CN102083841A - 用于治疗神经变性疾病的新型螺哌啶类化合物 - Google Patents

用于治疗神经变性疾病的新型螺哌啶类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化合物及其可药用盐，其中所述化合物具有如说明书中所定义的式I的结构。本发明还涉及相应的药物组合物、治疗方法、合成方法以及中间体。

Description

用于治疗神经变性疾病的新型螺哌啶类化合物
技术领域
本发明涉及在包括人在内的哺乳动物中治疗阿尔兹海默病以及其他神经变性和/或神经病症。本发明还涉及在包括人在内的哺乳动物中抑制能有助于形成淀粉样蛋白神经沉积的A-β肽的产生。更具体而言，本发明涉及可用于治疗与A-β肽的产生相关的神经变性和/或神经病症如阿尔兹海默病和唐氏病的螺哌啶化合物。
背景技术
痴呆源于各种不同的病理学过程。导致痴呆的最常见病理学过程有阿尔兹海默病(AD)、脑类淀粉血管病(CM)和朊病毒介导的疾病(参见，例如，Haan等，Clin.Neuro.Neurosurg.1990，92(4)：305-310；Glenner等，J.Neurol.Sci.1989，94：1-28)。AD影响近一半的年龄超过85岁的老人，这是美国人口中增长最快的一部分。同样，预计到下世纪中叶，美国AD患者的数量将从约4百万增加到约1千4百万。
AD的治疗通常为由进行护理的家庭成员所提供的支持。定期的记忆刺激练习已显示能减缓但不能阻止记忆力丧失。少数药物如AriceptTM提供了AD的治疗。
阿尔兹海默病的特征在于在大脑中的两项主要病理学观察：神经纤维缠结和β淀粉体蛋白(神经质)斑块，主要由称之为A-β(有时候也称之为βA4)的肽片段的聚集体构成。患有AD的个体表现出特征性的脑部β-淀粉体沉积(β淀粉体蛋白斑块)和脑血管β-淀粉体沉积(β淀粉体血管病)以及神经纤维缠结。神经纤维缠结不仅在阿尔兹海默病中，也在其他导致痴呆的疾病中出现。经尸体解剖，大量此类损伤通常在对于记忆和认知很重要的人类大脑区域中发现。在未患有临床AD的大多数老年人的大脑中则发现更严格地解剖学分布的较少量的此类损伤。淀粉体斑块和血管淀粉样变性血管病还表征了患有三染色体21(唐氏病)、伴有Dutch-型淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)以及其他神经变性病症的个体的大脑。
β淀粉体蛋白斑块主要由淀粉样β肽构成。数条线索表明β-淀粉样肽(A-β)的逐渐脑部沉积在AD的发病机制中起到关键性的作用，并在出现可辨识症状之前的数年或数十年即开始。参见，例如，Selkoe，1991，Neuron 6：487。已证实了从培养基中生长的神经细胞中释放A-β，以及在正常个体和AD患者的脑脊液(CSF)中存在A-β。参见例如Seubert等，1992，Nature 359：325-327。已提出A-β肽累积是β-分泌酶进行APP操作处理的结果，因此该酶活性的抑制满足了AD治疗的需要。β-分泌酶切割位点处APP的体内操作被认为是A-β形成的限速步，因此是AD治疗的治疗性靶点。参见例如Sabbagh，M.，等，1997，Alz.Dis.Rev.3，1-19。
β-位点APP-切割酶1(BACE1)敲除小鼠不能产生A-β，并表现为正常显型。当与过表达APP的转基因小鼠杂交时，其后代相比对照动物表现出脑提取物中减少量的A-β(Luo等，2001Nature Neuroscience4：231-232)。该证据进一步支持了所述提议，即β-分泌酶活性的抑制和大脑中A-β的减少为AD以及其他β淀粉体病症的治疗提供了治疗性方法。
目前还没有终止、预防或逆转阿尔兹海默病病情发展的有效治疗方法。因此，对于能够减缓阿尔兹海默病和/或第一时间对其进行预防的药物试剂存在迫切需求。
对于由淀粉样β沉积或斑块表征的疾病，诸如AD的治疗和预防，需要这样的化合物：其是β-分泌酶的有效抑制剂，能抑制APP的β-分泌酶-介导的切割，为A-β产生的有效抑制剂，和/或能有效减少淀粉样β沉积或斑块的化合物。
发明内容
本发明涉及具有式I结构的化合物或其可药用盐：
Figure BPA00001287619200031
其中式I中所示的与R2相键接的碳处和螺环碳处的立体化学为绝对立体化学；B是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中B任选地被零至三个R4基团取代；
Z是(CH2)n-Op-(CH2)q或环亚烷基部分，条件是当Z是(CH2)n-Op-(CH2)q时，(CH2)n-链的端亚甲基与哌啶基环的氮相键接；
A独立地是芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其中所述芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基任选地被一至三个R1取代；
每个R1独立地是烷基、卤素、氰基、SO2NHR9、CON(R8)2、N(R8)COR8、SO2N(R8)2、N(R8)SO2R8、COR8、SO2R8、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基、(CH2)t-杂芳基、(CH2)t-N(R8)2或(CH2)t-OR6，其中每个R1的烷基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选独立地被氰基、烷基、卤素或OR6取代；
R2是烷基、环烷基或烯基，其中所述烷基、环烷基或烯基任选地被卤素、羟基或氰基取代；
R3A和R3B各自独立地是氢、任选地被R1取代的芳基、杂芳基或烷基；
或者R3A和R3B与其相键接的碳共同形成C＝O、C＝NR8、环亚烷基部分或杂环亚烷基部分；
每个R4独立地是卤素、羟基、氰基、卤素、O-烷基、O-环烷基、SO2R8、N(R8)2、COR8、CON(R8)2、烷基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基，其中所述R4的烷基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选地被R1取代；
每个R5独立地是氢、烷基、烯基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基，其中所述R5取代基的烷基、烯基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选地被一个或多个羟基、芳基、杂芳基、卤素、烷基、环烷基、SO2R8、-NR8COR8、-CON(R8)2、COOR8、-C(O)R8、-CN或N(R8)2取代，其中所述芳基、烷基、环烷基和杂芳基取代基任选地被一个或多个卤素、烷基、羟基或-O-烷基取代；
每个R6独立地是氢、烷基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基，其中所述(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选地被一至三个R7取代；
每个R7独立地是烷基、羟基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基；
每个R8独立地是氢、烷基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基，其中所述(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选地被烷基、卤素或氰基取代；
R9是氢或烷基；
n是选自1、2和3的整数；
p是选自0和1的整数，条件是如果p是1，则n是2或3；
q是选自0和1的整数，条件是如果p是0，则q是0；
每个t是独立地选自0、1、2和3的整数。
在本发明的一个实施方式中，n是1。
在本发明的另一个实施方式中，n是2。
在本发明的另一个实施方式中，n是3。
在本发明的一个实施方式中，p是0。
在本发明的一个实施方式中，R1是(CH2)t-杂环烷基，其中t是0且杂环烷基是含氮杂环烷基，其中所述氮直接与A键接，并且所述杂环烷基任选独立地被氰基、烷基、卤素或OR6。在该实施方式的一个实施例中，所述杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，且任选独立地被氰基、烷基、卤素或OR6取代。
在本发明的另一个实施方式中，R1是COR8，其中R8是(CH2)t-杂环烷基且t是0，所述杂环烷基含有氮，其中所述氮直接与COR8的羰基碳键接，且所述杂环烷基任选地被烷基、卤素或氰基取代。在本实施方式的一个实施例中，所述杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，并且任选地被烷基、卤素或氰基取代。
在本发明的另一个实施方式中，R1是SO2R8，其中R8是(CH2)t-杂环烷基且t是0，所述杂环烷基含有氮，其中所述氮直接与SO2R8的磺酰基硫相键接，且所述杂环烷基任选地被烷基、卤素或氰基取代。在本实施方式的一个实施例中，所述杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，并且任选地被烷基、卤素或氰基取代。
在本发明的一个实施方式中，A是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，且A任选地被一个R1取代基取代。在本实施方式的一个实施例中，R1独立地是烷基、卤素、氰基、SO2NHR9、CON(R8)2、N(R8)COR8、SO2N(R8)2、N(R8)SO2R8、COR8、SO2R8、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基、(CH2)t-杂芳基、(CH2)t-N(R8)2或(CH2)t-OR6，其中每个R1的烷基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选独立地被氰基、烷基、卤素或OR6取代。在本实施方式的另一个实施例中，R1是卤素、烷基、OR6、氰基、三氟烷基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基，其中每个R1的(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选独立地被OR6、烷基、氰基或卤素取代。在本实施方式的另一个实施例中，R1独立地是烷基、卤素、氰基、-N(R8)COR8、-COR8、-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-杂环烷基、-(CH2)t-芳基、-(CH2)t-杂芳基、-(CH2)t-N(R8)2或-(CH2)t-OR6，其中每个R1的烷基、-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选独立地被氰基、烷基、卤素或-OR6取代。在本实施方式的另一个实施例中，R1是(CH2)t-杂环烷基，其中t是零，且所述杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，并且任选地被氰基、烷基、卤素或OR6取代。在本实施方式的再一个实施例中，R1是COR8，其中R8是(CH2)t-杂环烷基且t是0，所述杂环烷基含有氮，其中所述氮直接与COR8的羰基碳键接，且所述杂环烷基任选地被烷基、卤素或氰基取代。在本实施方式的一个实施例中，所述杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，并且任选地被烷基、卤素或氰基取代。在本实施方式的另一个实施例中，R1是SO2R8，其中R8是(CH2)t-杂环烷基且t是0，所述杂环烷基含有氮，其中所述氮直接与SO2R8的磺酰基硫相键接，且所述杂环烷基任选地被烷基、卤素或氰基取代。在本实施方式的一个实施例中，所述杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，并且任选地被烷基、卤素或氰基取代。
在本发明的另一个实施方式中，A是芳基且任选地被一个R1取代基取代。在本实施方式的一个实施例中，R1独立地是烷基、卤素、氰基、-N(R8)COR8、-COR8、-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-杂环烷基、-(CH2)t-芳基、-(CH2)t-杂芳基、-(CH2)t-N(R8)2或-(CH2)t-OR6，其中每个R1的烷基、-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选独立地被氰基、烷基、卤素或-OR6取代。在本发明的另一个实施方式中，A是杂芳基，且任选地被一个R1取代基取代。在本实施方式的一个实施例中，R1独立地是烷基、卤素、氰基、-N(R8)COR8、-COR8、-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-杂环烷基、-(CH2)t-芳基、-(CH2)t-杂芳基、-(CH2)t-N(R8)2或-(CH2)t-OR6，其中每个R1的烷基、-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选独立地被氰基、烷基、卤素或-OR6取代。
在本发明的另一个实施方式中，A是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，且A任选地被两个R1取代基取代。在本实施方式的一个实施例中，每个R1独立地是烷基、卤素、氰基、SO2NHR9、CON(R8)2、N(R8)COR8、SO2N(R8)2、N(R8)SO2R8、COR8、SO2R8、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基、(CH2)t-杂芳基、(CH2)t-N(R8)2或(CH2)t-OR6，其中每个R1的烷基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选独立地被氰基、烷基、卤素或OR6取代。在本实施方式的另一个实施例中，每个R1独立地是烷基、卤素、氰基、-N(R8)COR8、-COR8、-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-杂环烷基、-(CH2)t-芳基、-(CH2)t-杂芳基、-(CH2)t-N(R8)2或-(CH2)t-OR6，其中每个R1的烷基、-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选独立地被氰基、烷基、卤素或-OR6取代。在本实施方式的另一个实施例中，每个R1是任选独立地被氰基、烷基、卤素或OR6取代的烷基。在本实施方式的另一个实施例中，每个R1独立地是烷基、卤素、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基，其中每个R1d的(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选独立地被氰基、烷基、卤素或OR6取代。在本实施方式的另一个实施例中，至少一个R1是(CH2)t-杂环烷基，其中t是零，且所述杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，并且任选地被氰基、烷基、卤素或OR6取代。在本实施方式的另一个实施例中，至少一个R1是COR8，其中R8是(CH2)t-杂环烷基且t是0，所述杂环烷基含有氮，其中所述氮直接与COR8的羰基碳键接，且所述杂环烷基任选地被烷基、卤素或氰基取代。在本实施方式的一个实施例中，所述杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，并且任选地被烷基、卤素或氰基取代。在本实施方式的一个实施例中，所述杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，且任选地被烷基、卤素或氰基取代。在本实施方式的另一个实施例中，至少一个R1是SO2R8，其中R8是(CH2)t-杂环烷基且t是0，所述杂环烷基含有氮，其中所述氮直接与SO2R8的磺酰基硫相键接，且所述杂环烷基任选地被烷基、卤素或氰基取代。在本实施方式的一个实施例中，所述杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，并且任选地被烷基、卤素或氰基取代。
在本发明的另一个实施方式中，A是芳基且任选地被两个R1取代基取代。在本实施方式的一个实施例中，每个R1独立地是烷基、卤素、氰基、-N(R8)COR8、-COR8、-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-杂环烷基、-(CH2)t-芳基、-(CH2)t-杂芳基、-(CH2)t-N(R8)2或-(CH2)t-OR6，其中每个R1的烷基、-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选独立地被氰基、烷基、卤素或-OR6取代。在本发明的一个实施方式中，一个R1是烷基、卤素或-(CH2)t-OR6，而另一个R1独立地是-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-杂环烷基、-(CH2)t-芳基、-(CH2)t-杂芳基、-(CH2)t-N(R8)2或-(CH2)t-OR6，其中每个R1的烷基、-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选独立地被氰基、烷基、卤素或-OR6取代。
在本发明的另一个实施方式中，A是杂芳基且任选地被两个R1取代基取代。在本实施方式的一个实施例中，每个R1独立地是烷基、卤素、氰基、-N(R8)COR8、-COR8、-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-杂环烷基、-(CH2)t-芳基、-(CH2)t-杂芳基、-(CH2)t-N(R8)2或-(CH2)t-OR6，其中每个R1的烷基、-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选独立地被氰基、烷基、卤素或-OR6取代。在本发明的一个实施方式中，一个R1是烷基、卤素或-(CH2)t-OR6，另一个R1独立地是-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-杂环烷基、-(CH2)t-芳基、-(CH2)t-杂芳基、-(CH2)t-N(R8)2或-(CH2)t-OR6，其中每个R1的烷基、-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选独立地被氰基、烷基、卤素或-OR6取代。
在本发明的另一个实施方式中，A是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，且A任选地被三个R1取代基取代。在本实施方式的一个实施例中，每个R1独立地是烷基、卤素、氰基、SO2NHR9、CON(R8)2、N(R8)COR8、SO2N(R8)2、N(R8)SO2R8、COR8、SO2R8、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基、(CH2)t-杂芳基、(CH2)t-N(R8)2或(CH2)t-OR6，其中每个R1的烷基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选独立地被氰基、烷基、卤素或OR6取代。在本实施方式的另一个实施例中，每个R1独立地是烷基、卤素、氰基、-N(R8)COR8、-COR8、-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-杂环烷基、-(CH2)t-芳基、-(CH2)t-杂芳基、-(CH2)t-N(R8)2或-(CH2)t-OR6，其中每个R1的烷基、-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选独立地被氰基、烷基、卤素或-OR6取代。在本实施方式的另一个实施例中，每个R1是任选独立地被氰基、烷基、卤素或OR6取代的烷基。在本实施方式的另一个实施例中，每个R1独立地是卤素、OR6、氰基、三氟烷基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基，其中每个R1的(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选独立地被氰基、烷基、卤素或OR6取代。在本实施方式的另一个实施例中，至少一个R1是(CH2)t-杂环烷基，其中t是零且所述杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，并任选独立地被氰基、烷基、卤素或OR6取代。在本实施方式的另一个实施例中，至少一个R1是COR8，其中R8是(CH2)t-杂环烷基且t是0，所述杂环烷基含有氮，其中所述氮直接与COR8的羰基碳键接，且所述杂环烷基任选地被烷基、卤素或氰基取代。在本实施方式的一个实施例中，所述杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，并且任选地被烷基、卤素或氰基取代。在本发明的另一个实施方式中，R1是SO2R8，其中R8是(CH2)t-杂环烷基且t是0，所述杂环烷基含有氮，其中所述氮直接与SO2R8的磺酰基硫相键接，且所述杂环烷基任选地被烷基、卤素或氰基取代。在本实施方式的一个实施例中，所述杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，并且任选地被烷基、卤素或氰基取代。
在本发明的一个实施方式中，B是芳基。在本实施方式的一个实施例中，B仅被一个R4取代基取代，且R4是卤素。在该实施方式的另一个实施例中，B被两个R4取代基取代，且每个R4是卤素。
在本发明的另一个实施方式中，Z是环亚烷基部分。
在本发明的另一个实施方式中，Z是(CH2)n-Op-(CH2)q。在本实施方式的一个实施例中，p是0。
在本发明的一个实施方式中，R2是烷基。
在本发明的一个实施方式中，R2是任选地被卤素取代的烷基。
在本发明的另一个实施方式中，R3A和R3B各自独立地是氢或烷基。在本实施方式的一个实施例中，R3A和R3B各自是氢。
在本发明的另一个实施方式中，R3A和R3B与其相键接的碳共同形成C＝O、C＝NR8、环亚烷基部分或杂环亚烷基部分。在本实施方式的一个实施例中，R3A和R3B与其相键接的碳共同形成C＝O。在本实施方式的另一个实施例中，R3A和R3B与其相键接的碳共同形成C＝NR8。在本实施方式的在一个实施例中，R3A和R3B与其相键接的碳共同形成环亚烷基部分或杂环亚烷基部分。
在本发明的一个实施方式中，R4是COR8，其中R8是(CH2)t-杂环烷基且t是0，所述杂环烷基含有氮，其中所述氮直接与COR8的羰基碳键接，且所述杂环烷基任选地被烷基、卤素或氰基取代。在本实施方式的一个实施例中，所述杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，并且任选地被烷基、卤素或氰基取代。
在本发明的另一个实施方式中，R4是SO2R8，其中R8是(CH2)t-杂环烷基且t是0，所述杂环烷基含有氮，其中所述氮直接与SO2R8的磺酰基硫相键接，且所述杂环烷基任选地被烷基、卤素或氰基取代。在本实施方式的一个实施例中，所述杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，并且任选地被烷基、卤素或氰基取代。
在本发明的再一个实施方式中，R4独立地选自卤素和烷基。
在本发明的一个实施方式中，每个R5独立地是烷基、烯基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基，且R5被COR8取代，其中R8是(CH2)t-杂环烷基，t是0，所述杂环烷基含有氮，其中所述氮直接与COR8的羰基碳键接，并且其中所述杂环烷基任选地被烷基、卤素或氰基取代。
在本发明的另一个实施方式中，每个R5独立地是烷基、烯基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基，以及R5被SO2R8取代，其中R8是(CH2)t-杂环烷基，t是0，所述杂环烷基含有氮，其中所述氮直接与SO2R8的磺酰基硫相键接，且其中所述杂环烷基任选地被烷基、卤素或氰基取代。
在本发明的另一个实施方式中，R5是(CH2)t-杂环烷基，其中t是零且所述杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，并任选地被一个或多个羟基、芳基、杂芳基、卤素、烷基、环烷基、SO2R8、-NR8COR8、-CON(R8)2、COOR8、-C(O)R8、-CN、N(R8)2取代，其中所述芳基、烷基、环烷基和杂芳基取代基任选地被一个或多个卤素、烷基、羟基或-O-烷基取代。
在本发明的再一个实施方式中，R5独立地选自氢和烷基。
在本发明的另一个实施方式中，
B是芳基；
B仅被一个R4取代且R4是卤素；
R2是烷基；
Z是(CH2)n-Op-(CH2)q，其中n是1，p是0；
A是被一个R1取代的芳基，其中R1是OR6且R6是烷基；以及
R5、R3A和R3B各自独立地是H。
在本发明的另一个实施方式中，
B是芳基；
B仅被一个R4取代且R4是卤素；
R2是烷基；
Z是(CH2)n-Op-(CH2)q，其中n是1，p是0；
A是被一个R1取代的芳基，其中R1是(CH2)t-杂芳基且t是0；
所述为(CH2)t-杂芳基的R1是被烷基取代的；以及
R5、R3A和R3B各自独立地是H。
在本发明的另一个实施方式中，
B是芳基；
B仅被一个R4取代且R4是卤素；
R2是烷基；
Z是(CH2)n-Op-(CH2)q，其中n是1，p是0；
A是被一个R1取代的芳基，其中R1是是杂芳基；
R5是烷基；以及
R3A和R3B各自独立地是H。
在本发明的另一个实施方式中，
B是芳基；
B仅被一个R4取代且R4是卤素；
R2是烷基；
Z是(CH2)n-Op-(CH2)q，其中n是1，p是0；
A是被一个R1取代的杂芳基，其中R1是OR6且R6是烷基；以及
R5、R3A和R3B各自独立地是H。
本发明的示例性化合物包括以下化合物或其可药用盐：
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-[(6-异丙氧基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-8-[3-(4-甲基吡啶-3-基)苄基]-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-3，7-二甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
5-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-2′-甲基联苯-2-酚；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-8-[3-(4-甲基吡啶-3-基)苄基]-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
2-氯-4-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}苯酚；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-8-[(2′-甲基联苯-3-基)甲基]-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-8-[(2′-氯联苯-3-基)甲基]-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
2-乙氧基-4-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}苯酚；
(5R，7S)-8-[(2′-乙基联苯-3-基)甲基]-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-8-(3-{[(1R)-1-甲基丙基]氧}苄基)-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
4-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-2-异丙氧基苯酚；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-8-[(2′-甲基联苯-3-基)甲基]-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-8-{[4-(环丙基甲基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-[(4-异丁基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3，7-二甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-8-{[4-(环丁基甲基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-8-{3-[(2-甲基-1，3-苯并噁唑-6-基)氧]苄基}-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-8-[(3-乙基-1H-吲唑-5-基)甲基]-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-8-{[3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基]甲基}-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
2′-乙基-5-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}联苯-2-酚；
2′-氟-5-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}联苯-2-酚；
5′-氟-5-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-2′-甲基联苯-2-酚；
4′-氟-5-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-2′-甲基联苯-2-酚；
2′-氯-5-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}联苯-2-酚；
6-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-4-异丙氧基吡啶-3-醇；
2-环戊基-4-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}苯酚；
4-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-2-异丁基苯酚；
2-环己基-4-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}苯酚；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-3-嘧啶-2-基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；和
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-3-(异噁唑-3-基甲基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物。
在一个实施方式中，本发明还涉及本申请的实施例部分中实施例1-131所述的每一个独立化合物(包括游离碱或其可药用盐)。
在另一个实施方式中，本发明涉及选自以下的化合物或其可药用盐：
4-(环丙氧基)-6-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}吡啶-3-醇；
4-(环丙氧基)-2-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}嘧啶-5-醇；
2-(环丙氧基)-6-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}吡啶-3-醇；
6-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-4-(三氟甲氧基)吡啶-3-醇；
6-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-醇；
6-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-4-(2-甲基苯基)吡啶-3-醇；
4-(5-氯-2-噻吩基)-6-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}吡啶-3-醇；
2-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-4-(三氟甲基)嘧啶-5-醇；
6-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-2-(三氟甲基)吡啶-3-醇；
2-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-4-(三氟甲氧基)嘧啶-5-醇；
6-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-醇；
4-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3-异噁唑-4-基-7-甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-2-异丙氧基苯酚；
4-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-3-(1，3-噁唑-2-基)-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-2-异丙氧基苯酚；
4-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2，2-二氧-3-(1，3-噻唑-2-基)-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-2-异丙氧基苯酚；
6′-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-3-甲基-2，4′-联吡啶-3′-醇；
6-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-4-(3-甲基-2-噻吩基)吡啶-3-醇；
4-(2-氟苯基)-6-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}吡啶-3-醇；
4-(2-氯苯基)-6-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}吡啶-3-醇；
6′-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-4-甲基-3，4′-联吡啶-3′-醇；
4-环丁基-6-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}吡啶-3-醇；
6-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-4-氧杂环丁烷-3-基吡啶-3-醇；
4-{[(5R，7S)-1-(3，4-二氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-2-异丙氧基苯酚；
4-氟-2-[(5R，7S)-8-(4-羟基-3-异丙氧基苄基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基]苄腈；
5-氟-3-[(5R，7S)-8-(4-羟基-3-异丙氧基苄基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基]吡啶-2-甲腈；
4-{[(5R，7S)-1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-2-异丙氧基苯酚；
4-{[(5R，7S)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑基-4-基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-2-异丙氧基苯酚；
4-{[(5R，7S)-1-(3-乙基异噁唑-4-基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-2-异丙氧基苯酚；
4-{[(5R，7S)-3，7-二甲基-1-(5-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-2-异丙氧基苯酚；
N-环丁基-5-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1，3-噻唑-4-胺；
(5R，7S)-8-{[4-(环丁氧基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-8-{[4-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
4-{[(5R，7S)-1-{5-氟-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡啶-3-基}-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-2-异丙氧基苯酚；
3-{(5R，7S)-3，7-二甲基-8-[(2-甲基环丁基)甲基]-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}-5-氟吡啶-2-甲腈；
5-氟-3-{(5R，7S)-8-[(2-异丙氧基环丁基)甲基]-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}吡啶-2-甲腈；和
(5R，7S)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-8-[(异丙氧基环丁基)甲基]-3，7-二甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物。
在本发明的另一个实施方式中，提供了治疗神经性和精神性病症的治疗方法，所述方法包括：向有需要的患者施用有效治疗此类病症的量的式I化合物。神经性和精神性病症包括但不限于：哺乳动物中的急性神经性和精神性病症，如心脏搭桥手术和移植后的大脑损伤、中风、脑缺血、脊髓损伤、头部外伤、围产期缺氧、心脏骤停、降血糖神经损伤、老年痴呆症、艾滋病引起的痴呆、血管性痴呆、混合性痴呆、年龄相关的记忆障碍、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、眼损伤、视网膜病变；认知障碍，包括与精神分裂症和双相障碍相关的认知障碍；特发性和药物性帕金森氏病；肌肉痉挛和与肌肉痉挛相关的病症包括震颤、癫痫、惊厥相关疾病、偏头痛、偏头痛性头痛、小便失禁；物质耐受性，物质戒断，从鸦片类药物、尼古丁、烟草制品、酒精、苯、可卡因、镇静剂和安眠药中戒断；精神病、轻度认知障碍、健忘认知功能障碍、多域认知障碍、肥胖、精神分裂症、焦虑、广泛性焦虑障碍、社交焦虑症、恐慌症、创伤后应激障碍、强迫症、抑郁症、抑郁症、躁狂症、双相情感障碍、三叉神经痛、听力丧失、耳鸣、黄斑变性眼、呕吐、脑水肿；疼痛、急性和慢性疼痛状态、严重疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、创伤后疼痛；迟发性运动障碍、睡眠障碍、嗜睡、注意力缺陷/多动障碍、自闭症、亚斯伯格症和行为病症，包括向所述哺乳动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐。因此，在一个实施方式中，本发明提供了在哺乳动物如人类中治疗选自上述的病况的方法，包括向所述哺乳动物施用式I化合物。所附哺乳动物优选为对此治疗有需求的哺乳动物。例如，本发明提供了用于治疗注意力缺陷/多动障碍、精神分裂症和阿尔兹海默病的方法。
在本发明的另一个实施方式中提供了治疗神经性和精神性病症的治疗方法，所述方法包括：向有需要的患者施用有效治疗此类病症的量的式I化合物。式I化合物任选地与其他活性剂组合使用。这些活性剂可以是例如非典型抗精神病药物、胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体拮抗剂。此类非典型抗精神病药物包括但不限于齐拉西酮、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、帕潘立；此类NMDA受体拮抗剂包括但不限于美金刚；以及此类胆碱酯酶抑制剂包括但不限于多奈哌齐和加兰他敏。其他活性剂可以是P-糖蛋白抑制剂(Pgp-抑制剂)、多药物耐受性抑制剂(MDR-抑制剂)或细胞色素P450抑制剂(CYP抑制剂)，包括更特异性的细胞色素P4503A4抑制剂。
本发明还涉及包括式I化合物和可药用载体的药物组合物。所述组合物可例如是用于治疗选自以下神经性和精神性病症的病况的组合物，所述神经性和精神性病症包括但不限于：哺乳动物中的急性神经性和精神性病症如心脏搭桥手术和移植后的大脑损伤、中风、脑缺血、脊髓损伤、头部外伤、围产期缺氧、心脏骤停、降血糖神经损伤、老年痴呆症、艾滋病引起的痴呆、血管性痴呆、混合性痴呆、年龄相关的记忆障碍、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、眼损伤、视网膜病变；认知障碍，包括与精神分裂症和双相障碍相关的认知障碍；特发性和药物性帕金森氏病；肌肉痉挛和与肌肉痉挛相关的病症包括震颤、癫痫、惊厥相关疾病、偏头痛、偏头痛、小便失禁；物质耐受性，物质戒断，从鸦片类药物、尼古丁、烟草制品、酒精、苯、可卡因、镇静剂和安眠药中戒断；精神病、轻度认知障碍、健忘认知功能障碍、多域认知障碍、肥胖、精神分裂症、焦虑、广泛性焦虑障碍、社交焦虑症、恐慌症、创伤后应激障碍、强迫症、抑郁症、抑郁症、躁狂症、双相情感障碍、三叉神经痛、听力丧失、耳鸣、黄斑变性眼、呕吐、脑水肿；疼痛、急性和慢性疼痛状态、严重疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、创伤后疼痛；迟发性运动障碍、睡眠障碍、嗜睡、注意力缺陷/多动障碍、自闭症、亚斯伯格症和行为病症，包括向所述哺乳动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐以及可药用载体。所述组合物任选地还包括非典型抗精神病药物、胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体拮抗剂。此类非典型抗精神病药物包括但不限于齐拉西酮、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、帕潘立；此类NMDA受体拮抗剂包括但不限于美金刚；以及此类胆碱酯酶抑制剂包括但不限于多奈哌齐和加兰他敏。
缩写和定义
表A-缩写
 Ac   乙酰基
 APCI   大气压化学电离(在质谱中)
 Boc   叔丁氧基羰基
 br   宽峰
 CD3OD   氘代甲醇
 CDCl3   氘代氯仿
 d   二重峰
 dba   二亚苄基丙酮
 DCM   二氯甲烷
 DMF   N，N-二甲基甲酰胺
 dd   二重峰的二重峰
 DMSO   二甲基亚砜
 ES   电喷雾电离(在质谱中)
 Et3N   三乙胺
 EtOAc   乙酸乙酯
 g   克
 h   小时
  HPLC   高效液相色谱
  J   耦合常数(在NMR中)
  LCMS   液相色谱-质谱
  LDA   二异丙基氨基锂
  LRMS(ES+)   低分辨率质谱(电喷雾或热喷雾电离正扫描)
  LRMS(ES-)   低分辨率质谱(电喷雾负扫描)
  m   多重峰(在谱图中)、米、毫
  m/z   质荷比(在质谱中)
  MeOH   甲醇
  MHz   兆赫兹
  MS   质谱
  NMR   核磁共振
  ppm   百万分之一份(在NMR中)
  psi   磅/平方英寸
  q   四重峰
  s   单峰
  t   三重峰
  Tf   三氟甲磺酰基(triflyl)
  TFA   三氟乙酸
  THF   四氢呋喃
  TLC   薄层色谱
  TMHD   2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮
  Vol.   体积
  δ   化学位移
术语“烷基”指含有一至二十个碳原子的直链或支链的饱和烃取代基(即，通过移除氢而由烃得到的取代基)；在一个实施方式中，烷基含有一至十二个碳原子；在另一个实施方式中，烷基含有一至十个碳原子；在另一个实施方式中，烷基含有一至六个碳原子；在另一个实施方式中，烷基含有一至四个碳原子。此类取代基的例子包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基、异戊基、己基等。
术语“苄基”是指被苯基取代的甲基，即如下结构：
Figure BPA00001287619200201
术语“环烷基”是指通过从饱和碳环分子上移除氢而得到的具有三至十四个碳原子的碳环取代基。在一个实施方式中，环烷基具有三至十个碳原子。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环亚烷基部分”指通过从饱和碳环分子上移除两个氢原子而得到的具有三至十四个碳原子的碳环取代基。在一个实施方式中，环亚烷基具有三至十个碳原子。环亚烷基的例子包括以下：
术语“环烷基”还包括与C6-C10芳环或5-10元杂芳环稠合的取代基，其中具有此稠环烷基作为取代基的基团与所述环烷基的碳原子相连。当此稠环烷基被一个或多个取代基取代时，除非另外指明，所述一个或多个取代基各自与所述环烷基的碳原子相连。所述稠合C6-C10芳环或5-10元杂芳环可以任选地被卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或＝O取代。
环烷基可以是单环，通常含有3至6个环原子。例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。此外，2或3个环可稠合在一起，诸如双环癸基和十氢萘基。
术语“芳基”指含有一个环或者两个或三个稠环的芳族取代基。芳基取代基具有六至十八个碳原子。作为例子，所述芳基取代基可具有六至十四个碳原子。术语“芳基”可以指诸如苯基、萘基和蒽基等取代基。术语“芳基”也可以包括诸如与C4-C10碳环如C5或C6碳环相稠合或者与4-10元杂环相稠合的苯基、萘基和蒽基等的取代基，其中，具有此芳基作为取代基的基团与所述芳基的芳香碳原子相连。当此类稠合芳基被一个或多个取代基取代时，除非另外指明，所述一个或多个取代基各自与所述稠合芳基的芳香碳原子相连。所述稠合C4-C10碳环或4-10元杂环可以任选地被卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或＝O取代。芳基的例子因此包括苯基、萘基、四氢萘基(也称之为“tetralinyl”)、茚基、异茚基、二氢茚基、蒽基、菲基、苯并萘基(也称之为“phenalenyl”)和茀基。
在一些例子中，烃基取代基(即烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基等)中的碳原子数由前缀“Cx-Cy”标明，其中x是取代基中碳原子的最小数目，而y是最大数目。因此，例如“C1-C6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步说明，C3-C6环烷基指含有3至6个碳环原子的环烷基。
在一些例子中，在含有一个或多个杂原子的环取代基(即杂芳基或杂环烷基)中的原子数目由前缀“X-Y元”标明，其中X是形成取代基的环部分的原子的最小数目，而Y是最大数目。因此，例如，5-8元杂环烷基指在所述杂环烷基的环部分含有5至8个原子、包括一个或多个杂原子的杂环烷基
术语“氢”指氢取代基，并且可表示为-H。
术语“羟基”指-OH。当与其他术语组合使用时，前缀“羟基”表示该前缀所连接的取代基被一个或多个羟基取代基所取代。含有连接有羟基取代基的碳的化合物包括例如醇、烯醇和酚。
术语“羟基烷基”指被至少一个羟基取代基取代的烷基。羟基烷基的例子包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基。
术语“氰基”(也称之为“腈基”)指-CN，也可以表示为
术语“羰基”指-C(O)-，也可以表示为：
Figure BPA00001287619200212
术语“氨基”指-NH2。
术语“烷基氨基”指其中至少一条烷基链替代氢原子与氨基氮相键接的氨基。烷基烷基的例子包括单烷基氨基，诸如甲基氨基(由式-NH(CH3)表示)，也可以表示为：以及二烷基氨基，诸如二甲基氨基(由式-N(CH3)2表示)，也可以表示为：
Figure BPA00001287619200222
术语“卤素”指氟(可描述为-F)、氯(可描述为-Cl)、溴(可描述为-Br)或碘(可描述为-I)。在一个实施方式中，所述卤素是氯。在另一个实施方式中，所述卤素是氟。
前缀“卤代”表示该前缀所连接的取代基被一个或多个独立选自卤素取代基的取代基所取代。例如，卤代烷基指被至少一个卤素取代基取代的烷基。当一个以上的氢被卤素取代时，所述卤素可以相同或不同。卤代烷基的例子包括氯甲基、二氯甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、二氟乙基、全氟乙基、二氟丙基、二氯丙基和七氟丙基。进一步说明，“卤代烷氧基”指被至少一个卤素取代基取代的烷氧基。卤代烷氧基的例子包括氯甲氧基、1-溴乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(也称之为“全氟甲氧基”)和2，2，2-三氟乙氧基。应当认识到，当一个取代基被一个以上的卤素取代基取代时，这些卤素取代基可以相同或不同(除非另外标明)。
术语“氧代”指＝O。
术语“氧基”指醚取代基，并可以描述为-O-。
术语“烷氧基”指与氧相连的烷基，也可以表示为-O-R，其中R表示烷基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
术语“杂环烷基”指从总共含有3至14个环原子的饱和或部分饱和的环结构中移除氢得到的取代基。至少一个环原子是杂原子(即氧、氮或硫)，而其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。另外，杂环烷基可以包括稠合在一起的2或3个环，其中至少一个环含有杂原子作为环原子(即氮、氧或硫)。在含有杂环烷基取代基的基团中，与所述基团相连的杂环烷基取代基的环原子可以是至少一个杂原子或者可以是环碳原子，其中所述环碳原子可以与所述至少一个杂原子在同一环中，或者其中所述环碳原子与所述至少一个杂原子在不同环中。相似地，如果所述杂环烷基也被基团或取代基取代，则所述基团或取代基可以与至少一个杂原子相连，或者与环碳原子相连，其中所述环碳原子可以与所述至少一个杂原子在同一环中，或者其中所述环碳原子与所述至少一个杂原子在不同环中。
术语“杂环烷基”还包括与C6-C10芳环或5-10元杂芳环稠合的取代基，其中具有此稠合杂环烷基作为取代基的基团与所述杂环烷基的碳原子相连。当此稠合杂环烷基被一个或多个取代基取代时，除非另外指明，所述一个或多个取代基各自与所述杂环烷基的杂原子或所述杂环烷基的碳原子相连。所述稠合C6-C10芳环或5-10元杂芳环可以任选地被卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或＝O取代。
术语“杂环亚烷基部分”指通过从含有总共3至14个碳原子的饱和或部分饱和的环结构上移除两个氢原子而得到的取代基。在一个实施方式中，杂环亚烷基具有三至十个环原子。杂环亚烷基的例子包括以下：
Figure BPA00001287619200231
术语“杂芳基”指含有5至14个环原子，其中至少一个环原子是杂原子(即氧、氮或硫)，而其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫的芳环结构。杂芳基可以是单环或2或3稠环。杂芳基取代基的例子包括6元环取代基诸如吡啶基、氮苯基、嘧啶基和哒嗪基；5元环取代基诸如三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1，2，3-、1，2，4-、1，2，5-或1，3，4-噁二唑基和异噻唑基；6/5元稠环取代基诸如苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和甲苯胺基；以及6/6元稠环，诸如喹啉基、异喹啉基、噌嗪基、喹唑啉基和1，4-苯并噁嗪基。在具有杂芳基的基团中，与所述基团相连的杂芳基取代基的环原子可以是至少一个杂原子或者可以是环碳原子，其中所述环碳原子可以与所述至少一个杂原子在同一环中，或者其中所述环碳原子与所述至少一个杂原子在不同环中。相似地，如果所述杂芳基取代基也被基团或取代基取代，则所述基团或取代基可以与至少一个杂原子相连，或者与环碳原子相连，其中所述环碳原子可以与所述至少一个杂原子在同一环中，或者其中所述环碳原子与所述至少一个杂原子在不同环中。术语“杂芳基”也包括吡啶基N-氧化物以及含有吡啶N-氧化物环的基团。
单环杂芳基和杂环烷基的例子包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基(也称之为“硫代呋喃基”)、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、异吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、二硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、硫杂二噁唑基、氧杂噻唑基、氧杂二唑基(包括氧杂二唑基、1，2，4-氧杂二唑基(也称之为“azoximyl”)、1，2，5-氧杂二唑基(也称之为“呋吖基”)或1，3，4-氧杂二唑基)、氧杂三唑基(包括1，2，3，4-氧杂三唑基或1，2，3，5-氧杂三唑基)、二噁唑基(包括1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基或1，3，4-二噁唑基)、氧杂噻唑基、氧硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烷基、吡喃基(包括1，2-吡喃基或1，4-吡喃基)、二氢吡喃基、吡啶基(也称之为“吖嗪基”)、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基(也称之为“1，2-二嗪基”)、嘧啶基(也称之为“1，3-二嗪基”或“嘧啶基(pyrimidyl)”)或吡嗪基(也称之为“1，4-二嗪基”))、哌嗪基、三嗪基(包括s-三嗪基(也称之为“1，3，5-三嗪基”)、as-三嗪基(也称之为1，2，4-三嗪基)和v-三嗪基(也称之为“1，2，3-三嗪基”))、噁嗪基(包括1，2，3-噁嗪基、1，3，2-噁嗪基、1，3，6-噁嗪基(也称之为“戊噁唑”)、1，2，6-噁嗪基或1，4-噁嗪基)、异噁嗪基(包括邻异噁嗪基或对异噁嗪基)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噁噻嗪基(包括1，2，5-噁噻嗪基或1，2，6-噁噻嗪基)、噁二嗪基(包括1，4，2-噁二嗪基或1，3，5，2-噁二嗪基)、吗啉基、氮杂环庚烯基、氧杂环庚烯基、硫杂环庚烯基和二氮杂环庚烯基。
2-稠环杂芳基和杂环烷基的例子包括吲嗪基、吡啶基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3，4-b]-吡啶基、吡啶并[3，2-b]-吡啶基或吡啶并[4，3-b]-吡啶基)，以及蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、假吲哚基、异吲唑基、苯并吖嗪基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并噁唑基、吲噁嗪基、邻氨基甲苯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并间二氧杂环戊烷基、苯并氧杂二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁嗪基、苯并异噁嗪基和四氢异喹啉基。
3-稠合-环杂芳基或杂环烷基的例子包括5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉、4，5-二氢咪唑并[4，5，1-hi]吲哚、4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂环庚烯和二苯并呋喃基。
稠环杂芳基或杂环烷基的其他例子包括苯并-稠合杂芳基，诸如吲哚基、异吲哚基(也称之为“异苯并唑基”或“假异吲哚基”)、吲哚啉基(也称之为“假吲哚基”)、异吲唑基(也称之为“苯并吡唑基”)、苯并嗪基(包括喹啉基(也称之为“1-苯并嗪基”)或异喹啉基(也称之为“2-苯并嗪基”))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(也称之为“1，2-苯并二嗪基”)或喹唑啉基(也称之为“1，3-苯并二嗪基”))、苯并吡喃基(包括“色满基”或“异色满基”)、苯并硫代吡喃基(也称之为“硫代色满基”)、苯并噁唑基、吲噁嗪基(也称之为“苯并异噁唑基”)、邻氨基甲苯基、苯并二唑基、苯并二噁烷基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基(也称之为“香豆酮基”)、异苯并呋喃基、苯并噻吩基(也称之为“苯并噻吩基”、“硫代萘次甲基”或“苯并硫代呋喃基”)、异苯并噻吩基(也称之为“异苯并噻吩基”、“异硫代萘次甲基”或“异苯并硫代呋喃基”)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁嗪基(包括1，3，2-苯并噁嗪基、1，4，2-苯并噁嗪基、2，3，1-苯并噁嗪基或3，1，4-苯并噁嗪基)、苯并异噁嗪基(包括1，2-苯并异噁嗪基或1，4-苯并异噁嗪基)、四氢异喹啉基、咔唑基、呫吨基和吖啶基。
术语“杂芳基”还包括诸如与C4-C10碳环例如C5或C6碳环相稠合或者与4-10元杂环相稠合的吡啶基和喹啉基等取代基，其中，具有此芳基作为取代基的基团与所述芳基的芳香碳原子相连或者与所述杂芳基的杂原子相连。当此类稠合杂芳基被一个或多个取代基取代时，除非另外指明，所述一个或多个取代基各自与所述杂芳基的芳香碳原子或者所述杂芳基的杂原子相连。所述稠合C4-C10碳环或4-10元杂环可以任选地被卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或＝O取代。
杂芳基和杂环烷基的其他例子包括：3-1H-苯并咪唑-2-酮、(1-取代)-2-氧代-苯并咪唑-3-基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、[1，3]-二氧杂环戊烷基、[1，3]-二硫杂环戊烷基、[1，3]-二氧杂环己烷基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、4-硫代吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、4-噻唑烷基、二唑酮基、N-取代二唑酮基、1-酞氰基、苯并噁烷基、苯并[1，3]二噁英、苯并[1，4]二噁英、苯并吡咯烷基、苯并哌啶基、苯并氧杂环戊烷基、苯并硫杂环戊烷基、4，5，6，7-四氢吡唑基[1，5-α]吡啶、苯并硫杂环己烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫杂吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂环庚烯基、二氮杂环庚烯基、硫杂环庚烯基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二硫杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、喹嗪基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、氧杂二唑、硫杂二唑、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。在衍生化上述基团时，上述基团在可能时可以是C-连接或者N-连接。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。此外，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-1-基(N-连接)或咪唑-2-基(C-连接)。
如果取代基包含至少一个与一个或多个氢原子相键接的碳、硫、氧或氮原子，则该取代基为“可取代的”。因此，例如，氢、卤素或氰基不在该定义范围之内。
如果一个取代基被描述为“取代的”，则在所述取代基的碳、氧、硫或氮上，非氢取代基替代了氢取代基。因此，例如，取代的烷基取代基是其中在所述烷基取代基上至少一个非氢取代基替代了氢取代基的烷基取代基。对此进行说明，单氟烷基是被一个氟取代基取代的烷基，而二氟烷基是被两个氟取代基取代的烷基。应当认识到，如果在一个取代基上有一个以上的取代基，每个非氢取代基可以是相同的或者不同(除非另外标明)。
如果一个取代基被描述为“任选地取代”，则所述取代基可以(1)未被取代或者(2)被取代。如果一个取代基的碳原子被描述为任选地被一系列取代基中的一个或多个取代基取代，在所述碳上的一个或多个(至多至存在的氢原子数目)氢可分别地和/或共同地被独立选择的任选取代基所取代。如果一个取代基的氮原子被描述为任选地被一系列取代基中的一个或多个取代基取代，在所述氮上的一个或多个(至多至存在的氢原子数目)氢可被独立选择的任选取代基所取代。一个示例性取代基可以描述为-NR’R”，其中R’和R”与它们所连接的氮原子可形成杂环。所述由R’和R”与它们所连接的氮原子形成的杂环可以是部分饱和或者完全饱和。在一个实施方式中，所述杂环由4-7个原子构成。在另一个实施方式中，所述杂环选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、吡啶基和噻唑基。
本说明书可互换地使用术语“取代基”、“基”和“基团”。
如果一组取代基共同地被描述为任选地被一系列取代基中的一个或多个取代基取代，则该组取代基可包括：(1)不可被取代的取代基；(2)未被任选的取代基取代的可被取代的取代基，和/或(3)已被任选的取代基取代的可被取代的取代基。
如果一个取代基被描述为被至多特定数目的非氢取代基取代，则所述取代基可以(1)未被取代；或(2)被至多所述特定数目的非氢取代基取代或者被至多所述取代基上可被取代位置的最大数目的非氢取代基取代，取二者中的较小数。因此，例如，如果一个取代基被描述为任选地被至多3个非氢取代基取代的杂芳基，则具有少于3个可被取代的位置的任何杂芳基将任选地至多被该杂芳基所具有的可被取代的位置的数目的非氢取代基取代。对此进行说明，四唑基(仅具有一个可被取代的位置)将任选地被至多一个非氢取代基取代。对此进一步说明，如果氨基氮被描述为任选地被至多2个非氢取代基取代，则如果所述氨基氮是伯氮，那么所述氮将任选地被至多2个非氢取代基取代，然而，如果所述氨基氮是仲氮，那么所述氨基氮将任选地被至多1个非氢取代基取代。
与多部分取代基相连的前缀仅仅适用于第一个部分。对此进行说明，术语“烷基环烷基”含有两个部分：烷基和环烷基。因此，C1-C6烷基环烷基中的前缀C1-C6指所述烷基环烷基的烷基部分含有1至6个碳原子；所述C1-C6前缀并不描述所述环烷基部分。对此进一步说明，卤代烷氧基烷基中的前缀“卤代”表明仅仅所述烷氧基烷基取代基的烷氧基部分被一个或多个卤素取代基取代。如果仅仅在烷基部分存在卤素取代基，则所述取代基应该描述为“烷氧基卤代烷基”。如果在所述烷基部分和烷氧基部分上均存在卤素取代基，则所述取代基应当描述为“卤代烷氧基卤代烷基”。
当一个取代基包括多个部分时，除非另外标明，本意是最后部分用作连接分子其他部分的连接点。例如，在取代基A-B-C中，部分C与分子其他部分相连接。在取代基A-B-C-D中，部分D与分子其他部分相连接。相似地，在取代基氨基羰基甲基中，甲基部分与分子其他部分相连接，其中所述取代基也可以被描述为
Figure BPA00001287619200281
在取代基三氟甲基氨基羰基中，羰基部分与分子其他部分相连，其中所述取代基也可描述为
Figure BPA00001287619200282
如果取代基被描述为“独立地选自”一组取代基，则每个取代基独立于其他取代基而进行选择。因此每个取代基可以与其他取代基是相同的或者不相同。
异构体
当在式I化合物(下文称之为本发明化合物)中存在不对称中心时，所述化合物可以以光学异构体(对映异构体)的形式存在。在一个实施方式中，本发明包括对映异构体和混合物，包括式I化合物的外消旋混合物。在另一个实施方式中，对于含有一个以上不对称中心的化合物，本发明包括化合物的非对映异构体形式(单独的非对映异构体及其混合物)。当式I化合物含有烯基或部分时，可形成几何异构体。
互变异构形式
本发明包括式I化合物的互变异构形式。当结构异构体可以经低势垒而相互转变时，能形成互变异构(“互变异构性”)。这可以采取以下形式，在含有例如亚氨基、酮或肟基团的式I化合物中的质子互变异构，或者在含有芳香部分的化合物中的所谓价键互变异构。于是出现了单一化合物可以表现出一种以上的异构。固体和液体形式中互变异构体的不同比率取决于分子的各种取代基以及用于分离化合物的特定结晶技术。
盐
本发明化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的盐形式使用。取决于具体化合物，由于所述盐的一项或多项物理性质，诸如在不同温度和湿度下提高的药物稳定性或者在水或油中所希望的溶解性，因此所述化合物的盐形式可以是有利的。在一些情况下，化合物的盐也可以在所述化合物的分离、纯化和/或拆分中用作辅助。
当意图将盐施用于患者(例如，与体外环境中使用相比)时，所述盐优选为可药用的。术语“可药用盐”指通过将式I化合物与酸或碱相混合得到的盐，其中所述酸的阴离子或所述碱的阳离子通常被认为适用于人体消耗。因为相对于母体化合物而言其更好的水溶性，可药用盐特别适用作本发明的方法的产物。为在药物中使用，本发明化合物的盐是无毒的“可药用盐”。在术语“可药用盐”中所涵盖的盐指通常经游离碱与合适的有机酸或无机酸进行反应而制备的本发明化合物的无毒盐。
在可能时，本发明化合物的合适的可药用酸加成盐包括衍生自以下无机酸或有机酸的那些盐、所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸和硫酸、所述有机酸诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、葡糖酸(glycolic acid)、羟乙基磺酸(isothionic acid)、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。适合的有机酸通常包括例如脂肪族、环脂肪族、芳香族、芳-脂族(araliphatic)、杂环族、碳酸类和磺酸类有机酸。
合适的有机酸的具体例子包括乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、二葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(embonate)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺氨酸、环己基氨基磺酸、algenic酸、β-羟基丁酸、粘酸、半乳糖醛酸、己二酸、海藻酸钠、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊基丙酸、十二烷基硫酸、糖基庚酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫氰酸、甲苯磺酸和十一酸。
此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其合适的可药用盐可包括碱金属盐，即钠或钾盐；碱土金属盐，即钙或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。在另一个实施方式中，由形成无毒盐的碱形成碱盐，包括铝、精氨酸、苄星青霉素、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、葡甲胺、乙醇胺、三乙醇胺和锌盐。
有机盐可以由仲铵盐、叔铵盐和季铵盐制得，诸如三乙醇胺、二乙胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄胺)和普鲁卡因。碱性含氮基团可以与以下试剂季铵化，诸如低级烷基(C1-C6)卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(即，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、长链卤化物(即，癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基卤化物(即，苄基和苯乙基的溴化物)，以及其他。
在一个实施方式中，也可以形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。
药物前体
在本发明的范围内还包括所谓的本发明化合物的“药物前体”。因此，自身具有较小或者没有药物活性的本发明化合物的某些衍生物在施用于体内或体表时，能通过例如水解切割等转化为具有所需活性的本发明化合物。这些衍生物被称之为“药物前体”。药物前体使用的更多信息可见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)and“Bioreversible Carriers in Drug Design，”Pergamon Press，1987(ed.E B Roche，American Pharmaceutical Association)。本发明的药物前体例如能用本领域技术人员熟知的称为“前体部分”的某些部分替换式I化合物中存在的适当官能团，所述“前体部分”例如H.Bundgaard所著的“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)中所述。
同位素
本发明还包括同位素标记的化合物，它们与式I中描述的那些化合物相同，但事实上一个或多个原子被具有与自然界中通常发现的那些并不相同的原子质量或原子数的原子所替代。可以引入本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的同位素的本发明化合物，其药物前体以及所述化合物和所述药物前体的可药用盐均在本发明的范围之内。某些本发明的同位素标记化合物，例如其中掺入放射性同位素诸如3H和14C的那些化合物可有用于药物和/或底物组织分布检测。特别优选氚，即3H或碳-14，即14C同位素，这是因为它们容易制备和检测。此外，用较重的同位素诸如氘即2H进行取代则可以由于更好的代谢稳定性，例如延长的体内半衰期或减少的剂量要求而提供一定的治疗优势，因此在一些情况下是优选的。同位素标记的本发明的式I化合物及其药物前体可通常由以下实施例和制备部分所描述的方法步骤进行制备，其中用易于获得的同位素标记试剂替代非同位素标记的试剂。
施用和剂量
通常而言，本发明化合物以有效治疗本文所描述的病况的量进行施用。本发明化合物可通过任何适宜的途径以适应于该途径的药物组合物形式，以能进行所期望的有效治疗的剂量进行施用。治疗病况发展所需的化合物的治疗有效剂量可以由本领域技术人员通过使用医药领域中熟知的临床前和临床手段容易地进行确定。
本发明化合物可以口服施用。口服施用可涉及吞咽，由此所述化合物进入胃肠道，或者也可以采用口腔或舌下施用，由此所述化合物直接由口进入血液。
在另一个实施方式中，本发明化合物也可以直接施用进入血流、肌肉或内脏器官。适用于肠胃外施用的合适手段包括静脉、动脉、腹腔内、鞘内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下施用。适用于肠胃外施用的装置包括针(包括微型针)注射器、无针注射器和灌注技术。
在另一个实施方式中，本发明化合物也可以表皮施用至皮肤或粘膜，即真皮或透皮施用。在另一个实施方式中，本发明化合物也可以鼻内施用或吸入施用。在另一个实施方式中，本发明化合物可以直肠内或阴道内施用。在另一个实施方式中，本发明化合物可以直接施用至眼或耳。
针对所述化合物和/或含有所述化合物的组合物的给药方案须基于各种因素，包括患者类型、年龄、体重、性别和医疗病况；病况严重程度；施用途径；以及所采用的具体化合物的活性。因此，给药方案千变万化。由每公斤体重每天约0.01mg至约100mg数量级的剂量水平可用于治疗上述病况。在一个实施方式中，本发明化合物的每日总剂量(以单剂或多剂施用)通常为约0.01至约100mg/kg。在另一个实施方式中，本发明化合物的每日总剂量为约0.1至约50mg/kg，在另一个实施方式中，为约0.5至约30mg/kg(即，mg本发明化合物/kg体重)。在一个实施方式中，剂量为0.01至10mg/kg/天。在另一个实施方式中，剂量为0.1至1.0mg/kg/day。计量单位组合物可含有这样的量或者其约数从而构成每日剂量。在许多情况下，所述化合物的施用每日重复多次(通常不超过4次)。需要时，每日多剂通常可用于增加每日总剂量。
对于口服施用，所述组合物可以以根据症状进行剂量调整从而含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250和500毫克活性成分的片剂形式提供给患者。药物通常含有约0.01mg至约500mg的活性成分，或在另一个实施方式中，含有约1mg至约100mg的活性成分。静脉施用时，在恒速输注时，剂量可以为约0.1至约10mg/kg/分钟。
本发明的适用受试对象包括哺乳动物受试对象。本发明的哺乳动物包括但不限于犬类、猫类、牛类、山羊类、马类、绵羊类、猪类、啮齿类、兔类、灵长类等等，并且包括子宫内的哺乳动物。在一个实施方式中，人是适用受试对象。人类受试对象可以是任何性别且可以处于不同发育阶段。
在药物制备中的应用
在另一个实施方式中，本发明包括一种或多种本发明化合物在用于治疗本文所描述的病况的药物制备中的应用。
药物组合物
用于以上所述病况的治疗，本发明化合物可以以化合物自身进行施用。另外，因为其相对于母体化合物更好的水溶性，可药用盐也适用于医疗用途。
在另一个实施方式中，本发明包括药物组合物。此药物组合物包括本发明化合物以及可药用载体。所述载体可以是固体、液体或二者，并可以与所述化合物一起配制为单位剂量组合物，例如片剂，其可以含有0.05重量％-95重量％的所述活性化合物。本发明化合物还可以与作为可靶定药物载体的适宜聚合物相偶联。也还可以存在其他的药物动力学活性物质。
本发明化合物可通过任何适宜的途径施用，优选为以适应于该途径的药物组合物形式，以能进行所期望的有效治疗的剂量进行施用。所述活性化合物和组合物例如可以口服、直肠、肠胃外或表皮施用。
固体剂型的口服施用可以例如为独立单元，诸如硬胶囊或软胶囊、药丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，每一种含有预定量的至少一种本发明化合物。在另一个实施方式中，所述口服施用可以是粉末或颗粒形式。在另一个实施方式中，所述口服剂型是舌下剂型，诸如锭剂。在这样的固体剂型中，式I化合物通常与一种或多种佐剂相混合。这样的胶囊或片剂可含有控释制剂。在胶囊、片剂和药丸剂的情况下，所述剂型还可以含有缓冲剂或者经制备具有肠溶包衣。
在另一个实施方式中，口服施用可以为液体剂型。用于口服的液体剂型包括例如含有本领域中通常使用的惰性稀释剂(即，水)的可药用乳液剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。此组合物也可以包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、调味剂(例如甜味剂)和/或香味剂。
在另一个实施方式中，本发明包括肠胃外剂型。“肠胃外施用”包括例如皮下注射、静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、胸骨内注射和输注。可注射制剂(即，无菌可注射水性或油性悬浮液)可以根据现有技术采用合适的分散剂或润湿剂和/或悬浮剂进行配制。
在另一个实施方式中，本发明包括表皮剂型。“表皮施用”包括例如透皮施用，诸如通过透皮贴片或电离子透入装置、眼内施用或鼻内或吸入施用。用于表皮施用的组合物还包括例如表皮凝胶、喷剂、药膏剂和乳霜剂。表皮制剂可包括能增强活性成分透过皮肤或其他受影响的区域的吸收或穿透的化合物。当本发明化合物通过透皮装置进行施用时，可以使用容器和多孔膜型的贴片或固体基质型的贴片进行施用。用于该目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、乳液剂、溶液、霜剂、药膏剂、隔离粉剂、敷料剂、泡沫剂、膜剂、皮肤贴片、干贴片、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳剂等。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇和聚丙二醇。也可以加入穿透促进剂，参见，例如J Pharm Sci，88(10)，955-958，Finnin and Morgan(1999年10月)。
适用于表皮施用至眼的制剂包括例如滴眼液，其中本发明化合物溶解在或者悬浮在合适的载体中。适用于眼或耳施用的典型制剂可以是在等渗、pH经调整的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式。适用于眼和耳施用的其他制剂包括药膏剂、可生物降解(即可吸收凝胶海绵、胶原)和非生物降解(即，硅酮)植入物、干贴片、镜片和微粒或囊泡体系，诸如囊泡体或脂质体。聚合物诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸，纤维素聚合物例如羟基丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素或杂多糖聚合物例如格兰胶可以与防腐剂，例如苯扎氯铵一起加入。此类制剂也可通过电离子透入进行输送。
对于鼻内施用或吸入施用，本发明的活性化合物可方便地以溶液或悬浮液形式从泵喷雾容器由患者挤压或泵压进行输送，或者从增压容器或雾化器中利用合适的推进剂作为气雾喷雾剂进行输送。适用于鼻内施用的制剂通常以干粉(或者单独使用，或者以混合物，例如与乳糖的干混物使用，或者以例如与磷脂诸如磷脂酰胆碱相混合而成的混合成分微粒使用)由干粉吸入器进行施用，或者以气雾喷雾剂由加压容器、泵、喷洒器、雾化器(优选为使用电水动力学的气雾剂以形成微细薄雾)或喷雾器进行施用，其中使用或者不使用合适的推进剂，诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。为鼻内使用，所述粉末可以包括生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
在另一个实施方式中，本发明包括直肠剂型。此类直肠剂型可以为栓剂。可可脂是常见的栓剂基料，但也可以使用各种其他合适的替代品。
也可以使用在药物领域中已知的其他载体材料和施用模式。本发明的药物组合物可以以任何已知的制药技术，诸如有效配制和施用过程进行制备。针对有效配制和施用过程的上述考虑在本领域中广泛已知并且描述在标准教科书中。药物配制在例如Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania，1975；Liberman等，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；and Kibbe等，Eds.，Handbook of Pharmaceutical Excipients(3rd Ed.)，American Pharmaceutical Association，Washington，1999中进行了讨论。
共同施用
在不同病况和疾病状态的治疗中，本发明化合物可单独使用，或者与其他治疗剂联合使用。本发明化合物和其他治疗剂可同时施用(在同一剂型中或者在不同的剂型中)或者顺序施用。示例性的治疗剂可以是例如亲代谢性谷氨酸盐受体激动剂。
两种以上化合物的“组合”施用是指两种化合物施用时间上足够接近使得一种化合物的存在将改变另一种化合物的生物效果。所述两种以上的化合物可以同时施用、并行施用或顺序施用。此外，同时施用可以是在施用前混合所述化合物，也可以同时但从不同解剖学位置，或者使用不同的施用途径施用所述化合物。
短语“并行施用”、“共同施用”、“同时施用”和“同时地施用”指所述化合物被组合施用。
试剂盒
本发明还包括适用于实行上述治疗方法的试剂盒。在一个实施方式中，所述试剂盒含有包括一种或多种本发明化合物的第一剂型以及用于所述剂量的容器，其数量足以实现本发明的方法。
在另一个实施方式中，本发明的试剂盒包括一种或多种本发明化合物。
中间产物
在另一个实施方式中，本发明涉及用于制备本发明化合物的新型中间产物。
一般合成路线
式I化合物可通过以下描述的方法，以及本领域技术人员所熟知的有机化学领域中已知的合成方法或改进和变化进行制备。本文中使用的起始材料市售可得或者可通过本领域中已知的路线进行制备(诸如在标准参考书诸如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS，Vol.I-VI(由Wiley-Interscience出版)中公开的那些方法)。优选方法包括但不限于以下描述的那些方法。
在以下任何合成序列中，必须的和/或合意的是在任何相关的分子上保护敏感性或反应性基团。这可通过常规保护基而实现，例如在T.W.Greene，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley & Sons，1981；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley & Sons，1991，以及T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley & Sons，1999中描述的那些保护基，上述文献以参考的方式引入。
式I化合物或其可药用盐可根据下文中讨论的反应路线进行制备。除非另外标明，在所述路线中的取代基如上文所定义。产物的分离和纯化由本领域技术人员已知的标准步骤完成。
本领域技术人员应当理解，在所述路线、方法和实施例中使用的各种符号、上标和下标是为便于进行表述和/或反映它们在所述路线中引入的顺序，而并非旨在必须对应于所附权利要求书中的符号、上标或下标。所述路线代表示范了可用于合成本发明化合物的方法。它们并未以任何方式限制本发明的范围。
工作实施例
以下描述了本发明的各种化合物的合成。或者单独采用这些实施例中描述的方法，或者与本领域中普遍已知的技术相结合从而可以制备在本发明的范围之内的其他化合物。
路线1
Figure BPA00001287619200371
路线1描述了采用本领域技术人员熟知的方法合成由式I所表示的环磺酰胺衍生物。按照与文献(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2006，16，6241-6245)中所描述相类似的以下方法制备起始哌啶酮，并用手性HPLC进行分离。参考路线1，经恰当保护的哌啶酮和胺和NH2-B与氰化锌在乙酸中的Strecker反应在经手性HPLC分离后得到化合物2。用雷尼镍和氢源进行腈基团的还原得到中间产物3。通过乙腈中的合适试剂诸如3-(咪唑-1-磺酰基)-1-甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟化物(S.Beaudoin，J.Org Chem.2003，68，115-119)，或吡啶中的磺酰胺或DMF中的适宜的儿茶酚硫酸酯对中间产物3进行处理实现环磺酰胺的形成从而得到4。4经适宜的烷基卤化物和碱诸如氢化钠或碳酸铯的处理能得到中间产物5；另外一种方式，4用芳基/杂芳基卤化物或三氟化物、CuI处理并加热得到中间产物5。用合适的催化剂诸如Pd/C进行氢化分别对4或5脱保护得到中间产物6或7。6或7用醛和三乙酰氧基硼氢化钠进行还原胺化，或者6或7用A-Z-X(其中X＝I、Br、Cl、OTf)和诸如碳酸钾或碳酸铯等碱进行烷基化得到式I化合物。式I的手性化合物(R5如上述定义)可通过采用本领域技术人员已知的方法，例如DMF中的NaH与合适的基团R5-X，其中X如上述定义，或者用芳基/杂芳基卤化物或三氟化物、CuI并加热从而进行1(其中R5＝H)的烷基化而制备，从而得到式I化合物(R5如上述定义)。
路线2
Figure BPA00001287619200381
路线2描述了采用本领域技术人员熟知的方法合成由式I所表示的环磺酰胺衍生物。按照与路线1中相似的方式制备中间产物4A和4B，其中手性分离在不同的步骤中进行。式I所表示的手性化合物按照与路线1中所描述相似的方式进行制备。
路线3
Figure BPA00001287619200391
路线3描述了采用本领域技术人员熟知的方法合成由式I所表示的环磺酰胺衍生物。6或7用醛和三乙酰氧基硼氢化钠进行还原胺化，或者6或7用A-Z-X(其中X如上述定义)和诸如碳酸钾或碳酸铯等碱进行烷基化得到中间产物8或10(其中X＝卤素或三氟化物，且V、W、Y、Q、S定义为氮或碳原子)。可以使用芳基或杂芳基硼酸、诸如Pd(OAc)2等钯(0)源和诸如DMF中的碳酸铯等碱进行Suzuki偶联从而实现8或10的衍生化。另外一种方式，用合适的胺、诸如Pd2(dba)3等钯(0)源、诸如BINAP等配体和诸如甲苯/DMA中的碳酸铯等碱进行Buchwald偶联实现8或10的衍生化。另外一种方式，通过用适合的醇、CuCl和NMP、诸如碳酸铯等碱以及2，2，6，6-四甲基-庚烷-3，5-二酮(TMHD)进行处理实现8或10转变形成醚。按照与上述相类似的方法实现9转变为式I。
路线5
Figure BPA00001287619200401
路线5描述了采用本领域技术人员熟知的方法合成由式I所表示的环磺酰胺衍生物。采用与上述相似的方法由中间产物2制备中间产物12。采用甲苯中的DIBAL进行12的还原得到中间产物13。另外一种方式，通过用合适的Grignard试剂进行处理以及随后酸水解可以将中间产物12转变为酮15。13或15的还原胺化得到14。按照与上述相类似的方式处理可以实现环磺酰胺的形成从而得到式I所表示的化合物。
路线6
路线6描述了采用本领域技术人员熟知的方法合成由式I所表示的环磺酰胺衍生物。按照与上述相类似的方法制备经恰当保护的起始哌啶酮16(PG＝保护基)。通过用酸处理，随后用磷酸盐缓冲液中的三乙基氧鎓四氢硼酸盐处理实现腈17转变为酯18。用适宜的试剂诸如Burgess试剂19对18进行处理得到环磺酰胺20。采用合适的催化剂诸如Pd/C进行氢化脱保护得到式21的化合物。21用醛和三乙酰氧基硼氢化钠进行还原胺化，或者21用R-Z-X，其中X如上述定义，和诸如碳酸钾或碳酸铯等碱进行烷基化得到式I化合物。另外一种方式，采用合适的烷基化试剂诸如磷酸盐缓冲液中的三乙基氧鎓四氢硼酸盐将环磺酰胺20转变为22。22用合适的胺处理得到23，按照与上述相类似的方法将其转变为式I化合物。
实验部分
制备
制备1：(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(P1)
(2S，4R)-4-氰基-4-[(3-氟苯基)氨基]-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BPA00001287619200422
将按照实施例1制备的(2S)-4-氰基-4-[(3-氟苯基)氨基]-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯的非对映异构体混合物(36g)注入色谱以分离非对映异构产物(柱子：Chiralcel OJ-H；洗脱剂：80∶20 CO2∶MeOH)。(2S，4S)异构体首先洗脱，随后是标题产物(17g，47％)。LCMS m/z 368.1(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.49(d，J＝7.2Hz，3H)，1.70(ddd，J＝13.1，13.2，4.4Hz，1H)，1.89(dd，J＝13.9，6.5Hz，1H)，2.42-2.49(m，2H)，3.35(ddd，J＝14.6，13.0，2.4Hz，1H)，3.74(s，1H)，4.27(m，1H)，4.63(m，1H)，5.14(d，AB四重峰的一半，J＝12.3Hz，1H)，5.18(d，AB四重峰的一半，J＝12.3Hz，1H)，6.60-6.68(m，3H)，7.21(m，1H)，7.32-7.41(m，5H)。通过检查两种非对映异构体的NOESY NMR谱图，尤其是甲基和其他氢之间的NOE相关从而确定这些产物中取代基的相对立体化学。
(2S，4R)-4-(氨基甲基)-4-[(3-氟苯基)氨基]-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BPA00001287619200423
按照实施例1中由(2S)-4-氰基-4-[(3-氟苯基)氨基]-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯合成(2S)-4-(氨基甲基)-4-[(3-氟苯基)氨基]-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯的一般步骤将(2S，4R)-4-氰基-4-[(3-氟苯基)氨基]-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯转化为标题产物。经硅胶色谱纯化(梯度：1％-4％的二氯甲烷中的MeOH)得到产物(7.8g，77％)。LCMS m/z 372.1(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.17(d，J＝6.5Hz，3H)，1.56(dd，J＝14.4，8.3Hz，1H)，1.70(m，1H)，1.85(ddd，J＝13.9，11.3，6.2Hz，1H)，2.04(dd，J＝14.4，6.3Hz，1H)，2.87(d，AB四重峰的一半，J＝14Hz，1H)，2.91(d，AB四重峰的一半，J＝14Hz，1H)，3.05(ddd，J＝13.9，11.5，4.7Hz，1H)，3.93(ddd，J＝14.0，6.0，2.8Hz，1H)，4.12(m，1H)，5.08(s，2H)，6.31-6.40(m，3H)，6.99(m，1H)，7.23-7.31(m，5H)。
(2S，4R)-4-[(3-氟苯基)氨基]-4-({[(2-羟基-3-甲氧基苯氧基)磺酰基]氨基}甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BPA00001287619200431
将5-甲氧基-1，3，2-苯并二氧杂硫杂环戊烯2，2-二氧化物(按照A.M.Tickner等的方法制备，Synthetic Communications 1994，24，1631-7；599mg，2.96mmol)的二氯甲烷溶液(0.8mL)逐滴加入到(2S，4R)-4-(氨基甲基)-4-[(3-氟苯基)氨基]-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(1.00g，2.69mmol)和三乙胺(0.20mL，1.4mmol)的冰冷DMF溶液(13.5mL)中，所得溶液于室温搅拌过夜。将反应液倒入HCl溶液(1％，20mL)并用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩得到为油状物的标题产物(1.50g，97％)，无需纯化即可用于下一步反应。LCMS m/z 574.0(M+1)。
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯2，2-二氧化物(化合物1)
Figure BPA00001287619200441
(2S，4R)-4-[(3-氟苯基)氨基]-4-({[(2-羟基-3-甲氧基苯氧基)磺酰基]氨基}甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(1.50g，来自于前一步，2.61mmol)的二氧六环溶液(26.2mL)加热回流66小时。反应混合物冷却至室温并倒入HCl溶液中(0.5M，20mL)，然后用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，经硫酸钠干燥并过滤。滤出液减压浓缩并经硅胶色谱纯化(梯度：0％-35％庚烷中的乙酸乙酯)，得到为白色固体的产物(440mg，39％)。LCMS m/z434.4(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.16(d，J＝7.2Hz，3H)，1.58(m，1H)，1.66-1.75(m，2H)，2.02(br d，J＝12Hz，1H)，2.94(m，1H)，3.60(dd，J＝11.6，9.2Hz，1H)，3.72(dd，J＝12.0，6.9Hz，1H)，4.08(v br s，1H)，4.50(v br s，1H)，5.05(d，AB四重峰的一半，J＝12.5Hz，1H)，5.09(d，AB四重峰的一半，J＝12.8Hz，1H)，5.56(dd，J＝8.7，7.2Hz，1H)，7.07-7.18(m，3H)，7.29-7.37(m，5H)，7.39(ddd，J＝8.2，8.2，6.5Hz，1H)。
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯2，2-二氧化物
Figure BPA00001287619200442
按照实施例2中由(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物合成(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-3，7-二甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物的一般步骤将(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯2，2-氧化物(化合物1)转化为标题化合物。经硅胶色谱纯化(梯度：0％-100％庚烷中的乙酸乙酯)得到为白色固体的产物(560.4mg，89％)。LCMS m/z 448.0(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.21(d，J＝7.2Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.73-1.82(m，2H)，2.10(br d，J＝13Hz，1H)，2.85(s，3H)，3.03(v br dd，J＝14，14Hz，1H)，3.38(br d，J＝9.3Hz，1H)，3.62(d，J＝9.3Hz，1H)，4.16(v br s，1H)，4.53(v br s，1H)，5.06(br s，2H)，7.10(ddd，J＝9.3，2.2，2.2Hz，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.28-7.37(m，5H)，7.41(ddd，J＝8.2，8.2，6.4Hz，1H)。
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(P1)
Figure BPA00001287619200451
按照实施例1中由苄基(7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯2，2-氧化物合成(7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物的一般步骤将(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯2，2-氧化物转化为P1。得到为白色泡沫的标题化合物(405mg，定量)。LCMSm/z 314.0(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.00(d，J＝6.4Hz，3H)，1.41(dd，J＝14.0，10.0Hz，1H)，1.76(ddd，J＝14.1，11.2，4.6Hz，1H)，2.22-2.31(m，2H)，2.55(ddd，J＝12.8，11.3，3.0Hz，1H)，2.66(m，1H)，2.80-2.86(m，1H)，2.83(s，3H)，3.21(d，AB四重峰的一半，J＝9.3Hz，1H)，3.28(d，AB四重峰的一半，J＝9.3Hz，1H)，7.13-7.22(m，2H)，7.27(ddd，J＝8.0，1.9，1.1Hz，1H)，7.40(ddd，J＝8.1，8.1，6.4Hz，1H)。
制备2：(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(P2)
Figure BPA00001287619200461
按照实施例中由(7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯2，2-氧化物合成(7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物的一般步骤将(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯2，2-氧化物(化合物1)转化为P2。得到为无色油状物的标题化合物(1.055g，99％)。LCMS m/z 299.37(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.98(d，J＝6.3Hz，3H)，1.37(dd，J＝14.3，10.9Hz，1H)，1.69(ddd，J＝14.4，12.2，4.7Hz，1H)，2.17-2.22(m，2H)，2.46(ddd，J＝12.5，12.5，2.8Hz，1H)，2.56(m，1H)，2.80(ddd，J＝12.8，4.6，3.5Hz，1H)，3.29(d，AB四重峰的一半，J＝11.9Hz，1H)，3.34(d，AB四重峰的一半，J＝12.0Hz，1H)，7.08-7.14(m，2H)，7.19(ddd，J＝8.0，2.0，1.0Hz，1H)，7.36(dddd，J＝8.0，8.0，6.4，0.8Hz，1H)。
制备3：(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-碘苄基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(P3)
Figure BPA00001287619200462
按照实施例1中由(7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物合成(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(1a)的一般步骤将(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(P2)转化为P3。经硅胶色谱纯化(梯度：0％-5％二氯甲烷中的MeOH)得到为固体的P3(230mg，48％)。LCMS m/z 516.1(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.01(d，J＝6.7Hz，3H)，1.60(ddd，J＝13.6，6.1，1.0Hz，1H)，1.81(m，1H)，1.92(m，1H)，1.99(dd，J＝13.6，4.6Hz，1H)，2.19(ddd，J＝12.6，7.0，3.8Hz，1H)，2.46(ddd，J＝12.6，8.1，3.5Hz，1H)，2.67(m，1H)，3.23(d，J＝13.8，1H)，3.43-3.53(m，2H)，3.54(d，J＝13.7Hz，1H)，5.40(br s，1H)，6.99(dd，J＝8.2，7.7Hz，1H)，7.11-7.19(m，4H)，7.37(m，1H)，7.53-7.56(m，2H)。
制备4：(5R，7S)-1-(3，5-二氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(P4)
按照与(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(P2)所用的相似的方式制备标题化合物，除了使用3，5-二氟苯胺替代3-氟苯胺。经硅胶色谱进行纯化(梯度：1％-15％二氯甲烷中的MeOH)得到为油状物的P4。LCMS m/z 318.0(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.01(d，J＝6.4Hz，3H)，1.34(dd，J＝14.0，10.4Hz，1H)，1.69(ddd，J＝14.0，11.7，4.8Hz，1H)，2.17-2.25(m，2H)，2.56(m，1H)，2.64(m，1H)，2.86(ddd，J＝12.8，4，4Hz，1H)，3.38(d，AB四重峰的一半，J＝12.1Hz，1H)，3.43(d，AB四重峰的一半，J＝12.1Hz，1H)，6.93(tt，J＝8.7，2.3Hz，1H)，6.99-7.05(m，2H)。
实施例
Figure BPA00001287619200472
实施例1：(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(1a)
Figure BPA00001287619200481
(2S)-4-氰基-4-[(3-氟苯基)氨基]-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
向(2S)-2-甲基-4-氧哌啶-1-甲酸苄酯(参见C.Coburn等，PCT Int.Appl.2007，WO 2007011810；20.0g，80.9mmol)的乙酸溶液(162mL)中加入3-氟苯胺(18.0g，162mmol)和氰化锌(23.7g，202mmol)。反应于室温搅拌过夜。反应液冷却至0℃并用氢氧化铵终止反应直至混合物为碱性。将反应液过滤得到黄色固体，与用二氯甲烷进一步萃取得到的萃取液合并，经硫酸钠干燥并浓缩。将所述材料用硅胶色谱纯化得到标题化合物(29.7g，72％)。MS m/z 368.1(M+1)。
Figure BPA00001287619200482
(2S)-4-(氨基甲基)-4-[(3-氟苯基)氨基]-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
向(2S)-4-氰基-4-[(3-氟苯基)氨基]-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(8.0g，21.8mmol)的NH3溶液中(109mL，218mmol，1M于MeOH中)加入在水中的雷尼镍(1.87g，21.8mmol)。反应进行12小时的氢化(50psi)，经硅藻土过滤，浓缩并经硅胶色谱纯化得到标题化合物(8.0g，72％)。MS m/z372.1(M+1)。
Figure BPA00001287619200491
(7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯2，2-氧化物
向3-(咪唑-1-磺酰基)-1-甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟化物(S.Beaudoin，J.Org Chem.2003，68，115-119)(1.47g，4.04mmol)的乙腈溶液(3mL)中加入(2S)-4-(氨基甲基)-4-[(3-氟苯基)氨基]-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(1.0g，2.69mmol)的乙腈溶液(2mL)，反应于室温搅拌过夜。反应液经浓缩并硅胶色谱纯化得到标题化合物(750mg，64％)。MS m/z 434.1(M+1)。
Figure BPA00001287619200492
(7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物
向(7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯2，2-氧化物(90mg，0.2mmol)的MeOH溶液(2mL)中加入氢氧化钯(15mg，0.1mmol)。混合物于50psi氢化过夜。反应液经过滤并浓缩得到标题化合物(60mg，96％)。MS m/z 300.1(M+1)。
Figure BPA00001287619200493
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(1a)
向(7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(60mg，0.2mmol)和3-异丙氧基苯甲醛(3mg，0.2mmol)的二氯乙烷溶液(2.0mL)中加入乙酸(12mg，0.2mmol)。反应液于室温搅拌5小时并加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.4mmol)搅拌过夜。反应用碳酸氢钠溶液终止，经二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥并浓缩。经硅胶色谱用20-50％乙酸乙酯/己烷梯度纯化得到第一洗脱液(9.7mg，11％)的(5S，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(1b)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.17(d，J＝6.22Hz，3H)1.30(dd，J＝6.01，3.52Hz，6H)1.41-1.54(m，1H)1.61(dt，J＝12.86，4.15Hz，1H)1.69-1.77(m，1H)1.82-1.98(m，2H)2.24-2.36(m，1H)2.77(td，J＝12.34，4.46，3.11Hz，1H)2.97(d，J＝13.27Hz，1H)3.49-3.61(m，2H)4.00(d，J＝13.27Hz，1H)4.45-4.56(m，1H)4.67(t，J＝7.46Hz，1H)6.71-6.80(m，3H)7.07-7.20(m，4H)7.40(ddd，J＝8.09，6.22Hz，1H)，MS m/z 448.1(M+1)，和第二洗脱液(14.5mg，16％)的(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(1a)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.03(d，J＝6.64Hz，3H)1.30(d，J＝6.22Hz，6H)1.60(dd，J＝14.10，5.39Hz，1H)1.78-1.86(m，1H)1.92-2.05(m，2H)2.22-2.30(m，1H)2.47-2.56(m，1H)2.67-2.75(m，1H)3.26(d，J＝13.69Hz，1H)3.44-3.56(m，2H)3.59(d，J＝13.69Hz，1H)4.44-4.55(m，1H)4.85(t，J＝7.67Hz，1H)6.74(d，2H)6.73(d，J＝4.98Hz，1H)7.07-7.19(m，4H)7.33-7.41(m，1H)，MS m/z 448.1(M+1)。
实施例2：(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-3，7-二甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物
于0℃，将(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(1a)(20mg，0.045mmol)的DMF溶液加入到NaH(3.6mg，0.09mmol)的DMF悬浮液DMF(0.6mL)中。反应于0℃搅拌2小时，然后加入碘甲烷(8.7mg，0.061mmol)DMF溶液(0.2mL)。反应逐渐升至室温并搅拌过夜。反应液用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。经合并的有机层经干燥、浓缩，用硅胶色谱纯化得到标题化合物(15mg，67％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.04(d，J＝6.64Hz，3H)1.30(d，J＝5.81Hz，6H)1.64(dd，J＝13.69，4.98Hz，1H)1.89-1.96(m，2H)2.04(dd，J＝13.48，4.77Hz，1H)2.28-2.37(m，1H)2.49-2.58(m，1H)2.75-2.80(m，1H)2.82(s，3H)3.26(d，J＝9.13Hz，1H)3.31(d，J＝13.69Hz，1H)3.44(d，J＝9.13Hz，1H)3.56(d，J＝13.27Hz，1H)4.44-4.54(m，1H)6.73(d，J＝2.07Hz，1H)6.75(s，2H)7.09-7.21(m，4H)7.34-7.43(m，1H)；MS m/z 462.3(M+1)。
实施例3：(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(3)
Figure BPA00001287619200511
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(化合物2；如实施例1a所述)
将1-(溴甲基)-3-异丙氧基苯(239mg，1.04mmol)的DMF溶液(0.5mL)经5分钟逐滴加入(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(P2，312mg，1.04mmol)和碳酸铯(680mg，2.09mmol)于DMF的混合物中(3mL)，所得悬浮液于室温搅拌过夜。反应混合物然后用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×30mL)；经合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(梯度：0％-5％二氯甲烷中的MeOH)得到为白色固体的产物(185mg，40％)。LCMS m/z 448.1(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.06(br s，3H)，1.32(d，J＝6.1Hz，6H)，1.61(br m，1H)，1.85(br s，1H)，1.96-2.09(br m，2H)，2.29(m，1H)，2.55(br s，1H)，2.73(m，1H)，3.28(brd，J＝13Hz，1H)，3.50(dd，ABX系统的一半，J＝12.0，9.0Hz，1H)，3.56(dd，ABX系统的一半，J＝12.1，7.4Hz，1H)，3.62(br d，J＝13Hz，1H)，4.51(septet，J＝6.0Hz，1H)，4.68(br dd，J＝8，8Hz，1H)，6.74-6.77(m，3H)，7.10-7.19(m，4H)，7.38(m，1H)。
Figure BPA00001287619200521
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(3)
2-(溴甲基)吡啶氢溴化物(40.0mg，0.158mmol)加入到(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(化合物2，28.3mg，0.0632mmol)和碳酸铯(103mg，0.316mmol)于DMF的化合物中(1.5mL)，所得悬浮液于室温搅拌过夜。反应混合物然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3×30mL)；经合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到残留物，经硅胶色谱纯化(梯度：0％-5％二氯甲烷中的MeOH)。得到为白色固体的标题化合物(22mg，65％)。LCMS m/z 539.0(M+1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ0.97(br s，3H)，1.30(br d，J＝6Hz，6H)，1.63(m，1H)，1.85(m，1H)，1.93-2.06(m，2H)，2.29(m，1H)，2.45(m，1H)，2.77(m，1H)，3.27(br d，J＝13Hz，1H)，3.40(d，J＝9.6Hz，1H)，3.49-3.56(m，2H)，4.36(d，J＝14.9Hz，1H)，4.47-4.54(m，2H)，6.72-6.75(m，3H)，7.13-7.24(m，4H)，7.28(m，1H，假定值，被溶剂峰部分遮盖)，7.40(m，1H)，7.56(br d，J＝7Hz，1H)，7.75(ddd，J＝7.7，7.7，1.8Hz，1H)，8.60(m，1H)。
实施例4：(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-3-(5-苯基-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(4)
Figure BPA00001287619200531
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(化合物2，33mg，0.074mmol)、二氧六环(2mL)、3-溴-5-苯基-4，5-二氢异噁唑(按照P.Caldirola等制备，Tetrahedron Letters 1986，27，4647-4650；50.2mg，0.222mmol)、碘化铜(I)(42.5mg，0.222mmol)和碳酸钾(30.7mg，0.222mmol)在干燥可密封的烧瓶中混合，并用N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺(32μL，0.30mmol)处理。混合物于105℃加热过夜，然后冷却至室温并经硅藻土过滤。过滤垫用乙酸乙酯(20mL)洗涤，经合并的滤出液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL)，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(梯度：0％-100％庚烷中的乙酸乙酯)得到为灰白色固体的标题化合物(21.8mg，50％)。LCMS m/z 593.1(M+1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ1.09(m，3H)，1.32(br d，J＝6Hz，6H)，1.70(m，1H)，1.95-2.10(m，3H)，2.38(m，1H)，2.61(m，1H)，2.83(m，1H)，3.34(br d，J＝13Hz，1H)，3.45(m，1H)，3.62(m，1H)，3.83(m，1H)，3.90(m，1H)，4.10(m，1H)，4.51(m，1H)，5.72(m，1H)，6.75-6.78(m，3H)，7.12-7.23(m，4H)，7.33-7.45(m，6H)。
其他实施例的结构显示在表1、2和3中。表1-3给出了这些其他实施例的物理数据和制备信息，而表4含有所有实施例的相关生物数据。数据或者是通过作为游离碱的化合物或者是通过为所述化合物的可药用盐得到的。
                        方法
方法A：通过还原胺化制备8-取代(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物类似物
Figure BPA00001287619200541
向(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物，任选地在3-位进行取代(1等当量)与适宜的醛(1-2等当量)的二氯乙烷溶液(通常为0.1M底物)中加入乙酸(2等当量)。反应于室温搅拌5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2等当量)并搅拌过夜。反应用碳酸氢钠水溶液终止并用二氯甲烷萃取；合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产物可以经硅胶色谱纯化。如果所需醛并非市售可得或者并不能很容易地由相似的市售化合物衍生得到，则在表1的脚注中给出制备信息。
方法B：通过烷基化制备3-取代(5R，7S)-1-芳基-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物类似物
Figure BPA00001287619200542
对于方法B和C，如果所需烷基化试剂或相关化合物(醇、醛、羧酸衍生物)并非市售可得，则在表1-3的脚注中给出制备信息。于0℃，将8-取代(5R，7S)-1-芳基-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(1等当量)的DMF溶液(通常0.1M的底物)加入到NaH(2等当量)于少量DMF的悬浮液中。反应于0℃搅拌2小时，然后用烷基化试剂(1-1.4等当量)于少量DMF中的溶液进行处理。反应逐渐升至室温。另外一种方式，于室温，底物(1等当量)和烷基化试剂(1-3等当量)可以在DMF中混合物(0.1M的底物)，并用碳酸铯处理(1.5-5等当量)。反应搅拌过夜，然后用谁稀释并用乙酸乙酯萃取。经合并的有机层经干燥，浓缩，并经硅胶色谱纯化得到标题化合物。
方法C：经烷基化制备8-取代(5R，7S)-1-芳基-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物
Figure BPA00001287619200551
于室温，(5R，7S)-1-芳基-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物，优选在3-位取代(1等当量)和烷基化试剂(1-2等当量)在DMF中混合(通常为0.1M的底物)并用碳酸铯处理(1.5-3等当量)。反应搅拌过夜，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。经合并的有机层经干燥，浓缩，并经硅胶色谱纯化得到标题化合物。
方法D：1-取代-1H-吡唑-5-甲醛的制备
Figure BPA00001287619200552
步骤1.1-取代-5-(二乙氧基甲基)-1H-吡唑的制备
(3E)-4-(二甲基氨基)-1，1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(2.5mmol)与合适的取代肼(2.5mmol)在乙醇(12mL)中混合并加热至85℃直至反应进行完成。真空除去溶剂得到粗制产物，其无需经纯化或经硅胶色谱即可后续使用。
步骤2.1-取代-1H-吡唑-5-甲醛的制备
来自前一步的1-取代-5-(二乙氧基甲基)-1H-吡唑溶解在HCl水溶液中(0.4-1.5N，10mL)。可加入乙醇以提高溶解性。反应混合物于室温反应或者加热至60℃直至反应完成。用碳酸氢钠中和，随后用二氯甲烷萃取。除去溶剂得到残留物，其经硅胶色谱纯化得到所需吡唑醛。
方法E：经Suzuki反应制备8-(3-芳基苄基)-取代(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物类似物
Figure BPA00001287619200553
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-碘苄基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物(P3)(1等当量)、适宜的硼酸(2-3等当量)、碳酸钠(5等当量)和水(100等当量)在乙醇(0.1M的底物)中混合，并用氮气脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.1等当量)，反应混合物于40℃加热过夜。反应液倒入碳酸氢钠稀溶液中并用二氯甲烷萃取。经合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。利用硅胶色谱进行标题化合物的纯化。
表1
Figure BPA00001287619200561
Figure BPA00001287619200562
Figure BPA00001287619200571
Figure BPA00001287619200581
Figure BPA00001287619200591
Figure BPA00001287619200601
Figure BPA00001287619200611
Figure BPA00001287619200631
Figure BPA00001287619200641
Figure BPA00001287619200651
Figure BPA00001287619200671
Figure BPA00001287619200681
Figure BPA00001287619200691
Figure BPA00001287619200701
Figure BPA00001287619200721
Figure BPA00001287619200731
Figure BPA00001287619200751
Figure BPA00001287619200761
Figure BPA00001287619200771
Figure BPA00001287619200781
Figure BPA00001287619200791
Figure BPA00001287619200801
Figure BPA00001287619200821
Figure BPA00001287619200831
Figure BPA00001287619200841
Figure BPA00001287619200851
Figure BPA00001287619200861
Figure BPA00001287619200871
Figure BPA00001287619200881
Figure BPA00001287619200891
Figure BPA00001287619200911
1：1H-吡唑的烷基化通过A.V.Ivachtchenko等，J.Heterocyclic Chemistry 2004，41，931-939的方法，随后根据T.
Figure BPA00001287619200912
等，Bioorganic and Medicinal Chemistry 2008，16，2992-3001引入醛基。
2：根据W.L.F.Armarego等，Eur.J.Med.Chem.1987，22，283-291所报道的步骤制备相应的酯。
3：通过市售化合物之间的Suzuki偶联制备所述醛。
4：采用所述醛的市售N-BOC衍生物。
5：按照C.Garino等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters2005，15，135-138的方法制备甲氧基中间产物。用诸如BBr3等试剂移除甲基从而形成所需要的苯酚。
6：通过在苄基三甲基氢氧化铵存在下用丙烯腈处理市售3-羟基苯甲醛制备所述醛。
7：按照N.Wang等，Journal of Combinatorial Chemistry 2008，10，825-834的方法制备所述醛。
8：按照J.Letrouneau，PCT Int.Appl.2006，WO 2006095014的方法制备所述醛。
9：按照M.Sriram等，Bioorganic & Medicinal Chemistry 2008，16，8161-8171的方法制备所述醛。
10：按照K.Dabak，Turkish Journal of Chemistry 2002，26，955的方法制备所述醛。
11：按照A.Binggeli等，U.S.Pat.Appl.Publ.，US 2007-724688的方法制备所述醛。
12：按照PCT Int.Appl.2007，WO 2007030559中概述的方法制备所述醛。
13：通过氯化(参见M.G.Perrone等，European Journal of Medicinal Chemistry 2005，40，143-154)以及按照followed by reaction with thioformamide according to the work of N.Haginoya等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2004，14，2935-2939的操作通过与硫代甲酰胺反应由适宜的β-酮酸酯制备相对应的酯。
14：市售3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛用诸如BBr3等试剂进行去甲基化。然后通过使用诸如氢化钠等碱经2-碘丙烷对二氢化合物进行选择性烷基化；
15：按照Y-M.Cui等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2005，15，3732-3736制备相对应的酯。
16：按照M.Muraoka等，Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1 1989，7，1241-52的方法制备相对应的噻唑酯。
17：按照W.Xie等，PCT Int.Appl.2005，2005092890的方法制备相对应的酯。
18：按照D.Dhanak和S.D.Knight，PCT Int.Appl.2007，WO2007103755的方法制备所述醛。
19：按照Q.Zang等，PCT Int.Appl.2006，WO2006044860的方法制备相对应的酸。
20：按照B.Zou等，Organic Letters 2007，9，4291-4294制备相对应的酯。
21：按照P.Guzzo等，PCT Int.Appl.2008，WO 2008086404制备所述溴代杂环；通过G.Luo等，Journal of Organic Chemistry，2006，71，5392-5395的方法引入所述醛部分。
22：按照U.S.Patent 4826833，02 May 1989中概述的步骤制备所述三唑醛。
23：按照S.Kumar等，Journal of Medicinal Chemistry，2008，51，4968-4977的方法制备相对应的酸。
24：按照V.J.Majo和P.T.Perumal，Journal of Organic Chemistry 1998，63，7136-7142的步骤由2-溴-1-苯基乙酮制备。
25：按照A.Aguado等，Journal of Heterocyclic Chemistry 2007，44，1517-1520报道的步骤制备相对应的酯。
26：按照G.Doria等，European Journal of Medicinal Chemistry 1979，14，347-351的方法制备所述醛。
27：按照M.Brescia等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007，17，1211-1215的方法制备相对应的酯。
28：5-溴-2，3-二氟苯酚与2-羟基丙烷在标准Mitsunobu条件下反应。通过低温下使用n-BuLi和DMF引入所述醛部分。
29：通过在碱存在下用2-碘丙烷处理5-羟基烟酸甲酯制备相对应的酯。
30：按照C.Blackburn等，PCT Int.Appl.，2003，WO2003106452的方法制备所述醛。
31：2-羟基甲基-5-羟基-γ-吡喃酮经苄基保护，然后根据T.Teitei等，Australian Journal of Chemistry 1983，36，2307-2316的方法转化为3-苄氧基-6-羟基甲基吡啶-4-酮。吡喃酮用2-碘丙烷和碱处理形成所述异丙氧基吡啶。最终步骤是通过氢化进行的脱苄基化。
32：L.Harris和T.Tsutomu，Australian Journal of Chemistry 1977，30，649-655。
33：通过由3-碘-4-甲氧基苯甲酸甲酯衍生的Grignard试剂与适宜的脂肪酮或醛按照R.S.Muthyala等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003，13，4485-4488进行反应从而制备相对应的酯。用三溴化硼进行去甲基化。
表2
Figure BPA00001287619200941
Figure BPA00001287619200942
表3
Figure BPA00001287619200951
Figure BPA00001287619200961
Figure BPA00001287619200971
Figure BPA00001287619200981
34：所需溴化物根据P.Caldirola等，Tetrahedron Letters 1986，27，4647-4650进行制备。
能被β-分泌酶切割并具有N-端生物素的合成APP底物用于检测存在或不存在所述抑制性化合物时的β-分泌酶活性。所述底物可以在BACE切割位点周围含有野生型序列或者Swedish突变(Vassar，R.，B.D.Bennett，等(1999)。″B-secretase cleavage of Alzheimer′s amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE.″Science.286(5440)：735-741)。所述底物和测试化合物加入到384孔聚丙烯板中。通过每孔中加入可溶性BACE酶至最终12.5μL的体积以开始反应。最终测试条件是：0.001-300μM化合物抑制剂、0.05M乙酸钠(pH 4.5)、3μM底物、可溶性人BACE和2％DMSO。来自细胞分泌人重组可溶性BACE的浓缩条件培养基经滴定以提供BACE酶来源。所述细胞培养基可用作粗制BACE制剂，或者BACE可经任何技术进行纯化，包括固定BACE抑制剂纯化柱。测试混合物于37℃温育1小时，通过加入相同体积的0.1M Tris，pH 8而终止反应。一半被终止的混合物在透明的链霉亲合素涂覆384孔聚苯乙烯板上温育1小时。然后使用特异性识别经BACE切割后形成的新C-端的内部抗体进行ELISA。两种内部抗体可供使用。每一种都是切割特异性的，但一种针对野生型序列培育而得(APP 591-596)而另一种针对Swedish突变培育而得(APP 590-596)。(这些多克隆抗体通过以下方式在兔子体内得到：采用本领域技术人员已知的技术，通过使用由野生型可溶性APPβ序列(NH2-ISEVKM-COOH)的羧基端存在的六个氨基酸残基构成的抗原进行免疫而培育得到，或者在与锁眼帽贝血蓝蛋白(keyhole limpet hemacyanin)相连的β切割位点(NH2-EISEVNL-COOH)的Swedish突变的羧基端的七个氨基酸残基构成的抗原进行免疫而培育得到)。然后使用第二抗-物种辣根过氧化物酶(HRP)共联抗体。在用TMB底物进行测试显影并用硫酸终止后，在450nm处读取吸光度。
表4.生物数据
  实施例#   BACE抑制IC50(μM)
  1a   1.30
  2   7.24
  17   1.51
  83   102

Claims (15)

1.式I化合物或其可药用盐：
Figure FPA00001287619100011
其中式I中所示的与R2相键接的碳处和螺环碳处的立体化学为绝对立体化学；B是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中B任选地被零至三个R4基团取代；
Z是(CH2)n-Op-(CH2)q或环亚烷基部分，条件是当Z是(CH2)n-Op-(CH2)q时，(CH2)n-链的端亚甲基与哌啶基环的氮相键接；
A独立地是芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其中所述芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基任选地被一至三个R1取代；
每个R1独立地是烷基、卤素、氰基、SO2NHR9、CON(R8)2、N(R8)COR8、SO2N(R8)2、N(R8)SO2R8、COR8、SO2R8、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基、(CH2)t-杂芳基、(CH2)t-N(R8)2或(CH2)t-OR6，其中每个R1的烷基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选独立地被氰基、烷基、卤素或OR6取代；
R2是烷基、环烷基或烯基，其中所述烷基、环烷基或烯基任选地被卤素、羟基或氰基取代；
R3A和R3B各自独立地是氢或者任选地被R1取代的芳基、杂芳基或烷基；
或者R3A和R3B与其相键接的碳共同形成C＝O、C＝NR8、环亚烷基部分或杂环亚烷基部分；
每个R4独立地是卤素、羟基、氰基、卤素、O-烷基、O-环烷基、SO2R8、N(R8)2、COR8、CON(R8)2、烷基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基，其中所述R4的烷基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选地被R1取代；
每个R5独立地是氢、烷基、烯基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基，其中所述R5取代基的烷基、烯基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选地被一个或多个羟基、芳基、杂芳基、卤素、烷基、环烷基、SO2R8、-NR8COR8、-CON(R8)2、COOR8、-C(O)R8、-CN或N(R8)2取代，其中所述芳基、烷基、环烷基和杂芳基取代基任选地被一个或多个卤素、烷基、羟基或-O-烷基取代；
每个R6独立地是氢、烷基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基，其中所述(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选地被一至三个R7取代；
每个R7独立地是烷基、羟基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基；
每个R8独立地是氢、烷基、(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基，其中所述(CH2)t-环烷基、(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基或(CH2)t-杂芳基任选地被烷基、卤素或氰基取代；
R9是氢或烷基；
n是选自1、2和3的整数；
p是选自0和1的整数，条件是如果p是1，则n是2或3；
q是选自0和1的整数，条件是如果p是0，则q是0；
每个t是独立地选自0、1、2和3的整数。
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中A是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，且A任选地被一个R1取代基取代。
3.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中A是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，且A任选地被两个R1取代基取代。
4.如权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中A是芳基且任选地被两个R1取代基取代。
5.如权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中A是杂芳基且任选地被两个R1取代基取代。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R1独立地是烷基、卤素、氰基、-N(R8)COR8、-COR8、-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-杂环烷基、-(CH2)t-芳基、-(CH2)t-杂芳基、-(CH2)t-N(R8)2或-(CH2)t-OR6，其中各个R1的烷基、-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-杂环烷基、(CH2)t-芳基，或(CH2)t-杂芳基任选独立地被氰基、烷基、卤素或-OR6取代。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中B是芳基并仅被一个R4取代基取代，且R4是卤素。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中Z是(CH2)n-Op-(CH2)q且p是0。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R2是烷基。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R3A和R3B各自是氢。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R5独立地选自氢和烷基。
12.式I化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自下组：
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
5-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-2′-甲基联苯-2-酚；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-8-[3-(4-甲基吡啶-3-基)苄基]-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
2-氯-4-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}苯酚；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-8-[(2′-甲基联苯-3-基)甲基]-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-8-[(2′-氯联苯-3-基)甲基]-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
2-乙氧基-4-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}苯酚；
(5R，7S)-8-[(2′-乙基联苯-3-基)甲基]-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-8-(3-{[(1R)-1-甲基丙基]氧}苄基)-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
4-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-2-异丙氧基苯酚；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-8-[(2′-甲基联苯-3-基)甲基]-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-8-{[4-(环丙基甲基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-[(4-异丁基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3，7-二甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-8-{[4-(环丁基甲基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-8-{3-[(2-甲基-1，3-苯并噁唑-6-基)氧]苄基}-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-8-[(3-乙基-1H-吲唑-5-基)甲基]-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-8-{[3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基]甲基}-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
2′-乙基-5-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}联苯-2-酚；
2′-氟-5-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}联苯-2-酚；
5′-氟-5-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-2′-甲基联苯-2-酚；
4′-氟-5-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-2′-甲基联苯-2-酚；
2′-氯-5-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}联苯-2-酚；
6-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-4-异丙氧基吡啶-3-醇；
2-环戊基-4-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}苯酚；
4-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-2-异丁基苯酚；
2-环己基-4-{[(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-2，2-二氧-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}苯酚；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-3-嘧啶-2-基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-7-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物；或
(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8-(3-异丙氧基苄基)-3-(异噁唑-3-基甲基)-7-甲基-2-硫杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷2，2-二氧化物。
13.一种治疗选自神经病学和精神病学病症的疾病或病况的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
15.如权利要求14所述的组合物，其还包括非典型安定药、胆碱酯酶抑制剂、dimebon或NMDA拮抗剂。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
CA2795877A1 (en) * 2010-04-09 2011-10-13 Pfizer Inc. Novel sultam compounds
WO2012138590A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US9221839B2 (en) 2011-04-07 2015-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-C6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
CA2844988A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-spiro-substituted iminothiazines and their mono- and dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use
US10752588B2 (en) 2014-12-19 2020-08-25 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
EP3233077A4 (en) 2014-12-19 2018-08-08 The Broad Institute Inc. Dopamine d2 receptor ligands

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006044497A2 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzhermer’s disease
CN1902202A (zh) * 2004-01-08 2007-01-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 二氮杂－螺哌啶衍生物
WO2007011810A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2008030412A2 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006044497A (ja) * 2004-08-05 2006-02-16 Toyota Motor Corp 車輪情報処理装置
WO2008085509A1 (en) * 2007-01-04 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Bicyclic spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1902202A (zh) * 2004-01-08 2007-01-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 二氮杂－螺哌啶衍生物
WO2006044497A2 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzhermer’s disease
WO2007011810A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2008030412A2 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JAMES H. PARK,等: "Alzheimer precursor protein interaction with the Nogo-66 receptor reduces amyloid-beta plaque deposition.", 《J NEUROSCI.》 *
房长进: "《STN检索报告》", 31 October 2012 *

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