MX2010012066A - Nueva clase de espiro piperidinas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. - Google Patents

Abstract

Se desvelan compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, teniendo los compuestos la estructura de Fórmula I (ver fórmula (I)) como se define en la memoria descriptiva; también se desvelan composiciones farmacéuticas, procedimientos de tratamiento, procedimientos de síntesis e intermedios correspondientes.

Description

NUEVA CLASE DE ESPIRO PIPERIDINAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos en mamíferos, incluyendo seres humanos. Esta invención también se refiere a la inhibición, en mamíferos, incluyendo seres humanos, de la producción de A-beta péptidos que pueden contribuir a la formación de depósitos neurológicos de proteína amiloide. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos de espiro-piperidina útiles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos, tales como la enfermedad de Alzheimer y el Síndrome de Down, relacionados con la producción de A-beta péptido.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La demencia es el resultado de una amplia diversidad de procesos patológicos característicos. Los procesos patológicos más comunes que provocan demencia son la enfermedad de Alzheimer (EA), la angiopatía amiloide cerebral (CM) y las enfermedades mediadas por priones (véase, por ejemplo, Haan y col. Clin. Neuro. Neurosurg. 1990, 92(4):305-310; Glenner y col., J. Neurol. Sci. 1989, 94: 1-28). La EA afecta aproximadamente a la mitad de todas las personas mayores de 85 años, la parte de la población de Estados Unidos que crece más rápido. Por lo tanto, se espera que el número de pacientes con EA en los Estados Unidos aumente de aproximadamente 4 millones a aproximadamente 14 millones para la mitad del próximo siglo.

El tratamiento de EA típicamente es la asistencia proporcionada por un miembro de la familia que lo atiende. Se ha demostrado que los ejercicios de memoria estimulados regularmente ralentizan, pero no detienen, la pérdida de memoria. Algunos fármacos, por ejemplo Aricept™, proporcionan tratamiento para EA.

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por dos observaciones patológicas principales en el cerebro: ovillos neurofribrilares y placas de beta amiloide (o neuríticas), compuestas en su mayoría por un agregado de un fragmento peptídico conocido como A-beta (también denominado a veces betaA4). Los individuos con EA presentan depósitos de beta amiloide característicos en el cerebro (placas de beta amiloide) y en los vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía beta amiloide) así como ovillos neurofibrilares. Los ovillos neurofibrilares se producen no sólo en la enfermedad de Alzheimer sino también en otros trastornos que inducen demencia. En autopsias, se encuentran un gran número de estas lesiones generalmente en áreas del cerebro humano importantes para la memoria y el conocimiento. Se encuentra un menor número de estas lesiones en una distribución anatómica más limitada en los cerebros de los seres humanos de edad más avanzada que no presenta EA clínica. Las placas amiloidogénicas y la angiopatia amiloide vascular también caracterizan los cerebros de individuos con Trisomia 21 (Síndrome de Down), Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis de Tipo Dutch (HCHWA-D) y otros trastornos neurodegenerativos.

Las placas de beta amiloide están compuestas en su mayoría de péptido beta amiloide. Varias líneas de evidencia indican que la deposición cerebral progresiva de péptido beta amiloide (A-beta) desempeña una función fundamental en la patogénesis de la EA y puede preceder a los síntomas cognitivos en años o décadas. Véase, por ejemplo, Selkoe, 1991 , Neuron 6: 487. Se ha demostrado la liberación de A-beta de células neuronales que crecen en cultivos y la presencia de A-beta en el líquido cefalorraquídeo (LCR) tanto de individuos normales como en pacientes con EA. Véase, por ejemplo, Seubert y col., 1992, Nature 359: 325-327. Se ha propuesto que el péptido A-beta se acumula como un resultado del procesamiento de APP por beta secretasa, por tanto la inhibición de esta actividad enzimática es deseable para el tratamiento de la EA. Se cree que el procesamiento in vivo de,ARP en el sitio de escisión de la beta secretasa es una etapa limitante de la velocidad en una producción de A-beta y es, por tanto, una diana terapéutica para el tratamiento de la EA. Véase, por ejemplo, Sabbagh, M., y col., 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-19.

Los ratones knockout para la enzima de escisión del sitio beta de APP 1 (BACE1 ) no producen A-beta y presentan un fenotipo normal. Cuando se cruzan con ratones transgénicos que sobreexpresan APP, la progenie muestra cantidades reducidas de A beta en extractos de cerebro en comparación con animales de control (Luo y col., 2001 Nature Neuroscience 4:231-232). Esta prueba respalda además la hipótesis de que la inhibición de la actividad beta secretasa y la reducción de A-beta en el cerebro proporciona un procedimiento terapéutico para el tratamiento de la EA y otros trastornos de la beta amiloide.

Actualmente no hay tratamientos eficaces para detener, prevenir o invertir la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, hay una necesidad urgente de agentes farmacéuticos capaces de ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer y/o prevenirla en primer lugar.

Se necesitan compuestos que sean inhibidores eficaces de la beta secretasa, que inhiban la escisión de APP mediada por la beta secretasa, que sean inhibidores eficaces de una producción de A beta y/o sean eficaces en la reducción de los depósitos o placas de beta amiloide, para el tratamiento y prevención de enfermedades que se caracterizan por depósitos o placas de beta amiloide, tales comoJa EA. ...

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un compuesto, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que tiene la estructura de fórmula I: I en la que la estereoquímica mostrada en la fórmula I en el carbono unido a R2 y en el carbono espirocíclico es la estereoquímica absoluta; B es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, estando B opcionalmente sustituido con cero a tres grupos R4; Z es (CH2)n-Op-(CH2)q, o una porción cicloalquileno, con la condición de que cuando Z es (CH2)n-Op-(CH2)q, el metileno terminal de la cadena (CH2)n- esté unido nitrógeno del anillo piperidinilo; A .esJndependientemente arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, estando dicho arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres R-i; cada Ri es independientemente alquilo, halógeno, ciano, SO2NHR9, CON(R8)2, N(R8)COR8, S02N(R8)2, N(R8)S02R8, COR8, S02R8, (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)rheterocicloalquilo, (CH2)rarilo, (CH2)t-heteroarilo, (CH2),-N(R8)2, o (CH2),-OR6, estando cada R1 alquilo, (CH2)rcicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)rahlo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno u OR6¡ R2 es alquilo, cicloalquilo o alquenilo, estando dicho alquilo, cicloalquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, o ciano; cada uno de R3A y R3B es independientemente hidrógeno, arilo, heteroarilo o alquilo opcionalmente sustituido con Ri¡ o R3A y 3B junto con el carbono al que están unidos forman un C=0, C=NR8, una porción cicloalquileno o una porción heterocicloalquileno; cada R4 es independientemente halógeno, hidroxilo, ciano, halo, O-alquilo, O-cicloalquilo, S02R8. N(R8)2, COR8, CON(R8)2, alquilo, (CH2)r cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo, estando dicho R4 alquilo, (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituido con R ¡ cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)rarilo o (CH2)t-heteroarilo, estando dicho sustituyente R5 alquilo, alquenilo, (CH2)t-cicloalquilo, . (CH2.)t-heterocicloalquilo, (CH2)i-arilo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo, heteroarilo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, S02R8. -NR8COR8, -CON(R8)2, COOR8, -C(0)R8, -CN o N(R8)2, estando dicho sustituyente arilo, alquilo, cicloalquilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alquilo, hidroxilo o -O-alquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo, (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo, estando dicho (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7; cada R7 es independientemente alquilo, hidroxilo, alcoxi, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)rarilo o (CH2)t-heteroarilo; cada Rs es independientemente hidrógeno, alquilo, (CH2)r cicloalquilo, (CH2)rheterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroar¡lo, estando dichos (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituidos con alquilo, halo o ciano; R9 es hidrógeno o alquilo; n es un número entero seleccionado entre 1 , 2 y 3; p es un número entero seleccionado entre 0 y 1 , con la condición de que si p es 1 , entonces n es 2 ó 3; q es un número entero seleccionado entre 0 y 1 , con la condición de que si p es 0, entonces q es 0; cada t es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1 , 2 y 3; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una modalidad de la invención, n es 1 .

En otra modalidad de la invención, n es 2.

En otra modalidad de la invención, n es 3.

En una modalidad de la invención, p es 0.

En una modalidad de la invención, R<\ es (CH2)t-heterocicloalquilo en el que t es cero y el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo que contiene un nitrógeno, nitrógeno que está unido directamente a A, y estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno u OR6. En un ejemplo de esta modalidad, el heterocicloalquilo es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, y está opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno u OR6.

En otra modalidad de la invención, Ri es COR8 en el que R8 es (CH2)t-heteroc¡cloalqu¡lo y t es cero y el heterocicloalquilo contiene un nitrógeno, nitrógeno que está unido directamente al carbono del carbonilo de COR8 y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano. En un ejemplo de esta modalidad, el heterocicloalquilo es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, y está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano.

En otra modalidad de la invención, es S02R8 en el que R8 es (CH2)t-heterocicloalquilo y t es cero y el heterocicloalquilo contiene un nitrógeno, nitrógeno que está unido directamente al azufre del sulfonilo de SO2R8 y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano. En un ejemplo de esta modalidad, el heterocicloalquilo es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, y está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano.

En una modalidad de la invención, A es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y A está opcionalmente sustituido con un sustituyente R-i. En un ejemplo de esta modalidad, Ri es independientemente alquilo, halógeno, ciano, S02NHR9, CON(R8)2, N(R8)COR8, S02N(R8)2, N(R8)SO2R8, COR8, SO2R8, (CH2)t-cicloalquilo, (CH2),-heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo, (CH2)t-heteroarilo, (CH2),-N(R8)2 o (CH2)t-OR6, estando cada RT alquilo, (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)r heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno u OR8. En otro ejemplo de esta modalidad, es halógeno, alquilo, OR6, ciano, trifluoroalquilo, (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)r arilo o (CH2)t-heteroarilo, estando cada Ri (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con OR6, alquilo, ciano o halógeno. En otro ejemplo de esta modalidad, Ri es independientemente alquilo, halógeno, ciano, -N(R8)COR8, -COR8, -(CH2),-cicloalquilo, -(CH2),-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo, -(CH2)t-heteroarilo, -(CH2)t-N(R8)2 o -(CH2)t-OR6, estando cada Ri alquilo, -(CH2)rcicloalquilo, -(CH2)rheterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno o.~ OR6. En otro ejemplo de esta modalidad, Ri es (CH2)t-heterocicloalquilo en el que t es cero y el heterocicloalquilo es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, y está opcionalmente sustituido con ciano, alquilo, halógeno u OR6. En otro ejemplo más de esta modalidad, Ri es COR8 en el que R8 es (CH2)r heterocicloalquilo y t es cero y el heterocicloalquilo contiene un nitrógeno, nitrógeno que está unido directamente al carbono del carbonilo de COR8 y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano. En un ejemplo de esta modalidad particular, el heterocicloalquilo es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, y está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano. En otro ejemplo de esta modalidad, R-? es SO2 8 en el que Ra es (CH2)t-heterocicloalquilo y t es cero y el heterocicloalquilo contiene un nitrógeno, nitrógeno que está unido directamente al azufre del sulfonilo de SO2R8 y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano. En un ejemplo de esta modalidad particular, el heterocicloalquilo es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, y está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano.

En otra modalidad de la invención, A es arilo y está opcionalmente sustituido con un sustituyente R-i. En un ejemplo de esta modalidad, R-i es independientemente alquilo, halógeno, ciano, -N(R8)COR8, -COR8, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo, -(CH2),-heteroarilo, -(CH2)t-N(R8)2 o -(CH2),-OR6, estando cada alquilo, -(CH2)r cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno o -OR6. En otra modalidad de la invención, A es heteroarilo, y está opcionalmente sustituido con un sustituyente R1. En un ejemplo de esta modalidad, R1 es independientemente alquilo, halógeno, ciano, -N(R8)COR8, -COR8, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo, -(CH2)t-heteroarilo, -(CH2),-N(R8)2 o -(CH2)t-OR6, estando cada R1 alquilo, -(CH2)r cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)rarilo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno o - 0R6.

En otra modalidad de la invención A es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y A está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes Ri . En un ejemplo de esta modalidad, cada R-i es independientemente alquilo, halógeno, ciano, SO2NHR9, CON(R8)2, N(R8)COR8, S02N(R8)2, N(R8)S02R8, COR8, S02R8, (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo, (CH2)t-heteroarilo, (CH2)t-N(R8)2, o (CH2)t-OR6, estando cada R1 alquilo, (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalqu¡lo, (CH2)r arilo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno u OR8. En otro ejemplo de esta modalidad, cada R-i es independientemente alquilo, halógeno, ciano, -N(R8)COR8, -COR8, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH Vheterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo, -(CH2)t-heteroarilo, -(CH2)t-N(R8)2 o -(CH2),-OR6, estando cada R1 alquilo, -(CH2),-cicloalquilo, -(CH2)r heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno o -OR6. En otro ejemplo de esta modalidad, cada . R1 es alquilo .opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno u OR6. En otro ejemplo de esta modalidad, cada R1 es independientemente alquilo, halógeno, (CH2)r cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo, estando cada R1 (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)rheterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno u OR6. En otro ejemplo de estas modalidades, al menos un R1 es (CH2)i-heterocicloalquilo en el que t es cero y el heterocicloalquilo es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, y está opcionalmente sustituido con ciano, alquilo, halógeno u OR6. En otro ejemplo de esta modalidad, al menos un Ri es COR8 en el que Re es (CH2)t-heterocicloalquilo y t es cero y el heterocicloalquilo contiene un nitrógeno, nitrógeno que está unido directamente al carbono del carbonilo de COR8 y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano. En un ejemplo de esta modalidad particular, el heterocicloalquilo es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, y está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano. En otro ejemplo de esta modalidad, al menos un Ri es S02R8 en el que R8 es (CH2)t-heterocicloalquilo y t es cero y el heterocicloalquilo contiene un nitrógeno, nitrógeno que está unido directamente al azufre del sulfonilo de S02R8 y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano. En un ejemplo de esta modalidad particular, el heterociclolalquilo es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, y está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano.

En otra modalidad de la . invención, A es arilo . y está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes R-i . En un ejemplo de esta modalidad, cada Ri es independientemente alquilo, halógeno, ciano, -N(R8)COR8, -COR8, -(CH2),-cicloalquilo, -(CH2),-heterocicloalquilo, -(CH2),-arilo, -(CH2)t-heteroarilo, -(CH2)rN(R8)2 o -(CH2)rOR6, estando cada Ri alquilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno o -OR6. En una modalidad de la invención, un Ri es alquilo, halógeno o -(CH2)t- 0R6, y el otro Ri es independientemente -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)r heterocicloalquilo, -(CH2)rarilo, -(CH2)t-heteroarilo, -(CH2)t-N(R8)2 o -(CH2)t-OR6, estando cada Ri alquilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)rheterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno o -OR6.

En otra modalidad de la invención, A es heteroarilo, y está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes R-i. En un ejemplo de esta modalidad, cada Ri es independientemente alquilo, halógeno, ciano, -N(R8)COR8, -COR8, -(CH2),-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo, -(CH2)t-heteroarilo, -(CH2),-N(R8)2 o -(CH2),-OR6, estando cada Ri alquilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)rheteroar¡lo opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno o -OR6. En una modalidad de la invención, un Ri es alquilo, halógeno o -(CH2)t-OR6, y el otro Ri es independientemente -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2),-arilo, -(CH2)rheteroarilo, -(CH2)rN(R8)2 o -(CH2),-OR6, estando, cada Ri alquilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo,. (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno o -OR6.

En otra modalidad de la invención, A es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y A está opcionalmente sustituido con tres sustituyentes Ri. En un ejemplo de esta modalidad, cada Ri es independientemente alquilo, halógeno, ciano, SO2NHR9, CON(R8)2, N(R8)COR8, S02N(R8)2, N(R8)S02R8, COR8, S02R8, (CH2),-cicloalquilo, (CH2),- heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo, (CH2)t-heteroarilo, (CH2)t-N(R8)2, o (CH2),-OR6, estando cada Ri alquilo, (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)r arilo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno u OR6. En otro ejemplo de esta modalidad, cada ^ es independientemente alquilo, halógeno, ciano, -N(R8)COR8, -COR8, -(CH2)r cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo, -(CH2)t-heteroarilo, -(CH2)r N(R8)2 o -(CH2)t-OR6, estando cada alquilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)r heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno o -OR6. En otro ejemplo de esta modalidad, cada i es alquilo opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno u OR6- En otro ejemplo de esta modalidad, cada Ri es independientemente halógeno, OR6, ciano, trifluoroalquilo, (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo, estando cada Ri (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno u OR6. En otro ejemplo de esta modalidad, al menos un Ri es (CH2)t-heterocicloalquilo en el que t es cero y el heterocicloalquilo es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, y está opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno u OR6. En otro ejemplo más de esta modalidad, al menos un Ri es COR8 en el que R8 es (CH2)t-heterocicloalquilo y t es cero y el heterocicloalquilo contiene un nitrógeno, nitrógeno que está unido directamente al carbono del carbonilo de COR8 y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano. En un ejemplo de esta modalidad particular, el heterocicloalquilo es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, y está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano. En otro ejemplo de esta modalidad, al menos un R-, es SO2R8 en el que Re es (CH2)t-heterocicloalquilo y t es cero y el heterocicloalquilo contiene un nitrógeno, nitrógeno que está unido directamente al azufre del sulfonilo de SO2R8 y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano. En un ejemplo de esta modalidad particular, el heterocicloalquilo es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, y está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano.

En una modalidad de la invención, B es arilo. En un ejemplo de esta modalidad, B está sustituido sólo con un sustituyente R4 y R es halógeno. En otra modalidad de este ejemplo, B está sustituido con dos sustituyentes R4 y cada R4 es halógeno.

En otra modalidad de la invención, Z es una porción cicloalquileno.

En otra modalidad de la invención, Z es (CH2)n-Op-(CH2)q. En un ejemplo de esta modalidad, p es 0.

En una modalidad de la invención, R2 es alquilo.

En una modalidad de la invención, R2 es alquilo opcionalmente sustituido con halógeno.

En otra modalidad de la invención, cada uno de R3A y R3B es independientemente hidrógeno o alquilo. En un ejemplo de esta modalidad, cada uno de R3A y R3B hidrógeno.

En otra modalidad de la invención, R3A y R3B junto con el carbono al que están unidos forman un C=0, C=NR8) una porción cicloalquileno o una porción heterocicloalquileno. En un ejemplo de esta modalidad, R3A y R3B junto con el carbono al que están unidos forman un C=0. En otro ejemplo de esta modalidad, R3A y R3B junto con el carbono al que están unidos forman un C=NR8. En otro ejemplo más de esta modalidad, R3A y R3B junto con el carbono al que están unidos forman una porción cicloalquileno o una porción heterocicloalquileno.

En una modalidad de la invención, R4 es COR8 en el que R8 es (CH2)t-heterocicloalquilo y t es cero y el heterocicloalquilo contiene un nitrógeno, nitrógeno que está unido directamente al carbono del carbonilo de COR8 y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano. En un ejemplo de esta modalidad particular, el heterocicloalquilo es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, y está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano.

. En otra, modalidad de la invención, R4 es S02RB en el que R8 es (CH2)t-heterocicloalquilo y t es cero y el heterocicloalquilo contiene un nitrógeno, nitrógeno que está unido directamente al azufre del sulfonilo de SO2R8 y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano. En un ejemplo de esta modalidad particular, el heterocicloalquilo es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, y está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano.

En otra modalidad más de la invención, R se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno y alquilo.

En una modalidad de la invención, cada R5 es independientemente alquilo, alquenilo, (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)rarilo o (CH2)t-heteroarilo y R5 está sustituido con COR8 en el que R8 es (CH2)t-heterocicloalquilo, t es cero, y el heterocicloalquilo contiene un nitrógeno, nitrógeno que está unido directamente al carbono del carbonilo de COR8 y estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano.

En otra modalidad mde la invención, cada R5 es independientemente alquilo, alquenilo, (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)rheteroarilo y R5 está sustituido con S02R8, en la que R8 es (CH2)rheterocicloalquilo, t es cero, y el heterocicloalquilo contiene un nitrógeno, nitrógeno que está unido directamente al azufre del sulfonilo de S02R8, y estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo, halo o ciano.

En. otra modalidad de la invención, R5 es (CH2)r heterocicloalquilo en el que t es cero y el heterocicloalquilo es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo, heteroarilo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, S02R8. -NR8COR8, -CON(R8)2, COOR8, -C(0)R8, -CN, N(R8)2, estando dicho sustituyente arilo, alquilo, cicloalquilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alquilo, hidroxilo o -O-alquilo.

En aún otra modalidad de la invención, R5 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo.

En otra modalidad de la invención, B es arilo; B está sustituido sólo con un R4 y R4 es halógeno; R2 es alquilo; Z es (CH2)n-Op-(C H2)q en la que n es 1 , p es 0; A es arilo sustituido con un R-i , siendo dicho Ri OR6 y R6 es alquilo; y cada uno de R5, R3A y R3B es independientemente H. En otra modalidad de la invención, B es arilo; B está sustituido sólo con un R4 y R4 es halógeno; R2 es alquilo; Z es (CH2)n-Op-(CH2)q en la que n es 1 , p es 0; A es arilo sustituido con un R-i , siendo dicho R1 (CH2)t-heteroarilo y t es 0; - dicho R1 (CH2)t-heteroarilo está sustituido con alquilo; y cada uno de R5, R3A y R3B es independientemente H. En otra modalidad de la invención, B es arilo; B está sustituido sólo con un R4 y R4 es halógeno; R2 es alquilo; Z es (CH2)n-Op-(CH2)q en la que n es , p es 0; A es arilo sustituido con un R-?, siendo Ri heteroarilo; R5 es alquilo; y cada uno de R3A y R3B es independientemente H.

En otra modalidad de la invención, B es arilo; B está sustituido sólo con un R4 y R4 es halógeno; R2 es alquilo; Z es (CH2)n-Op-(CH2)q en la que n es 1 , p es 0; A es heteroarilo sustituido con un R1, siendo R1 OR6 y R6 es alquilo; y cada uno de R5, 3A y 3B independientemente H.

Los compuestos ejemplares de conformidad con la invención incluyen los compuestos: 2,2-dióxido de (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-[(6-isopropoxipiridin-2-il)metil]-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-8-[3-(4-metilpiridin-3-il)bencil]-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)- 3,7-dimetil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5R,7S)-1 -(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5f?,7S)-1 -(3-fluorofenil)-8-(3-¡sopropoxibencil)-7-metil-3-(piridin-2-ilmetil)-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 5-{[(5f?,7S)-1-(3-fluorofen¡l)-3,7-dimet¡l-2,2-dióx¡do-2-t¡a-1 ,3,8-triazaesp¡ro[4.5]dec-8-¡l]met¡l}-2'-met¡lbifen¡l-2-ol¡ 2,2-dióxido de (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-8-[3-(4-metilpiridin-3-il)bencil]-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2-cloro-4-{[(5 7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2,2-dióxido-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}fenol; 2,2-dióxido de (5f?,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-8-[(2'-metilbifenil-3-il)metil]-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5 7S)-8-[(2'-clorobifenil-3-il)metil]-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2-etoxi-4-{[(5 ?,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2,2-dióxido-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}fenol; 2,2-dióxido de (5R,7S)-8-[(2'-etilbifenil-3-il)metil]-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5,]decano; 2,2-dióxido de (5í?,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-8-(3-{[(1 R)-1-metilpropil]oxi}bencil)-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 4-{[(5 7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2,2-dióxido-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-2-isopropoxifenol; 2,2-dióxido de (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-8-[(2"-metilbifenil-3-il)metil]-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5R,7S)-8-{[4-(ciclopropilmetil)-1 ,3-tiazol-5- il]metil}-1 -(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5R,7S)-1 -(3-fluorofenil)-8-[(4-isobutil-1 ,3-tiazol-5-il)metil]-3,7-dimetil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5 ?,7S)-8-{[4-(ciclobutilmetil)-1 ,3-tiazol-5-il]metil}-1 -(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5f?,7S)-1 -(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-8-{3-[(2-metil-1 ,3-benzoxazol-6-il)oxi]bencil}-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5)decano; 2,2-dióxido de (5ft,7S)-8-[(3-etil-1 H-indazol-5-il)metil]-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5f?,7S)-1 -(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-8-{[3- (trifluorometil)-1 H-indazol-5-il]metil}-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}bifen¡l-2-ol; 2'-fluoro-5-{[(5f?,7S)-1 -(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2,2-dióxido-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]met¡l}bifenil-2-ol; _ . 5,-fluoro-5-{[(5f?,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2,2-dióxido-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]met¡l}-2'-metilbifenil-2-ol; 4'-fluoro-5-{[(5R,7S)-1 -(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2,2-di0xido-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-2'-metilbifenil-2-ol¡ 2'-cloro-5-{[(5R,7S)-1 -(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2,2-dióxido-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}bifenil-2-ol; 6-{[(5 7S)-1 -(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2,2-dióxido-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-4-isopropoxipiridin-3-ol; 2-ciciopent¡l-4-{[(5f?,7S)-1-(3-fluorofen¡l)-3,7-dimetil-2,2-d¡óx¡do-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}fenol; 4-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofen¡l)-3,7-d¡metil-2,2-dióx¡do-2-t¡a-1 ,3,8-tr¡azaespiro[4.5]dec-8-¡l]metil}-2-isobutilfenol; 2-ciclohexil-4-{[(5 7S)-1 -(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2,2-dióx¡do-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}fenol; 2,2-dióxido de (5R,7S)-1 -(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-3-pirimidin-2-il-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-3-(pirimidin-2-ilmetil)-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5f?,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-3-(pirimidin-2-ilmetil)-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; y 2,2-dióxido de (5f?,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-3-(isoxazol-3-ilmetil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una modalidad, la invención también se refiere a cada uno de los compuestos individuales descritos como Ejemplos 1 - 131 en la sección de Ejemplos de la presente solicitud, (incluyendo las bases libres o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas).

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por: 4-(ciclopropiloxi)-6-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2,2-dióxido-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}piridin-3-ol; 4-(c¡cloprop¡lox¡)-2-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2,2-d¡óxido-2-tia-1 ,3,8-tr¡azaesp¡ro[4.5]dec-8-¡l]met¡l}pir¡m¡din-5-ol; 2-(ciclopropiloxi)-6-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-d¡met¡l-2,2-dióxido-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-¡l]metil}p¡rid¡n-3-ol¡ 6-{[(5R,7S)-1 -(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2,2-dióxido-2-tia-1 ,3,8-tr¡azaesp¡ro[4.5]dec-8-il]met¡l}-4-(trifluorometoxi)p¡rid¡n-3-ol¡ 6-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofen¡l)-3,7-dimetil-2,2-d¡óxido-2-t¡a-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-4-(trifluorometil)piridin-3-ol; e-Í SRJSí-l-ÍS-fluorofeni -Sy-dimetil^^-dióxido^-tia-I .S.S-tr¡azaespiro[4.5]dec-8-¡l]met¡l}-4-(2-met¡lfenil)piridin-3-ol; 4-(5-cloro-2-tienil)-6-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2,2-dióx¡do-2-tia-1 ,3,8-triazaesp¡ro[4.5]dec-8-il]metil}p¡r¡d¡n-3-ol; 2-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-d¡metil-2,2-dióx¡do-2-t¡a-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-4-(trifluorometil)pirimidin-5-ol; 6-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-d¡met¡l-2,2-d¡óxido-2-t¡a-1 ,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il]metil}-2-(trifluorometil)piridin-3-ol; 2-{[(5R,7S)-1 -(3-fluorofen¡l)-3,7-dimet¡l-2,2-dióx¡do-2-t¡a-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-4-(trifluorometoxi)pirimidin-5-ol; 6-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofen¡l)-3,7-d'imetil-2,2-dióxido-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-N]metil}-2-(trifluorometoxi)piridin-3-ol; 4-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3-isoxazol-4-il-7-metil-2,2-dióxido-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-2-isopropoxifenol; 4-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-3-(1 ,3-oxazol-2-il)-2,2- dióx¡do-2-t¡a-1 ,3,8-triazaesp¡ro[4.5]dec-8-¡l]met¡l}-2-¡sopropoxifenol¡ 4-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2,2-d¡óx¡do-3-(1 >3-tiazol-2-il)-2-tia-1 ,3,8-tr¡azaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-2-¡sopropox¡fenol¡ 6'-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-d¡met¡l-2,2-d¡óx¡do-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro^.Sldec-e-illmetilJ-S-metil^^'-bipiridin-S'-ol; 6-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-d¡met¡l-2,2-dióx¡do-2-tia-1 ,3,8-tr¡azaesp¡ro[4.5]dec-8-il]metil}-4-(3-met¡l-2-t¡en¡l)p¡r¡d¡n-3-ol; 4-(2-fluorofenil)-6-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofen¡l)-3,7-dimet¡l-2,2-dióxido-2-tia-1 ,3,8-tr¡azaespiro[4.5]dec-8-il]metil}pir¡din-3-ol; 4-(2-clorofenil)-6-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2,2-d¡óxido-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-¡l]metil}piridin-3-ol; 6'-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofen¡l)-3,7-d¡met¡l-2,2-dióx¡do-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro^.Sldec-S-illmetil -metil-S^'-bipiridin-S'-ol; 4-ciclobutil-6-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2,2-di0xido-2-tia-1 ,3,8-tnazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}piridin-3-ol; 6-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofen¡l)-3,7-dimetil-2,2-d¡óx¡do-2-tia-1 ,3,8-triazaesp¡ro[4.5]dec-8-il]met¡l}-4-oxetan-3-ilp¡ridin-3-ol; 4- {[(5R,7S)-1-(3,4-difluorofen¡l)-3,7-d¡metil-2>2-dióxido-2-t¡a-1 ,3,8-triazaesp¡ro[4.5]dec-8-il]met¡l}-2-¡sopropox¡fenol¡ 4-fluoro-2-[(5R,7S)-8-(4-hidroxi-3-isopropoxibencil)-3,7-dimetil-2,2-d¡óxido-2-t¡a-1 ,3,8-tnazaespiro[4.5]dec-1-il]benzon¡tr¡lo; 5- fluoro-3-[(5R,7S)-8-(4-hidroxi-3-isopropoxibencil)-3,7-dimetil-2,2-di0xido-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-1-il]pindina-2-carbonitrilo; 4-{[(5R,7S)-1-(5-fluoro-6-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)-3,7-d¡metil-2,2-d¡óx¡do-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-2-isopropoxifenol; 4-{[(5R,7S)-1-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-¡l)-3,7-d¡metil-2,2-d¡óx¡do- 2- tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]met¡l}-2-¡sopropox¡fenol; 4-{[(5R,7S)-1-(3-etil¡soxazol-4-il)-3,7-d¡metil-2,2-d¡óx¡do-2-t¡a-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-2-isopropoxifenol; 4-{[(5R,7S)-3,7-dimetil-1-(5-metil-1 ,3-t¡azol-4-¡l)-2,2-dióxido-2-t¡a-1 ,3,8-tr¡azaesp¡ro[4.5]dec-8-il]metil}-2-¡sopropox¡fenol¡ N-ciclobut¡l-5-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimet¡l-2,2-d¡óx¡do-2-tia-1 ,3,8-triazaesp¡ro[4.5]dec-8-il]metil}-1 ,3-t¡azol-4-am¡na; 2,2-dióxido de (5R,7S)-8-{[4-(ciclobutilox¡)-1 ,3-tiazol-5-il]metil}-1 (3-fluorofenil)-3,7-dimet¡l-2-tia-1 ,3,8-tr¡azaesp¡ro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-8-{[4-(oxetan 3- ilmetil)-1 ,3-tiazol-5-il]metil}-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 4- {[(5R,7S)-1-{5-fluoro-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-3-il}-3 J-dimetil-2,2-dióxido-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-2r . isopropoxifenol; 3-{(5R,7S)-3,7-dimetil-8-[(2-metilciclobutil)metil]-2,2-dióxido-2-tia I .S.e-triazaespiro^.Sldec-l-ilJ-S-fluoropiridin^-carbonitrilo; 5- fluoro-3-{(5R,7S)-8-[(2-isopropoxiciclobutil)metil]-3,7-dimetil-2,2-dióxido-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-1-il}piridina-2-carbonitrilo; y 2,2-dióxido de (5R,7S)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)-8 [(isopropoxiciclobutil)metil]-3,7-dimetil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano, c sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra modalidad la presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos que comprenden: la administración de una cantidad de compuesto de fórmula I eficaz en el tratamiento de dichos trastornos a un paciente que lo necesita. Los trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluyen pero sin limitación: trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos tales como anomalías cerebrales posteriores a una cirugía de derivación cardiaca e injertos, ictus, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, parada cardiaca, daño neuronal hipoglucémico, demencia, demencia inducida por SIDA, demencia vascular, demencias mixtas, deterioro de la memoria asociado con la edad, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, daño ocular, retinopatía, trastornos cognitivos, incluyendo trastornos cognitivos asociados con esquizofrenia y trastornos bipolares, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, espasmos musculares y trastornos .asociados con espasticidad muscular incluyendo temblores, epilepsia, convulsiones, migraña, cefalea por migraña, incontinencia urinaria, tolerancia a sustancias, abstinencia de sustancias, abstinencia de opiáceos, nicotina, productos relacionados con el tabaquismo, alcohol, benzodiacepinas, cocaína, sedantes e hipnóticos, psicosis, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo amnésico, deterioro cognitivo multidominio, obesidad, esquizofrenia, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastornos de pánico, trastornos de estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del estado de ánimo, depresión, manía, trastornos bipolares, neuralgia trigeminal, pérdida de la audición, ti'nnitus, degeneración macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor, estados de dolor crónicos y agudos, dolor grave, dolor recalcitrante, dolor neuropático, dolor postraumático, discinesia tardía, trastornos del sueño, narcolepsia, trastorno de hiperactividad/déficit de atención, autismo, enfermedad de Asperger y trastorno de conducta en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero. Por consiguiente, en una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de una afección en un mamífero, tal como un ser humano, que se selecciona de las afecciones anteriores, que comprende la administración, al mamífero, de un compuesto de fórmula. El mamífero es preferentemente un mamífero que necesita dicho tratamiento. Como ejemplos, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento deL trastorno de hiperactividad/déficit de atención, esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer.

En otra modalidad la presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos que comprenden: la administración de una cantidad de un compuesto de fórmula I, eficaz en el tratamiento de estos trastornos, a un paciente que lo necesita. El compuesto de fórmula I se usa opcionalmente en combinación con otro agente activo. Este agente activo puede ser, por ejemplo, un antipsicótico atípico, un inhibidor de colinesterasa o un antagonista del receptor de NMDA. Estos antipsicóticos atípicos incluyen, pero sin limitación, ziprasidona, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, paliperidona; estos antagonistas del receptor de NMDA incluyen, pero sin limitación, memantina; y estos inhibidores de colinesterasa incluyen, pero sin limitación, donepezilo y galantamina. Los agentes activos adicionales pueden ser un inhibidor de glucoproteína P (inhibidor-Pgp), un inhibidor de Resistencia Múltiple a Fármacos (inhibidor-MDR) o un inhibidor del citocromo P450 (inhibidor CYP) incluyendo más específicamente el inhibidor 3A4 del citocromo P450.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición puede ser, por ejemplo, una composición para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo constituido por trastornos neurológicos y psiquiátricos, que incluyen pero sin limitación: trastornos neurológicos y psiquiátricos tales como anomalías cerebrales posteriores a una cirugía de derivación cardiaca e injertos, ictus, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, parada cardiaca, daño neuronal hipoglucémico, demencia, demencia inducida por el SIDA, demencia vascular, demencias mixtas, deterioro de la memoria asociada a la edad, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, daño ocular, retinopatía, trastornos cognitivos, incluyendo trastornos cognitivos asociados con esquizofrenia y trastornos bipolares, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular incluyendo temblores, epilepsia, convulsiones, migraña, cefalea por migraña, incontinencia urinaria, tolerancia a sustancias, abstinencia de sustancias, abstinencia de opiáceos, nicotina, productos relacionados con el tabaquismo, alcohol, benzodiacepinas, cocaína, sedantes e hipnóticos, psicosis, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo amnésico, deterioro cognitivo multidominio, obesidad, esquizofrenia, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastornos de pánico, trastornos de estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del estado de ánimo, depresión, manía, trastornos bipolares, neuralgia trigeminal, pérdida de la audición, tinnitus, degeneración macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor, estados de dolor agudos y crónicos, dolor grave, dolor intratable, dolor neuropático, dolor postraumático, discinesia tardía, trastornos del sueño, narcolepsia, trastornos de hiperactividad/déficit de atención, autismo, enfermedad .de Asperger y trastorno de , conducta en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición opcionalmente comprende de manera adicional un antipsicótico atípico, un inhibidor de colinesterasa o antagonista del receptor de NMDA. Dichos antipsicóticos atípicos incluyen, pero sin limitación, ziprasidona, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, paliperidona; estos antagonistas del receptor de NMDA incluyen, pero sin limitación, memantina y estos inhibidores de colinesterasa incluyen pero sin limitación, donepezilo y galantamina.

CUADRO A - Abreviaturas ppm Partes por millón (en RMN) psi Libras por pulgada cuadrada c Cuadruplete s Singlete t Triplete Tf Trifluorometanosulfonilo (triflilo) TFA Acido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa fina TMHD 2,2,6, 6-Tetrametil-3,5-heptanodiona Vol. Volumen d Desplazamiento químico El término "alquilo" se refiere a un sustituyente hidrocarbilo saturado, de cadena lineal o ramificada (es decir, un sustituyente obtenido a partir de un hidrocarburo por la retirada de un hidrógeno) que contiene de uno a veinte átomos de carbono; en una modalidad de uno a doce átomos de carbono; en otra modalidad, de uno a diez átomos de carbono; en otra modalidad, de uno a seis átomos de carbono; y en otra modalidad, de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen metilo, etilo, propilo (incluyendo n-propilo e isopropilo), butilo (incluyendo n- butilo, isobutilo, sec-butilo y.terc-butilo), pentilo, iso-amilo, hexilo y similares.

El término "bencilo" se refiere a un radical metilo sustituido con fenilo, es decir, la siguiente estructura: El término "cicloalquilo" se refiere a un sustituyente carbocíclico obtenido retirando un hidrógeno de una molécula carbocíclica saturada y que tiene de tres a catorce átomos de carbono. En una modalidad, un sustituyente cicloalquilo tiene de tres a diez átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El término "porción cicloalquileno" se refiere a un sustituyente carbocíclico obtenido retirando dos átomos de hidrógeno de una molécula carbocíclica saturada y que tiene de tres a catorce átomos de carbono. En una modalidad, un sustituyente cicloalquileno tiene de tres a diez átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquileno incluyen los siguientes: El término "cicloalquilo" también incluye sustituyentes que están condensados con un anillo aromático C6-C10 o con un anillo heteroaromático de 5-10 miembros, en el que un grupo que tiene dicho grupo cicloalquilo condensado como un sustituyente está unido a un átomo de carbono del grupo cicloalquilo. Cuando dicho grupo cicloalquilo condensado está sustituido con. uno o más sustituyentes, cada uno de dichos uno o más sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, está unido a un átomo de carbono del grupo cicloalquilo. El anillo aromático C6-C10 condensado o el anillo heteroaromático de 5-10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C10 o =O.

Un cicloalquilo puede ser un solo anillo, que típicamente contiene de 3 a 6 átomos en el anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Como alternativa, 2 ó 3 anillos pueden estar condensados entre sí, tales como biciclodecanilo y decalinilo.

El término "arilo" se refiere a un sustituyente aromático que contiene un anillo o dos o tres anillos condensados. El sustituyente arilo puede tener de seis a dieciocho átomos de carbono. Como un ejemplo, el sustituyente arilo puede tener de seis a catorce átomos de carbono. El término "arilo" puede referirse a sustituyentes tales como fenilo, naftilo y antracenilo. El término "arilo" también incluye sustituyentes tales como fenilo, naftilo y antracenilo que están condensados con un anillo carbocíclico C4-C10, tal como un anillo carbocíclico C5 o C6, o con un anillo heterocíclico de 4-10 miembros, en el que un grupo que tiene dicho grupo arilo condensado como un sustituyente está unido a un carbono aromático del grupo arilo. Cuando dicho grupo arilo condensado está sustituido con uno o más sustituyentes, dichos uno o más sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, están unidos a un carbono aromático del grupo arilo condensado. El anillo carbocíclico C4-C10 condensado o heterocíclico de 4-10 miembros puede estar opcíonalmente sustituido. con. halógeno,. alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C 0 o =0. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, por consiguiente, fenilo, naftalenilo, tetrahidronaftalenilo (también conocido como "tetralinilo"), indenilo, isoindenilo, indanílo, antracenilo, fenantrenilo, benzonaftenilo (también conocido como "fenalenílo") y fluorenilo.

En algunos casos, el número de átomos de carbono en un sustituyente hidrocarbilo (es decir, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, etc.) se indica por el sufijo "Cx-Cy", en el que x es el número mínimo e y es el número máximo de átomos de carbono en el sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, "alquilo C Ce" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Como ilustración adicional, cicloalquilo C3-C6 se refiere a cicloalquilo saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo.

En algunos casos, el número de átomos en un sustituyente cíclico que contiene uno o más heteroátomos (es decir, heteroarilo o heterocicloalquilo) se indica por el sufijo "X-Y miembros", en el que x es el número mínimo e y es el número máximo de átomos que forman la porción cíclica del sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, heterocicloalquilo de 5-8 miembros se refiere a un heterocicloalquilo que contiene de 5 a 8 átomos, incluyendo uno o más heteroátomos, en la porción cíclico del heterocicloalquilo.

El término "hidrógeno" se refiere a un sustituyente hidrógeno, y puede representarse como -H.

El término "hidroxi", o "hidroxilo" se refiere a -OH. Cuando se usa junto con otro término o términos, el prefijo "hidroxi" indica que el sustituyente al que está unido el prefijo está sustituido con uno o más sustituyentes hidroxi. Los compuestos que tienen un carbono al que está unido un sustituyente hidroxi incluyen, por ejemplo, alcoholes, enoles y fenol.

El término "hidroxialquilo" se refiere a un alquilo que está sustituido con al menos un sustituyente hidroxi. Los ejemplos de hidroxialquilo incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo.

El término "ciano" (también denominado "nitrilo") significa N C que también puede representarse: <win, El término "carbonilo" significa -C(O)-, que también puede representarse como: El término "amino" se refiere a -NH2.

El término "alquilamino" se refiere a un grupo amino en el que al menos una cadena alquilo está unida al nitrógeno del amino en lugar de un átomo de hidrógeno. Los ejemplos de sustituyentes alquilamino incluyen monoalquilamino, tal como metilamino (ejemplificado por la fórmula -NH(CH3)), que también puede representarse: dialquilamino, tal como ... dimetilamino, (ejemplificado . por . la fórmula -N(CH3)2, que también puede representarse: .

El término "halógeno" se refiere a flúor (que puede representarse como -F), cloro (que puede representarse como -Cl), bromo (que puede representarse como -Br), o yodo (que puede representarse como -I). En una modalidad, el halógeno es cloro. En otra modalidad, el halógeno es un flúor.

El prefijo "halo" indica que el sustituyente al que está unido el prefijo está sustituido con uno o más sustituyentes halógeno seleccionados independientemente. Por ejemplo, haloalquilo se refiere a un alquilo que está sustituido con al menos un sustituyente halógeno. Cuando se reemplaza más de un hidrógeno con halógenos, los halógenos pueden ser idénticos o diferentes. Los ejemplos de haloalquilos incluyen clorometilo, diclorometilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, triclorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, difluoroetilo, pentafluoroetilo, difluoropropilo, dicloropropilo y heptafluoropropilo. Como ilustración adicional, "haloalcoxi" se refiere a un alcoxi que está sustituido con al menos un sustituyente halógeno. Los ejemplos de sustituyentes haloalcoxi incluyen clorometoxi, 1-bromoetoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi (también conocido como "perfluorometiloxi") y 2,2,2-trifluoroetoxi. Debería reconocerse que si un sustituyente está sustituido con más de un sustituyente halógeno, esos sustituyentes halógeno pueden ser idénticos o diferentes (a menos que se indique otra cosa).

.. El término "oxo" se refiere a =0.

El término "oxi" se refiere a un sustituyente éter, y puede representarse como -O-.

El término "alcoxi" se refiere a un alquilo enlazado a un oxígeno, que también puede representarse como -O-R, en el que el R representa el grupo alquilo. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi y butoxi.

El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sustituyente obtenido retirando un hidrógeno de una estructura de anillo saturada o parcialmente saturada que contiene un total de 3 a 14 átomos en el anillo. Al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), estando los átomos restantes del anillo seleccionados independientemente entre el grupo constituido por carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Como alternativa, un heterocicloalquilo puede comprender 2 ó 3 anillos condensados entre sí, en los que al menos uno de dichos anillos contiene un heteroátomo como un átomo del anillo (es decir, nitrógeno, oxígeno o azufre). En un grupo que tiene un sustituyente heterocicloalquilo, el átomo del anillo del sustituyente heterocicloalquilo que está unido al grupo puede ser al menos un heteroátomo, o puede ser un átomo de carbono del anillo, donde el átomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo que el al menos un heteroátomo, o donde el átomo de carbono del anillo puede estar en un anillo diferente del al menos un heteroátomo. De forma análoga, si el sustituyente heterocicloalquilo está sustituido, a su vez, por un grupo o sustituyente, el grupo o sustituyente puede estar unido al el al menos un heteroátomo, o puede estar unido a un átomo de carbono del anillo, donde el átomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo que el al menos un heteroátomo o donde el átomo de carbono del anillo puede estar en un anillo diferente del al menos un heteroátomo.

El término "heterocicloalquilo" también incluye sustituyentes que están condensados con un anillo aromático C6-C10 o con un anillo heteroaromático de 5-10 miembros, en el que un grupo que tiene dicho grupo heterocicloalquilo condensado como un sustituyente está unido a un heteroátomo del grupo heterocicloalquilo o a un átomo de carbono del grupo heterocicloalquilo. Cuando dicho grupo heterocicloalquilo condensado está sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno del uno o más sustituyéntes, a menos que se indique otra cosa, está unido a un heteroátomo del grupo heterocicloalquilo o a un átomo de carbono del grupo heterocicloalquilo. El anillo aromático C6-C10 condensado o anillo heteroaromático de 5-10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C6 o =0.

El término "porción heterocicloalquileno" se refiere a un sustituyente obtenido retirando dos átomos de hidrógeno de una estructura de anillo saturada o parcialmente saturada que contiene un total de 3 a 14 átomos en el anillo, en la que al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo. En una modalidad, un sustituyente heterocicloalquileno tiene de tres a diez átomos en el anillo. Los ejemplos de heterocicloalquileno incluyen los siguientes: El término "heteroarilo" se refiere a una estructura de anillo aromático que contiene de 5 a 14 átomos en el anillo, en la que al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), estando los átomos restantes del anillo seleccionados independientemente entre el grupo constituido por carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Un heteroarilo puede ser un solo anillo o 2 ó 3 anillos condensados. Los ejemplos de sustituyentes heteroarilo incluyen sustituyentes de anillos de 6 miembros, tales como piridilo, pirazilo, pirimidinilo y piridazinilo; sustituyentes de anillos de 5 miembros, tales como triazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1 ,2,3-, 1 ,2,4-, 1 ,2,5- o 1 ,3,4-oxadiazolilo e isotiazolilo; sustituyentes de anillos condensados de 6/5, tales como benzotiofuranilo, isobenzotiofuranilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo y antranililo; y sustituyentes de anillos condensados de 6/6 miembros, tales como quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo y 1 ,4-benzoxazinilo. En un grupo que tiene un sustituyente heteroarilo, el átomo del anillo del sustituyente heteroarilo que está unido al grupo puede ser el al menos un heteroátomo, o puede ser un átomo de carbono del anillo, donde el átomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo que el al menos un heteroátomo o donde el átomo de carbono del anillo puede estar en un anillo diferente del al menos un heteroátomo. De forma análoga, si el sustituyente heteroarilo está, a su vez, sustituido con un grupo o sustituyente, el grupo o sustituyente puede estar unido a al menos un heteroátomo, o puede estar unido a un átomo de carbono del anillo, donde el átomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo que el al menos un heteroátomo o donde el átomo de carbono del anillo puede estar en un anillo diferente del al menos un heteroátomo. El término "heteroarilo" también incluye N-óxidos de piridilo y grupos que contienen un anillo de N-óxido de piridina.

Los ejemplos de heteroarilos y heterocicloalquilos de un solo anillo incluyen furanilo, dihidrofuranilo, tetradydrofuranilo, tiofenilo (también conocido como "tiofuranilo"), dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiaodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo (también conocido como "azoximilo"), 1 ,2,5-oxadiazolilo (también conocido como "furazanilo") o 1 ,3,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (incluyendo 1 ,2,3,4-oxatriazolilo o 1 ,2,3,5-oxatriazolilo), dioxazolilo (incluyendo 1 ,2,3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo o 1 ,3,4-dioxazolilo), oxatiazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo (incluyendo 1 ,2-piranilo o 1 ,4-piranilo), dihidropiranilo, piridinilo (también conocido como "azinilo"), piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (también conocido como "1 ,2-diazinilo"), pirimidinilo (también conocido como "1 ,3-diazinilo" o "pirimidilo"), o pirazinilo (también conocido como "1 ,4-diazinilo")), piperazinilo, triazinilo (incluyendo s-triazinilo (también conocido como "1 ,3,5-triazinilo"), as-triazinilo (también conocido como 1 ,2,4-triazinilo) y v-triazinilo (también conocido como "1 ,2,3-triazinilo")), oxazinilo (incluyendo 1 ,2,3-oxazinilo, 1 ,3,2-oxazinilo, 1 ,3,6-oxazinilo (también conocido como "pentoxazolilo"), 1 ,2,6-oxazinilo o 1 ,4-oxazinilo), isoxazinilo (incluyendo o-isoxazinilo o p-isoxazinilo), oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazinilo (incluyendo 1 ,2,5-oxatiazinilo o 1 ,2,6-oxatiazinilo), oxadiazinilo (incluyendo 1 ,4,2-oxadiazinilo o 1 ,3,5,2-oxadiazinilo), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y diazepinilo.

Los ejemplos de heteroarilos y heterocicloalquilos de 2 anillos condensados incluyen indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo (incluyendo pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo o pirido[4,3-b]-piridinilo) y pteridinilo, indolilo, isoindolilo, indoleninilo, isoindazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, indoxazinilo, antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, benzoisoxazinilo y tetrahidroisoquinolinilo.

Los ejemplos de heteroarilos o heterocicloalquilos de 3 anillos condensados incluyen 5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina, 4,5-dihidroimidazo[4,5, 1 -hijindol, 4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5, 1 -jk][1 jbenzazepina-y dibenzofuranilo.

Otros ejemplos de heteroarilos o heterocicloalquilos de anillos condensados incluyen heteroarilos benzocondensados, tales como indolilo, isoindolilo (también conocido como "isobenzazolilo" o "pseudoisoindolilo"), indoleninilo (también conocido como "pseudoindolilo"), isoindazolilo (también conocido como "benzopirazolilo"), benzazinilo (incluyendo quinolinilo (también conocido como "1 -benzazinilo") o isoquinolinilo (también conocido como "2- benzazinilo")), ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinnolinilo (también conocido como "1 ,2-benzodiazinilo") o quinazolinilo (también conocido como "1 ,3-benzodiazinilo")), benzopiranilo (incluyendo "cromanilo" o "isocromanilo"), benzotiopiranilo (también conocido como "tiocromanilo"), benzoxazolilo, indoxazinilo (también conocido como "benzoisoxazolilo"), antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo (también conocido como "coumaronilo"), isobenzofuranilo, benzotienilo (también conocido como "benzotiofenilo", "tionaftenilo" o "benzotiofuranilo"), isobenzotienilo (también conocido como "isobenzotiofenilo", "isotionaftenilo" o "isobenzotiofuranilo"), benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo (incluyendo ,3,2-benzoxazinilo, 1 ,4,2-benzoxazinilo, 2,3,1 -benzoxazinilo o 3,1 ,4-benzoxazinilo), benzoisoxazinilo (incluyendo 1 ,2-benzoisoxazinilo o 1 ,4-benzoisoxazinilo), tetrahidroisoquinolinilo, carbazolilo, xantenilo y acridinilo.

El término "heteroarilo" también incluye sustituyentes tales como piridilo y quinolinilo. que~están condensados con un anillo carbocíclico C4-C10, tal como un anillo carbocíclico C5 o C6, o con un anillo heterociclico de 4-10 miembros, en el que un grupo que tiene dicho grupo arilo condensado como un sustituyente está unido a un carbono aromático del grupo heteroarilo o a un heteroátomo del grupo heteroarilo. Cuando dicho grupo heteroarilo condensado está sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de dichos uno o más sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, está unido a un carbono aromático del grupo heteroarilo o a un heteroátomo del grupo heteroarilo. El anillo carbocíclico C4-C10 condensado o heterocíclico de 4-10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo Ci-C6> cicloalquilo C3-C10 o =0.

Ejemplos adicionales de heteroarilos y heterocicloalquilos incluyen: 3-1 H-benzoimidazol-2-ona, (1-sustituido)-2-oxo-benzoimidazol-3-ilo, 2-tetrahidrofuranoílo, 3-tetrahidrofuranoílo, 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, [1 ,3]-dioxalanilo, [1 ,3]-ditiolanilo, [1 ,3]-dioxanilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolonilo N-sustituido, 1-ftalimidinilo, benzoxanilo, benzo[1.3]dioxina, benzo[1 ,4]dioxina, benzopirrolidinilo, benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazol[1 ,5-alfa]piridina, benzotianilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo, quinolizinilo, piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazoiilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, obtenidos a partir de los grupos indicados anteriormente, pueden estar C-enlazados o N-enlazados, cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo obtenido a partir de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (N-enlazado) o pirrol-3-ilo (C-enlazado). Además, un grupo obtenido a partir de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (N-enlazado) o imidazol-2-ilo (C-enlazado).

Un sustituyente es "sustituible" si comprende al menos un átomo de carbono, azufre, oxígeno o nitrógeno que está unido a uno o más átomos de hidrógeno. Por lo tanto, por ejemplo, hidrógeno, halógeno y ciano no están dentro de esta definición.

Si se describe que un sustituyente está "sustituido", hay un sustituyente no hidrógeno en el lugar de un sustituyente;hidrógeno sobre un carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno del sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente alquilo sustituido es un sustituyente alquilo en el que al menos un sustituyente no hidrógeno está en el lugar de un sustituyente hidrógeno en el sustituyente alquilo. Como ilustración, monofluoroalquilo es alquilo sustituido con un sustituyente flúor, y difluoroalquilo es alquilo sustituido con dos sustituyentes flúor. Debería reconocerse que si hay más de una sustitución en un sustituyente, cada sustituyente no hidrógeno puede ser idéntico o diferente (a menos que se indique otra cosa).

Si se describe que un sustituyente está "opcionalmente sustituido", el sustituyente puede estar (1) sin sustituir, o (2) sustituido. Si se describe que un carbono de un sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de sustituyentes, uno o más de los hidrógenos en el carbono (siempre que haya alguno) pueden estar reemplazados por separado y/o juntos por un sustituyente opcional seleccionado independientemente. Si se describe que un nitrógeno de un sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de sustituyentes, cada uno de uno o más de los hidrógenos en el nitrógeno (siempre que haya alguno) puede estar reemplazado por un sustituyente opcional seleccionado independientemente. Un sustituyente ejemplar puede representarse como -NR'R", en el que R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico. El anillo heterocíclico formado a partir de R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos puede estar parcial o totalmente saturado. En una modalidad, el anillo heterocíclico consta de 4 a,7 átomos. En otra modalidad, el anillo heterocíclico se selecciona entre el grupo constituido por pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, piridilo y tiazolilo.

La presente memoria descriptiva usa los términos "sustituyente", "radical" y "grupo" indistintamente.

Si se describe colectivamente que un grupo de sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de sustituyentes, el grupo puede incluir: (1) sustituyentes no sustituibles, (2) sustituyentes sustituibles que no están sustituidos con los sustituyentes opcionales, y/o (3) sustituyentes sustituibles que están sustituidos con uno o más de los sustituyentes opcionales.

Si se describe que un sustituyente está opcionalmente sustituido con hasta con un número particular de sustituyentes no hidrógeno, ese sustituyente puede estar (1) sin sustituir; o (2) sustituido hasta con ese número particular de sustituyentes no hidrógeno o hasta con el número máximo de posiciones sustituibles en el sustituyente, el que sea más bajo. Por lo tanto, por ejemplo, si se describe que un sustituyente es un heteroarilo opcionalmente sustituido hasta con 3 sustituyentes no hidrógeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones sustituibles estaría opcionalmente sustituido sólo hasta con tantos sustituyentes no hidrógeno como posiciones sustituibles tenga el heteroarilo. Como ilustración, tetrazolilo (que sólo tiene una posición sustituible) estaría opcionalmente sustituido hasta con un sustituyente no hidrógeno. Como ilustración adicional, si se describe,. ^ que un nitrógeno del amino está opcionalmente sustituido hasta con 2 sustituyentes no hidrógeno, entonces el nitrógeno estará opcionalmente sustituido hasta con 2 sustituyentes no hidrógeno si el nitrógeno del amino es un nitrógeno primario, mientras que el nitrógeno del amino estará opcionalmente sustituido hasta con sólo 1 sustituyente no hidrógeno si el nitrógeno del amino es un nitrógeno secundario.

Un sufijo unido a un sustituyente multi-porción sólo se aplica a la primera porción. Como ilustración, el término "alquilcicloalquilo" contiene dos porciones: alquilo y cicloalquilo. Por lo tanto, un sufijo C C6 en alquilcicloalquilo C C6 significa que la porción alquilo del alquilcicloalquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono; el sufijo C C6 no describe la porción cicloalquilo. Como ilustración adicional, el sufijo "halo" en haloalcoxialquilo indica que sólo la porción alcoxi del sustituyente alcoxialquilo está sustituido con uno o más sustituyentes halógeno. Si la sustitución con halógeno sólo pudiera ocurrir en la porción alquilo, el sustituyente se describiría como "alcoxihaloalquilo". Si la sustitución con halógeno pudiera ocurrir tanto en la porción alquilo como en la porción alcoxi, el sustituyente se describiría como "haloalcoxihaloalquilo".

Cuando un sustituyente está compuesto por múltiples porciones, a menos que se indique otra cosa, la intención es que la porción final sirva como punto de unión con la porción de la molécula. Por ejemplo, en un sustituyente A-B-C, la porción C está unida a la porción de la molécula. En un sustituyente A-B-C-D, la porción D está unida a la porción de la, molécula. De forma análoga, en un sustituyente aminocarbonilmetilo, la porción metilo está unida al resto de la molécula, donde el sustituyente también puede representarse como . En un sustituyente trifluorometilaminocarbonilo, la porción carbonilo está unida al resto de la molécula, donde el sustituyente también puede representarse como Si se describe que los sustituyentes están "seleccionados independientemente" entre un grupo, cada sustituyente se selecciona independientemente de los demás. Por lo tanto, cada sustituyente puede ser idéntico o diferente del otro u otros sustituyentes.

Isómeros Cuando está presente un centro asimétrico en un compuesto de fórmula I, denominado en. lo sucesivo en el presente documento como el . compuesto de la invención, el compuesto puede existir en forma de isómeros ópticos (enantiómeros). En una modalidad, la presente invención comprende enantiómeros y mezclas, incluyendo mezclas racémicas de los compuestos de fórmula I. En otra modalidad, para los compuestos de fórmulas I que contienen más de un centro asimétrico, la presente invención comprende formas diastereoméricas (diastereómeros individuales y mezclas de los mismos) de compuestos. Cuando un compuesto de fórmula I contiene un grupo o resto alquenilo, pueden surgir isómeros geométricos.

Formas Tautoméricas La presente invención comprende las formas tautoméricas de compuestos de fórmula I. Cuando los isómeros estructurales son intearconvertibles a través de una barrera de baja energía, puede aparecer isomería tautomérica ("tautomería"). Ésta puede tomar la forma de tautomería de protones en compuestos de fórmula I que contienen, por ejemplo, un grupo ¡mino, ceto u oxima, o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen una porción aromática. Esto obedece a que un compuesto individual puede mostrar más de un tipo de isomería. Las diversas proporciones de los tautómeros en forma sólida y líquida depende de los diversos sustituyentes en la molécula así como de la técnica de cristalización particular usada para aislar un compuesto.

.. .. . Sales Los compuestos de la presente invención pueden usarse en forma de sales obtenidas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Dependiendo del compuesto particular, puede ser ventajosa una sal del compuesto debido a una o más de las propiedades físicas de las sales, tales como estabilidad farmacéutica mejorada a diferentes temperaturas y humedades, o una solubilidad deseable en agua o aceite. En algunos casos, una sal de un compuesto también puede usarse como un adyuvante en el aislamiento, purificación y/o resolución del compuesto.

Cuando se desea administrar una sal a un paciente (en contrapartida, por ejemplo, a usarla en un contexto in vitro), preferentemente la sal es farmacéuticamente aceptable. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada combinando un compuesto de fórmula I con un ácido cuyo anión, o una base cuyo anión, se considera generalmente adecuado para el consumo humano. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles como productos de los procedimientos de la presente invención debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto al compuesto de partida. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de la presente invención son "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las sales incluidas dentro de la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de la presente invención que generalmente se preparan haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. ; : ; Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención, cuando es posible, incluyen las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, carbónico, sulfónico y sulfúrico, y ácidos orgánicos, tales como ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, succínico, toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. Los ácidos orgánicos adecuados generalmente incluyen, por ejemplo, las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos.

Ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados incluyen acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílicio, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, sulfanilato, ciclohexilaminosulfonato, ácido algénico, ácido ß-hidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpr.opionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato y undecanoato.

Además, cuando los compuestos de la invención tienen una porción ácida, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, es decir, sales sódicas o potásicas; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales calcicas o magnésicas; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. En otra modalidad, las sales de bases se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas, incluyendo sales de aluminio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina y cinc.

Pueden prepararse sales orgánicas a partir de sales de aminas secundarias, terciarias o cuaternarias, tales como trometamina, dietilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (Ci-C6) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (es decir, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (es decir, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de arilalquilo (es decir, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.

En una modalidad, también pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio.

Profármacos También están dentro del alcance de la presente invención los denominados "profármacos" del compuesto de la invención. Por lo tanto, ciertos derivados del compuesto de la invención que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por si mismos, cuando se administran en o sobre el cuerpo, pueden convertirse en el compuesto de la invención que tiene la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos de conformidad con la invención pueden producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de cualquiera de la fórmula I por ciertas proporciones conocidas por los expertos en la materia comó "pro-porciones" que se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Isótopos La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los indicados en la fórmula I, pero en los que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 80, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas producidas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor semi-vida in vivo o requisitos de dosificación reducida, e incluso puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula I de la presente invención y profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos desvelados en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones que se muestran más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible.

Administración y Dosificación Típicamente, un compuesto de la invención se administra en una cantidad eficaz para tratar una afección como se describe en el presente documento. Los compuestos de la invención se administran por cualquier vía adecuada en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía y en una dosis eficaz para el tratamiento que se pretende. Un experto habitual en la materia determina fácilmente las dosis terapéuticamente eficaces de los compuestos que se requieren para tratar el avance de la afección médica usando estrategias preclínicas y clínicas conocidas en la técnica de la medicina.

Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar deglución, de manera que el compuesto se introduce en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse la administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto se introduce directamente en la corriente sanguínea desde la boca.

En otra modalidad, los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en la corriente sanguínea, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenosos, intraarteriales, intraperitoneales, intratecales, intraventriculares, intrauretrales, intraesternales, intracraneales, intramusculares y subcutáneos. Los dispositivos adecuados para la administración . parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.

En otra modalidad, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía tópica en la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. En otra modalidad, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación. En otra modalidad, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal. En otra modalidad, los compuestos de la invención también pueden administrarse también directamente al ojo o al oído.

La pauta de dosificación para los compuestos y/o composiciones que contienen los compuestos está basado en una diversidad de factores, que incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo y el estado médico del paciente; la gravedad de la afección; la vía de administración y la actividad del compuesto particular empleado. Por tanto, la pauta de dosificación puede variar ampliamente. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente. En una modalidad, la dosis diaria total de un compuesto de la invención (administrada en dosis únicas o divididas) es típicamente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg. En otra modalidad, la dosis diaria total del compuesto de la invención es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg y en otra modalidad, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 30 mg/kg (es decir, mg de compuesto de la invención por kg de peso corporal). En una modalidad, la .dosificación, es de 0.01 a 10 mg/kg/día. En otra modalidad, la dosificación es de 0.1 a 1.0 mg/kg/día. Las composiciones de monodosis pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. En muchos casos, la administración del compuesto se repetirá una pluralidad de veces en un día (típicamente no más de 4 veces). Si se desea, pueden usarse dosis múltiples por día típicamente para aumentar la dosis diaria total.

Para la administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente. Un medicamento típicamente contiene de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo o, en otra modalidad, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg del principio activo. Por vía intravenosa, las dosis pueden variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante.

Los sujetos adecuados, de conformidad con la presente invención, incluyen sujetos mamíferos. Los mamíferos, de conformidad con la presente invención, incluyen, pero sin limitación, caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores, lagomorfos, primates y similares y abarca mamíferos en el útero. En una modalidad, los seres humanos son sujetos adecuados. Los sujetos humanos pueden ser de cualquier género y de cualquier etapa del desarrollo.

Uso en la Preparación de un Medicamento En otra modalidad la invención comprende el uso de uno o más compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las afecciones enumeradas en el presente documento.

Composiciones Farmacéuticas Para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, el compuesto de la invención puede administrarse como un compuesto de por sí. Como alternativa, las sales farmacéuticamente aceptables son adecuadas para las aplicaciones médicas debido a su mayor hidrosolubilidad con respecto al compuesto parental.

En otra modalidad, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas. Estas composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la invención presentado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo puede ser un sólido, un líquido, o ambos, y puede formularse con el compuesto como una composición monodosis, por ejemplo, un comprimido, que puede contener de 0.05% a 95% en peso de los compuestos activos. Un compuesto de la invención puede acoplarse con polímeros adecuados como vehículos de fármaco dirigibles. Otras sustancias farmacológicamente activas también pueden estar presentes. ..; , .

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía y en una dosis eficaz para el tratamiento que se pretende. Los compuestos y las composiciones activos, por ejemplo, pueden administrarse por vía oral, por vía rectal, por vía parenteral o por vía tópica.

La administración oral de una forma farmacéutica sólida puede presentarse, por ejemplo, en unidades separadas, tales como cápsulas duras o blandas, pildoras, obleas, pastillas para chupar o comprimidos, conteniendo cada una de ellos una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la presente invención. En otra modalidad, la administración oral puede ser en una forma de polvo o granulo. En otra modalidad, la forma farmacéutica oral es sublingual, tal como, por ejemplo, una pastilla para chupar. En estas formas farmacéuticas sólidas, los compuestos de fórmula I se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes. Estas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes o pueden prepararse revestimientos entéricos.

En otra modalidad, la administración oral puede ser en una forma farmacéutica líquida. Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires , farmacéuticamente aceptables, que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica (es decir, agua). Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, saporíferos (por ejemplo, edulcorantes) y/o perfumantes.

En otra modalidad, la presente invención comprende una forma farmacéutica parenteral. "Administración parenteral" incluye, por ejemplo, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, vía intraperitoneal, inyecciones intramusculares, inyecciones intraesternales e infusiones. Las preparaciones inyectables (es decir, suspensiones acuosas inyectables estériles u oleaginosas) pueden formularse de conformidad con la técnica conocida usando agentes humectantes o de dispersión adecuados y/o agentes de suspensión.

En otra modalidad, la presente invención comprende una forma farmacéutica tópica. La "administración tópica" incluye, por ejemplo, la administración transdérmica, tal como mediante parches transdérmicos o dispositivos de iontofóresis, la administración intraocular o administración intranasal o por inhalación. Las composiciones para la administración tópica también incluyen, por ejemplo, geles tópicos, pulverizadores, pomadas y cremas. Una formulación tópica puede incluir un compuesto que potencie la absorción o penetración del principio activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Cuando los compuestos de la presente invención se administran mediante un dispositivo transdérmico, la administración se llevará acabo utilizando un parche de tipo reservorio y de tipo membrana porosa o una diversidad de matrices sólidas. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos de uso externo, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, por Finnin y Morgan (Octubre 1999).

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica ocular incluyen, por ejemplo, colirios en los que el compuesto de la presente invención se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado. Una formulación típica adecuada para la administración ocular u ótica puede ser en forma de gotas de una suspensión micronizada o una solución en solución salina isotónica, de pH ajustado, estéril. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y ótica incluyen pomadas, implantes biodegradables (es decir, esponjas de gel absorbibles, colágeno) y no biodegradables (es decir, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como un ácido poliacrílico reticulado, polivinilalcohol, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelana, puede incorporarse junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Estas formulaciones. también pueden suministrarse medíante iontoforesis.

Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución o una suspensión procedente de un envase de bomba pulverizadora que el paciente comprime o bombea o como una presentación de pulverizador de aerosol procedente de un envase o un nebulizador presurizado, con el uso de un propulsor adecuado. Las formulaciones adecuadas para la administración intranasal se administran típicamente en la forma de un polvo seco (bien solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa o como una partícula de componentes mixtos, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) procedente de un inhalador de polvo seco o como un pulverizador de aerosol procedente de un envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador que usa la electrodinámica para producir una vaporización fina) o un nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para el uso intranasal el polvo puede comprender un agente de adhesivo, por ejemplo, citosán o ciclodextrina.

En otra modalidad, la presente invención comprende una forma farmacéutica rectal. Esta forma farmacéutica rectal puede estar, por ejemplo, en forma de supositorio. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero pueden usarse distintas alternativas como apropiadas.

También pueden usarse otros materiales vehículo y modos de administración conocidos en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse mediante cualquiera de las técnicas bien conocidas de la farmacia, tales como los procedimientos de administración y formulación eficaces. Las consideraciones anteriores respecto a formulaciones y procedimientos de administración eficaces se conocen bien en la técnica y se describen en libros de texto convencionales. La formulación de fármaco se analiza, por ejemplo, en Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania, 1975; Liberman y col., Ed., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Kibbe y col., Ed., Handbook of Pharmaceutical Excipients (Ed. 3°), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

Coadministración Los compuestos de la presente invención pueden usarse, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, en el tratamiento de diversas afecciones o patologías. El compuesto (o compuestos) de la presente invención y otro agente (o agentes) terapéutico puede administrarse simultáneamente (en la misma forma farmacéutica o en distintas formas farmacéuticas) o secuencialmente. Un agente terapéutico ejemplar puede ser, por ejemplo, un agonista del receptor de glutamato meta botróp ico.

La administración de dos o más compuestos "en combinación" significa que los dos compuestos se administran lo suficientemente cerca en el tiempo que la presencia de uno modifica los efectos biológicos del otro. Los dos o más compuestos pueden administrarse simultáneamente, conjuntamente o secuencialmente. Adicionalmente, la administración simultánea puede realizarse mezclando los compuestos antes de la administración o administrando los compuestos en el mismo momento pero en sitios anatómicos diferentes o usando diferentes vías de administración.

Las frases "administración conjunta", "co-administración", "administración simultánea" y "administrada simultáneamente" significan que los compuestos se administran en combinación.

Kits La presente invención comprende adicionalmente kits que son adecuados para su uso en la modalidad de los procedimientos de tratamiento descritos anteriormente. En una modalidad, el kit contiene una primera forma farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de la presente invención y un envase para la dosificación, en cantidades suficientes para realizar los procedimientos de la presente invención.

En otra modalidad, el kit de la presente invención comprende uno o más compuestos de la invención.

Intermedios En otra modalidad, la invención se refiere a los intermedios nuevos útiles para la preparación de compuestos de la invención.

Esquemas Sintéticos Generales Los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante los procedimientos descritos anteriormente, junto con procedimientos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica o modificaciones y derivatizaciones que son familiares para los expertos habituales en la materia. Los materiales de partida usados en el presente documento están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos rutinarios conocidos en la técnica (tales como los procedimientos descritos en los libros de referencia convencionales, tales como el COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (publicado por Wiley-lnterscience)). Los procedimientos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos a continuación.

Durante cualquiera de las siguientes secuencias sintéticas puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos reactivos o sensibles en cualquiera de las moléculas afectadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981 ; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991 y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, que por la presente se incorporan por referencia.

Los compuestos de fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse de conformidad con los Esquemas de reacción que se analizan en el presente documento a continuación. A menos que se indique otra cosa, los sustituyentes en los Esquemas se definen como anteriormente. El aislamiento y la purificación de los productos se consigue mediante procedimientos convencionales, que conoce un químico o experto habitual.

Un experto en la materia entenderá que los distintos símbolos, superíndices y subíndices usados en los esquemas, procedimientos y ejemplos se usan por comodidad en la representación y/o para reflejar el orden en el que se introducen en los esquemas y no se pretende que correspondan necesariamente a los símbolos, superíndices o subíndices en las reivindicaciones adjuntas. Los esquemas son representativos de procedimientos útiles en la síntesis de los compuestos de la presente invención. De ninguna manera deben limitar el alcance de la invención.

Ejemplos de Trabajo Lo siguiente ilustra la síntesis de diversos compuestos de la presente invención. Otros compuestos dentro del alcance de la presente invención pueden prepararse usando los procedimientos ¡lustrados en estos ejemplos, ya sea solos o junto con técnicas conocidas generalmente en la técnica.

ESQUEMA 1 El Esquema 1 : ¡lustra la síntesis de derivados de. sulfamida cíclicos representados por la Fórmula I empleando procedimientos bien conocidos por un experto en la materia. La piperidinona de partida se prepara siguiendo procedimientos análogos a los descritos en la bibliografía {Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 6241-6245) y se separa usando HPLC quiral. Con respecto al esquema 1 , la reacción de Strecker de una piperidinona protegida apropiadamente y una amina NH2-B con cianuro de cinc en ácido acético proporciona el compuesto 2 después de la separación por HPLC quiral. La reducción del grupo nitrilo con Níquel Raney y una fuente de hidrógeno proporciona el intermedio 3. La formación de la sulfamida cíclica puede realizarse por tratamiento del intermedio 3 con un reactivo apropiado, tal como triflato de 3-(¡m¡dazol-1-sulfonil)-1-metil-3H-imidazol-1-io (S. Beaudoin, J. Org Chem. 2003, 68, 115-119) en acetonitrilo o sulfamida en piridina o un sulfato de catecol apropiado en DMF para proporcionar 4. El tratamiento de 4 con un haluro de alquilo apropiado y una base tal como hidruro sódico o carbonato de cesio puede proporcionar el intermedio 5; como alternativa, el tratamiento de 4 con un haluro o triflato de arilo/heteroarilo, Cul, y calentamiento proporciona el intermedio 5. La desprotección de 4 ó 5 usando hidrogenación con un catalizador apropiado tal como paladio sobre carbono proporciona el intermedio 6 ó 7, respectivamente. La aminación reductora de 6 ó 7 con un aldehido y triacetoxiborohidruro sódico o alquilación de 6 ó 7 con A-Z-X (donde X = I, Br, Cl, OTf) y una base tal como carbonato potásico o de cesio proporciona compuestos de fórmula I. Los compuestos quirales de fórmula I ,(R5 definido anteriormente) pueden prepararse por alquilación de 1 (donde R5 = H) usando procedimientos conocidos por un experto en la materia tales como NaH en DMF con un grupo R5-X apropiado en el que X es como se ha definido anteriormente o por tratamiento con un haluro o triflato de arilo/heteroarilo, Cul, y calentamiento, para proporcionar compuestos de fórmula I (R5 definido anteriormente).

ESQUEMA 2 El Esquema 2 ¡lustra la síntesis de derivados de sulfamida cíclicos representados por la fórmula I empleando procedimientos bien conocidos por un experto en la materia . Los intermedios 4A y 4B se preparan de una manera similar a la descrita en el Esquema 1 , donde la separación quiral se realiza en una etapa diferente. Los compuestos quirales representados por la fórmula I se preparan de una manera análoga a la descrita en el Esquema 1.

ESQUEMA 3 8; X = CI, Br, I, OS02CF3 9; = enlace, O o N V, Y, W, Q, S = N o C R5-X R5-X base Cul, calor 10; X = CI, Br, I, OS02CF3 V, Y, W, Q, S = N o C 'i M = enlace, O o N El Esquema 3 ¡lustra la síntesis de derivados de sulfamida cíclicos representados, por la fórmula I empleando , procedimientos bien conocidos por un experto en la materia. La aminación reductora de 6 ó 7 con un aldehido y triacetoxiborohidruro sódico o alquilación de 6 ó 7 con A-Z-X (donde X es como se ha definido anteriormente) y una base tal como carbonato potásico o de cesio proporciona los intermedios 8 ó 10 (donde X = halógeno o triflato y V, W, Y, Q, S se definen como un nitrógeno o un átomo de carbono). La derivatización de 8 ó 10 por acoplamiento de Suzuki puede realizarse usando un ácido aril o heteroarilborónico, una fuente de paladio (0) tal como Pd(OAc)2, y una base tal como carbonato de cesio en DMF. Como alternativa, la derivatización de 8 ó 10 por acoplamiento de Buchwald se realiza con una amina apropiada, una fuente de paladio (0) tal como Pd2(dba)3, un ligando tal como BINAP y una base tal como carbonato de cesio en tolueno/DMA. Como alternativa, la conversión de 8 ó 10 para formar un éter se realiza por tratamiento con un alcohol apropiado, CuCI, NMP, una base tal como carbonato de cesio, y 2,2,6,6-tetrametil-heptano-3,5-diona (TMHD). La conversión de 9 en la fórmula I se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente.

ESQUEMA 5 El Esquema 5 ilustra la síntesis de derivados de sulfamida cíclicos representados por la fórmula I empleando procedimientos bien conocidos por un experto en la materia. El intermedio 12 se prepara a partir el intermedio 2 usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente. La reducción de 12 usando DIBAL en tolueno proporciona el intermedio 13. Como alternativa, el intermedio 12 puede convertirse en la cetona 15 por tratamiento con un reactivo de Grignard apropiado seguido de hidrólisis acida. La aminación reductora de 13 ó 15 proporciona el compuesto 14. La formación de la sulfamida cíclica puede realizarse por tratamiento de manera análoga a la descrita anteriormente para proporcionar compuestos representados por la fórmula I.

ESQUEMA 6 BF4-OEt3 1 . H2 Pd/C 22 23 El Esquema 6 ilustra la síntesis de derivados de sulfamida cíclicos representados por la fórmula I empleando procedimientos bien conocidos por un experto en la materia. La piperidinona 16 de partida apropiadamente protegida (PG = Grupo Protector) se prepara siguiendo procedimientos análogos a los descritos anteriormente. La conversión del nitrilo 17 en el éster 18 se realiza por tratamiento con ácido seguido de tratamiento con tetrafluoroborato de trietiloxonio en tampón fosfato. El tratamiento de 18 con un reactivo apropiado tal como el reactivo de Burgess 19 proporciona la sulfamida cíclica 20. La desprotección usando hidrogenación con un catalizador apropiado tal como paladio sobre carbono proporciona compuestos de fórmula 21. La aminación reductora de 21 con un aldehido y triacetoxiborohidruro sódico o alquilación de 21 con R-Z-X donde X se ha definido anteriormente y una base tal como carbonato potásico de cesio proporciona compuestos de fórmula I. Como alternativa, la sulfamida cíclica 20 se convierte en 22 usando un agente de alquilación apropiado, tal como tetrafluoroborato de trietiloxonio en tampón fosfato. El tratamiento de 22 con una amina apropiada proporciona 23, que se convierte en compuestos de fórmula I siguiendo procedimientos análogos a los descritos anteriormente..

Sección Experimental Preparaciones Preparación 1 : 2,2-Dióxido de (5 7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7- dimetil-2-tia-1.S.S-triazaespirof^SIdecano (P1 ) (2S,4f?)-4-Ciano-4-f(3-fluorofenil)aminol-2-metilpiperidin-1- carboxilato de bencilo La mezcla diastereomérica de (2S)-4-ciano-4-[(3- fluorofenil)amino]-2-metilpiperidin-1-carboxilato de bencilo, preparada como en el Ejemplo 1 (36 g) se sometió a cromatografía para separar los productos diastereoméricos (Columna: Chiralcel OJ-H; Eluyente: 80:20 de CO2:MeOH). El isómero (2S,4S) eluyó primero, seguido del producto del título (17 g, 47%).

CLEM m/z 368.1 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.70 (ddd, J = 13.1 , 13.2, 4.4 Hz, 1 H), 1.89 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1 H), 2.42-2.49 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 14.6, 13.0, 2.4 Hz, 1 H), 3.74 (s, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 5.14 (d, mitad de cuadruplete AB, J = 12.3 Hz, 1 H), 5.18 (d, mitad de cuadruplete AB, J = 12.3 Hz, 1 H), 6.60-6.68 (m, 3H), 7.21 (m, 1 H), 7.32-7.41 (m, 5H). La estereoquímica relativa del sustituyentes en estos productos se estableció por examen de los espectros de RMN NOESY de los dos diastereómeros, en particular las correlaciones NOE entre el grupo metilo y otros hidrógenos. (2S,4f?)-4-(Aminometil)-4-[(3-fluorofenil)aminol-2-metilpiperidin- 1-carboxilato de bencilo Se convirtió (2S,4f?)-4-ciano-4-[(3-fluorofenil)amino]-2-metilpiperidin-1-carboxilato de bencilo se convirtió en el producto del título de conformidad con el procedimiento general para la síntesis de (2S)-4-(aminometil)-4-[(3-fluorofenil)amino]-2-metilpiperidin-1-carboxilato de bencilo a partir de (2S)-4-ciano-4-[(3-fluorofenil)amino]-2-metilpiperidín-1-carboxilato de bencilo en el Ejemplo 1. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: MeOH del 1 % al 4% en diclorometano) proporcionó el producto (7.8 g, 77%).

CLEM m/z 372.1 (M+1). RMN H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.56 (dd, J = 14.4, 8.3 Hz, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 1.85 (ddd, J = 13.9, 1 1.3, 6.2 Hz, 1 H), 2.04 (dd, J = 14.4, 6.3 Hz, 1 H), 2.87 (d, mitad de cuadruplete AB, J = 14 Hz, 1 H), 2.91 (d, mitad de cuadruplete AB, J = 14 Hz, 1 H), 3.05 (ddd, J = 13.9, 1 1.5, 4.7 Hz, 1 H), 3.93 (ddd, J = 14.0, 6.0, 2.8 Hz, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 5.08 (s, 2H), 6.31-6.40 (m, 3H), 6.99 (m, 1 H), 7.23-7.31 (m, 5H). (2S.4ffl-4-r(3-Fluorofenil)aminol-4-((r(2-hidroxi-3-metox¡fenoxi)sulfonil1amino)metil)-2-metilpiperidin-1 -carboxilato de bencilo Una solución de 2,2-dióxído de 5-metoxi-1 ,3,2-benzodioxatiol (preparado de conformidad con el procedimiento de A.M. Tickner y col., Synthetic Communications 1994, 24, 1631-7; 599 mg, 2.96 mmoles) en diclorometano (0.8 mi) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo de (2S,4 ?)-4-(aminometil)-4-[(3-fluorofenil)amino]-2-metilpiperidin-1-carboxilato de bencilo (1.00 g, 2.69 mmoles) y trietilamina (0.20 mi, 1.4 mmoles) en DMF (13.5 mi) y la solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se vertió en HCI acuoso (1 %, 20 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto del título en forma de un aceite (1.50 g, 97%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación. CLEM m/z 574.0 (M+1). 2.2-Dióxido de (5 7S)-1-(3-fluorofenin-7-metil-2-tia-1.3.8-triazaespiro[4.51decano-8-carbox¡lato de bencilo (Compuesto 1) Una solución de (2S,4 ?)-4-[(3-fluorofenil)amino]-4-({[(2-hidroxi-3-metoxifenoxi)sulfonil]amino}metil)-2-metilpiperidin-1-carboxilato de bencilo (1.50 g, de la etapa anterior, 2.61 mmoles) en dioxano (26.2 mi) se calentó a reflujo durante 66 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en HCI acuoso (0.5 M, 20 mi), después se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi), se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo 0% al 35% en heptano) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco (440 mg, 39%).

CLEM m/z 434.4 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.58 (m, 1 H), 1.66-1.75 (m, 2H), 2.02 (d a, J = 12 Hz, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 3.60 (dd, J = 1 1.6, 9.2 Hz, 1 H), 3.72 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 1 H), 4.08 (s muy a, 1 H), 4.50 (s muy a, 1 H), 5.05 (d, mitad de cuadruplete AB, J = 12.5 Hz, 1 H), 5.09 (d, mitad de cuadruplete AB, J = 12.8 Hz, 1 H), 5.56 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 1 H), 7.07-7.18 (m, 3H), 7.29-7.37 (m, 5H), 7.39 (ddd, J = 8.2, 8.2, 6.5 Hz, 1 H). 2,2-Dióxido de (5 7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimet¡l-2-t¡a-1 ,3,8-triazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de bencilo Compuesto 1 Se convirtió 2,2-dióxido de (5f?,7S)-1-(3-fluorofen¡l)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de bencilo (Compuesto 1) en el producto del título de conformidad con el procedimiento general para la síntesis de 2,2-dióxido de (5f?,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-3,7-d¡metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano a partir de 2,2-dióxido de (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano en el Ejemplo 2. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0% al 100% en heptano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco (560.4 mg, 89%).

CLEM m/z 448.0 (M+1 ). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66 (m, 1 H), 1.73-1.82 (m, 2H), 2.10 (d a, J = 13 Hz, 1 H), 2.85 (s, 3H), 3.03 (v dd a, J = 14, 14 Hz, 1 H), 3.38 (d a, J = 9.3 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.16 (s muy a, 1 H), 4.53 (s muy a, 1 H), 5.06 (s a, 2H), 7.10 (ddd, J = 9.3, 2.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.41 (ddd, J = 8.2, 8.2, 6.4 Hz, 1 H). 2.2-Dióxido de (5f?,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimet¡l-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.51decano (P1 ) Se convirtió 2,2-dióxido de (5ft,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de bencilo en P1 de conformidad con el procedimiento general para la síntesis de 2,2-dióxido de (7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano a partir de 2,2-dióxido de (7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de bencilo en el Ejemplo 1. El producto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco (405 mg, cuantitativo).

CLEM m/z 314.0 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41 (dd, J = 14.0, 10.0 Hz, 1 H), 1.76 (ddd, J = 14.1 , 1 1.2, 4.6 Hz, 1 H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.55 (ddd, J = 12.8, 1 1.3, 3.0 Hz, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.80-2.86 (m, 1 H), 2.83 (s, 3H), 3.21 (d, mitad de cuadruplete AB, J = 9.3 Hz, 1 H), 3.28 (d, mitad de cuadruplete AB, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.27 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.1 Hz, 1 H), 7.40 (ddd, J = 8.1 , 8.1 , 6.4 Hz, 1 H).

Preparación 2: 2,2-Dióxido de (5f?,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespirof4.51decano (P2) Se convirtió 2,2-dióxido de (5f?,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de bencilo (Compuesto 1) en P2 de conformidad con el procedimiento general para la síntesis de 2,2-dióxido de (7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano a partir de 2,2-dióxido de (7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaesp¡ro[4.5]decano-8-carboxilato de bencilo en el Ejemplo 1. El producto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (1.055 g, 99%).

CLEM m/z 299.37 (M+1). R N H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.37 (dd, J = 14.3, 10.9 Hz, 1 H), 1.69 (ddd, J = 14.4, 12.2, 4.7 Hz, 1 H), 2.17-2.22 (m, 2H), 2.46 (ddd, J = 12.5, 12.5, 2.8 Hz, 1 H), 2.56 (m, 1 H), 2.80 (ddd, J = 12.8, 4.6, 3.5 Hz, 1 H), 3.29 (d, mitad de cuadruplete AB, J = 11.9 Hz, 1 H), 3.34 (d, mitad de cuadruplete AB, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.19 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.36 (dddd, J = 8.0, 8.0, 6.4, 0.8 Hz, 1 H).

Preparación 3: 2,2-Dióxido de (5f?,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(3-vodobencil)-7-métil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.51decano (P3) Se convirtió 2,2-dióxido de (5/?,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaesp¡ro[4.5]decano (P2) en P3 de conformidad con el procedimiento general para la síntesis de 2,2-dióxido de (5fl,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(3- isopropoxibencil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano (1a) a partir de 2,2-dióxido de (7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano en el Ejemplo 1. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: MeOH del 0% al 5% en diclorometano) proporcionó P3 en forma de un sólido (230 mg, 48%).

CLEM m/z 516.1 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.60 (ddd, J = 13.6, 6.1 , 1.0 Hz, 1 H), 1.81 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.99 (dd, J = 13.6, 4.6 Hz, 1 H), 2.19 (ddd, J = 12.6, 7.0, 3.8 Hz, 1 H), 2.46 (ddd, J = 12.6, 8.1 , 3.5 Hz, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 3.23 (d, J = 13.8, 1 H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.54 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 5.40 (s a, 1 H), 6.99 (dd, J = 8.2, 7.7 Hz, 1 H), 7.11-7.19 (m, 4H), 7.37 (m, 1 H), 7.53-7.56 (m, 2H).

Preparación 4: 2,2-Dióxido de (5f?,7S)-1-(3,5-difluorofenil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.51decano (P4) P4 El compuesto del título se preparó de una manera similar a la empleada para 2,2-dióxido de (5 7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano (P2), con la excepción de que se usó 3,5-difluoroanilina en lugar de 3-fluoroanilina. La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: MeOH del 1 % al 15% en diclorometano), proporcionando P4 en forma de un aceite.

CLEM m/z 318.0 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.34 (dd, J = 14.0, 10.4 Hz, 1 H), 1.69 (ddd, J = 14.0, 1 1.7, 4.8 Hz, 1 H), 2.17-2.25 (m, 2H), 2.56 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.86 (ddd, J = 12.8, 4, 4 Hz, 1 H), 3.38 (d, mitad de cuadruplete AB, J = 12.1 Hz, 1 H), 3.43 (d, mitad de cuadruplete AB, J = 12.1 Hz, 1 H), 6.93 (tt, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.99-7.05 (m, 2H).

EJEMPLOS EJEMPLO 1 : 2.2-Dióxido de (5R.7SH -(3-f1uorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-2- tia-1 ,3,8-triazaespirof4.51decano f 1a) (2S)-4-Ciano-4-[(3-fluorofenil)aminol-2-metilpiperid¡n-1-carboxilato de bencilo Una solución de (2S)-2-met¡l-4-oxopiperid¡n-1 -carboxilato de bencilo (véase C. Coburn y col., Sol. Int. PCT 2007, documento WO 2007011810; 20.0 g, 80.9 mmoles) en ácido acético (162 mi) se le añadieron 3-fluoroanilina (18.0 g, 162 mmoles) y cianuro de cinc (23.7 g, 202 mmoles). La reacción se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a 0°C y se interrumpió con hidróxido de amonio hasta que la mezcla fue básica. La reacción se filtró, proporcionando un sólido de color amarillo que se combinó con otras extracciones con cloruro de metileno, se secó con sulfato sódico y se concentró. El material se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando el compuesto del título (29.7 g, 72%). EM m/z 368.1 (M+1). (2S)-4-(Aminometil)-4-[(3-fluorofenil)amino1-2-metilpiperidin-1-carboxilato de bencilo una solución de (2S)-4-ciano-4-[(3-fluorofenil)amino]-2-metilpiperidin-1-carboxilato de bencilo (8.0 g, 21.8 mmoles) en NH3 (109 mi, 218 mmoles, 1 M en MeOH) se le añadió Níquel Raney en agua (1.87 g, 21.8 mmoles). La reacción se hidrogenó (344.74 kPa (50 psi)) durante 12 h, se filtró sobre Celite, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando el compuesto del título (8.0 g, 72%). EM m/z 372.1 (M+1 ). 2,2-Dióxido de (7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-tia-1.3.8-triazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de bencilo A una solución de triflato de 3-(imidazol-1-sulfonil)-1-metíl-3/-/-imidazol-1-io (S. Beaudoin, J. Org Chem. 2003, 68, 1 15-119) (1.47 g, 4.04 mmoles) en acetonitrilo (3 mi) se le añadió (2S)-4-(aminometil)-4-[(3- fluorofenil)am¡no]-2-metilpiper¡din-1-carbox¡lato de bencilo (1.0 g, 2.69 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró, y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (750 mg, 64%). EM m/z 434.1 (M+1). 2.2-Dióxido de (7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-tia-1.3.8-triazaespirof4.5ldecano A una solución de 2,2-dióxido de (7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de bencilo (90 mg, 0.2 mmoles) en MeOH (2 ml) se le añadió hidróxido de paladio (15 mg, 0.1 mmol). La mezcla se hidrogenó a 344.74 kPa (50 psi) durante una noche. La reacción se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título (60 mg, 96%). EM m/z 300.1 (M+1 ). 2,2-Dióxido de (5R.7S)-1 -(3-fluorofenin-8-(3-isopropoxibenc¡l)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespirof4.51decano (1a) A una solución de 2,2-dióxido de (7S)-1-(3-fluorofeníl)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano (60 mg, 0.2 mmoles) y 3- isopropoxibenzaldehído (3 mg, 0.2 mmoles) en dicloroetano (2.0 mi) se le añadió ácido acético (12 mg, 0.2 mmoles). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 5 h, se cargó con triacetoxiborohidruro sódico (85 mg, 0.4 mmoles) y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso, se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 20-50%/hexano proporcionó el primer eluyente (9.7 mg, 1 1 %) de 2,2-dióxido de (5S,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano (1b).

RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.17 (d, J = 6.22 Hz, 3H) 1.30 (dd, J = 6.01 , 3.52 Hz, 6H) 1.41 - 1.54 (m, 1 H) 1.61 (dt, J = 12.86, 4.15 Hz, 1 H) 1.69 - 1.77 (m, 1 H) 1.82 - 1.98 (m, 2H) 2.24 - 2.36 (m, 1 H) 2.77 (td, J = 12.34, 4.46, 3.11 Hz, 1 H) 2.97 (d, J = 13.27 Hz, 1 H) 3.49 -3.61 (m, 2H) 4.00 (d, J = 13.27 Hz, 1 H) 4.45 - 4.56 (m, 1 H) 4.67 (t, J = 7.46 Hz, 1 H) 6.71 - 6.80 (m, 3H) 7.07 - 7.20 (m, 4H) 7.40 (ddd, J = 8.09, 6.22 Hz, 1 H), EM m/z 448.1 (M+1 ) y el segundo eluyente (14.5 mg, 16%) de 2,2-dióxido de (5R,7S)-1 -(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano (1a).

RMN H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.03 (d, J = 6.64 Hz, 3H) 1.30 (d, J = 6.22 Hz, 6H) 1.60 (dd, J = 14.10, 5.39 Hz, 1 H) 1.78 - 1.86 (m, 1 H) 1.92 - 2.05 (m, 2H) 2.22 - 2.30 (m, 1 H) 2.47 - 2.56 (m, 1 H) 2.67 -2.75 (m, 1 H) 3.26 (d, J = 13.69 Hz, 1 H) 3.44 - 3.56 (m, 2H) 3.59 (d, J = 13.69 Hz, 1 H) 4.44 - 4.55 (m, 1 H) 4.85 (t, J = 7.67 Hz, 1 H) 6.74 (d, 2H) 6.73 (d, J 4.98 Hz, 1 H) 7.07 - 7.19 (m, 4H) 7.33 - 7.41 (m, 1 H), EM m/z 448.1 (M+1 ).

EJEMPLO 2: 2.2-Dióxido de (5R.7SM -(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-3,7-dimetil- 2-tia-1.3.8-triazaespiror4.5ldecano Una solución de 2,2-dióxido de (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano (1a) (20 mg, 0.045 mmoles) en DMF se añadió a una suspensión de NaH (3.6 mg, 0.09 mmoles) en DMF (0.6 mi) a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 2 horas y después se. añadió yoduro de metilo (8.7 mg, 0.061 mmoles) en DMF (0.2 mi). La reacción se dejó calentar gradualmente a la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice, produciendo el compuesto del título (15 mg, 67%).

RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.04 (d, J = 6.64 Hz, 3H) 1.30 (d, J = 5.81 Hz, 6H) 1.64 (dd, J = 13.69, 4.98 Hz, 1 H) 1.89 - 1.96 (m, 2H) 2.04 (dd, J = 13.48, 4.77 Hz, 1 H) 2.28 - 2.37 (m, 1 H) 2.49 - 2.58 (m, 1 H) 2.75 - 2.80 (m, 1 H) 2.82 (s, 3H) 3.26 (d, J = 9.13 Hz, 1 H) 3.31 (d, J = 13.69 Hz, 1 H) 3.44 (d, J = 9.13 Hz, 1 H) 3.56 (d, J = 13.27 Hz, 1 H) 4.44 - 4.54 (m, 1 H) 6.73 (d, J = 2.07 Hz, H) 6.75 (s, 2H) 7.09 - 7.21 (m, 4H) 7.34 - 7.43 (m, 1 H); EM m/z 462.3 (M+1 ).

EJEMPLO 3: 2,2-Dióxido de (5 7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-3- (piridin-2-ilmetil)-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano (3) 2,2-Dióxido de (5 7S)-1 -(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-2-tia-1 ,3l8-triazaespiro[4.51decano (Compuesto 2; también descrito como Ejemplo 1a) Una solución de 1-(bromometil)-3-isopropoxibenceno (239 mg, 1.04 mmoles) en DMF (0.5 mi) se añadió gota a gota durante 5 min a una mezcla de 2,2-dióxido de (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano (P2, 312 mg, 1.04 mmoles) y carbonato de cesio (680 mg, 2.09 mmoles) en DMF (3 mi) y la suspensión resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi); los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: MeOH del 0% al 5% en diclorometano), proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco (185 mg, 40%).

CLEM m/z 448.1 (M+1). RMN H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.06 (s a, 3H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.61 (m a, 1 H), 1.85 (s a, 1 H), 1.96-2.09 (m a, 2H), 2.29 (m, 1 H), 2.55 (s a, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 3.28 (d a, J = 13 Hz, 1 H), 3.50 (dd, mitad del sistema ABX, J = 12.0, 9.0 Hz, 1 H), 3.56 (dd, mitad del sistema ABX, J = 12.1 , 7.4 Hz, 1 H), 3.62 (d a, J = 13 Hz, 1 H), 4.51 (septuplete, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.68 (dd a, J = 8, 8 Hz, 1 H), 6.74-6.77 (m, 3H), 7.10-7.19 (m, 4H), 7.38 <m, 1 H). 2.2-Dióxido de (5f?.7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(3-isoproDoxibencin-7-metil-3-(piridin-2-ilmetil)-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.51decano (3) Se añadió bromhidrato de 2-(bromometil)piridina (40.0 mg, 0.158 mmoles) a una mezcla de 2,2-dióxido de (5 7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(3- isopropoxibencil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano (Compuesto 2, 28.3 mg, 0.0632 mmoles) y carbonato de cesio (103 mg, 0.316 mmoles) en DMF (1.5 mi) y la suspensión resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un residuo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente de MeOH del 0% al 5% en diclorometano). El producto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (22 mg, 65%).

CLEM m/z 539.0 (M+1). RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 0.97 (s a, 3H), 1.30 (d a, J = 6 Hz, 6H), 1.63 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.93-2.06 (m, 2H), 2.29 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 3.27 (d a, J = 13 Hz, 1 H), 3.40 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.49-3.56 (m, 2H), 4.36 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 4.47-4.54 (m, 2H), 6.72-6.75 (m, 3H), 7.13-7.24 (m, 4H), 7.28 (m, 1 H, supuesto, parcialmente oscurecido por pico de disolvente), 7.40 (m, 1 H), 7.56 (d a, J = 7 Hz, 1 H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 8.60 (m, 1 H).

EJEMPLO 4: 2,2-Dióxido de (5 7S)-1 -(3-fluorofenil)-8-(3-¡sopropoxibencil)-7-metil-3-(5-fenil-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-tia-1.3,8-triazaespiro[4.5ldecano (4) Se combinaron 2,2-dióxido de (5 ?,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano (Compuesto 2, 33 mg, 0.074 mmoles), dioxano (2 mi), 3-bromo-5-fenil-4,5-dihidroisoxazol (preparado de conformidad con P. Caldirola y col., Tetrahedron Letters 1986, 27, 4647-4650; 50.2 mg, 0.222 mmoles), yoduro de cobre (I) (42.5 mg, 0.222 mmoles) y carbonato potásico (30.7 mg, 0.222 mmoles) en un matraz seco que puede cerrarse herméticamente y se trataron con N,N'-dimetiletano-1 ,2-diamina (32 µ?, 0.30 mmoles). La mezcla se calentó durante una noche.-a 105°C, después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. La capa de filtro se lavó con acetato de etilo (20 mi) y los filtrados combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 mi), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0% al 100% en heptano), proporcionando el producto del título en forma de un sólido de color blanquecino (21.8 mg, 50%).

CLEM m/z 593.1 (M+1). RMN H (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 1.09 (m, 3H), 1.32 (d a, J = 6 Hz, 6H), 1.70 (m, 1 H), 1.95-2.10 (m, 3H), 2.38 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 3.34 (d a, J = 13 Hz, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 5.72 (m, 1 H), 6.75-6.78 (m, 3H), 7.12-7.23 (m, 4H), 7.33-7.45 (m, 6H).

Las estructuras de los Ejemplos adicionales se muestran en los cuadros 1 , 2 y 3. Los cuadros 1-3 proporcionan datos físicos e información preparativa para estos Ejemplos adicionales, y el cuadro 4 contiene datos biológicos pertinentes para todos los Ejemplos. Los datos se obtuvieron sobre el compuesto en forma de una base libre o sobre una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.

Procedimientos Procedimiento A: Preparación de análogos de 2,2-dióxido de (5f?,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-met¡l-2-tia-1 ,3.8-triazaespirof4.51decano 8-sustituidos por aminación reductora A una solución de 2,2-dióxido de (5f?,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano, opcionalmente sustituido en la posición 3 (1 equivalente) y el aldehido apropiado (1-2 equivalentes) en dicloroetano (generalmente 0.1 M en sustrato) se le añadió ácido acético (2 equivalentes). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 5 h, después se cargó con triacetoxiborohidruro sódico (2 equivalentes) y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con una solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con cloruro de metileno; las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice. Si el aldehido requerido no está disponible en el mercado, o no puede obtenerse fácilmente a partir de un compuesto disponible en el similar, la información preparativa se da en una nota al pie en el cuadro 1.

Procedimiento B: Preparación de análogos de 2,2-dióxido de (5f?,7S)-1 -aril-7-metil-2-tia- ,3,8-triazaesp¡ro[4.51decano 3-sustituidos por alquilación Para los Procedimientos B y C, si el agente de alquilación requerido o un compuesto relacionado (alcohol, aldehido, derivado de ácido carboxílico) no está disponible en el mercado, la información preparativa se da en una nota al pie en los cuadros 1 - 3. Se añadió una solución de 2,2-dióxido de (5R,7S)-1-aril-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano 8-sustituidos (1 equivalente) en DMF (generalmente 0.1 M en sustrato) a una suspensión de NaH (2 equivalentes) en una pequeña cantidad de DMF at 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 2 horas y después se trató con una solución del agente de alquilación (1-1.4 equivalentes) en una pequeña cantidad de DMF. La reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Como alternativa, el sustrato (1 equivalente) y el agente de alquilación (1-3 equivalentes) pueden combinarse en DMF (0.1 M en sustrato) y tratarse con carbonato de cesio (1.5-5 equivalentes) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante una noche, después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando el producto del título.

Procedimiento C: Preparación de análogos de 2,2-dióxido de (5f?,7S)-1-arilr?-met¡l-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.51decano . 8-sustituidos por alquilación Se combinaron 2,2-dióxido de (5f?,7S)-1-aril-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano, preferentemente sustituido en la posición 3 (1 equivalente) y el agente de alquilación (1-2 equivalentes) en DMF (generalmente 0.1 M en sustrato) y se trataron con carbonato de cesio (1.5-3 equivalentes) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante una noche, después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando el producto del título.

Procedimiento D: Preparación de 1/-/-pirazol-5-carbaldehídos 1-sustituidos Etapa 1. Preparación de 5-(dietoximetil)-1 /-/-pirazol 1 -sustituido Se combinaron (3E)-4-(dimetilamino)-1 ,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (2.5 mmoles) y la hidrazina sustituida apropiada (2.5 mmoles) en etanol (12 mi) y se. calentaron a 850Ck hasta que la reacción se completó. La retirada .'del disolvente al vacío proporcionó el producto del título, que podía tratarse sin purificación o someterse a cromatografía sobre gel de sílice.

Etapa 2. Preparación de 1/-/-pirazol-5-carbaldehído 1 -sustituido.

El 5-(dietoximetil)-1 /-/-pirazol 1 -sustituido de la etapa anterior se disolvió en HCI acuoso (0.4 - 1.5 N, 10 mi). Puede añadirse etanol para mejorar la solubilidad. La mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente o se calentó a 60°C hasta que se completó la reacción. La neutralización con bicarbonato sódico se siguió de extracción con diclorometano. La retirada del disolvente proporcionó un residuo que podía purificarse por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando el aldehido de pirazol deseado.

Procedimiento E: Preparación de análogos de 2,2-dióxido de (5R.7S)-1-(3-fluorofen¡l)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiror4.5ldecano 8-(3-arilbenciD-sustituidos por reacción de Suzuki Se combinaron 2,2-dióxido de (5f?,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(3-yodobencil)-7Tmetil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano (P3) (1 equivalente), el . ácido borónico apropiado (2-3 equivalentes), carbonato sódico (5 equivalentes) y agua (100 equivalentes) en etanol (0.1 M en sustrato) y se desgasificaron con nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.1 equivalente) y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante una noche. La reacción se vertió en bicarbonato sódico acuoso diluido y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del producto del titulo se realizó por cromatografía sobre gel de sílice.

CUADRO 1 1: La alquilación de 1H-pirazol a través el procedimiento de A.V. Ivachtchenko y col., J. Heterociclic Chemistry 2004, 41, 931-939, se siguió de la introducción el aldehido de conformidad con T. Schlager y col., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2008, 16, 2992-3001. 2: El éster correspondiente se preparó de conformidad con el procedimiento indicado por W.L.F. Armarego y col., Eur. J. Meó Chem. 1987, 22, 283-291. 3: El aldehido se preparó a través de un acoplamiento de Suzuki entre compuestos disponibles en el mercado. 4: Se empleó el derivado de N-BOC del aldehido disponible en el mercado. 5: El intermedio de metoxi se preparó de conformidad con el procedimiento de C. Garino y col., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2005, 75, 135-138. El metilo se retiró con un reactivo tal como BBr3, formando el fenol deseado. 6: El aldehido se preparó por tratamiento del 3-hidroxibenzaldehido disponible en el mercado con acrilonitrilo en presencia de hidróxido de benciltrimetilamonio. 7: El aldehido se preparó de conformidad con el procedimiento de N. Wang y col., Journal of Combinatoria! Chemistry 2008, 10, 825- 834. 8: El aldehido se preparó de conformidad con el procedimiento de J. Letrouneau, Sol. Int. PCT 2006, WO 2006095014. 9: El aldehido se preparó de conformidad con el procedimiento de M. Sriram y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry 2008, 76, 8161- 8171. 10: El aldehido se preparó de conformidad con el procedimiento de K. Dabak, Tun ish Journal of Chemistry 2002, 26, 955. 11: El aldehido se preparó de conformidad con el procedimiento de A. Blnggeli y col., Publ. de Sol. de Pat. de Estados Unidos, US 2007-724688. 12: El aldehido se preparó de conformidad con el procedimiento indicado en la Sol. Int. PCT2007, WO 2007030559. 13: El éster correspondiente se preparó a partir del ß-ceto éster apropiado por cloración (véase M.G. Perrone y col., European Journal of Medicinal Chemistry 2005, 40, 143-154) seguido de reacción con tioformamida de conformidad con el trabajo de N. Haginoya y col., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 2935-2939. 14: el 3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehído disponible en el mercado se desmetiló con un reactivo tal como BBr3. Después, el compuesto dihidroxi se alquiló selectivamente con 2-yodopropano usando una base tal como hidruro sódico; 15: El éster correspondiente se preparó de conformidad con Y-M. Cul y col., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2005, 15 3732-3736. 16: El tiazol éster correspondiente se preparó de conformidad con el procedimiento de M. uraoka y col., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 11989, 7, 1241-52. 17: El éster correspondiente se preparó de conformidad con el procedimiento de W. Xie y col., Sol. Int. PCT 2005, 2005092890. 18: El aldehido se preparó de conformidad con el procedimiento de D. Dhanak y S.D. night, Sol. Int. PCT 2007, WO2007103755. 19: El ácido correspondiente se preparó de conformidad con el procedimiento de Q. Zang y col., Sol. Int. PCT 2006, WO2006044860. 20: El éster correspondiente se preparó de conformidad con B. Zou y col., Organic Letters 2007, 9, 4291-4294. 21: El bromoheterociclo se preparó de conformidad con P. Guzzo y col., Sol. Int. PC72008, WO 2008085404; la introducción la porción aldehido se realizó por el procedimiento de G. Luo y col., Journal of Organic Chemistry, 2006, 71, 5392-5395. 22: El triazol aldehido se preparó de conformidad con el procedimiento indicado en la Patente de Estados Unidos 4826833, 02 May 1989. 23: El ácido correspondiente se preparó de conformidad con el procedimiento de S. Kumar y col., Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51 , 4968-4977. ._ . .. 24: Se preparó a partir de 2-bromo-1-feml etanbná de conformidad con el procedimiento de VJ. Majo and P.T. Perumal, Journal of Organic Chemistry 199B, 63, 7136-7142. 25: El éster correspondiente se preparó de conformidad con el procedimiento indicado por A. Aguado y col., Journal of Heterociclic Chemistry 2007, 44, 1517-1520. 26: El aldehido se preparó de conformidad con el procedimiento de G. Doria y col., European Journal of Medicinal Chemistry 1979 14 347-351. 27: El éster correspondiente se fabricó de conformidad con el procedimiento de M. Brescia y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17, 1211-1215. 28: Se hizo reaccionar 5-bromo-2,3-difluorofenol con 2-hidroxipropano en condiciones de Mitsunobu convencionales. La introducción día porción aldehido se realizó usando n-BuLi y DMF a baja temperatura. 29: El éster correspondiente se preparó por el tratamiento de 5-hidroxinicotinato de metilo con 2-yodopropano en presencia de una base. 30: El aldehido se preparó de conformidad con el procedimiento de C. 8lackburn y col., Sol. Int. PCT, 2003, WO2003106452. 31: Se protegió 2-hidroximetil-5-hidroxi-gamma-pirona con bencilo y después se convirtió en 3-benciloxi-6-hidrox¡metilpirid¡n-4-ona de conformidad con el procedimiento de T. Teitei y col., Australian Journal of Chemistry 1983, 36, 2307-2316. El tratamiento de la piridinona con 2-yodopropano y una base formó la isopropoxlpiridina. La etapa final fue una desbencilación por hidrogenación. 32: L. Harris y T. Tsutomu, Australian Journal of Chemistry 1977, 30, 649-655. 33: El éster correspondiente se preparó por reacción del reactivo de Grignard obtenido a partir de 3-yodo-4-metoxibenzoato de metilo con la cetona o aldehido alifático apropiado, de conformidad con R.S. Muthyala y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003, 13, 4485-4488. La desmetilación se realizó con tribromuro de boro.

CUADRO 2 CUADRO 3 : El bromuro requerido se preparó de conformidad con P. Caldirola y col., Tetrahedron , 4647-4650. [ Para ensayar la actividad beta secretasa en presencia o ausencia de los compuestos inhibidores, se usa un sustrato APP sintético que puede ser escindido por la beta secretasa y que tiene una biotina N-terminal. El sustrato puede contener la secuencia natural en torno al sitio de escisión de BACE o la mutación Sueca (Vassar, R., B. D. Bennett, y col. (1999). "Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE". Science. 286(5440): 735-741 ). El sustrato y los compuestos de ensayo se añaden a placas de polipropileno de 384 pocilios. La reacción se inicia por la adición de enzima BACE soluble a un volumen final de 12.5 µ? por pocilio. Las condiciones de ensayo finales son: inhibidor de compuesto 0.01-300 µ?, acetato de sodio 0.05 M (pH 4.5), sustrato 3 µ?, BACE soluble humana y DMSO al 2%. Se realizaron titulaciones de los medios acondicionados concentrados procedentes de células que secretan BACE soluble recombinante humana para proporcionar una fuente de enzima BACE. Los medios celulares pueden usarse como una preparación de BACE en bruto o se puede purificar BACE usando cualquiera de las diversas técnicas, incluyendo columnas inmovilizadas de purificación de inhibidor de BACE. La mezcla de ensayo se incuba durante 1 hora a 37°C y la reacción se inactiva mediante la adición de un volumen igual de Tris 0.1 M, pH 8. La mitad de la mezcla inactivada se incuba en placas transparentes de poliestireno de 384 pocilios revestidas con estreptavidina durante 1 hora. Después se realiza un ELISA usando un anticuerpo fabricado internamente que reconoce específicamente el nuevo extremo C creado después de la escisión de BACE. Dos anticuerpos fabricados internamente están disponibles; cada uno es especifico de la escisión, pero uno provoca la secuencia natural (APP 591-596) mientras que el otro provoca la mutación Sueca (APP 590-596). (Estos anticuerpos policlonales se provocaron en conejos inmunizando con antígeno que comprende seis restos de aminoácidos presentes en el extremo carboxilo de la secuencia APPbeta soluble natural (NH2-ISEVKM-COOH) o siete restos de aminoácidos presentes en el extremo carboxilo de la mutación Sueca en el sitio de escisión de beta (NH2-EISEVNL-COOH) conjugados con la hemocianina de lapa californiana por procedimientos conocidos para los expertos en la materia).

Después se utiliza un anticuerpo secundario anti-especie conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP). La lectura, después del desarrollo del ensayo con sustrato TMB y la inactivación con ácido sulfúrico 0.09 M, es la absorbancia a 450 nm.

.... ... . CUADRO 4 Datos biológicos Ejemplo N° Inhibición de la Cl50 (µ?) de BACE 1a 1.30 2 7.24 17 1.51 83 102

Claims (15)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula I I en la que la estereoquímica mostrada en la fórmula I en el carbono unido a R2 y en el carbono espirocíclico es la estereoquímica absoluta; B es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, estando B opcionalmente sustituido con cero a tres grupos R4;. Zxes (CH2)n-Op-(CH2)q, o una porción cicloalquileno, con la condición de que cuando Z es (CH2)n-Op-(CH2)q, el metileno terminal de la cadena (CH2)n- esté unido al nitrógeno del anillo piperidinilo; A es independientemente arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, estando dicho arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres R1; cada R1 es independientemente alquilo, halógeno, ciano, S02NHR9> CON(R8)2, N(R8)COR8, S02N(R8)2, N(R8)S02R8, COR8, S02R8, (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)i-arilo, (CH2)t-heteroarilo, (CH2)t-N(R8)2, o (CH2)t-OR6l estando cada Ri alquilo, (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno u OR6; R2 es alquilo, cicloalquilo o alquenilo, estando dicho alquilo, cicloalquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, o ciano; cada uno de R3A y R3B es independientemente hidrógeno, arilo, heteroarilo, o alquilo opcionalmente sustituido con R-?; o R3A y R3B junto con el carbono al que están unidos forman un C=0, C=NR8, una porción cicloalquileno o una porción heterocicloalquileno; cada R4 es independientemente halógeno, hidroxilo, ciano, halo, O-alquilo, O-cicloalquilo, S02R8. N(R8)2, COR8, CON(R8)2, alquilo, (CH2),-cicloalquilo, (CH2)r heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo, estando dicho R4 alquilo, (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)rheteroarilo opcionalmente sustituido con R-i; cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)rarilo o (CH2)t-heteroarilo, estando , dicho sustituyente R5 alquilo, - .alquenilo, (CH2)r cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo, heteroarilo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, S02R8. -NR8COR8, -CON(R8)2, COOR8, -C(0)R8, -CN, o N(R8)2, estando dicho sustituyente arilo, alquilo, cicloalquilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alquilo, hidroxilo o -O-alquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo, (CH2)t-cicloalqu¡lo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)rarilo o (CH2)rheteroarilo, estando dicho (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)rheteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7; cada R7 es independientemente alquilo, hidroxilo, alcoxi, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, (CH2)rcicloalquilo, (CH2)rheterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)rheteroarilo¡ cada R8 es independientemente hidrógeno, alquilo, (CH2)t-cicloalquilo, (CH2)r heterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo, estando dichos (CH2)r cicloalquilo, (CH2)rheterocicloalquilo, (CH2)t-arilo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituidos con alquilo, halo o ciano; R9 es hidrógeno o alquilo; n es un número entero seleccionado entre 1 , 2 y 3; p es un número entero seleccionado entre 0 y 1 , con la condición de que si p es 1 , entonces n sea 2 ó 3; q es un número entero seleccionado entre 0 y 1 , con la condición de que si p es 0, entonces q sea 0; cada t es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1 , 2 y 3; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque A > es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y A está opcionalmente sustituido con un sustituyente Ri .
3. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque A es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y A está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes Ri .
4. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque A es arilo y está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes R-i.
5. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque A es heteroarilo y está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes Ri.
6. 6. - El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Ri es independientemente alquilo, halógeno, ciano, -N(R8)COR8, -COR8, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo, -(CH2)t-heteroarilo, -(CH2)t-N(R8)2 o -(CH2)t-OR6, estando cada ^ alquilo, -(CH2)rcicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, (CH2)rarilo o (CH2)t-heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno o -OR6.
7. 7.- El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque B es arilo y está sustituido sólo con un sustituyente R4 y R4 es halógeno.
8. 8.- El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Z es (CH2)n-Op-(CH2)q y p es 0.
9. 9. - El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R2 es alquilo.
10. 10. - El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque cada uno de R3A y R3B es hidrógeno.
11. 11. - El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R5 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo.
12. 12 - Un compuesto de fórmula I seleccionado entre el grupo constituido por: 2,2-dióxido de (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)- 7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5f?,7S)-1-(3- fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-3-(piridin-2-ilmetil)-2-tia-1 ,3,8- triazaespiro[4.5]decano; 5-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2,2-dióxido-2-, ,« ,.tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-2!-metilbifenil-2-ol; 2,2:.dióxido de (5f?;7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-8-[3-(4-metilpirid¡n-3-il)bencil]-2-tia-1 ,3,8- triazaespiro[4.5]decano; 2-cloro-4-{[(5ft,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2,2- dióxido-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}fenol; 2,2-dióxido de (5R S)- 1-(3-fluorofenil)-7-metil-8-[(2'-metilb¡fenil-3-il)metil]-2-tia-1 ,3,8- triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5R,7S)-8-[(2'-clorobifenil-3-il)metil]-1- (3-fluorofenil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-thazaespiro[4.5]decano; 2-etox¡-4-{[(5 7S)-1- (3-fluorofenil)-7-metil-2,2-dióxido-2-tia-1 ,3,8-tr¡azaespiro[4.5]dec-8- il]metil}fenol; 2,2-dióxido de (5 7S)-8-[(2'-etilbifenil-3-il)metil]-1-(3-fluorofenil)- 7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5f?,7S)-1-(3- fluorofenil)-7-metil-8-(3-{[(1 R)-1-metilpropil]oxi}bencil)-2-tia-1 ,3,8- triazaespiro[4.5]decano; 4-{[(5f?,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2,2-dióxido-2- tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-2-isopropoxifenol; 2,2-dióxido de (5RJS)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-8-[(2'-metilbifenil-3-il)metil]-2-tia-1 ,3,8- triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5ftJS)-8-{[4-(ciclopropilmetil)-1 ,3- tiazol-5-il]metil}-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]de 2,2-dióxido de (5f?,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-[(4-isobutil-1 ,3-tiazol-5-il)metil]-3,7- dimetil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5R,7S)-8-{[4- (ciclobutilmetil)-1 ,3-tiazol-5-il]metil}-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2-tia-1 ,3,8- triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-8- {3-[(2-metil-1 ,3-benzoxazol-6-il)oxi]bencil}-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5R,7S)-8-[(3-etil-1 H-indazol-5-il)metil]-1-(3-fluorofenil)-3,7- d¡metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5R,7S)-1-(3-, fluorofenil)-3,7-dimet¡!-8-{[3-(trifluorometil)-1 H-indazol-5-il]metil}-2-.tia-1 ,3,8- triazaespiro[4.5]decano; 2'-etil-5-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2,2- dióxido-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}bifenil-2-ol; 2'-fluoro-5- {[(5f?,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2,2-dióxido-2-tia-1 ,3,8- triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}bifenil-2-ol; 5'-fluoro-5-{[(5R,7S)-1 -(3-fluorofenil)- 3,7-dimetil-2,2-dióxido-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-2'-metil^ 2-ol; 4'-fluoro-5-{[(5f?,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2,2-dióxido-2-tia-1 ,3,8- triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-2'-metilbifenil-2-ol; 2'-cloro-5-{[(5R,7S)-1-(3- fluorofeni -Sy-dimetil^^-dióxido^-tia-I .S.e-triazaespiro^.Sldec-e-il]metil}b¡fenil-2-ol; 6-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-d¡met¡l-2,2-d¡óxido-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-4-isopropoxipiridin-3-ol; 2-ciclopentil-4-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2,2-dióxido-2-t¡a-1 ,3,8-tr¡azaesp¡ro[4.5]dec-8-¡l]metil}fenol; 4-{[(5R,7S)-1 -(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2,2-dióx¡do-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]met¡l}-2-isobutilfenol; 2-ciclohex¡l-4-{[(5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-d¡metil-2,2-d¡óxido-2-t¡a-1 ,3,8-triazaesp¡ro[4.5]dec-8-¡l]metil}fenol¡ 2,2-dióxido de (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-3-pinmidin-2-il-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-3-(pirimidin-2-¡lmetil)-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5 7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-3-(pirimid¡n-2-ilmetil)-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; 2,2-dióxido de (5f?,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-3-(isoxazol-3-ilmetil)-7-metil-2-tia-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. ·. ,.
13. 13. - El uso del compuesto de la reivindicación 1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada entre el grupo constituido por trastornos neurológicos y psiquiátricos.
14. 14. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. 15.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque comprende adicionalmente un antipsicótico atípico, un inhibidor de la colinsterasa, dimebón o un antagonista del receptor de NMDA.