KR20090083422A - 레미펜타닐의 신규 합성 방법 - Google Patents

레미펜타닐의 신규 합성 방법 Download PDF

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KR20090083422A
KR20090083422A KR1020097011009A KR20097011009A KR20090083422A KR 20090083422 A KR20090083422 A KR 20090083422A KR 1020097011009 A KR1020097011009 A KR 1020097011009A KR 20097011009 A KR20097011009 A KR 20097011009A KR 20090083422 A KR20090083422 A KR 20090083422A
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cycloalkyl
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KR1020097011009A
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브라이언 카이-밍 정
로버트 이. 할바크스
Original Assignee
말린크로트, 인코포레이티드
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4

Abstract

본 발명은, 치환된 4-피페리딘을 염기의 존재하에 알킬화하여 중간체를 형성시키고, 이를 친전자성 알킬화제로 추가로 알킬화하고, 아실화하여 화합물을 제조하는, 레미펜타닐 또는 카르펜타닐, 및 합성 아편제 또는 아편유사 화합물의 제조에 사용하기 위한 중간체의 합성 방법을 제공한다.
아편제, 아편유사 진통제, 마취제, 알킬화, 치환된 4-피페리딘

Description

레미펜타닐의 신규 합성 방법{NEW PROCESS FOR REMIFENTANIL SYNTHESIS}
본 발명은 일반적으로 아편제(opiate) 또는 아편유사 진통제(opioid analgesic) 및 마취제, 및 이들의 전구체의 합성 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 예를 들어, 레미펜타닐(remifentanil), 카르펜타닐(carfentanil), 수펜타닐(sufentanil), 펜타닐(fentanyl), 및 알펜타닐(alfentanil)과 같은 아편제 또는 아편유사 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 당업계에 공지된 레미펜타닐 및 카르펜타닐의 제조 방법보다 적은 공정 단계, 보다 빠른 반응 시간, 감소된 비용, 향상된 안전성, 및 보다 높은 효율을 갖는 제조 방법에 관한 것이다.
진통제, 예컨대 레미펜타닐 및 카르펜타닐은 6 및 7 단계를 포함하는 합성 방법으로 제조되어 왔다. 이러한 방법들의 예는 미국 특허 제5,106,983호 및 제5,019,583호에 개략적으로 설명되어 있다. 그러나, 이들 합성은 종종 반응성 잔기의 보호 및 탈보호 단계를 필요로 하고, 이는 생산 효율의 감소 및 추가의 재료 비용으로 인하여 제조 비용의 증가를 초래한다. 이들 방법은 전형적으로 시아나이드 화합물을 사용하며, 이는 실질적으로 안전성 및 환경적 우려, 폐기물 처리 비용을 증가시키고, EPA 등록을 요구한다.
시아나이드 화합물을 사용하지 않는 방법은 안정성을 향상시키고, 비용을 감소시키며, EPA 등록에 대한 필요성을 제거할 것이다. 또한, 보다 적은 합성 단계 및 보다 빠른 반응 시간을 갖는 방법은 제조 효율을 향상시키고, 진통제 및 마취제 합성의 전체 비용을 감소시킬 것이다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 여러 특징 중에서도 예를 들어, 레미펜타닐, 카르펜타닐, 수펜타닐, 펜타닐 및 알펜타닐과 같은 최종 합성 아편제 또는 아편유사 화합물 및 중간체의 합성 방법의 제공; 진통제 또는 마취제의 제조 방법의 제공; 레미펜타닐의 합성에 있어서 비교적 보다 적은 단계가 요구되는 방법의 제공; 전체적인 반응 시간의 감소를 가능하게 하는 방법의 제공; 카르펜타닐의 합성에 있어서 비교적 보다 적은 단계가 요구되는 방법의 제공; 치환된 4-피페리딘으로부터 레미펜타닐을 제조하는 방법의 제공이 특별히 언급될 수 있다.
간단히 말하자면, 본 발명은 진통제 또는 마취제의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 방법은 하기 화학식을 갖는 화합물 (I)을 용매 및 염기의 존재하에 제1 알킬화제로 알킬화하여 중간체 화합물 (II)를 형성시키는 단계
Figure 112009032336077-PCT00001
(I)
(상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌임)
Figure 112009032336077-PCT00002
(II)
(상기 식에서, M은 수소, 양이온, 아미노, 또는 치환된 아미노이고, R3은 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌임);
상기 화합물 (II)를 제2 알킬화제로 알칼화하여 중간체 화합물 (III)을 형성시키는 단계
Figure 112009032336077-PCT00003
(III)
(상기 식에서, R4는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌임); 및
상기 화합물 (III)을 용매의 존재하에 아실화제로 아실화하여 아편제 또는 아편유사 화합물 (IV)를 형성시키는 단계를 포함한다.
Figure 112009032336077-PCT00004
(IV)
(상기 식에서, R5는 -C(O)-R6이고, R6은 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌임)
본 발명의 일부 측면에서, 중간체 화합물 (II)는 단리되는 반면, 다른 측면에서는 중간체 화합물 (II)가 단리되지 않는다.
본 발명의 다른 측면 및 특징들은 일부 명백할 것이며, 일부는 이하에서 설명될 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 따라, 진통제 또는 마취제의 개선된 합성 방법이 발견되었다. 개선된 방법은 진통제 또는 마취제를 합성하는데 요구되는 공정 단계의 수를 감소시키고, 전체적인 반응 시간을 단축시키며, 시아나이드 화합물의 사용을 방지한다. 본 방법은 또한 당업계에 공지된 방법에 비해, 합성된 진통제 또는 마취제 제품의 수율을 향상시킨다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 (IV)를 갖는 화합물을 합성한다:
Figure 112009032336077-PCT00005
(IV)
상기 식에서, R5는 -C(O)R6이고, R1은 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고, R3 및 R4는 독립적으로 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 (V)를 갖는, 화학적으로는 3-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산 메틸 에스테르로 확인된 레미펜타닐을 합성하는데 사용될 수 있다.
Figure 112009032336077-PCT00006
다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 (VI)를 갖는, 화학적으로는 4((1-옥소프로필)페닐아미노)-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘카르복실산 메틸 에스테르로 확인된 카르펜타닐을 합성하는데 사용될 수 있다.
Figure 112009032336077-PCT00007
아편제 또는 아편유사 진통제 및 마취제를 합성하기 위한 본 발명의 신규 방법은 각각 합성 아편제 또는 아편유사 화합물의 제조에 사용될 수 있는 일련의 중간체의 합성을 포함한다. 하기 반응식 1은 본 방법의 제1 단계로서 치환된 4-피페리딘인 화합물 (I)을 비활성 용매 중에서 제1 알킬화제 및 염기와 반응시켜 중간체 화합물 (II)를 형성시키는 단계를 설명한다.
Figure 112009032336077-PCT00008
반응식 1에서, 화합물 (I)을 용매 및 염기의 존재하에 제1 알킬화제와 혼합하여, 중간체 화합물 (II)를 형성시키며, 상기 식에서 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고, R3은 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고, M은 수소, 양이온, 아미노 또는 치환된 아미노이다.
하나의 실시태양에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 아릴, 치환된 아릴, C1 -18 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, R7OR8- 및 R9R8- (여기서, R7은 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고, R8은 히드로카르빌렌 또는 치환된 히드로카르빌렌이고, R9는 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클릭로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 실시태양의 하나의 예에서, R7은 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시 또는 아릴이고, R8은 치환 또는 비치환된 알킬렌, 알킬렌옥시, 알케닐렌, 알케닐렌옥시 또는 아릴렌이고, R9는 C3 -6 시클로알킬, 치환된 C3 -6 시클로알킬, 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭이다. 하나의 바람직한 실시태양에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시 또는 아릴이다. 다른 바람직한 실시태양에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1 -8 알킬 및 페닐로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 R1은 페닐이고, R2는 수소이다.
전형적으로, R3은 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, C1 -18 알킬, R10OC(0)R11-, R10C(0)OR11-, R10OR12OC(0)R11-, R13R11- 및 R14R11- (상기 식에서, R10은 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고, R11 및 R12는 독립적으로 히드로카르빌렌 또는 치환된 히드로카르빌렌이고, R13은 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고, R14는 헤테로시클릭임)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 실시태양의 하나의 예에서, R10은 알킬, 알콕시, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 알케닐옥시이고, R11 및 R12는 독립적으로 알킬렌, 알킬렌옥시, 알케닐렌, 아릴렌, 아르알킬렌 또는 알케닐렌옥시이고, R13은 C5 -7 시클로알킬이고, R14는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭이다. 이 실시태양의 다른 예에서, R10은 약 1 내지 약 18개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알케닐옥시, 또는 아릴 또는 아르알킬이고, R11 및 R12는 독립적으로 약 1 내지 약 18개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌, 알킬렌옥시, 알케닐렌 또는 알케닐렌옥시, 또는 아릴렌 또는 아르알킬렌이고, R13은 C5 -7 시클로알킬이고, R14는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭이다. 바람직한 실시태양에서, R3은 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐 (예를 들어, 2-페닐에틸), 메틸 프로피오닐, 에틸 프로피오닐, 2-(2-티에닐)에틸 또는 2-(4-에틸-4,5-디히드로-5-옥소-1H-테트라졸-1-일)에틸이다.
전형적으로, M은 수소, 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온이다. 이 실 시태양의 하나의 예에서, M은 수소 또는 나트륨, 칼륨, 또는 리튬 양이온이다. 바람직한 실시태양에서, M은 테트라알킬아미노이다.
알킬화제의 일반적인 예는 하기 구조를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure 112009032336077-PCT00009
상기 식에서, L은 치환기 또는 이탈기이다. 하나의 실시태양에서, L 및 R16은 독립적으로 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고, R15는 히드로카르빌렌 또는 치환된 히드로카르빌렌이다. 전형적으로, L은 할라이드, 톨루엔술포네이트, 또는 메틸술포네이트이고; R15는 1 내지 18개의 탄소를 갖는 히드로카르빌렌 또는 치환된 히드로카르빌렌이고; R16은 R10OC(O)R11-, R10C(0)OR11-, R10OR12OC(0)R11-, R13R11- 및 R14R11- (상기 식에서, R10, R11, R12, R13 및 R14는 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택된다. 하나의 실시태양에서, R15는 메틸렌 또는 에틸렌이고, R16은 -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, 페닐, -2-(2-티에닐) 또는 -2-(4-에틸-4,5-디히드로-5-옥소-1H-테트라졸-1-일)에틸이다.
알킬화제는 또한 전자 부족 잔기 내지 전자를 끌어당기는 기, 예컨대 카르보닐, 니트릴, 카르보닐옥시, 알킬 카르보네이트, 및 알킬-알콕시 카르보네이트를 포함할 수 있다. 알킬화제의 비제한적인 구체적인 예는 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 아크릴산, 아크리로니트릴, 아크릴아미드, 아크롤레인, 페닐에틸 할라이드, 톨릴레이트, 메실레이트, 스티렌, 및 치환된 스티렌을 포함한다. 전자 부 족 잔기를 포함하는 알킬화제는 다음과 같이 표시될 수 있다:
Figure 112009032336077-PCT00010
상기 식에서, A는 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고, W는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 니트릴 또는 아미드이다. 하나의 예에서, A는 수소, 선형 또는 분지형 C1 -18 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, C5 -7 시클로알킬 또는 치환된 C5 -7 시클로알킬이고; W는 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 니트릴, 아미드, 카르보닐 또는 아릴이다. 바람직한 실시태양에서, A는 수소이고, W는 카르복실산 에스테르 또는 아릴이다.
반응식 1의 반응에 사용되는 염기의 예는 금속 수산화물, 금속 알콕시드, 금속 수소화물, 금속 탄산염, 금속 탄산수소염, 아민, 테트라알킬 암모니아 수산화물 및 암모니아를 포함한다. 금속 알콕시드 및 금속 수소화물의 예는 나트륨, 칼륨, 세슘, 마그네슘, 알루미늄 알콕시드 및 수소화물 등을 포함한다. 바람직하게는, 염기는 트리에틸아민 또는 테트라알킬아민 수산화물이다.
반응식 1의 용매는 유기 용매이다. 전형적인 용매는 디메틸 술폭시드, 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 염화에틸렌, 아세토니트릴, 톨루엔, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 부틸아세테이트, 알코올 에테르, HMPA (헥사메틸 포스포르아미드), HMPT (헥사메틸 포스포르이미딕 트리아미드), 1 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 알칸올, C1 -18 히드로카르빌, 아릴-알코올, 및 산소, 황 및 질 소로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 알코올을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 용매는 아세토니트릴 및 메탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시태양에서, 반응 혼합물은 화합물 (II)의 몰당량 당 알킬화제 약 1 몰당량 내지 약 5 몰당량 및 염기 약 1 몰당량 내지 약 5 몰당량을 포함한다. 예를 들어, 반응 혼합물은 화합물 (II)의 몰당량 당 알킬화제 약 1 내지 약 3 당량 및 염기 약 1 내지 약 3 당량을 포함할 수 있다. 부피 대 중량 기준으로, 용매 대 화합물 (I)의 비는 약 1:2 내지 약 1:100이고; 바람직하게는, 용매 대 화합물 비는 약 1:4 내지 약 1:50이다.
하나의 실시태양에서, 반응하는 동안 반응 혼합물의 온도는 약 -10℃ 내지 약 65℃이다. 이 실시태양의 하나의 예에서, 반응 온도는 약 10℃ 내지 약 40℃이다. 반응 혼합물은 최대 이틀 정도 반응시킬 수 있다. 하나의 예에서, 반응은 최대 약 24 시간 동안 수행된다. 다른 예에서, 반응 시간은 약 6 시간 미만이다. 또 다른 예에서, 반응 시간은 약 0.5 시간 내지 약 2 시간이다.
하나의 실시태양에서, 메틸 아크릴레이트를 메탄올 중에 분산된 화합물 (I)에 첨가한 후, 트리에틸아민을 첨가한다. 그 다음, 상기 용액을 1시간 동안 혼합한다. 생성된 고체를 여과해 내고, 메탄올성 용액을 진공에 의해 농축시켜 화합물 (II)를 수득할 수 있다. 화합물 (II)는 유기 용매, 정제용 크로마토그래피 또는 이들 방법의 조합으로 재결정화를 통해 추가로 정제할 수 있다. 별법으로는, 화합물 (II)를 단리시키지 않고, 반응식 2를 진행시킬 수 있다.
하기 반응식 2는 본 발명의 방법의 제2 단계로서 중간체 화합물 (III)을 합성하는 단계를 설명한다.
Figure 112009032336077-PCT00011
반응식 2에서, 화합물 (II)를 제2 알킬화제와 반응시켜 중간체 화합물 (III) (여기서, R4는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌임)을 형성시킨다. 화합물 (II)를 반응식 I 동안에 단리시키지 않는다면, 반응식 2를 위한 추가 용매는 요구되지 않는다. 이와 달리, 화합물 (II)가 반응식 I에서 단리된다면, 용매가 요구된다.
전형적으로, R4는 C1 -18 히드로카르빌, R17OR18-, R19R18- 및 R20R18- (상기 식에서, R17은 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고, R18은 히드로카르빌렌 또는 치환된 히드로카르빌렌이고, R19는 아릴 또는 치환된 아릴이고, R20은 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭임)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 실시태양의 하나의 예에서, R17은 탄화수소 쇄가 1 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, R18은 탄화수소 쇄가 1 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이고, R19는 아릴 또는 치환된 아릴이고, R20은 C3 -6 시클로알킬, 치환된 C3 -6 시클로알킬, 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭이다. 이 실시태양의 다른 예에서, R17은 치환 또는 비치환된 알킬이고, R18은 치환 또는 비치환된 알킬렌이다. 바람직한 실시태양에서, R3은 C1 -6 알킬이고, 바람직하게는, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
제2 알킬화제는 제1 알킬화제에 관하여 상기한 알킬화제 중 임의의 것일 수 있다. 하나의 실시태양에서, 제2 알킬화제는 메틸화, 에틸화 또는 프로필화제이다. 이 실시태양의 하나의 예에서, 제2 알킬화제는 할로메탄 (예를 들어, 요오드메탄, 브로모메탄), 디메틸술페이트, 디메틸카르보네이트 및 클로로메탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 메틸화제이다.
용매가 필요한 경우, 상기 반응 혼합물에 함유된 용매는 유기 용매이다. 전형적인 용매는 디메틸 술폭시드, 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 염화에틸렌, 아세토니트릴, 톨루엔, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 부틸아세테이트, 알코올 에테르, HMPA (헥사메틸 포스포르아미드), HMPT (헥사메틸 포스포르이미딕 트리아미드), 1 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 알칸올, C1 -18 히드로카르빌, 아릴-알코올, 및 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 알코올을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 용매는 아세토니트릴 및 메탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전형적으로, 반응하는 동안 반응 혼합물의 온도는 약 25℃ 내지 약 80℃이다. 예를 들어, 온도는 약 50℃ 내지 약 70℃일 수 있다. 반응 혼합물은 최대 수일 동안 반응시킬 수 있다. 하나의 예에서, 반응은 약 24 시간 미만 동안 일어난다. 다른 예에서, 반응은 약 12 시간 미만, 바람직하게는 약 1시간 내지 약 4시간 동안 일어난다.
필요하다면, 반응 혼합물에 촉매가 첨가될 수 있다. 촉매는 전형적으로는 통상적으로 상 전이 촉매로 알려진 군으로부터 선택된다. 하나의 예에서, 촉매는 18-크라운-6, 15-크라운-5, 벤질 트리에틸 암모늄 할라이드, 벤질 트리부틸 암모늄 할라이드, 테트라알킬 암모늄 할라이드이다. 촉매가 첨가되는 하나의 실시태양에서, 반응 혼합물은 화합물 (III)의 몰당량 당 촉매 약 1 몰당량 내지 약 10 몰당량을 포함한다.
화합물 (III)은 그의 물리적 성질에 따라, 추출, 크로마토그래피, 증류, 여과 또는 당업계에 공지된 방법 중 임의의 조합에 의해 정제 및 단리시킬 수 있다. 하나의 실시태양에서, 화합물 (III)을 용매, 여과 또는 물의 첨가에 의해 단리시킨 후, 화합물 (III)을 용매 추출 한 다음, 증발 건조시킨다.
하기 반응식 3은 본 발명의 방법의 제3 단계로서 최종 아편제 또는 아편유사 화합물 (IV)의 합성 방법을 설명한다.
Figure 112009032336077-PCT00012
반응식 3에서, 화합물 (III)을 용매를 함유하는 반응 혼합물 중 아실화제와 반응시켜, 화합물 (IV)(상기 식에서, R5는 아실화제에 해당하는 아실 잔기임)를 형성시킨다.
전형적으로, R5는 -C(O)R6이고, R6은 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이다. 이 실시태양의 하나의 예에서, 아실화제는 산 할라이드이고, 바람직하게는 알킬 산 할라이드 및 알콕시-알킬 할라이드로부터 선택되는 C1 -18 산 할라이드이다. 아실화제의 예는 염화아세틸, 아세트산 무수물, 염화프로피오닐, 프로피온산 무수물, 메틸 케텐, 염화부타노일, 알킬 산 시아나이드 등을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 하나의 실시태양에서, 상기 알킬기는 1 내지 약 18개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시태양에서, 상기 알킬기는 약 6개 미만의 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, 상기 알킬기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 아실화제는 염화프로피오닐 또는 프로피온산 무수물이다.
반응 혼합물의 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃이다. 이 실시태양의 하나의 예 에서, 반응 온도는 약 40℃ 내지 약 65℃이다. 반응 혼합물은 약 4 시간 내지 약 18 시간 동안 반응시킬 수 있다. 하나의 예에서, 반응은 약 4 시간 내지 약 8 시간 동안 수행된다.
반응 혼합물에 함유된 용매는 반응식 3에서 일어나는 반응에 대해 비활성인 임의의 용매일 수 있다. 이러한 용매의 예는 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, n,n-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에틸아세테이트, 디클로로에탄, 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 및 크실렌), 저급 알칸올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 1-부탄올, tert-부탄올), 케톤 (예를 들어, 4-메틸-2-펜타논), 에테르 (예를 들어, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 (THF), 1,1-옥시비스에탄), 니트로벤젠, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이들에 한정되는 것은 아니다. 하나의 예에서, 반응 혼합물은 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 다른 예에서, 반응 혼합물은 아세토니트릴, 클로로포름, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 혼합물은 임의로는 산 스캐빈저를 포함한다. 산 스캐빈저는 금속 수소화물, 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 아민 등을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 반응 혼합물은 화합물 (III)의 몰당량 당 아실화제 약 1 몰당량 내지 약 50 몰당량을 포함한다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 화합물 (III)의 몰당량 당 아실화제 약 2 내지 약 5 몰당량을 포함한다. 부피 대 중량 기준으로, 용매 대 화합물 (III)의 비는 약 1:4 내지 약 1:50이고; 바람직하게는, 용매 대 화합물의 비는 약 1:4 내지 약 1:25이다.
화합물 (IV)를 여과하고 건조시켜 취합한다. 생성물은 재결정화, 크로마토그래피, 및/또는 용매 추출을 비롯한 당업계에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
상술한 개별 단계들을 통합시킨, 아편제 또는 아편유사 진통제 및 마취제를 합성하기 위한 본 발명의 전체 방법을 하기 반응식 4로 나타내었다.
Figure 112009032336077-PCT00013
상술한 본 발명의 방법은 공정 단계의 전체적인 수를 감소시키고, 시아나이드 화합물의 사용을 제거시킴으로써, 진통제 또는 마취제를 제조하기 위한 종래 공지된 합성 반응에 비해 개선된 점을 반영한다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 레미펜타닐의 합성 방법이 제공된다. 이 방법에 대한 설명은 하기 반응식 5로 나타내었다.
Figure 112009032336077-PCT00014
단계 1에서, 화합물 (VII)인 4-(N-페닐아미노)-4-카르복시피페리딘을 제1 알킬화제 및 염기와 반응 혼합물 중에서 반응시켜 화합물 (VIII)을 형성시킨다.
하나의 실시태양에서, 반응 혼합물은 화합물 (VII)의 몰당량 당 제1 알킬화제 약 1 몰당량 내지 약 5 몰당량 및 염기 약 1 몰당량 내지 약 5 몰당량을 포함한다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 화합물 (VII)의 몰당량 당 제1 알킬화제 약 1 내지 약 3 몰당량 및 염기 약 1 내지 약 3 몰당량을 포함한다. 중량 대 부피 기준으로, 용매 대 화합물 (VII)의 비는 약 1:2 내지 1:100이고; 바람직하게는, 용매 대 화합물 (VII)의 비는 1:4 내지 1:30이다.
반응하는 동안 반응 혼합물의 온도는 약 -10℃ 내지 약 65℃이다. 다른 실시태양에서, 반응 온도는 약 10℃ 내지 약 40℃이다. 반응 혼합물은 최대 이틀 정도 반응시킬 수 있다. 하나의 예에서, 반응은 약 24 시간 동안 수행된다. 다른 예에서, 반응 시간은 약 12 시간 미만이다. 또 다른 예에서, 반응 시간은 약 2 시간 내지 약 6 시간이다.
바람직한 용매는 아세토니트릴, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 디클로로메탄, 사염화탄소 및 메탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전형적으로, 반응에 사용되는 염기는 강염기이다. 본 발명의 목적상, 강염기의 pH는 10 이상이다. 바람직하게는, 염기는 수산화물, 예컨대 나트륨 수산화물 또는 수산화 테트라알킬 암모늄이다.
하나의 실시태양에서, 메틸 아크릴레이트를 메탄올 중에 분산된 화합물 (VII)에 첨가한다. 트리에틸아민을 첨가하고, 1시간 동안 혼합한다. 생성된 고체를 여과해 내고, 메탄올성 용액을 진공으로 농축시켜 화합물 (VIII)을 수득한다. 화합물 (VIII)은 유기 용매, 정제용 크로마토그래피 또는 이들 방법의 조합으로 재결정화를 통해 추가로 정제할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 반응 혼합물은 화합물 (VIII)의 몰당량 당 메탄올 약 2 몰당량 내지 약 100 몰당량을 포함한다. 이 실시태양의 하나의 예에서, 반응 혼합물은 화합물 (VIII)의 몰당량 당 메탄올 약 4 몰당량 내지 약 50 몰당량을 포함한다.
전형적으로, 반응하는 동안 반응 혼합물의 온도는 약 25℃ 내지 약 80℃이다. 예를 들어, 반응 온도는 약 50℃ 내지 약 70℃일 수 있다. 반응 혼합물은 최대 수일 동안 반응시킬 수 있다. 하나의 예에서, 혼합물을 약 8 내지 약 100 시간 동안 반응시킨다. 바람직하게는, 반응 시간은 약 24 시간 내지 약 60 시간이다.
필요하다면, 반응 혼합물에 촉매가 첨가될 수 있다. 촉매는 전형적으로는 통상적으로 상 전이 촉매로 알려진 군으로부터 선택된다. 하나의 예에서, 촉매는 18-크라운-6, 15-크라운-5, 벤질 트리에틸 암모늄 할라이드, 벤질 트리부틸 암모늄 할라이드, 테트라알킬 암모늄 할라이드이다. 촉매가 첨가되는 하나의 실시태양에서, 반응 혼합물은 화합물 (VIII)의 몰당량 당 촉매 약 1 몰당량 내지 약 10 몰당량을 포함한다.
단계 2에서, 화합물 (VIII)을 제2 알킬화제와 반응시켜 화합물 (IX)를 형성시킨다. 이 반응은 단계 1로부터의 화합물 (VIII)을 단리시키거나, 또는 단리시키지 않은 채 일어날 수 있다. 하나의 실시태양에서, 제2 알킬화제는 메틸화제, 예컨대 할로메탄 (예를 들어, 요오드메탄, 브로모메탄), 디메틸술페이트, 디메틸카르보네이트 및 클로로메탄이다. 이 실시태양의 하나의 예에서, 제2 알킬화제는 디메틸술페이트이다.
단계 2의 하나의 실시태양에서, 반응하는 동안 반응 혼합물의 온도는 약 25℃ 내지 약 80℃이다. 예를 들어, 온도는 약 35℃ 내지 약 70℃일 수 있다. 전형적으로, 반응 혼합물은 약 12 시간 미만 동안 반응시킬 수 있으며, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 4 시간 동안 반응시킬 수 있다.
화합물 (IX)는 그의 물리적 성질에 따라, 추출, 크로마토그래피, 증류, 또는 당업계에 공지된 방법 중 임의의 조합에 의해 정제 및 단리시킬 수 있다. 하나의 실시태양에서, 화합물 (IX)에 물을 첨가시켜 단리시킨 후, 화합물 (IX)를 용매 추출하고, 마지막으로 증발 건조시킨다. 하나의 예에서, 진공하에 건조될 때까지 농축시킨 화합물 (IX)는 물 및 톨루엔을 용액에 첨가함으로써 정제 및 단리시킬 수 있다. 그 다음 물을 분리하고, 헥산을 가하여 생성물을 결정화한다. 그 다음, 요액을 여과하고, 고체를 헥산으로 세척한다. 마지막으로, 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 (IX)를 수득할 수 있다.
단계 3에서, 화합물 (IX)를 용매를 함유하는 반응 혼합물 중에서 아실화제와 반응시켜 레미펜타닐 (화합물 (X))을 형성시킨다. 하나의 실시태양에서, 아실화제는 염화프로피오닐 또는 프로피온산 무수물이다.
반응 혼합물의 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃이다. 이 실시태양의 하나의 예에서, 반응 온도는 약 40℃ 내지 약 65℃이다. 반응 혼합물은 약 4 시간 내지 약 18 시간, 바람직하게는 약 4 시간 내지 약 8 시간 동안 반응시킬 수 있다.
반응 혼합물에 함유되는 용매는 단계 3에서 일어나는 반응에 비활성인 임의의 용매일 수 있다. 이러한 용매의 예는 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, n,n-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에틸아세테이트, 디클로로에탄, 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌), 케톤 (예를 들어, 4-메틸-2-펜타논), 에테르 (예를 들어, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 (THF), 1,1-옥시비스에탄), 니트로벤젠, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이들에 한정되는 것은 아니다. 하나의 예에서, 반응 혼합물은 아세토니트릴을 포함한다.
전형적으로, 반응 혼합물은 화합물 (IX)의 몰당량 당 아실화제 약 1 몰당량 내지 약 50 몰당량을 포함한다. 예를 들어, 반응 혼합물은 화합물 (IX)의 몰당량 당 아실화제 약 2 내지 약 5 몰당량을 포함할 수 있다. 부피 대 중량 기준으로, 용매 대 화합물 (IX)의 비는 약 1:4 내지 약 1:25이고; 바람직하게는, 용매 대 화합물의 비는 1:4 내지 1:15이다.
레미펜타닐을 여과하고 건조시켜 취합한다. 생성물은 재결정화, 용매 추출 또는 임의의 다른 방법, 또는 당업계에 공지된 방법들의 조합에 의해 정제될 수 있다.
다른 실시태양에서, 반응식 5는 카르펜타닐을 제조할 수 있도록 변경된다. 카르펜타닐의 제조 방법은 단계 3을 제외하고는 레미펜타닐의 제조 방법과 거의 동일하며, 카르펜타닐을 제조하는데 사용되는 알킬화 화합물은 전형적으로 스티렌 또는 페닐에틸 할라이드이다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 충분히 설명하기 위하여 제공된다.
실시예 1 : 반응 단계 1 및 2
(A) 4-(N-아미노페닐)-4-카르복시피페리딘 (1 g) 및 수산화 테트라메틸암모늄 5수화물 (0.8 g)을 모든 고체가 용해될 때까지 메탄올 (20 ml) 중에서 교반한 후, 메틸 아크릴레이트 0.5 ml를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 하에서 건조될 때까지 농축시켜 오일을 수득하였 다. 아세토니트릴 (20 ml)을 첨가한 후 요오드메탄 (0.3 ml)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 용액을 건조될 때까지 농축시켜 투명한 오일을 수득하였다. 1 N HCl 10 ml를 첨가하여 고체를 용해시킨 다음, 진한 수산화암모늄을 사용하여 용액의 pH를 약 9로 조정하였다. 생성물이 결정화될 때까지 상기 용액을 실온에서 교반하였다. 용액을 여과하고, 물로 세척하여, 백색 고체로서 메틸 3-(4-N-아미노페닐-4-카르보메톡시-피페리디노) 프로피오네이트를 수득하였다.
(B) 4-(N-아미노페닐)-4-카르복시피페리딘 (20 g), 메탄올 (150 ml), 나트륨 메톡시드 25% 용액 (20 g), 및 메틸 아크릴레이트 (8.8 g)를 합하고, 약 1 시간 동안 교반하였다. HPLC 결과, 남아있는 4-(N-아미노페닐)-4-카르복시피페리딘이 없는 것으로 나타났다. 상기 용액을 여과하여 용해되지 않은 고체를 제거하였다. 그 다음, 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여액과 세척물을 합하고, 진한 염산 (9.1 g)을 첨가하였다. 대부분의 메탄올을 진공으로 제거하였다. 잔류물에 물 (150 ml)을 첨가하고, 약 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 건조시켰다. 수율 23 g. HPLC 결과, 100% 면적(area) MW 306으로 나타났다.
(C) 4-(N-아미노페닐)-4-카르복시피페리딘 (1 g) 및 수산화 테트라메틸 암모늄 5수화물 (0.8 g)을 아세토니트릴 (20 ml) 중 40℃에서 모든 고체가 용해될 때까지 교반한 후, 메틸 아크릴레이트 0.5 ml를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 상기 용액에 요오드메탄 (0.3 ml)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 용액을 건조할 때까지 농축시켜 투명한 오일을 수 득하였다. 1 N HCl 10 ml를 첨가하여 고체를 용해시킨 다음, 진한 수산화암모늄을 사용하여 용액의 pH를 약 9로 조정하였다. 생성물이 결정화될 때까지 상기 용액을 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 여과하고, 물로 세척하여 백색 고체로서 메틸 3-(4-N-아미노페닐-4-카르보메톡시-피페리디노) 프로피오네이트를 수득하였다.
실시예 2: 반응 단계 3
메틸 3-(4-N-아미노페닐-4-카르보메톡시-피페리디노) 프로피오네이트 (10 g), 염화프로피오닐 10 ml 및 클로로포름 100 ml을 12 시간 동안 환류하(63℃)에 교반하였다. 상기 용액을 진공 하에 건조될 때까지 농축시켰다. 아세토니트릴을 첨가하여 고체를 분산시켰다. 용액을 여과하여 백색 고체로서 레미펜타닐 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 3: 레미펜타닐 HCl 의 제조
4-(N-아미노페닐)-4-카르복시피페리딘 (10 g) 및 수산화 테트라메틸 암모늄 5수화물 (9 g)을 200 ml 아세토니트릴 중에 충전시켰다(1 부의 4-(N-아미노페닐)-4-카르복시피페리딘 대 120 부의 아세토니트릴). 대부분의 고체가 용해될 때까지 상기 용액을 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 메틸 아크릴레이트 (5 ml)를 첨가하고, 용액을 40℃에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 액체 크로마토그래피에 의해 중간체 화합물, 메틸-3-(4-N-아미노페닐-4-카르복실산-피페리디노)프로피오네이트의 존재를 확인하였다.
제1 알킬화가 완료된 후, 디메틸 술페이트 (5 ml)를 용액에 가하고, 40℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 용액을 40℃에서 진공하에 건조될 때 까지 농축시켰다. 물 (200 ml) 및 톨루엔 (400 ml)을 첨가한 후, 물을 분리하였다. 그 다음, 헥산 (400 ml)을 가하여 생성물을 결정화하였다. 용액을 여과하고, 고체를 헥산으로 세척하였다. 상기 고체를 진공 오븐 중 60℃에서 4 내지 12 시간 동안 건조시켜 백색 고체인 제2 중간체 화합물 3-(4-N-아미노페닐-4-카르보메톡시-피페리디노) 프로피오네이트를 수득하였다.
제2 중간체 (10 g)를 클로로포름 (100 ml) 중에 용해시킨 후, 염화프로피오닐 (10 ml)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 8 시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 메탄올 (10 ml)을 첨가하고, 용액을 실온에서 15분 동안 교반하여 초과량의 염화프로피오닐을 제거하였다. 그 다음, 용액을 오일 또는 고체로 농축시켰다. 아세톤 (100 ml)을 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하여 생성물을 결정화하였다. 그 다음, 용매를 여과하고, 아세톤 (50 ml)으로 세척하여 백색 고체로서 조 레미펜타닐 HCl을 수득하였다.
약어 및 정의
용어 "아실"은 유기산, 예를 들어, 유기 카르복실산의 COOH로부터 히드록실을 제거한 후의 잔기에 의해 제공되는 라디칼, 예를 들어, RC(O)- (여기서, R은 R21, R21O-, R21R22N- 또는 R22S-, R21이고, R21은 히드로카르빌, 헤테로치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고, R22는 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌임)을 나타낸다. 이러한 아실 라디칼의 예는 알카노일 및 아로일 라디칼을 포함한다. 저급 알카노일 라디칼은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 및 트리플루오로아세틸을 포함한다.
용어 "알킬"은 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 라디칼을 나타낸다. 보다 바람직한 알킬 라디칼은 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬" 라디칼이다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 2 내지 약 12개의 탄소 원자의 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 나타낸다. 보다 바람직한 알케닐 라디칼은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알케닐"이다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함한다. 용어 "알케닐" 및 "저급 알케닐"은 또한 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다른 방식으로는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼이다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 카르보시클릭 라디칼이다. 보다 바람직한 시클로알킬 라디칼은 3 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 시클로알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "알콕시" 및 "알킬옥시"는 각각 1 내지 약 10개의 탄소 원자의 알킬 부분을 갖는 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 나타낸다. 보다 바람직한 알콕시 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알콕시"이다. 이러한 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알킬 라디칼에 결합된 1개 이상의 알콕시 라디칼을 갖는 알킬 라디칼, 즉, 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성시키는 것을 나타낸다. "알콕시" 라디칼은 하나 이상의 할로 원자, 예컨대 플루오로, 클로로, 또는 브로모로 추가로 치환되어, 할로알콕시 라디칼을 제공할 수 있다. 보다 바람직한 할로알콕시 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 할로 라디칼을 갖는 "저급 할로알콕시" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시 및 플루오로프로폭시를 포함한다.
본 명세서에서 단독 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아릴" 또는 "아르"는 임의 치환된 호모시클릭 방향족 기, 바람직하게는 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 기, 예컨대 페닐, 비페닐, 나프틸, 치환된 페닐, 치환된 비페닐 또는 치환된 나프틸을 나타낸다. 페닐 및 치환된 페닐이 가장 바람직한 아릴이다.
본 명세서에서 단독 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아미노" 는 -NR23R24 (여기서, R23 및 R24는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로임) 잔기를 나타낸다.
본 명세서에서 단독 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "할라이드", "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소, 및 요오드를 나타낸다.
본 명세서에서 단독 또는 다른 기의 일부로서 사용된 "헤테로시클로" 또는 " 헤테로시클릭"은 하나 이상의 고리에 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 각각의 고리에 5 또는 6개의 원자를 갖는 임의로 치환된, 완전히 포화되거나 불포화된, 모노시클릭 또는 비시클릭, 방향족 또는 비방향족 기를 나타낸다. 헤테로시클로 기는 바람직하게는 고리 내에 1 또는 2개의 산소 원자, 1 또는 2개의 황 원자, 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 갖고, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 예시적인 헤테로시클로는 헤테로방향족 예컨대 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐 등을 포함한다. 예시적인 치환기는 하기 기 중 하나 이상을 포함한다: 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 케토, 히드록시, 아실, 아실옥시, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 할로겐, 아미도, 아미노, 니트로, 시아노, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르.
본 명세서에서 단독 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로방향족" 은 하나 이상의 고리에 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 각각의 고리에 5 또는 6개의 원자를 갖는 임의 치환된 방향족 기를 나타낸다. 헤테로방향족 기는 바람직하게는 고리 내에 1 또는 2개의 산소 원자, 1 또는 2개의 황 원자, 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 갖고, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 예시적인 헤테로방향족은 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐 등을 포함한다. 예시적인 치환기는 하기 기 중 하나 이상을 포함한다: 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 케토, 히드록시, 아실, 아실옥시, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 할로겐, 아미도, 아미노, 니트로, 시아노, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르.
본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "탄화수소" 및 "히드로카르빌"은 전적으로 탄소 및 수소 원소로 이루어진 유기 화합물 또는 라디칼을 말한다. 이들 잔기는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 잔기를 포함한다. 이들 잔기는 또한 다른 지방족 또는 고리형 탄화수소 기, 예컨대 알크아릴, 알켄아릴 및 알킨아릴로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 아릴 잔기를 포함한다. 별도의 표시가 없는 경우, 이들 잔기는 바람직하게는 1 내지 18개의 탄소 원자를 포함한다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄 또는 고리형일 수 있고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알릴, 벤질, 헥실 등을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "히드로카르빌렌"은 전적으로 탄소 및 수소 원소로 이루어진 유기 화합물에 있어서, 이의 두 말단에서 다른 라디칼에 연결된 라디칼을 말한다. 이들 잔기는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 및 아릴렌 잔기를 포함한다. 이들 잔기는 또한 다른 지방족 또는 고리형 탄화수소 기, 예컨대 알크아릴, 알켄아릴 및 알킨아릴로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 및 아릴렌 잔기를 포함한다. 별도의 표시가 없는 경우, 이들 잔기는 바람직하게는 1 내지 18개의 탄소 원자를 포함한다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄 또는 고리형일 수 있고, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 알릴렌, 벤질렌, 헥실렌 등을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 "치환된 히드로카르빌" 및 "치환된 히드로카르빌렌" 잔기는, 탄소 사슬 원자가 헤테로 원자 예컨대 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황, 또는 할로 겐 원자로 치환된 잔기를 포함하는, 탄소 이외의 하나 이상의 원자로 치환된 히드로카르빌 및 히드로카르빌렌 잔기이다. 이들 치환기는 할로겐, 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 케토, 아실, 아실옥시, 니트로, 3차아미노, 아미도, 니트로, 시아노, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르를 포함한다.
본 발명의 구성 요소 또는 이의 바람직한 실시태양(들)을 소개할 때, 관사 "a", "an", "the" 및 "상기" 는 하나 이상의 요소가 있다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "갖는"은 포괄적인 것이고, 열거된 구성요소 이외의 추가의 요소가 있을 수 있다는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
상기한 점에 비추어, 본 발명의 여러 목적이 달성되고 다른 유리한 결과가 얻어진다는 것을 알 수 있을 것이다.
본 발명의 범위로부터 벗어남 없이, 상기 방법 및 생성물에서 다양한 변경이 이루어질 수 있으므로, 상기 상세한 설명에 포함되고 임의의 첨부된 도면에 나타낸 모든 사항은 예시적인 것이며 본 발명을 제한하는 것이 아닌 것으로 해석되어야 한다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물 (I)을 용매 및 염기의 존재하에 제1 알킬화제로 알킬화하여 중간체 화합물 (II)를 형성시키는 단계
    Figure 112009032336077-PCT00015
    (I)
    (상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌임)
    Figure 112009032336077-PCT00016
    (II)
    (상기 식에서, M은 수소, 양이온, 아미노, 또는 치환된 아미노이고, R3은 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌임);
    상기 화합물 (II)를 제2 알킬화제로 알칼화하여 중간체 화합물 (III)을 형성시키는 단계
    Figure 112009032336077-PCT00017
    (III)
    (상기 식에서, R4는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌임); 및
    상기 화합물 (III)을 용매의 존재하에 아실화제로 아실화하여 아편제 또는 아편유사 화합물 (IV)를 형성시키는 단계
    Figure 112009032336077-PCT00018
    (IV)
    (상기 식에서, R5는 -C(O)-R6이고, R6은 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌임)
    를 포함하는, 아편제 또는 아편유사 진통제, 또는 마취제의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 아릴, 치환된 아릴, C1 -18 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, R7OR8- 또는 R9R8-이고,
    R7은 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고,
    R8은 히드로카르빌렌 또는 치환된 히드로카르빌렌이고,
    R9는 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭인 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, R1이 페닐이고, R2가 H인 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, C1 -18 알킬, R10OC(O)R11-, R10C(0)OR11-, R10OR12OC(0)R11-, R13R11- 및 R14R11- (상기 식에서, R10은 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고, R11 및 R12는 독립적으로 히드로카르빌렌 또는 치환된 히드로카르빌렌이고, R13은 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고, R14는 헤테로시클릭임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    R10은 알킬, 알콕시, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 알케닐옥시이고,
    R11 및 R12는 독립적으로 알킬렌, 알킬렌옥시, 알케닐렌, 아릴렌, 아르알킬렌 또는 알케닐렌옥시이고,
    R13은 5- 내지 7-원 시클로알킬이고,
    R14는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭인 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    R10은 선형 또는 분지형 C1 -18 알킬, C1 -18 알콕시, C2 -18 알케닐, 또는 C2 -18 알케닐옥시이고,
    R11 및 R12는 독립적으로 선형 또는 분지형 C1 -18 알킬렌, C1 -18 알킬렌옥시, C2 -18 알케닐렌 또는 C2 -18 알케닐렌옥시이고,
    R13은 C5 -7 시클로알킬이고,
    R14는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭인 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, R3이 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 알킬 프로피오닐, 2-(2-티에닐)알킬 또는 2-(4-에틸-4,5-디히드로-5-옥소-1H-테트라졸-1-일)알킬인 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, R3이 메틸 프로피오닐 또는 2-페닐에틸인 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, M이 양이온, 아미노 또는 치환된 아미노인 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, M이 수소, 나트륨, 칼륨, 및 리튬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양이온, 또는 테트라알킬아미노인 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매가 물, 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, n,n-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에틸아세테이트, 디클로로에탄, 트리에틸아민, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 1-부탄올, tert-부탄올, 4-메틸-이소프로판올, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 (THF), 1,1-옥시비스에탄, 니트로벤젠 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 용매가 아세토니트릴을 포함하는 것인 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 알킬화제가 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 아크릴산, 아크릴로니트릴, 아크릴아미드, 아크롤레인, 페닐에틸 할라이드, 톨릴레이트, 메실레이트, 스티렌 및 치환된 스티렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 제1 알킬화제가 메틸 아크릴레이트인 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기가 금속 수산화물, 금속 알콕시드, 금속 수소화물, 금속 탄산염, 금속 탄산수소염, 아민, 4차 알킬 암모니아 수산화물 및 암모니아로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 염기가 금속 알콕시드 또는 수산화 테트라알킬암모늄인 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 염기가 수산화 테트라메틸암모늄 5수화물인 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 알킬화제가 알킬 아크릴레이트, 할로알킬, 벤질 할라이드, 벤질 토실레이트, 벤질 OMS, 페닐에틸 OMS, 페닐에틸 할라이드, 티에닐에틸 OMS, 티에닐에틸 알킬 술페이트, 알킬 카르보네이트, OTS 및 티에닐에틸 할라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 제2 알킬화제가 할로메탄, 디메틸술페이트 및 디메틸카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1 -18 히드로카르빌, R17OR18-, R19R18- 및 R20R18- (상기 식에서, R17은 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고, R18은 히드로카르빌렌 또는 치환된 히드로카르빌렌이고, R19는 아릴 또는 치환된 아릴이고, R20은 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, R4가 C1 -6 알킬인 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, R4가 메틸, 에틸 또는 프로필인 제조 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (III)을 상 전이 촉매의 존재하에 형성시키는 것인 제조 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -C(O)R6이고, R6이 알킬인 제조 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 아실화제가 염화아세틸, 아세트산 무수물, 염화에타노일, 염화프로피오닐, 프로피온산 무수물, 메틸 케텐, 염화부 타노일 및 알킬 산 시아나이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법
  26. 제25항에 있어서, 아실화제가 염화프로피오닐 또는 프로피온산 무수물인 제조 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (IV)가 레미펜타닐 또는 카르펜타닐인 제조 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (II)가 단리되지 않는 제조 방법.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (II)가 단리되는 제조 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179569A (en) * 1975-03-14 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-N-phenylamides
US3998834A (en) * 1975-03-14 1976-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates
US4584303A (en) * 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US5019583A (en) * 1989-02-15 1991-05-28 Glaxo Inc. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics
US5106983A (en) * 1990-04-30 1992-04-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Process of making carfentanil and related analgesics
AU2427201A (en) * 1999-12-06 2001-06-12 Mallinckrodt, Inc. New methods for the syntheses of alfentanil, sufentanil and remifentanil
AR033356A1 (es) * 2000-03-21 2003-12-17 Procter & Gamble Compuesto que contiene una cadena lateral heterociclica, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la fabricacion de un medicamento
US20040157784A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-12 Jame Fine Chemicals, Inc. Opiod tannate compositions
US20090030041A1 (en) * 2004-09-14 2009-01-29 Toshihiro Takahashi N-substituted N-(4-piperidinyl) Amide Derivative

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