TWI304064B - Phenyl-piperazin methanone derivatives - Google Patents

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TWI304064B
TWI304064B TW094143004A TW94143004A TWI304064B TW I304064 B TWI304064 B TW I304064B TW 094143004 A TW094143004 A TW 094143004A TW 94143004 A TW94143004 A TW 94143004A TW I304064 B TWI304064 B TW I304064B
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Description

Ϊ304064 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一般式I化合物
其中 為下式基團 R1
為非芳族雜環，或為OR1或N(Rn)2 ; R2 R， 為低級烷基、經鹵素取代之低級烷基或-(CH2)n-環烷 基； R 為低級烷基； r3 為 N02、CN 或 S02R，； R4 為氫、羥基、鹵素、no2、低級烷基、經鹵素取代 之低級烷基、低級烷氧基、S02R，或C(0)0R，，； r5/r6/r7為氫、鹵素、低級燒基或經鹵素取代之低級燒基； XVX1’為CH或N，惟X】/X】’不同時為CH; X2 為〇、S、NH或N(低級烷基）； 106370.doc 1304064 n 為〇、1或2 ; 及醫藥上活性之酸加成鹽。 本發明係關於一般式I化合物、製備彼等化合物之方法、 含其之醫藥組合物及其於治療神經失調及神經性精神病失 調之用途。 現已令人驚訝地發現一般式〗化合物為甘胺酸轉運子 l(GlyT-l)之優良抑制劑，且其具有對甘胺酸轉運子 2(GlyT-2)抑制劑之良好選擇性。 下列式IA、IB、1C及ID化合物被包含於本發明中： 式IA化合物
其中 R2 為非芳族雜環，或為OR’或N(Rn)2 ;
Rl 為低級烷基、經鹵素取代之低級烷基或-(CH2)n-環炫 基； R’’ 為低級烷基； R3 為 N〇2、CN或 S02R，； R4 為氫、經基、鹵素、N〇2、低級烧基、經鹵素取代 之低級烷基、低級烷氧基、S02R，或C(〇)〇R，，； X1 為CH或N; X2 為〇、S、NH或N(低級烷基）； 106370.doc 1304064 為0、1或2 ; 及醫藥上活性之酸加成鹽。 式ΙΒ化合物：
其中 R2 為非芳族雜環，或為ΟΓΤ或N(R")2 ;
Rf 為低級烷基、經鹵素取代之低級烷基或-(CH2)n-環烷 基； R” 為低級烷基； R3 為 N02、CN或 S02R，； R5 為氫、鹵素、低級烷基、或經鹵素取代之低級烷基； X1 為CH或N ; X2 為Ο、S、NH或N(低級烷基）； η 為0、1或2 ; 及醫藥上活性之酸加成鹽。 式1C化合物
其中 106370.doc 1304064 R 為非芳族雜環，或為〇R’或N(R”)2 ;
Rf 為低級烷基、經鹵素取代之低級烷基或-(CH2)n-環烷 基； R” 為低級烧基； R3 為N02、CN或 S02R，； R6 為氫、鹵素、低級烷基、或經鹵素取代之低級烷基； XVX1為CH或N，惟χ】/χΓ不同時為CH ; η 為〇、1或2 ; 及醫藥上活性之酸加成鹽。 式ID化合物
其中 R2 為非芳族雜環，或為OR’或n(r’’）2,; R’ 為低級烧基、經函素取代之低級烧基或-(CH2)n-環烧 基；
Rn 為低級烷基； R3 為 N02、CN或 S02R，； R7 為氫、鹵素、低級烷基、或經鹵素取代之低級烷基； X1 為CH或N ; X2 為〇、S、NH或N(低級烷基）； π 為0、1或2 ; 106370.doc -10- 1304064 及醫藥上活性之酸加成鹽。 現已令人驚訝地發現一般式I化合物為甘胺酸轉運子 l(GlyT-l)之優良抑制劑，且其具有對甘胺酸轉運子 2(GlyT-2)抑制劑之良好選擇性。 【先前技術】 精神分裂症（Schizophrenia)為一種漸進性及毀滅性的神 經疾病’其特徵為偶發性正向症狀如妄想、幻覺、思考混 亂及精神錯亂及持續性負向症狀如洩氣的感受、受損的注 w力及社父退細回’及認知受損（Lewis DA and Lieberman M，Neuron，2000, 28:325-33)。數十年研究集中於”多巴胺 性極度活耀（dopaminergic hyperactivity)"假說，此假設導致 涉及封鎖多巴胺性系統之治療性介入（Van(jenberg RJ and
Aubrey KR·，Exp. Opin· Ther. Targets，2001，5(4) : 507-5 18; Nakazato A and Okuyama S，et al·，2000, Exp· Opin· Ther·
Patents，10(1) : 75-98)。此藥理學的切入不足以處理功能性 預後之最佳預測因子之負向及認知性症狀（Sharma T.，Br.
Psychiatry，1999，174(suppl. 28) ·· 44-51)。 I960年代中期提出精神分裂症之互補模式，此係基於藉 由如苯環利啶（phencyclidine(PCP))之化合物及相關藥劑 (克他命（ketamine)，其為非競爭性NMDA受體拮抗劑）封鎖 麩胺酸系統造成之擬精神作用（psychotomimetic action)。有 趣地，於健康自願者中，經PCP誘導之擬精神作用會結合正 向及負向症狀以及s忍知失能’因此於病患中接近相似的精 神分裂症（Javitt DC et al·，1999，Biol. Psychiatry，45 : 106370.doc 1304064 668-679，及其中之參考文獻）。此外，表現NMDAR1次單位 量減少之轉基因鼠顯示相似於彼等於精神分裂症之藥理學 誘導模式中觀察到的行為異常，證實減少NMD A受體活性 之模式會造成類精神分裂症行為（Mohn AR et al·，1999, Cell，98 : 427-236)。 麩胺酸神經傳導，尤其是NMDA受體活性，於突觸可塑 性（synaptic plasticity)、學習及記憶上扮演關鍵角色，例如 NMDA受體似乎係作為管控突觸可塑性及記憶形成閾限之 階段轉換（Hebb DO，1949，The organization of behavior， Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL，1993，Nature， 3 61 : 31-39)。過度表現NMDA NR2B次單位之轉基因鼠展 現增進的突觸可塑性及在學習及記憶上之優異能力（Tang JP et al·，1999, Nature : 401- 63-69)。 因此，若麩胺酸缺乏與精神分裂症之病理生理學有關， 則增進麵胺酸傳導，特別是經由NMDA受體活化，被預測 為會產生抗精神病及認知改善之兩種效果。 已知胺基酸甘胺酸於CNS中具有至少兩種重要功能，其 作為一種抑制性胺基酸，結合至番木鼇驗（strychnine)敏感 性甘胺酸受體，其亦影響興奮性活性，與麩胺酸作為N-甲 基-D-天門冬酸（NMDA)受體功能之必需的共激動劑。當麩 胺酸以活性依賴方式由突觸終端被釋放出來時，甘胺酸明 顯以更穩定的量存在且似乎會調整/控制受體對麩胺酸之 反應。 控制神經傳導物之突觸濃度之最有效方式之一為影響其 106370.doc •12- 1304064 於突觸之重攝取，自細胞外腔移除神經傳導物之神經傳導 物轉運子可控制其細胞外生命期，因而調節突觸傳導強度 (Gainetdinov RR et al，2002，Trends in Pharm. Sci·，23(8): 367-373)。 可形成神經傳導物轉運子之鈉及氯家族之部分之甘胺酸 轉運子於突觸後甘胺酸性作用之終止上及經由甘胺酸重攝 取至突觸前神經端及圍繞的微細神經膠質作用而維持低細 胞外甘胺酸濃度上扮演重要角色。 已由哺乳動物的腦中選殖出兩種性質不同的甘胺酸轉運 子基因（GlyT-1及GlyT2) ’獲得具有〜50%胺基酸序列同源性 之2種轉運子。藉由可替換的拼接（splicing)及可替換的啟動 子使用，GlyT-1呈現4種異型（la、lb、lc及Id)。此等異型 中僅有兩種於嚙齒動物腦中被發現（GlyT-la及GlyT-lb)。 GlyT-2亦顯示一些程度之異源性。兩種GiyT-2異型（2a及2b) 已於嚙齒動物腦中被鑑定出，已知GlyT·〗位於CNS及周圍 組織，而GlyT-2則專一性對CNS。GlyT-Ι具有顯著的神經 膠質分布，不僅於對番木鼇鹼敏感的甘胺酸受體之區域中 發現，且亦於此等區域外發現，因而主張其參與NMD A受 體功能之調節（Lopez-Corcuera B et al·，2001，Mol· Mem. Biol·，18 : 13-20)。因此，增進NMDA受體活性之一策略為 於犬觸NMDA受體之局部微j辰境中經由抑制GiyT-1轉運子 而提升甘胺酸濃度（Bergereon R. Et al.，1998，Proc. Natl. Acad· Sci· USA，95 : 15730-15734; Chen L et al.，2003, J· Neurophysiol·，89(2) : 691-703) ° 106370.doc -13- 1304064 甘胺酸轉運子抑制劑適於神經學及神經性精神病失調之 /σ療。大部分疾病狀態包含精神病（pSyCh〇ses)、精神分裂 症（Armer RE and Miller DJ，2001，Exp· Opin· Ther· Patents， 1 1(4): 5 63-5 72)、精神病性情緒失調如重度抑鬱失調（severe major depressive disorder)、與精神病失調有關之情緒失調 如急性狂躁或與雙極失調（bip〇lar dis〇rders)有關之抑鬱及 與精神分裂症有關之情緒失調（Pral〇ng ET et al·，2002,
Prog· Neurobiol·，67: 173-202)、自閉症（Carlsson ML，1998, L Nem*al Transm· 105 : 525-53 5)、認知失調如痴呆，包括 年齡有關之痴呆及阿兹海默氏（Aizheimer)型之老年痴 呆、於包括人類之哺乳動物中之記憶失調、注意力缺失失 调及疼痛（八〇1^11[&11(!]\^11以叫，2001^父？.（^11.11^1··
Patents，1 1(4) : 563-572) 〇 因此，經由GlyT-1抑制而增加]^1^£)八受體活化可產生治 療精神病、精神分裂症、痴呆及其他認知過程受損之疾病 如注意力缺失失調或阿茲海默氏症之藥劑。 【發明内容】 疾病之醫藥製造之用途、其製造、基於 之醫藥以及式I化合物於控制或預防疾病 如為精神病、記憶及學習失能、 本發明之目標為式丨化合物本身、式〗化合物及其醫藥上 可容許鹽在'經由Glyt]抑“活化NMDA受體㈣之治療 造、基於依據本發明化合物
106370.doc 1304064 損及阿茲海默氏症。 此外’本發明包括所有外消旋混合物、所有其對應鏡像 異構物及/或光學異構物。 如本文使用之"低級燒基"一詞代表含⑴個碳原子之飽 和直鏈或分支鏈基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、 正丁基異-丁基、2-丁基、第三·丁基等。較佳院基為具 有1至4個碳原子之基團。 如本文使用之，’低級烷氧基"一詞代表如上定義之含〗至7 個碳原子之飽和直鏈或分支鏈基團，且其被氧原子附著。 ^本文使用之”環烧基詞代表含3至7個碳原子之飽和 石厌％，例如，環丙基、環戊基或環己基。
如本文使用之，，非芳族雜環"一詞代表含出個選自〇、N 或S的雜原子之5或6員雜環’較佳環為卜吡咯啶、“哌啶、 1-哌_、或1-嗎福啉。 素”一詞代表氣、碘、氟及溴。 如本文使用之"經鹵素取代之低級烷基，，一 義之烧基，其中至少-個氫科經„取代，^ CHF2、CH2F、CH2CF3 等。 〇Fs 口司包含無機及有機酸之鹽 磷酸、檸檬酸、甲酸、反丁 玻轴酸、酒石酸、甲烷磺酸、 π醫藥上可容許之酸加成鹽 類，如氫氯酸、硝酸、硫酸、 烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、 p -甲苯磺酸等。 最佳之式I化合物為彼等於式IA&IC中者。 較佳式IA化合物如下所示： 106370.doc -15- !304064 [4-(6-氯-苯并噻唑-2-基）-哌畊q•基卜(2_嗎福啉_4_基_5· 硝基-笨基）_甲酮， [‘（6-氣-笨并噻唑-2-基）-哌畊異丙氧基_5•曱烷 磺醯基-苯基）-甲酮， (‘笨并噁唑基-2-基-哌啫―丨-基卜^•環戊氧基_5_甲烷磺醯 基-笨基）-甲酮， (‘笨并噁唑基-2-基-哌畊-:^基）—(孓異丁基曱烷磺醯基_ 本基）-甲_， (I異丙氧基-5-曱烷磺醯基-苯基）_[4_(6_甲氧基_苯并噻 °坐基）-哌畊-1-基]-甲酮， (2_異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）·[4_(6_硝基_苯并噻唑_ 基）-略畊-1-基]-曱酮， (2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）_[4_(私甲氧基_苯并噻 唾-2-基）-哌畊-1-基卜曱酮， (2-異丙氧基甲烷磺醯基_苯基）·[4_(4_硝基_苯并噻唑_ 基）-哌畊-1-基]_甲酮， [1(4-羥基-苯并噻唑_2_基）-哌畊_丨_基]_(2-異丙氧基巧_甲 燒磺醯基-苯基）·甲酮， [‘（5-氣-苯并噻唑_2-基分哌畊_丨_基]_(2-異丙氧基_5_甲烷 磺醯基-苯基）-甲酮， [4-(6-乙氧基-笨并噻唑_2_基）-哌畊基]_(2_異丙氧基·5_ 甲燒石黃醯基-苯基）_曱酮， [4气6-氯-苯并噻唑-2-基）-哌畊-1-基]-(2-環丙基甲氧基_5_ 甲垸績醯基-苯基）_曱酮，或 l06370.d〇c •16- 1304064 [4-(6-氣-苯弁°塞σ坐-2 -基）-旅喷-1-基]-[5-甲烧石黃酿基_ 2-((S)-2,2,2 -二氣-1-曱基-乙氧基）-苯基}-甲酮。 較佳式1C化合物為： (2-異丁氧基-5-曱烧項酿基-苯基）-(4 -哇琳-2 -基-旅喷-1· • 基）甲酮， β [4-(6 -氯-哇琳-2-基）-旅啡-1-基]-(2-環戍氧基-5 -曱烧續酿 基-苯基）-甲酮， (2 -異丁氧基-5 -甲烧續酿基-苯基）-(4 -喧嗜琳-2 -基-旅 > 畊-1-基）曱酮， (2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-(4-喹喏啉-2-基-哌 口井-1-基）甲酮， (2-環戊氧基-5-曱烷磺醯基-苯基）-(4·喹喏啉-2-基-哌 口井-1-基）甲酮， (2 -異丁乳基-5 -甲烧續酿基-苯基）-(4 -哇琳· 3 -基-旅啡-1 -基）曱酮，或 I (2-¾戍氧基-5-甲烧續酿基-苯基）-(4-喧琳-3-基-旅哨*-1· 基）曱酮。 較佳式IB化合物為： (2-異丁氧基-5-甲烧項酿基-苯基）-[4-(2 -甲基-苯弁°塞°坐_ 5 -基）-旅p井-1 -基]-甲酉同。 較佳式ID化合物為： (4 -苯弁[d]異σ塞σ坐-3-基-旅p井-1 -基）-(2-異丙乳基-5-甲烧 磺醯基-苯基）-曱酮， (4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗜-1-基）-(2-環丙基甲氧基-5- 106370.doc -17- 1304064 甲烷磺醯基-笨基）_甲酮，或 (苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊小基）_[5-曱烷磺醯基· 2-((S)-2,2,2-三氟-曱基·乙氧基>苯基]_曱酮。 可以此項技藝中已知方法製備本發明之式丨化合物及其 醫藥上可容許之鹽，例如，以下述之方法，此方法包含： a)將下式化合物
於活化劑存在下（如TBTU)與下式化合物反應 Ο R2
獲得下式化合物
R1
其中取代基如上列定義，或 b)將下式化合物 肩
R3 IV 於鹼如碳酸鉀存在下，或添加有催化劑（如CW1)1)而與 下式化合物反應 106370.doc •18- V，1304064 r2h 獲得下式化合物 R1
，且X為鹵素；或 其中取代基R】、R2及R3如上列定義 c)將下式化合物
與下式化合物反應 RX vi 獲得下式化合物
其中取代基R1及R3如上列定義，及R，為低級烷基、 鹵素取代低級烷基或-(CH2)n-環烷基，且X為鹵素； 或 d)將下式化合物 R1
106370.doc -19-
II 1304064 於Mitsunobu條件下與下式化合物反應
VII
ROH 獲得下式化合物
/、中取代基R及R如上列定義，及R，為低級炫基、經 鹵素取代低級烷基或環烷基，及 右而要II化獲知之化合物為醫藥上可容許之酸加成鹽。 式1化合物可依據a)、b)、〇或d)方法變形並以下列圖解 1、2、3及4製備。所有起始材料皆為市面上可獲得、描述 於文獻中或可以此項技藝中熟知之方法製備者。 使用下列縮寫： TBTU-(2-( 1H-苯并三 口坐 _ 1 _ 美彳 1 1 q 一 土） ，1，3^四甲基脲四氟綳 酸鹽） 圖解1 式II及I化合物之製備
-X H〇,
IX VIII R2
III Όν Q R2
106370.doc •20· 1304064 其中R^R2及R3如上文所述定義，R12為氫或保護基，如四-丁 氧基羰基或苄氧基羰基，及X為鹵素、甲磺酸根或三氟甲烷 石黃酸根（triflate)。 當X為經活化脫離基時（例如，於對氮原子之〇-位置），於 式IX化合物及驗如碳酸鉀或碳酸納於適當溶劑如醇、丙酮 或乙腈中之存在下加熱而獲得式X化合物。
當X為未活化脫離基時，化合物X經由式VIII及IX化合物 間之已知Pd-或Cu-催化偶合反應而獲得（參閱例如S.L· Buchwald ea.3 Org. Lett. 4? 581(2002) or J.F. Hartwig ea.? JOC 67, 6479(2002))。 當R12為保護基時，以此項技藝已知方法去保護而獲得式 II化合物，然後式II化合物以式ΠΙ化合物於TBTU及鹼如N-乙基二異丙基胺之存在下處理而獲得式I化合物。 圖解2 式III化合物之製備1 :
Q hal 〇 R2 其中R2及R3如上列所述且hai為鹵素。 式III化合物可以習用方法製備，若H_R2為非芳族雜環， 例如嗎福啉，則於室溫下進行此反應約2小時。 若R為OR，R，為低級烷基、經_素取代之低級烧基或 (CH2)n-%^烷基’以式v之對應醇與式幻和a⑴仏於三乙基 106370.doc -21 · 1304064 胺之混合物反應而進行此反應。 圖解3 式I化合物之製備： + r2*hv —^ IV R3 丨 其中R1、R2及R3如上列所述且X為鹵素。 可以習用方式以R2置換X，於鹼如三乙基胺存在下或添加 催化劑如Cu(I)Br。 圖解4 式12化合物之製備：
其中R1、R1及R3如上列所述且χ為鹵素。 經由以適當鹼如氫氧化鈉或鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨 等之至少一種化學計量當量處理，鹼性式〗化合物之酸加成 鹽可被轉化成對應自由鹼。 式I彳b合物及其醫藥上有用的加成鹽具有有價值的藥理 性負。具體而言’已發現本發明之化合物為甘胺酸轉運子 I(GlyT-l)之良好抑制劑。 依據下文所提供之試驗研究此化合物。 溶液及材料 DMEM兀全培養基··營養混合物卜以⑴比⑶u化· 106370.doc -22. 1304064 technologies)、胎牛血清（FBS) 5%(Gibco life technologies)、盤尼西林（Penicillin)/鏈黴素（Streptomycin) l0/〇(Gibco life technologies)、潮黴素（Hygromycin)0.6 mg/ml(Gibco life technologies)、麩醯胺酸 1 mM(Gibco life technologies) o 吸收緩衝液（UB) : 150 mM NaCn、10 mM Hepes-Tris，pH 7.4、1 mM CaCl2、2.5 mM KC1、2.5 mM MgS〇4、10 mM(+) D-葡萄糖。
Flp_inTM-CHO(Invitrogen Cat n° R758-07)細胞，穩定以 mGlyTlb cDNA轉染。 甘胺酸吸收抑制試驗（mGlyT-lb) 第1日，將以mGlyT-lb cDNA轉染之哺乳動物細胞（？1?-inTM-CHO)，以40,000細胞/孔之密度置於完全|7-12培養基 中，於不含潮黴素之96孔培養盤中，於第2日，吸出培養基 並以吸收緩衝液（UB)洗條細胞2次，然後將細胞於22。(3下培 月2 0分知’以下列任一方式培育：⑴不含有潛力的競爭物， (ii)含10 mM非放射活性甘胺酸，（丨⑴有潛力的抑制劑之濃 度’使用有潛力的抑制劑之濃度範圍以產生計算抑制劑造 成5 0 %效果之/辰度的 > 料（例如’ I c5。，競爭物抑制5 〇 %甘胺 酸吸收之濃度）。然後立即添加含[3h]-甘胺酸60 ηΜ(11-16 Ci/mmol)及25 μΜ非放射活性甘胺酸之溶液，將此平盤以輕 微震盪培育且此反應經由吸除混合物並以冰冷UB洗滌3次 而終止，以閃爍液體震盪3小時將細胞分解，並使用閃爍計 數器計數細胞中之放射活性。 106370.doc -23· 1304064 錠劑調配物（濕顆粒化） 項 成份 mg/键 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. 式IA或IB化合物 5 25 100 500 2. 乳糠無水物DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. 微結晶纖維素 30 30 30 150 5. 硬脂酸鎂 1 1 1 1 總量 167 167 167 831 製造步驟 1. 混合第1、2、3及4項並與純水造粒。 2. 於50°C乾燥顆粒。 3. 使顆粒通過適合的碾碎裝置。 4.添加第5項並混合3分鐘 ，於適當壓製機上壓製 0 膠囊調配物 項 成份 mg/鍵 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. 式ΙΑ或ΙΒ化合物 5 25 100 500 2. 含水乳糖 159 123 148 — 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. 滑石 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總量 200 200 300 600 106370.doc -26- 1304064 製造步驟 h於適當混合11中混合第1、2及3項30分鐘。 2·添加第4及5項並混合3分鐘。 3.填充至適當膠囊。 【實施方式】 下列貫施例係為說明而未限制本發明，所有給予之溫度 皆為攝氏溫度。 所有起始材料皆為商業上可取得、述於文獻（所給CA-摘 要-號碼）或可以此項技藝熟知之方法製備者。 實施例1.1 [4_(6-氣-苯并噻唑-2-基）-哌畊-1-基卜(2-嗎福啉-4-基-5-硝 基-苯基）-甲酮之製備 (a) 6-氣-2·旅呼-1-基-苯并嘆嗤
將10 mmol 2,6-二氯苯并嗔β坐、12·3 mmol旅畊及20 mmol 碳酸鉀於50 ml乙腈之混合物反流3小時，濃縮此反應混合 物並以25 ml水處理。以乙酸乙酯提取，於硫酸鎂上乾燥並 蒸發溶劑獲得呈無色固體之標題化合物。 MS(m/e) ： 254.7(MH+) (b) [4-(6 -氣-苯并嗟嗅-2-基）-旅1:1 井-1-基卜(2-嗎福琳-4-基- 5· 硝'基-苯基）-甲酮 106370.doc -27- 1304064 ο.
0.25 mmol 2-嗎福啉_4·基-5-硝基-苯甲酸（實施例2.1)於 0.7 ml二甲基甲醯胺之溶液中連續添加0.26 mmol TBTU、 1.6 mmol N-乙基二異丙基胺及0.25 mmol 6-氯-2-哌畊·卜基-苯并噻唑，然後於RT下攪拌此反應2小時，於真空中濃縮並 以5 ml水處理，濾除固體並由甲醇再結晶而獲得呈黃色固 體之標題化合物。 MS(m/e) ： 488.1(M+H+) 實施例1.2 [4-(6-氣-苯并嗔唾-2-基）-派〃井-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲燒續 醯基-苯基）-甲酮之製備
以類似貫施例1.1 b)之方式由2 -異丙氧基-5-甲院石黃酿美 苯曱酸（實施例2.2)及6-氯-2-略喷-1-基-苯并嗟。坐製備，粗夢 物質以色層分析純化（Si〇2，CHaCh/MeOH = 95/5雈得呈、、兔 黃色固體之標題化合物。 MS(m/e) : 552.3(M+CH3COOH+) 實施例1.3 (4-苯幷。惡n坐-2-基-旅喷-1-基）-(2_異丙氧基-5-甲烧績酿基 苯基）-甲酮之製備 106370.doc -28- 1304064 (a) I苯幷噁唑哌畊羧酸第三丁酯 《〇 0 απ 將52.5 mmol 2-氣苯并嗔嗤、53.6 mmol旅ρ井-1-羧酸第三 丁 S旨及63 mmol碳酸鉀於60 ml乙腈之混合物反流16小時， 濃縮此反應混合物，以水稀釋並以乙酸乙酯提取，乾燥並 濃縮有機相而獲得呈淡橘色固體之標題化合物。 MS(m/e) : 304·2(Μ + Η+) (b) 2-哌畊-1-基-苯并噁唑氯化氫 αν〇
Cl 1 Ο·8 mmol之4-苯幷嚼嗤·2·基，旅畊-i-緩酸第三丁酯以30 ml二嗯烷處理，以氣態氫氣酸飽和，於蒸發溶劑之前，在 室溫下攪拌此異質混合物1小時，獲得成無色固體之標題化 合物。 MS(m/e) ： 204.1(M+H+) (Ο 4•苯幷噁唑_2_基-哌畊丙氧基_5_甲烷磺醯基_ 苯基）-甲_
以類似實施例1 ·1 b)之方式由2·異丙氧基·％甲烷磺醯美 苯甲酸（實施例2·2)及2m_基·苯并噁唑氯化氫製備，=、· 製物質以二乙基醚研製以獲得呈無色固體之標題化合物粒 106370.doc -29· !3〇4〇64 MS(m/e) ： 444.1(M+H+) 實施例1.4 (4_苯幷噁唑-2-基-哌畊-1_基）_(2_環戊氧基_5_甲烷磺醯基- 苯基）-甲酮之製備
以類似實施例1.1 b)之方式由2-環戊氧基-5·甲烷磺醯基-苯甲酸（實施例2·3)及2-哌畊-1-基-苯并噁唑氯化氫製備，粗 製物質以色層分析純化（Si02，乙酸乙酯）獲得呈無色固體 之標題化合物。 MS(m/e) ： 470.1(M+H+) 實施例1.5 (4-苯幷噁唑-2-基-哌畊-1_基）-(2-異丁氧基-5-曱烷磺醯基- 苯基）-甲酮之製備
以類似實施例1.1 b)之方式由2-異丁氧基-5—甲烷磺醯基_ 苯曱酸（實施例2.4)及2-哌畊-1-基•笨并噁唑氣化氫製備，粗 製物質以色層分析純化（Si〇2，乙酸乙酯）獲得呈淺黃色固 體之標題化合物。 MS(m/e) : 458·1(Μ+Η+) 實施例1.6 106370.doc -30- 1304064 (2-環戊氧基-5-甲烷磺醯基_苯基）-[4-(5-乙烷磺醯基_苯幷 噁唑基）_哌畊-1-基】-甲酮之製備 (a) 5-乙烧績醯基-苯并π惡唾硫醇
S
將100 mmol 1-胺基_5_乙基磺醯基_2_羥基苯溶解於2〇〇 ml乙醇及15〇 ml二硫化碳中，加入12〇 mm〇1氫氧化鉀並反 流此混合物隔夜，蒸發溶劑，殘餘物以丨M氫氣酸處理，以 乙酸乙酯提取並乾燥，蒸發所得粗製產物由乙酸乙酯再結 晶而獲得呈淡黃色固體之標題化合物。 MS(m/e) ： 242.4(M-H) (b) 2-氣-5-乙烧確醯基-笨并p惡唾
將8 mmol之5-乙烷磺醯基_笨并噁唑硫醇溶解於1〇 mi 氯化亞硫醯，添加1滴之二甲基甲醯胺並使反應混合物 維持於65 C 45分鐘。蒸發溶劑獲得呈淡棕色固體之標題化 合物。 MS(m/e) ： 262.9(M+NH4+) (Ο 4-(5-乙烷磺醯基-苯幷噁唑_2•基哌啼_1β羧酸第三丁酯
106370.doc -31 - 1304064 將8·1 mmol之2 -氣-5-乙烧績酿基-苯并鳴π坐、8,3 mmol旅 畊-1-羧酸第三丁酯及9.8 mmol碳酸鉀於20 ml乙腈之混合物 反流1 6小時。冷卻反應混合物，於真空中濃縮並以5〇 ml水 處理。以乙酸乙酯提取並由濃乙酸乙酯溶液再結晶獲得呈 淡棕色固體之標題化合物。 MS(m/e) ： 454.4(M+CH3COO) (d) 5 -乙烧績酿基-2_旅喷-1-基-苯并”惡嗤氣化氫
10.8 mmol之- (5 -乙烧石黃醯基-苯幷。惡。坐-2-基）-略p井-1-敌 酸第三丁酯以256 ml二噁烷處理，以氣態氫氣酸飽和，於 室溫下隔夜攪拌此異質混合物，蒸發溶劑獲得呈無色固體 之標題化合物。 MS(m/e) ： 296.4(M+H+) (e)(2-環戊氧基-5-曱烷磺醯基-苯基）_[4-(5_乙烷磺醯基_苯 幷噁唑_2_基）-哌畊-1-基】-甲酮
以類似實施例1.1 b)之方式由2-環戊氧基_5_甲烷磺醯基· 苯甲酸（實施例2·3)及5-乙烷磺醯基-2-哌畊-1-基-苯并噁唑 氣化氫製備，粗製物質以色層分析純化（Si〇2，乙酸乙酯） 獲得呈無色固體之標題化合物。 106370.doc -32- 1304064 MS(m/e) ： 562.3(M+H+) 實施例1.7 [4-(5 -乙烧項醯基-苯幷。惡唆-2-基）-派，井-i-基卜(2-異丁氧基、 5·甲烧績醯基-苯基）-甲酮之製備
以類似實施例1 · 1 b)之方式由2-異丁氧基-5-甲燒續醯基· 苯甲酸（實施例2.4)及5-乙烷磺醯基-2-哌畊-1-基-苯并喊唾 氣化氫製備，粗製物質以色層分析純化（Si〇2、乙酸乙酯） 獲得呈無色固體之標題化合物。 MS(m/e) ： 550.2(M+H+) 實施例1.8 (2-異丙氧基-5_甲烷磺醯基-苯基）-[4-(6-甲氧基-苯并噻唑_ 2_基）-哌畊_1_基】-甲酮之製備 (a) 6-甲氧基-2_哌畊-1-基-苯并噻唑
將1.50 mmol之2-氯_6_甲氧基苯并噻唑（CA ^ [2605-14-3])、4.51 mmol 哌畊及 4.51 mmol 三乙基胺於 5 ml 四氫咬喃之混合物於密封管中於i 6(rc微波輻射下加熱5分 鐘’〉辰細反應混合物且殘餘物經色層分析純化（Si〇2、曱醇/ 二氯甲烧）獲得呈白色固體之標題化合物。 106370.doc -33 - 1304064 MS(m/e) ： 250.3(M+H+) (b)(2-異丙氧基-5·甲烷磺醯基-苯基）-[4_(6-曱氧基_苯并嘆 吐-2 -基）-略1^井-1-基】-曱嗣
以類似實施例1.1 b)之方式由2-異丙氧基-5-甲燒續醯基_ 本曱酸（貫施例2.2)及6 -曱氧基-2 -派p井-1·基-笨并嗟σ坐於四 氫呋喃製備，粗製物質以色層分析純化（Si〇2、庚烧/乙酸乙 酯）獲得呈白色泡沫之標題化合物。 MS(m/e) ： 490.3(M+H+) 實施例1.9 (2 -異丙氧基-5-甲烧確醯基_苯基）-丨4-(6-硝基··苯并嗔峻 基）-哌畊-1-基]•甲酮之製備 (a) 6-硝基-2-派喷-1-基-苯并喧唾
將1.40 mmol 2-氯冬琐基笨并噻唑（cA = [momm]) 4.19 mmol哌畊及4.19 mmol三乙基胺於5mi四氫呋喃之混合
黃色固體之標題化合物。 甲烧績酿基-苯基）_丨4_(6•硝基_苯并噻唑_ MS(m/e) ： 264.9(M+H+) (b)(2-異丙氧基_5_甲烷;1 2-基）-哌畊·ι_基卜甲酮 106370.doc -34· 1304064
以類似實施例1·1 b)之方式由2-異丙氧基_5_曱烷磺醯基· 苯甲酸（實施例2.2)及6-硝基-2-哌畊·1-基-苯并η塞嗤於四氮 吱喃製備，粗製物質以色層分析純化（Si〇2、庚燒/乙酸乙 酿），然後於醚中研製此殘餘物呈黃色固體之獲得標題化合 物。 MS(m/e) : 505.3(M+H+) 實施例1.10 (2-[4-(2-異丙氧基-5-曱燒續醯基-爷酿基）_派，井_；|_基卜苯并 噻唑羧酸曱酯之製備
以類似實施例1.1 b)之方式由2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基_ 苯曱酸（實施例2.2)及2-。瓜畊-1-基-苯并噻唑-4-叛酸曱酯氯 化氫於四氫呋喃製備，粗製物質以色層分析純化（si〇2、庚 烧/乙酸乙酯），然後於醚中研製此殘餘物獲得呈白色固體之 標題化合物。 MS(m/e) ： 518.5(M+H+) 實施例1.11 (2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基_苯基）_[4_(4_甲氧基-苯并噻唑_ 2_基）_哌畊-1-基卜曱酮之製備 106370.doc •35- 1304064
以類似實施例1·1 b)之方式由2·異丙氧基-5-甲燒續醯基· 苯曱酸（實施例2.2)及4-曱氧基-2-哌畊-1-基_苯并嗟嗤氯化 氫於四氫呋喃製備，粗製物質以色層分析純化（Si〇2、庚烧 /乙酸乙酯），然後於醚中研製此殘餘物獲得呈白色固體之標 題化合物。 MS(m/e) ： 490.5(M+H+) 實施例1.12 (2-異丙氧基-5-甲烧確酿基-苯基）-[4_(4-頌基_苯并嗟嗤_2 基）-哌呼-1-基]-甲酮之製備
以類似實施例1.1 b)之方式由2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基_ 苯甲酸（實施例2.2)及4-硝基-2-哌畊-1-基-苯并噻唑氣化氫 於四氫呋喃製備，粗製物質以色層分析純化（Si02、庚烧/ 乙酸乙酯），然後於醚中研製此殘餘物獲得呈白色固體之標 題化合物。 MS(m/e) ： 505.3(M+H+) 實施例1.13 [4-(4_羥基-苯并噻唑_2_基）-哌畊-1-基卜(2-異丙氧基-5-曱烷 磺醯基·苯基）-曱酮之製備 106370.doc -36- 1304064
以類似實施例1·1 b)之方式由2·異丙氧基-5 -曱烷磺醯基-苯曱酸（實施例2.2)及2-哌_-1-基-苯并噻唑-4-醇氣化氫於 四氫呋喃製備，粗製物質以色層分析純化（Si02、庚烷/乙酸 乙酯），然後於醚中研製此殘餘物獲得呈白色固體之標題化 合物。 MS(m/e) : 476·0(Μ+Η+) 實施例1.14 氣-苯并噻唑基）-哌畊-1-基卜(2-異丙氧基-5-甲烷磺 醯基-苯基）-曱酮之製備 (a) 5 -氣-2 -旅哨-1 -基-苯并嗟嗤
將 0.49 mmol 2,5-二氣苯并嗟 ϋ坐（CA = [2941-48-2])、1 ·47 mmol哌畊及1.47 mmol三乙基胺於5 ml四氫呋喃之混合物 於密封管中160°C微波輻射下加熱5分鐘，濃縮反應混合物 且殘餘物經色層分析純化（Si02、甲醇/二氣曱烷）獲得呈白 色固體之標題化合物。 MS(m/e) ： 254.1({35Cl}M+H+)5 256.2({37C1}M+H+) (b) [4_(5_氯-苯并噻唑-2-基）-哌畊_；[ •基卜(2_異丙氧基-5_甲 烷磺醯基-苯基）-曱酮 106370.doc -37- 1304064
Cl
。中ο 以類似實施例1·1 b)之方式由2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基· 苯甲酸（實施例2 · 2 )及5 -氣-2 -11 瓜p井-1 -基-苯并σ塞ϋ坐於四氫u夫 喃製備，粗製物質以色層分析純化（Si02、庚烷/乙酸乙g旨）， 然後於鍵中研製此殘餘物獲得呈白色固體之標題化合物。 MS MS(m/e) ： 494.3({35Cl}M+H+)? 496.2((37C1}M+H+) 實施例1.15 [4-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-基）-哌畊-1-基]-(2·異丙氧基-5-甲 烷磺醯基-苯基）-甲酮 (a) 6-乙氧基·2-哌畊-1-基-苯并噻唑 將1·36 mmol 2-氣-6-乙氧基-苯并噻唑（CA = [79071-17-3]) ' 3.00 mmol旅畊及 3.00 mmol三乙基胺於 5 ml 四氫吱喃之混合物於密封管中160它微波輻射加熱5分鐘， 濃縮反應混合物且殘餘物經色層分析純化（si〇2、甲醇/二氣 甲烷）獲得呈白色固體之標題化合物。 MS(m/e) ： 264.3(M+H+) (b) [4_(6_乙氧基_苯并噻唑_2_基卜哌畊小基卜異丙氧基_ 5-甲烷磺醯基-苯基甲酮
0中0 以類似實施例11 b)之方式由2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基_ 106370.doc •38* 1304064 苯甲酸（實施例2.2)及6-乙氧基-2-哌畊-1-基-苯并噻唑於四 氯咬喃製備，粗製物質以色層分析純化（Si〇2、庚烧/乙酸乙 酉曰）’然後於喊中研製此殘餘物獲得呈白色固體之標題化合 物。 MS MS(m/e) : 504.1(M+H+) 實施例1·16 (2_異丙氧基-5-曱烷磺醯基-苯基Η4-(2-甲基·苯并噻唑-5_ 基）-哌畊-1-基]•甲酮之製備 (a) 4-(2·甲基-苯并嗟峻-5-基）-派呼-1-叛酸第三丁酯 於1·3 mmol 5-溴-2-曱基苯并噻唑、ι·4 mm。卜辰畊小叛 酸、2.0 mmol氫氧化鉀、〇·〇ι mm〇i雙（三·第三丁基膦）把及 0.01 mmol溴化十六基三曱基銨於} mi甲苯之混合物中加入 1滴水，於90 C氬氣下隔夜加熱此反應混合物，添加水並以 乙酸乙酯提取得到淡棕色油，其經色層分析純化（Si〇h環己 烷/乙酸乙酯7:3)獲得呈淡黃色固體之標題化合物。 MS(m/e) ： 334.4(M+H+) (b) 2-曱基-5-哌畊-1-基-苯并噻唑氣化氫 以類似實施例1.6 (d)之方式以氣態氫氯酸飽和由4_(2_曱 基-苯并噻唑-5-基）-哌畊-1-羧酸第三丁酯及二噁烷製備。 MS(m/e) ： 234.1(M+H+) 106370.doc *39· 1304064 (c)(2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-[4-(2-甲基-苯并噻唑_ 5 -基）-娘喷-1-基】-甲嗣
以類似實施例1.1 (b)之方式由2-甲基-5-哌啫-卜基-苯并 噻唑氣化氫及2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲酸（實施例2.2) 於乙腈製備。 • 於二乙基醚中研製獲得呈淡黃色固體之標題化合物。 MS(m/e) ： 474.1(M+H+) 實施例1.17 (2-異丁氧基_5_甲烧項醯基-苯基）-[4_(2-甲基-苯并嗟嗤-5- 基）-哌畊-1-基卜甲酮之製備
以類似實施例1 · 1 (b)之方式由2-甲基-5 -旅哨1 -1 -基-苯并u塞 唑氯化氫及2-異丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯曱酸（實施例2.4) 於乙腈中製備。 色層分析（Si〇2;乙酸乙酯）獲得呈淡棕色之標題化合物。 MS(m/e) : 488·4(Μ+Η+) 實施例1.18 (2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-(4-喹啉-2_基-哌呼 基）-甲酮之製備 (a) 4-喹咐-2-基-派畊-1-羧酸第三丁酯 106370.doc -40- 1304064
α> 將6.1 mmol 2-氯喹琳、6.7 mmol略畊_1-叛酸第三丁酯及 12.2 mmol碳酸鉀於15 ml乙腈之混合物反流隔夜，濃縮反應 混合物，添加水，此化合物以乙酸乙酯提取，色層分析（Si〇2; 環己烧/乙酸乙酯9/1)得到呈無色固體之標題化合物。 MS(m/e) : 314·3(Μ+Η+) (b) 2_哌畊·ΐ_基-喹啉氣化氫
以類似實施例1 ·6 (d)之方式以氣態氫氯酸由4·喹啉_2_基· 哌畊-1-羧酸第三丁酯及二噁烷製備。 MS(m/e) ： 214.4(M+H+) (0(2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基喹啉-2-基_哌__1β 基）-甲酮
以類似實施例1.1 (b)之方式由2-哌畊-1-基-喹啉氯化氫及 2-異丙氧基-5-曱烷磺醯基-苯甲酸（實施例2.2)於乙腈製備。 於二乙基醚研製獲得呈淡黃色泡沫之標題化合物。 MS(m/e) ： 454.4(M+H+) 實施例1.19 106370.doc -41 · 1304064 (2_異丁氧基-5-曱烷磺醯基_苯基H4_喹啉-2-基-哌畊-1- 基）-甲酮之製備
以類似實施例1.1 (b)之方式由2-哌畊-1-基·喹啉氯化氫及 2-異丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲酸（實施例2.4)於乙腈製備。 色層分析（Si02;乙酸乙酯）獲得呈淡黃色固體之標題化 合物。 MS(m/e) : 468·4(Μ+Η+) 實施例1.20 [4-(6 -氣-唾琳-2-基）-派哨^-1-基]-(2·異丙氧基-5·甲烧續醢基 -苯基）-甲酮之製備 (a) 4-(6_氣-哇琳_2_基）-略〃井-1-叛酸第三丁酉旨
以類似實施例1.18 (a)之方式由2,6-二氣喹琳及略畊-1-叛 酸第三丁酯製備，由甲醇結晶獲得呈無色固體之標題化合 物。 MS(m/e) ： 348.5(M+H+) (b) 6_氯-2-哌畊-1-基-喹啉氣化氫
以類似實施例1·6 (d)之方式以氣態氫氣酸由4-(6_氣-喹 106370.doc -42- 1304064 啉-2-基）-哌畊-1-羧酸第三丁酯及二噁烷製備。 MS(m/e) : 248·1(Μ+Η+) (c) [4-(6-氣·嗤淋-2-基）-旅味-1-基]-(2-異丙氧基甲烧項 醯基-苯基）-甲酮
以類似實施例1.1 (b)之方式由6-氣-2-哌畊-1-基-喧琳氣 化氫及2 -異丙氧基-5-甲烧石黃醯基-苯甲酸（實施例2.2)於乙 腈製備。 色層分析（Si〇2;乙酸乙酯）獲得呈淡黃色泡沐之標題化 合物。 MS(m/e) ： 488.1(M+H+) 實施例1.21 [4-(6-氣-喹啉-2-基）-哌畊-1-基]-(2-異丁氧基-5-甲烷磺醯基 -苯基）-曱酮之製備
以類似實施例1.1 (b)之方式由6-氣_2_哌畊-1-基-喹啉氯 化氫及2-異丁氧基-5-甲烷績醯基-笨甲酸（實施例2.4)於乙 腈中製備。 色層分析（Si〇2;乙酸乙酯）獲得呈無色固體之標題化合 物。 MS(m/e) ： 503.1(M+H+) 106370.doc -43 - 1304064 實施例1.22 [4_(6_氣_喹啉-2-基）-哌畊 寸1-基]-(2_環戊氧基_5_甲烷續醯基 "笨基μ甲酮之製備
以類似實施例1 · 1 (b)$ 士 4丄< # 。 α 之方式由6 -乳-2-派呼-1-基-喧琳氯 化氮及2 - ί哀戊乳基-5 ·曱、]^廿右甘朴 T坑石頁醯基-苯甲酸（實施例2·3)於乙 腈製備。 色層分析（SiO2;乙酸乙酯）獲得呈無色固體之標題化合 物。 MS(m/e) ： 515.1(M+H+) 實施例1.23 (2·異丁氧基-5-甲烷磺醯基_苯基分(4_喹喏啉基-哌畊“ 基）-甲酮 (a) 4_喹喏啉-2-基-哌畊-1-羧酸第三丁酯
隔夜反流9.1 mmol 2-氣啥嗜淋、1 〇·〇 mmol旅1 -叛酸第 三丁 i旨、22 _8 mmol碳酸鉀及2.1 mmol碘化鉀於20 ml甲苯之 混合物，冷卻反應混合物，傾注至水中並以乙酸乙酯提取3 次，乾燥有機相，蒸發並由曱醇結晶得到淡黃色固體之標 題化合物。 MS(m/e) : 315·0(Μ+Η+) 106370.doc -44- 1304064 (b) 2-哌畊-1·基-喹喏啉氣化氫
Cl 以類似實施例1 · 6⑷之方式以氣態t氣酸飽和由4十若 琳-2-基-旅喷-1-叛酸第三丁酯及二t»惡燒製備。 MS(m/e) ： 215.4(M+H+)
(C) (2-異丁氧基-5-甲烷磺醯基_苯基)_(4·喹棒2基-哌 畊-1-基）-甲酮
以類似實施例u (b)之方式由24心·基·以琳氣化氫 及2-異丁氧基-5-曱烷磺醯基·苯甲酸(實施例2·4)於乙腈製 備0 色層分析（Si02; 6酸乙醋）獲得呈淡黃色泡泳之標題化
合物。 MS(m/e) : 527.3(M+CH3C〇〇) 實施例1.24 屮異丙氧基-5-甲烧續醯基·苯基）·(4+若琳 基卜甲酮之製備
以類似實施例1·1 (b)之 方式由2_哌畊、1-基-喹喏啉氯化氫 106370.doc -45- 1304064 及2-異丙氧基_5-甲烷磺醯基-苯甲酸（實施例2.2)於乙腈製 備。 色層分析（Si02;乙酸乙酯）獲得呈淡黃色泡沫之標題化 合物。 MS(m/e) ： 455.5(M+H+) 實施例1.25 (2_環戊氧基-5-甲烷磺醢基-苯基）-(4-喹喏啉-2-基_哌畊-1- 基）-甲酮之製備
以類似實施例1·1 (b)之方式由2-哌畊-1-基-喹喏啉氣化氳 及2-環戊氧基_5_甲烷磺醯基-笨甲酸（實施例2.3)於乙腈製 備。 色層分析（Si02;乙酸乙酯）獲得呈淡黃色泡沫之標題化 合物。 MS(m/e) : 481·5(Μ+Η+) 實施例1.26 (2_異丙氧基-5-甲娱*績酿基-苯基）_(4·喧郝-3-基-旅〃井-1- 基）-甲_之製備 (a) 4_唉淋_3_基-略啡-1·缓酸第三丁醋
以類似實施例丨·16 (a)之方式由溴喹啉及哌畊羧酸 106370.doc -46- 1304064 第二丁酯製備。色層分析（Si〇2;環己烷/乙酸乙酯丨/”隨 後由二乙基醚/環己烷結晶獲得呈無色固體之標題產物。 MS(m/e) ： 314.2(Μ+Η+) (b) 3_哌畊_1_基-喹啉氣化氫
以類似實施例1.6 (d)之方式以氣態氫氣酸飽和由4_喹啉· 3-基-哌畊-1-羧酸第三丁酯及二噁烷製備。黃色固體。 MS(m/e) : 214·4(Μ+Η+) (0(2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）_(4_喹啉_3_基_哌畊^ 基）_曱酮
以類似實施例1.1 (b)之方式由弘哌畊4_基_喹啉氯化氫 及2-異丙氧基-5-曱烷磺醯基_笨甲酸（實施例2·2)於乙腈製 備0 色層分析（Si〇2;乙酸乙酯）獲得呈無色泡沫之標題化合 物。 MS(m/e) ： 454.5(Μ+Η+) 實施例1.27 (2_異丁氧基-5-甲烷磺醯基_苯基）_(4_喹啉基-哌畊 基）-甲_之製備 106370.doc -47. 1304064
以類似實施例1·1 (b)之方式由3-哌畊-i-基-嗤咐氯化氮 - 及2_異丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲酸（實施例2·4)於乙猜势 ，.備。 " 色層分析（Si〇2;乙酸乙酯）獲得呈無色固體之標題化a 物。 MS(m/e) ： 468.3(M+H+) 鲁 實施例1.28 (2-環戍氧基-5-甲烷磺醯基-苯基H4_喹啉_3-基_哌畊 基）-甲酮之製備
C〇r° 以類似實施例1.1 (b)之方式由3_哌畊―卜基·喹啉氯化氫 及2-環戊氧基-5-甲烧績酿基·笨甲酸（實施例23)於乙腈製 Φ 備。 色層分析（Si〇2;乙酸乙S旨）獲得呈無色固體之標題化合 物0 MS(m/e) ： 480.3(M+H+) 實施例1.29 ’ （4_苯并⑷異嗟嗤冬基-㈣+基）-(2_異丙氧基冬甲烷磺 酿基-苯基）-曱_之製備 106370.doc -48- 1304064
以類似實施例丄1 b)之方式由2-異丙氧基-5-曱烷磺醯基_ 苯曱酸（實施例2.2)及3-旅畊-1·基-苯并[d]異噻唑氯化氫 (CA= W691-88-1)於二曱基甲醯胺製備。粗製物質經HpLC 純化（Zorbax XDB，反相，水/乙腈）獲得呈白色泡沫之標題 化合物。 MS(m/e) · 460.3(M+H+) 實施例1.30 (4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊-1-基）-(2-二乙基胺基-5_甲烷 績酿基-苯基）-甲綱之製備 〇 以類似實施例1·1 b)之方式由2-二乙基胺基-5-曱烷石黃醯 基-苯甲酸（實施例2.5)及3-哌畊-1-基-苯并[引異噻唑氣化氫 (C A = 8769 1-88-1)於乙腈製備。色層分析（Si〇2;乙酸乙酯） 獲得呈無色固體之標題化合物。 MS(m/e) ： 473.4(M+H+; 100〇/〇) 實施例1.31 (4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊-1-基嗎福啉_4_基_5_硝基_ 苯基）-甲酮之製備 106370.doc -49- ,0' 1304064
以類似實施例1·1 b)之方式由2-嗎福啉-4-基-5-硝基-苯曱 酸（實施例2· 1)及3-哌畊-1-基-苯并[d]異噻嗤氣化氫（CA = 87691-88-1)於乙腈製備。色層分析（Si〇2 ;乙酸乙酯）獲得呈 無色固體之標題化合物。 MS(m/e) ： 454.2(M+H+; 100%) 實施例1.32 (4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊-1-基）-(2-環丙基甲氧基-5_甲 烷磺醯基-苯基）-曱酮之製備
0=1=0 以類似實施例1.1 b)之方式由2-環丙基曱氧基·5-甲烧石黃 酿基-本甲酸（實施例2 · 6)及3 -派哨* -1 -基-苯并[d]異0塞σ坐氯化 氫（0八=87691-88-1)於乙腈製備。色層分析（!51(：^乙酸乙 酯）獲得呈無色固體之標題化合物。 MS(m/e) ： 472.1(M+H+; 100%) 實施例1.33 (4-苯并[d】異嗔嗤小基+井小基）作甲燒續醯基· 2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）_苯基]•甲酮之製備 106370.doc -50· 1304064
以類似實施例1·1 b)之方式由5-甲烷磺醯基-2^〇2,2 2. 三氟-甲基-乙氧基）-苯甲酸（實施例2.7)及3-哌呼基-苯 并[d]異噻唑氯化氫（CA = 87691-88-1)於乙腈製備。色声分 析（Si〇2;乙酸乙酯）獲得呈無色固體之標題化合物。 MS(m/e) ： 514.1(M+H+; 37%) 實施例1.34 [4-(6-氣-喹啉-2-基）-哌畊-1-基】-(2-二乙基胺基-5_甲燒續醯 基-苯基）-甲酮之製備
以類似實施例1 · 1 b)之方式由6-氣-2-哌畊-1-基-喹琳氣化 氫（實施例1.20b)及2-二乙基胺基-5-曱烷磺醯基-苯甲酸（實 施例2.5)於乙腈製備。色層分析（Si02;乙酸乙酯）獲得呈無 色固體之標題化合物。 MS(m/e) ： 501.4(M+H+; 100%) 實施例1.35 [4_(6_氯-喹啉-2_基）-哌畊-1-基]-(2-嗎福啉-4-基-5-硝基-苯 基）-甲酮之製備
以類似實施例M b)之方式由6-氯-2-哌畊-1-基-喹啉氣化 106370.doc -51 - 1304064 -5-硝基-苯甲酸（實施例 乙酸乙酯）獲得呈無色固 氫（實施例1.20b)及2-嗎福啉_4•基 2.1)於乙腈製備。色層分析（Si〇h 體之標題化合物。 MS(m/e) ： 482.2(Μ+Η+； ι〇〇〇/0) 實施例1.36 [4-(6-氣K2-基）則小基】_【5甲燒續酿基 _2-(⑻-2,2’2-三敗小甲基·乙氧基）苯基]•甲調之製備 I Chiral
6f 以類似實施例1.1 b)之方式由6_氯_2 爪开-卜基-口奎咐巔仆 氫（實施例1.20b)及5-甲烷磺醯基·2·((!§>2 2 一〆外乳化
乙氧基）-苯甲酸（實施例2.7)於乙腈勢偌 T 乙酸乙酯）獲得呈無色固體之標題化合物。 啊^⑴2; MS(m/e) ·· 542.3(Μ+Η十；1〇〇〇/0) 實施例1.37 [4-(6-氯-喹啉-2-基）-哌啡-1-基卜(2-環丙 甲氧基-5-曱餘絡 醯基-苯基卜甲酮之製傷 T沉碩
以類似實施例1.1 b)之方式由6_氣_2 a开· 1 -基_啥喻氣 氫（實施例1.20b)及2-環丙基甲氧基^ • 石黃酉盘基_ |甲 (實施例2·6)於乙腈製備。色層分析（Si〇 · ^ 2，乙酸乙酯）獲得 無色固體之標題化合物。 106370.doc -52- 1304064 MS(m/e) ： 500.3(M+H+; 100%) 實施例1.38 [4-(6-氣-苯并嘆唑-2-基）-旅畊-1-基卜(2-二乙基胺基曱烧 續酿基-苯基）-甲_之製備
以類似實施例1.1 b)之方式由5-氣-2-哌畊-1-基-苯并嗟唑 (貫施例1_14 a)及2 -二乙基胺基-5-甲烧石黃醯基·苯甲酸（實施 例2.5)於乙腈製備。色層分析（Si〇2;乙酸乙酯）獲得呈無色 固體之標題化合物。 MS(m/e) ： 507.5(M+H+; 100%) 實施例1.39 [4-(6-氣-苯并噻唑-2-基）-哌畊-1_基卜(2_環丙基甲氧基-5-曱 燒續酿基-苯基）-甲_之製備
以類似實施例1.1 b)之方式由5-氣-2-哌畊-1-基-苯并噻唑 (實施例1.14a)及2-環丙基曱氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲酸（實 施例2.6)於乙腈製備。色層分析（si〇2;乙酸乙酯）獲得呈無 色固體之標題化合物。 MS(m/e) ： 506.3(M+H+; 100%) 實施例1.40 106370.doc -53- 1304064 [4-(6-氣-苯并噻唑-2-基）-哌喷-1基卜[5-甲烷磺醯基_ 2_((S)-2,2,2-二氟-1-甲基_乙氧基广笨基卜甲酮之製備
以類似實施例1.1 b)之方式由5_氣_2•哌畊_丨·基_苯并噻唑 (實施例1.14a)及5 -甲烧石黃醢基- 2-((S)-2,2,2-三氟-1_甲基_乙 氧基）-苯甲酸（實施例2.7)於乙腈製備。色層分析（Si〇2;乙 酸乙酯）獲得呈無色固體之標題化合物。 MS(m/e) ： 548.2(M+H+; 100%) 實施例2.1 2_嗎福琳基-5-確基-苯甲酸之製備
於2 -氟-5-石宵基本曱酸（4 ·86 g，26.2 mmol)於二《惡烧（50 ml) 之溶液中加入嗎福啉（11 ·5 ml)，室溫下攪拌此混合物2小 時’於真空中移除溶劑，將殘餘物溶解於水中並以He! 2N 酸化此混合物’過濾固體，以水洗滌並乾燥而提供呈黃色 固體之標題化合物（6.2 g，93%)，MS(m/e): 251·2(Μ-Η，
106370.doc -54- 1304064
〇 C下99 mmol 2-氣-5-(硫甲基）苯甲酸於4〇〇 mi甲醇之溶 液中加入296 mmol 0X0ne並使此混合物於^下攪拌3 5 h， 濾除沉澱物並於減壓下濃縮濾液，殘餘物以4〇〇 ml乙酸乙 酯再提取3次，合併之有機相以3〇〇 ml 1N HC1& 3〇〇 ml飽和
NaCl水溶液洗滌2 x，以MgSCU乾燥。於減壓下蒸發獲得標 題化合物。 (b) 2_異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲酸
將2.13 mmol 2-氣-5-曱烷磺醯基-苯曱酸、0.64 mmol Cu(I)Br於5 ml NEt3及25 ml異丙醇之混合物於密封管中加 熱至120°C，於真空中移除揮發物並於70 ml IN HC1中收取 殘餘物，以乙酸乙酯提取，乾燥合併之有機份並蒸發獲得 殘餘物，其經反相預備HPLC純化，以乙腈/水梯度洗析， 產物部份之蒸發獲得標題化合物。 MS(m/e) : 257·0(ΜΗ' 100%) 〇 實施例2.3 2-環戊氧基甲烷磺醯基-苯甲酸之製備
106370.doc -55- 1304064 以類似實施例2.2(b)之方式由2-氯-5-甲烷磺醯基-苯曱酸 及環戊醇製備。 MS(m/e) : 282·9(ΜΗΓ，100 %) 實施例2·4 2-異丁氧基-5·甲烷磺醯基-苯甲酸之製備
以類似實施例2.2(b)之方式由2-氯-5-甲烷磺醯基-苯曱酸 及異丁醇製備。 MS(m/e) : 271·1(ΜΗ·，100 %)
106370.doc •56-

Claims (1)

  1. 正本 十、申請專利範圍： 一^一 1. 一種式I化合物，
    其中
    R1 為下列基團
    為含2個選自〇及N所組成之群的雜原子的六員 雜環，或OR，或N(Rm)2;
    為c"烷基、經鹵素取代之c】j烷基、或 -(CH2)n-C3-7環院基； 為C 1 _7烧基； 為 N02、CN或 S02R，； R 為氫、羥基、鹵素、N〇2、C〗·7烷基、經鹵素取 代之C"烧基、CN7烧氧基、S02R’或c(〇)〇R，，； R /R /R為氫、鹵素、C】·7烧基或經鹵素取代之c】_7烧基； χ1 於式A、Β或D中為Ν ; χ1/χΓ 於式C中為CH或Ν，惟xVxr不同時為CH ; 106370-970829.doc 1304064 X2 也 為Ο或s ; 為0、1或2 ; 及醫藥上活性之酸加成鹽$ •如請求項1之式I化合物，其中此化合物之…為八時為式 Ια，
    其中 R2 為含2個選自Ο及Ν所組成之群的雜原子的六員雜 環，或為OR1或N(R")2 ; R， Rff R3 R4 X1 X2 η 為C"烷基、經鹵素取代之cN7烷基或-(cH2)n-c3 7 環烷基； 為C 1 .7烧基； 為 N02、CN或 S02R’ ； 為氫、羥基、鹵素、N〇2、C】·7：)：完基、經鹵素取代 之。"烷基、Cu烷氧基、so2r，或C(0)〇R” ； 為N ; 為Ο或S ; 為0、1或2 ; 及醫藥上活性之酸加成鹽。 3，如請求項1之式I化合物，其中此化合物之R1為b時為式 IB， 106370-970829.doc 1304064
    其中 R 為含2個選自0及N所組成之群的雜原子的六員雜 環，或為OR，或N(R，，)2 ;
    R 為C1-7烷基、經鹵素取代之cK7烷基或_(cH2)n-C3 7 環烷基； Rff 為<^-7烷基； R3 為 N〇2、CN或 S02R，； R 為氣、鹵素、C1-7烧基、或經鹵素取代之ci7烧某； X1 為N ; X2 為Ο或S ; η 為0、1或2 ; 及醫藥上活性之酸加成鹽。 4·如請求項1之式I化合物，其中此化合物之Ri為c時為式IC
    〇R2
    0 1C 其中 R2 為含2個選自Ο及N所組成之群的雜原子的六員雜 環，或為OR1或N(R”)2 ; 106370-970829.doc l3〇4〇64 H， H，， R3 R6XVxi n 為C〗_7烷基、經鹵素取代之cN7烷基或-(CH2)n-C3< 環烷基； 為C 1.7烧基； 為 N02、CN或 S02R，； 為氫、鹵素、C〗·7烷基、或經鹵素取代之cN7烷基； 為CH或N，惟xVx1'不同時為CH ; 為0、1或2 ;
    及商藥上活性之酸加成鹽。 π求項1之式I化合物，其中此化合物之R1為D時為式
    其中 R2 為含2個選自0及N所組成之群的雜原子的六員雜 環，或為OR1或N(Rn)2 ; Rf 為C〗·7烷基、經鹵素取代之〇1·7烷基或_(cH2)n_c^ 環烷基； ； R，丨 為C 1 _7烧基； R3 為 N02、CN或 S02R，； R7 為氫、鹵素、CK7烷基、或經忐| _素取代之Cle7烷基； X1 為N ; X2 為0或S ; 106370-970829.doc 1304064 n 為〇、1或2 ; 及醫藥上活性之酸加成鹽。 6.如請求項2之式I化合物，其式ία化合物為： [4-(6 -氣-苯并售唾_2_基）-旅畊-1-基]_(2_嗎福淋_4_基硝 基-苯基）-甲酿j， [4_(心氯-苯并嗟嗤_2_基）-π辰畊-i_基]_(2_異丙氧基甲烧 磺醯基-苯基）_甲酮， (4-苯并噁唑-2-基-哌畊-1-基）-(2-環戊氧基甲烷磺醯基_ 本基）-甲嗣， (4-苯并噁唑·2_基·哌畊-1-基）_(2_異丁氧基_5_甲烷磺醯基_ 本基）-甲酉同， (2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基_苯基Η4_(6_甲氧基_苯并噻唑_ 2 -基）-旅ρ井_1_基卜甲顚j， (2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基_苯基>[4_(6_硝基_笨并噻唑一2_ 基）-派_-1-基]-甲酮， (2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）_[4_(扣甲氧基_苯并噻唑— 2 -基）-派基]_甲酮， (2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-[4-(4_硝基-苯并噻唑-2-基）-旅基]_甲嗣， [4-(4-羥基-苯并噻唑-2-基）_哌畊基Η2_異丙氧基_5_曱 烧磺醯基-苯基）_甲_， [4-(5-氯-苯并噻唑_2_基卜哌畊-丨―基]_(2_異丙氧基_5_甲烷 石黃酷基-苯基）-甲_， [4-(6-乙氧基-笨并噻唑-2•基）_哌畊基]_(2-異丙氧基 106370-970829.doc 1304064 甲烧石黃醯基-苯基）-甲酮， [4-(6 -氣-苯弁ϋ塞σ坐-2-基）-ΰ辰啡-1-基]-(2-環丙基甲氧基-5_ 甲烷磺醯基-苯基）-甲酮或 [4-(6-氯-苯并噻唑-2-基）-哌畊-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）苯基]-曱酮。 7. 如請求項3之式I化合物，其式IB化合物為： (2-異丁氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-[4-(2-曱基-苯并噻唑_ 5-基）-哌畊-1-基]-曱酮。
    8. 如請求項4之式I化合物，其式1C化合物為： (2 -異丁乳基-5 -甲烧績酸基-苯基）-(4 -嗤琳-2 -基-派p井-1 _ 基）-曱酮， [4-(6 -氣-17奎琳-2-基）-旅p井-1 -基]-(2-壞戊氧基-5-甲烧績酿 基-苯基）-甲酮， (2 -異丁氧基-5-曱烧確S&基·苯基）-(4 -喧嘆琳-2 -基-旅 畊-1-基）-甲酮， (2 -異丙氧基-5 -甲烧石黃酸基-苯基）-(4 -啥°若琳-2 -基-旅 畊-1-基）-曱酮， (2-¾戍氧基-5 -甲烧續酸基-苯基）-(4-117奎林-2 -基-旅 畊-卜基）-曱酮， (2 -異丁氧基-5 -甲烧績酿基-苯基）-(4 -淋-3 -基-旅喷-1 _ 基）-甲酮或 (2-¾戊氧基-5-甲烧績酿基-苯基）-(4 -啥琳-3-基·旅ρ井-1_ 基）-曱酮。 9. 如請求項5之式I化合物，其式ID化合物為： 106370-970829.doc -6- 1304064 (4-本弁[d]異售啥 醯基-苯基）_甲_，辰呼小基）_(2·異丙氧基_5_甲燒續 (4_苯并[d]異噻唑 r ^ ^ A - ^ -基-哌畊-1-基M2-環丙基甲氧基-5-甲 烷％醯基-苯基）_甲鲷或 (4,苯并[d]異嘍口坐 A ^ w L基-哌畊小基）-[5-甲烷磺醯基- 2-((S)-2,2,2-二類 甲基-乙氧基）-苯基]-甲顯I。 1 〇· —種製備如請求項i ， 、 、疋義之式I化5物之方法，其方法包含 a)將下式化合物 ° S
    於活化劑存在下 广 IJ1HII與下式化合物反應
    獲得下式化合物
    其中取代基如請求項丨之定義，或 b)將下式化合物
    106370-970829.doc 1304064 於驗存在下，或添加催化劑下與下式化合物反應 r2h V， 獲得下式化合物
    其中取代基R1 素，或 c)將下式化合物 R2及R3如請求項i 之定義，且X為鹵 R 與下式化合物反應
    II 獲得下式化合物
    其中取代基R1、R’及R3如請求項式 、之定義，及X為鹵素， d)將下式化合物
    106370-970829.doc II 1304064 於Mitsunobu條件下與下十 、 八化合物反應 R 〇Η VII， 獲得下式化合物
    其t取代基Rl、R2及R3如上列定義 11. 12. 13. 14. S需要，轉化獲得之化合物為醫藥上可容許之酸加成 如請求項1至9項中任一項之化合物 法或以其相等方法所製備者。 糸W之方 一種醫藥組合物’含有一或多種請求項Μ 化合物及醫藥上可容許之賦形劑。 項之 如明求項第12項之醫藥組合物，係用 症。 於〜療阿兹海默氏 係用於製造 一種如請求項U9項中任一項化合物之用途 阿鉍海默氏症治療用之藥物。 106370-970829.doc
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