PT93137B - Processo para a preparacao de n-fenil-n-(4-piperidinil) amidas - Google Patents
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A presente invenção refere-se a N-fenil-N-(4-piperidinil) amidas que possuem actividade analgésica, a processos para a sua preparação, e a composições farmacêuticas que as contêm referindo ainda a sua utilização em medicina.
Vãrias patentes referem as N-fenil-N-(4-piperi dinil)amidas como possuindo actividade analgésica por exemplo as Patentes U.S. NQ 3 164 600; 3 998 834; 4 179 569; 4 584 303 e 4 167 574.
Descobriu-se agora um novo grupo de N-fenil-N-(4-piperidinil)amidas que possui uma forte actividade analgési ca. Os compostos diferem estruturalmente dos compostos anteriores pelo N-substituinte particular no anel da piperidina, isto
N
é, a função X indicada nos compostos com a fórmula (1) a seguir apresentada. Em geral eles também diferem pelas suas durações relativamente curtas de acção analgésica, variando de ultra curtas a médias e os seus meios não-hepãticos de desactivação.
Assim a presente invenção refere-se a um composto com a fórmula (I) :
Ar-N
R (I) na qual
X é um grupo escolhido de entre alcoxi-carbonil-alquilo inferior (preferido), alquil inferior-carboniloxi-alquilo inferior, alceniloxi-carbonil-alquilo inierior, e alcoxi(C1_2)alcoxi (C-£_2) “carbonil-alquilo inferior;
Ar é um grupo escolhido no conjunto consistindo em fenilo (preferido) e fenilo, mono-, di e tri-substituido preferivelmen te mono-substituido na posição 2, em que cada substituinte é independentemente escolhido no grupo consistindo em halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior e trifluorometilo;
R é um grupo escolhido no conjunto consistindo em alquilo inferior preferivelmente etilo, e alcoxi inferior-alquilo inferior preferivelmente metoxiraetilo?
R^ ê um elemento escolhido no grupo consistindo em hidrogénio, alcoxi inferior-carbonilo, preferivelmente metoxicarbonilo, e metoximetilo; e
...
R e um grupo escolhido no conjunto consistindo em hidrogénio e metilo;
e os seus isómeros opticamente activos e cistrans, e os seus sais de adição de ácido, preferivelmente os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, dos referidos compostos e isómeros.
Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a certos novos intermediários ácidos que são úteis na síntese de certos compostos com a fórmula (I). Esses intermediá rios são representados pela fórmula (A) na qual X é um substiâ.
tuinte carboxi-alquilo inferior no anel de azoto, substituindo o substituinte X acima mencionado na fórmula (I) :
Ar-N
(A)
Tal como utilizado nas definições anteriores, o termo inferior significa que se modifica o grupo assim indi cado com 1 a 4 átomos de carbono; o termo alquilo, alcoxi e alcenilo pretende em cada um incluir respectivamente os hidro carbonetos de cadeia linear e ramificada; por exemplo os que pos suem cerca de 1 a 10 átomos de carbono e que incluem o grupo de hidrocarbonetos com 1 a 4 átomos de carbono; e o termo haiogéneo é genérico para halogéneos com peso atómico inferior a 127, isto é, flúor (preferido), cloro, bromo e iodo. O termo sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitável inclui todos os sais de adição de ácidos fisiologicamente aceitáveis.
Quando o grupo Ar é um grupo fenilo mono, di ou tri-substituido os exemplos dos substituintes adequados incluem cloro, flúor, metilo, etilo, metoxi e trifluorometilo. Quando Ar ê um grupo fenilo disubstituido os substituintes es3
tão preferivelmente nas posições 2,4 por exemplo 2,4-difluoro. Quando Ar ê um grupo fenilo mono-substituido o substituinte está preferivelmente na posição 4 ou mais particularmente na posição 2.
Uma classe preferida de compostos com a fórmula (I) é aquela em que o grupo Ar representa um grupo fenilo ou um grupo fenilo 2-substituido, mais particularmente quando Ar representa um grupo fenilo ou 2-fluorofenilo.
Quando grupo R é alquilo inferior ele pode ser por exemplo um grupo metilo, etilo, propilo ou butilo. Uma cias se preferida de compostos com a fórmula (I) é aquela em que R representa um grupo metilo, etilo ou metoxiraetilo e mais particularmente um grupo etilo.
As significações preferidas para o grupo in cluem hidrogénio e metoxicarbonilo mais particularmente metoxicarbonilo .
Para o grupo X cada elemento contém um radical alquilo inferior o qual está ligado ao azoto do anel de piperidina. Os radicais alquilo inferior adequados incluem uma cadeia de alcileno c-j.-4 opcionalmente substituída por um grupo metilo, por exemplo uma cadeia de metileno, etileno, propileno, butileno, 1-metiletilo ou 2-butiletileno.
Quando X é o grupo alcoxicarbonil-alquilo infe rior, os exemplos do grupo alcoxi adequados incluem metoxi, eto xi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, secbutoxi, tercbuto xi, pentiloxi, 2-metilbutoxi, isopentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi, heptiloxi e octiloxi. Os grupos alcoxi preferidos incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, pentiloxi, 2-metilbu toxi, isopentiloxi, hexiloxi, heptiloxi e octiloxi. O radical alquilo inferior do grupo alcoxi carbonil alquilo inferior é pre ferivelmente uma cadeia de alcileno ^2-4 oPcionaimen^e substituído por um grupo metilo como por exemplo uma cadeia de etileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, propileno ou butileno, mais
particularmente uma cadeia de etileno.
Quando X é um grupo alquil inferior-carboniloxi-alquilo inferior os exemplos de grupos adequados incluem aci loximetilo e aciloxietilo.
Quando X é um grupo alceniloxi-carbonil-alquilo inferior os exemplos do grupo alceniloxi adequados incluem viniloxi, aliloxi e buteniloxi. 0 radical alquilo inferior do grupo é preferivelmente etileno.
Quando X é o grupo alcoxiC^-2-alcoxiC1_2-carbonil-alquilo inferior os exemplos do radical alcoxiC^_2-alcoxiC^_2 incluem metoximetoxi, etoximetoxi, metoxietoxi e etoxietoxi. 0 radical alquilo inferior do grupo representa preferivelmente uma cadeia de etileno.
Um grupo preferido de compostos com a fórmula (I) é aquele em que o grupo R representa um grupo metilo, etilo ou metoximetilo; R1 representa hidrogénio ou um grupo metoxicar bonilo: e Ar representa um grupo fenilo ou fenilo mono-substituido, mais particularmente um grupo fenilo ou 2-fluorofenilo. Dentro desse grupo preferido de compostos um sub grupo particularmente preferido é aquele em que o grupo X é um grupo alcoxicarbonil-alquilo inferior, mais especialmente um grupo alcoxicarboniletilo; e os seus isómeros opticamente activos e cistrans e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Os compostos com a fórmula (I) da invenção pro porcionam uma analgesia potente com uma duração de acção que va ria desde muito rápida a média. Essa actividade é caracterizada por um rápido estabelecimento e uma meia vida que varia geralmente de cerca de 5 a cerca de 40 minutos em ratos experimentais Pelo contrário, o analgésico narcótico bem conhecido, N-(l-fene til-4-piperidil)propionanilido, conhecido geralmente como fenta nil, e os seus congéneres, sulfentanil e alfentanil, têm durações de acção de 60, 80 e 55 minutos em ratos respectivamente,
e meias vidas terminais no homem de cerca de 1,5 a 7 (16 para pacientes idosos), 2,5 e 1,2 a 3 horas, respectivamente (Matler, L.E., Clinicai Pharmacokinetics, 1983, 8:422-446). A potência marcada e a duração muito curta da analgesia proporcionada pemos compostos que actuam muito rapidamente desta invenção são altamente desejáveis em circunstâncias em que se tem de eliminar uma dor severa num período curto de tempo, por exemplo em anesteseologia. Com a actual preponderância de procedimentos de pequenas cirurgias e a tendência crescente para a cirurgia exterior, existe uma necessidade urgente para um analgésico poten te mas de curta acção como referido pelo Dr. Paul A.J. Janssen em Janssen: Opioids in Anesthesia. (Estafanous, F.G., ed.) Butterworth, Boston (1984). Os compostos desta invenção podem ser utilizados juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável para se obterem composições farmacêuticas e podem ser administrados a mamíferos como por exemplo o homem em quantidades suficientes para proporcionar efeitos analgésicos.
Quando X é alcoxi-carbonil-alquilo inferior, por exemplo alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior, os compostos em que o carbono do alcoxi directamente ligado ao oxigénio do alcoxi ê um grupo metileno ou metilo, isto é, em que ele é substituido por não mais do que um grupo alquilo, são geralmente de acção mais curta. Além disso o grupo alquilo de alcoxi -carbonil-alquilo inferior é em particular, etilo com a fórmula -ch2ch2-.
Os compostos com a fórmula (I) podem ser convertidos na forma de sal de adição de ácido terapeuticamente aç tiva por tratamento com ácido adequado, tal como um ácido inorgânico, por exemplo ãcido de halogéneo, por exemplo ácido clorí drico, bromídrico e semelhantes, e ãcido sulfúrico, ácido nitri co, ácido fosfórico e semelhantes; ou um ácido orgânico tal como por exemplo o ãcido acético, propanõico, hidroxiacético, Qí-hidroxi-propanoico, 2-oxopropanoico, etanodioico, propanodioico, butanodioico, (Z)-2-butenodioico, (E)-2-butenodioico, 2-hidroxibutanodioico, 2,3-diidroxibutanodioico, 2-hidroxi-l,2,36
-propanotricarboxílico, benzoico, 3-fenil-2-propenoico, X-hidro xibenzenoacético, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulf ónico, 4-metilbenzenossulfónico, ciclohexanossulfónico, tf.-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxi-benzoico e ácidos semelhantes. Alternativamente, a forma salina pode ser convertida por tratamento com uma substância alcalina para a sua forma de base livre. Alem disso, as formas salinas podem ser úteis na prepara ção de outras formas salinas, por exemplo, como intermediários para a conversão nos derivados de sal farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, o sal particular pode existir como solvato, por exemplo hidrato ou um hemi-hidrato.
Alguns dos compostos com a fórmula (1) têm um ou mais ãtomos de carbono assimétricos na sua estrutura e consequentemente eles podem existir nas formas isoméricas opticamente diferentes ou em misturas por exemplo racematos, dessas formas. Quando R na formula (I) representa um grupo metiio,exis tem 2 ãtomos de carbono assimétricos no anel de piperidina. Podem também estar presentes ãtomos de carbono assimétricos adicionais no substituinte X, por exemplo guando X é -CH
COOCH3, -CH2CH(CH3)COOCH3 e -CH2COOCH2CH(CH3) C^CH-j. As formas enantioméricas e misturas destas formas podem ser obtidas separadamente por aplicação de processos de reslolução conhecidos como por exemplo a formação de sal com um ãcido opticamente activo seguida da cristalização selectiva ou derivatização quiral e por sua vez seguida por cristalização selectiva ou cromatografia em gel de sílica.
_ . . Quando R e um grupo metiio, a posição relativa do referido grupo metiio e dos substituintes na posição -4 do anel da piperidina em relação ao plano do anel de piperidina po de ser cis ou trans, de acordo com as regras de nomenclatura des critas em Naming and Indexing of Chemical Substances for C.A. during the Ninth Collective Period (1972-1976) p. 861. Os compostos com a fórmula (I) com a configuração -cis ou -trans, essencialmente livres uma da outra podem ser obtidos, por exemplo, iniciando a sua preparação a partir dos isómeros -cis ou -trans puros dos precursores adequados. Quando, por exemplo, se subme- - 2 te um intermediário com a formula (XI) em que R representa metilo a uma cristalização selectiva, os isómeros -cis e -trans são obtidos separadamente e as formas assim obtidas são convenientemente utilizadas na síntese adicional de compostos com a fõrmula (I) possuindo a configuração correspondente. Alternativamente, podem obter-se as formas essencialmente puras dos isómeros -cis e -trans dos compostos com a fórmula (I), substancialmente isentas do outro isómero, separando a mistura dessas for mas de precursores adequados (por exemplo, ver Fórmula XXI a se guir apresentada) por cromatografia em gel de sílica.
As formas -cis e -trans podem ser ainda resolvidas nos seus enantiómeros ópticos, cada uma essencialmente li vre do seu equivalente optico oposto, por aplicação de metodolo gias conhecidas como por exemplo as acima referidas.
Todas as formas racémicas e isoméricas dos com postos com a fõrmula (I), incluindo misturas diastereoméricas puras e enanteõmeros, e suas misturas, estão incluídas no âmbito da invenção.
Os compostos cora a fõrmula (I) podem ser geralmente preparados introduzindo os substituintes X no azoto do anel de piperidina de um intermediário com a fõrmula (II):
I
H
12na qual Ar, R, R e R sao como acima definidos, por aplicaçao de processos convencionais conhecidos. Dependendo da natureza do substituinte X, podem utilizar-se para isso os seguintes pro cessos:
Os compostos com a fórmula (II) são compostos conhecidos que se podem obter por procedimentos conhecidos.Além disso, os compostos com a fórmula (II) em que R é metilo e R é hidrogénio têm sido preparados (ver exemplos seguintes) a par tir de l-metoxi-carbonil-3-metil-4-[1-oxopropilaril-amino]-pipe ridinas que são por sua vez preparadas a partir de cloridrato de 3-metoxi-carbonil-4-piperidinona utilizando o procedimento descrito por W.F.M. VanBerer e col., J. Med. Chem. 1974, 17,
1047 e T.R. Burke, Jr., e col., J. Med. Chem. 1986, 29 1087.
A introdução dos grupos X acima mencionados no azoto do anel de (II) pode ser convenientemente efectuada por uma reacção de alquilação de (II) com um halogeneto adequado com a fórmula (III) em que Hal ê (preferido) cloro ou iodo e X re presenta os grupos acima mencionados como se mostra no Esquema I
Esquema I (a) —»|~~^N-l.alquil-COO alquil (I-a) (b) —> -l.alquil-O-CO-1.alquil (t-b)
-l.alquil-COO alcenilo (I-c) (d)—> ^~~^N. 1 .alquil-COO-C^ quil-O-C^_2al<JUÍÍ (I“d) .as (Ia)-(I-b) e outras fórmulas utilizam a convenção de estruturas parciais para designar a parte restante da fórmula como na fórmula (I) anterior.
A reacção de alquilação de (II) com (III) é convenientemente conduzida num solvente orgânico inerte tal como, por exemplo, acetonitrilo (preferido), um hidrocarboneto aro mãtico, por exemplo, benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno e pro dutos semelhantes? um alcanol inferior por exemplo metanol, eta nol, 1-butanol e semelhantes? uma cetona, por exemplo 4-metil-
+ Hal-X (III) i
H (II)
As fõrmul
-2-fentanona e produtos semelhantes; um éter,por exemplo 1,4-di oxano, tetrahidrofurano (THF), 1,1-oxibisetano e produtos semelhantes, Ν,Ν-dimetilformamida (DMF); nitrobenzeno e produtos se melhantes. A adição de uma base adequada como por exemplo um car bonato ou bicarbonato de metal alcalino, preferivelmente carbonato de potássio, pode ser utilizado para neutralizar o ãcido que se liberta durante a reacção. Nalguns casos é adequada a adição de um sal de tipo iodeto, preferivelmente um iodeto de metal alcalino, como por exemplo iodeto de sódio. As temperaturas ambientes (22-25°C são geralmente suficientes, embora se possam utilizar temperaturas um pouco mais elevadas para aumentar a velocidade da reacção.
Quando X é alcoxi-carbonil-etilo, em que o eti lo pode ser substituido por 1 ou 2 grupos alquilo C1_2, para um total de 2-4 átomos de carbono, um processo alternativo para in troduzir este grupo no azoto do anel de (II) para se obter (V) é por meio de uma reacção de adição conjugada entre (II) e um carbonilo ¢(,^-insaturado com a fórmula (IV) num solvente orgâni co inerte tal como, por exemplo, acetonitrilo, um alcanol inferior, por exemplo metanol, etanol e produtos semelhantes, um éter, por exemplo éter dietílico, dioxano e produtos semelhantes e um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, tolueno, e produtos semelhantes como se mostra, por exemplo, no Esquema II.
Esquema II
Quando X é alcoxi-carbonil-alquilo inferior θ® e
(I-a) ou alceniloxi-carbonil-alquilo inferior era (I-b), um processo alternativo para introduzir o referido substituinte X no azoto da piperidina é por meio de esterificação dos compostos acídicos com a fórmula (A) correspondentes, isto é, fórmula (I) em que X é carboxi-alquilo inferior tal como (VI), utilizando a alquil- ou alcenil- Ν,Ν-diisopropil-pseudoureia num solvente or gânico, por exemplo clorofórmio, entre a temperatura ambiente e de refluxo. Pensa-se que os ácidos com a fórmula (A) , por exem pio em que X, é carboxietilo definindo assim (VI), são novos
O.
intermediários, e podem ser obtidos fazendo reagir (II) com éster de t-butilo adequado com a fórmula (III) ou com (Reacção de Michael) acrilato de butilo terciário seguido da reacção do pro duto assim obtido, por exemplo (VII), com ãcido trifluoroacético em excesso entre 0°C e a temperatura ambiente de acordo com o seguinte Esquema III
Esquema III
S—Reacção de . 4—, + CH2=CHCOO-tBu _____-> {Z>l-CH2CHoCOOtBu (II) (VII)
OR
CF3COOH l \n-CH2CH„COOH iPrN=C-NHiPr -CH2CH2OOOF?
(VI) (I-a) R3=alquilo (I-c) R =alcenilo éster CH2=CHCOO-tBu no Esquema III pode ser substituído por outros ésteres, por exemplo com a fórmula
456 4 5 6 R R C=CR COO-tBu em que R , R e R sao hidrogénio, metilo ou
- - 4 5 etilo desde que o numero total de átomos de carbono em R , R e R° seja 0-2, para se obterem outros ácidos com a Fórmula (A).
Alternativamente, pode ser estirificar-se o ha logeneto de carboxi alquilo inferior adequado ou ãcido acrílico, apresentando-se em seguida a realização com ácido acrílico, com a alquil ou alcenil Ν,Ν-diisopropil-pseudoureia, por exemplo em clorofórmio entre a temperatura ambiente e o refluxo, por exem11 pio para se obter o éster de halogeneto com a fórmula (III) ou o éster acrílico correspondente que é em seguida introduzido no azoto do anel com a fórmula (II) por meio da reacção de alquila ção ou reacção de Michael de adição conjugada, acima menciona das, como se mostra no Esquema IV:
Esquema IV
CH2=CH-COOH + iPrN=C-NHiPr
CHC1.
ch2=ch-coor'
OR'
NH + CH2=CH-COOR~ (II)
Reacção de
Michael
CH2CH2COOR' (I-a,c)
Em ambos os Esquemas III e IV, quando R e alcenilo, a dupla ligação não está directamente ligada ao oxigé. 3 nio de OR . Alem disso, o material de partida CH_=DH-COOH pode
6 45^6ser substituído por R R C=CR COOH em que R , R e R sao corno acima definidos. Um processo alternativo para a preparação de compostos com a fórmula (I) em que X é alquil inferior-carboniloxi-alquilo inferior e R1 é hidrogénio ou metoximetilo é por meio da redução do éster correspondente (I-a) para o álcool (VIII) por exemplo, por uma redução convencional com hidreto de litio e de alumínio numa solução em éter, preferivelmente THF , à temperatura ambiente. 0 álcool assim obtido (VIII) ê em segui da transformado no éster inverso (IX) por reacção com um anidri do de alquilo inferior adequado, por exemplo anidrido de ácido acético, anidrido de ãcido propiõnico e produtos semelhantes, num solvente orgânico tal como a piridina. Apresenta-se em seguida no Esquema V em que X tem a fórmula (I-a) e é alquil inferior-C02-alquilo inferior:
Esquema V
(VIII) alquil inferior-C02~ -alquilo inferior alquil inferior-CH^OH <
Y alquil inferior-anidrido-piridina
(IX) alquil inferior-O-CO-alquilo inferior
Quando X é alcoxi (1-2C)-alcoxi(1-2C)-carbonil-etilo, em que o etilo pode ser substituido com um ou 2 gru pos alquilo(1-2C) para um total de 2-4 átomos de carbono, a in trodução deste grupo no azoto do anel de (II) pode ser conveni entemente efectuada por reac,áo de (II) com um reagente de car bonilo -insaturado com a fórmula (X) de acordo com condições e solventes convencionais da reacção de Michael, preferindo -se o acetonitrilo, para se obter o correspondente produto N-substituido (V-a) como se mostra no Exemplo VI:
Esquema VI
R + alquil inferior-0-C1_2~alqui0 lo inferior (X)
Reacção de Michael
xZC1-2alquil inferior inferior-0-C^_2alquilo (V-a)
Os compostos com a fórmula (X) possuindo uma função de alcoxi (1-2C)-metoxi-carbonil-etilo são obtidos por reacção do ácido acrílico com um dialcoxialcano adequado como por exemplo dimetoximetano e dietoximetano na presença de pentõxido de fósforo. O ãcido acrílico pode ser substituído por outros ácidos com a fórmula R^R^c=CR^COOH para se obterem outros produtos englobados na invenção. Os compostos com a fórmu la (X) possuindo uma função alcoxi(1-2C)-etoxi-carbonil-alguilo inferior são vendidos comercialmente.
Tal como acima referido, os compostos com a fórmula (I) são susceptíveis de existirem como formas diastereo méricas e enanteoméricas. As seguintes descrições esquemáticas exemplificam vias particulares de síntese para a preparaçaão des tes diastereoisómeros e enanteómeros como materiais puros partindo de precursores adequados.
XIII XV trans trans (cis) (cis)
Tal como se apresenta no Esquema VII, a mistura cis/trans (XI) é convenientemente utilizada como material de partida. Os procedimentos de cristalização convencional utilizando solventes orgânicos como por exemplo acetato de etilo, éter/hexano e produtos semelhantes, conduzem à separação do isó mero cis (XII) puro correspondente numa forma cristalina e do isómero trans (XIII) correspondente nas águas-mãe com algum isó mero cis residuais. 0 isómero cis puro (XII), essencialmente li vre do isómero trans correspondente, e o isómero predominantemente trans (XIII) são cada um convertidos nas 3-metil-4-arilaminopiperidinas com as fórmulas respectivas (XIV) e (XV) por tratamento com um ãcido de halogéneo concentrado (preferindo-se o ácido bromídrico) à temperatura de refluxo. Posteríormente, o isómero cis cristalino puro resultante (XIV) pode ser recupera* do e utilizado nas vias seguintes de síntese referidas no Esque • * * ma VIII para se obterem os produtos finais com a fórmula (I) na forma cis correspondente.
Esquema VIII
Cbz
XVIII
V cis ou
Va cis
Cbz
XX I cis cis
Como se mostra na via 1 do Esquema VIII, o pre cursor cis (XIV) é submetido à reacção acima descrita de alquilação com um halogeneto com a fórmula (XIII) para se obterem os compostos N-substituidos correspondentes com a fórmula (XVI). A acilação do grupo arilamino (XVI) com um cloreto de acilo adequado (RCOC1 em que R é como anteriormente definido) proporciona os compostos com a fórmula (I) respectivos na forma cis. A reacção de acilação é convenientemente efectuada utilizando uma 4-dialquilaminopiridina adequada como catalisador de acilação e um solvente aprótico polar como por exemplo acetonitrilo (prefe rido), dimetilformamida, hexametilfosforamida e produtos semelhantes a temperaturas que variam de 40 a 85°C. Podem obter-se outros compostos com a formula (I) em que R e R =H utilizando os compostos respectivos (XVI).
A via 2 do Esquema VIII mostra a via alternati va para introduzir um substituinte alcoxi-carbonil-etilo ou alcoxi (1-2C) alcoxi (1-2C) -carbonil-etilo no azoto de anel de (XIV) pela reacção de adição conjugada acima descrita (adição de Michael) com um reagente de carbonilo /3-insacurado com a fõrmu la (IV) para se obter a forma cis correspondente de (XVII) que é em seguida acilada com RCOC1 tal como anteriormente descrito para se obterem os produtos cis de (V) ou (V-a). 0 símbolo R’ no Esquema VIII representa alquilo, alcoxi(l-2C-alquilo ou alce nilo(l-2C). Por analogia com esquemas anteriores, o éster acrílico com a fórmula (IV’) pode ser substituído por R^R^C=CR^CCX)R' ou alquilo.
As vias alternativas para a síntese de cis-(I), cis(V) e cis-(V-a) são referidos na via 2 do Esquema VIII. A reacção do precursor cis (XIV) com o cloroformato de benzilo (Cbz-Cl) utilizando as condições de Schotten-Baumann, duas fases consistindo de água e de um éter, por exemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano e produtos semelhantes, na presen ça de uma base adequada, por exemplo carbonato ou bicarbonato de sódio, num hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino (preferindo-se o sódio) e produtos semelhantes, para absorver o ãcido libertado durante a reacção, a cerca de O-35°C,
proporciona os compostos de anel substituido com a fõrmula (XVIII) em que Cbz=»benziloxicarbonilo. As reacções de acilação semelhantes do grupo arilamino em (XVTII) com RCOC1 proporcionam amidas correspondentes (XIX). A hidrogenõlise convencional da função benzilcarbamato de (XIX), por exemplo, com hidrogénio a 1-3 atmosferas de pressão na presença de um catalisador (como por exemplo Pd-C) numa mistura de um alcanol orgânico (por exem pio metanol e etanol) e ácido acético à temperatura ambiente, proporciona o precursor cis (XX) em que o azoto do anel não é substituido. O precursor cis (XX) é em seguida convertido para os produtos cis finais com as fórmulas (I), (V) ou (V-a) pelas metodologias de alquilação e de adição de Michael previamente descritas utilizando (XX) como composto (II).
Ar
Η N
XV XXI
CH.
XVIII cis
Cromatografia em
Tal como indicado no Esquema VII, os derivados trans (XIII) e (XV) contêm algum isómero cis correspondente residual. Contudo, os produtos finais com a fõrmula trans pura po dem ser obtidos de derivados trans (cis) (XV) pela metodologia de purificação descrita no Esquema IX. O derivado trans (cis) (XV) é convertido para o derivado trans (cis) N-benziloxicarbonilo correspondente (XXI) em condições de Schotten-Baumann tal como anteriormente descritas. Os isómeros trans (cis) e (XXI) são separáveis por cromatografia rápida em gel de sílica (por
exemplo, ver W. C. Still e col, J. Org. Chem., 1978, 43, 2923) para se obterem os isómeros cis (XVIII) e trans (XXII), cada um essencialmente livre da forma isomérica correspondente respectiva. Os isómeros trans assim obtidos podem em seguida ser convertidos para a forma trans respectiva dos produtos finais (I) por aplicação de metodologias acima descritas para os compostos cis correspondentes (por exemplo a via 3 do Esquema VIII)
Descreve-se no Esquema X uma metodologia para a síntese das formas ópticamente isomêricas (+) e (-) correspondentes dos isómeros cis e trans. Apenas para ilustração, os isómeros cis racémicos com a fórmula (XIV) são apresentados co mo material de partida, embora se possa usar de modo semelhante os isómeros trans racémicos correspondentes.
1. Separação por cromatografia em gel de sílica
2. HBr/refluxo r ♦
A reacção de cis racémico (XIV) com isocianato de R-&-metilbenzilo a temperaturas elevadas (cerca de 100-150° C) na presença de um catalisador da 4-dialquilaminopiridina ade quada produz a mistura racémica dos compostos diastereoméricos (XXIII) que são separáveis por cromatografia rápida em gel de sílica. Cada um dos diastereómeros separados é em seguida convertido para as piperidinas enanteoraéricas respectivas (XV) e (XXVI) por tratamento com ãcido bromídrico em refluxo que, por sua vez, pode a seguir ser utilizada como o precursor de partida para a preparação da forma correspondente dos compostos com a fórmula (I) de acordo com as metodologias anteriormente descritas no Esquema VIII.
Os compostos com a fórmula (I) e as suas formas isoméricas e os seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis são analgésicos úteis, tal como demonstrado, por exemplo em animais experimentais. Exemplos típicos de proce dimentos de ensaio in vitro e in vivo para a determinação da aç tividade analgésica são o ensaio do ileo da cobaia e o ensaio da retirada da cauda do rato, respectivamente.
A. Ensaio do Íleo da Cobaia (in vitro);
Ensaiam-se os compostos para a determinação da actividade opioide no íleo isolado da cobaia utilizando o método de Kosterlitz, H. W. e Watt, A. J., Br. J. Pharmacol. 33:266-276 (1968) com modificações que se encontram em James, M.K. e Leigthton, H. J., J. Pharmacol. Exp. Ther 240:138-144 (1987). O íleo terminal é removido de cobaias macho Hartley após sacrifício por deslocamento cervical. O íleo isolado é levado e coloca do num tampão de Krebs-Henseleit oxigenado com 95% de e 5%
CC>2 e mantido a 37°C. O íleo lavado é cortado em segmentos (2,0-2,5 cm) e montado em eléctrodos de anel de platina. Os segmentos do íleo são em seguida colocados em banhos do tecido com temperatura controlada contendo um tampão do Krebs-Henseleit oxi genado. Os tecidos são ligados a transductores de deslocamento de força e traccionados a uma tensão de repouso de 1,0 g. A com
posição de Krebs-Henseleit é seguinte (millimolar): NaCl,118,1; KC1, 4:15? CaCl2, 2,5? MgSO4, 1,2; KH2PO4, 1,23 NaHCC>3, 25,5 e glicose, 11,1.
Os segmentos do íleo são estimulados a 0,1 her tz, com a duração de 0,5 milisegundos a uma tensão supramáxima para induzir contracções. A actividade opióide nos compostos de ensaio é manifestada como uma inibição nas contracções electri camente induzidas. Traça-se uma curva de concentração-efeito não cumulativa para o composto de ensaio de forma a determinar a ca pacidade do composto para inibir a contracção do íleo da cobaia. Após se ter completado a curva de concentração-efeito, adiciona -se naloxona aos banhos do tecido para determinar se a inibição da contração induzida pelo composto é invertida. 0 antagonismo da inibição por noloxona confirma que os efeitos inibidores dos compostos são mediados através dos receptores opiõides. Os resultados do ensaio são expressos como valores ECcn (uma medida □ u da potência), definida como a concentração que produz 50% da resposta máxima, e é expressa em doses molares (moles de compos to/litro).
B. Ensaio da Retirada da Cauda do Rato (in vivo)
A eficiência analgésica dos compostos de ensaio é avaliada no modelo de reflexo da retirada da cauda do rato modificado por D'Amour, F. E. e Smith, D. L., J. Pharmacol. Exp. Ther. 72:74-79 (1941). Anestesiam-se ratos Sprague- Dawley e implantam-se cânulas nas veias do fémur e deixam-se recuperar durante a noite. Após a recuperação, administram-se intravenosa mente os compostos der ensaio através da cânula e medem-se os efeitos na lactência da retirada da cauda. A lactência da retirada da cauda é medida como o tempo do movimento da cauda pelo rato após a exposição da cauda a uma fonte de calor radiante. A fonte de calor é calibrada de modo a produzir uma temperatura de 62°C após 15 segundos. A lactência da retirada da cauda na ausência de medicamentos é de 6 a 8 segundos. Os compostos de ensaio que demonstram actividade analgésica prolongam a lactência da retirada da cauda para além do observado na ausência de
medicamentos. Impôs-se uma lactência máxima de corte de 15 segundos para evitar a danificação do tecido. O ensaio é verifica do com opiõides conhecidos como padrões. Os resultados dos estudos são expressos como valores ED_n, calculados como a dose
OU que produz uma lactência na cauda do rato de metade da diferença entre a lactência máxima (15 segundos) e a lactência de base (seis a oito segundos). Os valores de Εϋ^θ são expressos como miligramas do composto/kg de peso corpóreo. A duração da acção é definida como o tempo (em minutos) necessário para que a resposta da retirada da cauda volte aos valores de base após se ter elevado em resposta ã administração do medicamento. A duração da acção é medida como a dose munima que produz uma lactência de retirada da cauda de 15 segundos (máxima).
Na Tabela 1 apresentam-se os resultados obtidos com o ensaio do íleo da cobaia A, e retirada da cauda do ra to B, acima mencionados para os compostos indicados com a fórmu la (I). Os referidos resultados não são apresentados com o obje ctivo de limitar a invenção aos referidos compostos mas para exemplificar a actividade analgésica para todos os compostos den tro do âmbito da fórmula (I). Para efeitos de comparação, apresentam-se também os resultados dos ensaios obtidos para três analgésicos conhecidos do tipo 4-anilidopiperidino, fenantil, sulfenantil e alfentanil.
TABELA I
| Ensaio A | Ensaio B | Ensaio B | |
| Composto | Duração da | ||
| do Exemplo | EC,.n (molar) | EDrn (mg/kg) | Acção (min) |
| 2 - maleato | O U 1,66 ± 0,59xl0-6 | 3,2 | 10-15 |
| 3 - maleato | 3,60 ± 0,30xl0-6 | 3,4 | 10 |
| 6 - HC1 | 2,62 ± 0,62xl0-6 | 4,7 | 5-10 |
| 7 - oxalato | 3,71 ± 0,20xl0”7 | 13,4 | 5-10 |
| 8 - oxalato | 1,03 ± Ι,ΟΟχΙΟ-5 | — | — |
- 23 10 - oxalato
- oxalato
TABELA I (continuação)
3,55 ± 0,23x10 1.02±± 0,63x10
0,0044
0,8
| 14 - oxalato | 6,89 ± | 1,61χ1θ9 | 1,4 |
| 15 - oxalato | 5,11 ± | 0,24xl0~7 | < 0,03 |
| 16 - oxalato | 6,72 ± | 2,10xl08 | 0,16 |
| 17 - oxalato | 3,47 ± | 0,53xl0“7 | 0,028 |
| 18 - oxalato | 2,13 ± | 0,30xl0“6 | >3,0 |
| 19 - oxalato | 1,18 ± | 0,20xl0-7 | >3,0 |
| 20 - oxalato | 4,95 ± | 0,09xl0-6 | 1,4 |
| 21 - oxalato | 2,18 ± | 0,18xl0~6 | 1,4 |
| 22 - HC1 | 1,98 | + | 0,21xl0“8 | < 0,03 | 30 |
| 23 - oxalato | 7,51 | + | 0,81x1o·8 | 0,51 | 10 |
| 24 - oxalato | 1,64 | + | Ο,ΙΟχΙΟ-8 | > 3,0 | - |
| 25 - oxalato | 1,47 | + | 0,09xl07 | 0,052 | 20 |
| 27 - HC1 | 9,29 | + | 6,36xl0-9 | < 0,003 | 10 |
| 29 - oxalato | 2,23 | + | ι,οοχίο8 | 0,14 | 10 |
| 34 - HC1 | 6,63 | + | l,96xl0~8 | 0,0052 | 10 |
| 35 - oxalato | 1,22 | + | 0,09xl08 | 0,26 | 20 |
| 36 - oxalato | 6,87 | + | 0,83xl0-9 | - | - |
| fentanil | 1,76 | + | 0,36xl09 | 0,0046 | 60 |
| sufentanil | 7,43 | + | l,53xl09 | 0,0013 | 80 |
| alfentanil | 2,01 | + | 0,12xl0“8 | 0,0045 | 55 |
- 24 v»» lebuitdQos na ranexa 1 mostram que os compostos em estudo têm actividade opiõide como demonstrado pela inibição reversível da naloxona em contracções provocadas electricamente no íleo da cobaia. Os compostos mais preferidos são os analgésicos potentes que também têm inesperadamente uma curta duração de acção, quando comparada com compostos conhecidos da série das 4-anilidopiperidina (fentanil, sulfentanil e alfen tanil). De entre os compostos mais preferidos encontram-se:
1. éster metílico do ãcido 3-[4-metoxicarboni1-4-[(1-oxopropil) fenilamino] -1-piperidino] propanóico (Exemplo 10);
2. éster metílico do ãcido 5-[4-metoxicarbonil-4-[(l-oxopropil£ fenilamino]-1-piperidino]pentanóico (Exemplo 12);
3. acetato de 2-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]etilo (Exemplo 16);
4. éster metílico do ãcido 3-[4-I(1-oxopropil)-2-fluorofenilamino]-1-piperidino]-propanóico (Exemplo 17);
5. éster vinílico do ãcido 3-[4-raetoxicarbonil-4-[(1-oxopropil) fenilamino]-1-piperidino]propanóico (Exemplo 15B);
e os seus isómeros e sais farmaceuticamente aceitáveis. Um grupo particular de compostos da invenção são os ésteres de alquilo do ácido 3-[4-metoxicarbonil]-4-[(1-oxopropil)-fenilamino]-1-piperidino]propanóico e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
As propriedades acima referidas dos compostos mais preferidos são extremamente benéficas dado que permitem um maior controlo sobre o nível da analgesia numa operação cirúrgi ca ou noutra situação quando é necessário ou desejável um controlo preciso dos níveis opiõides. Estas propriedades também permitem uma recuperação mais rápida após a conclusão da intervenção cirúrgica ou após a utilização destes compostos noutras circunstâncias.
Além disso, devido à sua actividade analgésica,
BAD ORIGINAL
os compostos (1) desta invenção podem ser sujeitos a um metabolismo extensivo no sangue bem como a um metabolismo potencial fígado como foi tipicamente observado com os compostos mais pre feridos. Pelo contrário, refere-se que o fentanil e alfentanil são metabolizados principalmente no fígado de seres humanos, por exemplo, ver McClain, D.A. e Hug, Jr., C.C., Clin. Pharm. Ther. 28:106-114 (1980), e Schuttler, J. e Stoecker, Η., Anesthesist 31:10-14 (1982). A rãpida eliminação ou bio-transformação para produtos inactivos ou menos activos deve minimizar a acumulação para administração prolongada ou repetida. Esta propriedade tem sido citada como uma das propriedades de um analgésico intravenoso ideal (White, P.F., Anesthesia and Analgesia 68:161-171 (1989). Além disso, a degradaçãorãpida de um opiõide analgésico para produtos inactivos ou menos activos do sangue, tal como ocorre no bloqueador neuromuscular, succinil colina, deve permi tir uma correlação mais previsível da dose com a duração do efei to farmacológico (Stanski, D.R. e Hug, C.C., Jr. Anesthesiology 57:435-438 (1982)).
Este sistema não hepático de desactivação pode ser demonstrado com um dos compostos mais preferidos, que é o éster metílico do ãcido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxo-propil)fenilamino)-l-piperidino]propanóico (Composto de Ensaio), que se verifica ser rapidamente degradado no sangue do rato humano in vitro, enquanto o fentanil, sulfentanil e alfentanil se degradam a uma taxa muito mais lenta.
O ensaio relativo utilizando o sangue do rato ê efectuado da forma seguinte. Colocam-se 100 microlitros de sangue fresco dum rato heparinizado em 18 tubos centrífugos de plástico de 15 ml. Estes tubos são em seguida colocados num banho controlador de temperatura a 37°C durante 2 minutos. Nessa altura adicionam-se a cada tubo 2 jig (a uma concentração de 1 pg/ml de ãgua), do Composto de Ensaio (12 tubos), fentanil (2 tubos), sulfentanil (2 tubos) e alfentanil (2 tubos). Removem. -se 2 tubos contendo o Composto de Ensaio nas alturas seguintes: * 0,5; 1,0; 2,0, 5,0; 10,0 e 20,0. Removem-se passados 60 minutos tubos contendo cada um o fentanil, sulfentanil e alfentanil. Imediatamente após a remoção do banho de ãgua, adicionam-se 500 ng de um padrão interno que é o sal do ácido oxálico do éster metílico do ãco (4-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino] -1-piperidina]butanôico (Exemplo 11) a 0,1 ^ug/ml em ãgua), mistura-se ligeiramente a solução, e adicionam-se 900 /il de uma solução saturada de carbonato de sódio. Após adição da solução de carbonato de sódio, misturam-se os conreudos do tubo e adicionam-se 10 ml de N-hexano.
Mistura-se a fase aquosa com a fase de N-hexano durante 10 minutos e centrífuga-se a 2000 x g durante 10 minutos. Removem-se as fases de n-hexano, colocam-se em tubos lim pos e evaporam-se à secura numa corrente de azoto seco. Ao resí duo obtido da evaporação, são adicionados 100 jag de acetato de etilo, mistura-se e analisa-se a solução obtida por cromatografia de gãs líquido. Injecta-se 1 microlitro de alíquotas da solução de acetato de etilo num cromatógrafo de gãs equipado com uma coluna de 0,32 mm (diâmetro interno) x 15 m, revestida com DB5 (marca comercial de J&W Scientific, Rancho Cordoba, CA para uma mistura a 5% de difenilpolisiloxano e 95% de dimetilpolisiloxano) até se obter uma espessura de película de 0,25 um.A sai da do injector é mantida a 280°C. O detector é um detector de fósforo e azoto mantido a 270°C, e o gás veículo é hélio a um caudal de 2 ml/min. A coluna é mantida a 45°C durante 1 minuto após injecção? em seguida é aquecida a 270°C a uma taxa de 25° C/minuto e mantida a 270°C durante 7 minutos. Nestas condições, o padrão interno tem um tempo de retenção de 11,6 minutos. O Composto de Ensaio fentanil, sulfentanil e alfentanil têm tempos de retenção de 11,0, 12,1, 12,8 e 14,3 minutos, respectivamente .
Neste estudo, verificou-se que mais do que 90% do Composto de Ensaio desaparecia apôs incubação durante 30 segundos, enquanto que 65%, 85% e 75% do sulfentanil, alfentanil e fentanil adicionados estavam ainda presentes no final de um período de incubação de 1 hora. Estes resultados demonstram que o Composto de Ensaio ê rapidamente degradado no sangue do rato
in vitro ao contrário dos três compostos de comparação, que se degradam a uma taxa muito lenta. Como consequência destes resul tados, os compostos analgésicos desta invenção podem ser sujeitos a um metabolismo extensivo no sangue bem como a um potencial metabolismo hepático. Esta propriedade é encarada como van tajosa dado que ela oferece um meio alternativo para desactivar o composto analgésico e produzir assim um perfil farmacocinético previsível.
Para além do éster metilico do ácido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]propanóico este sistema não hepático de desactivação pode ser demonstra do com os ésteres de etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo e sec-butilo referidos. Estes compostos (compostos de ensaio indicados a seguir na Tabela II) eram rapidamente degradados no sangue humano quando comparados com a sua degradação num tampão de fosfato.
O ensaio relativo utilizando sangue humano é efectuado da forma seguinte. Colocam-se 20 ml de sangue humano recente heparinizado num banho de temperatura controlado a 37°C durante 2 minutos. Nessa altura adicionam-se 400 pl de uma solu ção de 2 mg/ml do composto de ensaio ao sangue para se obter una concentração no sangue de 40 pl/ml do composto de ensaio. Preparam-se soluções dos compostos de ensaio imediatamente antes de se iniciar o ensaio. Retiram-se duas alíquotas de 500 ml de sangue a várias alturas para medida do composto de ensaio e do ácido propanóico formado por hidrólise do éster. Efectua-se o ensaio de pesquisa com cada composto de ensaio e em seguida estabelecem-se pontos para a amostragem durante 2 a 3 meias vidas. A hidrílise química ê medida incubando-se compostos de ensaio num tampão de fosfato (0,1 Μ pH=7,4), em vez de sangue. Tomara-se amostras duplicadas a 1, 30, 60, 120, 180, 240 e 300 minutos.
Adiciona-se acetonitrilo (700 pl) às amostras . removidas da mistura de incubação juntamente com 50 pl de uma ’ solução do padrão interno, éster metílico do ãcido (4-[4-meto28
xicarbonil-4-](1-oxopropil)-fenilamino]-1-piperidino]butanóico, 0,12 mg/ml em acetonitrilo). Misturam-se as amostras e centrifugam-se imediatamente a 30 000 x g durante 10 minutos. Remove-se o líquido sobrenadante e arrefece-se para 80°C. Injectam-se 20 microlitros do sobrenadante ao cromatõgrafo líquido de alto rendimento (HPLC) para análise.
A análise de HPLC é efectuada utilizando uma coluna de 5 yum Spherisorb CN (250 x 4,6 mm) (Keistone Scientific, Inc., State College, PA) com um caudal de 2 ml/min. A fase móvel para o ensaio é o tampão de fosfato 0,1 M (pH=2,0) e acetonitrilo num gradiente de eluição. Aumenta-se o acetonitrilo de 10-11% de 0 a 5 minutos para 16% durante 10 minutos. Mantém-se o acetonitrilo a 16% durante a parte restante da eluição (16 minutos inclusive). Estas condições dão origem à resolução do ácido propanóico formado por hidrílise do éster, do padrão interno e de todos os compostos de ensaio com a excepção do éster de etilo. Os tempos de retenção são (em minutos): ãcido propanoico 5,1; éster metilico 7,5; padrão interno 8,6; éster etílico 9,0; éster isopropilico 11,1; éster propilico 11,8; éster sec-butílico 13,9; éster isobutílico 14,4 e éster butílico 14,9.
Reduzindo o caudal para 1 ml/min permite-se a resolução do padrão interno. Para este caudal os tempos de retenção são de 10,1 minutos para o ácido propanoico, 15,1 minutos para padrão interno e 15,8 minutos para o éster de etilo. A eluição destas substâncias é detectada monitorando a uma absorção ultravioleta para um comprimento de onda de 220 nm.
Os dados de ensaio de HPLC são analisados por um modelo cinético de pseudo la ordem simples para o desaparecimento de compostos do ensaio. As constantes da velocidade da pseudo-lâ ordem foram calculadas para cada composto de ensaio a partir destes dados juntamente com as meias vidas aparentes em minutos * Estes resultados são apresentados na Tabela II . seguinte para vários ésteres do ãcido 3-[4-metoxicarbonil-4* -[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]propiõnico. k_ é a oans
tante de velocidade da pseudo-lâ ordem para a degradação de com postos do ensaio no tampão de fosfato e é uma constante semelhante para degradação do sangue.
TABELA II
| Éster | k —Bu | Tampão -1/2 | —bl | Sangue Íl/2 |
| metílico | 7,4+0,6 x 1θ3 | 94 | 2,0+0,1 χ 102 | 36,5 |
| etílico | 4,6+0,2 χ IO-3 | 150 | 1,8+0,7 x 102 | 38,5 |
| propílico | 3,0+0,5 x 10 3 | 231 | 2,5+0,3 x 102 | 27,7 |
| butílico | 3,0+0,5 x 1θ3 | 231 | 8,5+0,6 x 102 | 8,2 |
| isopropílico | 1,3+0,5 x IO-3 | 533 | 1,0+-0,1 x io2 | 69,3 |
| isobutílico | 4,0+0,6 x lo3 | 173 | 9,0+2,0 x 102 | 7,7 |
| secbutílico | 2,0+0,2 x 103 | 346 | 9,0+1,0 x 103 | 77,0 |
Neste estudo, verificou-se que os compostos de ensaio eram rapidamente degradados no sangue quando comparados com o tampão. Verificou-se que os compostos de ensaio eram rapidamente degradados em sangue humano in vitro em contraste com os compostos comercializados, fentanil, sulfentanil e alfen tanilo, que se verificou serem principalmente metabolizados no fígado in vivo, ver D.A. McClain e col., Clin. Pharm. Ther. 28: :106-114 (1982). Como se mostra neste estudo, os compostos anal gésicos dasta invenção podem ser submetidos a um metabolismo ex tensivo no sangue bem como a um potencial metabolismo hepático. Esta propriedade é encarada como uma vantagem dado que os compostos desta invenção não dependem da redistribuição para a ter minação dos seus efeitos e portanto têm um perfil farmacocinético e farmacodinâmico mais consistente e previsível.
Dada a sua actividade analgésica, estes compostos podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para administração. Para se prepararem as composições farmacêuticas desta invenção, combina-se uma quantidade analgésica eficaz de um composto particular, na forma de sal de adição de base ou de ãcido, como ingrediente activo, em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, que pode tomar várias formas de pendendo da forma da preparação pretendida para adminiatr^C^o. Estas composições farmacêuticas apresentam-se desejavelmente na forma de dosagem unitária adequada, por exemplo, para administração oral, transdérmica, rectal ou parentérica. Por exemplo, na preparação de composições na forma de dosagem oral, pode bem utilizar-se qualquer dos meios farmacêuticos adequados, como por exemplo água, glicóis, óleo, álcoois e produtos semelhantes no caso de preparações líquidas orais como por exemplo suspensões, xaropes, elixires e soluções? ou veículos farmacêuticos sólidos como por exemplo amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e produtos semelhantes, no caso de põs, pílulas, cápsulas e comprimidos. Para composições pa rentéricas o veículo compreenderá habitualmente água esteriliza da, pelo menos em grande parte, embora se possam incluir outros ingredientes, por exemplo para aumentarem a solubilidade. As so luções injectãveis, por exemplo, podem ser preparadas compreendendo o veículo uma solução salina isotónica, uma solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. As suspensões injectãveis podem também ser preparadas com veículos lí quidos, agentes de suspensão adequadoa e produtos semelhantes. Oa sais de adição de ácido de (I), devido à sua maior solubilidade em água em relação à forma de base, são obviamente mais adequados na preparação de composições aquosas.
Ê especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas numa forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem, tal como acima utilizada, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo, calculando no produto o efeito te rapêutico pretendido, em associação com um veículo farmacêutico pretendido. Exemplos dessas formas de unidade de dosagem são os comprimidos (incluindo comprimidos brutos ou revestidos), cá31
psulas, pílulas, saquetas de pó, bolachas, soluções ou suspensões injeetáveis, colheres de chá e produtos semelhantes, e os seus múltiplos segregados.
Dada a actividade analgésica destes compostos, é evidente que a presente invenção proporciona um processo para evitar ou combater a dor, isto ê, proporcionar analgesia em animais de sangue quente, incluindo o homem, pela administração sistémica de uma quantidade analgésica eficaz de um composto com a fórmula (I) ou um seu isómero farmaceuticamente aceitável ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável em mis tura com um veículo farmacêutico. Embora a quantidade do ingrediente activo a administrar possa variar dentro de grandes limi tes, dependendo das circunstâncias particulares do caso, pensa-se que são geralmente mais eficazes doses de cerca de 0,001 a cerca de 10 mg/kg, e preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 1,0 mg/kg, administradas de uma só vez, repetidamente ou con tinuamente (por exemplo, administração intravenosa). A via preferida de administração é a via parentérica, particularmente a via intravenosa.
Os seguintes exemplos são apresentados para ilustrarem e não para limitarem o âmbito da presente invenção.
EXEMPLO 1
Ester metílico do ácido 4-(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidinacético
Agita-se à temperatura ambiente durante 5 horas uma mistura de 4-[(1-oxopropil)fenilamino]-piperidina (500 mg, 2,15 mmol), preparada de acordo com o procedimento de P.A. J. Janssen e col., Patente U.S. 3 164 600, bromoacetato de metilo (0,25 ml, 2,58 mmol), e carbonato de potássio (594 mg, 4,3 mmol), em acetonitrilo (2,5 ml). Dilui-se a mistura reaccional com ãgua e acetato de etilo 1:1 (total 20 ml); Separam-se as fases e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (2x) e lavam-se as fases orgânicas combinadas com solução salina, secam32
-se em sulfato de sódio e em seguida concentram-se. Cromatografa-se o resíduo em gel de sílica (95/5 CHClg/MeOH) para se obter o éster raetílico do ãcido 4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidinacético, como um õleo: 348 mg, 53% de rendimento. Adicio na-se uma quantidade equimolar de ãcido maleico em éter a uma solução da base livre em acetato de etilo para se obter o sal maleato como um sólido branco; sal maleato: p.f. 130-133°C. Anãlise Elementar para C2iH28N2°7:
| C% | H% N% | |
| Determinada: | 59,7 | 6,8 6,6 |
| Calculada: | 60,0 | 6,7 6,7 |
| EXEMPLO 2 |
Ester metílico do ácido 3-[4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]propanoico
Adiciona-se a uma solução de 4-[(1-oxopropil)fenilamino]-piperidina (1,0 mg, 4,31 mmol) em acetonitrilo (10 ml), acrilato de metilo (776 jul, 8,62 mmol), à temperatura ambiente. Agita-se a solução a 50°C durante 2 horas, arrefece-se para a temperatura ambiente e concentra-se para se obter um resíduo oleoso. Cromatografa-se o resíduo em gel de sílica (EtOAc) para se obter o éster metílico do ãcido 3-[4-[(1-oxopropil)fenilamino] -1-piperidino] propanoico, como um õleo: 1,34 gm, 98%.O sal maleato, que é obtido como descrito no Exemplo 1, é recristalisado de acetato de etilo, é um sólido branco; sal maleato: p.f. 118-120°C.
Análise Elementar para 032^28N2°7:
| C% | H% | N% | |
| Determinada: | 60,8 | 7,0 | 6,7 |
| Calculada: | 60,8 | 7,0 | 6,5 |
Exemplo 3
Ester metílico do ácido 4-[4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]butanôico
Agita-se à temperatura ambiente durante cinco horas uma mistura de 4-[ (1-oxopropil)fenilamino]-piperidina (250 mg, 1,08 mmol), 4-bromobutanoato de metilo (224 mg, 1,23 mmol), preparado de acordo com o procedimento de G. A. Oiah e col., Synthesis 1982, 963, iodeto de sódio (81 mg, 0,54 mmol), e carbonato de potássio (298 mg, 2,15 mmol), em acetonitrilo (1,1 ml). Dilui-se a mistura com água e com acetato de etilo e processa-se de maneira análoga à do Exemplo 1. Cromatografa-se o resíduo em gel de sílica (EtOAc) para se obter o éster metili co do ácido 4-[4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]butanõi co, como um oleo: 223 mg, 62%. 0 sal maleato é obtido como descrito no Exemplo 1; sal de maleato: p.f. 101,5-103,5QC.
Análise Elementar para C23H32N2°7:
| C% | H% | N% | |
| Determinada: | 61,3 | 7,0 | 6,2 |
| Calculada: | 61,6 | 7,2 | 6,3 |
EXEMPLO 4
Ester metílico do ácido 5-[4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperi dino]-pentanóico
Agita-se ã temperatura ambiente durante cinco horas uma mistura de 4-[ (1-oxopropil)fenilamino]-piperidina (300 mg, 1,29 mmol), 5-bromopentanoato de metilo (290 mg, 1,49 mmol) preparado de acordo com o procedimento de G.A. Olah e col., Syn thesis 1982, 963, iodeto de sódio (97 mg, 0,65 mmol), e carbona to de potássio (357 mg, 2,58 mmol), em acetonitrilo (1,3 ml). Isola-se o resíduo bruto de acordo com o procedimento do Exemplo 1. Cromatografa-se o resíduo em gel de sílica (95/5 EtOAc/ /MeOH) para se obter o éster metílico do ácido 5-[4[(1-oxopropil) fenilamino]-1-piperidino]pentanoico, como um sólido branco: 239 mg, 53%; p.f. 64-66°C. O sal maleato é obtido como descrito no Exemplo 1; sal maleato: p.f. 105-106°C.
Análise Elementar para C24H34N2°7:
C% H%
Determinada: 62,3 7,4
H%
7,4
N%
6,0
Determinada:
62,3 7,4 6,1
EXEMPLO 5
Trifluoroacetato do ãcido 3-[4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]propanoico
Agita-se à temperatura ambiente durante 24 horas uma solução de 4-((1-oxopropil)fenilamino]-piperidina (500 mg, 2,15 raraol) e acrilato de t-butilo (0,37 ml, 2,58 mmol), em acetonitrilo (2,5 ml). Concentra-se a solução e cromatografa-se o resíduo em gel de sílica (EtOAc) para se obter o éster t-butílico do ácido 4-[2-[(1-oxopropil)fenilamono]-1-piperidino -propanoico, como um óleo: 605 mg, 78%. Ao éster (309 mg, 0,857 mmol) é adicionado ácido trifluoroacético (4 ml). Agita-se a mistura reaccional homogénea à temperatura ambiente durante qua tro horas e em seguida concentra-se para se obter um õleo, que é triturado com éter para se obter um sólido branco, que é o trifluoroacetato do ãcido 3-[4-í(1-oxopropil)fenilamino]-1-pipe ridi]-dino]-propanoico, 316 mg, 88%; p.f. 187-189°C.
| Análise Elementar para ^24^34N2°7: | |||
| C% | H% | N% | |
| Determinada: | 54,6 | 6,0 | 6,7 |
| Calculada: | 54,5 | 6,0 | 6,7 |
EXEMPLO 6
A. Acrilato de metoximetilo
Num funil de separação são adicionados ácido acrílico (2 ml, 29,17 mmol), dimetoximetano (2 ml), pentóxido de fósforo (0,5 g) e éter (20 ml). A mistura é vigorosamente agitada durante cinco minutos e em seguida é adicionada mais uma alíquota de pentóxido fosforoso (0,5 g) e repete-se o procedimento por três vezes. Separam-se os sólidos dos líquidos e lava-se a solução etérea com solução saturada de NaHCO^ (3x), em seguida seca-se em sulfato de sõdio anidro e destila-se o
- 35 éter do produto para se obter o acrilato de metoximetilo como um õleo amarelo claro: 450 mg, 13%.
B. Ester de metoximetilo do ácido 3-[4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]propanoico
Agita-se à temperatura ambiente durante onze horas uma solução de 4-[(1-oxopropil)fenilamino]-piperidina 150 mg, 0,65 mmol) e acrilato de metoximetilo (182 mg, 1,57 mmol) em acetonitrilo (0,8 ml). Evapora-se a solução, cromatografa-se o resíduo em gel de sílica (EtOAc) para se obter o éster metoximetilo do ãcido 3-(4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]propanoico, como um õleo; 138 mg, 25%. Faz-se passar ãcido clorídrico gasoso através de uma solução da base livre dissolvida em acetato de etilo/éter (proporção 1/4) para se obter o sal cloridrato como um sólido branco; sal de HC1 p.f. 128-131°C. Análise Elementar para
| C% | H% N% | |
| Determinada: | 59,0 | 7,6 7,4 |
| Calculada: | 59,3 | 7,6 7,3 |
| EXEMPLO 7 |
Acetato de 2-[4-[(1-oxopropil)fenilamino)-1-piperidino]etilo
A uma solução de éster metílico do ãcido 4-[(oxopropil)fenilamino]-1-piperidinoacêtico, (250 mg, 0,82mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) a -78°C é adicionado hidreto de lítio e alumínio (250 mg, 6,57 mmol) em porções. A suspensãoéagi tada a -78°C durante uma hora e em seguida para-se a reacção com hidróxido de sódio 2N (10 ml). Adiciona-se sulfato de magné sio à suspensão resultante até se tornar granular. Filtra-se em seguida a suspensão e concentra-se o filtrado para se obter um resíduo. Cromatografa-se o resíduo (9/1 CHCl^CH^OH) para se ob ter o 2-[4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]etanol como um õleo: 155 mg, 68%.
Agita-se a 25°C durante duas horas uma solução de 2-[4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]etanol (256 mg, 0,957 mmol) , anidrido acético (0,72 ml, 7,63 mmol) , e 4-dimetilaminopiridina (50 mg, 0,41 mmol) em piridina (5 ml). Concen tra-se a solução para se obter um óleo que é cromatografado em gel de sílica (EtOAc) para se obter o acetato de 2-(4-[(1-oxopropil) fenilamino] -1-piperidino] etilo como um óleo: 243 mg, 82%. Adiciona-se uma quantidade equimolar de ácido oxãlico à solução da base livre em acetato de etilo. O sal precipitado é recrista lisado por adição de metanol eaquecimento até o sólido voltar a dissolver-se. Após arrefecimento o sal precipita como um sólido branco; sal oxalato; p.f. 153-155°C.
| Análise Elementar para ΰ2θΗ2θΝ2Ο^: | |||
| C% | H% | N% | |
| Determinada: | 58,7 | 6,9 | 6,8 |
| Calculada: | 58,8 | 6,9 | 6,9 |
EXEMPLO 8
Ester metílico do ácido 3-[4-metoximetil-4-[(1-oxopropil)fenilamino] -1-piperidinoj-propanoico
Agita-se a 60°C durante duas horas uma solução de 4-metoximetil-4-1(1-oxopropil)-fenilamino]piperidina (300 mg, 1,0 mmol), preparada pelo procedimento de P. G. H. Vem Daele e col, Arzneim.-Forsch. Drug. Res. 1976, 26, 1521, acrilato de me tilo /325 jalr 3,61 mmol) e metanol (20 ml). Arrefece-se a solução reaccional para a temperatura ambiente e concentra-se para se obter num resíduo oleoso. Cromatografa-se o resíduo em gel de sílica (9/1 CHCl^/MeOH) para se obter o éster metílico do áci do 3-[4-metoxi-metil-4-[(1-oxopropil)fenilamino)-1-piperidino]propanoico, como um óleo: 250 mg, 64%. O sal oxalato é obtido da forma descrita no Exemplo 7; sal de oxalato: p.f. 180-182°C.
| Análise Elementar para ^22Η32Ν2°8: | |||
| C% | H% | N% | |
| Determinada: | 58,2 | 7,2 | 6,1 |
| Calculada: | 58,4 | 7,1 | 6,2 |
EXEMPLO 9
Ester metílico do ãcido 4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidinoacético
Agita-se à temperatura ambiente durante duas horas uma mistura de 4-metoxicarbonil-4-[(-1-oxopropil)fenilami no]piperidina (200 mg, 0,68 mmol). Preparada de acordo com o pro cedimento de P. G. H. Van Daele e col., Arzneim.-Forsch. Drug Res. 1976, 26, 1521, bromoacetato de metilo (200 jul, 2,11 mmol), e carbonato de potássio (200 mg, 5,3 mmol), em acetonitrilo (1,1 ml). Concentra-se a mistura reaccional e cromatografa-se em gel de sílica (95/5 CHCl^/MeOH) para se obter o éster metílico do ácido 4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidido]-acético, como um óleo: 142 mg, 57ft? o sal oxalato é obtido como descrito no Exemplo 7; sal oxalato: p.f. 130-135°C.
Análise Elementar para C2iH28N2°9:
| C% | H% N% | |
| Determinada: | 55,3 | 6,1 6,1 |
| Calculada: | 55,8 | 6,2 6,2 |
| EXEMPLO 10 |
Ester metílico do ácido 3-[4-metoxicarboni1-4-[(1-oxopropil)fenilamlno]-1-piperidina]-propanoico
A uma solução de 4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopro pil)fenilamino]piperidina (200 mg, 0,68 mmol) em acetonitrilo (1,1 ml) foi adicionado acrilato de metilo (124 ul, 1,36 mmol) ã temperetura ambiente. Agita-se a solução a 50°C durante 2 ho ras, arrefece-se para a temperatura ambiente e concentra-se para se obter um resíduo oleoso. Cromatografa-se o resíduo em gel de sílica (EtOAc) para se obter o ester metílico do ácido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-l-piperidino]propanoico, como um óleo: 253 mg, 97%. O sal oxalato, que é obtido como descrito no Exemplo 7 é recristalisado de metanol e 2-butanona; p.f. 170—172°C. O sal obtido com HCl pode ser obtido dis
solvendo o óleo de base livre em metanol adicionando HC1 gasoso e éter para cristalisação completa e filtração, p.f. 212-214°C. Análise Elementar para C22H30N2°9:
| C% | H% | N% | |
| Determinado: | 56,5 | 6,5 | 6,0 |
| Calculado: | 56,7 | 6,4 | 6,0 |
EXEMPLO 11
Ester metílico do ácido 4-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]butanoico
Agita-se a 50°C durante duas horas uma mistura de 4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]piperidina (150 mg, 0,517 mmol), 4-bromobutanoato de metilo (187 mg, 1 mmol), carbonato de potássio (39,3 mg, 1 mmol), iodeto de sódio (155 mg, 1,0 mmol) em acetonitrilo (1 ml). A mistura é arrefecida pa ra a temperatura ambiente, diluida com acetato de etilo (1 ml) e filtrada. Concentra-se o filtrado para se obter um resíduo oleoso que é cromatografado em gel de sílica (9/1 CHCl^/MeOH) para se obter o éster metílico do ãcido 4-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]butanoico, como ura óleo: 177 mg, 88%. 0 sal oxalato é obtido como descrito no Exemplo 7; sal oxalato: p.f. 153-155°C.
Análise Elementar para C23H32N2°9:
| C% | H% | N% | |
| Determinado: | 57,1 | 6,6 | 5,8 |
| Calculado: | 57,5 | 6,7 | 5,8 |
EXEMPLO 12
Ester metílico do ácido 5-[4-metoxicarboni1-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]-pentanoico
Agita-se a 52 °C durante 22,5 horas e em segui da a 25°C durante 12 horas uma mistura de 4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]piperidina (150 mg, 0,517 mmol), 539
-bromopentanoato de metilo (200 mg, 1 mmol), carbonato de potãs sio (40 mg, 1 mmol), iodeto de sódio (1,55 mg, 1 mmol) e acetonitrilo (1,0 ml). Dilui-se a mistura reaccional com acetato de etilo (1 ml) e filtra-se. Concentra-se o filtrado até se obter num resíduo oleoso que é cromatografado em gel de sílica (90/ /9/1 CHClg/MeOH/trietilamina) para se obter o éster metílico do ãcido 5-[4-metoxi-carbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino] pentanoico, como um óleo: 184 mg, 88%. O sal oxalato é obtido como descrito no Exemplo 7; sal de oxalato: p.f. 164-166°C.
Análise Elementar para C24H34N2°9:
| C% | H% N% | |
| Determinado: | 58,0 | 7,0 5,7 |
| Calculado: | 58,3 | 7,0 5,7 |
| EXEMPLO 13 |
Trifluoroacetato do qcido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]propanoico
Este composto ê obtido seguindo o procedimento do Exemplo 5 com a excepção de se substituir uma quantidade equivalente de 4-metoxicerbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]piperidina por 4-((1-oxopropil)fenilamino]piperidina utilizada nesse exemplo; p.f. 189-190°C.
Análise Elementar para C21H27N2O7F3:
| C% | H% N% | |
| Determinada: | 53,0 | 5,7 5,9 |
| Calculada: | 52,9 | 5,7 5,9 |
| EXEMPLO 14 |
Ester metoximetílico do ácido 3-[4-metoxicarboni1-4-[(1-oxopropil) fenilamino]-1-piperidino]-propanoico
Agita-se à temperatura amniente durante quinze horas uma solução de 4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilami40 aassBB
no]piperidina (200 mg, 0,69 mmol) e acrilato de metoximetilo (120 mg, 1,03 mmol) em acetonitrilo (0,7 ml). Dilui-se a solução com mistura 1:1 de água e acetato de etilo e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (2x). Lavam-se as fases orgânicas combinadas com solução salina, secam-se com sulfato de sõdio e concentram-se. O resíduo é cromatografado em gel de sílica (EtOAc) para se obter o éster de metoximetilo do ãcido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]propanoico, como um óleo: 160 mg, 57%. O sal oxalato ê obtido como descrito no Exemplo 7? sal oxalato: p.f. 141-143°C.
Análise Elementar para ^23Η32Ν2θ10:
| C% | H% | N% | |
| Determinada: | 55,4 | 6,5 | 5,5 |
| Calculada: | 55,6 | 6,5 | 5,6 |
EXEMPLO 15
A. 3-Bromopropionato de vinilo
Este composto é preparado de acordo com o pro cedimento de R. L. Adelman, J. Org. Chem. 1949, 1057. Adiciona-se cobre (100 mg), acetato mercurico (104 mg) e ãcido sulfúrico concentrado (1 gota), por esta ordem, a uma solução do ãcido
3-bromo-propiõnico (1,0 g, 6,54 mmol) em acetato de vinilo (3,6 ml). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante dois dias. Dilui-se a mistura heterogénea com pentano (10 ml) e em seguida filtra-se através de celite para se removerem os sólidos. Lava-se o filtrado com ãgua (2x), solução saturada de bicarbonato de sõdio (lx) e em seguida com solução salina. Secam-se os extractos orgânicos em sulfato de sódio anidro e concentam-se para se obter um õleo, que é o 3-bromopropionato de vinilo: 760 mg, 65%.
B. Ester vinílico do ácido 3-[4-metocixarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]-propanoico
Agita-se à temperatura ambiente durante 2 ho41 ras uma mistura de 4-metoxicarbonil-4- [ (1-oxopropil) fenilamino]· piperidina (200 mg, 0,689 mmol), 3-bromopropionato de vinilo (185 mg, 1,03 mmol) e carbonato de potássio (214 mg, 1,55 mmol) em acetonitrilo (1 ml). Dilui-se a mistura reaccional com mistura 1:1 de água e acetato de etilo e extrai-se com acetato de etilo (2x). Lavam-se as fases orgânicas combinadas com solução salina, secam-se em sulfato de sódio e concentram-se. Cromatografa-se o resíduo em gel de sílica (EtOAc) para se obter o és ter vinílico do ãcido 3-[4-metoxi-carbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino] -1-piperidino] -propanoico, como um sólido branco: 197 mg, 74%, p.f. 70-72°C. O sal oxalato é obtido como descrito no Exemplo 7? sal oxalato: p.f. 156-158°C.
Análise Elementar para C23 H3qN2°9:
| C% | H% | N% | |
| Determinada: | 57,6 | 6,4 | 5,9 |
| Calculada: | 57,7 | 6,3 | 5,9 |
EXEMPLO 16
Acetato de 2-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidinoj-etilo
C%
Determinada: 56,6
Calculada: 56,6
Agita-se a 65°C durante 12 horas uma mistura de 4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]piperidina (300 mg, 1,0 mmol), acetato de 2-bromoetilo (172 mg, 1,0 mmol),- car bonato de potássio (79 mg, 2,0 mmol), iodeto de sódio (154 mg, 1,0 mmol) e acetonitrilo (1,0 ml), arrefece-se para a temperatu ra ambiente, e filtra-se. Concentra-se o filtrado para se obter um resíduo oleoso que se cromatografa em gel de sílica (EtOAc) para se obter o acetato de 2-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]-etilo, como um óleo amarelo: 300 mg, 77%. O sal oxalato é obtido como descrito no Exemplo 7; sal oxalato: p.f. 191-193°C.
Análise Elementar para C22H30N2°9:
H% N%
6,5 6,0
6,5 6,0
EXEMPLO 17
Éster metílico do ácido 3-[4-[(1-oxopropil)-2-fluorofenilamino]-1-piperidino]-propanoico
Agita-se à temperatura ambiente durante duas horas uma mistura de 4-((1-oxopropil)-2-fluorofenilamino]-piperidina (200 mg, 0,80 mmol), acrilato de metiio (o,l ml, 1,12 mmol) e carbonato de potássio (275 mg, 2,0 mmol), em metanol (2 ml). Dilui-de a mistura reaccional com a mistura 1:1 de água e acetato de etilo. Após extracção da fase aquosa com acetato de etilo (2x), lavam-se as fases orgânicas combinadas com solução salina, em seguida seca-se com sulfato de sódio e concentra -se. O resíduo é crornatografado em gel de sílica (EtOAc) para se obter o éster metílico do ácido 3-(4-((1-oxopropil)fluorofenilamino]-1-piperidino]propanoico, que solidifica após repouso: 176 mg, 65%. O sal oxalato é obtido como descrito no Exemplo 7; sal oxalato: p.f. 183-184°C.
Análise Elementar para C2oH27N2°7F:
| C% | H% | N% | |
| Determinada: | 55,9 | 6,4 | 6,5 |
| Calculada: | 56,3 | 6,4 | 6,6 |
| EXEMPLO 18 |
Éster vinílico do ácido 3-[4-[(1-oxopropil)2-fluorofenilamino]-1-piperidino]-propanoico
Seguindo o procedimento do Exemplo 15, com a excepção de se substituir uma quantidade equivalente de 4—[(l— -oxopropil)-2-fluorofenilamino]piperidino pela 4-metoxicarbonil-4-((1-oxopropil)-fenilamino]-piperidina do ãcido 3-(4-((1-oxopropil)-2-fluorofenilamino]-1-piperidino]propanoico como um óleo: 66% de rendimento. O sal oxalato é obtido como descrito no Exemplo 7; sal oxalato: p.f. 141-143°C.
Análise Elementar para C2iH27N2°7F:
| C% | H% | N% | |
| Determinada: | 57,6 | 6,2 | 6,4 |
| Calculada: | 57,5 | 6,2 | 6,4 |
EXEMPLO 19
Ester 3-butenílico do ácido 3-[4-[(1-oxopropil)-2-fluorofenilamino]-1-piperidino]propanoico
Prepara-se uma solução do trifluoroacetato do ãcido 3-[4-í(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]-propanoico, (370 mg, 0,848 mmol), p.f. 139,5-141°C, de modo análogo ao obtido para o trifluoroacetato do ácido 3-[4-[(1-oxopropil)fenilamino] -1-piperidino] -propanoico, como descrito no Exemplo 5, que se dissolve numa solução tampão de fosfato IM (0,5 M Na2HPO4 e 0,5 N Ν&ΗΡΟ4 e 0,5 M Na^PO^) e agitou-se durante 10 minutos. Dilui-se em seguida a mistura com uma mistura 3/1 de clorofórmio/ isopropanol e extrai-se (5x). Secam-se as fases orgânicas combinadas em sulfato de sódio e concentra-se para se obter a base livre: 215 mg, 79% de rendimento. Adiciona-se uma solução de ãcido 3-(4-[(1-oxopropil)-2-fluorofenilamino]-1-piperidino]-propanoico (185 mg, 0,574 mmol) em clorofórmio a Ο-3-butenil-Ν,Ν-diisopropilpseudo ureia, (570 mg, 2,87 mmol), preparada utilizando o procedimento de L. J. Mathias, Synthesis, 1979, 561. Submete-se a solução a refluxo durante 24 horas, arrefece-se e concentra-se. 0 resíduo é cromatografaro em gel de sílica (1/1) hexanos(EtOAc)) para se obter o éster fenílico do ácido 3-[4-[(1-oxopropil)fluorofenilamino]-1-piperidino]propanoico, éster de 3-butenilo como um õleo: 120 mg, 56%. 0 sal oxalato é obtido como descrito no Exemplo 7; sal oxalato: p.f. 165,5-166,5°C.
| Anãlise Elementar da C23H3iN2°7F: | ||
| C% H% | N% | |
| Determinada: | 58,8 6,8 | 6,0 |
| Calculada: | 59,2 6,7 | 6,0 |
EXEMPLO 20 fister metílico do ãcido 3-[4-[(2-metoxi-l-oxoetil)fenilamino]-1-piperidino]propanoico
Agita-se à temperatura ambiente durante quatro horas uma solução de 4-[(2-metoxi-l-oxoetil)fenilamino]piperidi na (200 mg, 0,805 mmol), preparada de acordo com os procedimentos de B. S. Huang e col., Patente U.S. 4 584 303, e acrilato de metilo, (94 pl, 1,05 mmol) em metanol (1 ml). Concentra-se a solução reaccional para se obter um resíduo que é cromatografado em gel de sílica (95/5 CHCl^/MeOH) para se obter a base livre, que é o éster metílico do ãcido 3-[4-[ (2-metoxi-l-oxoetil)· fenilamino]-1-piperidino]propanoico, como vim õleo: 260 mg, 97%. Adiciona-se uma quantidade equimolar de ãcido oxálico em éter a uma solução de base livre em éter. O precipitado gomoso é tritu rado com acetato de etilo para se obter o sal oxalato como um sólido branco: sal oxalato: p.f. 188-190°C.
Análise Elementar para ^20H28N2°8:
| C% | H% | N% | |
| Determinado: | 56,6 | 6,7 | 6,6 |
| Calculado: | 56,6 | 6,7 | 6,6 |
EXEMPLO 21 fister metílico do ácido 3-[4-[(2-metoxi-l-oxoetil)-2-fluorofenilamino]-1-piperidino]propanoico
Agita-se à temperatura ambiente durante 24 horas uma solução de 4-[(2-metoxi-l-oxoetil)-2-fluorofenilamino]piperidina (250 mg, 0,94 mmol), acrilato de metilo (170 pl, 1,88 mmol) e metanol (5,0 ml). Concentra-se a solução reaccional para se obter um resíduo oleoso e cromatografa-se em gel de sílica (EtOAc) para se obter o éster metílico do ácido 3-[4-[(2-metoxi-l-oxoetil)-2-fluorofenilamino]-1-piperidino]propanoico, co mo um õleo: 202 mg, 61%. O sal oxalato é obtido como descrito no Exemplo 7; sal oxalato: p.f. 186-188°C
Análise Elementar para C2qH27N2°8F:
| C% | H% | N% | |
| Determinado: | 54,3 | 6,1 | 6,4 |
| Calculado: | 54,3 | 6,2 | 6,3 |
EXEMPLO 22
Ester metílico do ácido [í]-cis-3-metil-4-I1-oxopropil)fenilamino] -1-piperidino]propanoico
Agita-se à temperatura ambiente durante 30 minutos uma solução de (í)-cis-3-metil-4-fenilaminopiperidina 750 mg, 3,94 mmol), preparada de acordo com o procedimento de W.F.
M. Van Bever e col., J. Med. Chem. 1974, 17, 1047, acrilato de metilo (710 jul, 7,88 ml), e metanol (2,5 ml). Concentra-se a so lução resultante para se obter um resíduo oleoso que é cromatografado em gel de sílica (EtOAc) para se obter o éster metílico do ãcido (í)-cis-3-(3-metil-4-fenilamino-l-piperidino]propanoico como óleo: 787 mg, 72%.
Agita-se e refluxa-se durante 30 minutos uma solução do éster metílico do ãcido (i)-cis-3-(3-metil-4-fenilamino-l-piperidino)propanoico (500 mg, 1,8 mmol), cloreto de propionilo (785 jal, 9,0 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (320 mg, 2,63 mmol) em acetonitrilo (10 ml). Arrefece-se a solução resultante para a temperatura ambiente e dilui-se com solução saturada fria de carbonato de potássio (25 ml). Extrai-se a mistu ra com acetato de etilo (2x25 ml) e seca-se a fase orgânica em sulfato de magnésio e concentra-se para se obter um resíduo que é cromatografado em gel de sílica (EtOAc) para se obter o éster metílico do ãcido (í)-cis-3-[3-metil-4-[(3-oxopropil)fenilamino] -1-piperidino]propanoico, como óleo: 392 mg, 65%. O sal cloridrato é obtido dissolvendo a base livre em tolueno, saturando a solução com cloreto de hidrogénio seco e concentrando para se obter um sólido. O sólido é em seguida recristalizado de acetato de etilo; sal cloridrato, p.f. 180-187°C.
Análise Elementar para cigH29N2°3Cl:
EXEMPLO 23 fister metoximetílico do ácido [í3-cis-3-[3-metil-4-[1-oxopropil) fenilamino]-1-piperidino]propanoico
Agita-se à temperatura ambiente durante 24 horas uma mistura de (±)-cis-3-metil-4-fenilaminopiperidina (350 mg, 1,8 mraol), éster metoximetílico do ãcido 2-bromopropanoico (450 mg, 2,28 rarool), carbonato de potássio (350 mg, 2,54 mmol),
4-dimetil-aminopiridina (50 mg, 0,41 mmol), e acetonitrilo (3 ml) e dilui-se com solução saturada de bicarbonato de potássio (20 ml). A mistura resultante é extraida com acetato de etilo (12 x 20 ml) eas fases orgânicas são combinadas, secas em sulfato de magnésio, e concentradas para se obter um resíduo oleoso que é cromatografado em gel de sílica (EtOAc) para se obter o éster de metoximetilo do ácido (í)-cis-3-(3-fenilamino-1-piperidino) propanoico como óleo: 371 mg; 67%.
Agita-se em refluxo durante 30 minutos uma solução do éster de metoximetilo do ácido (i)-cis-3-(3-metil-4-fe nilamino-1-piperidino)propanoico (350 mg, 1,14 mmol), 4-dimetil -aminopiridina (250 mg, 2,0 mmol), cloreto de propionilo (1,0 ml, 11,5 mmol), e acetonitrilo (10 ml) e arrefece-se para a tem peratura ambiente. Dilui-se a solução reaccionai com solução sa turada fria de carbonato de sódio (25 ml) e extrai-se com aceta to de etilo (3 x 25 ml). Os extractos orgânicos são combinados, secos em sulfato de magnésio e concentrados para se obter um resíduo oleoso que é cromatografado em gel de sílica (1/1 EtOAc/ /Hex) o éster de metoximetilo do ácido (í)-cis-3-[3-metil-4-[(1oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]propanoico 253 mg, 60%. O sal oxalato hemi-hidratado é obtido como descrito no Exemplo 7, sal oxalato hemi-hidratado:
• • Análise Elementar para ε22Η32Ν2Ο8’θ'5 H20: c%
Determinado: 57,4
Calculado: 57,3
H%
7,2
7,2
N%
6,2
6,1
EXEMPLO 24
Ester alílico do ãcido [í]-cis-3-I3-metil-4-[(1-oxopropil)fenilamino] -1-piperidino]propanoico
Agita-se ã temperatura ambiente durante 4 horas uma solução de (±)-cis-3-metil-4-fenilamino-piperidina (400 mg, 2,1 mmol), acrilato de alilo (471 mg, 4,2 mmol) e acetonitrilo (5 ml) e concentra-se para se obter um resíduo oleoso que é crornatografado em gel de sílica (EtOAc) para se obter o éster de alilo do ãcido (í)-cis-3-[3-metil-4-fenilamino-l-piperidino]propanoico: 450 mg; 64%.
Agita-se e refluxa-se durante 30 minutos uma solução de éster de alilo do ãcido (í)-cis-3-(3-metil-4-fenilamino-l-piperidino)propanoico (400 mg, 1,32 mmol), 4-dimetilami nopiridina (250 mg, 2,0 mmol), cloreto de propionilo (1,15 ml, 13,2 mmol) e acetonitrilo (10 ml) e arrefece-se para a temperatura ambiente. Dilui-se a solução reaccional com uma solução sa turada fria de carbonato de sódio (25 ml) e extrai-se com aceta to de etilo (3 x 25 ml). Os extractos orgânicos são combinados, secos em sulfato de magnésio e concentrados para se obter um re síduo oleoso que é cromatografado em gel de sílica (1/1 EtOAc/ /Hex) para se obter o éster de alilo do ãcido (±)-cis-3-[3-metil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]propanoico como óleo: 335 mg; 74%. 0 sal oxalato é obtido como descrito no Exem pio 7; sal oxalato: p.f. 150-152°C.
| Análise Elementar para C23H32N2°7: | ||
| C% H% | N% | |
| Determinado: | 61,6 7,2 | 6,3 |
| Calculado: | 61,6 7,2 | 6,3 |
EXEMPLO 25
Acetato de (í)-cis-2-[3-metil-4-[(oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]etilo
Agita-se à temperatura ambiente durante 5 horas uma solução de (í)-cis-3-metil-4-fenilaminopiperidina] (300 mg, 1,57 mmol) , acetato de bromoetilo (865 pl, 789 mmol) , 4-dimetilaminopiridina (100 mg, 0,82 mmol), carbonato de potássio (250 mg, 1,81 mmol), e acetonitrilo (4 ml). A mistura resultante é diluida com ãgua (25 ml) e extraída com acetato de etilo (3 x 25 ml). As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio e concentradas para se obter um resíduo oleoso que é cromatografado em gel de sílica (3/1 EtOAc/Hex) para se obter o acetato de (±)-cis-2-(3-metil-4-fenilamino-l-piperidino)etilo como óleo: 402 mg, 92%.
Agita-se e refluxa-se durante 30 minutos uma solução de acetato de (í)-cis-2-(3-metil-4-fenilamino-2-piperidino)etilo (400 mg, 1,45 mmol), cloreto de propionilo (1,25 ml,
14,5 mmol), 4-dimetilaminopiridina (353 mg, 2,89 mmol), e aceto nitrilo (10 ml). Arrefece-se a solução resultante para a temperatura ambiente e dilui-se com uma solução saturada fria de car bonato de sódio (3 x 25 ml) e seca-se a fase orgânica em sulfato de magnésio e concentra-se para se obter um resíduo oleoso que é cromatografado em gel de sílica (EtOAc) para se obter o acetato de (±)-cis-2-[3-metil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino] etilo como õleo: 389 mg, 81%. O sal oxalato é obtido da forma descrita no Exemplo 7; sal oxalato p.f. 148-150°C.
| Anãlise Elementar para | |||
| C% | H% | N% | |
| Determinado: | 59,6 | 7,3 | 6,6 |
| Calculado: | 59,7 | 7,2 | 6,6 |
EXEMPLO 26 (-)-Cis-3S-metil-4R-[(N-lR-metilbenzilamido)fenilamino]-1-(N-lR-metilbenzilamido)piperidina e (-)-cis-3R-metil-4S-[(N-1R-metilbenzilamido)fenilamino]-1-(N-lR-metil-benzilamido)piperidina
Agita-se a 120°C durante 6 horas uma solução de (±)-cis-3-metil-4-fenilaminopiperidina (2,0 mg, 10,5 mmol), 4-dimetilaminopiridina (250 mg, 2,0 mmol), isocianato de R-(+)-<X-metilbenzilo (4,0 mg, 27,2 mmol). Arrefece-se a solução resultante para a temperatura ambiente e cromatografa-se em gel de sílica-(1/1 EtOAc/Hex) para se obterem 2 diastereómeros. O menos polar dos dois é recristalisado de EtOAc para se obter a (-)-cis-3S-3-metil-4R-[(N-metilbenzilamido)piperidina como sólido: 1,5 mg? p.f. 172-173°C; [4]£5 = -114,4° (c 1,5, MeOH). Analise Elementar para
N%
11,6
11,6
| C% | H% | |
| Determinado: | 74,4 | 7,5 |
| Calculado: | 74,4 | 7,5 |
| 0 diastereómero mais | polar |
se obter a (-)-cis-3R-metil-aS-[(N-lR-metil-benzilamido)fenilamino] -1-(N-lR-metilbenzilamido)piperidina como sólido: 1,8 g; p.f. 105-106°C; l<*]£5 » -63,6° (c 1,8, MeOH).
EXEMPLO 27
Éster metílico do ácido [-]-cis-3-[3R-metil-4S-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]propanoico
Agita-se e refluxa-se durante 24 horas uma sus pensão de (-)-cis-3R-metil-4S-[(N-lR-metilbenzilamido)fenilamino] -1- (N-lR-metilbenzilamido) piperidina (1,75 mg, 3,6 mmol) em ãcido bromídrico a 48% (40 ml). Arrefece-se e concentra-se para se obter um óleo que é dissolvido em ãgua (20 ml) e extrai-se com éter (2x50 ml). A fase aquosa é basifiçada a pH 10,5 com NaOH 5 N e extrai-se com acetato de etilo (2x25 ml). Os extrac tos de acetato de etilo são combinados, secos em sulfato de ma gnésio, e concentrados para se obatr um sólido que é recristalizado de EtOAc/Hex) para se obter o (+)-cis-3R-metil-4S-fenilaminopiperidina como sólido: 610 mg; 89%: p.f. 95-97°C; [04]^= = 7,5° (c 2,5, MeOH).
itíCRíCau·
Agita-se à temperatura ambiente durante 6 horas uma solução de (+)-cis-3R-metil-4S-fenilaminopiperidina (500 mg, 2,63 mmol), acrilato de metilo (473 μΐ, 5,26 mmol), e concentra-se para se obter um resíduo oleoso que é cromatografado em gel de sílica (EtOAc) para se obter o éster de metilo do ácido (+)-cis-3-(3R-metil-aS-fenilamino-l-piperidino)propa- 25 o noico como oleo: 623 gm; 86%; [<Χ]β = +25,7 (c 1,85, MeOH).
Agita-se sob refluxo durante 30 minutos uma solução do éster de metilo do ácido (+)-cis-3-(3R-metil-4S-fenilamino-l-piperidino]propanoico (600 mg, 2,17 mmol), 4-dimetilaminopiridina (250 mg, 2,05 mmol), cloreto de propionilo (1,89 ml, 21,7 mmol), e acetonitrilo (10 ml) e arrefece-se para a temperatura ambiente. Dilui-se com carbonato de sódio saturado e frio (50 ml) e extrai-se com acetato de etilo (3x25 ml). Secam-se os extractos em sulfato de magnésio e concentram -se para se obter um resíduo oleoso que é cromatografado em gel de sílica (1/1 EtOAc/Hex) para se obter o éster de metilo do ácido (-)-cis-3-[3R-metil-4S-[(1-oxopropil)-fenil-amino]-1-pi, 25 o perrdrno]propanoico como oleo: 453 mg, 63%; [zXJD = “3,2 (c 1,5, MeOH). O sal cloridrato é obtido da forma descrita no Exem pio 22; sal cloridrato:
Análise Elementar para C^^gl^O^Cl:
| C% | H% | N% | |
| Determinado: | 62,2 | 7,9 | 7,8 |
| Calculado: | 61,9 | 7,9 | 7,6 |
Exemplo 28
Trans-3-metil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]piperidina
Agita-se vigorosamente à temperatura ambiente durante 1 hora uma mistura de cis e trans-3-metil-4-fenilamino piperidina (1,2 g, 6,35 mmol) (predominantemente trans devido ao isolamento do isómero cis puro por cristalização), preparado de acordo com o procedimento de W.F.M. Van Berer e col., J. Med. Chem. 1974, 17, 1047 e T.R. Burke, Jr. e col., J. Med.
Chem. 1986, 29, 1087, cloroformato de benzilo (1 ml, 6,98 mmol), bicarbonato de sõdio, (1 g, 11,8 mmol), éter (5 ml) acetato de etilo (5 ml), e água (10 ml). Separa-se a fase orgânica, lava-se com NaOH 2N (2 x 5 ml), seca-se em sulfato de magnésio, e concentra-se para se obter um resíduo oleoso que é cromatografa do em gel de sílica (EtOAc) para se obter o trans-N-benziloxicarbonil-3-metil-4-fenil-aminopiperidina como õleo: 1,82 g, 91%, seguido de menos de 5% de cis-N-benzil-oxicarbonil-3-metil-4-fe nilaminopiperidina.
Adiciona-se cloreto de propionilo (3,6 ml, 41 mmol) a uma solução de trans-N-benziloxicarbonil-3-metil-4-fenilaminopiperidina (1,5 g, 4,6 mmol), 4-dimetilaminopiridina (375 mg, 3,1 mmol), e acdtonitrilo (10 ral). Agita-se a solução e refluxa-se durante 30 minutos, arrefece-se para a temperatura ambiente e dilui-se com uma solução saturada de carbonato de sõdio (30 ml). Extrai-se a mistura resultante com acetato de etilo (2 x 30 ml) e combinam-se as fases orgânicas, secam-se em sulfato de magnésio e concentram-se para se obter um resíduo ole oso que é cromatografado em gel de sílica (1/1 EtOAc/Hex) para se obter o trans-N-benziloxicarbonil-3-metil-4-((1-oxopropil)-fenilamino]piperidina como õleo: 1,6 g, 91%.
Efectua-se a hidrogenação a 345 hPa durante 24 horas de uma mistura de trans-N-benziloxicarbonil-3-metil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-piperidina (1,5 g, 3,94 mmol), 10% Pd-C (200 mg), metanol (20 ml), e ãcido acético (20 ml). Filtra-se a suspensão resultante através de um leito de Celite e concentra-se o filtrado. Dilui-se o resíduo com acetato de etilo (50 ml), basifica-se a pH 11 com NaOH 2N e agita-se. Separa-se a fase orgânica, seca-se em sulfato de magçésio, e concentra-se para se obter a trans-3-metil-4I(1-oxopropil)-fenilamino]-piperidina:
720 mg; 96%.
EXEMPLO 29
Ester metílico do ácido trans-3-[3-metil-4-(1-oxopropil)fenilaminopiperidina]propanoico
Agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente uma solução de trans-3-metil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-piperidina (250 mg, 1 mmol), acrilato de metilo (182 pl, 2mmol) e metanol (2 ml), concentra-se para se obter um resíduo oleoso, e cromatografa-se em gel de sílica (EtOAc) para se obter o éster metílico do ãcido trans-3-[3-metil-4[(1-oxopropil)fenilamino] -piperidino] propanoico como óleo: 300 mg, 89%. O sal de axalato mono-hidratado é obtido como descrito no Exemplo 7; sal oxalato raonohidratado: p.f. 125-130°C.
| Análise Elementar para | |||
| C% | H% | N% | |
| Determinado: | 57,4 | 7,0 | 6,4 |
| Calculado: | 57,3 | 7,3 | 6,4 |
EXEMPLO 30
Ester de etoximetilo do ácido trans-3-[3-metil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]piperidino]propanoico
Agita-se à temperatura ambiente durante 24 horas uma solução de trans-3-metil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-piperidina (300 mg, 1,2 mmol), acrilato de etoximetilo (350 mg, 2,4 mmol), e acetonitrilo (10 ml), concentra-se para se obter um resíduo oleoso, e cromatografa-se em gel de sílica (EtOAc) para se obter o de éster de etoximetilo do ácido trans-3-[3-metil-4[(1-oxopropil)fenilamino]piperidino]propanoico como óleo: 300 mg, 69%; o sal oxalato é obtido da forma descrita no Exemplo 7; sal oxalato: p.f. 115-116°C.
EXEMPLO 31
Ester alílico do ãcido trans-3-[3-metil-4-[(-1-oxopropil)fenilamino] piperidino]propanoico
Agita-se à temperatura ambiente durante 16 horas «w» solução de trans-3-metil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-piperidina (300 mg, 1,2 mmol), acrilato de alilo (272 mg, 2,4
mmol) e concentra-se para se obter um resíduo oleoso que é cro matografado em gel de sílica (EtOAc) para se obter o éster alí lico do ácido trans-3-[3-metil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]pipe ridino]propanoico como óleo: 300 mg, 69%.
O sal oxalato é obtido da forma descrita no Exemplo 7: sal de oxalato: p.f. 147-148°C.
| Análise Elementar para C23H32N2°7: | |||
| C% | H% | N% | |
| Determinado: | 61,7 | 7,2 | 6,2 |
| Calculado: | 61,6 | 7,2 | 6,2 |
EXEMPLO 32
Acetato de trans-2-[3-metil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]piperidino]etilo
Agita-se à temperatura ambiente durante 16 ho ras uma mistura de trans-3-metil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]piperidina (250 mg, 1 mmol), acetato de 2-bromoetilo (338 mg, 2,0 mmol), carbonato de potássio (300 mg, 2,2 mmol), iodeto de sódio (50 mg, 0,3 mmol), e acetonitrilo. Dilui-se a mistura resul tante com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (25 ml) e extrai-se com acetato de etilo (2 x 25 ml). Combinam-se os ex tractos orgânicos, secam-se em sulfato de magnésio, e concentram -se para se obter um resíduo oleoso que é crornatografado em gel de sílica (EtOAc) para se obter o acetato de trans-2-[3-metil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]piperidino]etilo como óleo: 300 mg, 89%. O sal oxalato é obtido da forma descrita no Exemplo 7? sal oxalato: p.f. 149-150°C.
Análise Elementar para C21H3qN2O7:
| C% | H% | N% | |
| Determinado: | 59,6 | 7,2 | 6,6 |
| Calculado: | 59,7 | 7,2 | 6,6 |
EXEMPLO 33 (í)-Cis-3-metil-4-[(1-oxopropil)-2-fluorofenilamino]piperidina
Refluxa-se durante 15 horas uma solução de 1-metoxicarbonil-3-metil-4-(2-fluorofenilamino]-piperidina (12,95 g, 48,6 mmol), preparada de acordo com o procedimento de W.F.M. Van Berer e col., J. Med. Chem. 1974, 17, 1047 e T.R. Burke, Jr. e col., Med. Chem. 1986, 29, 1087, com a excepção de se ter uti lizado 2-fluoroanilina em vez da anilina, e anidrido propiónico (12,5 ml, 97,2 mmol). Dilui-se a solu,ão fria com acetato de etilo e lava-se com hidróxido de sódio 2N (2x), solução saturada de bicarbonato de sódio (5x) ácido fosfórico IM (lx) e solução salina (lx). Secam-se as fases orgânicas em sulfato de sódio e em seguida concentram-se. O resíduo é dissolvido em éter e hexanos e arrefecido para -10°C durante 15 horas. Recolhe-se o sólido precipitado e recristaliza-se de éter e hexanos para se obter o cis-l-raetoxi-carbonil-3-metil-4-[(1-oxopropil)-2-fluorofenilamino]-piperidina como sólido: 3,2 g; 20% p.f. 128-130°C. As água-mãe são combinadas e concentradas para se obter uma mistura dos isõmeros cis e trans juntamente com algumas outras impurezas.
Refluxa-se durante 2 horas uma suspensão de cis-l-metoxicarbonil-3-metil-4[(1-oxo-propil)-2-fluorofenilaroino]piperidina (3,2 g, 9,89 mmol) em HBr aquoso a 48% (20 ml). Após aquecimento dá-se a dissolução da mistura. Arrefece-se a solução para 0°C e adiciona-se NaOH 5N até o pH ser de 11 a 12. Extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno (5x) e secam-se as fases orgânicas combinadas em sulfato de sódio e concentram-se para se obter a cis-3-metil-4-(2-fluorofenilamino)piperidina como óleo: 2,0 g, 97%.
A uma mistura rapidamente agitada de clorofor mato de benzilo (0,39 ml, 2,76 mmol) e bicarbonato de sódio (284 mg, 3,6 mmol) em ãgua (4 ml) e éter (4 ml) é adicionada cis-3-metil-4-(2-fluorofenilamino)piperidina (500 mg, 2,4 mmol) como solução em éter (2-ml). Agita-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente, separam-se as fases, e lavam-se as fa55
ses orgânicas com NaOH 2N (2x) e solução salina (lx). Secam-se as fases orgânicas em sulfato de sódio e concentram-se para se obter a cis-l-benziloxicarbonil-3-metil-4-(2-fluorofenilamino)piperidina como óleo: 740 mg; 90%.
Adiciona-se cloreto de propionilo (0,38 ml, 4,32 mmol) a uma piperidina (740 mg, 2,16 mmol), e 4-dimetilami· nopiridina (395 mg, 3,24 mmol) em acetonitrilo (10 ml). Aquece-se a mistura reaccional a 50°C durante 10 horas. Concentra-se a mistura e dissolve-se o resíduo em acetato de etilo e ãgua. Lava-se a fase orgânica com solução saturada de bicarbonato de sódio (2x), ãcido fosfórico IM (lx), e solução salina (lx). Secam-se as fases orgânicas em sulfato de sódio e concentram-se para se obter o cis-l-benziloxicarbonil-3-metil-4-[(1-oxopropil) -2-fluorofenilamino]-piperidina como óleo; 769 mg, 89%.
Hidrogena-se 345 hPa durante 5 horas uma mistu ra de cis-l-benziloxicarbonil-3-metil-4-[(1-oxopropil)-2-fluoro fenilamino]-piperidina (576 mg, 1,45 mmol) e 10% Pd-C (100 mg) em metanol (25 ml) e ãcido acético (5 ml). Filtra-se a mistura reaccional através de celite e concentra-se o filtrado. Dilui-se o resíduo com acetato de etilo, basifica-se a pH 11 com NaOH 2N e agita-se. Secam-se as fases orgânicas separadas em sulfato de sódio e concentra-se para se obter cis-3-metil-4-[(1-oxopropil)-2-fluorofenilamino]-piperidina como óleo: 333 mg; 87%.
EXEMPLO 34
Ester metílico do ácido (í)-cis-3-[3-metil-4-[(1-oxopropil)2-fluorofenilamino]-1-piperidinoj propiónico
Agita-se â temperatura ambiente durante 12 horas uma solução de (±)-cis-3-metil-4-[(1-oxopropil)-2-fluorofenilamino]-piperidina (200 mg, 0,757 mmol) e acrilato de metilo (0,1 ml, 1,13 mmol) em acetonitrilo (2 ml). Concentra-se a solu ção e cromatografa-se o resíduo em gel de sílica (2/1 EtOAc/Hex)
para se obter o éster metílico do ácido (±)-cis-3-[(3-metil-4-[(1-oxopropil)-2-fluorofenilamino]-piperidino]propanoico como óleo: 44 mg, 17% de rendimento. O sal cloridrato é preparado fazendo borbulhar HC1 gasoso através de uma solução de tolueno da base livre e concentra-se para se obter um sólido branco; sal cloridrato: p.f. 177-178°C?
Análise Elementar para C^^g^O^dE:
| C% | H% N% | |
| Determinado: | 59,0 | 7,3 7,2 |
| Calculado: | 59,0 | 7,3 7,2 |
| EXEMPLO 35 |
Ester de etoximetilo do ácido (í)-cis-3-metil-4-[(1-oxopropil)-2-fluorofenilamino]-piperidino]propanoico
Agita-se à temperatura ambiente durante 18 horas uma solução de (±)-cis-3-metil-4-[(1-oxopropil)-2-fluorofenilamino]-piperidina (70 mg, 0,265 mmol) e acrilato de etoxi me tilo (73 7^1, °r265 mmol) em acetonitrilo (1 ral). Concentra-se a solução e cromatografa-se o resíduo em gel de sílica (EtOAc) pa ra se obter o éster de metilo do ãcido (i)-cis-3-metil-4[(1-oxo propil)-2-fluorofenilamino]-piperidino]propanoico como óleo:
mg, 80% de rendimento. 0 xal oxalato é obtido dissolvendo a base livre em acetato de etilo e adicinando uma solução etérea de ãcido axãlico. A goma que precipita é redissolvida em acetato de etilo quente e recristaliza para se obter um sólido branco por arrefecimento; sal oxalato: p.f. 96-97°C.
| Análise Elementar para 0231133^0^^: | |||
| C% | H% | N% | |
| Determinado: | 56,6 | 6,8 | 6,1 |
| Calculado: | 57,0 | 6,9 | 5,8 |
EXEMPLO 36 fister alílico do ãcido cis-3-(3-metil-4-[(1-oxopropil)-2-fluorofenilamino]-1-piperidino]propanoico
Agita-se à temperatura ambiente durante 16 horas uma solução de (í)-cis-3-metil-4-[(1-oxopropil)-2-fluorofenilamino]piperidina (100 mg, 0,378 mmol) e acrilato de alilo (90 ml, 0,757 mmol) em acetonitrilo (1 ml). Remove-se o solvente e cromatografa-se o resíduo em gel de sílica (1/lEtOAc/Hex) para se obter o éster alílico do ãcido (i)-cis-3-[3-metil-4-[(1-oxopropil)-2-fluorofenilamino]-1-piperidino]propanoico como óleo: 76 mg, 53%. O sal oxalato mono-hidratado é obtido dissolvendo a base livre em acetato de etilo e em seguida adicionando uma solução etérea de ãcido oxálico. O sólido branco que precipita é recolhido e lavado com éter e acetato de etilo; sal oxalato mono-hidratado: p.f. 96-98°C;
Análise Elementar para C23H33N2°8F:
| C% | H% | N% | |
| Determinado: | 57,3 | 6,7 | 5,8 |
| Calculado: | 57,0 | 6,9 | 5,8 |
EXEMPLO 38
Acetato de (í)-cis-2-[3-metil-4-[(1-oxopropil)-2-fluorofenilamino]-1-piperidino]etilo
Agita-se a 45°C durante 10 horas uma suspensão de (±)-cis-3-[3-metil-4-[(1-oxopropil)-2-fluorofenilamino]-1-piperidina (250 mg, 0,946 mmol), acetato de 2-bromoetilo (0,16 ml, 1,42 mmol), carbonato de potássio (260 mg, 1,89 mmol) e uma quantidade catalítica de iodeto de sõdio em acetonitrilo (3 ml). Dilui-se a mistura com água e acetato de etilo. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (2x) e lavam-se as fases orgânicas combinadas com solução salina (lx), em seguida secam-se em sulfato de sõdio e concentram-se. Cromatografa-se o resí duo em gel de sílica (EtOAc) para se obter o acetato de (±)-cis -3-[3-metil-4-[(1-oxopropil)-2-fluorofenilamino]-1-piperidino]etilo como óleo: 241 mg, 73%. O sal oxalato hemidratado ê obtido como descrito no Exemplo 7; sal oxalato monohidratado: p.f. 118-127°C;
• Análise Elementar para C_-H_oNo0_P.0.5H_0:
• Xi. xz? x / a
| C% | H% N% | |
| Determinado: | 55,7 | 6,6 6,2 |
| Calculado: | 56,1 | 6,7 6,2 |
| EXEMPLO 38 |
Pode preparar-se uma composição farmacêutica para administração analgésica parentérica ou intravenosa a par tir dos seguintes ingredientes.
Ingrediente s quantidade
Éster metílico do ãcido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-(oxopropil)-fenilamino]-1-piperidino]propanoico
Sal de HC1 .............................. 1 mg
Salina isotónica ............................. 1 litro
Podem obviamente utilizar-se outros compostos da invenção em vez do composto acima referido, utilizando uma quantidade relativa desses outros compostos na composição, dependendo da actividade analgésica efectiva do composto particular.
EXEMPLO 39
Prepara-se os compostos com a fórmula (I) referidos na Tabela III pelos procedimentos aqui descritos utilizando quantidades equivalentes de materiais de partida adequados
TABELA III _X
a. -(CH2)2COOMe
b. -(CH2)2COOnBu
R
Et
Et
TABELA III (continuação)
| X | R | R1 | R2 |
| c. -(CH2)2COOtBu | Et | H | H |
| d. -(CH2)2COOMe | Et | H | H |
| e. -(CH?)?C00(CH7)?0Me | Et | H | H |
| f. - (CH,) 7COO(CH?) ?OEt | Et | H | H |
| g. -(CH2)2COOCH2OMe | Et | H | H |
| h. -CH(CH3)CH2COOMe | Et | H | H |
| i. -CH2CH(CH3)COOMe | Et | H | H |
| j--(CH2)2COOMe | Me | H | H |
| k. -(CH2)2COOCH2OMe | Et | H | H |
| 1. -(CH2)2COOMe | Me | MeO-CO- | H |
| m. -(CH2)2COOMe | Me | MeO-CH2- | H |
| n. -(CH2)2COOMe | Me | H | cis(Í)-Me |
| o. -(CH2)2COOMe | Et | H | cis(Í)-Me |
| Ar | sal | P.f.(c) |
| a. 2,4-di-F-Ph | oxalato | 177-178 |
| b. 2,4-di-F-Ph | oxalato | 181-182 |
| c. 2-F-Ph | oxalato | 160-162 |
| d. 2-MeO-Ph | oxalato | 139-140 |
| e. Ph | oxalato | 164-165 |
| f. Ph | oxalato | 140-141 |
| g. 2-F-Ph | oxalato | 131-133 |
| h. Ph | oxalato | 148-149,5 |
| i. Ph | oxalato | 146-148 |
| j. 2-Me-Ph | oxalato | - |
| k. 2-Et-Ph | oxalato | - |
| 1. Ph | HC1 | - |
| m. Ph | HC1 | - |
| n. 4-CF3-Ph | oxalato | - |
| o. 2-Cl-Ph | oxalato | — |
EXEMPLOS 40-53
Seguindo o procedimento do Exemplo 10 e substi tuindo uma quantidade equivalente do acrilato de alquilo adequado pelo acrilato de metilo do Exemplo 10, obtêm-se os seguin tes compostos com a fórmula (I) sendo os pontos de fusão para o sal oxalato a seguir:
40. Éster etílico do ãcido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil) fenilamino] -1-piperidino] propanoico .. p.f. 166-167°C.
41. Éster propílico do ácido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil) fenilamino] -1-piperidino] propanoico .. p.f. 169-170°C.
42. Éster isopropllico do ãcido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil) fenilamino]-1-piperidino]propanoico. p.f.176-177°C.
43. Éster n-butílico do ácido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopro pil)fenilamino]-1-piperidino]propanoico .. p.f. 153-154°C.
44. Éster iso-butílico do ãcido 3-[4-metoxicarbonil-4-l(1-oxopropil) fenilamino]-1-piperidino]propanoico.p.f.177-178°C.
45. Éster sec-butírico do ácido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil) fenilamino]-1-piperidino]propanoico. p.f. 160-161°C
46. Éster n-pentílico do ãcido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil) fenilamino]-1-piperidino]propanoico.p.f. 141-142°C.
47. Éster 2-metilbutílico do ãcido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]propanoico .... p.f. 162-163°C.
48. Éster isopentílico do ãcido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]propanoico. p.f. 148-149°C
49. Éster neopentilico-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino] propanoico ............................ p.f. 157-158°C.
50. Éster hexílico do ácido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil) fenilamino] -1-piperidino] propanoico. p.f. 141-142°C.
51. Éster heptílico do ácido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(l-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]propanoico . p.f. 129-130°C.
52. Éster octílico do ãcido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]propanoico .. p.f. 141-142°C.
53. Éster t-butílico do ãcido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopro pil)fenilamino]-1-piperidino]propanoico .. p.f. 157-158°C.
Nos procedimentos de síntese dos Exemplos 40-53, o material de partida de acrilato de alquilo pode ser adquirido comercialmente, pode ser sinterisado por procedimentos da literatura ou pode ser sintetisado pelo seguinte procedimento, substituindo uma quantidade equivalente do álcool adequado pelo 3-metilbutanol:
A uma solução agitada de 3-metilbutanol (2,0 g, 22,6 mmol) e cloreto de acriloilo (2,05 g, 22,6 mmol) em diclorometano (5 ml) a O°C é adicionada gota a gota trietilamina (3,2 ml 22,7 mmol). Agita-se a solução durante 30 minutos à tem peratura ambiente e em seguida concentra-se para se manter um resíduo. Lava-se o resíduo com hexanos (2x10 ml) e concentram-se as fases orgânicas combinadas resultantes e filtram-se atra vês de ura leito de sílica para se obterem 3,0 g de acrilato de 3-metilbutilo como óleo, 93% de rendimento.
Deve notar-se que as realizações descritas são apenas exemplares e o especialista pode fazer muitas variações e modificações sem se afastar do espírito e âmbito da invenção. Pretende-se que essas modificações e variações sejam incluídas dentro do âmbito da invenção tal como ela é definida nas reivin dicações anexas.
a fórmula (1)
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES- lâ Processo para a preparação de um composto com λAr -N R (I)NX na qual X é um membro escolhido no grupo consistindo em alcoxi-carbonilalquilo inferior, alquilo inferior-carboniloxi-alquilo inferior, alceniloxi-carbonil-alquilo inferior, e alcoxi(C^_2)-alcoxi(Cj__2)-carbonil-alquilo inferior, Ar é um membro escolhi do no grupo consistindo em fenilo, fenilo mono-, di- e tri-substituido, em que cada substituinte ê independentemente escolhido no grupo consistindo em halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior e trifluorometilo, R é um membro escolhido no grupo con sistindo em alquilo inferior, e alcoxi inferior-alquilo inferior, é um membro escolhido no grupo consistindo em hidrogé2 nio, alcoxi inferior-carbonilo, e metoximetilo, e R e um membro escolhido no grupo consistindo em hidrogénio e metilo,e dos seus isómeros diastereomêricos e enantioméricos, e dos sais de adição de ãcido desses compostos, caracterizado por (A) fazer-se reagir um composto com a fórmula (II) ο(II)Η12na qual os grupos Ar, R e R tem as significações anteriores, com um reagente que sirva para introduzir o grupo X, (B) quando X na fórmula I é um grupo alcoxi-varbonil-alquilo in ferior ou um grupo alceniloxicarbonil-alquilo inferior, es terificar-se um composto com fórmula (A)12na qual os grupos Ar, R, R e R tem as significações anteriores e X& representa um substituinte carboxi-alquilo infe rior.(C) quando X na fórmula I representa um grupo alquilo inferior-carboniloxi-alquilo inferior e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, fazer-se reagir um composto com a fórmula (VIII) alquilo inferior-CI^OH
- 2 na qual os grupos Ar, R e R tem as significações anteriores e r! representa hidrogénio ou metoximetilo com um anidrido de alquilo inferior adequado.(D) quando na fórmula (I) R^ representar um átomo de hidrogénio, fazer-se reagir um composto com a fórmula (XVIa) (XVIa)NIX2 - . . .na qual os grupos Ar, R e X tem as significações anteriores com um composto que sirva para introduzir o grupo COR em que R tem as significações definidas para a fórmula (1).(E) submeter-se outro composto com a fórmula (I) a uma reacção de interconversão.e se necessário submeter-se o composto obtido em qualquer das fases (A) e (E) a uma ou duas reacções adicionais compreendendo:(i) converter-se um composto com a fórmula (I) ou um seu sal, num sal farmaceuticamente aceitável, (ii) a resolução de uma mistura racémica para se obter um seu enanteõmero específico.- 2ô Processo de acordo com a reivindicação 1, cara cterizado por o reagente utilizado para introduzir o grupo X ser um halogeneto com a fórmula (III)H-hal (III) na qual hal representa bromo, cloro ou iodo, ou um éster ade65 - quado de alquilo, alcenilo ou alcoxiCi_2-alquil°Ci_gCi_2 do de
- 4 5 6 4 5 6 * rivado do ácido acrílico R R C=CR CC^H, na qual R , R e R re presentam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo etilo com 4 5 a condição de o número total de átomos de carbono em R , R e r6 ser 0-2.- 3a Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se obter um composto em que Ar representa um grupo fenilo ou fenilo 2-substituido.- 4a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se obter um composto em que Ar representa um grupo fenilo ou 2-fluorofenilo.- 5a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se obter um composto em que R representa um grupo etilo.- 6a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se obter um composto em que R3 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metoxicarbonilo.Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se obter um composto em que reresenta um grupo metoxicarbonilo.- 83 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por se obter um composto em que X representa um grupo alcoxicarbonil-alquilo inferior.- 93 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado por se obter um composto em que X representa um grupo alcoxicarbonil-etilo.- 103 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado por o composto obtido ser um éster de alquilo do ãcido 3-[4-metoxicarbonil-4-[1-oxopropil)fenilamino] -1-piperidino]propanoico.- 113 Processo de acordo com a reivindicação 10, ca racterizado por se obter um composto em que o ãtomo do radical alquilo do referido éster de alquilo, directamente ligado ao oxigénio ser um grupo metileno ou metilo.- 12ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:éster metílico do ãcido 5-[4-roetoxicarbonil-4-[1-oxopropil)fenilamino] -1-piperidino]-pentanoico;acetato de 2-[4-metoxicarbonil-4[(1-oxopropil)fenilamino]-1-pi peridino)etilo;éster metílico do ãcido 3-[4-[(l-oxopropil)-2-fluorofenilamino]-l-piperidinio]propanoico, ou éster vinílico do ãcido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidino]propanoico.- 13â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto com a fórmula (I) obtido ser o éster metílico do ãcido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenil-amino]-1-piperidino]propanoico e um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
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| JP4754068B2 (ja) * | 1997-12-24 | 2011-08-24 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | δ−オピオイドレセプターに結合する４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミド類 |
| US6858018B1 (en) * | 1998-09-28 | 2005-02-22 | Vyteris, Inc. | Iontophoretic devices |
| US6436959B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-08-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides |
| AU2427201A (en) | 1999-12-06 | 2001-06-12 | Mallinckrodt, Inc. | New methods for the syntheses of alfentanil, sufentanil and remifentanil |
| US6476050B2 (en) | 2000-03-14 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | 3-substituted piperidines comprising urea functionality, and methods of use thereof |
| DE20122843U1 (de) * | 2000-07-31 | 2008-06-26 | Nycomed Danmark Aps | Fentanyl Zusammensetzung zur nasalen Anwendung |
| JP2005503351A (ja) | 2001-04-03 | 2005-02-03 | アリックス セラピューティクス | 経皮適用のための超短時間作用性オピオイド |
| US20030130314A1 (en) * | 2001-12-17 | 2003-07-10 | Pascal Druzgala | Analgesic delivery systems and methods of use |
| WO2005030722A1 (ja) * | 2003-09-29 | 2005-04-07 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Ｎ－置換－ｎ－（４－ピペリジニル）アミド誘導体 |
| JP2008502651A (ja) | 2004-06-18 | 2008-01-31 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | モノアミン神経伝達物質再取込み阻害剤としての、新規アルキル置換ピペリジン誘導体及びその使用 |
| EP1795526A4 (en) * | 2004-09-14 | 2010-10-13 | Nippon Chemiphar Co | N-SUBSTITUTED N- (4-PIPERIDINYL) AMIDE DERIVATIVE |
| EP1966140A1 (en) * | 2005-11-17 | 2008-09-10 | Mallinckrodt, Inc. | Process for synthesizing remifentanil |
| US20080312448A1 (en) * | 2006-01-24 | 2008-12-18 | Cheng Brian K | Process for Synthesizing Remifentanil |
| JP2009525329A (ja) * | 2006-02-03 | 2009-07-09 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | レミフェンタニル塩酸塩の結晶形 |
| EP1867635A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-19 | Kern Pharma, S.L. | Process for preparing remifentanil, intermediates thereof, use of said intermediates and processes for their preparation |
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| CA2670704A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-05 | Mallinckrodt Inc. | New process for remifentanil synthesis |
| JP5580287B2 (ja) * | 2008-03-31 | 2014-08-27 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 改善された薬物速度論的および薬力学的特性を有するエトミデート類似体 |
| US20110144346A1 (en) * | 2008-07-03 | 2011-06-16 | Cilag Ag | Method for producing n-phenyl-n-(4-piperidinyl) amide salts |
| US8299258B2 (en) * | 2008-11-04 | 2012-10-30 | Cambrex Charles City | Method of making piperidine derivatives |
| RU2559888C2 (ru) | 2009-07-10 | 2015-08-20 | Зе Дженерал Хоспитал Корпорэйшн | Аналоги этомидата, которые не ингибируют синтез адренокортикостероидов |
| EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
| DK2802325T3 (en) | 2012-01-13 | 2017-03-13 | Massachusetts Gen Hospital | ANESTHETIC RELATIONS AND RELATED APPLICATIONS THEREOF |
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| AR094963A1 (es) | 2013-03-04 | 2015-09-09 | Ono Pharmaceutical Co | Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión |
| CN103728403B (zh) * | 2013-08-30 | 2015-10-07 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种盐酸瑞芬太尼原料药中有关物质的检测方法 |
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| CN114262320A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-04-01 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE623427A (pt) * | 1961-10-10 | |||
| US3655675A (en) * | 1968-09-09 | 1972-04-11 | Sterling Drug Inc | N-(n-heteryl)-acylanilides |
| US3998834A (en) * | 1975-03-14 | 1976-12-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates |
| US4179569A (en) * | 1975-03-14 | 1979-12-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl)-N-phenylamides |
| US4167574A (en) * | 1978-03-13 | 1979-09-11 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides |
| US4584303A (en) * | 1984-04-09 | 1986-04-22 | The Boc Group, Inc. | N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
| US4801721A (en) * | 1984-08-16 | 1989-01-31 | Ryan James W | Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides |
| CA1317940C (en) * | 1987-09-25 | 1993-05-18 | Georges H. P. Van Daele | Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
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