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (200 mg), 3-피리딜보론산 (251 mg) 및 탄산나트륨 (723 mg) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 3 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물에 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여 화합물 III (332.7 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (252 mg) 에 4 N 염산/디옥산 (20 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물로서 화합물 IV (246 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 IV (246 mg) 를 메탄올 (4 mL) 중에 용해시키고, 그에 10%-팔라듐/탄소 (20 mg, 50% 습윤) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 수소 분위기하에 (1 atm) 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 클로로포름으로 세정하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 V (230 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00057
참조예 11:
tert-부틸-(3-엔도)-3-메톡시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00058
단계 (i):
디메틸포름아미드 (88 mL) 중의 빙-냉 화합물 I (4.0 g) 의 용액에 수소화나트륨 (1.25 g) 을 첨가한 후, 그에 메탄 요오다이드 (2.2 mL) 를 적가하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 에서 75/25) 로 정제하여 표제 화합물 II (3.8 g) 를 수득하였다.
Figure pct00059
참조예 12:
(3-엔도)-3-벤질-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00060
단계 (i):
-70 ℃ 의 THF (19 mL) 중의 화합물 I (500 mg) 의 용액에 리튬 헥사메틸디실라지드 (1 M 톨루엔 용액, 2.1 mL) 를 적가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 그에 N-페닐트리플루오로술폰이미드 (830 mg) 를 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물로서 화합물 II (1.46 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
THF (13 mL) 중의 단계 (i) 에서 수득한 화합물 II (1.46 g) 의 용액에 벤질아연 브로마이드 (0.5 M THF 용액, 7.7 mL) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (400 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 그 여과물을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=100/0 에서 75/25) 로 정제하여 화합물 III (406 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
THF (12 mL) 중의 화합물 III (406 mg) 및 10%-팔라듐/탄소 (260 mg, 50% 습윤) 의 용액을 밤새 수소 분위기하에 (1 atm) 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 IV (41 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00061
참조예 13:
tert-부틸 (3-엔도)-3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (화합물 III)
tert-부틸 (3-엑소)-3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (화합물 IV)
Figure pct00062
단계 (i):
빙-냉 노르트로피논 히드로클로라이드 (80.3 g), 수산화나트륨 (40 g) 및 물 (400 mL) 의 혼합물에 테트라히드로푸란 (240 ml) 중의 (Boc)2O (109 g) 의 용액을 적가하였다. 첨가 완료 후, 수득한 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1 시간 동안 교반하고, 수득한 고체를 여과로 수합하였다. 그 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시키고, 수득한 잔류물에 헥산을 첨가하고, 수득한 고체를 여과로 수합하였다. 이렇게 수득한 고체를 수합하고, 건조시켜 화합물 II (60.3 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (3.0 g), 염화칼슘 (1.78 g) 및 메탄올 (66 mL) 의 빙-냉 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 그에 나트륨 보로히드라이드를 적가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 에서 40/60) 로 정제하여 표제 화합물 III (840 mg) 및 표제 화합물 IV (2.0 g) 를 수득하였다.
화합물 III
Figure pct00063
화합물 IV
Figure pct00064
참조예 14:
tert-부틸 (3-엑소)-3-[메틸(페닐)아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00065
단계 (i):
화합물 I (155 mg; 참조예 5 에서의 화합물 VI) 을 톨루엔 (10 mL) 중에 용해시키고, 그에 브로모벤젠 (0.14 mL), 나트륨 t-부톡시드 (93 mg) 및 화합물 III (30 mg) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=5/1) 로 정제하여 표제 화합물 II (170 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00066
참조예 15
tert-부틸 (1R,5S)-3-(1-페녹시에틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00067
단계 (i):
화합물 I (2 mL) 및 시클로헥산/디클로로메탄 (부피비 4:1, 50 mL) 의 혼합물에 트리클로로아세토니트릴 (2.5 mL) 및 DBU (25 μL) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/1) 로 정제하여 화합물 II (1.03 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
동결 혼합물 (얼음 및 염화나트륨의 혼합물) 로 냉각시킨, 화합물 III (660 mg) 및 헵탄 (20 mL) 의 혼합물에 화합물 II (1.16 g) 및 HBF4 (25 mg) 를 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 염수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 6/1) 로 정제하여 표제 화합물 IV (382 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00068
참조예 16
tert-부틸 (3-엔도)-3-[(4-에틸-2-피리디닐)옥시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00069
단계 (i):
화합물 I (2.38 g) 및 THF (24 mL) 의 혼합물에 수소화나트륨 (685 mg) 및 2-클로로4-요오도피리딘 (3.01 g) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 환류하에 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 희석하고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 9/1) 로 정제하여 화합물 II (3.0 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (745 mg) 및 에틸렌 글리콜/물 (부피비 2:1, 15 mL) 의 혼합물에 탄산나트륨 (381 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (40 mg) 및 비닐 보론산 피나콜 에스테르 (0.3 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 케이크를 톨루엔으로 세정하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/1) 로 정제하여 화합물 III (700 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (700 mg) 에 메탄올 (10 mL) 및 10% 팔라듐/탄소-50% 습윤 (50 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 수소 분위기하에 (통상적 압력) 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 케이크를 톨루엔으로 세정하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 IV (680 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00070
참조예 17
tert-부틸 (3-엔도)-3-[(4-이소프로필-2-피리디닐)옥시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00071
참조예 16 과 유사한 방식으로, 표제 화합물을 화합물 II 및 이소프로페닐 보론산 피나콜 에스테르로부터 합성하였다.
tR = 5.27 분, 측정 방법 SA2, Obs [M+1] 346
참조예 18
tert-부틸 (1R,5S)-3-(페녹시메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00072
단계 (i):
빙-냉 화합물 I (726.8 mg) 및 THF (14 mL) 의 혼합물에 헥산 중의 비스트리메틸실릴리튬 아미드 (1.02 mol/L, 4.5 mL) 및 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (1.44 g) 의 용액을 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 희석하고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 화합물 II (230 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (230 mg) 를 4 N 염산/디옥산 (3 mL) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 그에 THF/물 (1:1, 4 mL), 탄산칼륨 (125 mg) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (198 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여 화합물 III (168.6 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (168.6 mg) 에 메탄올 (10 mL) 및 나트륨 보로히드라이드 (15 mg) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 농축시켰다. 수득물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=3/2) 로 정제하여 화합물 IV (135.4 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 IV (135.4 mg) 에 THF (10 mL), 페놀 (79 mg), 트리페닐포스핀 (221 mg) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.17 mL) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 표제 화합물 V (141.6 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00073
참조예 19
tert-부틸-(3-엔도)-3-[(6-메톡시-2-피리디닐)옥시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00074
단계 (i):
THF:DMF (부피비 1:1, 14 mL) 중의 화합물 I (500 mg) 의 용액에 수소화나트륨 (144 mg) 및 2,6-디플루오로피리딘 (399 μL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 탈수시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=100/0 에서 80/20) 로 정제하여 화합물 II (695 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
MeOH:DMF (부피비 1:1, 2 mL) 중의 화합물 II (150 mg) 의 용액에 수소화나트륨 (80 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 탈수시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=100/0 에서 80/20) 로 정제하여 표제 화합물 III (136 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00075
참조예 20
tert-부틸 (1R,5S)-3-(2-피리디닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00076
단계 (i):
-78 ℃ 의 THF (10 mL) 중의 2-피콜린 (0.7 mL) 의 용액에 n-부틸 리튬 (5.1 mL, 1.6 M 헥산 용액) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 화합물 I (1.07 g) 을 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=1/2) 로 정제하여 화합물 II (687 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중의 화합물 II (500 mg) 의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.3 mL) 및 트리에틸아민 (0.8 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 클로로포름으로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여 화합물 III (200 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (200 mg) 에 메탄올 (10 mL) 및 10% 팔라듐/탄소-50% 습윤 (50 mg) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 밤새 수소 분위기하에 (통상적 압력) 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 케이크를 톨루엔으로 세정하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 IV (130 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00077
참조예 21
tert-부틸 (3-엔도)-3-(페닐티오)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00078
단계 (i):
디클로로메탄 (30 mL) 중의 화합물 I (6.02 g) 의 빙-냉 용액에 트리에틸아민 (10 mL), 메탄술포닐 클로라이드 (2.7 mL) 를 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여 화합물 II (7.5 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (508 mg) 를 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 그에 수소화나트륨 (159 mg) 및 티오페놀 (0.24 mL) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 표제 화합물 III (500 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00079
참조예 22
tert-부틸 (3-엔도)-3-[메틸(페닐)아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00080
단계 (i):
DMF (50 mL) 중의 화합물 I (5.65 g: 참조예 21 에서의 화합물 II) 의 용액에 나트륨 아지드 (1.8 g) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 60 ℃ 에서 4 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물로서 화합물 II (4.32 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
미정제 화합물 II (4.32 g) 에 메탄올 (50 mL) 및 10% 팔라듐/탄소-50% 습윤 (500 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 수소 분위기하에 (0.4 MPa) 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 케이크를 메탄올로 세정하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 III (4.19 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
클로로포름/물 (10 mL/10 mL) 중의 화합물 III (2.72 g) 의 용액에 탄산칼륨 (2.49 g) 및 CbZ-Cl (2 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여 화합물 IV (4.19 g) 를 수득하였다.
단계 (iv):
DMF (40 mL) 중의 화합물 IV (4.19 g) 의 용액에 수소화나트륨 (607 mg) 및 요오도메탄 (0.87 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여 화합물 V (4.40 g) 를 수득하였다.
단계 (v):
화합물 V (4.40 g) 에 메탄올 (50 mL) 및 10% 팔라듐/탄소-50% 습윤 (500 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 (0.4 MPa) 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 케이크를 메탄올로 세정하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시켜 화합물 VI (4.40 g) 을 수득하였다.
단계 (vi):
톨루엔 (4 mL) 중의 화합물 VI (229 mg) 의 용액에 화합물 VIII (176 mg), 브로모벤젠 (0.2 mL) 및 나트륨 tert-부톡시드 (137 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 표제 화합물 VII (100 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00081
참조예 23
tert-부틸 (3-엔도)-3-[3-(메톡시메틸)페녹시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00082
단계 (i):
톨루엔 (180 mL) 중의 화합물 I (8.13 g) 의 용액에 DIAD (8.7 mL), 트리페닐포스핀 (11.5 mg) 및 3-에톡시카르보닐페놀 (7.3 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속해서 1 N 수산화나트륨 수용액, 1 N 염산 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물에 헥산/디이소프로필 에테르 (부피비 4/1, 180 mL) 를 첨가하고, 침전된 백색 고체를 여과로 수합하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시켰고, 그 수득물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=9/1) 로 정제하여 화합물 II (13 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (13 g) 를 에탄올/물/THF (50 mL/50 mL/10 mL) 중에 용해시키고, 그에 수산화나트륨 (2.9 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 빙-냉 잔류물에 1 N 염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 화합물 III (10 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
THF (30 mL) 중의 화합물 III (3.01 g) 의 용액에 보란-디메틸 술피드 (6.8 mL, THF 중 1.9 mol/L 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 상기 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물에 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 화합물 IV (2.9 g) 를 수득하였다.
단계 (iv):
THF (5 mL) 중의 화합물 IV (367 mg) 의 용액에 수소화나트륨 (96 mg) 및 요오도메탄 (140 μL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙-냉 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 표제 화합물 V (290 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00083
참조예 24
tert-부틸 (3-엔도)-3-[(1-페닐-4-피페리디닐)옥시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00084
단계 (i):
DMF (40 mL) 중의 화합물 I (3.7 g) 의 용액에 수소화나트륨 (2.2 g) 및 4-클로로피리딘?히드로클로라이드 (3.7 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올=9/1) 로 정제하여 화합물 II (5.40 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
아세트산 (20 mL) 중의 화합물 II (2 g) 의 용액에 백금 산화물 (200 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 (0.4 MPa) 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과물에 톨루엔을 첨가하고, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물에 중탄산나트륨 포화수를 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 화합물 III 및 화합물 II 의 혼합물 (2.00 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
톨루엔 (5 mL) 중의 단계 (ii) 에서 수득한 화합물 III 및 II 의 혼합물 (565.8 mg) 의 용액에 화합물 V (84 mg), 나트륨 tert-부톡시드 (335 mg) 및 브로모벤젠 (0.4 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 표제 화합물 IV (81.7 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00085
참조예 25
tert-부틸 (3-엔도)-3-{[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]옥시}-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00086
NMP (10 mL) 중의 참조예 24 에서 수득한 화합물 III 및 II 의 혼합물 (600 mg) 의 용액에 탄산칼륨 (666 mg) 및 2-클로로피리딘 (0.36 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 160 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물에 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=3/1) 로 정제하여 표제 화합물 II (53.3 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00087
참조예 26
tert-부틸 (3-엔도)-3-[2-(메톡시메틸)페녹시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00088
단계 (i):
에틸 살리실레이트 (2.8 mL), 화합물 I (3.46 g), 트리페닐포스핀 (4.9 g) 및 톨루엔 (78 mL) 의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (3.7 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 연속해서 1 M 수산화나트륨 수용액, 1 M 염산 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 화합물 II (5.17 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (5.1 g), 메탄올 (20 mL), 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 물 (20 mL) 의 혼합물에 수산화나트륨 (1.1 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰고, 상기 혼합물을 1 M 염산으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물로서 화합물 III (5.1 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 미정제 화합물 III (5.1 g) 의 빙-냉 용액에 보란-디메틸 술피드 착물 (12 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙-냉 반응 용액에 메탄올을 첨가하고, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 탈수시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여 화합물 IV (4.18 g) 를 수득하였다.
단계 (iv):
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 화합물 IV (495.8 mg) 의 빙-냉 용액에 수소화나트륨 (130 mg) 및 요오도메탄 (0.2 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 추가 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 표제 화합물 V (380.8 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00089
참조예 27
tert-부틸 (3-엔도)-3-{[4-(메톡시메틸)피리딘-2-일]옥시}-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00090
단계 (i):
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 2-클로로이소니코틴산 (1.1 g) 의 빙-냉 용액에 보란-디메틸 술피드 착물 (1.0 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 얼음으로 냉각하고, 그에 메탄올을 첨가하고, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여 화합물 II (4.18 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 화합물 II (850 mg) 의 빙-냉 용액에 수소화나트륨 (517 mg) 및 메틸 요오다이드 (0.74 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 화합물 III (674 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii)
DMF 중의 화합물 III (674 mg) 및 화합물 IV (950 mg) 의 용액에 수소화나트륨 (280 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 표제 화합물 IV (649.8 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00091
참조예 28
tert-부틸 (3-엔도)-3-[3-(2-메톡시에틸)페녹시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00092
단계 (i):
DMF (20 mL) 중의 3-히드록시페네틸 알코올 (2 g) 의 용액에 이미다졸 (4.3 g) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (4.8 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 화합물 II 및 III 의 혼합물 (6.64 g) 을 수득하였다.
단계 (ii):
단계 (i) 에서 수득한 혼합물을 에탄올/테트라히드로푸란/물 (30 mL, 부피비 1:1:1) 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 1 M 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 화합물 III (4.48 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (4.48 mL), 화합물 IV (2.58 g), 트리페닐포스핀 (3.8 g) 및 톨루엔 (70 mL) 의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.9 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 연속해서 1 M 수산화나트륨 수용액, 1 M 염산 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=9/1) 로 정제하여 화합물 V (2.16 g) 를 수득하였다.
단계 (iv):
THF (20 mL) 중의 화합물 V (2.16 g) 의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (7 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=3/1) 로 정제하여 화합물 VI (1.55 g) 을 수득하였다.
단계 (v):
DMF (5 mL) 중의 화합물 VI (230 mg) 의 용액에 수소화나트륨 (43 mg) 및 요오도메탄 (62 μL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=9/1) 로 정제하여 표제 화합물 VII (274 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00093
참조예 29
tert-부틸 (3-엔도)-3-[3-(2-메톡시에톡시)페녹시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00094
단계 (i):
3-벤질옥시페놀 (2.96 g), 화합물 I (2.63 g), 트리페닐포스핀 (3.88 g) 및 톨루엔 (60 mL) 의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (3.0 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 1 M 수산화나트륨 수용액, 1 M 염산 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 화합물 II (4.2 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (4.2 g), 메탄올 (40 mL) 및 10% 팔라듐-탄소 (1 g, 50% 습윤) 를 수소 분위기하에 (통상적 압력) 밤새 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 케이크를 톨루엔으로 세정하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여 화합물 III (3.1 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
DMF (4 mL) 중의 화합물 III (200 mg) 의 용액에 수소화나트륨 (27 mg) 및 2-브로모에틸메틸 에테르 (0.12 mL) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여 표제 화합물 IV (205.4 mg) 를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 1.98-2.14 (m, 8H), 3.45 (s, 3H), 3.74-3.75 (m, 2H), 4.09-4.12 (m, 2H), 4.16-4.20 (m, 2H), 4.58-4.59 (m, 1H), 6.42-6.44 (m, 2H), 6.49-6.52 (m, 1H), 7.16 (t, 1H, J = 8.5 Hz)
참조예 30
tert-부틸 (3-엔도)-3-[3-(2-플루오로에톡시)페녹시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00095
DMF (8 mL) 중의 화합물 I (422 mg) 의 용액에 탄산칼륨 (274 mg) 및 1-플루오로-2-요오도에탄 (275 mg) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여 표제 화합물 II (550 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00096
참조예 31
tert-부틸 (3-엔도)-3-[2-플루오로-5-(메톡시메틸)페녹시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00097
단계 (i):
4-플루오로-3-히드록시벤조산 메틸 에스테르 (890 mg), 화합물 I (990 mg), 트리페닐포스핀 (1.37 g) 및 톨루엔 (22 mL) 의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.0 mL) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 연속해서 1 M 수산화나트륨 수용액, 1 M 염산 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 화합물 II (249 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
THF (4 mL) 중의 화합물 II (240 mg) 의 용액에 리튬 보로히드라이드 (28 mg) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여 화합물 III (203 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 화합물 III (95.3 mg) 의 빙-냉 용액에 수소화나트륨 (24 mg) 및 요오도메탄 (34 μL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 표제 화합물 V (83.5 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00098
참조예 32
tert-부틸 (3-엔도)-3-[3-(메톡시메틸)-5-메틸페녹시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00099
단계 (i):
3-브로모-5-히드록시벤조산메틸 에스테르 (3.15 g), 화합물 I (3.15 g), 트리페닐포스핀 (3.9 g) 및 톨루엔 (68 mL) 의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.96 mL) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 연속해서 1 M 수산화나트륨 수용액, 1 M 염산 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 화합물 II (3.82 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 화합물 II (934 mg) 의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (194 mg), 트리-t-부틸포스핀 (0.2 mL) 및 디메틸아연 (2.3 mL, 2 M 톨루엔 용액) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 화합물 III (660 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii)
THF (10 mL) 중의 화합물 III (660 mg) 의 용액에 리튬 보로히드라이드 (57 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여 화합물 IV (493 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 화합물 IV (103 mg) 의 빙-냉 용액에 수소화나트륨 (20 mg) 및 요오도메탄 (28 μL) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 표제 화합물 V (84.4 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00100
참조예 33
tert-부틸 (3-엔도)-3-[3-(메톡시메틸)-5-메틸페녹시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00101
단계 (i):
5-메틸 레조르시놀 (792 mg), 화합물 I (1.21 g), 트리페닐포스핀 (1.67 g) 및 톨루엔 (27 mL) 의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.67 mL) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 연속해서 1 M 수산화나트륨 수용액, 1 M 염산 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=3/1) 로 정제하여 화합물 II (1.18 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
DMF (4 mL) 중의 화합물 II (235 mg) 의 용액에 수소화나트륨 (62 mg) 및 2-브로모에틸메틸 에테르 (0.13 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여 표제 화합물 III (166.6 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00102
참조예 34
tert-부틸 (3-엔도)-3-[3-플루오로-5-(메톡시메틸)페녹시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄6-8-카르복실레이트
Figure pct00103
단계 (i):
3-플루오로-5-브로모페놀 (4.13 g), 화합물 I (3.78 g), 트리페닐포스핀 (5.66 g) 및 톨루엔 (60 mL) 의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (4.3 mL) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 연속해서 1 M 수산화나트륨 수용액, 1 M 염산 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 화합물 II (6.84 g) 를 수득하였다.
단계 (ii)
DMA/물 (14 mL/7 mL) 중의 화합물 II (1.13 g) 의 용액에 팔라듐 아세테이트 (63 mg), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (116 mg) 및 N-에틸디이소프로필아민 (1 mL) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 80 ℃ 에서 일산화탄소 분위기하에 (1 atm) 밤새 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 화합물 III (390 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
THF (5 mL) 중의 화합물 III (390 mg) 의 용액에 리튬 보로히드라이드 (67 mg) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 염수로 희석하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여 화합물 IV (347 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 화합물 IV (347 mg) 의 빙-냉 용액에 수소화나트륨 (130 mg) 및 요오도메탄 (0.12 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 혼합물을 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여 표제 화합물 V (192 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00104
참조예 35
tert-부틸 (3-엔도)-3-[4-플루오로-3-(메톡시메틸)페녹실-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00105
단계 (i):
2-플루오로-5-히드록시벤조산 (4.00 g), 에탄올 (25.6 mL) 및 진한 황산 (3.8 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 그 수득물을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 화합물 II (4.38 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
톨루엔 (45 mL) 중의 단계 (i) 에서 수득한 화합물 II (2.00 g), 화합물 III (2.01 g) 및 트리페닐포스핀 (2.85 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.15 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 연속해서 1 M 수산화나트륨 수용액, 1 M 염산 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 화합물 IV (3.48 g) 를 수득하였다.
단계 (iii):
테트라히드로푸란 (6.4 mL) 중의 화합물 IV (500 mg) 의 빙-냉 용액에 리튬 알루미늄 수소화물 (12 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 황산나트륨 포화 수용액 (1 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트-실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켜 화합물 V (408 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
테트라히드로푸란 (1.4 mL) 중의 화합물 V (495.8 mg) 의 빙-냉 용액에 수소화나트륨 (24.8 mg) 및 요오도메탄 (36.3 μL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 VI (128 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00106
참조예 36
tert-부틸 (3-엔도)-3-{[4-(메톡시메틸)-6-메틸피리딘-2-일]옥시}-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00107
단계 (i):
DMSO (23 mL) 중의 2,6-디클로로니코틴산 (1.20 g) 및 화합물 I (1.00 g) 의 용액에 수소화나트륨 (1.18 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3 N 염산으로 산성화시키고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물로서 화합물 II 를 수득하였다.
단계 (ii):
디클로로메탄 (20 mL) 중의 단계 (i) 에서 수득한 미정제 화합물 II 의 용액에 WSC?HCl (2.01 g), HOBt?H2O (1.61 g), N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (1.03 g) 및 트리에틸아민 (3.0 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여 화합물 III (3.02 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
테트라히드로푸란 (3.5 mL) 중의 화합물 III (200 mg) 의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (64.5 mg), 트리-tert-부틸포스핀 (67.6 μL) 및 디에틸아연 (775 μL, 2.0 M 톨루엔 용액) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 60 ℃ 에서 9 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 화합물 IV (285 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
테트라히드로푸란 (3.5 mL) 중의 화합물 IV (285 mg) 의 빙-냉 용액에 리튬 알루미늄 수소화물 (66.8 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 황산나트륨 포화 수용액 (0.5 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트-실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물에 메탄올 (3.5 mL) 및 나트륨 보로히드라이드 (53.3 mg) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여 화합물 V (188.4 mg) 를 수득하였다.
단계 (v):
테트라히드로푸란 (1.3 mL) 중의 화합물 V (90.0 mg) 의 빙-냉 용액에 수소화나트륨 (23.1 mg) 및 요오도메탄 (32.2 μL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 VI (93.6 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00108
참조예 37
tert-부틸 (3-엔도)-3-[2-플루오로-3-(메톡시메틸)페녹시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00109
단계 (i):
THF (23 mL) 중의 화합물 I (2.5 g) 의 빙-냉 용액에 보란?THF 착물 (17 mL, 1.0 M THF 용액) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙-냉 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 화합물 II (2.4 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
THF (5.0 mL) 중의 화합물 II (500 mg) 의 빙-냉 용액에 수소화나트륨 (160 mg, 함량 55%) 및 메틸 요오다이드 (608 μL) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 화합물 III (426 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
1,4-디옥산/물 (1 mL/1 mL) 의 혼합물 중의 화합물 III (426 mg), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (165 mg) 및 수산화칼륨 (327 mg) 의 용액에 Pd2(dba)3 (89 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 화합물 IV (103 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
톨루엔 (2.2 mL) 중의 화합물 IV (103 mg), 화합물 V (150 mg), 트리페닐포스핀 (260 mg) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (196 μL) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 표제 화합물 VI (144 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00110
참조예 38
tert-부틸 (3-엔도)-3-{[4-(시클로프로필메틸)피리딘-2-일]옥시}-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00111
단계 (i):
테트라히드로푸란 (80 mL) 중의 화합물 I (5.4 g) 및 2,4-디클로로피리딘 (3.6 g) 의 용액에 수소화나트륨 (2.1 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 화합물 II (7.0 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
N-메틸피페리돈 (5 mL) 중의 화합물 II (322 mg) 의 용액에 시클로프로필메탄올 (0.16 mL) 및 수소화나트륨 (86 mg) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 환류하에 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수합하고, 상기 혼합물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 표제 화합물 III (290 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00112
참조예 39
tert-부틸 (3-엑소)-3-[(4-클로로-2-피리디닐)옥시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00113
단계 (i):
THF (7.3 mL) 중의 화합물 I (500 mg) 및 2,4-디클로로피리딘 (238 μL) 의 용액에 수소화나트륨 (192 mg, 함량 55%) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 환류하에 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 표제 화합물 II (600 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00114
참조예 40
tert-부틸 (3-엔도)-3-{3-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]페녹시}-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00115
단계 (i):
톨루엔 (3.0 mL) 중의 화합물 I (300 mg), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (438 μL) 및 트리페닐포스핀 (354 mg) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (268 μL) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 환류하에 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 표제 화합물 II (299 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00116
참조예 41
tert-부틸 (3-엔도)-3-[(4-시클로프로필피리딘-2-일)옥시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00117
단계 (i):
테트라히드로푸란 (60 mL) 중의 화합물 I (4.06 g) 및 2-클로로-4-브로모피리딘 (2.4 mL) 의 용액에 수소화나트륨 (1.1 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=5/1) 로 정제하여 화합물 II (5.22 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 화합물 II (230 mg) 의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (55 mg), 트리-tert-부틸포스핀 (58 μL) 및 시클로프로필아연 브로마이드 (2.6 mL, 0.5 M 테트라히드로푸란 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 표제 화합물 III (233 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00118
참조예 42
tert-부틸 (3-엔도)-3-[(6-에틸피리딘-2-일)옥시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00119
단계 (i):
DMF (60 mL) 중의 화합물 I (4.47 g) 및 2,6-디브로모피리딘 (6.19 g) 의 용액에 수소화나트륨 (1.3 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수합하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 화합물 II (6.42 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 화합물 II (200 mg) 의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (48 mg), 트리-tert-부틸포스핀 (51 μL) 및 디에틸아연 (2.6 mL, 0.5 M 테트라히드로푸란 용액) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 표제 화합물 III (196 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00120
참조예 43
tert-부틸 (3-엔도)-3-[(3-에틸피리딘-2-일)옥시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00121
단계 (i):
테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 화합물 I (713 mg) 및 2-플루오로3-요오도피리딘 (1.0 g) 의 용액에 수소화나트륨 (258 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 화합물 II (1.39 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 화합물 II (300 mg) 의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (64 mg), 트리-tert-부틸포스핀 (130 μL) 및 디에틸아연 (1.5 mL, 1.05 M 헥산 용액) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 표제 화합물 III (266 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00122
참조예 44
tert-부틸 (3-엔도)-3-{[3-(디플루오로메틸피리딘)피리디닐-2-일]옥시}-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00123
단계 (i):
디클로로메탄 (20 mL) 중의 2-클로로-3-포르밀피리딘 (1.0 g) 의 용액에 XtalFluor-M (2.57 g, 제조사 OmegaChem Inc.) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (1.2 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 빙-냉 반응 용액에 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 화합물 II (890 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
DMF (15 mL) 중의 화합물 II (890 mg) 및 화합물 III (1.11 g) 의 용액에 수소화나트륨 (356 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 화합물 IV (420 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00124
참조예 45
tert-부틸 (3-엔도)-3-{[4-(1-플루오로에틸)피리딘-2-일]옥시}-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00125
단계 (i):
디클로로메탄 (60 mL) 중의 2-클로로이소니코틴산 (3.08 g) 의 용액에 WSC?HCl (5.62 g), HOBt (4.5 g), N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (2.9 g) 및 트리에틸아민 (8.3 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여 화합물 II (3.51 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
THF (30 mL) 중의 화합물 II (2.69 g) 의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (5.4 mL, 3.0 M 디에틸 에테르 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=3/1) 로 정제하여 화합물 III (1.72 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
메탄올 (20 mL) 중의 나트륨 보로히드라이드 (418 mg) 의 용액에 화합물 III (1.72 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=3/1) 로 정제하여 화합물 IV (1.79 g) 를 수득하였다.
단계 (iv):
디클로로메탄 용액 (10 mL) 중의 화합물 IV (519 mg) 의 용액에 XtalFluor-E (1.13 g, 제조사 OmegaChem Inc.) 및 DBU 1,8-디아자바이시클로[4.3.0]운데센 (0.75 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 빙-냉 반응 용액에 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=3/1) 로 정제하여 화합물 V (415 mg) 를 수득하였다.
단계 (v):
DMF (20 mL) 중의 화합물 V (486.4 mg) 및 화합물 VI (623 mg) 의 용액에 수소화나트륨 (198 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=5/1) 로 정제하여 표제 화합물 VII (116 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00126
참조예 46
tert-부틸 (3-엔도)-3-{[4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00127
단계 (i):
2-플루오로-4-피리딘메탄올 (1.00 g), 망간 이산화물 (10.00 g) 및 메틸렌 클로라이드 (24 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물로서 화합물 II (899 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
디클로로메탄 (10 mL) 중의 단계 (i) 에서 수득한 화합물 II (300 mg) 의 빙-냉 용액에 데옥소-플로우르 (1.08 mL, 제조사 Acros Chemicals Ltd.) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하였다. 그 수득물을 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=5/1) 로 정제하여 화합물 V (151 mg) 를 수득하였다.
단계 (iii):
DMSO (2 mL) 중의 화합물 III (151 mg) 및 화합물 IV (228 mg) 의 용액에 수소화나트륨 (67 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=5/1) 로 정제하여 표제 화합물 VI (173 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00128
참조예 47
tert-부틸 (3-엔도)-3-{3-[(디플루오로메톡시)메틸]페녹시}-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00129
단계 (i):
아세토니트릴 (3.0 mL) 중의 화합물 I (500 mg) 및 요오드화구리 (57 mg) 의 용액에 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 (155 μL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙-냉 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 표제 화합물 II (151 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00130
참조예 48
tert-부틸 (3-엔도)-3-{[6-(디플루오로메톡시)-2-피리디닐]옥시}-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00131
단계 (i):
DMF (2.6 mL) 중의 화합물 I (500 mg) 및 벤질 알코올 (161 μL) 의 용액에 수소화나트륨 (85 mg, 함량 55%) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 화합물 II (389 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
메탄올 (3.5 mL) 중의 화합물 II (389 mg) 및 10% 팔라듐-탄소 (50 mg, 50% 습윤) 의 용액을 수소 분위기하에 (통상적 압력) 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올=9/1) 로 정제하여 화합물 III (204 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (204 mg), 탄산세슘 (622 mg) 및 DMF (2.1 mL) 의 혼합물에 메틸 클로로디플루오로아세테이트 (201 μL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 표제 화합물 IV (50 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00132
참조예 49
tert-부틸 (3-엔도)-3-[3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페녹시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00133
단계 (i):
톨루엔 (7.6 mL) 중의 화합물 I (517 mg), 3-클로로-4-플루오로페놀 (500 mg) 및 트리페닐포스핀 (894 mg) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (676 μL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 화합물 II (739 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
1,4-디옥산/물 (1 mL/1 mL) 중의 화합물 II (739 mg), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (35 mg) 및 수산화칼륨 (233 mg) 의 혼합물에 Pd2(dba)3 (23 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 화합물 III (80 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (80 mg), 탄산세슘 (77 mg) 및 DMF (0.5 mL) 의 혼합물에 메틸 클로로디플루오로아세테이트 (37 μL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 표제 화합물 IV (45 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00134
참조예 50
tert-부틸 (3-엔도)-3-(3-아세틸-4-클로로페녹시)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00135
단계 (i):
-78 ℃ 의 THF (8 mL) 중의 2-클로로-5-메톡시벤조산 (1.50 g) 의 용액에 메틸리튬 (17.7 mL, 1 M 에테르 용액) 을 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산으로 희석하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=7/1) 로 정제하여 화합물 II (335 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
클로로벤젠 (7.3 mL) 중의 화합물 II (335 mg) 의 용액에 염화알루미늄 (605 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 120 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 1 M 염산에 적가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=7/1) 로 정제하여 화합물 III (279 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (227 mg), 화합물 IV (247 mg), 트리페닐포스핀 (349 mg) 및 톨루엔 (7 mL) 의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (264 μL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 연속해서 1 M 수산화나트륨 수용액, 1 M 염산 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 표제 화합물 IV (359 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00136
참조예 51
tert-부틸 (3-엔도)-3-(3-아세틸-2-메틸페녹시)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00137
단계 (i):
-78 ℃ 의 THF (6.6 mL) 중의 3-히드록시-2-메틸벤조산 (1.00 g) 의 용액에 메틸리튬 (21.7 mL, 1 M 에테르 용액) 을 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=7/1) 로 정제하여 화합물 II (584 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 III (200 mg), 화합물 IV (247 mg), 트리페닐포스핀 (349 mg) 및 톨루엔 (7 mL) 의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (264 μL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 연속해서 1 M 수산화나트륨 수용액, 1 M 염산 및 염수로 세정하였다. 유기층을 수합하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 표제 화합물 IV (377 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00138
참조예 52
tert-부틸 (3-엔도)-3-(3-아세틸-2-클로로페녹시)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00139
단계 (i):
THF (10 mL) 중의 빙-냉 2-클로로-3-메톡시벤즈알데히드 (477 mg) 에 메틸마그네슘 브로마이드 (1.12 mL, 3 M 에테르 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 31.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물로서 화합물 II (653 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
단계 (i) 에서 수득한 화합물 II (653 mg), 망간 이산화물 (4.77 g) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 망간 이산화물 (2.0 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 40 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물로서 화합물 III (504 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
단계 (ii) 에서 수득한 화합물 II (504 mg) 및 클로로벤젠 (11 mL) 의 용액에 염화알루미늄 (932 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 120 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 수조에서 1 M 염산에 적가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=7/1) 로 정제하여 화합물 III (429 mg) 을 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 III (227 mg), 화합물 IV (247 mg), 트리페닐포스핀 (349 mg) 및 톨루엔 (7 mL) 의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (264 μL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 1 M 수산화나트륨 수용액, 1 M 염산 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 표제 화합물 IV (350 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00140
참조예 53
tert-부틸 (3-엔도)-3-(3-아세틸-2-플루오로페녹시)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00141
단계 (i):
화합물 I (1.63 g), N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (1.87 g), WSC?HCl (2.03 g), HOBt?H2O (1.62 g) 및 디클로로메탄 (32 mL) 의 빙-냉 혼합물에 트리에틸아민 (5.4 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 1 M 염산 및 1 N 수산화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여 화합물 II (2.03 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
THF (4.7 mL) 중의 빙-냉 화합물 II (500 mg) 에 메틸마그네슘 브로마이드 (1.2 mL, 3.0 M 디에틸 에테르 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 화합물 III (365 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
클로로벤젠 (7.2 mL) 중의 화합물 III (365 mg) 의 용액에 염화알루미늄 (724 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 130 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물로서 화합물 IV (300 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
톨루엔 (7.2 mL) 중의 화합물 IV (300 mg), 화합물 V (493 mg), 트리페닐포스핀 (855 mg) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (645 μL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 표제 화합물 VI (431 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00142
참조예 54
tert-부틸 (3-엔도)-3-(3-아세틸-4-플루오로페녹시)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00143
단계 (i):
화합물 I (900 mg), N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (1.12 g), WSC?HCl (1.22 g), HOBt?H2O (970 mg) 및 디클로로메탄 (19 mL) 의 빙-냉 혼합물에 트리에틸아민 (3.24 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 1 M 염산으로 세정하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여 화합물 II (453 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
톨루엔 (7.6 mL) 중의 화합물 II (453 mg), 화합물 III (517 mg) 및 트리페닐포스핀 (897 mg) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (678 μL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여 화합물 IV (956 mg) 를 수득하였다.
단계 (iii):
THF (5.4 mL) 중의 빙-냉 화합물 IV (665 mg) 에 에틸마그네슘 브로마이드 (1.6 mL, 3.0 M 디에틸 에테르 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 표제 화합물 V (270 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00144
참조예 55
tert-부틸 (3-엔도)-3-(3-프로파노일)-8-아자바이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00145
단계 (i):
디클로로메탄 (30 mL) 중의 화합물 I (1.69 g) 의 용액에 WSC?HCl (1.4 g), HOBt?H2O (1.11 g), N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (711 mg) 및 트리에틸아민 (2.04 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여 화합물 II (1.88 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
THF (20 mL) 중의 화합물 II (262 mg) 의 용액에 에틸마그네슘 클로라이드 (2 mL, 2.0 M 디에틸 에테르 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 표제 화합물 IV (113 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00146
참조예 56
tert-부틸 (3-엔도)-3-[(3-아세틸피리딘-2-일)옥시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00147
단계 (i):
DMSO (30 mL) 중의 2-클로로니코틴산 (1.39 g) 및 화합물 I (1.67 g) 의 용액에 수소화나트륨 (962 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 1 M 염산으로 산성화시키고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물로서 화합물 II 를 수득하였다.
단계 (ii):
디클로로메탄 (30 mL) 중의 단계 (i) 에서 수득한 화합물 II 의 용액에 WSC?HCl (2.1 g), HOBt?H2O (1.5 g), N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (1.1 g) 및 트리에틸아민 (3.0 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여 화합물 III (1.99 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
THF (10 mL) 중의 화합물 III (1.0 g) 의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (1.7 mL, 3.0 M 디에틸 에테르 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 표제 화합물 IV (560 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00148
참조예 57
tert-부틸 (3-엔도)-3-(3-플루오로-5-메톡시페녹시)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00149
단계 (i):
THF/1 M 수산화나트륨 수용액 (22 mL/4.7 mL) 의 혼합물 중의 화합물 I (432 mg) 의 빙-냉 용액에 30% 과산화수소 수용액 (1.3 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=3/1) 로 정제하여 화합물 II (349 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
톨루엔 (7.7 mL) 중의 화합물 II (327 mg), 화합물 III (523 mg) 및 트리페닐포스핀 (905 mg) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (684 μL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 표제 화합물 IV (500 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00150
참조예 58
tert-부틸 (3-엔도)-3-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)옥시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00151
단계 (i):
1,4-디옥산/물 (2.1 mL/2.1 mL) 의 혼합물 중의 화합물 I (1.0 g), 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (190 mg) 및 수산화칼륨 (474 mg) 의 용액에 Pd2(dba)3 (77 mg) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 화합물 II (605 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
톨루엔 (10 mL) 중의 화합물 II (605 mg), 화합물 III (658 mg), 트리페닐포스핀 (1.14 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (862 μL) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 표제 화합물 IV (918 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00152
참조예 59
tert-부틸 (3-엔도)-3-[(6-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00153
단계 (i):
3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (2.00 g) 및 멜드럼산 (1.87 g), 포름산?트리에틸아민 착물 (6.5 mL, 5:2 착물) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 그에 물 (2 mL) 을 첨가한 후, 추가로 그에 진한 염산을 첨가하여 그 pH 값을 pH 1 로 조정하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수합하고, 물로 세정하고, 건조시켜 화합물 II (982 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (900 mg), 톨루엔 (9 mL) 및 티오닐 클로라이드 (393 μL) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (45 mL) 중의 염화알루미늄 (605 mg) 의 빙-냉 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙-냉수에 적가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 화합물 III (666 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 화합물 III (666 mg) 의 빙-냉 용액에 붕소 트리브로마이드 (4.44 mL) 를 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음으로 냉각하고, 그에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=3/1) 로 정제하여 화합물 III (52 mg) 을 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 IV (50 mg), 화합물 V (56 mg), 트리페닐포스핀 (79 mg) 및 톨루엔 (1.3 mL) 의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (60 μL) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 연속해서 1 M 수산화나트륨 수용액, 1 M 염산 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 표제 화합물 IV (48 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00154
참조예 60
tert-부틸 (3-엔도)-3-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메톡시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00155
단계 (i):
메탄올 (20 mL) 중의 나트륨 보로히드라이드 (609 mg) 의 용액에 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-카르보알데히드 (3.0 g) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=3/1) 로 정제하여 화합물 II (3.09 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
디클로로메탄 (60 mL) 중의 화합물 II (3.09 g) 의 빙-냉 용액에 티오닐 클로라이드 (1.54 mL) 를 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=5/1) 로 정제하여 화합물 III (2.89 g) 을 수득하였다.
단계 (iii)
DMF (10 mL) 중의 화합물 III (470 mg) 및 화합물 IV (423 mg) 의 용액에 수소화나트륨 (180 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 표제 화합물 V (448 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00156
참조예 61 및 62
tert-부틸 (3-엔도)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (화합물 II)
tert-부틸 (3-엔도)-3-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (화합물 III)
Figure pct00157
단계 (i):
메탄올 중의 메틸 2-포르밀벤조에이트 (1.3 g) 및 화합물 I (1.45 g) 의 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (1.35 g) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여 화합물 II (930 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00158
단계 (ii):
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 화합물 II (810 mg) 의 빙-냉 용액에 보란-디메틸술피드 착물 (0.3 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙-냉 반응 용액에 메탄올을 첨가하고, 상기 혼합물을 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 표제 화합물 III (632 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00159
실시예 1:
(3-엑소)-3-(2-플루오로페녹시)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시아미드
Figure pct00160
단계 (i):
화합물 I (356 mg) 을 4 N 염산/디옥산 (10 mL) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물로서 화합물 II (260 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 III (81 mg) 및 THF (4 mL) 의 혼합물에 트리에틸아민 (200 μL) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (64 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 화합물 II (58 mg) 를 그에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 수용액 및 클로로포름으로 추출하고, 상기 혼합물을 1 N 염산 용액으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트/디이소프로필에테르 (1:1) 로 세정하여 표제 화합물 IV (92.2 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00161
실시예 2:
(3-엑소)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-페녹시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시아미드
Figure pct00162
단계 (i):
화합물 I (2.7 g) 을 4 N 염산/디옥산 (10 mL) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 화합물 II (2.27 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
단계 (i) 에서 수득한 화합물 II (153.7 mg) 및 THF (4 mL) 의 혼합물에 피리딘 (150 μL), 디포스겐 (0.1 mL) 및 THF (4 mL) 의 혼합물을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 디옥산/중탄산나트륨수 (4 mL, 부피비=1:1) 중에 용해시키고, 그에 디이소프로필에틸아민 (0.1 mL) 및 화합물 III (58 mg, 참조 문헌: WO2009020137) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 1 N 염산 및 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올, 10:1) 로 정제하여 표제 화합물 IV (26.8 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00163
실시예 3:
(3-엔도)-N-[(E)-5-카르바모일아다만탄-2-일]-3-페녹시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복사미드
Figure pct00164
단계 (i):
화합물 I (451 mg) 을 4 N 염산/디옥산 (3 mL) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물로서 화합물 II (450 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
THF (2 mL) 중의 화합물 III (40 mg) 의 용액에 트리에틸아민 (55 μL) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (45 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 후, 그에 화합물 II (45 mg) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 수용액 및 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 1 N 염산으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올, 10:1) 로 정제하여 표제 화합물 IV (40 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00165
실시예 4 내지 실시예 74 의 화합물을 실시예 1 내지 실시예 3 에 개시된 화합물과 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
실시예 75:
[(3-엔도)-3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일][(3-엔도)-3-페녹시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논
Figure pct00174
단계 (i):
화합물 I (59 mg), 트리에틸아민 (0.10 mL) 및 디클로로메탄 (2.5 mL) 의 빙-냉 혼합물에 트리포스겐 (25 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 화합물 II (40 mg), 트리에틸아민 (0.10 mL) 및 디클로로메탄 (2.5 mL) 의 혼합물을 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 수용액에 붓고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 1 N 염산으로 세정하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득물에 디이소프로필에테르 및 헥산을 첨가하고, 수득한 고체를 여과로 수합하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물 III (10 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 76 및 실시예 77 의 화합물을 실시예 75 의 화합물과 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure pct00176
실시예 78:
(3-엔도)-3-(4-카르바모일페녹시)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시아미드
Figure pct00177
단계 (i):
실온의 화합물 I (50 mg) 및 메탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.2 mL), 35% 과산화수소 수용액 (0.03 mL) 을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 나트륨 티오술페이트 수용액을 첨가하고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 클로로포름 및 염수로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 건조시켜 수득물로서 표제 화합물 II (43.2 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00178
실시예 79 내지 82 의 화합물을 실시예 3 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00179
실시예 83 내지 137 의 화합물을 실시예 3 과 유사한 방식으로 합성하고, HPLC 로 정제하였다.
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
실시예 138:
(3-엔도)-3-[(2-플루오로벤질)옥시]-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복사미드
Figure pct00183
단계 (i):
DMF (10 mL) 중의 화합물 I (540 mg) 의 용액에 수소화나트륨 (156 mg) 및 2-플루오로벤질 브로마이드 (0.44 mL) 를 첨가한 후, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 염수를 첨가하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=10/1) 로 정제하여 화합물 II (510 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00184
단계 (ii):
화합물 II (510 mg) 및 4 N 염산-디옥산 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트로 세정하여 화합물 III (500 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 IV (45 mg) 및 THF (2 mL) 의 혼합물에 트리에틸아민 (142 μL) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (68 mg) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 화합물 III (55.7 mg), 트리에틸아민 (71 μL) 및 THF (1.7 mL) 의 혼합물을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물에 1 N 수산화나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 1 N 염산으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올, 10:1) 로 정제하여 표제 화합물 V (50 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00185
실시예 139 내지 144 의 화합물을 실시예 138 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00186
실시예 145 내지 164 의 화합물을 실시예 138 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00187
실시예 165:
(3-엔도)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-(3-메틸페녹시)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복사미드
Figure pct00188
단계 (i):
화합물 I (400 mg) 을 THF (6 mL) 중에 용해시키고, 그에 DIAD (523 μL), 트리페닐포스핀 (692 mg) 및 3-메틸페놀 (204 μL) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=9/1) 로 정제하여 화합물 II (150 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (150 mg) 를 4 N 염산/디옥산 (3 mL) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트로 세정하여 화합물 III (134 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
THF (1.7 mL) 중의 화합물 IV (31 mg) 의 용액에 트리에틸아민 (71 μL) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (41 mg) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30 분 후, 상기 혼합물에 THF (1.7 mL) 중의 화합물 III (43 mg) 및 트리에틸아민 (71 μL) 의 용액을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 1 N 수산화나트륨으로 희석하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액 및 1 N 염산으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올, 10:1) 로 정제하고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트/디이소프로필에테르로 세정하여 표제 화합물 V (25 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00189
실시예 166 내지 203 의 화합물을 실시예 165 와 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
실시예 204 내지 253 의 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
참조예 10 과 유사한 방식으로 합성한 중간체를 사용해, 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 254:
(3-엔도)-N-[(E)-5-카르바모일아다만탄-2-일]-3-(3-플루오로페닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시아미드
Figure pct00201
Figure pct00202
실시예 255 내지 287 의 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하고, HPLC 로 추가 정제하였다.
Figure pct00203
Figure pct00204
실시예 288 내지 313 의 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
실시예 314:
(1R,5S)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-(페녹시메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시아미드
Figure pct00208
참조예 18 의 화합물을 사용해, 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00209
실시예 315:
(3-엔도)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-(페닐티오)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시아미드
Figure pct00210
참조예 21 의 화합물을 사용해, 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00211
실시예 316:
(3-엔도)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-[메틸(페닐)아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복사미드
Figure pct00212
참조예 22 의 화합물을 사용해, 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00213
실시예 317
(3-엔도)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-[(1-페닐-4-피페리디닐)옥시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시아미드
Figure pct00214
참조예 24 의 화합물을 사용해, 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00215
실시예 318
(3-엔도)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-{[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]옥시}-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시아미드
Figure pct00216
참조예 25 의 화합물을 사용해, 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00217
실시예 319 및 320
(3-엔도)-3-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복사미드 (화합물 V)
(3-엑소)-3-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복사미드 (화합물 VI)
Figure pct00218
단계 (i):
메틸렌 클로라이드 (11 mL) 중의 화합물 I (500 mg) 및 인돌린 (299 mg) 의 용액에 아세트산 (64 μL) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.41 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반한 후, 50 ℃ 에서 2 시간 동안 추가 교반하였다. 반응 용액에 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1) 로 정제하여 화합물 II (210 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
클로로포름 (1 mL) 중의 화합물 II (210 mg) 의 용액에 4 N 염산/디옥산 (1.5 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물로서 화합물 III 을 수득하였다.
단계 (iii):
THF (6 mL) 중의 화합물 IV 의 용액에 트리에틸아민 (267 μL) 및 p-니트로클로로포르메이트 (155 mg) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 THF (6 mL) 중의 단계 (ii) 에서 수득한 미정제 화합물 III 및 트리에틸아민 (267 μL) 의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 1 N 염산으로 세정하였다. 그 수득물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토니트릴:물 = 10:90→5:95) 로 정제하여 표제 저극성 화합물 V (대량, 123 mg) 및 고극성 화합물 VI (소량, 23 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00219
실시예 321 및 실시예 322
(3-엔도)-3-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복사미드
(3-엑소)-3-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복사미드
Figure pct00220
표제 화합물을 실시예 319 및 320 과 유사한 방식으로 합성하였다.
저극성 화합물 (다량, 수율: 93 mg)
Figure pct00221
고극성 화합물 (소량, 수율: 7 mg)
Figure pct00222
실시예 323 내지 실시예 335
참조예 41 내지 43 에서 수득한 화합물, 또는 상기 화합물 및 참조예 16 과 유사한 방식으로 수득한 화합물을 사용해, 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00223
Figure pct00224
실시예 336 내지 345
참조예 44 내지 49 에서 수득한 화합물, 또는 상기 화합물의 합성과 유사한 방식으로 합성한 화합물을 사용해, 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00225
Figure pct00226
실시예 346 내지 353
참조예 50 내지 56 에서 수득한 화합물, 또는 상기 화합물의 합성과 유사한 방식으로 합성한 화합물을 사용해, 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00227
실시예 354 내지 376
참조예 26 내지 40 에서 수득한 화합물, 또는 상기 화합물의 합성 및 참조예 23 과 유사한 방식으로 합성한 화합물을 사용해, 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
실시예 377 내지 379
참조예 57 내지 59 에서 수득한 화합물을 사용해, 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00231
실시예 380 내지 395
시판용 치환된 피리딘 유도체로부터 참조예 3 과 유사한 방식으로 수득한 화합물을 사용해, 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00232
Figure pct00233
실시예 396 내지 418
시판용 치환된 피리딘 유도체로부터 참조예 7 및 8 과 유사한 방식으로 수득한 화합물을 사용해, 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00234
Figure pct00235
실시예 419 내지 424
참조예 24 와 유사한 방식으로 수득한 화합물을 사용해, 표제 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00236
실시예 425 내지 428
참조예 25 와 유사한 방식으로 수득한 화합물을 사용해, 표제 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00237
실시예 429 및 실시예 430
참조예 60 에서 수득한 화합물, 또는 참조예 60 과 유사한 방식으로 합성한 화합물을 사용해, 표제 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00238
실시예 431 및 실시예 432
참조예 60 및 61 에서 수득한 화합물을 사용해, 표제 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00239
실시예 433 내지 438
참조예 6 및 10 과 유사한 방식으로 합성한 화합물을 사용해, 표제 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00240
상기 언급된 바와 같은 실시예의 화합물 이외에, 하기 화합물이 또한 식 (1) 의 화합물의 범위 내에 포함된다.
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
실험 1: 배양 인간 지방세포의 코르티손 환원효소 활성에 대한 저해 활성 어세이
정상 인간 전지방세포 (HPrAD-vis, 제조사 Cambrex corporation) 를 48-웰 세포 배양 플레이트에 접종하고, 분화 유도를 키트에 부착된 프로토콜 (Protocol) 에 따라 수행하였다. 분화의 9-11 일째의 세포용 배지를 100 nM [1,2-3H] 코르티손 (1 μCi/웰, 제조사 Muromachi Yakuhin), 0.5% DMSO, 시험 화합물 (시험 화합물 처리군용, 또는 무-시험 화합물 처리군에 대해서는 DMSO 만) 을 포함하는 D-MEM 배지 (0.2 ml; 제조사 GIBCO) 로 교환하였다. 플레이트를 37 ℃ 에서 3 시간 동안 인큐베이션한 후, 전체 배지를 회수하였다. 백그라운드 군으로서, 세포가 없는 배지를 사용하였다. 배지를 Eppendorf 튜브 중에 에틸 아세테이트 (0.1 ml) 와 혼합하였다. 상기 혼합물을 볼텍싱 (voltexing) 한 후, 실온에서 1 분 동안 5,000 rpm 에서 추가로 원심분리하여 에틸 아세테이트 층 (상부 층) 을 분리하였다. 에틸 아세테이트 층 (10 μl) 을 박막 크로마토그래피용 알루미늄 플레이트 (실리카 겔 60 옹스트롬, Merck & Co., Inc., 이하에서 TLC 플레이트로 지칭함) 상에 스포팅 (spotting) 하였다. 전개 용매 (클로로포름/메탄올 (90:10, v/v)) 를 밀봉 용기에 넣고, TLC 플레이트를 전개시킨 후, 실온에서 건조시켰다. 이미징 (imaging) 플레이트 (TR-2040, Fujifilm) 를 건조된 TLC 플레이트상에 16 시간 이상 동안 노광시켰다. 노광 완료 후, 이미징 플레이트를 Bioimage Analyzer (BAS2500, Fujifilm) 로 분석하고, TLC 플레이트상의 코르티솔의 전개 위치에 상응하는 부분에서의 [3H] 방사선을 분석하였다. 코르티손 환원효소에 대한 시험 화합물의 저해 활성을 하기 등식에 따라 산출하였다.
(저해 활성 (%)) = 100 X ((시험 화합물이 존재하지 않는 군)-(시험 화합물이 존재하는 군))/((시험 화합물이 존재하지 않는 군)-(백그라운드 군))
IC50 값을, 저해 활성의 대략 50% 를 나타내는 2 개의 포인트의 데이터를 이용해 시험 화합물의 농도의 로그값 및 저해 활성 값을 선형 회귀시켜 산출하였다. 인간 지방세포의 코르티손 환원효소에 대한 본 발명의 화합물의 IC50 값은 통상적으로 0.01-1000 nM 범위 이내이다. 인간 지방세포의 코르티손 환원효소에 대한 하기 본 발명의 화합물의 IC50 값을 측정하였다.
그 결과가 표 46 에 나타나 있다.
Figure pct00251
표 46 의 데이터로부터, 본 발명의 화합물은 표적 기관으로서 인간 지방세포에서의 11βHSD1 활성을 저해해 코르티솔의 생성을 저해하는 것으로 기대된다.
실험 2: 마우스 1 차 지방세포의 코르티손 환원효소에 대한 저해 활성 어세이
10 마리 ICR 수컷 마우스 (9 내지 11 주령, Japan SLC Inc.) 의 고환 주위 및 장간막에 부착된 지방 조직 (이하에서, 내장 지방 조직으로 지칭함) 을 약 100 mL 의 포스페이트 완충액 (0.20 g/L KCl, 0.20 g/L KH2PO4, 8.00 g/L NaCl, 2.16 g/L Na2HPO4?7H2O, 100 유닛/ml 페니실린 (GIBCO), 100 μg/ml 스트렙토마이신 (GIBCO), 250 ng/ml 암포테리신 (GIBCO)) 중에 적시고, 실온에서 세정하였다.
절개된 내장 지방 조직을, 콜라게나아제 (Type II, Sigma), 페니실린 (GIBCO), 스트렙토마이신 (GIBCO) 및 암포테리신 (GIBCO) 을 그 최종 농도가 각각 1 mg/ml, 100 유닛/ml, 100 μg/ml 및 250 ng/ml 로 조정된 양으로 첨가한 둘베코 개질된 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle medium) (약 50 ml, 4.5 g/L D-글루코오스 및 584 mg/L L-글루타민 함유, GIBCO) 중에서 가위를 이용해 약 5x5 mm 로 미세 절단하였다. 이후, 상기 혼합물을 37 ℃ 에서 30 분 동안 쉐이킹하고 (약 170 rpm), 나일론 메시 (mesh) (80S [공극 크기: 250 μm], SANSHIN INDUSTRIAL CO., LTD.) 를 통해 여과하고, 그 여과물 (세포 현탁물) 을 회수하였다. 상기 여과물을 1800 rpm 에서 실온에서 5 분 동안 원심분리한 후, 액체층을 조용히 데칸테이션 (decantation) 하여 제거함으로써 침전물을 수득하였다. 상기 침전물을, 소태아혈청 (이하에서, FBS 로 지칭함, GIBCO), 아스코르브산 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 페니실린 (GIBCO), 스트렙토마이신 (GIBCO) 및 암포테리신 (GIBCO) 을 그 최종 농도가 각각 10%, 200 μM, 100 유닛/ml, 100 μg/ml 및 250 ng/ml 로 조정된 양으로 그에 첨가한 둘베코 개질된 이글 배지 (30 ml, 4.5 g/L D-글루코오스 및 584 mg/L L-글루타민, GIBCO; 이하에서 때때로 FBS-함유 배지로 지칭함) 중에 현탁시킨 후, 그 현탁물을 나일론 메시 (420S [공극 크기: 25 μm], SANSHIN INDUSTRIAL CO., LTD.) 를 통해 여과하였다. 그 여과물을 회수하고, 1800 rpm 에서 실온에서 5 분 동안 원심분리하였다. 액체층을 데칸테이션에 의해 조용히 제거하고, 그 침전물을 FBS-함유 배지 (30 ml) 중에 다시 현탁시켰다. 상기 현탁물을 동일 절차 (원심분리, 액체층 제거, FBS-함유 배지 중에 현탁) 로 2 회 더 처리하고, 현탁물 (90 ml) 을 제조하였다. 상기 현탁물을 각 30 ml 의 부피로 세포 배양 플라스크 (T150, 부착 세포 배양용, Iwaki Glass) 에 붓고, 5% CO2 의 존재하에 37 ℃ 에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 개시 5 내지 6 시간 후에, 상기 배지를 제거하고, 플라스크의 웰을 상기-언급된 포스페이트 완충액 (15 ml) 으로 세정하였다. 세정액을 제거하고, 세정 절차를 다시 반복하고, 포스페이트 완충액을 제거하였다. 플라스크에 FBS-함유 배지 (30 ml) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 5% CO2 의 존재하에 37 ℃ 에서 인큐베이션하였다. 배양을 개시한지 1 일 또는 2 일 후에, 상기 배지를 제거하고, 플라스크의 웰을 포스페이트 완충액 (15 ml) 으로 1 회 세정하였다. 플라스크에 트립신-에틸렌디아민 테트라아세테이트 (이하에서, 트립신-EDTA 로 지칭함) 용액 (0.05% 트립신, 0.53 mM EDTA 4Na, GIBCO) 을 세포가 적당히 잠기는 부피로 첨가하고, 상기 혼합물을 37 ℃ 에서 5 분 동안 정치시켰다. 상기 혼합물에 FBS-함유 배지를 트립신-EDTA 용액의 부피의 약 10 배 부피로 첨가한 후, 세포 현탁물을 수득하였다.
세포 현탁물 중의 세포를 계수 챔버로 계수하고, 세포 현탁물을 세포의 농도가 1.4×105 세포/ml 로 조정되도록 FBS-함유 배지로 희석하였다. 이렇게 수득한 세포 희석물을 48-웰 플레이트 (부착 세포 배양용, Iwaki Glass) 에 웰 당 300 μl 의 양으로 넣고, 상기 플레이트를 5% CO2 의 존재하에 37 ℃ 에서 1 내지 2 일 동안 인큐베이션하였다. 상기 배지를 48-웰 플레이트의 각 웰로부터 제거하고, FBS-함유 배지 (300 μl, 10 μg/ml 인슐린 (Sigma), 0.25 μM 덱사메타손 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 0.5 mM 3-이소부틸-1-메틸-잔틴 (Sigma) 및 5 μM 15-데옥시-Δ12,14-프로스타글란딘 J2 (Cayman) 포함) 를 각 웰에 첨가한 후, 상기 플레이트를 5% CO2 의 존재하에 37 ℃ 에서 3 일 동안 인큐베이션하였다. 이후, 각 웰의 배지를 제거하고, 추가로 그에 FBS-함유 배지 (300 μl, 10 μg/ml 인슐린 및 5 μM 15-데옥시-Δ12,14-프로스타글란딘 J2 포함) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 일 동안 배양시켰다. 추가로, 각 웰의 배지를 제거하고, 각 웰에 FBS-함유 배지 (300 μl, 10 μg/ml 인슐린 및 5 μM 15-데옥시-Δ12,14-프로스타글란딘 J2 포함) 를 첨가하고, 2 일 동안 배양시켰다.
상기 언급된 바와 같이 분화 및 유도된 지방세포의 배지를 100 nM [1,2-3H] 코르티존 (1 μCi/웰, Muromachi Yakuhin), 0.5% DMSO, 시험 화합물 (시험 화합물-첨가군, 시험 화합물 첨가하지 않은 군에 대해서는 DMSO 만) 을 포함하는 0.2 ml 의 D-MEM 배지 (Gibco) 로 대체하였다. 37 ℃ 에서 3 시간 동안 인큐베이션 후, 전체 배지를 회수하였다. 백그라운드 군에서는, 세포가 존재하지 않은 배지를 사용하였다. 배지를 Eppendorf 튜브 중에 에틸 아세테이트 (0.1 ml) 와 혼합하였다. 상기 혼합물을 볼텍싱하고, 5,000 rpm 에서 1 분 동안 실온에서 원심분리하여 에틸 아세테이트 (상부 층) 를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (10 μl) 를 박막 크로마토그래피용 알루미늄 플레이트 (실리카 겔 60 옹스트롬, Merck & Co., Inc., 이하에서 TLC 플레이트로 지칭함) 상에 스포팅하였다. 전개 용매 (클로로포름/메탄올 = 90:10, v/v) 를 밀봉 용기에 첨가하고, TLC 플레이트를 전개시키고, 실온에서 건조시켰다. 건조된 TLC 플레이트에 이미징 플레이트 (TR-2040, FUJIFILM Corporation) 를 16 시간 이상 동안 노광시켰다. 노광 완료 후, 이미징 플레이트를 바이오이미지 분석기 (BAS2500, FUJIFILM Corporation) 로 분석하고, 코르티솔의 전개 위치인 TLC 플레이트의 부분에서의 [3H] 방사선을 측정하였다. 시험 물질의 코르티손 환원 활성의 저해 활성을 하기와 같이 산출하였다.
(저해 활성 (%)) = 100 X ((시험 화합물이 존재하지 않는 군)-(시험 화합물이 존재하는 군))/((시험 화합물이 존재하지 않는 군)-(백그라운드 군))
IC50 값을, 저해 활성의 대략 50% 를 나타내는 2 개의 포인트의 데이터를 이용해 시험 화합물의 농도의 로그값 및 저해 활성 값을 선형 회귀시켜 산출하였다. 마우스 지방세포의 코르티손 환원효소에 대한 본 발명의 화합물의 IC50 값은 통상적으로 0.01-1000 nM 범위 이내이다. 마우스 지방세포의 코르티손 환원효소에 대한 하기 본 발명의 화합물의 IC50 값을 측정하였다. 그 결과가 표 47 에 나타나 있다.
Figure pct00252
실험 3: 당뇨병/비만 모델 마우스에 11βHSD1 저해제의 투여
당뇨병/비만 모델 마우스에 대하여 실시예에 개시된 방법에 의해 수득한 11βHSD1 저해제의 약리학적 평가를 하기 절차로 수행할 수 있다.
C57BL/6J 마우스 (CLEA Japan Inc.) 를 2 주 내지 8 개월의 기간 동안 고-지방 사료 (D-12492, Research Diets Inc.) 로 사육하는 경우, 고혈당, 고인슐린, 내당능이상 및 비만이 유도된다. 당뇨병/비만 모델 마우스에 11βHSD1 저해제 (체중 1 kg 당 0.1-100 mg, 용매: 0.5% 메틸셀룰로오스 #400 용액 (Nacalai Tesque Ltd.)) 를 경구용 튜브를 통해 1 일 1 또는 2 회 투여하였다. 투여한지 1 내지 8 주 후에, 대상 마우스의 정맥혈을 수합하고, 혈청 또는 혈장 중에 포함된 글루코오스 및 인슐린의 농도를 측정하였다. 경구 글루코오스 내성 시험을 수행하는 경우, 20-30% 글루코오스 용액을 18 시간 이상 동안 절식한 마우스에 체중 1 kg 당 10 ml 의 양으로 투여한 후, 투여한지 15 분 내지 3 시간의 기간 동안 연속해서 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채취하였다. 혈액 중에 포함된 글루코오스 및 인슐린의 시간-의존적 변화로부터 혈액 농도-시간 곡선 아래의 면적 (AUC) 을 산출하였다. 대조군으로서, 11βHSD1 저해제를 포함하는 상기-언급된 메틸 셀룰로오스 대신에 단지 메틸 셀룰로오스만 포함하는 용액을 투여한 군에서 동일 절차를 수행하였다. 시험 화합물-처리군에서의 혈당 수준, 인슐린 수준 및 AUC 값이 대조군의 것보다 통계적으로-유의하게 낮은 것을 확인함으로써, 시험 화합물이 당뇨병 개선 활성 및 인슐린 저항성 개선 활성을 나타내는 것을 평가할 수 있다.
게다가, 시험 동안 마우스의 체중을 측정함으로써, 화합물-처리군이 대조군의 것보다 통계적으로-유의하게 낮은 것을 확인한 후, 시험 화합물이 항-비만 활성을 갖는 것을 평가할 수 있다.
추가로, 투여 후 시험 마우스의 내장 지방, 즉 장간막 지방, 부고환 주변의 지방, 후복막 지방의 중량을 측정하였다. 시험 화합물-처리군에서의 각 지방의 중량이 대조군의 것보다 통계적으로-유의하게 낮은 것을 확인함으로써, 시험 화합물이 내장 지방 축적 저해 활성 또는 내장 지방 환원 활성을 갖는 것을 평가할 수 있다.
실험 4: 래트 강제 수영 시험
수컷 SD:Crl 래트 (체중: 180-300 g, Charles River Laboratories Japan Inc.) 를 사용한 강제 수영 시험에서, 제 1 시험 (훈련) 후의 제 2 시험에서의 수영으로부터의 도피 행동에서 절망 상태가 관찰되었는데, 그 상태는 우울증의 상태와 유사하다. 이후, 제 2 시험 이전에 본 발명의 화합물을 마우스에 1 또는 수회 투여하는 경우, 제 2 시험 동안의 도피 시간 (수영 시간) 을 측정함으로써 항-우울증 (우울증, 조울증) 작용을 평가하였다.
실험 5: 마우스 물체 인식 시험에서의 인지 기능 향상 활성
Slc:dd Y 마우스 (13-15 g, 수컷, Japan SLC Inc.) 를 사용한 신규 물체 인식에서, 제 1 시험 (훈련) 및 제 2 시험 (시험) 사이의 간격 시간에 의존적으로 익숙한 물체에 대한 기억 저하가 관찰되었다. 제 2 시험을 24 시간 후에 수행한 경우, 두드러진 망각이 관찰되었다.
실시예 38 에서 수득한 본 발명의 화합물을 4 일 동안 마우스에 경구적으로 반복하여 투여한 후, 상기 마우스에 제 1 시험을 수행하고, 제 2 시험에서의 마우스의 기억 유지 능력을 제 1 시험의 24 시간 후에 평가하였다. 그 결과, 10 mg/kg 의 투여량의 화합물이 용매 군 (DI 값: 0.097) 의 마우스와 비교시 상당한 인지 기능 향상 활성 (DI 값: 0.177) 을 나타냈다.
* DI 값 = (신규 탐색 시간 - 익숙한 탐색 시간)/(신규 탐색 시간 + 익숙한 탐색 시간)
본 발명의 화합물은 약제로서 양호한 생리학적 특성을 갖는다. 생리학적 특성은, 예를 들어 대사 안정성을 포함하며, 대사 안정성은, 예를 들어 실험 6 에 개시된 방법 또는 기타 익히-공지된 방법에 의해 측정될 수 있다.
실험 6: 대사 안정성 시험
DMSO (10 μL) 중의 시험 화합물의 100 μM 용액을 아세토니트릴 (90 μL) 과 혼합하였다. 상기 혼합물을 아세토니트릴로 10 배로 추가 희석하였다. 이렇게 수득한 용액 (5 μL) 에 보인자 용액 (250 μL, NADPH 로부터 제조된 용액 (220 mg) 및 25 mM 포스페이트 완충액 (pH 7.4, 40.5 mL)) 을 첨가하였다 ("중간 희석물" 로 지칭함).
"반응 샘플" 의 2 개의 웰을, 중간 희석물 (50 μL) 및 마이크로솜 용액 (50 μL) 을 쉐이킹한 후, 상기 혼합물을 37 ℃ 에서 30 분 동안 쉐이킹하면서 인큐베이션함으로써 제조하였다. "비-반응 샘플" 의 2 개의 웰을, 마이크로솜 용액 (상기와 유사한 방식으로 25 mM 포스페이트 완충액 (pH 7.4, 50 mL), 간 마이크로솜 (0.5 mL, 인간 또는 래트, 약 20 mg 단백질/ml, 제조사 Xenotech Inc.) 으로부터 제조됨) 을 첨가하지 않고 중간 희석물 (50 μL) 을 인큐베이션함으로써 제조하였다.
인큐베이션 완료 후, 메탄올 (400 μL) 을 "반응 샘플" 및 "비-반응 샘플" 의 각 웰에 첨가하였다. 메탄올의 첨가 후 "비-반응 샘플" 의 웰에 마이크로솜 용액 (50 μL) 을 첨가하고, 실온에서 15 분 이상 동안 정치시켰다.
각 웰을 제단백법으로 처리하고, 4 ℃ 에서 1 시간 동안 정치시켰다. 이후, 원심분리된 상청액을 LC-MS/MS (Agilent Technology, Inc. 에 의해 제조된 HPLC, 및 MDS Sciex Inc. 에 의해 제조된 API3000) 로 분석하였다. "반응 샘플" 의 2 개의 웰, 및 "비-반응 샘플" 의 2 개의 웰의 합계 4 개의 웰을 측정하고, 각 크로마토그래프 피크 면적의 산술 평균을 산출하였다. 화합물의 클리어런스 (clearance) (mL/분/mg 단백질) 를 하기 등식에 의해 산출하였다: -Ln ("반응 샘플" 산술 평균 ÷ "비-반응 샘플" 산술 평균)/30/0.1.
본 발명의 화합물은 11βHSD1 저해제로서 유용하다.

Claims (40)

  1. 하기식 (1) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00253

    [식 중, A 는 하기식 (A-1) 의 기이고:
    Figure pct00254

    R1a 및 R1b 는 동일 또는 상이하고, 각각 독립적으로 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1 -6 알킬이고;
    m 및 n 은 각각 독립적으로 0 내지 5 의 정수이고;
    X1 은 히드록실 또는 아미노카르보닐이고;
    Z1 은 단일 결합, 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2- 또는 -N(R3)- 이고;
    R2 는 시아노, 임의 치환된 C1 -6 알킬, 임의 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의 치환된 C6 -10 아릴, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 헤테로시클릭 C1 -6 알킬, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬, 또는 임의 치환된 5 내지 7-원 시클릭 아미노이고;
    단, R2 가 시아노 및 임의 치환된 5 내지 7-원 시클릭 아미노인 경우, Z1 은 단일 결합이고;
    R3 은 수소 원자, 임의 치환된 C1 -6 알킬, 임의 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의 치환된 C6 -10 아릴, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 헤테로시클릭 C1 -6 알킬, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1-6 알킬임].
  2. 제 1 항에 있어서, m 및 n 이 0 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X1 이 히드록실인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X1 이 아미노카르보닐인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Z1 이 식 (1) 에서 하기 배열을 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00255
    .
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Z1 이 식 (1) 에서 하기 배열을 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00256
    .
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, Z1 이 단일 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 -SO2- 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 7 항에 있어서, Z1 이 단일 결합 또는 산소 원자인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 8 항에 있어서, Z1 이 단일 결합인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 8 항에 있어서, Z1 이 산소 원자인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 임의 치환된 C1 -6 알킬, 임의 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의 치환된 C6 -10 아릴, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 헤테로시클릭 C1 -6 알킬, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 11 항에 있어서, R2 가 임의 치환된 C6 -10 아릴, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 에서 임의 치환된 C6 -10 아릴, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴, 임의 치환된 C7-16 아르알킬 및 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬의 치환기가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 시아노,
    (3) 히드록시,
    (4) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    (b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
    (c) 카르복시,
    (d) C1 -4 알콕시카르보닐,
    (e) C7 -16 아르알킬옥시카르보닐,
    (f) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노카르보닐,
    (g) 5 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐, 또는
    (h) C3 -6 시클로알킬),
    (5) C1 -4 알킬술포닐,
    (6) C3 -6 시클로알킬 (이때, 상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
    (7) C3 -6 시클로알콕시 (이때, 상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
    (8) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노,
    (9) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르보닐아미노,
    (10) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬술포닐아미노,
    (11) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    (b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
    (c) 카르복시,
    (d) C1 -4 알콕시카르보닐,
    (e) C7 -16 아르알킬옥시카르보닐,
    (f) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노카르보닐,
    (g) 5 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐, 또는
    (h) C3 -6 시클로알킬),
    (12) C1 -6 알킬카르보닐,
    (13) 카르복시,
    (14) C1 -4 알콕시카르보닐,
    (15) 아미노카르보닐, 및
    (16) C1 -6 알킬티오.
  14. 제 13 항에 있어서, R2 에서 임의 치환된 C6 -10 아릴, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬 및 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬의 치환기가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 시아노,
    (3) 히드록시,
    (4) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    (b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
    (c) 카르복시,
    (d) C1 -4 알콕시카르보닐, 또는
    (e) C3 -6 시클로알킬),
    (5) C1 -4 알킬술포닐,
    (6) C3 -6 시클로알킬 (이때, 상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
    (7) C3 -6 시클로알콕시 (이때, 상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
    (8) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노,
    (9) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르보닐아미노,
    (10) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬술포닐아미노,
    (11) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    (b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
    (c) 카르복시,
    (d) C1 -4 알콕시카르보닐, 또는
    (e) C3 -6 시클로알킬),
    (12) C1 -6 알킬카르보닐,
    (13) 카르복시,
    (14) C1 -4 알콕시카르보닐,
    (15) 아미노카르보닐, 및
    (16) C1 -6 알킬티오.
  15. 제 14 항에 있어서, R2 에서 임의 치환된 C6 -10 아릴, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬 및 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬의 치환기가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 시아노,
    (3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    (b) C3 -6 시클로알킬, 또는
    (c) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음)),
    (4) C1 -4 알킬술포닐,
    (5) C3 -6 시클로알킬 (이때, 상기 기는 1 내지 2 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
    (6) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르보닐아미노,
    (7) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
    (b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음)),
    (8) 카르복시,
    (9) C1 -4 알콕시카르보닐,
    (10) 아미노카르보닐, 및
    (11) C1 -6 알킬티오.
  16. 제 15 항에 있어서, R2 에서 임의 치환된 C6 -10 아릴, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬 및 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬의 치환기가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 시아노,
    (3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    (b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
    (c) C3 -6 시클로알킬),
    (4) C3 -6 시클로알킬,
    (5) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    (b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
    (c) C3 -6 시클로알킬), 및
    (6) C1 -6 알킬카르보닐.
  17. 제 16 항에 있어서, R2 에서 임의 치환된 C6 -10 아릴, 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬 및 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬의 치환기가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 시아노,
    (3) C1 -4 알킬 (이때, 상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
    (b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음)), 및
    (4) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    (b) C3 -6 시클로알킬, 또는
    (c) C1 -4 알콕시).
  18. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 C6 -10 아릴 (이때, 상기 아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 시아노,
    (3) 히드록시,
    (4) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    (b) C1 -4 알콕시,
    (c) 카르복시,
    (d) C1 -4 알콕시카르보닐, 또는
    (e) C3 -6 시클로알킬),
    (5) C1 -4 알킬술포닐,
    (6) C3 -6 시클로알킬,
    (7) C3 -6 시클로알콕시,
    (8) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노,
    (9) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르보닐아미노,
    (10) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬술포닐아미노,
    (11) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    (b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
    (c) 카르복실,
    (d) C1 -4 알콕시카르보닐, 또는
    (e) C3 -6 시클로알킬),
    (12) C1 -6 알킬카르보닐,
    (13) 카르복시,
    (14) C1 -4 알콕시카르보닐, 및
    (15) 아미노카르보닐) 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 18 항에 있어서, R2 가 C6 -10 아릴 (이때, 상기 아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 시아노,
    (3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    (b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
    (c) C3 -6 시클로알킬),
    (4) C3 -6 시클로알킬,
    (5) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    (b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
    (c) C3 -6 시클로알킬), 및
    (6) C1 -6 알킬카르보닐) 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 19 항에 있어서, R2 가 C6 -10 아릴 (이때, 상기 아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 시아노,
    (3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    (b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
    (c) C3 -6 시클로알킬), 및
    (4) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    (b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
    (c) C3 -6 시클로알킬)) 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 C7 -16 아르알킬 (이때, 상기 아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 시아노,
    (3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
    (b) C1 -4 알콕시),
    (4) C1 -4 알킬술포닐,
    (5) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
    (b) C1 -4 알콕시), 및
    (6) C1 -6 알킬티오) 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 21 항에 있어서, R2 가 C7 -16 아르알킬 (이때, 상기 아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 시아노,
    (3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
    (4) C1 -4 알킬술포닐,
    (5) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 및
    (6) C1 -6 알킬티오) 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (이때, 상기 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 시아노,
    (3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    (b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
    (c) C3 -6 시클로알킬),
    (4) C3 -6 시클로알킬,
    (5) C3 -6 시클로알킬알콕시,
    (6) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    (b) C1 -4 알콕시, 또는
    (c) C3 -6 시클로알킬), 및
    (7) C1 -6 알킬카르보닐) 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제 23 항에 있어서, R2 가 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (이때, 상기 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 시아노,
    (3) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    (b) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
    (c) C3 -6 시클로알킬), 및
    (4) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    (b) C1 -4 알콕시, 또는
    (c) C3 -6 시클로알킬)) 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 하기인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) C1 -6 알킬 (이때, 상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) C6 -10 아릴옥시 (이때, 상기 아릴은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    할로겐 원자,
    C1 -4 알킬, 또는
    C1 -4 알콕시),
    (b) C6 -10 아릴티오 (이때, 상기 아릴은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    할로겐 원자, 또는
    C1 -4 알킬),
    (c) C6 -10 아릴술포닐 (이때, 상기 아릴은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    할로겐 원자,
    C1 -4 알킬, 또는
    C1 -4 알콕시),
    (d) C3 -6 시클로알킬,
    (e) C1 -4 알콕시, 또는
    (f) C7 -14 아르알킬옥시),
    (2) C3 -7 시클로알킬,
    (3) C6 -10 아릴 (이때, 상기 아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 시아노,
    (c) 히드록시,
    (d) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
    카르복시,
    C1 -4 알콕시카르보닐, 또는
    C3 -6 시클로알킬),
    (e) C1 -4 알킬술포닐,
    (f) C3 -6 시클로알킬,
    (g) C3 -6 시클로알콕시,
    (h) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노,
    (i) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르보닐아미노,
    (j) 모노- 또는 디-C1 - 6알킬술포닐아미노,
    (k) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
    카르복실,
    C1 -4 알콕시카르보닐, 또는
    C3 -6 시클로알킬),
    (l) C1 -6 알킬카르보닐,
    (m) 카르복시,
    (n) C1 -4 알콕시카르보닐, 및
    (o) 아미노카르보닐),
    (4) C7 -16 아르알킬 (이때, 상기 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 시아노,
    (c) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    C3 -6 시클로알킬, 또는
    C1 -4 알콕시),
    (d) C1 -4 알킬술포닐,
    (e) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
    C1 -4 알콕시), 및
    (f) C1 -6 알킬티오),
    (5) 헤테로사이클 (이때, 상기 사이클은 C6 -10 아릴, 또는 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴에 의해 임의 치환될 수 있고, C6 -10 아릴 및 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 시아노,
    (c) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    C1 -4 알콕시, 또는
    C3 -6 시클로알킬),
    (d) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    C1 -4 알콕시, 또는
    C3 -6 시클로알킬),
    (e) C3 -6 시클로알킬,
    (f) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, 및
    (g) C1 -6 알킬카르보닐),
    (6) 헤테로시클릭 C1 -6 알킬,
    (7) 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (이때, 상기 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 시아노,
    (c) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    C1 -4 알콕시, 또는
    C3 -6 시클로알킬),
    (d) C3 -6 시클로알킬,
    (e) C3 -6 시클로알킬알콕시,
    (f) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노,
    (g) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    C1 -4 알콕시, 또는
    C3 -6 시클로알킬), 및
    (h) C1 -6 알킬카르보닐),
    (8) 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬 (이때, 상기 기는 C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
    (9) 5 내지 7-원 시클릭 아미노.
  26. 제 25 항에 있어서, R2 가 하기인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) C1 -6 알킬 (이때, 상기 기는 C6 -10 아릴옥시에 의해 임의 치환될 수 있음),
    (2) C6 -10 아릴 (이때, 상기 아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 시아노,
    (c) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
    C1 -4 알콕시),
    (d) C1 -4 알킬술포닐,
    (e) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르보닐아미노,
    (f) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
    C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음)),
    (g) C1 -4 알킬카르보닐,
    (h) 카르복시,
    (i) C1 -4 알콕시카르보닐, 및
    (j) 아미노카르보닐),
    (3) C7 -16 아르알킬 (이때, 상기 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 시아노,
    (c) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음),
    (d) C1 -4 알킬술포닐,
    (e) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 및
    (f) C1 -6 알킬티오),
    (4) 헤테로사이클 (이때, 상기 사이클은 C6 -10 아릴, 또는 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴에 의해 임의 치환될 수 있고, C6 -10 아릴 및 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 할로겐 원자, 및
    (b) C1 -4 알킬),
    (5) 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (이때, 상기 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 시아노,
    (c) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
    C3 -6 시클로알킬),
    (d) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
    C1 -4 알콕시),
    (e) C1 -4 알킬카르보닐, 및
    (f) C3 -6 시클로알킬), 또는
    (6) 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬 (이때, 상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) C1 -4 알킬, 또는
    (b) C1 -4 알콕시).
  27. 제 26 항에 있어서, R2 가 하기인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) C6 -10 아릴 (이때, 상기 아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 시아노,
    (c) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
    C3 -6 시클로알킬),
    (d) C1 -4 알킬술포닐,
    (e) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르보닐아미노,
    (f) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
    C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음)),
    (g) C1 -4 알킬카르보닐,
    (h) 카르복시,
    (i) C1 -4 알콕시카르보닐, 및
    (j) 아미노카르보닐), 또는
    (2) 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (이때, 상기 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 시아노,
    (c) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
    C3 -6 시클로알킬), 및
    (d) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    1 내지 3 개의 할로겐 원자, 또는
    C1 -4 알콕시)).
  28. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 임의 치환된 헤테로사이클인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제 28 항에 있어서, R2 가 헤테로사이클 (이때, 상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있고:
    (1) C6 -10 아릴, 또는
    (2) 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴,
    상기 C6 -10 아릴 및 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 시아노,
    (c) C1 -4 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    C1 -4 알콕시, 또는
    C3 -6 시클로알킬),
    (d) C1 -4 알콕시 (이때, 상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    1 내지 3 개의 할로겐 원자,
    C1 -4 알콕시, 또는
    C3 -6 시클로알킬),
    (e) C3 -6 시클로알킬,
    (f) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, 및
    (g) C1 -6 알킬카르보닐) 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서, R2 에서 헤테로사이클이 4-피페리디닐인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  31. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 에서 C6 -10 아릴 및 C7 -14 아르알킬의 아릴 부분, 및 R2 에서 C1 -6 알킬의 치환기 C6 -10 아릴옥시의 아릴 부분이 페닐인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  32. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 에서 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 및 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬의 헤테로아릴 부분, R2 에서 헤테로사이클의 치환기 헤테로아릴, 및 R2 에서 C1 -6 알킬의 치환기 헤테로아릴옥시의 헤테로아릴 부분이 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00257
    .
  33. 제 32 항에 있어서, R2 에서 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 및 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬의 헤테로아릴 부분, 및 R2 에서 C1 -6 알킬의 치환기 헤테로아릴옥시의 헤테로아릴 부분이 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00258
    .
  34. 제 33 항에 있어서, R2 에서 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 및 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬의 헤테로아릴 부분, 및 R2 에서 C1 -6 알킬의 치환기 헤테로아릴옥시의 헤테로아릴 부분이 하기식의 헤테로아릴인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00259
    .
  35. 제 11 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 수소 원자, 임의 치환된 C1 -6 알킬, 임의 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 C7 -14 아르알킬, 또는 임의 치환된 5 내지 12-원 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  36. 제 35 항에 있어서, R3 이 하기인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) 수소 원자,
    (2) C1 -6 알킬 (이때, 상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
    (a) C6 -10 아릴옥시,
    (b) 포화 헤테로사이클, 또는
    (c) C3 -6 시클로알킬),
    (3) C3 -7 시클로알킬,
    (4) 포화 헤테로사이클,
    (5) C7 -16 아르알킬, 또는
    (6) 5 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴-C1 -6 알킬.
  37. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
  38. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, II 형 당뇨병, 내당능이상, 고혈당, 인슐린 저항성, 지방질 대사이상증, 고혈압, 동맥경화, 혈관협착, 비만, 쿠싱 (Cushing) 증후군, 무증상 쿠싱 증후군, 녹내장, 골다공증, 대사 증후군, 심혈관질환, 죽상동맥경화증, 인지 장애, 치매, 알츠하이머병, 우울증, 불안 또는 조울증을 위한 치료제.
  39. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, II 형 당뇨병, 내당능이상, 고혈당, 인슐린 저항성, 지방질 대사이상증, 고혈압, 동맥경화, 혈관협착, 비만, 쿠싱 증후군, 무증상 쿠싱 증후군, 녹내장, 골다공증, 대사 증후군, 심혈관질환, 죽상동맥경화증, 인지 장애, 치매, 알츠하이머병, 우울증, 불안 또는 조울증의 예방 및/또는 치료 방법.
  40. II 형 당뇨병, 내당능이상, 고혈당, 인슐린 저항성, 지방질 대사이상증, 고혈압, 동맥경화, 혈관협착, 비만, 쿠싱 증후군, 무증상 쿠싱 증후군, 녹내장, 골다공증, 대사 증후군, 심혈관질환, 죽상동맥경화증, 인지 장애, 치매, 알츠하이머병, 우울증, 불안 또는 조울증의 예방 및/또는 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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