KR100798161B1 - 신경병적 또는 신경정신병적 장애의 치료에서 ｇｌｙｔ-1저해제로서 사용하기 위한 트라이아자-스피로피페리딘유도체 - Google Patents

신경병적 또는 신경정신병적 장애의 치료에서 ｇｌｙｔ-1저해제로서 사용하기 위한 트라이아자-스피로피페리딘유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 정신병, 통증, 기억 및 학습에서 신경퇴행성 장애, 정신분열병, 치매 또는 인식 과정이 손상된 기타 질병, 예컨대 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병을 치료하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007047421638-pct00139
상기 식에서,
A-A는 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O- 또는 -O-CH2-이고;
X는 수소 또는 하이드록시이고;
R1은 비치환되거나 또는 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐 및 트라이플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 비치환되거나 또는 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐 및 트라이플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나, C1-C7 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-CF3, -(CH2)p-O-C1-C7 알킬, -(CH2)1,2-페닐(이는 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 또는 트라이플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환된다) 또는 -(CH2)p-NR'R"(이때 R' 및 R"는 N-원자와 함께 피페리딘, 모폴린, 티오모폴린 및 1,1-다이옥소-티오모폴린으로 구성된 군에서 선택된 이형환 고리를 형성한다)이고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R5는 수소, C1-C7 알킬 또는 벤질이고;
R6은 수소 또는 C1-C7 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 2 또는 3이다.

Description

신경병적 또는 신경정신병적 장애의 치료에서 ＧＬＹＴ-1 저해제로서 사용하기 위한 트라이아자-스피로피페리딘 유도체{TRIAZA-SPIROPIPERIDINE DERIVATIVES FOR USE AS GLYT-1 INHIBITORS IN THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL AND NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure 112006028071716-pct00001
A-A는 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O- 또는 -O-CH2-이고;
X는 수소 또는 하이드록시이고;
R1은 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 트라이플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 트라이플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 헤테로아릴이거나, 저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-CF3, -(CH2)p-O-저급 알킬, -(CH2)1,2-페닐(이는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트라이플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환된다) 또는 -(CH2)p-NR'R"(이때 R' 및 R"는 N-원자와 함께 피페리딘, 모폴린, 티오모폴린 및 1,1-다이옥소-티오모폴린으로 구성된 군에서 선택된 이형환 고리를 형성한다)이고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R5는 수소, 저급 알킬 또는 벤질이고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 2 또는 3이다.
추가로, 본 발명은 모든 라세미 혼합물, 이들의 모든 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이들의 함유하는 약학 조성물 및 신경병적 및 신경정신병적 장애를 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다. 놀랍게도 화학식 I의 화합물이 글라이신 수송자 1(GlyT-1)의 양호한 저해제이고 이들은 글라이신 수송자 2(GlyT-2) 저해제에 양호한 선택성을 가지는 것을 관찰하였다.
정신분열증은 일시적인 양성 증상, 예컨대 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병 및 지속적인 음성 증상, 예컨대 평편 영향, 손상된 집중 및 사회적인 퇴화 및 인식적인 손상(Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28: 325-33,2000)로 특징지어지는 진행성이고 악화되는 신경성 질병이다. 수십년의 연구는 도파민에 기초한 폐색을 포함하는 치료적 조정(문헌[Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000])을 포함하는 "도파민성 활동과다" 가정에 초점을 맞추었다. 이 약학적인 접근은 기능적인 결과의 가장 좋은 예상인 음성 인식 증상을 불량하게 나타낸다(문헌[Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999]).
정신분열병의 상보적인 모델은 1960년대 중반에 비-경쟁적인 NMDA 수용체 작용제인 펜사이클리딘(PCP) 및 관련 약제(케타민)와 같은 화합물에 의해 글루타메이트 시스템을 차단시킴에 의해 야기되는 정신이상유발 작용을 기준으로 한다고 제안되었다. 흥미롭게도 건강한 지원자에서, PCP-유도 정신이상유발 작용은 환자에서 정신분열병에 엄밀히 유사한 양성 및 음성 증상 뿐만 아니라 인식 기능장애를 유발한다(문헌[Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679,1999). 게다가, NMDAR1 아단위를 감소된 수준으로 발현하는 형질전환 쥐는 정신분열병의 약학적으로 유도된 모델에서 관찰되는 것과 유사한 행동 이상을 나타내고, 감소된 NMDA 수용체 활성이 정신분열병-유사 행동을 초래하는 모델(문헌[Mohn AR et al., Cell, 98: 427-236, 1999])을 지지한다.
글루타메이트 신경전달물질, 특히 NMDA 수용체 활성은 시냅스 가소성, 학습, 기억에서 중요한 역할을 수행하고, 예컨대 NMDA 수용체는 시냅스 가소성 및 기억 형성의 역치를 도달하는 등급화된 스위치를 제공하는 것으로 보인다(문헌[Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993]). NMDA NR2B 아단위를 과발현하는 형질전환 쥐는 증강된 시냅스 가소성, 및 학습 및 기억에서 뛰어난 능력을 나타낸다(문헌[Tang JP et al., Natur, 401-63-69, 1999]).
따라서, 글루타메이트 결핍이 정신분열병의 병리학에 포함되는 경우, 증강된 글루타메이트 전달, 특히 NMDA 수용체 활성은 항-정신병 및 인식 증강 효과 둘다를 제공할 것이라 예상된다.
아미노산 글라이신은 CNS에서 2개 이상의 중요한 기능을 갖는 것으로 알려져 있다. 이는 시트리키닌 민감성 글라이신 수용체에 결합하는 저해성 아미노산으로 작용하고 또한 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 기능을 위한 글루타메이트와 근본적인 공-작용제로서 작용하는 흥분성 활성에 영향을 줄 수 있다. 글루타메이트가 시냅트 말단으로부터 활성-의존성 방식으로 방출될 때, 글라이신은 명백하게 보다 일정한 수준으로 존재하고 글루타메이트에 반응에 대한 수용체를 변조시키고/조절한다.
신경전달물질의 시냅스 농도를 조절하는 가장 효과적인 방식중 하나는 시냅스에서 이들의 재-흡수에 영향을 주는 것이다. 세포외 공간으로부터 신경전달물질을 제거시킴에 의해 신경전달물질 수송자는 이들의 세포외 수명을 조절하고 이에 의해 시냅스 전달의 증폭을 변조시킬 수 있다(문헌[Gainetdinov RR et al, Trends in Pharm. Sci., 23 (8): 367-373, 2002]).
신경전달물질 수송자의 나트륨 및 염소 가계의 부분을 형성하는 글라이신 수송자는 후시냅스 글라이신성 활동의 중단에서 중요한 역할을 수행하고, 전시냅스 신경 말단 및 둘러싸는 미세한 신경교 과정으로 글라이신의 재-흡수에 의해 낮은 세포외 글라이신 농도를 유지한다.
2개의 다른 글라이신 수송자 유전자는 포유동물 뇌로부터 (GlyT-1 및 GlyT-2)로 클로닝되고, 약 50% 아미노산 서열 상동성을 갖는 2개의 수송자에서 발생한다. GlyT-1은 다른 스플라이싱 및 다른 프로모터(1a, 1b, 1c 및 1d)를 사용하여 발생하는 4개의 동종이 존재한다. 이들 2개의 동종만이 설치류 뇌(GlyT-1a 및 GlyT-1b)에서 관찰되었다. GlyT-2는 또한 이종성의 약간의 정도를 나타낸다. 2개의 GlyT-2 동종(2a 및 2b)는 설치류 뇌에서 확인되었다. GlyT-1은 CNS 및 말초 조직에 위치하는 것으로 공지되고 반면에 GlyT-2는 CNS에 특이적이다. GlyT-1은 주로 아교세포에 분포하고 스트리키닌 감수성 글라이신 수용체에 상응하는 구역 뿐만 아니라 NMDA 수용체 기능의 변조를 포함할 것으로 요구되는 이들 구역 바깥에서 관찰된다(문헌[Lopez-Corcuera B et al., Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001]). 따라서, NMDA 수용체 활성을 증강시키는 하나의 전략은 GlyT-1 수송자의 저해에 의해 시냅스 NMDA 수용체의 국소적인 미세환경에서 글라이신 농도를 상승시킨다(문헌[Bergereon R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L. et al., J. Neurophysiol., S9(2): 691-703, 2003]).
글라이신 수송자 저해제는 신경계 및 신경정신병 장애의 치료에 대해 적합하다. 관련된 질병 상태의 대부분은 정신분열병(문헌[Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001]), 정신병 분위기 장애, 예컨대 중증 범우울 장애, 정신병 장애와 관련된 분위기 장애, 예컨대 급성 조증 또는 양극성 장애와 관련된 우울증 및 정신분열병과 관련된 분위기 장애(문헌[Pralong ET et al., Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002]), 자폐성 장애(문헌[Carlsson ML, J. Neural Trans,. 105: 525-535, 1998]), 인식 장애, 예컨대 나이와 관련된 치매 및 알츠하이머 유형의 노인성 치매를 포함하는 치매, 인간을 포함하는 포유동물에서 기억 장애, 주의력 결핍 장애 및 통증(문헌[Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001])이다.
따라서, GlyT-1 저해에 의한 NMDA 수용체의 증가된 활성은 정신병, 정신분열병, 치매 및 인식 과정이 손상된 기타 질병, 예컨대 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병을 치료하는 제제를 초래할 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 그자체, GlyT-1 저해에 의한 NMDA 수용체의 활성에 관련된 질병의 치료를 위한 약제의 제조용 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 이들의 제조, 본 발명에 따른 화합물계 약제 및 이들의 제조 뿐만 아니라 병, 예컨대 정신병, 기억 및 학습 장애, 정신분열병, 치매 또는 인식 과정이 손상된 기타 질병, 예컨대 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병의 조절 및 예방에서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물이 사용되는 바람직한 증상은 정신분열병, 인식 손상 및 알츠하이머병이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 탄소원자수 1 내지 7을 갖는 포화 직쇄- 또는 분지쇄 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 지칭한다. 바람직한 알킬 기는 탄소원자수 1 내지 6을 갖는 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소원자수 3 내지 7을 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화 고리를 나타내고, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 또는 사이클로헵테닐이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 고리가 자연에서 방향족인 하나 이상의 축합 고리로 구성된 1가 환형 방향족 탄화수소 라디칼을 나타내고, 예를 들어 페닐 또는 나프틸이다.
용어 "헤테로아릴"은 1가 방향족 탄소환 라디칼, 예를 들어 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴 또는 아이속사졸릴이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 산 및 유기산과 함께 염을 포함하고, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 A-A가 -CH2-CH2-인 화합물이다. 특히 바람직하게 하기 화학식 I'의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염이고, 예를 들어 다음 화합물이다:
[화학식 I']
Figure 112007047421638-pct00002
[상기 식에서,
X는 수소 또는 하이드록시이고;
R2는 저급 알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이다]이다]
(라세미,시스)-1-아이소부틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
(라세미,시스)-1-펜틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
(라세미,시스)-1-(3-메틸-부틸)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
(라세미,시스)-1-사이클로헥실메틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
(라세미,시스)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
(라세미,시스)-1-헥실-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 또는
(라세미,시스)-1-사이클로헥실메틸-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온.
A-A가 -CH2-O-이고 나머지 치환체가 상기 화학식 I에 대해 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 추가로 바람직하다. 이들 기의 화합물은 (라세미,시스)-8-(4-하이드록시-4-페닐-테트라하이드로-피란-3-일)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온이다.
A-A가 -(CH2)3-인 화합물이 또한 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 당분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 하기에서 기술된 방법에 의해 제조할 수 있고, 이 방법은
(a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 하기 화학식 13의 화합물을 상응하는 아세탈 또는 케탈과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계;
(c) 하기 화학식 14의 화합물을 그리냐드 시약 R3MgX와 반응시켜 하기 화학식 Ic의 화합물을 수득하는 단계;
(d) 하기 화학식 Id의 화합물을 화학식 R2'CHO의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib'의 화합물을 수득하는 단계;
(e) 하기 화학식 14의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계;
(f) 하기 화학식 Ib의 화합물을 화학식 R5X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ie의 화합물을 수득하는 단계;
(g) 하기 화학식 21의 화합물을 화학식 LiR1의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 If의 화합물을 수득하는 단계;
(h) 하기 화학식 23의 화합물을 하기 화학식 10의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 If의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(i) 하기 화학식 29의 화합물을 화학식 R6MgX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ih의 화합물을 수득하는 단계; 및
필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함한다:
Figure 112007047421638-pct00003
Figure 112007047421638-pct00004
Figure 112007047421638-pct00005
Figure 112007047421638-pct00006
Figure 112007047421638-pct00007
Figure 112007047421638-pct00008
Figure 112007047421638-pct00009
[화학식 Ib']
Figure 112007047421638-pct00010
Figure 112007047421638-pct00011
Figure 112007047421638-pct00012
Figure 112007047421638-pct00013
Figure 112007047421638-pct00140
Figure 112007047421638-pct00015
Figure 112007047421638-pct00016
Figure 112007047421638-pct00017
Figure 112007047421638-pct00018
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 A는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
X는 할로겐이고;
R2'는 저급 알킬, -(CH2)0,1-사이클로알킬, -(CH2)0,1-CF3, -(CH2)1,2-O-저급 알킬이거나 또는 -(CH2)1,2-NR'R''(이때 R' 및 R"는 N-원자와 함께 피페리딘, 모폴린, 티오모폴린 및 1,1-다이옥소-티오모폴린으로 구성된 군에서 선택된 이형환 고리를 형성한다)이고;
R2"는 저급 알킬, -(CH2)1,2-사이클로알킬, -(CH2)1,2-CF3, -(CH2)2,3-O-저급 알킬, -(CH2)1,2-페닐(이는 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트라이플루오로메틸로 치환된다) 또는 -(CH2)2,3-NR'R"(이때 R' 및 R"는 N-원자와 함께 피페리딘, 모폴린, 티오모폴린 및 1,1-다이옥소-티오모폴린으로 구성된 군에서 선택된 이형환 고리를 형성한다)이고;
R6은 저급 알킬이다.
화학식 I의 화합물을 다음 반응식 1 및 기술된 실시예 1 내지 103에 따라서 과정 변형 (a) 내지 (i)에 따라서 제조할 수 있다.
출발 물질은 시판되거나 또는 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 당분야에 확립된 바와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
1. 다음 과정 A에 따라서 화학식 I의 화합물의 제조
상기에서 정의된 바와 같은 R1 내지 R4를 갖고 A-A가 -(CH2)2,3-인 화학식 I의 화합물을 2-아릴 또는 2-헤테로아릴-사이클로헥산온 또는 2-아릴 또는 2-헤테로아릴-사이클로헵탄온 (3) 및 적절히 치환된 1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온 (2)를 당분야에 확립된 과정을 사용하여, 예컨대 유기 용매(예를 들어, EtOH 또는 THF)중 티탄(IV) 테트라아이소프로폭사이드의 존재하에 2개의 성분을 상온 내지 환류 온도에서 1 내지 48시간동안, 바람직하게는 20시간동안 반응시키는 환원성 아민화에 의해 및 중간체를 환원제, 바람직하게는 NaBH3CN, NaBH(OAc)3 또는 NaBH4와 같은 보로하이드라이드를 상온 내지 환류 온도, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃에서 환 원시킴에 의해 제조할 수 있다.
과정 A
Figure 112007047421638-pct00019
상기 정의된 바와 같은 R2, R3 및 R4를 갖는 치환된 1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온 (2)를 적절히 치환된 8-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (1)(제 W00194346 호에서 기술됨)로부터 출발 물질과 무기 염기, 예를 들어 NaOH 또는 LiOH를 가수분해시킴에 의해 제조하였다.
과정 A1
Figure 112007047421638-pct00020
신규한 2-아릴 또는 2-헤테로아릴 사이클로헥산온 또는 2-아릴 또는 2-헤테로아릴 사이클로헵탄온 (3)(빌딩 블록 A)을 문헌에 기술된 동종체에 유사하게 제조하였다. 사이클로헥센 옥사이드 또는 사이클로헵텐 옥사이드와 클로로-, 브로모- 또는 요오도-마그네슘 또는 리튬 아릴 유도체(R'Y)를 반응시키는 제 1 단계는 다음에 공지된 과정(문헌[J. Org. Cem., 59, 7549, 1994])에 따라서 페리오디난(데스-마틴(Dess-Martin) 시약)과 산화하여 상응하는 2-아릴-사이클로헥산올 (5)(문헌(Tetrahedron: Asymmetry 5, 223, 1994 and J. Am. Chem. Soc., 106, 3693, 1984)을 수득하였다.
신규한 1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (10)(빌딩 블록 B)을 N-보호된 피페리딘-4-온 (6)으로부터 출발하는 이러한 화합물의 합성에 대한 문헌에서 기술된 과정에 유사하게 제조하였다. 1-벤질-4-피페리돈은 먼저 스트렉커(Strecker) 유형 합성을 수행하여 4-시아노-4-아미노 유도체 (7)를 제공하고, 이를 1시간 내지 40시간동안, 바람직하게는 2시간 내지 4시간동안 상온에서 90% 황산으로 처리하여 4-아미도-4-아미노 화합물 (8)을 수득하였다. 이어서, 이 화합물을 트라이에틸 오르토포메이트와 함께 아세트산의 존재하에 환류 온도로 20시간 내지 72시간동안, 바람직하게는 24시간 내지 48시간동안 또는 극초단파 조사 하에서 120℃ 내지 200℃, 바람직하게는 150℃ 내지 200℃로 10분 내지 30분동안, 바람직하게는 15분 내지 20분동안 가열하였다. 생성된 1-벤질-스피로-이민 (9)를 적합한 용매중 목탄 상 Pd의 존재하에 수소화하여 탈-보호되고 포화 1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (10)을 수득하였다.
빌딩 블록 A 및 B를 과정 A에 대해 상기에서 기술된 바와 같이 환원성 아민화를 수행하였다.
2. 과정 B에 따른 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112007047421638-pct00021
피페리돈 (12)을 2-아릴 또는 2-헤테로아릴 사이클로헥산온으로부터 또는 2-아릴 또는 2-헤테로아릴사이클로헵탄온 (3) 및 1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4,5]데칸 (11)로부터 2 단계로 합성하였다. 환원성 아민화를 과정 A에서 상술된 과정에 따라서 또는 출발 물질을 산성 조건하에서 예를 들어 공비화합물중 p-톨루엔설폰산과 축합시키고 환류 온도에서 16 내지 48시간, 바람직하게는 24시간동안, 딘-스탈크 트랩을 갖춘 장치내에서 톨루엔과 같은 용매를 형성하였다. 엔아민을 과정 A에서 기술된 과정에 따라서 환원시켰다. 산성 조건 하에서 케탈의 가수분해는 바람직하게는 메탄올중 6N 수성 HCl이고, 환류 온도에서 1 내지 16시간, 바람직하게는 2 내지 4시간동안 문헌 과정에 따라서 피페리돈 (12)을 제조하였다. 빌딩 블록 B의 합성에서 중간체 (8)에 대한 과정 A1에 따라서 과정 B에서 중간체 (13)을 수득 하였다. (13)과 트라이에틸 오르토포메이트의 반응은 그리냐드 시약 R3MgX와 반응 시킨 후 최종 생성물 Ic를 수득하는 1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데-2-엔-4-온 (14)를 제공하였다.
화합물 Ia를 중간체 (13)과 아세탈 또는 케탈의 산 촉진된 축합에 의해 합성하였다. 반응을 주로 출발 물질이 용해되는 톨루엔에서 수행하였다. 발열 반응을 조절하기 위해서, 산, 주로 p-톨루엔설폰산을 조금씩 첨가하였다.
과정 B1
Figure 112007047421638-pct00022
반응식 4는 화학식 Id 및 Ib'의 화합물의 합성을 기술하고, 이때 R2'는 저급 알킬, -(CH2)0,1-사이클로알킬, -(CH2)0,1-CF3, -(CH2)1,2-O-저급 알킬이거나, -(CH2)1,2-NR'R"(이때 R' 및 R"는 N-원자와 함께 피페리딘, 모폴린, 티오모폴린 및 1,1-다이옥소-티오모폴린으로 구성된 군에서 선택된 이형환 고리를 형성한다)이고, R2'는 저급 알킬, -(CH2)1,2-사이클로알킬, -(CH2)1,2-CF3, -(CH2)2,3-O-저급 알킬, -(CH2)1,2-페닐(이는 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트라이플루오로메틸로 치환된다)이거나 또는 -(CH2)2,3-NR'R"(이때 R' 및 R"는 N-원자와 함께 피페리딘, 모폴린, 티오모폴린 및 1,1-다이옥소-티오모폴린으로 구성된 군에서 선택된 이형환 고리를 형성됨)이고, 나머지 치환체는 상기에서 정의된 바와 같다.
N(1)-비치환된 1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 Id를 염화 암모늄과 같은 암모늄 등가물을 이용하여 과정 B에서 기술된 반응 과정에 따라서 제조하였다. 공지된 과정에 따른 Id의 환원성 아민화는 N-알킬화된 스피로피페리딘 Ib'를 제공한다. 환원성 아민화는 보로하이드라이드, 바람직하게는 NaBH(OAc)3 또는 NaBH3CN의 존재하에 실행되고, 보다 반응성이 약한 알데하이드에 대해서 2개의 단계를 가동하였다: 먼저 알데하이드를 티탄(IV) 테트라아이소폭사이드의 존재하에 아민에 첨가한 후 중간체 생성물을 보로하이드라이드와 환원시켰다.
3. 과정 C에 따른 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112007047421638-pct00023
2-아릴-사이클로헥실아민 (16) 또는 2-아릴-사이클로헵틸아민 또는 3-아미노-4-아릴-테트라하이드로피란 또는 4-아미노-3-아릴-테트라하이드로-피란을 문헌 과정(J. Org. Chem., 60, 4324, 1995)에 따라서 1-에틸-1-메틸피페리디늄-4-온 요오다이드 (17)와 반응시켜 라세미 1-(2-아릴-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 (12)을 수득하였다. 이어서, 이들을 과정 B에서 전술된 반응 순서를 수행하여 화학식 Ib의 화합물을 제조하였다.
4. 과정 D에 따른 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112007047421638-pct00024
N(1)-치환된 8-(2-아릴-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (Ib)를 강 염기 즉 수소화 나트륨 또는 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드와 탈양자화시킨 후 상응하는 알킬 할라이드 R5X와 반응시켰다. 반응을 극성, 비양성자성 용매에서, 바람직하게는 DMF, 상온에서 수행하였다.
5. 과정 E에 따른 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112007047421638-pct00025
1,3,8-트라이아자-스피로[4,5]데칸-4-온(10)과 극성 용매, 예를 들어 에탄올중 사이클로헥센 옥사이드 (4) 또는 3,7-다이옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄 (4)을 환류 온도에서 16 내지 35시간, 바람직하게는 24시간동안 반응시키거나 또는 150℃에서 30분동안 극초단파 조사 하에서 8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4,5]데칸-4-온 (20)을 수득하였다. 3,7-다이옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄과 반응시켜 위치이성질체를 수득하였다. (20)과 예를 들어 황 트라이옥사이드-피리딘 착체를 산화시켜 리튬-아릴 시약 LiR1과 반응시 최종 생성물 If를 초래하는 아미노케톤 (21)을 수득하였다.
6. 화합물 과정 F에 따라서 화학식 I의 제조
Figure 112007047421638-pct00026
상기 식에서,
R2'는 저급 알킬, -(CH2)0,1-사이클로알킬, -(CH2)0,1-CF3, -(CH2)1,2-O-저급 알킬이거나 또는 -(CH2)1,2-NR'R"(이때 R' 및 R"는 N-원자와 함께 피페리딘, 모폴린, 티오모폴린 및 1,1-다이옥소-티오모폴린으로 구성된 군에서 선택된 이형환 고리를 형성한다)이고, R2"는 저급 알킬, -(CH2)1,2-사이클로알킬, -(CH2)1,2-CF3, -(CH2)2,3-O-저급 알킬, -(CH2)1,2-페닐(이는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트라이플루오로메틸로 선택적으로 치환된다)이거나, -(CH2)2,3-NR'R"(이때 R' 및 R"은 N-원자와 함께 피페리딘, 모폴린, 티오모폴린 및 1,1-다이옥소-티오모폴린으로 구성된 군에서 선택된이형환 고리를 형성한다)이고, 나머지 치환체는 상기에서 정의된 바와 같다.
1,3,8-트라이아자-스피로[4,5]데칸-4-온 (10)과 극성 용매, 예를 들어 에탄올중 사이클로헥센 옥사이드 (4) 또는 3,7-다이옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄 (4)를 환류 온도에서 16 내지 35시간, 바람직하게는 24시간동안 반응시키거나 또는 150℃에서 30분동안 극초단파 조사 하에서 8-(2-하이드록실-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4,5]데칸-4-온 (22)을 수득하였다. 3,7-다이옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄과 반응시켜 위치이성질체를 수득하였다. (22)와 알데하이드 R2'CHO와 환원제(반응성 아민화)의 존재하에 반응시켜 N(1)-알킬화된 유도체(20')를 수득하였다. (20')와 황 트라이옥사이드-피리딘 착체를 산화시켜 리튬-아릴 시약 LiR1과 반응시 최종 생성물 If를 초래하는 아미노케톤 (21')를 수득하였다.
7. 과정 G에 따라서 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112007047421638-pct00027
1-아릴-7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄(A-A = CH2-CH2) 또는 그의 테트라하이드로피란 유사체(A-A = CH2-0) (23)을 1,3,8-트라이아자-스피로[4,5]데칸-4-온 (10)과 반응시켜 한 단계로 최종 생성물 (If)를 수득하였다.
8. 과정 H에 따라서 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112007047421638-pct00028
과정 D에서 이미 기술된 과정을 이용하여 (24)를 알킬화하여 화합물 (25)를 수득하였다. 산성 조건 하에서 (25)의 탈보호하여 1,3 이치환된 1,3,8-트라이아자-스피로[4,5]데칸-4-온 (26)을 수득하고 2-클로로-사이클로헥산온 (27) 또는 3-클로로-테트라하이드로-피란-4-온 (27) 또는 4-클로로-테트라하이드로-피란-3-온 (27)과 반응시 케톤 (28)을 수득하였다. 과정 E 및 과정 F에서 상술된 단계에 따라서 이 케톤과 리튬-아릴 시약을 처리하여 최종 생성물 Ig를 초래하였다.
9. 과정 I에 따라서 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112007047421638-pct00029
아세트산중 트라이메틸실릴 시아나이드의 존재하에 화학식 (3)의 화합물과 1,3 이치환된 1,3,8-트라이아자-스피로[4,5]데칸-4-온 (26)을 80℃에서 16 내지 20시간동안 반응시켜 1-(4-옥소-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데크-8-일)-2-아릴-사이클로헥산-카보나이트릴 (29)를 수득하였다. 후자를 용매로서 에터, 바람직하게는 THF중 화학식 R6MgX(R6 = 저급 알킬)의 알킬-마그네슘 할라이드로 처리하여 최종 생성물 Ih를 초래하였다.
염기성 화학식 I의 화합물의 산 부가 염을 적합한 염기, 예컨대 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등의 화학량론적 등가량 이상으로 처리함에 의해 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 부가 염은 유효한 약학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물이 글라이신 수송자(GlyT-1)의 양호한 저해제임을 관찰하였다
화합물을 이후에 기술된 시험에 따라서 연구하였다.
용액 및 물질
DMEM 완전 배지: 영양 혼합물 F-12(깁코 라이프 테크놀로지스(Gibco Life technologies)), 소 태아 혈청(FBS) 5%(깁코 라이프 테크놀로지스), 페니실린/스트렙토마이신 1%(깁코 라이프 테크놀로지스), 하이그로마이신 0.6mg/㎖(깁코 라이프 테크놀로지스), 글루타민 1mM(깁코 라이프 테크놀로지스).
유입 완충액(UB): 150mM NaCl, 10mM 헤페스-트리스, pH 7.4, 1mM CaCl2, 2.5mM KCl, 2.5mM MgS04, 10mM (+) D-글루코스.
mGlyT-1b cDNA로 안정하게 형질감염된 Flp-in(상표명)-CHO(인비트로젠(Invitrogen) 제품 번호 no R758-07) 세포.
글라이신 유입 저해 분석(mGlyT-1b)
1일째, mGlyT-lbcDNA로 형질감염된 포유동물 세포(Flp-in(상표명)-CHO)를 96웰 배지에서 하이그로마이신 없이 완전 F-12 배지중에 40,000 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 2일째, 배지에 공기를 제거하고 세포를 유입 완충액(UB)로 2회 세척하였다. 이어서, 세포를 20분동안 22℃에서 (i) 잠재적인 경쟁제 없이, (ii) 10mM 비-방사성 글라이신, (iii) 잠재적인 저해제의 농도로 배양하였다. 잠재적인 저해제의 농도 범위는 50% 효과(예를 들어, IC50, 글라이신 유입을 50%로 저해하는 경쟁제의 농도)를 초래하는 저해제의 농도를 계산하기 위한 데이터를 발생시키는데 사용하였다. 이어서, [3H]-글라이신 60nM(11 내지 16 Ci/mmol) 및 25μM 비-방사선 글라이신을 함유하는 용액을 즉시 첨가하였다. 플레이트를 가볍게 진탕시키면서 배양하고 반응은 혼합물의 공기 제거에 의해 중단시키고 빙냉된 UB로(3회) 세척하였다. 세포를 섬광액으로 분해시키고, 3시간동안 진탕하고 세포에서 방사활성은 섬광 계수계를 사용하여 측정하였다
다음 표에서 제시된 바와 같이, 바람직한 화합물은 GlyT-1에서 IC50 0.10μM 미만이다.
Figure 112007047421638-pct00030
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 약학 제제로서 사용할 수 있다. 약학 제제를 경구적으로, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액으로 투여할 수 있다. 그러나, 투여는 직장으로 예를 들어 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 효과적이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학 제제의 제조를 위해서 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 담체로 가공할 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예를 들어, 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 특성에 따라서 통상적으로 담체가 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 요구되지 않는다. 용액 및 시럽을 제조하기 위한 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약용으로 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
추가로, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 다양하게 하기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한 이들은 여전히 기타 치료학적으로 유효한 다양한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 불활성 담체를 함유하는 약제; 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 필요에 따라 하나 이상의 기타 치료적으로 유효한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성 담체와 함께 생약 투여의 형태로 만듦을 포함하는 그의 제조방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따라서 가장 바람직한 증상은 중추 신경계의 장애를 포함하는 질병, 예를 들어 정신분열병, 인식 손상 및 알츠하이머병의 치료 및 예방이다.
투여량은 넓은 제한내에 다양할 수 있고 물론 각각의 특별한 경우에 개별적인 요구에 따라 조정할 수 있다. 경구 투여의 경우에 성인용 투여량은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 양의 1일당 약 0.01mg 내지 약 1000mg으로 다양할 수 있다. 1일 투여량을 단일 투여 또는 나눠진 투여로 투여할 수 있고 추가로, 상한은 또한 이것이 제시되는 것을 관찰할 때 초과할 수 있다.
다음 실시예는 제한 없이 본 발명을 설명한다. 모든 온도는 ℃로 제시된다
과정 A
실시예 1
(라세미,시스)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
THF 200㎖중 라세미-2-페닐사이클로헥산온 10.0g(57.4mmol)의 용액에 1-페닐-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온 13.27g(57.4mmol) 및 티탄(IV) 테트라아이소프로폭사이드 16.3g(17.0ml, 57.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 상온에서 20시간동안 교반하였다. 이어서 40 내지 50℃/15mbar에서 휘발물질을 증류시키고 잔류물을 EtOH 100㎖ 및 THF 20㎖중에 용해시켰다. 이 교반된 용액에 아 르곤 하에서 NaBH3CN 2.41g(38.5mmol)을 첨가하고 혼합물을 20시간동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물 25㎖를 첨가하고 생성된 슬러리를 30분동안 교반하였다. 슬러리를 조심스럽게 EtOH로 세척된 데칼라이트를 통해서 여과하였다. 합한 여과물을 증발시키고 잔류물을 EtOH중에 용해시키고 소량의 CHCl3 및 포화 HCl/EtOH 용액을 첨가하였다. 상온에서 2시간동안 교반한 후, 침전물을 수집하고 결정을 메탄올로 세척하였다. 이 고체, (라세미,시스)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드를 0.1N NaOH과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 상을 물로 중성 pH에서 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 생성된 약간 황색의 잔류물을 Et2O로부터 재-결정화하여 (라세미,시스)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 5.97g을 무색의 결정으로서(융점 205 내지 208℃, MS(ISP): 390.4 MH+) 수득하였다.
실시예 2
(1S,2S)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 1)의 2개의 부분입체이성질체를 iPrOH/헵탄 3:97으로 키랄팩 AD 칼럼 상에서 준비된 HPLC에 의해 분리하였다. 단리된 제 1 피크는 (1S,2S)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(순도 98% 초과; 절대 입체화학에 대해서는 다음을 참조)을 무색의 분말로서 수득하였다: NMR(CDCl3): 2.86 m(1H, CHN피페리딘), 3.18 m(1H, CH-페닐), 4.66 d 및 4.68 d(2H, AB-시스템 N-CH2-N), 6.42 s(1H, NH), 6.79-6.86 m(3H, 페닐) 및 7.17 t(1H, 페닐) 및 7.25-7.30 m(4H, 페닐) 및 7.51 d(2H, 페닐); MIR: 1706cm-1(C=O); MS(ISP): 390.4 MH+.
절대 입체화학의 평가: 메탄올중 (시스)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 2) 24mg의 용액에 1R-(-)-캄포설폰산 14mg을 첨가하고 용액을 10분동안 상온에서 교반하였다. 생성된 염 슬러리를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 단일 결정의 1R-(-)-캄포설폰산 염의 X-선 구조 분석에 의해 사이클로헥산 고리에서 절대 배열은 IS 및 2S로 정해졌다.
실시예 3
(1R,2R)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
단리된 두 번째 피크(실시예 2과 비교)는 실시예 2에서 NMR, MIR 및 MS와 동일한 (1R,2R)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(순도 95% 초과)이었다.
실시예 4
(라세미,시스)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헵틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸 -4-온
라세미-2-페닐사이클로헵탄온 300mg(1.6mmol), 1-페닐-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온 387mg(1.7mmol) 및 티탄(IV) 테트라아이소프로폭사이드 544mg(1.9mmol)의 혼합물을 극초단파 조사 하에서 200℃로 20분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH 및 다이클로로메탄에 쏟아부었다. 이 슬러리를 다이클로로메탄으로 조심스럽게 세척된 실리카 겔 플러그(5g)을 통하여 여과시켰다. 합한 유기 상을 Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 EtOH 2㎖중에 용해시키고, NaBH4 38mg(3.7mmol)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 20시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 반응을 중단시키고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물(124mg)을 헥산/AcOEt 구배를 갖는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 재결정화하여 (라세미,시스)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헵틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 17mg을 무색의 결정으로서(MS(ISP) : 404.5 MH+) 수득하였다.
실시예 5
(라세미,시스)-2-아이소프로필-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
THF/MeOH 1:1 2㎖중 라세미-8-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-2-아이 소프로필-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 200mg(0.389mmol)의 용액을 물 1㎖ 및 LiOH-H2O 196mg(4.67mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 50℃로 가온하고 5시간동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 및 1N NaOH로 희석하고, 유기 상을 분리하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물은 조질의 라세미-2-아이소프로필-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온이고, 다음 단계에서 처리하였다.
에탄올 1㎖중 조질의 라세미-2-아이소프로필-1-페닐-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온 100mg(0.366mmol)의 용액을 2-페닐사이클로헥산온 81mg(0.466mmol) 및 티탄 테트라아이소프로폭사이드 133mg(0.468mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간동안 교반한 후, 40℃로 냉각하고 14시간동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 37mg(0.589mmol)를 첨가하고 혼합물을 50℃로 1시간동안 가온한 후, 상온에서 2시간동안 교반하였다. 실리카 겔(1g)을 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 건조 증발시켰다. 생성된 엷은 오렌지색의 분말을 크로마토그래피 칼럼에 채우고 다이클로로메탄중 5 내지 30% 메탄올 구배로 용리하였다. 수집된 분획을 증발시키고 잔류물을 다이클로로메탄중에 희석하고 1N NaOH로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜: (라세미,시스)-2-아이소프로필-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온 58mg을 회백색의 고체로서(MS(ISP): 432.4 MH+) 수득하였다.
실시예 6
(라세미,시스)-2-벤질-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
2-벤질-8-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온에서 출발하여 실시예 5에 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. (라세미,시스)-2-벤질-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 회백색의 고체로서(MS(ISP): 480.5 MH+) 수득하였다.
실시예 7
(라세미,시스)-1,2-다이페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-1,2-다이페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온에서 출발하여 실시예 5에 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. (라세미,시스)-1,2-다이페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 회백색의 고체로서(MS(ISP): 466.6 MH+) 수득하였다.
과정 A의 과정 A1 변형
실시예 8
(라세미,시스)-1-페닐-8-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
다음 실시예에서 기술된 화합물의 합성을 위해 필요한 2-아릴-사이클로헥산 온을 사이클로헥센 옥사이드 및 아릴-마그네슘 할라이드 또는 아릴-리튬 시약(2-아릴-사이클로헥산올을 제공함)으로부터 제조하였다. 후자를 데스-마틴 시약으로 필요한 2-아릴-사이클로헥산온로 산화시켰다.
라세미-2-p-톨릴-사이클로헥산올
Figure 112007047421638-pct00031
무수 테트라하이드로푸란 100㎖중 p-톨릴 브로마이드 17.1g(100mmol) 및 마그네슘 2.43g(100mmol)으로부터 제조된 p-톨릴-마그네슘 브로마이드의 용액을 -20℃로 냉각하고 CuBr-다이메틸설피드 착제 1g을 첨가하고 혼합물을 -20℃에서 10분동안 교반하였다. 무수 테트라하이드로푸란 10㎖중 사이클로헥센 옥사이드 10㎖(9.80g, 100mmol)의 이 용액에 적가하고 반응물을 발열 반응이 시작하는 0℃로 가온하였다. 냉각시 온도를 25℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 추가 2시간동안 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액으로 반응을 중단시키고 t-부틸 메틸 에터로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물, 약간 황색의 결정 18.25g을 n-헥산으로 재결정화하여 라세미-2-p-톨릴-사이클로헥산올 9.91g을 무색의 결정으로서(융점 72.5 내지 73℃, MS(EI): 190.1 M+) 수득하였다.
라세미-2-p-톨릴-사이클로헥산온
Figure 112007047421638-pct00032
다이클로로메탄 60㎖중 라세미-2-p-톨릴-사이클로헥산올 3.00g(15.8mmol)의 용액에 다이클로로메탄중 15% 용액 데스-마틴 페리오디난[1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(lH)-온] 51.84g(18.3mmol)을 적가한 후, 30분내에 다이클로로메탄 300㎖중 물 300㎕의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 추가 30분동안 상온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 t-부틸 메틸 에터 350㎖로 희석하고 처음 부피의 1/4로 증발시켰다. 잔류물을 t-부틸 메틸 에터 800㎖로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 및 10% Na2S203 용액의 1:1 혼합물 및 염수 총 600㎖로 세척하였다. 합한 수성 추출물을 t-부틸 메틸 에터로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 다이클로로메탄으로실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미-2-p-톨릴-사이클로헥산온 2.39g을 무색의 분말로서(MS(ISP): 189.3 MH+) 수득하였다.
(라세미,시스)-1-페닐-8-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
EtOH 10㎖중 라세미-2-p-톨릴-사이클로헥산온 및 452mg(19.5mmol) 1-페닐- 1,2,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온 350mg(18.6mmol)의 용액에 티탄(IV) 테트라아이소프로폭사이드 634mg(0.66ml, 22.3mmol)를 적가하고 혼합물을 7시간동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, NaBH4 165mg을 조금씩 첨가하고 16시간동안 상온에서 교반하였다. 슬러리를 디칼리트 패드 상에서 여과하고, EtOH로 조심스럽게 세척하고, 여과물을 증발시키고 잔류물을 다이클로로메탄 및 1N NaOH중에 채우고 20분동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 생성된 조질의 생성물을 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 140:10:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트로부터의 순수한 분획을 재결정화하여 (라세미,시스)-1-페닐-8-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 110mg을 무색의 고체로서(융점 174 내지 176℃, MS(ISP): 404.5 MH+) 수득하였다.
실시예 8에 유사하게, 문헌에 기술되거나 라세미-2-p-톨릴-사이클로헥산온의 합성에 대해 제공되는 과정에 유사하게 제조된 주어진 출발 물질(시판됨)로부터 실시예 9 내지 39의 다음 스피로피페리딘을 제조하였다.
실시예 9
(라세미,시스)-8-[2-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
2-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥산올
Figure 112007047421638-pct00033
무색의 결정: MS(EI): 206.1 M+.
라세미-2-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥산온
Figure 112007047421638-pct00034
무색의 분말: MS(EI): 204.1 M+.
(라세미,시스)-8-[2-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-[2-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 라세미-2-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥산온으로부터 황색의 오일(MS(ISP): 420.3 MH+)로 수득하였다.
실시예 10
(라세미,시스)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
라세미-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산올
Figure 112007047421638-pct00035
무색의 결정: MS(EI): 194.2 M+.
라세미-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산온
Figure 112007047421638-pct00036
무색의 분말: MS(EI): 192.2 M+.
(라세미,시스)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 라세미-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 결정으로(융점 198 내지 200℃, MS(ISP): 408.4 MH+) 수득하였다.
실시예 11
(라세미,시스)-8-[2-(4-클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
라세미-2-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산올
Figure 112007047421638-pct00037
무색의 고체: 융점 84 내지 86℃, MS(EI): 210.2 M+.
라세미-2-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산온
Figure 112007047421638-pct00038
무색의 고체: 융점 78 내지 79℃, MS(EI): 208.0 M+.
(라세미,시스)-8-[2-(4-클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-[2-(4-클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 라세미-2-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 결정으로(융점 204 내지 206℃, MS(ISP): 424.4 MH+) 수득하였다.
실시예 12
(라세미,시스)-8-[2-(3-클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
라세미-2-(3-클로로-페닐)-사이클로헥산올
Figure 112007047421638-pct00039
무색의 고체: 융점 47 내지 49℃, MS(El): 210.1 M+.
라세미-2-(3-클로로-페닐)-사이클로헥산온
Figure 112007047421638-pct00040
무색의 오일: MS(EI): 208.0 M+.
(라세미,시스)-8-[2-(3-클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-[2-(3-클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 라세미-2-(3-클로로-페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 결정으로(융점 210 내지 212℃, MS(ISP): 424.4 MH+) 수득하였다.
실시예 13
(라세미,시스)-8-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
라세미-2-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산올
Figure 112007047421638-pct00041
무색의 결정: 융점 81 내지 82.5℃, MS(EI): 244.0 M+.
라세미-2-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온
Figure 112007047421638-pct00042
무색의 결정: 융점 47 내지 49℃, MS(EI): 242.0 M+.
(라세미,시스)-8-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 라세미-2-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 결정으로(융점 198 내지 200℃, MS(ISP): 458.4 MH+) 수득하였다.
실시예 14
(라세미,시스)-8-[2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
라세미-2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산올
Figure 112007047421638-pct00043
무색의 고체: 융점 73 내지 74℃, MS(EI): 278.0 M+.
라세미-2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온
Figure 112007047421638-pct00044
밝은 황색의 오일: MS(EI): 276.0 M+.
(라세미,시스)-8-[2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-[2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온을 라세미-2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)사이클로헥산온으로부터 무색의 결정으로(MS(ISP): 492.2 MH+) 수득하였다.
실시예 15
(라세미,시스)-1-페닐-8-(2-o-톨릴-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데 칸-4-온
라세미-2-o-톨릴-사이클로헥산온
Figure 112007047421638-pct00045
(라세미,시스)-1-페닐-8-(2-o-톨릴-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-페닐-8-(2-o-톨릴-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 라세미-2-o-톨릴-사이클로헥산온으로부터 약간 황색의 결정으로(MS(ISP): 404.4 MH+) 수득하였다.
실시예 16
(라세미,시스)-1-페닐-8-(2-피리딘-2-일-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
2-피리딘-2-일-사이클로헥산온
Figure 112007047421638-pct00046
(라세미,시스)-1-페닐-8-(2-피리딘-2-일-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-페닐-8-(2-피리딘-2-일-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스 피로[4.5]데칸-4-온을 2-피리딘-2-일-사이클로헥산온으로부터 회백색의 고체로(MS(ISP): 391.2 MH+) 수득하였다.
실시예 17
(라세미,시스)-8-[2-(4-클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온
1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00047
(a) 1-벤질-4-(4-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-4-카보나이트릴
아세트산 400㎖중 1-벤질-4-피페리돈 120g(634mmol), 4-플루오로아닐린 77.5g(697mmol) 및 트라이메틸실릴 시아나이드 62.9g(634mmol)의 혼합물을 상온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 500g에 쏟아붓고, 5N NaOH를 첨가하여 pH를 9로 조정하고 수성 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 결정성 잔류물을 Et2O로부터 재결정화하여 1-벤질-4-(4-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-4-카보나이트릴 152g을 무색의 결정으로서(MS(ISP): 310.1 MH+) 수득하였다
(b) 1-벤질-4-4-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-4-카복실산 아마이드
90% 황산 500㎖에 0℃에서 1-벤질-4-(4플루오로-페닐아미노)-피페리딘-4-카보나이트릴 152g(493mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 16시간동안 교반한 후, 0℃로 냉각하고 물 200㎖로 희석하고, 5N NaOH를 첨가하여 pH를 9로 조정하고 수성 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 1-벤질-4-(4-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-4-카복실산 아마이드 155g을 밝은 갈색의 결정으로(MS(ISP): 328.3 MH+) 수득하였다.
(c) 8-벤질-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데-2-엔-4-온
트라이에틸 오르토포르메이트 200㎖ 및 아세트산 100㎖중 1-벤질-4-(4-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-4-카복실산 아마이드 155g(473mmol)의 용액을 밀봉된 반응기에서 150℃로 10분동안 다음에 200℃로 추가 10분동안 극초단파를 조사하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 진한 암모니아로 알칼리로 만들고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 결정화하여 8-벤질-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데-2-엔-4-온 85g을 밝은 갈색의 결정으로 수득하였다.
(d) 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.51 데칸-4-온
메탄올 960㎖ 및 아세트산 24㎖중 8-벤질-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이 아자-스피로[4.5]데-2-엔-4-온 81g의 용액에 목탄 상 10% Pd 21.2g을 첨가하고 16시간동안 수소 대기 하에서 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고 물 100㎖로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 알칼리가 되게하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물, 조질의 생성물 23g을 AcOEt로부터 결정화하여 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 6.6g을 무색의 결정으로서(MS(ISP): 250.2 MH+) 수득하였다.
(라세미,시스)-8-[2-(4-클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-[2-(4-클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 라세미-2-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 검으로(MS(ISP): 442.4 MH+) 수득하였다.
실시예 18
(라세미,시스)-1-(4-플루오로-페닐)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-(4-플루오로-페닐)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5] 데칸-4-온(실시예 17d) 및 라세미-2-(페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 고체로(MS(ISP): 406.3[M-H]+) 수득하였다.
실시예 19
(라세미,시스)-1-(4-클로로-페닐)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(a) 1-(4-클로로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00048
THF 4.5㎖, 물 4.5㎖ 및 메탄올 4.5㎖중 8-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-2-(4-클로로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 1.5g(2.97mmol)의 혼합물에 분말화된 LiOH 0.85g(35.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 48시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 수중에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(0.55g)을 무색의 고체로서(MS(ISP): 266.1 MH+) 수득하였다.
(b) (라세미,시스)-1-(4-클로로-페닐)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-(4-클로로-페닐)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 (4-클로로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4- 온 및 라세미-2-(페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 고체(MS(ISP): 424.4 MH+)로 수득하였다.
실시예 20
(라세미,시스)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1-p-톨릴-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1-p-톨릴-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1-p-톨릴-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (EP921125) 및 라세미-2-(페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 고체로(MS(ISP): 404.5 MH+) 수득하였다.
실시예 21
(라세미,시스)-1-(4-메톡시-페닐)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(a) 1-(4-메톡시-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00049
상기 화합물을 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 1-벤질-4-피페리돈 및 4-메톡시-페닐 아 민으로부터 제조하였다. 1-(4-메톡시-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 262.1 MH+) 수득하였다.
(b) (라세미,시스)-1-(4-메톡시-페닐)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-(4-메톡시-페닐)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1-(4-메톡시-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 라세미-2-(페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 고체로(MS(ISP): 420.4 MH+) 수득하였다.
실시예 22
(라세미,시스)-1-(4-플루오로-페닐)-8-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-(4-플루오로-페닐)-8-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 라세미-2-p-톨릴-사이클로헥산온으로부터 무색의 결정으로(MS(ISP): 422.5 MH+) 수득하였다.
실시예 23
(라세미,시스)-1-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]- 1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 라세미-2-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 검으로(MS(ISP): 438.5 MH+, 455.6(M+NH4)+) 수득하였다.
실시예 24
(라세미,시스)-1-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 라세미-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 분말로(MS(ISP): 426.3 MH+) 수득하였다.
실시예 25
(라세미,시스)-8-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-사이클로헥실]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
라세미-2-(3,5-다이메틸-페닐)-사이클로헥산올
Figure 112007047421638-pct00050
무색의 결정: 융점 51 내지 51.5℃, MS(EI): 204.2 M+.
라세미-2-(3,5-다이메틸-페닐)-사이클로헥산온
Figure 112007047421638-pct00051
회백색의 결정: 융점 55 내지 56.5℃, GC/LC-MS(EI): 202 M+.
(라세미,시스)-8-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-사이클로헥실]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-사이클로헥실]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온 및 라세미-2-(3,5-다이메틸-페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 분말로(MS(ISP): 436.5 MH+) 수득하였다.
실시예 26
(라세미,시스)-8-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
라세미-2-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥산올
Figure 112007047421638-pct00052
무색의 결정: 융점 80 내지 82℃, MS(EI): 212.1 M+.
라세미-2-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥산온
Figure 112007047421638-pct00053
무색의 결정: 융점 61.5 내지 62.5℃, MS(EI): 210.1 M+.
(라세미,시스)-8-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온을 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온 및 라세미-2-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 결정으로(MS(ISP): 444.9 MH+) 수득하였다.
실시예 27
(라세미,시스)-8-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
라세미-2-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산올
Figure 112007047421638-pct00054
무색의 결정: 융점 72 내지 72.5℃, MS(EI): 244.1 M+.
라세미-2-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온
Figure 112007047421638-pct00055
무색의 분말: 융점 94.7 내지 95.5℃, MS(EI): 242.1 M+.
(라세미,시스)-8-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥실l-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온을 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온 및 라세미-2-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 분말로(MS(ISP): 476.2 MH+) 수득하였다.
실시예 28
(라세미,시스)-8-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
라세미-2-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산올
Figure 112007047421638-pct00056
무색의 결정: 융점 81 내지 82.5℃, MS(EI): 244.0 M+.
라세미-2-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온
Figure 112007047421638-pct00057
무색의 결정: 융점 47 내지 49℃, MS(EI): 242.0 M+.
(라세미,시스)-8-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 라세미-2-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 분말로(MS(ISP): 476.2 MH+) 수득하였다.
실시예 29
(라세미,시스)-8-[2-(3,5-다이클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
라세미-2-(3,5-다이클로로-페닐)-사이클로헥산올
Figure 112007047421638-pct00058
무색의 결정: 융점 90 내지 90.3℃, MS(EI): 244.1 M+.
라세미-2-(3,5-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온
Figure 112007047421638-pct00059
무색의 결정: 융점 76 내지 77℃, MS(EI): 242.1 M+.
(라세미,시스)-8-[2-(3,5-다이클로로-페닐)-사이클로헥실-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-[2-(3,5-다이클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온을 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온 및 라세미-2-(3,5-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 분말(MS(ISP): 476.2 MH+)로 제조하였다.
실시예 30
(라세미,시스)-1-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실]-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
라세미-2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산올
Figure 112007047421638-pct00060
Et20 40㎖중 3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-브로모-벤젠 8.00g(32.9mmol) 의 교반된 용액을 -78℃로 냉각하고 헥산중 1.6M 부틸 리튬 용액 20.56㎖(32.9mmol)을 소적으로 첨가하였다. 강한 발열 반응이 일어나고 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 30분 후, -78℃에서 사이클로헥센 옥사이드 2.66㎖(2.58g, 26.3mmol)를 첨가한 다음 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트 3.75㎖(4.2g, 29.6mmol)를 첨가하였다. 후자를 적가하고 -70℃ 미만으로 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 -78℃에서 교반한 후 포화 KHSO4 수용액 40㎖으로 반응을 중단시키고, 상온으로 가온하고 t-부틸 메틸 에터로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물, 밝은 황색의 결정 7.53g을 n-헵탄으로부터 재결정화에 의해 정제하여 라세미-2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산올 4.90g을 무색의 결정으로(융점 76.5 내지 77.4℃) 수득하였다. MS(EI): 262.1 M+.
라세미-2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온
Figure 112007047421638-pct00061
라세미-2-p-톨릴-사이클로헥산온에 대해 기술된 바와 같이 데스-마틴 페리오디난과 산화시켜 라세미-2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온을 밝은 황색의 결정으로(융점 56.5 내지 58.5℃, MS(EI): 260.1 M+) 수득하였다.
(라세미,시스)-1-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실]-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실]-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온 및 라세미-2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 분말(MS(ISP): 495.0 MH+)로 제조하였다.
실시예 31
(라세미,시스)-8-[2-(4-클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00062
상기 화합물을 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 1-벤질-4-피페리돈 및 프로필아민으로부터 제조하였다. 1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 분말(MS(ISP): 198.1 MH+)로서 수득하였다.
(라세미,시스)-8-[2-(4-클로로-페닐)-사이클로헥실-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스 피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-[2-(4-클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 라세미-2-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 분말(MS(ISP): 390.3 MH+)로 제조하였다.
실시예 32
(라세미,시스)-8-[2-(3-클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-[2-(3-클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 라세미-2-(3-클로로-페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 분말(MS(ISP): 390.3 MH+)로 제조하였다.
실시예 33
(라세미,시스)-1-프로필-8-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-프로필-8-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 라세미-2-p-톨릴-사이클로헥산온으로부터 무색의 분말(MS(ISP): 370.3 MH+)로 제조하였다.
실시예 34
(라세미,시스)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 라세미-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 분말(MS(ISP): 374.4 MH+)로 제조하였다.
실시예 35
(라세미,시스)-8-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-사이클로헥실]-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-사이클로헥실]-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 라세미-2-(3,5-다이메틸-페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 분말(MS(ISP): 384.5 MH+)로 제조하였다.
실시예 36
(라세미,시스)-8-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실]-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실]-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 라세미-2-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 검(MS(ISP): 393.0 MH+)로 제조하였다.
실시예 37
(라세미,시스)-8-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 라세미-2-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 분말(MS(ISP): 424.5 MH+)로 제조하였다.
실시예 38
(라세미,시스)-8-[2-(3,5-다이클로로-페닐)-사이클로헥실]프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-[2-(3,5-다이클로로-페닐)-사이클로헥실]-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 라세미-2-(3,5-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 분말(MS(ISP): 424.3 MH+)로 제조하였다.
실시예 39
(라세미,시스)-8-[2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실]-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
라세미-2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산올
Figure 112007047421638-pct00063
밝은 황색 점성 오일: MS(EI): 312.1 M+.
라세미-2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온
Figure 112007047421638-pct00064
무색의 결정: 융점 48 내지 50℃, MS(EI): 310.1 M+.
(라세미,시스)-8-[2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실]-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-[2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실]-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 라세미-2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온으로부터 무색의 분말(MS(ISN) : 490.4 (M-H)- ; MS(ISP): 493.1 MH+)로 제조하였다.
과정 B
실시예 40
(라세미,시스)-1-에틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 제조
(a) (라세미,시스)-8-(2-페닐-사이클로헥실-1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸
Figure 112007047421638-pct00065
톨루엔 380㎖중 2-페닐-사이클로헥산온 46.0g(264mmol) 및 1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4,5]데칸 31.5g(220mmol)의 용액에 TsOH·H2O 4.18g(22mmol)을 첨가하고 혼합물을 딘-스탈크 트랩을 갖춘 장치에서 24시간동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고 생성된 조질의 엔아민을 1,2-다이클로로에탄 900㎖ 및 아세트산 8㎖에 용해시켰다. 이 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 69.0g(308mmol)을 조금씩 첨가하였다. 총 반응 시간 2.5시간 후 반응 혼합물을 처리하고 다이클로로메탄 2N NaOH 250㎖으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 용리액으로서 n-헵탄/AcOEt 10:1 다음에 n-헵탄/AcOEt 9:1 최종적으로 AcOE로 실리카 겔 플러그(10:1) 상에서 정제하여 (라세미,시스)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4,5]데칸 44.85g(68%)을 황색의 오일로서 수득하였다. MS(ISP): 302.4 MH+.
(b) (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온
Figure 112007047421638-pct00066
메탄올 100㎖ 및 6N HCl 445㎖중 (라세미,시스)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4,5]데칸 44.85g의 용액을 16시간동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 고체 Na2CO3,로 염기성이 되게하고 다이클로로메탄으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 용리액으로서 n-헵탄으로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 28.85g을 점성 황색의 오일로서(MS(ISP): 258.3 MH+) 수득하였다.
(c) (라세미,시스)-4-에틸아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 아마이드
Figure 112007047421638-pct00067
70% 트라이에틸아민 수용액 0.126㎖(1.58mmol)에 용해된 EtOH 2㎖ 및 에틸아민 하이드로클로라이드 106mg(1.29mmol)중 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 300mg(1.17mmol)의 용액에 KCN 84mg(1.29mmol)을 조금씩 첨가하고 현탁액을 상온에서 2.75일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25% 수성 암모니아 로 희석하고 다이클로로메탄로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 (라세미,시스)-4-에틸아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카보나이트릴 0.38g인 황색의 오일을 90% H2SO4 2.6㎖중에 용해시키고 상온에서 16시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각된 25% 암모니아에 쏟아붓고 다이클로로메탄로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 AcOEt/MeOH 2:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 (라세미,시스)-4-에틸아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 아마이드 0.16g을 밝은 황색의 오일로서(MS(ISP): 330.4 MH+) 수득하였다.
(d) (라세미,시스)-1-에틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데-2-엔-4-온
Figure 112007047421638-pct00068
톨루엔 8.5㎖중 4-에틸아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 아마이드 0.16g(4.9mmol), 트라이에틸 오르토포르메이트 5.5㎖(15mmol) 및 아세트산 0.5㎖의 용액을 20시간동안 환류 가열하였다. 상온에서 혼합물을 물 20㎖로 희석하고, 25% 암모니아로 알칼리로 만들고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 역상 칼럼 상에서 준비된 HPLC에 의해 정제하여 (라세미,시스)-1-에틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데-2-엔-4-온 90mg을 밝은 황색의 오일을 수득하고, Et20로부터 결정화하였다: (ISP): 340.4 MH+.
이 결정화 단계 (d)는 또한 실시예 58 내지 63에서 기술된 바와 같이 극초단파 조사 하에서 수행될 수 있다.
(e) (라세미,시스)-1-에틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
메탄올 10㎖중 (라세미,시스)-1-에틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데-2-엔-4-온 90mg(0.265mmol)의 용액에 NaBH4 16mg(0.398mmol)을 조금식 첨가하고 혼합물을 상온에서 1시간동안 및 60℃에서 추가의 시간동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 다이클로로메탄 20㎖ 및 12% 암모니아 20㎖로 채웠다. 슬러리를 상온에서 2시간동안 교반하고, 유기 상을 분리하고 수성 상을 조심스럽게 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 (라세미,시스)-1-에틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 81.3mg을 무색의 결정으로서((ISP): 342.4 MH+) 수득하였다.
실시예 41
(라세미,시스)-1-아이소프로필-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[ 4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-4-아이소프로필아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 아마이드
Figure 112007047421638-pct00069
EtOH 2㎖중 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 230mg(0.89mmol)의 용액에 아이소프로필 아민 하이드로클로라이드 94mg(0.98mmol)를 첨가하고 혼합물을 용액을 수득할 때까지(5분) 상온에서 교반하였다. 이어서, 물 1㎖ 및 KCN 64mg(0.98mmol)을 첨가하고 현탁액을 상온에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 쏟아붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 (라세미,시스)-4-아이소프로필아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카보나이트릴 245mg인 황색의 오일을 90% H2SO4 1.5㎖중에 용해시키고 상온에서 20시간동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 냉각된 25% 암모니아 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 용리액으로서 3:1 AcOEt/MeOH로 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 (라세미,시스)-4-아이소프로필아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 아마이드 142mg을 밝은 황색의 오일로서(MS(ISP): 344.6 MH+) 수득하였다.
(라세미,시스)-1-아이소프로필-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
합성의 마지막 2개의 단계(고리 폐쇄 및 이민의 환원)를 실시예 40 (d) 및 40 (e)에 유사하게 수행하고 (라세미,시스)-1-아이소프로필-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(융점132 내지 134℃, MS(ISP): 356.4 MH+) 수득하였다.
실시예 41에 유사하게, 실시예 42 내지 46의 다음 스피로피페리딘을 시판되거나 또는 문헌에서 기술된 주어진 출발 물질로부터 제조하였다:
실시예 42
(라세미,시스)-1-사이클로헥실-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00070
(라세미,시스)-1-사이클로헥실-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 사이클로헥실아민 하이드로클로라이드로부터 무색의 고체로(융점 183 내지 185℃, MS(ISP): 396.5 MH+) 제조하였다.
실시예 43
(라세미,시스)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00071
(라세미,시스)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 2,2,2-트라이플루오로프로필-아민 하이드로클로라이드로부터 무색의 고체로(융점 154 내지 156℃, MS(ISP): 410.3 MH+) 제조하였다.
실시예 44
(라세미,시스)-1-(2-메톡시-에틸)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-(2-메톡시-에틸)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 2-메톡시에틸아민 하이드로클로라이드로부터 무색의 검으로(MS(ISP): 372.4 MH+) 제조하였다.
실시예 45
(라세미,시스)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 1-(2-아미노에틸)-피페리딘 하이드로클로라이드로부터 무색의 검(MS(ISP): 425.5 MH+, 442.5(M+NH4)+)로 제조하였다.
실시예 46
(라세미,시스)-1-(2-모폴린-4-일-에틸)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-(2-모폴린-4-일-에틸)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 1-(2-아미노에틸)-모폴린 하이드로클로라이드로부터 무색의 결정으로(MS(ISP) : 427.6 MH+) 제조하였다.
실시예 47
(라세미,시스)-1-벤질-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(a) (라세미,시스)-4-벤질아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카보나이트릴
Figure 112007047421638-pct00072
아세트산 4㎖중 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 232mg(0.90mmol)의 교반된 용액에 상온에서 벤질아민 0.270mg(276㎖, 2.52mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 물 0.7㎖중 KCN 168mg(2.58mmol)의 용액을 첨가하고 용액을 상온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 쏟아붓고 진한 암모니아를 첨가하여 알칼리로 만들고 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산/AcOEt 5:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 (라세미,시스)-4-벤질아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카보나이트릴 270mg을 황색의 오일로서(MS(ISP): 374.5 MH+) 수득하였다.
(b) (라세미,시스)-4-벤질아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 아마이드
Figure 112007047421638-pct00073
90% H2SO4 1.7㎖중 (라세미,시스)-4-벤질아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)- 피페리딘-4-카보나이트릴 255mg(6083mmol) 용액을 상온에서 20시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각된 12% 암모니아에 쏟아붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 용리액으로서 AcOEt/MeOH 2:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여(라세미,시스)-4-벤질아미노-1-(2-페닐사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 아마이드 176mg을 회백색의 무정형 고체로서(MS(ISP): 392.4 MH+) 수득하였다.
(c) (라세미,시스)-1-벤질-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00074
합성의 마지막 두 단계(고리 폐쇄 및 이민의 환원)를 실시예 40 (d) 및 40 (e)에 유사하게 수행하여 (라세미,시스)-1-벤질-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(융점 185℃, MS(ISP): 404.6 MH+) 수득하였다.
실시예 47에 유사하게, 실시예 48 내지 57의 다음 스피로피페리딘을 시판되거나 또는 문헌에서 기술된 주어진 출발 물질로부터 제조하였다:
실시예 48
(라세미,시스)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 프로필 아민으로부터 무색의 고체로(MS(ISP): 356.3 MH+) 제조하였다.
실시예 49
(라세미,시스)-1-사이클로프로필-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-사이클로프로필-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 사이클로프로필아민으로부터 무색의 오일로(MS(ISP): 354.3 MH+) 제조하였다.
실시예 50
(라세미,시스)-1-부틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-부틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 부틸아민으로부터 무색의 고체로(MS(ISP): 370.3 MH+) 제조하였다.
실시예 51
(라세미,시스)-1-아이소부틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-아이소부틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 아이소부틸아민으로부터 무색의 검으로(MS(ISP): 370.3 MH+) 제조하였다.
실시예 52
(라세미,시스)-1-사이클로부틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-사이클로부틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 사이클로부틸아민으로부터 무색의 검으로(MS(ISP): 368.2 MH+) 제조하였다.
실시예 53
(라세미,시스)-1-펜틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-펜틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 펜틸아민으로부터 무색의 검으로(MS(ISP): 384.3 MH+) 제조하였다.
실시예 54
(라세미,시스)-1-(3-메틸-부틸)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-(3-메틸-부틸)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 아이소펜틸아민으로부터 무색의 검으로(MS(ISP): 384.3 MH+) 제조하였다.
실시예 55
(라세미,시스)-1-사이클로펜틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-사이클로펜틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 사이클로펜틸아민으로부터 무색의 발포체로(MS(ISP): 382.3 MH+) 제조하였다.
실시예 56
(라세미,시스)-1-사이클로헥실메틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-사이클로헥실메틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 사이클로헥산메틸아민으로부터 무색의 고체로(MS(ISP): 410.4 MH+) 제조하였다.
실시예 57
(라세미,시스)-1-펜에틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-펜에틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 펜에틸 아민으로부터 무색의 고체(MS(ISP): 418.4 MH+) 제조하였다.
실시예 58
(라세미,시스)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
이 실시예의 합성의 두 번째 단계에서 극초단파 조사는 가열원으로서 이용하였다: 트라이에틸 오르토포르메이트/아세트산 95:5의 혼합물중 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 사이클로헥실에틸아민으로부터 실시예 40 (c)에 유사하게 제조된 (라세미,시스)-4-사이클로헥실-에틸아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 아마이드의 용액을 밀봉된 튜브중 120℃로 20분동안 극초단파로 조사하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진한 암모니아로 염기성으로 만들고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 (라세미,시스)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데-2-엔-4-온을 마지막 단계에서 직접 사용하여 실시예 40 (e)에 기술된 바와 같이 NaBH4와 환원시켰다.
(라세미,시스)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 사이클로헥실에틸아민 하이드로클로라이드로부터 무색의 고체로(MS(ISP): 424.5 MH+) 제조하였다.
실시예 58에 유사하게 실시예 59 내지 64의 다음 스피로피페리딘을 시판되거나 또는 문헌에서 기술된 주어진 출발 물질로부터 제조하였다:
실시예 59
(라세미,시스)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 3,4- 다이클로로아닐린으로부터 무색의 분말로(MS(ISP): 458.4 MH+) 제조하였다.
실시예 60
(라세미,시스)-1-헥실-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-헥실-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 1-헥실아민 하이드로클로라이드로부터 무색의 분말로(MS(ISP): 398.5 MH+) 제조하였다.
실시예 61
(라세미,시스)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)- 1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 4-아미노벤조-트라이플루오라이드로부터 무색의 분말로(MS(ISP): 458.5 MH+) 제조하였다.
실시예 62
(라세미,시스)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 3,3,3-트라이플루오로에틸아민 하이드로클로라이드로부터 무색의 오일로(MS(ISP): 396.3 MH+)제조하였다.
실시예 63
(라세미,시스)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1-(2-티오모폴린-4-일-에틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1-(2-티오모폴린-4-일-에틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 1-(2-아미노에틸) 티오모폴린 하이드로클로라이드로부터 무색의 고체로(MS(ISP): 443.4 MH+) 제조하였다.
실시예 64
(라세미,시스)-2-메틸-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[ 4.5]데칸-4-온
(a) (라세미,시스)-4-페닐아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 아마이드
Figure 112007047421638-pct00075
아세트산 30㎖중 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온(실시예 40 (b)) 2.00g(7.78mmol)의 용액에 아닐린 2.03g(21.8mmol) 및 0℃에서 천천히 물 5㎖중 칼륨 시아나이드 1.42g(21.8mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 60시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 75㎖ 상에 쏟아붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 모은 추출물을 반 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 (라세미,시스)-4-페닐아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카보나이트릴 2.90g을 황색의 오일로서 수득하였다. 후자를 90% H2SO4 20㎖중에 용해시키고 상온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 50㎖에 쏟아붓고, 용액을 진한 NaOH로 알칼리로 만들고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 모은 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 AcOEt/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 (라세미,시스)-4-페닐아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 아마이드 0.862g을 무색의 고체로 서(MS(ISP): 378.3 MH+) 수득하였다.
(b) (라세미,시스)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데-2-엔-4-온
Figure 112007047421638-pct00076
톨루엔 4㎖중 (라세미,시스)-4-아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)피페리딘-4-카복실산 아마이드 85mg(2.25mmol), 트라이에틸 오르토포르메이트 1.2㎖ 및 AcOH 0.24㎖의 용액을 24시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수 상에 쏟아붓고, 진한 암모니아로 알칼리로 만들고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 용리액으로서 AcOEt를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 (라세미,시스)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데-2-엔-4-온 119mg을 밝은 황색의 오일로서 수득하고, 펜탄으로부터 결정화시켜 회-백색의 분말(MS(ISP): 388.3 MH+)을 수득하였다.
(c) (라세미,시스)-2-메틸-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
THF 10㎖중 (라세미,시스)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데-2-엔-4-온 100mg(0.258mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고 THF중 3M 메틸 마그네슘 클로라이드 용액 0.300㎖를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반한 후 0℃로 가온하였다. 0℃에서 NH40H(25%)를 첨가하여 반응을 중단시키고 이어서 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 AcOEt/MeOH 구배를 사용하여 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 2-메틸-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 67mg을 무색의 발포성 고체로(MS(ISP): 404.6 MH+) 수득하였다.
실시예 65
(라세미,시스)-2-에틸-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
THF 10㎖중 (라세미,시스)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데-2-엔-4-온(실시예 64 (a)) 100mg(0.258mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고 에틸 마그네슘 브로마이드의 1M 용액 0.800㎖를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반한 후 0℃로 가온하였다. 0℃에서 NH40H(25%)를 첨가하여 반응을 중단시키고 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2S04, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 AcOEt/MeOH의 구배를 사용하여 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 (라세미,시스)-2-에틸-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 52mg을 회백색의 발포성 고체로서(MS(ISP): 418.6 MH+) 수득하였다.
실시예 66
(라세미,시스)-2,2-다이메틸-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
톨루엔 1㎖중 (라세미,시스)-4-페닐아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 아마이드(실시예 64 (a)) 90mg(0.238mmol)의 현탁액을 2-메톡시프로펜 1.7g(23.6mmol)으로 처리하였다. pTsOH·H2O 220mg(1.16mmol)을 상온에서 약 50mg 씩 조금씩 첨가하였다. 발열 반응이 발생하였다. 마지막 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 1N NaOH로 처리하고 다이클로로메탄으로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 황색의 오일로 증발시키고, 이를 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올 구배를 사용하여 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 톨루엔/다이아이소프로필아민 9:1으로 재-칼럼화하여, (라세미,시스)-2,2-다이메틸-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 28mg을 무색의 발포체성 고체로서(MS(ISP): 418.4 MH+) 수득하였다.
과정 B1
실시예 67
(라세미,시스)-1-사이클로프로필메틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자스 피로[4.5]데칸-4-온의 제조
(a) (라세미,시스)- 4-아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 아마이드
Figure 112007047421638-pct00077
EtOH 11㎖중 (라세미,시스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 1.29g(5.0mmol)의 용액에 염화 암모늄 0.295g(5.5mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분동안 교반한 후 KCN(5.5mmol) 0.359g을 첨가하고 혼합물을 상온에서 20시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 10㎖로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물, (라세미,시스)-4-아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카보나이트릴 1.45g을 90% H2SO4 15㎖중에 희석하고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 빙수에 쏟아붓고, 진한 암모니아 45㎖를 첨가하여 염기로 만들고 AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 다이클로로메탄/메탄올 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물 상온에서 결정화시키고 Et2O에서 적정하고, 여과하고 건조시켜 (라세미,시스)-4-아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 아마이드 1.04g을 회백색의 결정으로서(MS(ISP): 302.3 MH+) 수득하였다.
(b) (라세미,시스)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00078
트라이에틸 오르토포르메이트 1.2㎖ 및 AcOH 0.05㎖중 (라세미,시스)-4-아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 아마이드 220mg(0.73mmol)의 현탁액을 극초단파 조사에 의해 120℃로 10분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟아붓고 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기 상 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물((라세미,시스)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데-2-엔-4-온, 밝은 갈색의 오일로서)을 메탄올 5㎖중에 용해시켰다. 이 용액에 NaBH4 206mg(5.44mmol)을 조금씩 첨가하고 상온에서 1.5시간동안 교반시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 다이클로로메탄 및 묽은 암모니아(1:1 H2O/진한 암모니아) 사이에서 분배시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 AcOEt/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 (라세미,시스)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 170mg을 무색의 결정으로서(융점 126 내지 128℃(펜탄/Et2O 5:1으로부터), MS(ISP): 314.1 MH+) 수득하였다
(c) (라세미,시스)-1-사이클로프로필메틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
EtOH 2㎖중 (라세미,시스)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 37mg(0.12mmol)의 용액에 사이클로프로판-카복시알데하이드 0.013㎖(12.4mg, 0.18mmol) 및 티탄(IV) 테트라아이소프로폭사이드 0.059㎖(57mg, 0.23mmol)를 첨가하였다. 교반된 혼합물을 60℃로 5시간동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40℃로 냉각하고, NaCNBH3 15mg(0.24mmol)을 첨가하고 혼합물을 추가의 시간동안 이 온도로 유지하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 상온에서 유지한 후, 증발시키고, 잔류물을 다이클로로메탄 10㎖ 및 1N NaOH 5㎖중에 채우고 상온에서 10분동안 교반하였다. 슬러리를 디칼리트 패드를 통하여 여과하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 황색의 오일(47mg)을 용리액으로서 AcOEt/MeOH 9:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 출발 물질 19.1mg을 회수하고 (라세미,시스)-1-사이클로프로필메틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 4.7mg을 무색의 오일로서(MS(ISP): 368.4 MH+) 수득하였다.
과정 C
실시예 68
(라세미,트랜스)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 제조
(라세미,트랜스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온
Figure 112007047421638-pct00079
EtOH 5㎖중 (라세미,트랜스)-2-페닐-사이클로헥실아민 500mg(2.85mmol) 및 탄산 칼륨 40mg(0.29mmol)의 용액에 물 2㎖중 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드 1.15g(4.27mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 45분동안 환류 가열하였다. 이어서 물을 첨가하고, 상온으로 냉각하고 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 조질의 생성물을 헥산/AcOEt 5:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 (라세미,트랜스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 540mg을 황색의 오일로서(MS(ISP): 258.3 MH+) 수득하였다.
(라세미,트랜스)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-1-에틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온에 대해서 주어진 반응 순서에 유사하게 (라세미,트랜스)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온 및 아닐린에서 시작하여 중간체 (라세미,트랜스)-4-페 닐아미노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카보나이트릴(MS(ISP): 360.4 MH+) 및 (라세미,트랜스)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데-2-엔-4-온(MS(ISP): 388.4 MH+)에 의해, (라세미,트랜스)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(융점 254 내지 256℃, MS(ISP): 390.4 MH+) 수득하였다.
과정 D
실시예 69
(라세미,시스)-3-메틸-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
DMF 5㎖중 (라세미,시스)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 1) 100mg(0.26mmol)의 용액에 수소화 나트륨 10mg(0.42mmol)을 첨가하고 혼합물을 아르곤 하에서 상온에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드 60mg(0.43mmol)를 황색을 띄는 용액에 첨가하고 추가로 2시간동안 상온에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 증발시키고, 수중에 용해시키고 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 조질의 생성물 (160mg 황색 오일)을 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올 95:5 내지 90:10을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 (라세미,시스)-3-메틸-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8- 트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 27.1mg을 무색의 결정으로서(MS(ISP): 404.6 MH+) 수득하였다.
실시예 69에 유사하게, 실시예 70 내지 72의 다음 스피로피페리딘을 (라세미,시스)-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 1) 및 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
실시예 70
(라세미,시스)-3-에틸-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-3-에틸-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 에틸 요오다이드와 알킬화에 의해 무색의 고체를(MS(ISP): 418.4 MH+) 제조하였다.
실시예 71
(라세미,시스)-3-아이소프로필-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-3-아이소프로필-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 아이소프로필 요오다이드와 알킬화에 의해 무색의 고체를(MS(ISP): 432.6 MH+) 제조하였다.
실시예 72
(라세미,시스)-3-벤질-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[ 4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-3-벤질-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 벤질 브로마이드와 알킬화에 의해 회백색의 고체를(MS(ISP): 480.5 MH+) 제조하였다.
과정 E
실시예 73
(라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(a) 8-벤질-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00080
1,2-다이클로로에탄 3㎖중 8-벤질-1,3,8-트라이아자-스피로[4,5]데칸-4-온 (융점 164 내지 166℃) 100mg(0.408mmol) 및 아이소발레르알데하이드 0.062㎖(49.2mg, 0.571mmol)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 130mg(0.611mmol)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 16시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NaHC03-수용액 10㎖으로 반응을 중단시키고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 8-벤질-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온 128mg을 무색의 결정으로서(융점 139 내지 140℃, MS(ISP): 316.4 MH+) 수득하였다.
(b) 1-1-(3-메틸-부틸)-1,3 8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00081
메탄올 2㎖중 8-벤질-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온 130mg(0.412mmol)의 용액을 10% Pd/C 30mg의 존재하에 수소와 함께 상온에서 밤새도록 탈벤질화하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실리카 겔 패드를 통하여 여과시키고 여과물을 증발시켜 1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 70mg을 무색의 고체로서(융점 103 내지 105℃, MS(ISP): 226.3 MH+) 수득하였다.
(c) (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00082
EtOH 2㎖중 1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 225mg(1.0mmol)의 용액에 사이클로헥센 옥사이드 0.11㎖(162mg, 1.65mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 16시간동안 가열한 후 추가의 사이클로헥센 옥사이드 0.5㎖(0.5mmol)를 첨가하고 혼합물을 추가로 6시간동안 환류하였다. 이어 서, 반응 혼합물을 증발시키고 생성된 무색의 오일404mg을 용리액으로서 AcOEt/MeOH 9:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 펜탄/Et2O 1:1에서 적정하여 (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-I-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 79mg을 무색의 고체로서(융점 140 내지 142℃, MS(ISP): 324.3 MH+) 수득하였다.
(d) 라세미-1-(3-메틸-부틸)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00083
다이클로로메탄 3㎖, DMSO 1.7㎖ 및 트라이에틸아민 0.355㎖(258mg, 2.55mmol)중 (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 165mg(0.51mmol)의 냉각된 용액에 0℃에서 DMSO 1.5㎖중 황 트라이옥사이드-피리딘 착체 250 mg(1.57mmol)의 용액을 적가하였다 혼합물을 상온에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 15㎖에 쏟아붓고 대량의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 갈색의 오일 186mg을 용리액으로서 AcOEt/MeOH 9:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미-1-(3-메틸-부틸)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트 라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 123mg을 황색을 띄는 결정으로서 수득하였다. Et2O로부터 시료를 재-결정화하여 무색의 화합물(융점 144 내지 146℃, MS(ISP): 322.3 MH+)을 수득하였다.
(e) (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
무수 THF 3㎖중 라세미-1-(3-메틸-부틸)-8-(2-옥소- 사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 108mg(0.336mmol)의 냉각된 용액에 -70℃에서 THF중 1.7M 페닐리튬 용액 0.43㎖을 첨가하고, 1시간 후 -70℃에서 추가의 THF중 1.7M 페닐-리튬 용액 0.2㎖(총 90mg, 1.07mmol)을 첨가하였다. 1시간 후 -70℃에서 NH4Cl-수용액 5㎖을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 갈색의 오일 157mg을 용리액으로서 AcOEt/MeOH 9:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 60mg을 Et20로부터 결정화될 수 있는 비결정질 분말로서(융점 192 내지 194℃, MS(ISP): 400.4 MH+) 수득하였다.
실시예 74
(라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스 피로[4.5]데칸-4-온
(a) (라세미,트랜스)8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00084
표제 화합물을 (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73c)의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 사이클로헥센 옥사이드 및 1-페닐-1,3,8트라이아자스피로[4,5]데칸-4-온으로부터 제조하였다. (라세미,트랜스)8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 330.3 MH+) 수득하였다.
(b) 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00085
표제 화합물을 라세미-1-(3-메틸-부틸)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (d))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 (라세미,트랜스) 8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피 로[4.5]데칸-4-온으로부터 제조하였다. 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5데칸-4-온을 황색의 고체로서(MS(ISP): 328.4 MH+) 수득하였다.
(c) (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 페닐리튬로부터 제조하였다. (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 회백색의 고체로서(MS(ISP): 406.5 MH+) 수득하였다.
실시예 75
(라세미,시스)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 p-플루오로페닐-리튬으로부터 제조하였다. (라세미,시스)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자 -스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 424.4 MH+) 수득하였다.
실시예 76
(라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-o-톨릴-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 o-톨릴-리튬으로부터 제조하였다. (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-o-톨릴-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP) : 420.4 MH+) 수득하였다.
실시예 77
(라세미,시스)8-(2-하이드록시-2-피리딘-4-일-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 4-피리딜-리튬으로부터 제조하였다. (라세미,시스) 8-(2-하이드록시-2-피리딘-4-일-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 407.4 MH+) 수득하였다.
실시예 78
(라세미,시스)-8-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 p-클로로-페닐-리튬으로부터 제조하였다. (라세미,시스)-8-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 440.4 MH+) 수득하였다.
실시예 79
(라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 3-피리딜-리튬으로부터 제조하였다. (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 엷은 황색의 고체로서(MS(ISP): 407.4 MH+) 수득하였다.
실시예 80
(라세미,시스)8-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-피리딜-리튬으로부터 제조하였다. (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 회백색의 고체로서(MS(ISP): 407.4 MH+) 수득하였다.
실시예 81
(라세미,시스)-8-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 m-클로로페닐-리튬으로부터 제조하였다. (라세미,시스)-8-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 440.4 MH+) 수득하였다.
실시예 82
(라세미,시스)-8-[2-하이드록시-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트 라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 m-메톡시페닐-리튬으로부터 제조하였다. (라세미,시스)-8-[2-하이드록시-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 회백색의 고체로서(MS(ISP): 436.5 MH+) 수득하였다.
실시예 83
(라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-p-톨릴-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 p-톨릴-리튬으로부터 제조하였다. (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-p-톨릴-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 420.4 MH+) 수득하였다.
실시예 84
(라세미,시스)-8-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 3,4-다이클로로페닐-리튬으로부터 제조하였다. (라세미,시스)-8-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 474.3 M+) 수득하였다.
실시예 85
(라세미,시스)-8-[2-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 p-메톡시페닐-리튬으로부터 제조하였다. (라세미,시스)-8-[2-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 436.5 MH+) 수득하였다.
실시예 86
(라세미,시스)-8-[2-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온 및 p-트라이플루오로메틸페닐-리튬으로부터 제조하였다. (라세미,시스)-8-[2-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실]-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 420.4 MH+) 수득하였다.
실시예 87
(라세미,시스)-1-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1,3,8트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(a) (라세미,트랜스)-1-(4-플루오로-페닐)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00086
표제 화합물을 (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73c)의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 사이클로헥센 옥사이드 및 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 제조하였다. (라세미,트랜스)-1-(4-플루오로-페 닐)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 회백색의 고체로서(MS(ISP): 348.4 MH+) 수득하였다.
(b) 라세미-1-(4-플루오로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00087
표제 화합물을 라세미-1-(3-메틸-부틸)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (d))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 제조하였다. 라세미-1-(4-플루오로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온을 회백색의 고체로서(MS(ISP): 346.3 MH+) 수득하였다.
(c) (라세미,시스)-1-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-1-(4-플루오로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 p-플루오로-페닐-리튬으로부터 제조하였다. (라세미,시스)-1-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온을 밝은 황색의 고체로 서(MS(ISP): 442.4 MH+) 수득하였다.
실시예 88
(라세미,시스)-8-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-1-(4-플루오로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 p-클로로페닐-리튬으로부터 제조하였다. (라세미,시스)-8-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 458.5 MH+) 수득하였다.
실시예 89
(라세미,시스)-1-(4-클로로-페닐)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(a) (라세미,트랜스)-1-(4-클로로-페닐)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00088
표제 화합물을 (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73c)의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 사이클로헥센 옥사이드 및 1-(4-클로로-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 제조하였다. (라세미,트랜스)-1-(4-클로로-페닐)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 오일로서(MS(ISP): 364.2 MH+) 수득하였다.
(b) 라세미-1-(4-클로로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00089
표제 화합물을 라세미-1-(3-메틸-부틸)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (d))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 (라세미,트랜스)-1-(4-클로로-페닐)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 제조하였다. 라세미-1-(4-클로로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 밝은 황색의 고체로서(MS(ISP): 362.2 MH+) 수득하였다.
(c) (라세미,시스)-1-(4-클로로-페닐)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실l-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-1-(4-클로로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 p-플루오로-페닐-리튬으로부터 수득하였다. (라세미,시스)-1-(4-클로로-페닐)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 458.4 MH+)로서 수득하였다.
실시예 90
(라세미,시스)-1-(4-클로로-페닐)-8-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-1-(4-클로로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 p-클로로-페닐-리튬으로부터 제조하였다. (라세미,시스)-1-(4-클로로-페닐)-8-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 474.3 M+) 수득하였다.
실시예 91
(라세미,시스)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1-p-톨릴- 1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온
(a) (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-p-톨릴-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00090
표제 화합물을 (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73c)의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 사이클로헥센 옥사이드 및 1-p-톨릴-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 제조하였다. (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-p-톨릴-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온을 회백색의 고체로서(MS(ISP): 344.4 MH+) 수득하였다.
(b) 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-p-톨릴-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00091
표제 화합물을 라세미-1-(3-메틸-부틸)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (d))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하 게 (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-p-톨릴-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 제조하였다. 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-p-톨릴-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 밝은 황색의 발포체로서(MS(ISP): 342.3 MH+) 수득하였다.
(c) (라세미,시스)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1-p-톨릴-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-p-톨릴-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온 및 p-플루오로-페닐-리튬으로부터 수득하였다. (라세미,시스)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1-p-톨릴-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 회백색의 고체로서(MS(ISP): 438.4 MH+) 수득하였다.
실시예 92
(라세미,시스)-8-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1-(4-메톡시-페닐)-1,3,8트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(a) (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-(4-메톡시-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00092
표제 화합물을 (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73c)의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 사이클로헥센 옥사이드 및 1-(4-메톡시-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 제조하였다. (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-(4메톡시-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP):360.3 MH+) 수득하였다.
(b) 라세미-1-(4-메톡시-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00093
표제 화합물을 라세미-1-(3-메틸-부틸)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (d))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-(4-메톡시-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 제조하였다. 라세미-1-(4-메톡시-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 황색의 오일로 서(MS(ISP): 358.2 MH+) 수득하였다.
(c) (라세미,시스)-8-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1-(4-메톡시-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-1-(4-메톡시-페닐)-8-(2-옥소사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 p-클로로-페닐-리튬로부터 제조하였다. (라세미,시스)-8-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-1-(4-메톡시-페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 470.3 MH+) 수득하였다.
과정 F
실시예 93
(라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온
(a) (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00094
EtOH 5㎖중 1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 400mg(2.58mmol)의 용액 에 사이클로헥센 옥사이드 417mg(4.25mmol)를 첨가하고 혼합물을 16시간동안 환류 가열하였다. 생성된 현탁액을 증발시키고 용리액으로서 메탄올을 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 (라세미,트랜스)-8-(2하이드록시-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 547mg을 무색의 고체로서 수득하였다. Et20중에 적정된 시료는 융점 244 내지 245℃ 및 MS(ISP): 254.4 MH+)을 나타냈다.
(b) (라세미,트랜스)-(E)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-(3,3,3-트라이플루오로-프로페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00095
1,2-다이클로로에탄 60㎖중 (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 400mg(1.58mmol) 및 3,3,3-트라이플루오로프로피온알데하이드 247mg(2.20mmol)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 500mg(2.36mmol)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 64시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NaHC03-수용액 10㎖으로 반응을 중단시키고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 490mg(라세미,트랜스)-(E)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색 의 무정형 고체로서(MS(ISP): 348.4 MH+) 수득하였다.
(c) (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00096
메탄올 40㎖중 (라세미,트랜스)-(E)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-(3,3,3트라이플루오로-프로페닐)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 490mg(1.41mmol)의 용액에 10% Pd/C 20mg을 첨가하고 수소 대기 하에서 상온에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 증발시키고 잔류물을 용리액으로서 AcOEt/MeOH 8:2를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 373mg을 Et2O로부터 결정화될 수 있는 무색의 오일로서(무색의 결정 304mg, 융점 185 내지 187℃, MS(ISP): 350.4 MH+) 수득하였다.
(d) 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00097
(라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (d))에 대해 기술된 바와 같이 (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온과 황 트라이옥사이드-피리딘 착체를 산화시켜 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(융점 196 내지 198℃, MS(ISP): 348.4 MH+) 수득하였다.
(e) (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))에 유사하게 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 페닐-리튬로부터 제조되어 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(융점197 내지 198℃, MS(ISP): 426.2 MH+) 수득하였다.
실시예 94
(라세미,시스)-1-사이클로헥실메틸-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(a) (라세미,트랜스)-1-사이클로헥실메틸-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00098
1,2-다이클로로에탄 3.5㎖중 (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 93 (a)) 150mg(0.59mmol) 및 사이클로헥산카복시알데하이드 98mg(0.83mmol)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 198mg(0.889mmol)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 2.5시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NaHC03-수용액 10㎖로 반응을 중단시키고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 219mg(라세미,트랜스)-1-사이클로헥실메틸-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 350.4 MH+) 수득하였다.
(b) 라세미-1-사이클로헥실메틸-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00099
표제 화합물을 라세미-1-(3-메틸-부틸)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (d))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 (라세미,트랜스)-1-사이클로헥실메틸-8-(2-하이드록시사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 제조하였다. 라세미-1-사이클로헥실메틸-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 밝은 황색의 고체로서(MS(ISP): 348.3 MH+) 수득하였다.
(c) (라세미,시스)-1-사이클로헥실메틸-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-1-사이클로헥실메틸-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 페닐-리튬으로부터 제조하였다. (라세미,시스)-1-사이클로헥실메틸-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 426.3 MH+) 수득하였다.
실시예 95
(라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-프로필-1,3,8-트라이아자- 스피로[4.5]데칸-4-온
(a) (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00100
표제 화합물을 (라세미,트랜스)-1-사이클로헥실메틸-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1,3,8트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 94(a)의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1,3,8트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 프로피오알데하이드로부터 제조하였다. (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 296.3 MH+) 수득하였다.
(b) 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00101
표제 화합물을 라세미-1-(3-메틸-부틸)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (d))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스 피로[4.5]데칸-4-온으로부터 제조하였다. 라세미-1-사이클로헥실메틸-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 황색의 검으로서(MS(ISP): 294.3 MH+) 수득하였다.
(c) (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 페닐-리튬으로부터 제조하였다. (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-프로필-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 밝은 황색의 발포체로서(MS(ISP) : 372.3 MH+) 수득하였다.
실시예 96
(라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-아이소부틸-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(a) (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-아이소부틸-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00102
표제 화합물을 (라세미,트랜스)-1-사이클로헥실메틸-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1,3,8트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 94(a)의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 아이소부티르알데하이드로부터 제조하였다. (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-아이소부틸-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 310.3 MH+) 수득하였다.
(b) 라세미-1-아이소-부틸-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00103
표제 화합물을 라세미-1-(3-메틸-부틸)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (d))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-아이소부틸-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 제조하였다. 라세미-1-아이소-부틸-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5데칸-4-온을 황색의 발포체로서(MS(ISP): 308.3 MH+) 수득하였다.
(c) (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-아이소부틸-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-1-아이소부틸-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 페닐-리튬으로부터 제조하였다. (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-아이소부틸-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 오일로서(MS(ISP): 386.4 MH+) 수득하였다.
실시예 97
(라세미,시스)-1-(3,3-다이메틸-부틸)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온
(a) (라세미,트랜스)-1-(3,3-다이메틸-부틸)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00104
표제 화합물을 (라세미,트랜스)-1-사이클로헥실메틸-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 94(a))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1,3,8트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 3,3-다이메틸부티르알데하이드로부터 제조하였다. (라세미,트랜스)-1-(3,3-다이메틸-부틸)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1,3,8-트 라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 황색의 오일로서(MS(ISP): 338.3 MH+) 수득하였다.
(b) 라세미-1-(3,3-다이메틸-부틸)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00105
표제 화합물을 라세미-1-(3-메틸-부틸)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (d))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 (라세미,트랜스)-1-(3,3-다이메틸-부틸)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 제조하였다. 라세미-1-(3,3-다이메틸-부틸)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 황색의 고체로서( MS(ISP): 336.3 MH+) 수득하였다.
(c) (라세미,시스)-1-(3,3-다이메틸-부틸)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-1-(3,3-다이메틸-부틸)-8-(2-옥소사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 페닐-리튬으로부터 제조하였다. (라세 미,시스)-1-(3,3-다이메틸-부틸)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 황색의 오일로서(MS(ISP): 414.3 MH+) 수득하였다.
실시예 98
(라세미,시스)-8-(4-하이드록시-4-페닐-테트라하이드로-피란-3-일)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(라세미,트랜스)-8-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00106
EtOH 8㎖중 1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 550mg(3.54mmol) 및 3,7-다이옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄 390mg(3.90mmol)의 용액을 극초단파 조사에 의해 150℃로 30분동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 0% 내지 60% 메탄올로 AcOEt/MeOH의 구배를 사용하여 역 상(YMC, ODS-AQ, C18)상에서 준비된 HPLC에 의해 정제하여 (라세미,트랜스)-8-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 180mg을 무색의 결정으로서(MS(ISP): 256.2 MH+) 수득하였다.
(라세미,시스)-8-(4-하이드록시-4-페닐-테트라하이드로-피란-3-일)-1-(3,3,3-트라 이플루오로-프로필)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 93)에 대해 기술된 순서에 유사하게 (라세미,트랜스)-8-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 제조하고; (a) 3,3,3-트라이플루오로프로판(실시예 93 (b))의 알킬화, (b) 수소화(실시예 93 (c)), (c) 산화(실시예 93 (d)) 및 (d) 페닐-리튬(실시예 93 (e))과 환원에 의해 (라세미,시스)-8-(4-하이드록시-4-페닐-테트라하이드로-피란-3-일)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 결정으로서(MS(ISP): 428.3 MH+) 수득하였다.
실시예 99
(라세미,시스)-8-(4-하이드록시-4-페닐-테트라하이드로-피란-3-일)-1-페닐-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온
(a) (라세미,트랜스)-8-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-1-페닐-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00107
표제 화합물을 (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73c)의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 3,7-다이옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄(문헌(Tetrahedron (1974), 30(22), 4013-20) 및 1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4,5]데칸-4-온으로부터 제조하였다. (라세미,트랜스)-8-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 332.3 MH+) 수득하였다.
(b) 라세미-8-(4-옥소-테트라하이드로-피란-3-일)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00108
표제 화합물을 라세미-1-(3-메틸-부틸)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (d))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 (라세미,트랜스)-8-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 제조하였다. 라세미-8-(4-옥소-테트라하이드로-피란-3-일)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 330.3 MH+) 수득하였다.
(c) (라세미,시스)-8-(4-하이드록시-4-페닐-테트라하이드로-피란-3-일)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3- 메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-8-(4-옥소-테트라하이드로-피란-3-일)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 페닐-리튬으로부터 제조하였다. (라세미,시스)-8-(4-하이드록시-4-페닐-테트라하이드로-피란-3-일)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 408.4 MH+) 수득하였다.
실시예 100
(라세미,시스)-8-(3-하이드록시-3-페닐-테트라하이드로-피란-4-일)-1-페닐-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온
(a) (라세미,트랜스)-8-(3-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일)-1-페닐-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00109
표제 화합물을 (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73c)의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 3,7-다이옥사-바이사이클로[4.1]헵탄(문헌(Tetrahedron (1974), 30 (22), 4013-20) 및 1-페닐-1,3,8-트라이아자스피로[4,5]데칸-4-온으로부터 제조하였다. (라세미,트랜스)-8-(3-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 332.3 MH+) 수 득하였다.
(b) 라세미-8-(3-옥소-테트라하이드로-피란-4-일)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00110
표제 화합물을 라세미-1-(3-메틸-부틸)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (d))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 (라세미,트랜스)-8-(3-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 제조하였다. 라세미-8-(3-옥소-테트라하이드로-피란-4-일)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 밝은 황색의 고체로서(MS(ISP): 330.3 MH+) 수득하였다.
(c) (라세미,시스)-8-(3-하이드록시-3-페닐-테트라하이드로-피란-4-일)-1-페닐-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-8-(3-옥소-테트라하이드로-피란-4-일)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 페닐-리튬으로부터 제조하였다. (라세미,시스)-8-(3-하이드록시-3-페닐-테트라하이드로-피란-4-일)-1-페닐-1,3,8-트라이 아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 408.4 MH+) 수득하였다.
과정 G
실시예 101
(라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 73c)의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 라세미-1-페닐-7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄(문헌[Tetrahedron(1965), 21, 3277-83]) 및 1-페닐-1,3,8-트라이아자스피로[4,5]데칸-4-온으로부터 제조하였다. (라세미,트랜스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 고체로서(MS(ISP): 406.5 MH+) 수득하였다.
과정 H
실시예 102
(라세미,시스)-3-벤질-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(a) 3-벤질-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 t-부틸 에스터
Figure 112007047421638-pct00111
표제 화합물을 (라세미,시스)-3-메틸-1-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 69)의 합성에 대해 기술된 과정에 유사하게 염기로서 수소화 나트륨 대신에 칼륨 비스(트라이메틸실릴) 아마이드를 사용하여 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 t-부틸 에스터(J. Med. Chem.(1992), 35, 423-30) 및 벤질 브로마이드로부터 제조하였다. 3-벤질-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 t-부틸 에스터를 무색의 고체로서(MS(ISP): 322.6[M-(CO2+아이소부틸렌)]+) 수득하였다.
(b) 3-벤질-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
에틸 아세테이트 43㎖중 3-벤질-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 t-부틸 에스터 2.16g(5.12mmol)의 용액 및 HCl 에터중 포화 용액 25㎖을 상온에서 90분동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과물을 수중에 용해시키고 포화 NaHCO3으로 처리하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 3-벤질-1-페닐-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온을 갈색의 고체로서(MS(ISP): 322.5 MH+) 수득하였다.
(c) 라세미-3-벤질-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007047421638-pct00112
3-벤질-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 0.30g(0.93mmol), 2-클로로사이클로헥산 0.14g(1.0mmol) 및 에탄올중 트라이에틸아민 0.2㎖(1.4mmol)의 용액을 밤새도록 환류하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 농축한 후 포화 NaHC03으로 반응을 중단시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 플러그(10:1)상에서 용리액으로서 n-헵탄/AcOEt로 정제하여 라세미-3-벤질-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 0.14g을 밝은 황색의 오일로서(MS(ISP): 418.4 MH+) 수득하였다.
(d) (라세미,시스)-3-벤질-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물을 (라세미,시스)-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-(3-메틸-부틸)-1,3,8-트라이자-스피로[4.5]-데칸-4-온(실시예 73 (e))의 합성에 기술된 과정에 유사하게 라세미-3-벤질-8-(2-옥소-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 페닐-리튬으로부터 제조하였다. (라세미,시스)-3- 벤질-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 무색의 오일로서(MS(ISP): 496.3 MH+) 수득하였다.
과정 I
실시예 103
8-(1-메틸-2-페닐-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(a) 1-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데-8-일)-2-페닐-사이클로헥산카보나이트릴
Figure 112007047421638-pct00113
AcOH 2㎖중 1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 0.26g(1.15mmol)의 혼합물에 라세미-2-페닐사이클로헥산온 0.2g(1.15mmol)를 첨가한 다음 트라이메틸실릴 시아나이드 0.86㎖(5.75mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각된 수산화 나트륨(25%) 200㎖에 쏟아붓고 생성된 무색의 고체를 여거하였다. 고체를 다이클로로메탄 50㎖중에 용해시키고 물 40㎖로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 1-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데크-8-일)-2페닐-사이클로헥산-카보나이트릴 52mg을 무색의 고체로서(MS(ISP): 415.4 MH+) 수득하였다.
(b) 8-(1-메틸-2-페닐-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4- 온
무수 THF 1.5㎖중 1-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데-8-일)-2-페닐-사이클로헥산-카보나이트릴 20mg(0.048mmol)의 용액에 아르곤 하에서 0℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드(3M 용액 THF중) 0.03㎖(0.096mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 3.5시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 반응을 중단시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-(1-메틸-2-페닐-사이클로헥실)-1-페닐-1,3,8트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 10mg을 무색의 고체로서(MS(ISP): 404.6 MH+) 수득하였다.
화학식 I
Figure 112007047421638-pct00114
Figure 112007047421638-pct00115
Figure 112007047421638-pct00116
Figure 112007047421638-pct00117
Figure 112007047421638-pct00118
정제 제형(습윤 과립)
Figure 112007047421638-pct00119
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화하였다.
2. 과립을 50℃에서 건조하였다.
3. 적합한 제분 장치를 통하여 과립을 통과시켰다.
4. 항목 5을 첨가하고 3분동안 혼합하고, 적합한 압력으로 압착시켰다.
캡슐 제형
Figure 112007047421638-pct00120
제조 과정
1. 적합한 혼합기내에서 항목 1, 2 및 3을 30분동안 혼합하였다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분동안 혼합하였다.
3. 적합한 캡슐에 충진하였다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I
    Figure 112007047421638-pct00121
    상기 식에서,
    A-A는 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O- 또는 -O-CH2-이고;
    X는 수소 또는 하이드록시이고;
    R1은 비치환되거나 또는 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐 및 트라이플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고;
    R2는 C1-C7 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-CF3, -(CH2)p-O-C1-C7 알킬, -(CH2)-페닐(이는 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 또는 트라이플루오로메틸에 의해 치환될 수 있다), -(CH2)2-페닐(이는 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 또는 트라이플루오로메틸에 의해 치환될 수 있다), 또는 -(CH2)p-NR'R"(이때 R' 및 R"는 N-원자와 함께 피페리딘, 모폴린 및 티오모폴린으로 구성된 군에서 선택된 이형환 고리를 형성한다)이고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    R5는 수소, C1-C7 알킬 또는 벤질이고;
    R6은 수소 또는 C1-C7 알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A-A가 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I'로 표시되는 화합물:
    화학식 I'
    Figure 112007047421638-pct00122
    상기 식에서,
    X는 수소 또는 하이드록시이고;
    R2는 C1-C7 알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    (라세미,시스)-1-아이소뷰틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    (라세미,시스)-1-펜틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    (라세미,시스)-1-(3-메틸-뷰틸)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    (라세미,시스)-1-사이클로헥실메틸-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    (라세미,시스)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    (라세미,시스)-1-헥실-8-(2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 또는
    (라세미,시스)-1-사이클로헥실메틸-8-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온인 화학식 I'의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    A-A가 -O-CH2-인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    A-A가 -CH2-O-인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    (라세미,시스)-8-(4-하이드록시-4-페닐-테트라하이드로-피란-3-일)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    A-A가 -CH2-CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물.
  9. (a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 하기 화학식 13의 화합물을 상응하는 아세탈 또는 케탈과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계;
    (c) 하기 화학식 14의 화합물을 그리냐드 시약 R3MgX와 반응시켜 하기 화학식 Ic의 화합물을 수득하는 단계;
    (d) 하기 화학식 Id의 화합물을 화학식 R2'CHO의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib'의 화합물을 수득하는 단계;
    (e) 하기 화학식 14의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계;
    (f) 하기 화학식 Ib의 화합물을 화학식 R5X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ie의 화합물을 수득하는 단계;
    (g) 하기 화학식 21의 화합물을 화학식 LiR1의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 If의 화합물을 수득하는 단계;
    (h) 하기 화학식 23의 화합물을 하기 화학식 10의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 If의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (i) 하기 화학식 29의 화합물을 화학식 R6MgX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ih의 화합물을 수득하는 단계; 및
    필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 제조방법:
    화학식 2
    Figure 112007047421638-pct00123
    화학식 3
    Figure 112007047421638-pct00124
    화학식 Ia
    Figure 112007047421638-pct00125
    화학식 13
    Figure 112007047421638-pct00126
    화학식 14
    Figure 112007047421638-pct00127
    화학식 Ic
    Figure 112007047421638-pct00128
    화학식 Id
    Figure 112007047421638-pct00129
    화학식 Ib'
    Figure 112007047421638-pct00130
    화학식 Ib
    Figure 112007047421638-pct00131
    화학식 Ie
    Figure 112007047421638-pct00132
    화학식 21
    Figure 112007047421638-pct00133
    화학식 If
    Figure 112007047421638-pct00134
    화학식 23
    Figure 112007047421638-pct00135
    화학식 10
    Figure 112007047421638-pct00136
    화학식 29
    Figure 112007047421638-pct00137
    화학식 Ih
    Figure 112007047421638-pct00138
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 A-A는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    X는 할로겐이고;
    R2'는 C1-C7 알킬, 사이클로알킬, -(CH2)-사이클로알킬, CF3, -(CH2)-CF3, -(CH2)-O-C1-C7 알킬, -(CH2)2-O-C1-C7 알킬, -(CH2)-NR'R"(이때 R' 및 R"는 N-원자와 함께 피페리딘, 모폴린 및 티오모폴린으로 구성된 군에서 선택된 이형환 고리를 형성한다), 또는 -(CH2)2-NR'R"(이때 R' 및 R"는 N-원자와 함께 피페리딘, 모폴린 및 티오모폴린으로 구성된 군에서 선택된 이형환 고리를 형성한다)이고;
    R2"는 C1-C7 알킬, -(CH2)-사이클로알킬, -(CH2)2-사이클로알킬, -(CH2)-CF3, -(CH2)2-CF3, -(CH2)2-O-C1-C7 알킬, -(CH2)3-O-C1-C7 알킬, -(CH2)-페닐(이는 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 또는 트라이플루오로메틸에 의해 치환될 수 있다), -(CH2)2-페닐(이는 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 또는 트라이플루오로메틸에 의해 치환될 수 있다), -(CH2)2-NR'R"(이때 R' 및 R"는 N-원자와 함께 피페리딘, 모폴린 및 티오모폴린으로 구성된 군에서 선택된 이형환 고리를 형성한다), 또는 -(CH2)3-NR'R"(이때 R' 및 R"는 N-원자와 함께 피페리딘, 모폴린 및 티오모폴린으로 구성된 군에서 선택된 이형환 고리를 형성한다)이고;
    R6은 C1-C7 알킬이다.
  10. 제 1 항에 있어서,
    제 9 항에 따른 제조방법에 의해 제조된 화합물.
  11. 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 정신병, 통증, 기억 및 학습에서 신경퇴행성 장애, 정신분열병, 치매, 주의력 결핍 장애 및 알츠하이머병으로 구성된 군에서 선택된 글라이신 수송자 1 저해제에 기초한 질병을 치료하기 위한 약제.
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