KR100676109B1 - 신경보호제로서의 아미노페녹시아세트산 유도체 - Google Patents

신경보호제로서의 아미노페녹시아세트산 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100676109B1
KR100676109B1 KR1020007006551A KR20007006551A KR100676109B1 KR 100676109 B1 KR100676109 B1 KR 100676109B1 KR 1020007006551 A KR1020007006551 A KR 1020007006551A KR 20007006551 A KR20007006551 A KR 20007006551A KR 100676109 B1 KR100676109 B1 KR 100676109B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
amino
same manner
piperidinyl
Prior art date
Application number
KR1020007006551A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010033169A (ko
Inventor
안노우라히로까즈
다께모또나오히로
우라모또히로시
Original Assignee
다이이치 아스비오파마 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이이치 아스비오파마 가부시키가이샤 filed Critical 다이이치 아스비오파마 가부시키가이샤
Publication of KR20010033169A publication Critical patent/KR20010033169A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100676109B1 publication Critical patent/KR100676109B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

하기 화학식 (I) 의 아미노페녹시아세트산 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112004028518518-pct00013
[식중, R1, R2, R3 및 R4 는 서로 독립적으로, 알콕시기, 알킬기 또는 아릴기 등이고; E1 및 E2 는 산소원자, 황원자 등이며; n 은 0 내지 5 이고; X 및 Y 는 알킬렌기, 시클로알킬렌기, 또는 알케닐렌기이며; Q 는 치환될 수 있는 페닐기, 또는 벤조일기 등이다]. 상기 화합물은 Ca2+ 결합 단백질중 하나인, 칼빈딘 D28kd 를 유도함으로써 신경보호 효과를 갖는다.

Description

신경보호제로서의 아미노페녹시아세트산 유도체 {AMINOPHENOXYACETIC ACID DERIVATIVES AS NEUROPROTECTANTS}
본 발명은 Ca2+ 결합 단백질중 하나인 칼빈딘(calbindin) D28Kd 를 유도 또는 증가시킴으로써 신경보호 효과를 갖고, 뇌에서 기능성 및 기질성 장애의 개선 및 치료에 유용한 신규 아미노페녹시아세트산 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 뇌에서 각종 허혈성 장애, 예컨대 뇌경색의 후유증, 대뇌출혈의 후유증, 뇌동맥경화의 후유증 등, 및 기질성 뇌 장애, 예컨대 노인성 치매, 두부 외상의 후유증, 외과 뇌수술의 후유증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증 등으로 인한 증상의 완화 또는 치료용 치료제 및 개선제에 관한 것이다.
뇌손상 및 대뇌혈관 질병, 예컨대 대뇌출혈, 일과성허혈성발작, 및 뇌경색에서 관찰된, 신경 세포의 진행성 지연성 사망의 병변은 주로 신호 형질도입에 관련된 각종 인자로 인한 세포내 Ca2+ 농도의 상승으로 발생된다고 통상 여겨졌다. 신호 형질도입에 관련된 상기 인자는, 예를 들어, 글루타메이트의 과다 방출로 인한 글루타메이트 수용체, 즉, 흥분성 신경전달물질의 비정상적 활성화, 이온 통로의 비정상적 활성화, 및 반응성 산소 종/유리 라디칼의 과잉 생산을 포함한다. [F. B. Meyer, Branin Res. Rev., 14, 227 (1989); E. Boddeke et al., Trends Pharmacol. Sci., 10, 397 (1989); J. M. McCall et al., Ann. Rep. Med. Chem., 27, 31 (1992)].
상기 관점으로부터, 신경원 세포 사망을 예방 또는 억제시키는 약제, 예컨대 글루타메이트 수용체 길항제, 칼슘 통로 차단제, 산화방지제 등이 개발되어 왔다. 그러나, 상기 임상적으로 사용된 약제는 세포의 Ca2+ 농도의 증가에 관련된 몇개의 경로만을 억제시키고, 신경원 세포 사망의 예방 또는 억제에 충분하지 않다.
반대로, Ca2+ 결합 단백질의 하나이고 허혈성 질병에 대항해 뇌의 무른 위치에 주로 분포되는 칼빈딘 D28Kd 는 세포독성 세포내 Ca2+ 농도의 상승에 대한 완충 효과를 갖는다고 보고되었다. [A. M. Lacopino et al, Neurodegeneration, 3, 1 (1994); M. P. Mattson et al., Neuron, 6, 41 (1991)].
따라서, 만일 그 자체로 Ca2+ 결합 단백질의 하나인 칼빈딘 D28Kd 를 생체내에 공급할 수 있으면, 임의 종류의 경로로 발생된 세포내 Ca2+ 농도의 증가에 대한 충분한 신경 보호 효과를 달성한다고 예상되고 있다. 즉, 칼빈딘 D28Kd 를 함유하는 약제는 뇌에서 각종 허혈성 장애에 기인한 증상, 예컨대 뇌경색의 후유증, 대뇌출혈의 후유증, 뇌동맥경화의 후유증 등, 및 기질성 뇌 장애의 증상, 예컨대 노인성 치매, 두부 외상의 후유증, 외과 뇌수술의 후유증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증 등의 완화 또는 치료에 효과적인 치료제 및 개선제라고 예상되고 있다.
그러나, 칼빈딘 D28Kd 는 분자량 28 Kd(킬로 돌튼)의 불안정한 거대분자성 단백질이기 때문에, 생리학적 및 약제학적 관점으로부터 생체의 중앙 신경계내 위치로 직접 투여하는 것은 어렵다.
다른 한편, 칼빈딘 D28Kd 의 유도에 관한 효과를 갖는 저분자량 화합물을 종래 기술에 의해 각종 약제학적 조성물로 용이하게 제조할 수 있다. 그래서, 상기 저분자량 화합물이 신체내 투여후 칼빈딘 D28Kd 를 유도하고, 세포성 Ca2+ 농도의 증가에 대항해 완충 작용을 갖는다고 예상되고 있다. 즉, 상기 저분자 화합물은 뇌 기능성 및 기질성 장애를 개선 및 치료하는데 효과적인 화합물일 수 있다.
상기 환경하에서, 본 발명의 목적은 Ca2+ 결합 단백질의 하나인 칼빈딘 D28Kd 를 유도함으로써 신경 보호 효과를 갖는, 약제학적 조성물의 적합한 제제 예컨대 정맥 주사 용액에서 저독성의 저분자량 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 뇌에서 각종 허혈성 장애에 기인한 증상, 예컨대 뇌경색의 후유증, 대뇌출혈의 후유증, 뇌동맥경화의 후유증 등, 및 기질성 뇌 장애로 인한 증상, 예컨대 노인성 치매, 두부 외상의 후유증, 외과 뇌수술의 후유증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증 등의 완화 또는 치료용 치료제 및 개선제를 제공하는 것이다.
본 발명의 한 측면으로서, 하기 화학식 (I) 로 나타내는 아미노페녹시아세트산 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112000012193651-pct00001
[식중:
R1, R2, R3 및 R4 는, 서로 독립적으로, 수소원자; 할로겐원자; 히드록시기; 치환될 수 있는 알콕시기; 치환될 수 있는 알킬기; 치환될 수 있는 아릴기; 또는 치환될 수 있는 아르알킬기이고;
R5, R6, R7 및 R8 은, 서로 독립적으로, 수소원자; 치환될 수 있는 알킬기; 치환될 수 있는 아릴기; 또는 치환될 수 있는 아르알킬기이고;
E1 은 산소원자; 황원자; 또는 -NR9- 기 (여기에서, R9 는 수소원자; 치환될 수 있는 알킬기; 치환될 수 있는 아릴기; 또는 치환될 수 있는 아르알킬기이다)이고;
E2 는 산소원자; 황원자; 또는 -NR10- 기 (여기에서, R10 은 수소원자; 치환될 수 있는 알킬기; 치환될 수 있는 아릴기; 또는 치환될 수 있는 아르알킬기이다)이고;
n 은 0 내지 5이고;
X 및 Y 는, 서로 독립적으로, 연결 결합; 히드록실기로 치환될 수 있는 알킬렌기; 시클로알킬렌기; 저급 알킬기로 치환될 수 있는 알케닐렌기; -NHCO-; -CONH- 또는 -SO2- 이고;
Q 는 수소원자; 치환될 수 있는 페닐기; 치환될 수 있는 페녹시기; 치환될 수 있는 벤조일기; 치환될 수 있는 피리딜기; 치환될 수 있는 퀴놀릴기; 치환될 수 있는 이소퀴놀릴기; 또는 치환될 수 있는 벤즈이미다졸릴기임(단, E1 및 E2 중 하나는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, E1 및 E2 중 다른 하나는 동시에 산소원자 또는 황원자가 아닌 것을 나타내거나, E1 이 산소원자이고 E2 가 질소원자인 경우, 모든 R1, R2, R3 및 R4 기는 동시에 메틸기를 나타내지 않음)].
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기인 화학식 (I) 의 아미노페녹시아세트산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
1. R1, R2, R3 및 R4 는, 서로 독립적으로, 수소원자; 할로겐원자; 알콕시기; 또는 치환될 수 있는 알킬기이고; R5 는 수소원자 또는 치환될 수 있는 알킬기이고; E1 은 -NH- 이고; E2 는 산소원자이다.
2. E1 은 -NH- 이고; E2 는 산소원자이고; X 가 연결 결합인 경우 Y 는 -CONH- 기이거나, X 가 -CONH- 기인 경우 Y 는 연결 결합이고; Q 는 치환될 수 있는 페닐기이다.
3. E1 및 E2 는 -NH- 이고; X 및 Y 는 연결 결합이고; Q 는 치환될 수 있는 페닐기이다.
본 발명가의 조사에 따라, 화학식 (I) 로 나타내는 저농도의 아미노페녹시아세트산이 칼빈딘 D28Kd 를 효과적으로 유도하고 따라서 우수한 신경보호 효과를 갖는 것으로 확인되었다. 더욱이, 상기 화합물은 또한 고안정성 이점을 갖는 것으로 확인되었고, 각종 약제학적 조성물의 제조에 적합하다.
그러므로, 본 발명은 또다른 구현예에서와 같이, 활성 성분으로서, 화학식 (I) 로 나타내는 아미노페녹시아세트산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 칼빈딘 D28Kd 유도제를 제공한다.
또다른 구현예로서, 본 발명은 활성 성분으로서, 화학식 (I) 로 나타내는 아미노페녹시아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 대뇌 기능성 및 기질성 장애용 개선제 및 치료제를 제공한다.
비록 저분자량 화합물일지라도, 화학식 (I) 의 아미노페녹시아세트산 유도체는 생체내 투여후 칼빈딘 D28Kd 유도에 의한 신경보호 효과를 나타낸다.
따라서, 또다른 구현예로서, 본 발명은 Ca2+ 결합 단백질인 칼빈딘 D28Kd 의 유도 능력의 측정에 의한 신경보호 화합물의 선택 방법을 제공하는 것이다.
또다른 구현예로서, 본 발명은 Ca2+ 결합 단백질 중 하나인 칼빈딘 D28Kd를 유도하는 신경보호 화합물을 제공한다.
또다른 구현예로서, 본 발명은 각종 허혈성 장애, 예컨대 뇌경색, 대뇌출혈, 및 뇌동맥경화로 인한 뇌 기능 장애에 대항해, 칼빈딘 D28Kd 를 유도함으로써 신경보호 효과를 갖는 화합물을 함유하는 치료제 및 개선제를 제공한다.
또다른 구현예로서, 본 발명은 뇌 기질성 장애, 예컨대 노인성 치매, 뇌 손상, 외과 뇌수술의 후유증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 근위축성측삭경화증에 대한, 칼빈딘 D28Kd 를 유도함으로써 신경보호 효과를 갖는 화합물을 함유하는 치료제 및 개선제를 제공한다.
바람직한 구현예로서, 본 발명은 칼빈딘 D28Kd 를 유도함으로써 신경보호 효과를 갖는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물인, 화학식 (I) 로 나타내는 아미노페녹시아세트산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명 수행을 위한 최적 모드
본 발명의 아미노페녹시아세트산 유도체는 아미노페녹시아세트산, 아미노아닐리노아세트산, 아미노티오페녹시아세트산, 옥시아닐리노아세트산 및 티오아닐리노아세트산을 포함한다. 그러므로, 본 명세서에서 "아미노페녹시아세트산 유도체" 는 다른 특별한 언급이 없는한 상기 언급된 모든 유도체를 포함한다.
R1 내지 R10 의 각종 치환기를 참조하여 본 발명으로 제공되는 화학식 (I) 의 아미노페녹시아세트산 유도체에서, "할로겐원자"는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자를 포함한다.
용어 "알콕시기"는 직쇄 또는 측쇄 C1 - C5 알콕시기를 나타내고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함할 수 있다.
용어 "치환될 수 있는 알킬기"는 할로겐 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1 - C5 알킬기를 나타내고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸기 등을 포함할 수 있다.
용어 "치환될 수 있는 아릴기"의 일부인 "아릴"은 하나 이상의 헤테로 고리 원자(들), 예컨대 질소 및 산소 원자(들)을 함유할 수 있는 C4 - C14 아릴기 또는 헤테로 아릴기를 나타낸다. 바람직한 "아릴"의 예는 페닐, 피리딜 및 나프틸을 포함한다. 상기 아릴기의 적당한 치환체는 할로겐 원자, 예컨대 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자; 히드록시기; 직쇄 또는 측쇄 C1 - C5 알콕시기, 예컨대 메톡시 및 에톡시기; 및 할로겐 원자로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1 - C5 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
용어 "치환될 수 있는 아르알킬기"의 일부인 "아르알킬"은 하나 이상의 헤테로 고리 원자 예컨대 질소 및 산소 원자(들)을 함유할 수 있는, C5 - C12 아르알킬기 또는 헤테로아릴알킬기를 나타낸다. 예는 벤질, 페네틸, 피리딜메틸, 및 피리딜에틸을 포함한다. 상기 아르알킬기의 적당한 치환체는 할로겐 원자, 예컨대 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자; 히드록시기; 직쇄 또는 측쇄 C1 - C5 알콕시기, 예컨대 에톡시기; 및 할로겐 원자로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1 - C5 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
용어 "히드록실기로 치환될 수 있는 알킬렌기"의 일부인 "알킬렌"은 치환체 X 및 Y 를 참조하고, 바람직하게는 직쇄 또는 측쇄 C1 - C6 알킬렌기, 예컨대 메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 시클로프로필메틸렌 등을 나타낸다.
용어 "시클로알킬렌"은 바람직하게는 C3 - C6 시클로알킬렌을 나타내고, 1,1-시클로프로필렌, 1,2-시클로프로필렌, 1,1-시클로부틸렌, 1,1-시클로펜틸렌, 1,1-시클로헥실렌 등을 포함할 수 있다. 이들중, 1,1-시클로프로필렌 및 1,2-시클로프로필렌이 더욱 바람직하다.
용어 "저급 알킬기로 치환될 수 있는 알케닐렌기"의 일부인 "알케닐렌" 은 C2 - C4 알케닐렌, 예컨대 비닐렌, 및 부타디엔을 포함할 수 있고, 비닐렌을 바람직하게 사용한다. 알킬렌기의 치환체인 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등일 수 있다.
"치환될 수 있는 페닐기", "치환될 수 있는 페녹시기", "치환될 수 있는 벤조일기", "치환될 수 있는 피리딜기", "치환될 수 있는 퀴놀릴기", "치환될 수 있는 이소퀴놀릴기", 및 "치환될 수 있는 벤즈이미다졸릴기" 에 대한 "Q" 로서 나타내는 적당한 치환체는 할로겐 원자, 예컨대 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자; 히드록시기; 직쇄 또는 측쇄 C1 - C5 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시기 등을 포함할 수 있다. 더욱이, 상기 치환체는 또한 할로겐 원자, 예컨대 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1 - C5 알킬기를 포함할 수 있다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸 등을 포함한다.
"X" 및 "Y" 를 참조하여 용어 "연결 결합"은 직접 결합을 의미한다. 그러므로, "X" 및/또는 "Y" 가 연결 결합이면, "X" 및/또는 "Y" 의 두 개의 인접 치환체는 직접 연결되고, 상기 치환체는 "X" 및/또는 "Y" 로서 존재하지 않는다.
본 발명의 화학식 (I) 의 아미노페녹시아세트산 유도체가 이성체 형태로 존재하는 경우, 각 이성체 그 자체, 뿐만 아니라 이성체성 혼합물이 본 발명의 화합물에 포함될 수 있다. 즉, 구조적 이성체는 벤젠 고리상의 치환체로 인해 존재할 수 있다. 더욱이, 광학 이성체는 알킬렌기의 히드록시 치환된 "X" 또는 "Y" 의 비대칭 탄소원자로 인해 존재할 수 있다. 상기 이성체를 본 발명의 화합물의 범위내에 포함시킬 수 있다.
화학식 (I) 의 아미노페녹시아세트산 유도체는 하기 언급되는 합성법으로 수득된 화합물 (Ia), (Ib) 및 (Ic) 를 포함한다. 예를 들어, 상기 화합물을 다음과 같이 제조할 수 있다.
화합물 (II) 를 에스테르 화합물 (III) 과 반응시켜 수득되는 화합물 (IV) 를 가수분해시켜 카르복실산 유도체 (V) 로 전환시킨다. 그 다음 수득된 화합물 (V) 를 화합물 (VI) 과 축합 반응시켜 아미드 화합물 (VII) 로 전환시킨다. 추가로, 상기 수득된 화합물 (VII) 에서 보호기를 제거하여 화합물 (Ia), 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물(여기에서, n 은 0 이고, X 및 Y 는 연결 결합이고, Q 는 수소원자이다) 을 수득한다(방법 1).
화합물 (Ib) 는 화합물 (Ia) 와 화합물 (VIII) 의 반응으로 수득될 수 있다(방법 2).
추가로, 화합물 (Ic) 는 화합물 (Ia) 와 화합물 (IX) 의 반응으로 수득될 수 있다(방법 3).
각 방법을 하기 반응식으로 추가로 증명할 것이다.
방법 1:
Figure 112004028518518-pct00002
[식중, R1 내지 R8, E1 내지 E2 는 상기와 동일한 의미를 갖고, R11 은 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아릴기; 치환될 수 있는 아르알킬기; tert-부톡시카르보닐기; 에톡시카르보닐기; 아세틸기; 벤질옥시카르보닐기; p-메톡시벤질옥시카르보닐기이고; R12 는 직쇄 또는 측쇄 C1 - C5 알킬기이고; L1 은 아미노, 히드록시 및 메르캅토기로 용이하게 대체될 수 있는 이탈기이고; P 는 벤질기, tert-부톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기; 아세틸기; 벤질옥시카르보닐기; p-메톡시벤질옥시카르보닐기이다].
상기 방법 1 에 있어서, 화합물 (Ia) 는 공지된 출발 화합물 (II) 로부터 수득될 수 있다.
즉, 제 1 단계에서, 화합물 (II) 를 불활성 용매 중에서, 필요한 경우 염기의 존재하에, -20 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 에서 교반시키면서 1.0 내지 1.5 몰 당량의 에스테르 화합물 (III) 과 반응시킨다.
반응에서 사용되는 불활성 용매는 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, tert-부틸 알콜, 에틸렌 글리콜 등일 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 염기는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등, 또는 무기 염기, 예컨대 나트륨, 수소화나트륨, 칼륨, 수소화칼륨, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 플루오르화세슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등일 수 있다. 상기 유기 염기 및 무기 염기는 조합으로 사용될 수 있고, 요오드화나트륨 또는 요드화테트라부틸암모늄을 반응 혼합물에 첨가할 수 있다.
에스테르 화합물 (III) 에서 치환체 "L1" 은 아미노, 히드록시 및 메르캅토기로 용이하게 대체시킬 수 있는 이탈기일 수 있고, 예는 할로겐 원자, 예컨대 염소 원자, 브롬 원자, 요드 원자; 알킬술포닐옥시기, 예컨대 메탄술포닐옥시기; 아릴술포닐옥시기, 예컨대 p-톨루엔술포닐옥시기, 3-니트로벤젠술포닐옥시기 등을 포함한다.
상기 반응에서 사용되는 화합물 (II) 및 (III) 은 상용가능한 것이거나, 공지된 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 화합물 (II) 및 화합물 (III) 은 상용가능하고 공지된 화합물일 수 있거나, 통상 방법을 이용하여 공지된 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다.
화합물 (II) 의 예는 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페놀, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,3,5-트리메틸페놀, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-클로로-3,5,6-트리메틸페놀, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,3,6-트리메틸페놀, 4-(tert -부톡시카르보닐아미노)-2,3-디메틸페놀, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,5-디메틸페놀, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,6-디메틸페놀, 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메톡시페놀, 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-클로로-2-메톡시페놀, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,6-디클로로페놀, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,3,5,6-테트라메틸아닐린, 4-메톡시-2-메틸아닐린, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,5-디메틸아닐린, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디메틸아닐린, 3-(tert -부톡시카르보닐아미노)-2,4,6-트리메틸아닐린, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,5-디클로로아닐린, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,6-디클로로아닐린, 2-(tert -부톡시카르보닐아미노)-3,4-디클로로아닐린, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메톡시-5-메틸아닐린, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,5-디메톡시아닐린, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)페놀, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)-2,3,5-트리메틸페놀, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-클로로-3,5,6-트리메틸페놀, 4-(벤질옥시카르보닐아미노) -2,3,6-트리메틸페놀, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)-2,3-디메틸페놀, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)-2,5-디메틸페놀, 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4,6-디메틸페놀, 5-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-메톡시페놀, 5-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-클로로-2-메톡시페놀, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)-2,6-디클로로페놀, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)-2,3,4,6-테트라메틸아닐린, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)-2,5-디메틸아닐린, 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4,5-디메틸아닐린, 3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2,4,6-트리메틸아닐린, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)-2,5-디클로로아닐린, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)-2,6-디클로로아닐린, 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3,4-디클로로아닐린, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-메톡시-5-메틸아닐린, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)-2,5-디메톡시아닐린 등을 포함한다.
화학식 (III) 의 에스테르 화합물은, 예를 들어, 에틸 브로모아세테이트, 에틸 2-브로모프로피오네이트, 에틸 2-브로모-2-메틸프로피오네이트 등을 포함한다.
그 다음, 수득된 화합물 (IV) 를 통상 방법으로 가수분해시켜 카르복실산 유도체 (V) 로 전환시키고, 화학식 (V) 의 생성 카르복실산 유도체를 화합물 (VI) 와의 반응으로 아미드 유도체 (VII) 로 추가로 전환시킨다.
화합물 (V) 와의 반응에 사용되는 화합물 (VI) 은 문헌 (J. Med. Chem., 36, 3707 (1993)[R. H. Mach et al.]) 에 기재된 바와 같은 공지된 화합물이거나, EP 0184257 A1 [R. A. Stokbroekx, et al] 에 기재된 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
상기 아미드화 반응의 반응 조건은 문헌 {"Compendium for Organic Synthesis" (wiley-Interscience: A Division of John Wiley & Sons Ltd.)} 에 기재된 방법에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (V) 를 임의로 유기 또는 무기 염기의 존재하에 디에틸 시아노포스포네이트(DEPC), 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, 2-요오도-1-메틸피리디늄 요오다이드 또는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약)로 처리한후, 화합물 (VI) 과 반응시켜 아미드 화합물 (VII) 을 수득한다. 추가로, 화합물 (V) 를 활성화된 에스테르 화합물, 예컨대 산 할로겐화물, 대칭성 산 무수물, 또는 산 무수물 혼합물로 전환시킨후, 화합물 (VI) 과 반응시켜 아미드 화합물 (VII) 을 수득한다.
상기 수득된 화합물 (VII) 을 아미드 화합물 (VII) 의 질소 원자상에서 보호기의 제거 반응으로 본 발명의 화합물인 화학식 (Ia) 의 아미노페녹시아세트산 유도체로 전환시킨다.
상기 반응은 화합물 (VII) 의 질소 원자상에서 보호기에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (VII) 을 산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 염화수소, 브롬화수소, 또는 황산으로 불활성 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 사염화탄소 등에서 처리시킨다. 추가로, 보호기의 제거를 또한 화합물 (VII) 의 가수소분해로 수소 1 내지 5 atm 하에 촉매, 예컨대 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐, 백금, 또는 산화백금의 존재하에서, 불활성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸 아세테이트 또는 아세트산에서 수행할 수 있다.
비록 상기 방법 1 에서 수득된 각 화합물을 추가 정제없이 차기 반응에 사용할 수 있지만, 또한 추가 정제후 필요시 종래 방식, 예컨대 재결정 또는 칼럼 크로마토그래피 등으로 사용할 수 있다.
방법 2:
Figure 112004028518518-pct00003
[식중, R1 내지 R8, E1, E2, n, X 및 Y 는 상기와 동일한 의미를 갖고; Q' 는 치환될 수 있는 페닐기, 치환될 수 있는 페녹시기, 치환될 수 있는 벤조일기, 치환될 수 있는 피리딜기, 치환될 수 있는 퀴놀릴기, 치환될 수 있는 이소퀴놀릴기, 또는 치환될 수 있는 벤즈이미다졸릴기이고; L2 는 아미노기로 용이하게 대체될 수 있는 이탈기이다].
방법 2 에 따라서, 본 발명의 화학식 (Ib) 의 아미노페녹시아세트산을 상기 언급된 방법 1 에서 수득된 화합물 (Ia) 와, 화합물 (VIII) 의 반응으로 수득할 수 있다.
화합물 (Ia) 를 1.0 내지 1.5 몰 당량의 화합물 (VIII) 과 불활성 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디메틸포름아미드, 및 디메틸 술폭시드에서 염기의 존재하에, -50 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 50 ℃ 에서 반응시킨다.
반응에서 사용되는 염기는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 등, 또는 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 불화세슘, 수소화나트륨 등일 수 있다. 요드화나트륨 또는 요드화테트라부틸암모늄을 반응 혼합물에 첨가할 수 있다.
화합물 (VIII) 에서 치환체 "L2" 는 아미노기로 용이하게 대체될 수 있는 이탈기이고, 예는 할로겐 원자, 예컨대 염소 원자, 브롬 원자; 알킬술포닐옥시기, 예컨대 메탄술포닐옥시기; 아릴술포닐옥시기, 예컨대 p-톨루엔술포닐옥시기 등을 포함한다.
상기 방법 2 에서, 화학식 (Ib) 의 아미노페녹시아세트산을 또한 제조할 수 있다.
방법 3:
Figure 112004028518518-pct00004
[식중, R1 내지 R8, E1, E2, Q 및 L2 는 상기 언급된 정의를 갖고, p 는 0 내지 3 이다].
상기 방법 3 에 따라서, 본 발명의 화학식 (Ic) 의 아미노페녹시아세트산은 상기 언급된 방법 1 에서 수득된 화합물 (Ia) 와, 화합물 (IXa) 또는 화합물 (IXb) 의 반응으로부터 수득될 수 있다.
예를 들어, 화합물 (Ia) 를 0.9 내지 1.5 몰 당량의 화합물 (IXa) 또는 (IXb) 와 불활성 용매내에 실온 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 150 ℃ 에서 반응시켜, 화학식 (Ic) 의 아미노페녹시아세트산을 제조한다.
반응에서 사용되는 불활성 용매는 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜, 에틸렌 글리콜 등일 수 있다.
화합물 (IXa) 의 예는 에피브로모히드린, 에피클로로히드린, (R)-에피클로로히드린 등을 포함하고, 화합물 (IXb) 의 예는 글리시딜 토실레이트, (R)-글리시딜 토실레이트, (S)-글리시딜 토실레이트, (R)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트, (S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트, (R)-글리시딜 4-니트로벤조에이트, (S)-글리시딜 4-니트로벤조에이트, 글리시딜트리메틸암모늄 클로라이드 등을 포함한다.
상기 방법 3 에서, 화학식 (Ic) 의 아미노페녹시아세트산을 또한 제조할 수 있다.
상기 수득된 화학식 (I) 의 아미노페녹시아세트산 유도체를 종래 방식, 예컨대 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등으로 단리 및 정제시킬 수 있다.
추가로, 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물에 함유된 각 이성체를 종래 방법, 예컨대 재결정, 칼럼 크로마토그래피, HPLC 등으로 상기 화합물의 이성체성 혼합물의 분해, 또는 광학 활성 시약의 이용으로 수득할 수 있다.
화학식 (I) 로 나타내는 본 발명의 화합물을 유리 염기 또는 이의 적당히 약제학적으로 허용가능한 산부가염의 형태로 사용할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 화합물 (I) 을 무기산 또는 유기산으로 적당한 용매중에서 처리하여 수득될 수 있다. 무기산의 예는 염산, 황산, 질산, 인산, 과요오드산 등을 포함한다. 추가로, 유기산의 예는 포름산, 아세트산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 프로피온산, 발레르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등을 포함한다.
화학식 (I) 로 나타내는 본 발명의 아미노페녹시아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 저독성을 나타내고 그 자체로 투여될 수 있다. 그러나, 허혈성 질병의 개선 또는 치료를 위해 종래 약제학적으로 허용가능한 담체를 갖는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 형태로 전환시킬 수 있다.
복용 형태는 구강 배합물, 예컨대 캡슐, 정제 또는 비경구 배합물, 예컨대 그 자체로 화학식 (I) 의 화합물을 함유하거나, 종래 부형제를 이용하는 주사 용액을 포함할 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 화학식 (I) 의 화합물을 분말 형태로 적당한 부형제, 예컨대 락토스, 전분 또는 이의 유도체, 혹은 셀룰로스 유도체와 혼합시킨후, 젤라틴 캡슐에 충전시켜 제조할 수 있다.
또한, 정제는 활성 성분을 상기 언급된 부형제, 결합제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산 또는 아라비아 고무 및 물과 혼합시킨후, 필요한 경우, 생성 혼합물을 과립으로 만들어 제조될 수 있다. 그 다음, 윤활제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산과 추가로 혼합시키고, 통상적인 정제기를 이용하여 정제로 압축시킬 수 있다.
비경구 경로용 주사성 배합물은 또한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염을 살균 증류 용액 또는 살균 생리식염 용액에서 용액 보조제로 용해시키고, 이것을 앰플로 충전시켜 제조될 수 있다. 안정화제 또는 완충제를 주사성 용액에 사용할 수 있고, 주사성 배합물을 정맥내 또는 적하 투여할 수 있다.
Ca2+ 결합 단백질중 하나인 칼빈딘 D28Kd 의 유도에 근거한 신경세포성 보호 효과를 갖는 화학식 (I) 의 화합물의 투여에서, 뇌 기능성 및 기질성 장애를 개선시키기 위한 치료적으로 효과적인 용량은 특별히 제한되지 않고 각종 인자에 따라 다양할 수 있다. 상기 인자는 환자 상태, 질병의 심각성, 연령, 합병증의 존재, 투여 경로, 배합물, 뿐만 아니라 투여 횟수일 수 있다.
구강 투여용 통상 권장되는 일일 용량은 0.1 ∼ 1,000 mg/일/인, 바람직하게는 1 ∼ 500 mg/일/인 범위이고, 비경구 투여용 통상 권장되는 일일 용량은 구강 투여의 용량에 대해 1/100 내지 1/2 범위이다. 상기 용량은 또한 연령, 뿐만 아니라 환자의 상태에 따라 다양할 수 있다.
실시예:
본 발명은 하기 실시예로 더욱 자세히 증명될 것이지만, 본 발명이 여하튼 상기 예로 제한되지 않는다는 것을 주목해야 한다.
하기 실시예에서 화합물 번호는 하기 언급되는 표의 것과 동일하다.
실시예 1: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (1)
30 ㎖ 의 디메틸포름아미드내 1.86 g 의 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,3,5-트리메틸페녹시]아세트산, 1.43 g 의 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸아미노피페리딘, 2.94 g 의 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약) 및 1.26 ㎖ 의 트리에틸아민의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음, 15 ㎖ 의 탄산수소나트륨 포화 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 수득된 잔류물을 30 ㎖ 의 염화메틸렌에 용해시키고, 상기 용액에 7.5 ㎖ 의 트리플루오로아세트산을 0 ℃ 에서 첨가한후, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매 제거후, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌 : 메탄올 = 12 : 1)로 정제시켜 1.52 g (81 %) 의 상기 언급된 화합물 (1) 을 수득하였다.
실시예 2: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-(4-피페리디닐)프로프아미드 (2)
표제 화합물 (2) 를 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,3,5-트리메틸페녹시]프로피온산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 3: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-2-메틸-N-메틸-N-(4-피페리디닐)프로프아미드 (3)
표제 화합물 (3) 을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,3,5-트리메틸페녹시]-2-메틸프로피온산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 4: 2-(2-아미노-4,6-디메틸페녹시)-N-메틸-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (4)
표제 화합물 (4) 를 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,6-디메틸페녹시]아세트산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 5: 2-(4-아미노-2,3,6-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (5)
표제 화합물 (5) 를 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,3,6-트리메틸페녹시]아세트산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 6: 2-(5-아미노-2-메톡시페녹시)-N-메틸-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (6)
표제 화합물 (6) 을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메톡시페녹시]아세트산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 7: 2-(5-아미노-2-메톡시페녹시)-N-에틸-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (7)
표제 화합물 (7) 을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메톡시페녹시]아세트산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-에틸아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 8: 2-(5-아미노-4-클로로-2-메톡시페녹시)-N-에틸-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (8)
표제 화합물 (8) 을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-클로로-2-메톡시페녹시]아세트산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-에틸아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 9: 2-(4-아미노-2-클로로-3,5,6-트리메틸페녹시)-N-에틸-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (9)
표제 화합물 (9) 를 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-클로로-3,5,6-트리메틸페녹시]아세트산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-에틸아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 10: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-메틸-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (10)
표제 화합물 (10) 을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노]아세트산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 11: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (11)
표제 화합물 (11) 을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,3,5-트리메틸페녹시]아세트산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 12: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-(4-피페리디닐)프로프아미드 (12)
표제 화합물 (12) 를 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,3,5-트리메틸페녹시]프로피온산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 13: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-2-메틸-N-(4-피페리디닐)프로프아미드 (13)
표제 화합물 (13) 을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,3,5-트리메틸페녹시]-2-메틸프로피온산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 14: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-에틸-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (14)
표제 화합물 (14) 를 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,3,5-트리메틸페녹시]아세트산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-에틸아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 15: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-에틸-N-(4-피페리디닐)프로프아미드 (15)
표제 화합물 (15) 를 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,3,5-트리메틸페녹시]프로피온산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-에틸아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 16: 2-(4-아미노-2-클로로-3,5,6-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (16)
표제 화합물 (16) 을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-클로로-2,3,5-트리메틸페녹시]아세트산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 17: 2-(4-아미노-2-클로로-3,5,6-트리메틸페녹시)-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (17)
표제 화합물 (17) 을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-클로로-2,3,5-트리메틸페녹시]아세트산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 18: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-에틸-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (18)
표제 화합물 (18) 을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노]아세트산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-에틸아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 19: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸-N-메틸아닐리노)-N-메틸-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (19)
표제 화합물 (19) 를 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,3,5,6-테트라메틸-N-메틸아닐리노]아세트산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 20: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-메틸-N-(4-피페리디닐)프로프아미드 (20)
표제 화합물 (20) 을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노]프로피온산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 21: 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노]-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (21)
40 ㎖ 의 염화메틸렌내 2.2 g 의 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,3,5,6 -테트라메틸아닐리노]아세트산, 1.67 ㎖ 의 1-벤질-4-아미노피페리딘, 10.47 g 의 25 % 프로판-인산 무수물 및 4.76 ㎖ 의 트리에틸아민의 혼합 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음, 20 ㎖ 의 탄산수소나트륨 포화 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제시켜 2.48 g (73 %) 의 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노]-N-(1-벤질-4-피페리디닐)아세트아미드를 수득하였다. 그 다음, 4 ㎖ 의 메탄올내 438 mg 의 수득된 화합물 및 40 mg 의 탄소상의 20 % 수산화팔라듐의 혼합물을 6 시간 동안 수소 5 atm 하에서 교반하였다. 그 다음, 촉매를 Celite(상표명) 퍼드(pud)를 통해 여과제거시키고, 여과물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 수득된 잔류물을 아민 피복된 실리카 겔(Fuji Silysia Chemical Ltd.; NH-DM1020) 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제시켜 293 mg (81 %) 의 상기 언급된 화합물 (21) 을 수득하였다.
실시예 22: 2-(4-디메틸아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-메틸-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (22)
표제 화합물 (22) 를 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-(4-디메틸아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)아세트산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 23: 2-(3-아미노-2,4,6-트리메틸아닐리노)-N-메틸-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (23)
표제 화합물 (23) 을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,4,6-트리메틸아닐리노]아세트산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 24: 2-(3-디메틸아미노-2,4,6-트리메틸아닐리노)-N-메틸-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (24)
표제 화합물 (24) 를 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-(3-디메틸아미노-2,4,6-트리메틸아닐리노)아세트산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 25: 2-(2-아미노-4,5-디메틸아닐리노)-N-메틸-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (25)
표제 화합물 (25) 를 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디메틸아닐리노]아세트산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 26: 2-(4-아미노-2,5-디클로로아닐리노)-N-메틸-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (26)
표제 화합물 (26) 을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,5-디클로로아닐리노]아세트산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 27: 2-(4-니트로-2,6-디클로로아닐리노)-N-메틸-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (27)
표제 화합물 (27) 을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 2-(4-니트로-2,6-디클로로아닐리노)아세트산 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸아미노피페리딘으로부터 수득하였다.
실시예 28: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-(1-페네틸-4-피페리디닐)아세트아미드 (28)
200 mg 의 페네틸 브로마이드를 5 ㎖ 의 아세토니트릴내 실시예 1 에서 수득된 화합물 (1) 350 mg 및 트리에틸아민 172 mg 의 혼합 용액에 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하였다. 그 다음, 5 ㎖ 의 염화암모늄 포화 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 수득된 잔류물을 아민 피복된 실리카 겔(Fuji Silysia Chemical Ltd.; NH-DM1020) 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제시켜 390 mg (83 %) 의 상기 언급된 화합물 (28) 을 수득하였다.
실시예 29: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (29)
표제 화합물 (29) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 1 에서 수득된 화합물 (1) 및 N-페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 30: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸프로프아미드 (30)
표제 화합물 (30) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 2 에서 수득된 화합물 (2) 및 N-페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 31: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-(1-펜틸-4-피페리디닐)프로프아미드 (31)
표제 화합물 (31) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 2 에서 수득된 화합물 (2) 및 페네틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 32: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸)아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸프로프아미드 (32)
표제 화합물 (32) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 2 에서 수득된 화합물 (2) 및 N-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸)페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 33: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-[1-(2-퀴놀릴메틸)-4-피페리디닐]프로프아미드 (33)
표제 화합물 (33) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 2 에서 수득된 화합물 (2) 및 2-퀴놀릴메틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 34: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸)아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (34)
표제 화합물 (34) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 1 에서 수득된 화합물 (1) 및 N-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸)페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 35: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-벤즈이미다졸릴메틸)-4-피페리디닐]-N-메틸프로프아미드 (35)
표제 화합물 (35) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 2 에서 수득된 화합물 (2) 및 2-벤즈이미다졸릴메틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 36: 2-(2-아미노-4,6-디메틸페녹시)-N-메틸-N-[1-(2-피리딜메틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (36)
표제 화합물 (36) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 4 에서 수득된 화합물 (4) 및 2-피리딜메틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 37: 2-(4-아미노-2,3,6-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-[1-(2-페네틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (37)
표제 화합물 (37) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 5 에서 수득된 화합물 (5) 및 페네틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 38: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-2-메틸-N-메틸-N-[1-(2-페네틸)-4-피페리디닐]프로프아미드 (38)
표제 화합물 (38) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 3 에서 수득된 화합물 (3) 및 페네틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 39: 2-(4-아미노-2,3,6-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-(4-아미노-2,5-디클로로아닐리노)-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (39)
표제 화합물 (39) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 5 에서 수득된 화합물 (5) 및 N-(4-아미노-2,5-디클로로)페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 40: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-메틸-N-[1-(2-페네틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (40)
표제 화합물 (40) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 10 에서 수득된 화합물 (10) 및 페네틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 41: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-[1-(2-아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (41)
표제 화합물 (41) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 10 에서 수득된 화합물 (10) 및 N-페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 42: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-2-메틸-N-[1-(2-아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸프로프아미드 (42)
표제 화합물 (42) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 3 에서 수득된 화합물 (3) 및 N-페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 43: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-(2,5-디메틸-4-히드록시)아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (43)
표제 화합물 (43) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 1 에서 수득된 화합물 (1) 및 N-(2,5-디메틸-4-히드록시)페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 44: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-[1-(2-퀴놀릴메틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (44)
표제 화합물 (44) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 1 에서 수득된 화합물 (1) 및 2-클로로메틸퀴놀린으로부터 수득하였다.
실시예 45: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-(3-클로로-2-메틸)아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (45)
표제 화합물 (45) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 1 에서 수득된 화합물 (1) 및 N-(3-클로로-2-메틸)페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 46: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-(2-tert-부틸)아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (46)
표제 화합물 (46) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 1 에서 수득된 화합물 (1) 및 N-(2-tert-부틸)페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 47: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-(2,6-디메틸)아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (47)
표제 화합물 (47) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 1 에서 수득된 화합물 (1) 및 N-(2,6-디메틸)페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 48: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-2-메틸-N-[1-(2-(3-클로로-2-메틸)아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸프로프아미드 (48)
표제 화합물 (48) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 3 에서 수득된 화합물 (3) 및 N-(3-클로로-2-메틸)페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 49: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-2-메틸-N-[1-(2-tert-부틸아닐리노 -2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸프로프아미드 (49)
표제 화합물 (49) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 3 에서 수득된 화합물 (3) 및 N-(2-tert-부틸메틸)페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 50: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-2-메틸-N-[1-(2-(2,6-디메틸)아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸프로프아미드 (50)
표제 화합물 (50) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 3 에서 수득된 화합물 (3) 및 N-(2,6-디메틸)페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 51: 2-(5-아미노-4-클로로-2-메톡시페녹시)-N-[1-(2-아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-에틸아세트아미드 (51)
표제 화합물 (51) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 8 에서 수득된 화합물 (8) 및 N-페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 52: 2-(5-아미노-4-클로로-2-메톡시페녹시)-N-에틸-N-[1-(2-(2,4,6-트리메틸)아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (52)
표제 화합물 (52) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 8 에서 수득된 화합물 (8) 및 N-(2,4,6-트리메틸)페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 53: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-[1-(3-페닐-2-(E)-프로페닐)-4-피페리디닐]아세트아미드 (53)
표제 화합물 (53) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 1 에서 수득된 화합물 (1) 및 신나밀 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 54: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-[1-(1-페닐-1-시클로프로판)메틸-4-피페리디닐]아세트아미드 (54)
표제 화합물 (54) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 1 에서 수득된 화합물 (1) 및 1-페닐-1-시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 55: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-[1-(2-(1-페닐시클로프로필)아미노-2-옥시에틸-4-피페리디닐]아세트아미드 (55)
표제 화합물 (55) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 1 에서 수득된 화합물 (1) 및 N-(1-페닐)시클로프로필-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 56: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-[1-(2-페닐-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (56)
표제 화합물 (56) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 1 에서 수득된 화합물 (1) 및 페나실 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 57: 2-(5-아미노-2-메톡시페녹시)-N-에틸-N-[1-(2-(2,4,6-트리메틸)아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (57)
표제 화합물 (57) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 7 에서 수득된 화합물 (7) 및 N-(2,4,6-트리메틸)페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 58: 2-(5-아미노-2-메톡시페녹시)-N-메틸-N-[1-(2-(2,4,6-트리메틸)아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (58)
표제 화합물 (58) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 6 에서 수득된 화합물 (6) 및 N-(2,4,6-트리메틸)페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 59: 2-(5-아미노-2-메톡시페녹시)-N-[1-(2-아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (59)
표제 화합물 (59) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 6 에서 수득된 화합물 (6) 및 N-페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 60: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-(2-tert-부틸아닐리노)-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸프로프아미드 (60)
표제 화합물 (60) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 2 에서 수득된 화합물 (2) 및 N-(2-tert-부틸)페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 61: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-(2,6-디메틸아닐리노)-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸프로프아미드 (61)
표제 화합물 (61) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 2 에서 수득된 화합물 (2) 및 N-(2,6-디메틸)페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 62: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-[1-(3-페닐-2-(E)-프로페닐)-4-피페리디닐]프로프아미드 (62)
표제 화합물 (62) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 2 에서 수득된 화합물 (2) 및 신나밀 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 63: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-[1-(트란스-2-페닐-1-시클로프로필메틸)-4-피페리디닐]프로프아미드 (63)
표제 화합물 (63) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 2 에서 수득된 화합물 (2) 및 트란스-2-페닐-1-시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 64: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-[1-(2-(1-페닐시클로프로필)아미노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]프로프아미드 (64)
표제 화합물 (64) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 2 에서 수득된 화합물 (2) 및 N-(1-페닐)시클로프로필-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 65: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-[1-(2-히드록시-3-페녹시)프로필-4-피페리디닐]아세트아미드 (65)
8 ㎖ 의 이소프로판올내 실시예 1 에서 수득된 화합물 (1) 330 mg 및 글리시딜 페닐 에테르 162 mg 의 혼합 용액을 4 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성 잔류물을 아민 피복된 실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical Ltd.; NH-DM1020) 칼럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1)로 정제시켜 266 mg (54 %) 의 표제 화합물 (65) 를 수득하였다.
실시예 66: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-[1-(2-트란스-2-페닐-1-시클로프로필)아미노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (66)
표제 화합물 (66) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 1 에서 수득된 화합물 (1) 및 2-브로모-N-(트란스-2-페닐시클로프로필)아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 67: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-2-메틸-N-메틸-N-[1-(3-페닐-2-(E)-프로페닐)-4-피페리디닐]프로프아미드 (67)
표제 화합물 (67) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 3 에서 수득된 화합물 (3) 및 신나밀 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 68: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-2-메틸-N-메틸-N-[1-(1-페닐-1-시클로프로판)메틸-4-피페리디닐]프로프아미드 (68)
표제 화합물 (68) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 3 에서 수득된 화합물 (3) 및 1-페닐-1-시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 69: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-2-메틸-N-메틸-N-[1-(2-(1-페닐시클로프로필)아미노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]프로프아미드 (69)
표제 화합물 (69) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 3 에서 수득된 화합물 (3) 및 N-(1-페닐)시클로프로필-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 70: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-메틸-N-[1-(1-페닐-1-시클로프로판)메틸-4-피페리디닐]아세트아미드 (70)
표제 화합물 (70) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 10 에서 수득된 화합물 (10) 및 1-페닐-1-시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 71: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-에틸아세트아미드 (71)
표제 화합물 (71) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 14 에서 수득된 화합물 (14) 및 N-페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 72: 2-(4-아미노-2-클로로-3,5,6-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-[1-(2-(1-페닐시클로프로필)아미노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (72)
표제 화합물 (72) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 16 에서 수득된 화합물 (16) 및 N-(1-페닐)시클로프로필-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 73: 2-(4-아미노-2-클로로-3,5,6-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-에틸아세트아미드 (73)
표제 화합물 (73) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 9 에서 수득된 화합물 (9) 및 N-페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 74: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-에틸-N-[1-(3-페닐-2-(E)-프로페닐)-4-피페리디닐]아세트아미드 (74)
표제 화합물 (74) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 14 에서 수득된 화합물 (14) 및 신나밀 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 75: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-에틸프로프아미드 (75)
표제 화합물 (75) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 15 에서 수득된 화합물 (15) 및 N-페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 76: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-에틸-N-[1-(2-페네틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (76)
표제 화합물 (76) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 18 에서 수득된 화합물 (18) 및 페네틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 77: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-에틸-N-[1-(3-페닐-2-(E)-프로페닐)-4-피페리디닐]프로프아미드 (77)
표제 화합물 (77) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 15 에서 수득된 화합물 (15) 및 신나밀 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 78: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-에틸-N-[1-(3-페닐-2-(E)-프로페닐)-4-피페리디닐]아세트아미드 (78)
표제 화합물 (78) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 18 에서 수득된 화합물 (18) 및 신나밀 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 79: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-2-메틸-N-[1-(2-(4-아미노-2,5-디클로로)아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸프로프아미드 (79)
표제 화합물 (79) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 3 에서 수득된 화합물 (3) 및 N-(4-아미노-2,5-디클로로)페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 80: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-2-메틸-N-[1-(3-페닐-2-(E)-프로페닐)-4-피페리디닐]프로프아미드 (80)
표제 화합물 (80) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 13 에서 수득된 화합물 (13) 및 신나밀 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 81: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-2-메틸-N-[1-(1-페닐-1-시클로프로판)메틸)-4-피페리디닐]프로프아미드 (81)
표제 화합물 (81) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 13 에서 수득된 화합물 (13) 및 1-페닐-1-시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 82: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-2-메틸-N-[1-(2-아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]프로프아미드 (82)
표제 화합물 (82) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 13 에서 수득된 화합물 (13) 및 N-페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 83: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-아닐리노-2-옥시에틸)-4- 피페리디닐]프로프아미드 (83)
표제 화합물 (83) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 12 에서 수득된 화합물 (12) 및 N-페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 84: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(3-페닐-2-(E)-프로페닐)-4-피페리디닐]프로프아미드 (84)
표제 화합물 (84) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 12 에서 수득된 화합물 (12) 및 신나밀 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 85: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (85)
표제 화합물 (85) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 11 에서 수득된 화합물 (11) 및 N-페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 86: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(3-페닐-2-(E)-프로페닐)-4-피페리디닐]아세트아미드 (86)
표제 화합물 (86) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 11 에서 수득된 화합물 (11) 및 신나밀 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 87: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-에틸-N-[1-(1-페닐-1-시클로프로판)메틸-4-피페리디닐]프로프아미드 (87)
표제 화합물 (87) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 15 에서 수득된 화합물 (15) 및 1-페닐-1-시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 88: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-에틸-N-[1-(1-페닐-1-시클 로프로판)메틸-4-피페리디닐]아세트아미드 (88)
표제 화합물 (88) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 18 에서 수득된 화합물 (18) 및 1-페닐-1-시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 89: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-(4-아미노-2,5-디클로로)아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (89)
표제 화합물 (89) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 1 에서 수득된 화합물 (1) 및 N-(4-아미노-2,5-디클로로)페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 90: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-[1-(1-페닐-1-시클로프로판)메틸-4-피페리디닐]프로프아미드 (90)
표제 화합물 (90) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 2 에서 수득된 화합물 (2) 및 1-페닐-1-시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 91: 2-(4-아미노-2-클로로-3,5,6-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (91)
표제 화합물 (91) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 17 에서 수득된 화합물 (17) 및 N-페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 92: 2-(4-아미노-2-클로로-3,5,6-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-(4-아미노-2,5-디클로로)아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (92)
표제 화합물 (92) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 16 에서 수득된 화합물 (16) 및 N-(4-아미노-2,5-디클로로)페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 93: 2-(4-아미노-2-클로로-3,5,6-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-(2,5-디메틸-4-히드록시)아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-에틸아세트아미드 (93)
표제 화합물 (93) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 9 에서 수득된 화합물 (9) 및 N-(2,5-디메틸-4-히드록시)페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 94: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-에틸-N-[1-(트란스-2-페닐 -1-시클로프로필메틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (94)
표제 화합물 (94) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 18 에서 수득된 화합물 (18) 및 트란스-2-페닐-1-시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 95: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(트란스-2-페닐-1-시클로프로필메틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (95)
표제 화합물 (95) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 11 에서 수득된 화합물 (11) 및 트란스-2-페닐-1-시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 96: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(1-페닐-1-시클로프로판)메틸 -4-피페리디닐]아세트아미드 (96)
표제 화합물 (96) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 11 에서 수득된 화합물 (11) 및 1-페닐-1-시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 97: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-(1-(2-페네틸)-4-피페리디닐)아세트아미드 (97)
표제 화합물 (97) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 11 에서 수득된 화합물 (11) 및 페네틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 98: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-2-메틸-N-[1-(2-(2,6-디메틸아닐리노)-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]프로프아미드 (98)
표제 화합물 (98) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 13 에서 수득된 화합물 (13) 및 N-(2,6-디메틸페닐)-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 99: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-2-메틸-N-[1-(트란스-2-페닐-1-시클로프로필메틸)-4-피페리디닐]프로프아미드 (99)
표제 화합물 (99) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 13 에서 수득된 화합물 (13) 및 트란스-2-페닐-1-시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 100: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-2-메틸-N-[1-(2-(2-tert-부틸아닐리노)-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]프로프아미드 (100)
표제 화합물 (100) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 13 에서 수득된 화합물 (13) 및 N-(2-tert-부틸페닐)-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 101: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(1-페닐-1-시클로프로판)메틸)-4-피페리디닐]프로프아미드 (101)
표제 화합물 (101) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 12 에서 수득된 화합물 (12) 및 1-페닐-1-시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 102: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-(1-페닐시클로프로필)아미노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]프로프아미드 (102)
표제 화합물 (102) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 12 에서 수득된 화합물 (12) 및 N-(1-페닐)시클로프로필-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 103: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-[1-(2-히드록시-3-페녹시)프로필-4-피페리디닐]프로프아미드 (103)
표제 화합물 (103) 을 실시예 65 에서와 동일한 방식으로 실시예 2 에서 수득된 화합물 (2) 로부터 수득하였다.
실시예 104: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-(1-페닐시클로프로필)아미노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (104)
표제 화합물 (104) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 11 에서 수득된 화합물 (11) 및 N-(1-페닐)시클로프로필-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 105: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-메틸-N-[1-(2-(N-메틸아닐리노) -2-옥시에틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (105)
표제 화합물 (105) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 1 에서 수득된 화합물 (1) 및 N-메틸-N-페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 106: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(트란스-2-페닐-1-시클로프 로필메틸)-4-피페리디닐]프로프아미드 (106)
표제 화합물 (106) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 12 에서 수득된 화합물 (12) 및 트란스-2-페닐-1-시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 107: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-2-메틸-N-[1-(2-(2,5-디메틸-4-히드록시)아닐리노)-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸프로프아미드 (107)
표제 화합물 (107) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 3 에서 수득된 화합물 (3) 및 N-(2,5-디메틸페닐-4-히드록시)페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 108: 2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸페녹시)-N-[1-(2-(N-메틸아닐리노)-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (108)
표제 화합물 (108) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 11 에서 수득된 화합물 (11) 및 N-메틸-N-페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득하였다.
실시예 109: 3{4-[[2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-아세틸](메틸)아미노 ]-1-피페리디노}-2-페닐프로피온산 (109)
2 ㎖ 의 염화메틸렌내 144 mg 의 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노}아세트산, 156 mg 의 에틸 3-[4-(메틸아미노)-1-피페리디노]-2-페닐 프로피오네이트, 860 mg 의 25 % 프로판포스폰산 무수물 및 436 ㎕ 의 트리에틸아민의 혼합 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음, 탄산수소나트륨 포화 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제시켜 180 mg (67 %) 의 에틸 3-{4-[({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노}-아세틸)(메틸)아미노]-1-피페리디노}-2-페닐 프로피오네이트를 수득하였다. 그 다음, 178 mg 의 수득된 에틸 프로피오네이트를 3 ㎖ 의 1,4-디옥산에 용해시키고 3 ㎖ 의 0.3N 수산화리튬 용액을 상기 용액에 첨가하고, 그 다음 혼합 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 진한 HCl 용액으로 산성화(pH 4)시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며, 여과시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 그 다음, 염화메틸렌내 수득된 잔류물 및 트리플루오로아세트산 (4 : 1) 의 혼합 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 용매를 제거하고 잔류물을 물에 용해시킨후 4N HCl 용액으로 처리하여 130 mg (81 %) 의 상기 언급된 화합물 (109) 를 수득하였다.
실시예 110: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-(1-벤질-4-피페리디닐]-
N-메틸아세트아미드 (110)
표제 화합물 (110) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 10 에서 수득된 화합물 (10) 및 벤질 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 111: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-메틸-[1-(2-페닐-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (111)
표제 화합물 (111) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 10 에서 수득된 화합물 (10) 및 페나실 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 112: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-[1-(2-히드록시-2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (112)
메탄올내 실시예 111 에서 수득된 화합물 (111) 의 용액에 1.0 당량의 수소화붕소산나트륨을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 용매를 제거하고 수득된 잔류물을 아민 피복된 실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical Ltd.; NH-DM1020) 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 메탄올 = 10 : 10 : 1) 로 정제시켜 상기 언급된 화합물 (112) 를 75 % 수율로 수득하였다.
실시예 113: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-[1-(시클로프로필메틸)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (113)
표제 화합물 (113) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 10 에서 수득된 화합물 (10) 및 시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 114: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-메틸-N-[1-(4-피리딜메틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (114)
표제 화합물 (114) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 10 에서 수득된 화합물 (10) 및 4-피콜릴 클로라이드로부터 수득하였다.
실시예 115: 4-({4-[[(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-아세틸](메틸)아미노]-1-피페리디노}메틸)벤조산 (115)
실시예 10 의 화합물 (10) 으로부터 수득된 화합물 및 6N HCl 용액내 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 tert-부틸 4-(브로모메틸)벤조에이트의 혼합 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 용매를 제거하여 표제 화합물 (115) 를 수득하였다.
실시예 116: 4-({4-[[(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-아세틸](메틸)아미노]-1-피페리디노}메틸)벤즈아미드 (116)
표제 화합물 (116) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 10 에서 수득된 화합물 (10) 및 4-브로모메틸벤즈아미드로부터 수득하였다.
실시예 117: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-[1-(2-히드록시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (117)
표제 화합물 (117) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 10 에서 수득된 화합물 (10) 및 2-브로모에탄올로부터 수득하였다.
실시예 118: 3-({4-[[(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-아세틸](메틸)아미노]-1-피페리디노}프로피온산 (118)
표제 화합물 (118) 을 실시예 115 에서와 동일한 방식으로 실시예 10 에서 수득된 화합물 (10) 및 tert-부틸 3-브로모프로피오네이트로부터 수득하였다.
실시예 119: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-메틸-N-{1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-피페리디닐]아세트아미드 (119)
표제 화합물 (119) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 10 에서 수득된 화합물 (10) 및 N-(2-브로모에틸)모르폴린 히드로클로라이드로부터 수득하였다.
실시예 120: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸-N-메틸아닐리노)-N-메틸-N-[1-(2-페 네틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (120)
표제 화합물 (120) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 19 에서 수득된 화합물 (19) 및 페네틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 121: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-[1-(시클로프로필메틸)-4-피페리디닐]-N-메틸프로프아미드 (121)
표제 화합물 (121) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 20 에서 수득된 화합물 (20) 및 시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 122: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-메틸-N-[1-(2-페네틸)-4-피페리디닐]프로프아미드 (122)
표제 화합물 (122) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 20 에서 수득된 화합물 (20) 및 페네틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 123: 2-(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-[1-(2-페네틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (123)
실시예 28 에서와 동일한 방식에 의해 실시예 21 에서의 화합물 (21) 및 페네틸 브로마이드로부터 수득된 화합물 및 트리플루오로아세트산의 염화메틸렌내 혼합 용액 (4 : 1) 을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 그 다음, 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 수득된 잔류물을 아민 피복된 실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical Ltd.; NH-DM1020) 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제시켜 상기 언급된 화합물 (123) 을 60 % 수율로 수득하였다.
실시예 124: 2-(4-디메틸아미노-2,3,5,6-테트라메틸아닐리노)-N-메틸-N-[1-(2-페네 틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (124)
표제 화합물 (124) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 22 에서 수득된 화합물 (22) 및 페네틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 125: 2-(3-아미노-2,4,6-트리메틸아닐리노)-N-메틸-N-[1-(3-페닐-2-(E)-프로페닐)-4-피페리디닐]아세트아미드 (125)
표제 화합물 (125) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 23 에서 수득된 화합물 (23) 및 신나밀 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 126: 2-(3-아미노-2,4,6-트리메틸아닐리노)-N-[1-(2-히드록시-3-페녹시)프로필-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (126)
표제 화합물 (126) 을 실시예 65 에서와 동일한 방식으로 실시예 23 에서 수득된 화합물 (23) 으로부터 수득하였다.
실시예 127: 2-(3-아미노-2,4,6-트리메틸아닐리노)-N-메틸-N-[1-(2-페닐-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (127)
표제 화합물 (127) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 23 에서 수득된 화합물 (23) 및 페나실 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 128: 2-(3-아미노-2,4,6-트리메틸아닐리노)-N-(1-벤조일-4-피페리디닐)-N-메틸아세트아미드 (128)
염화메틸렌 5 ㎖ 내 실시예 23 에서 수득된 화합물 (23) 300 mg, 벤조일 클로라이드 114 ㎕ 및 트리에틸아민 206 ㎕ 의 혼합 용액을 2 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 반응후, 용매를 제거하고 수득된 잔류물을 아민 피복된 실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical Ltd.; NH-DM1020) 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 : 에테르 = 1 : 1) 로 정제하여 상기 언급된 화합물 (128) 을 66 % 수율로 수득하였다.
실시예 129: 2-(3-아미노-2,4,6-트리메틸아닐리노)-N-[1-(시클로프로필메틸)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (129)
표제 화합물 (129) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 23 에서 수득된 화합물 (23) 및 시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 130: 2-(3-아미노-2,4,6-트리메틸아닐리노)-N-메틸-N-[1-(페닐술포닐)-4-피페리디닐]아세트아미드 (130)
표제 화합물 (130) 을 실시예 128 에서와 동일한 방식으로 실시예 23 에서 수득된 화합물 (23) 및 벤젠술포닐 클로라이드로부터 수득하였다.
실시예 131: 2-(3-아미노-2,4,6-트리메틸아닐리노)-N-(1-벤질-4-피페리디닐)-N-메틸아세트아미드 (131)
표제 화합물 (131) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 23 에서 수득된 화합물 (23) 및 벤질 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 132: 2-(3-아미노-2,4,6-트리메틸아닐리노)-N-(1-부틸-4-피페리디닐)-N-메틸아세트아미드 (132)
표제 화합물 (132) 를 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 23 에서 수득된 화합물 (23) 및 브로모부탄으로부터 수득하였다.
실시예 133: 2-(3-아미노-2,4,6-트리메틸아닐리노)-N-메틸-N-[1-(2-나프틸)메틸-4-피페리디닐]아세트아미드 (133)
표제 화합물 (133) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 23 에서 수득된 화합물 (23) 및 2-(브로모메틸)나프탈렌으로부터 수득하였다.
실시예 134: 2-(3-아미노-2,4,6-트리메틸아닐리노)-N-메틸-N-[1-(3-트리플루오로메틸벤조일)-4-피페리디닐]아세트아미드 (134)
표제 화합물 (134) 를 실시예 128 에서와 동일한 방식으로 실시예 23 에서 수득된 화합물 (23) 및 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로부터 수득하였다.
실시예 135: N-(1-벤조일-4-피페리디닐)-2-(3-디메틸아미노-2,4,6-트리메틸아닐리노)-N-메틸아세트아미드 (135)
표제 화합물 (135) 를 실시예 128 에서와 동일한 방식으로 실시예 24 에서 수득된 화합물 (24) 및 벤조일 클로라이드로부터 수득하였다.
실시예 136: 2-(2-아미노-4,5-디메틸아닐리노)-N-메틸-N-[1-(2-페네틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (136)
표제 화합물 (136) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 25 에서 수득된 화합물 (25) 및 페네틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 137: 2-(2-아미노-4,5-디메틸아닐리노)-N-메틸-N-[1-(트란스-2-페닐-1-시클로프로필메틸)-4-피페리디닐]아세트아미드 (137)
표제 화합물 (137) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 25 에서 수득된 화합물 (25) 및 트란스-2-페닐-1-시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 138: 2-(4-아미노-2,5-디클로로아닐리노)-N-메틸-N-[1-(2-페네틸)-4-피페리 디닐]아세트아미드 (138)
표제 화합물 (138) 을 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 실시예 26 에서 수득된 화합물 (26) 및 페네틸 브로마이드로부터 수득하였다.
실시예 139: 2-(4-아미노-2,6-디클로로아닐리노)-N-[1-(2-아닐리노-2-옥시에틸)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (139)
실시예 28 에서와 동일한 방식에 의해 실시예 27 에서의 화합물 (27) 및 N-페닐-2-브로모아세트아미드로부터 수득된 화합물 및 메탄올내 탄소상에서 황화된 5 % 팔라듐 및 테트라히드로푸란의 혼합 용액을 3.5 시간 동안 수소 4 atm 에서 교반하였다. 그 다음, 촉매를 셀라이트(Celite)(상표명) 여과로 제거하였다. 수득된 잔류물을 아민 피복된 실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical Ltd.; NH-DM1020) 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 : 메탄올 = 100 : 1) 로 정제시켜 상기 언급된 화합물 (139) 를 90 % 수율로 수득하였다.
상기 언급된 실시예로 수득된 화합물의 물리화학적 데이타를 표 1 로서 하기 표에 요약한다.
Figure 112000012193651-pct00005
Figure 112000012193651-pct00006
Figure 112000012193651-pct00007
Figure 112000012193651-pct00008
Figure 112000012193651-pct00009
Figure 112000012193651-pct00014
Figure 112000012193651-pct00015
Figure 112000012193651-pct00016
Figure 112000012193651-pct00017
Figure 112000012193651-pct00018
Figure 112000012193651-pct00019
Figure 112000012193651-pct00020
Figure 112000012193651-pct00021
Figure 112000012193651-pct00022
Figure 112000012193651-pct00023
Figure 112000012193651-pct00024
Figure 112000012193651-pct00025
Figure 112004028518518-pct00043
Figure 112000012193651-pct00027
Figure 112000012193651-pct00028
Figure 112000012193651-pct00029
Figure 112000012193651-pct00030
Figure 112000012193651-pct00031
Figure 112000012193651-pct00032
Figure 112000012193651-pct00033
Figure 112000012193651-pct00034
Figure 112000012193651-pct00035
Figure 112000012193651-pct00036
Figure 112000012193651-pct00037
Figure 112000012193651-pct00038
Figure 112000012193651-pct00039
Figure 112000012193651-pct00040
Figure 112000012193651-pct00041
Figure 112000012193651-pct00042
화학식 (I) 의 효과, 예컨대 대뇌 피질의 신경원을 사용한 글루타메이트 유도 세포 사망에 대한 세포 보호 효과, 웨스턴 블롯 테크닉 (western blot technique)에 의한 칼빈딘 D28Kd 유도 효과, 및 아미노페녹시아세트산 유도체의 대뇌 수종 억제 효과는 하기 생물학적 시험 방법으로 평가되었다.
생물학적 시험 1: 글루타메이트 유도 세포 사망에 대한 세포 보호 효과
엠. 피. 매토손(M. P. Mattoson) [M. P. Mattoson, Brain Res. Rev., 13, 179 (1988)] 의 방법에 따라, 위스터 (wister) 종의 18 일령 태아 쥐 (rat) 의 뇌를 꺼냈다. 그 다음, 대뇌 피질의 세포(4 ×105 세포/㎖)를 폴리-L-라이신 피복된 96 월(well) 바닥 평판(Sumitomo Bakelite Co., Ltd.)상에 4 ×104 세포/각 웰의 농도로 접종하였다. 항온배양 48 시간후, 1 μM 의 시험 화합물을 첨가하고, 그 다음 추가로 24 시간후, 1 mM 의 글루타메이트를 세포 손상을 유도하기 위해 추가로 첨가했다. 글루타메이트 첨가 12 시간후, MTT [3-(4,5-디메틸티아졸)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드]를 첨가하고 6 시간 동안 항온배양했다.
항온배양후, 200 ㎕ 의 디메틸 술폭시드를 각 웰에 첨가하고, 감소된 MTT 의 양을 570 nm 의 주파장 및 650 nm 의 보조파장을 이용한 Micro ELISA Reader 로 열량분석했다.
시험 화합물의 효과를 하기 방정식에 따른 생세포의 생존율(%)로서 측정했다:
생세포의 생존율(%) = [(시험 화합물군 - 글루타메이트 처리군) ÷
(대조군 - 글루타메이트 처리군)] ×100
즉, 대조군의 항온배양후 생세포의 생존율을 100 % 로 전환시키고, 시험 화합물의 생세포의 생존율을 하기 표 2 로 나타냈다.
Figure 112000012193651-pct00011
생물학적 시험 2: 칼빈딘 D28Kd 유도 효과
엠. 피. 매토손 [M. P. Mattoson, Brain Res. Rev., 13, 179 (1988)] 의 방법에 따라, 위스터 종의 18 일령 태아 쥐의 뇌를 꺼냈다. 그 다음, 대뇌 피질의 세포(5500 세포/mm2)를 폴리-L-라이신 피복된 6 웰 판(Falcon) (3.5 mm, Sumilon) 상에 공급하고 7 일 동안 항온배양시킨다.
시험 화합물을 배양액에 5 일째 첨가하고, 항온배양 7 일후, 단백질을 균질화된 완충용액[20 mM 의 Tris-HCl (pH = 7.4), 1 mM 의 EDTA, 및 0.1 mM 의 페닐메틸술포닐 플루오라이드 함유]으로 추출하였다.
시험 화합물의 효과를 항체로서 다클론성 항 칼빈딘 D28K(Swant Co., Ltd.) 를 이용한 웨스턴 블롯 테크닉으로 측정하였다.
표 3 은 시험 결과를 나타낸다. 표에서, 대조군(비처리군)의 유도된 칼빈딘 D28Kd 의 양을 100 % 로 나타냈다.
화합물 번호 유도된 칼빈딘 D28Kd 의 양 (대조군에 대한 %) (화합물: 1 μM)
29 122
40 150
111 167
128 171
대조군 100
생물학적 시험 3: 대뇌 수종 억제 효과
slc : 위스터 종의 8주령 쥐를 사용한다. 쥐를 50 mg/kg 의 Nembutal (상표명) 의 복강내 투여로 마취시키고, 그 다음, 뇌 고정기(fixactor)에 고정시켰다. 살균 금속 스크류(3.75 mm 길이 / 1.0 mm 직경 / 0.75 mm 길이의 나사 날)를 브레그마(bregma)의 1.5 mm 오른쪽 및 0.8 mm 뒷쪽으로 틀어막아 전두두정 피질 기관을 가압하여 뇌 손상을 일으켰다.
수술 6 일후, 전체 뇌를 꺼내고 오른쪽 대뇌 반구(손상된 측)를 단리시켰다. 대뇌 반구의 습식 중량의 측정후, 알루미늄 호일상에 24 시간 동안 110 ℃ 에서 건조시켰다. 대뇌 반구의 건식 중량을 측정하고, 수함량을 하기 식을 이용하여 산출하였다:
수함량(%) =
[(반구의 습식 중량 - 반구의 건식 중량)/반구의 습식 중량] ×100
시험 화합물을 수술 직후 쥐의 꼬리 정맥을 통해 정맥내 투여한다.
표 4 는 시험 결과를 나타낸다.
화합물 번호(투여량) 대뇌 수종 억제율(%)
29 (3 mg/kg) 30.9
40 (1 mg/kg) 31.1
40 (3 mg/kg) 20.5
42 (1 mg/kg) 24.5
42 (3 mg/kg) 31.0
104 (3 mg/kg) 18.9
105 (3 mg/kg) 23.2
108 (3 mg/kg) 20.3
109 (3 mg/kg) 24.7
111 (3 mg/kg) 25.0
112 (3 mg/kg) 20.7
113 (3 mg/kg) 20.0
119 (1 mg/kg) 21.6
128 (3 mg/kg) 20.3
132 (1 mg/kg) 30.4
134 (1 mg/kg) 27.9
134 (3 mg/kg) 35.0
상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 저분자량 화합물, 구체적으로 Ca2+ 결합 단백질의 하나인 칼빈딘 D28Kd 를 유도할 수 있고, 용이하게 투여될 수 있는, 화학식 (I) 의 아미노페녹시아세트산 유도체를 제공한다. 본 발명에 의해 제공되는 화합물의 투여에 의해 야기된 칼빈딘 D28Kd 의 유도는 신경보호 효과 및 대뇌 기능성 및 기질성 장애 개선 및 치료 효과를 발생시켰기 때문에, 본 발명의 제제는 약학 분야에서 고응용성이 있는 것으로 이해될 수 있다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 (I) 로 나타내는 아미노페녹시아세트산 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 712006003586389-pct00012
    [식중:
    R1, R2, R3 및 R4 는, 서로 독립적으로, 수소원자; 할로겐원자; C1-C5 알콕시기; 또는 C1-C5 알킬기이고;
    R5, R6, R7 및 R8 은, 서로 독립적으로, 수소원자; 또는 C1-C5 알킬기이고;
    E1 은 -NR9- 기 (여기에서, R9 는 수소원자; C1-C5 알킬기; 또는 C1-C5 알콕시카르보닐기이다) 이거나; -E1R5는 니트로기이고;
    E2 는 산소원자; 또는 -NR10- 기 (여기에서, R10 은 수소원자; 또는 C1-C5 알킬기이다) 이고;
    n 은 0 내지 3이고;
    X 및 Y 는, 서로 독립적으로, 연결 결합; 히드록실기, 카르복실기, 옥소기 또는 모르폴리닐기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌기; C3-C6 시클로알킬렌기; C2-C4 알케닐렌기; -CONH-; 또는 -SO2- 이거나; -X-Y- 는 -CON(CH3)- 를 나타내고;
    Q 는 수소원자; 나프틸기; C1-C5 알킬기, 카르복실기, 카르바모일기, 아미노기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; 페녹시기; 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C5 알킬기에 의해 치환될 수 있는 벤조일기; 피리딜기; 퀴놀릴기; 또는 벤즈이미다졸릴기임(단, E1 이 질소원자이고 E2 가 산소원자인 경우, 모든 R1, R2, R3 및 R4 기는 동시에 메틸기를 나타내지 않음)].
  2. 제 1 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 가, 서로 독립적으로, 수소원자; 할로겐원자; C1-C5 알콕시기; 또는 C1-C5 알킬기이고; R5 가 수소원자 또는 C1-C5 알킬기이고; E1 이 -NH- 이고; E2 가 산소원자인 화학식 (I) 의 아미노페녹시아세트산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, E1 이 -NH- 이고; E2 가 산소원자이고; X 가 연결 결합이고; Q 가 C1-C5 알킬기, 카르복실기, 카르바모일기, 아미노기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기인 화학식 (I) 의 아미노페녹시아세트산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서, E1 및 E2 가 -NH- 이고; X 및 Y 가 연결 결합이고; Q 는 C1-C5 알킬기, 카르복실기, 카르바모일기, 아미노기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기인 화학식 (I) 의 아미노페녹시아세트산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
KR1020007006551A 1998-10-16 1999-10-14 신경보호제로서의 아미노페녹시아세트산 유도체 KR100676109B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP29488698 1998-10-16
JP98-294886 1998-10-16
PCT/JP1999/005658 WO2000023076A1 (en) 1998-10-16 1999-10-14 Aminophenoxyacetic acid derivatives as neuroprotectants

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010033169A KR20010033169A (ko) 2001-04-25
KR100676109B1 true KR100676109B1 (ko) 2007-02-01

Family

ID=17813532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007006551A KR100676109B1 (ko) 1998-10-16 1999-10-14 신경보호제로서의 아미노페녹시아세트산 유도체

Country Status (12)

Country Link
US (3) US6559146B1 (ko)
EP (1) EP1045693B1 (ko)
JP (1) JP2002527477A (ko)
KR (1) KR100676109B1 (ko)
CN (1) CN1198613C (ko)
AT (1) ATE270103T1 (ko)
AU (1) AU762345B2 (ko)
CA (1) CA2315050C (ko)
DE (1) DE69918404T2 (ko)
ES (1) ES2221440T3 (ko)
HU (1) HUP0100819A3 (ko)
WO (1) WO2000023076A1 (ko)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1198613C (zh) * 1998-10-16 2005-04-27 第一三得利制药株式会社 氨基苯氧基乙酸衍生物和含有它们的药用组合物
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1263729B1 (en) 2000-03-06 2006-12-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases
AU784930B2 (en) * 2000-04-13 2006-08-03 Asubio Pharma Co., Ltd. Aminophenoxyacetamide derivatives and pharmaceutical composition containing thereof
EP1313713B1 (en) * 2000-08-08 2008-06-11 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 4-pyrimidinamine derivatives, pharmaceutical compositions and related methods
US6376514B1 (en) * 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
US6693099B2 (en) * 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20030186963A1 (en) * 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6911452B2 (en) 2001-12-28 2005-06-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
MXPA04012893A (es) 2002-06-24 2005-03-31 Acadia Pharm Inc Derivados de piperidina n-substituidos como agentes receptores de serotonina.
US7253186B2 (en) 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
KR101095939B1 (ko) 2003-01-16 2011-12-19 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 신경퇴행성 질환에 대한 치료제로서 선택적 세로토닌2ａ／2ｃ 리셉터 역작용제
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
WO2006002361A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
NZ551603A (en) 2004-06-24 2010-11-26 Incyte Corp N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
AU2005289635A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Acadia Pharmaceuticals Inc. Salts of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl) carbamide and their preparation
US7790899B2 (en) 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
TW200630337A (en) * 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
US8068569B2 (en) 2005-10-05 2011-11-29 Lg Electronics, Inc. Method and apparatus for signal processing and encoding and decoding
KR100857121B1 (ko) 2005-10-05 2008-09-05 엘지전자 주식회사 신호 처리 방법 및 이의 장치, 그리고 인코딩 및 디코딩방법 및 이의 장치
EP1946062A4 (en) 2005-10-05 2009-09-09 Lg Electronics Inc METHOD AND DEVICE FOR SIGNAL PROCESSING AND CODING AND DECODING METHOD AND DEVICE THEREFOR
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200812963A (en) * 2006-04-13 2008-03-16 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
TW200815353A (en) * 2006-04-13 2008-04-01 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and their use
CN101677971A (zh) 2007-03-19 2010-03-24 阿卡蒂亚药品公司 5-ht2a反向激动剂和拮抗剂与抗精神病药物的组合
US8399486B2 (en) * 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
EP2679586B1 (en) * 2007-04-27 2016-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Nitrogen-containing six-membered aromatic ring derivatives and pharmaceutical products containing the same
US8765736B2 (en) * 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
SI3325444T1 (sl) 2015-07-20 2021-11-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Postopki za pripravo N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'- (4-(2-metilpropiloksi)fenilmetil)karbamida in njegove tartratne soli in polimorfne oblike C
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
EP3468960B1 (en) 2016-06-08 2022-03-23 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
WO2018118626A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
US11135211B2 (en) 2017-04-28 2021-10-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
CR20200054A (es) 2017-08-09 2020-03-21 Denali Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y métodos
EP3675827A1 (en) 2017-08-30 2020-07-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin
US20210130308A1 (en) * 2018-03-23 2021-05-06 Denali Therapeutics Inc. Modulators of eukaryotic initiation factor 2
CR20210426A (es) 2019-02-13 2021-09-30 Denali Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y métodos

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5214147A (en) * 1987-08-12 1993-05-25 Elf Atochem North America, Inc. Process for preparing reactive hindered amine light stabilizers
ATE133942T1 (de) 1987-11-27 1996-02-15 Eisai Co Ltd Cyclische amine und pharmakologische verbindungen
DE4032766A1 (de) * 1990-10-16 1992-04-30 Basf Ag Phenylpiperidinoylamine und diese enthaltende arzneimittel
IL105716A0 (en) 1992-06-08 1993-09-22 Richter Gedeon Vegyeszet Aminopropanol derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR19990037220A (ko) 1997-10-31 1999-05-25 타이도 나오카타 아릴아세트산 아미드 유도체 또는 그 염 및 이를 함유하는 의약
CN1198613C (zh) * 1998-10-16 2005-04-27 第一三得利制药株式会社 氨基苯氧基乙酸衍生物和含有它们的药用组合物

Also Published As

Publication number Publication date
US7488738B2 (en) 2009-02-10
KR20010033169A (ko) 2001-04-25
ATE270103T1 (de) 2004-07-15
WO2000023076A1 (en) 2000-04-27
US6559146B1 (en) 2003-05-06
CN1287487A (zh) 2001-03-14
US20040063748A1 (en) 2004-04-01
JP2002527477A (ja) 2002-08-27
HUP0100819A3 (en) 2002-12-28
HUP0100819A2 (hu) 2001-08-28
DE69918404T2 (de) 2005-08-04
US20050245574A1 (en) 2005-11-03
US6998401B2 (en) 2006-02-14
CA2315050C (en) 2009-02-03
EP1045693A1 (en) 2000-10-25
CN1198613C (zh) 2005-04-27
AU762345B2 (en) 2003-06-26
AU6122699A (en) 2000-05-08
DE69918404D1 (de) 2004-08-05
EP1045693B1 (en) 2004-06-30
ES2221440T3 (es) 2004-12-16
CA2315050A1 (en) 2000-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100676109B1 (ko) 신경보호제로서의 아미노페녹시아세트산 유도체
US6410792B1 (en) Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists
ES2244201T3 (es) Heterociclos de alquilsulfoxido de 4-bencilpiperidina y su uso como antagonistas del receptor de nmda selectivos del subtipo.
US7244758B2 (en) N-type calcium channel blockers
RU2386614C2 (ru) Производные n-[фенил(пирролидин-2-ил)метил]бензамида и n-[(азепан-2-ил)фенилметил]бензамида, способ их получения и их применение в терапии
JP3038155B2 (ja) 神経保護剤を用いる耳鳴治療
JP2007518742A (ja) Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬としての３−アミノピロリジン誘導体
EP2134703A1 (en) Amide derivatives as calcium channel blockers
EP1313477A1 (en) Compounds and methods
US7642378B2 (en) Lipid lowering biphenylcarboxamides
JP2003518107A (ja) 部分飽和カルシウムチャネルブロッカー
US20060178401A1 (en) Aminophenoxyacetamide derivatives and pharmaceutical composition containing thereof
CN116327950A (zh) 组合物用于治疗神经退行性疾病的神经精神症状的用途
US5364850A (en) Substituted tyrosyl diamide compounds
US20130338116A1 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
US6403589B1 (en) Method of treating pain with draflazine-analogues
US7425567B2 (en) Piperidine derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
US20070037851A1 (en) 4,4-Disubstituted) piperidine derivatives having ccr3 antagonism
JP2005220027A (ja) ２，２−ジフェニル−１−エタノン誘導体及びそれを含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100111

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee