KR20060133546A - 다이아자-스피로피페리딘 유도체 - Google Patents

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KR20060133546A
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시모나 마리아 세카렐리
시네스 졸리돈
엠마뉴엘 피나르드
앤드류 윌리엄 토마스
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 활성 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물을 신경 장애 및 신경정신 장애의 치료에 사용할 수 있다:
화학식 I
Figure 112006048567257-PCT00024
상기 식에서,
A-B는 -CH2-CH2-, -CH2-O- 또는 -O-CH2-이고;
X는 수소 또는 하이드록시이고;
R1은 할로겐, 저급 알킬, 시아노, CF3, -OCF3, 저급 알콕시 및 -SO2-저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 할로겐, 저급 알킬, CF3 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 아릴이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.

Description

다이아자-스피로피페리딘 유도체{DIAZA-SPIROPIPERIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112006048567257-PCT00001
상기 식에서,
A-B는 -CH2-CH2-, -CH2-O- 또는 -O-CH2-이고;
X는 수소 또는 하이드록시이고;
R1은 할로겐, 저급 알킬, 시아노, CF3, -OCF3, 저급 알콕시 및 -SO2-저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 할로겐, 저급 알킬, CF3 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개 의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 아릴이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이고, 신경 장애 및 신경정신 장애의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도 화학식 I의 화합물이 글라이신 수송자 1(GlyT-1)의 양호한 억제제이고 이들이 글라이신 수송자 2(GlyT-2) 억제제에 양호한 선택성을 가지는 것이 밝혀졌다.
정신분열증은 일시적인 양성 증상, 예컨대 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병 및 지속적인 음성 증상, 예컨대 평편 영향, 손상된 집중 및 사회적인 퇴화 및 인식적인 손상(Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28: 325-33, 2000)로 특징지어지는 진행성이고 악화되는 신경 질병이다. 수십년의 연구는 도파민성 시스템의 폐색을 포함하는 치료적 조정(문헌[Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000])을 초래하는 "도파민성 활동과다" 가정에 초점을 맞추었다. 이 약학적인 접근은 기능적인 결과의 가장 좋은 예상인 음성 인식 증상을 불량하게 나타낸다(문헌[Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999]).
정신분열병의 상보적인 모델은 1960년대 중반에 비-경쟁적인 NMDA 수용체 작용제인 펜사이클리딘(PCP) 및 관련 약제(케타민)와 같은 화합물에 의해 글루타메이트 시스템을 차단시킴에 의해 야기되는 정신이상유발 작용을 기준으로 한다고 제안되었다. 흥미롭게도 건강한 지원자에서, PCP-유도 정신이상유발 작용은 환자에서 정신분열병에 엄밀히 유사한 양성 및 음성 증상 뿐만 아니라 인식 기능장애를 유발한다(문헌[Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999). 게다가, NMDAR1 아단위를 감소된 수준으로 발현하는 형질전환 쥐는 정신분열병의 약학적으로 유도된 모델에서 관찰되는 것과 유사한 행동 이상을 나타내고, 감소된 NMDA 수용체 활성이 정신분열병-유사 행동을 초래하는 모델(문헌[Mohn AR et al., Cell, 98: 427-236, 1999])을 지지한다.
글루타메이트 신경전달물질, 특히 NMDA 수용체 활성은 시냅스 가소성, 학습, 기억에서 중요한 역할을 수행하고, 예컨대 NMDA 수용체는 시냅스 가소성 및 기억 형성의 역치를 도달하는 등급화된 스위치를 제공하는 것으로 보인다(문헌[Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993]). NMDA NR2B 아단위를 과발현하는 형질전환 쥐는 증강된 시냅스 가소성, 및 학습 및 기억에서 뛰어난 능력을 나타낸다(문헌[Tang JP et al., Nature, 401-63-69, 1999]).
따라서, 글루타메이트 결핍이 정신분열병의 병리학에 포함되는 경우, 증강된 글루타메이트 전달, 특히 NMDA 수용체 활성은 항-정신병 및 인식 증강 효과 둘다를 제공할 것이라 예상된다.
아미노산 글라이신은 CNS에서 2개 이상의 중요한 기능을 갖는 것으로 알려져 있다. 이는 시트리키닌 민감성 글라이신 수용체에 결합하는 억제성 아미노산으로 작용하고 또한 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 기능을 위한 글루타메이트와 근본적인 공-작용제로서 작용하는 흥분성 활성에 영향을 줄 수 있다. 글루타메이트가 시냅트 말단으로부터 활성-의존성 방식으로 방출될 때, 글라이신은 명백하게 보다 일정한 수준으로 존재하고 글루타메이트에 반응에 대한 수용체를 변조시키고/조절한다.
신경전달물질의 시냅스 농도를 조절하는 가장 효과적인 방식중 하나는 시냅스에서 이들의 재-흡수에 영향을 주는 것이다. 세포외 공간으로부터 신경전달물질을 제거시킴에 의해 신경전달물질 수송자는 이들의 세포외 수명을 조절하고 이에 의해 시냅스 전달의 증폭을 변조시킬 수 있다(문헌[Gainetdinov RR et al, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373, 2002]).
신경전달물질 수송자의 나트륨 및 클로라이드 가계의 부분을 형성하는 글라이신 수송자는 후시냅스 글라이신성 활동의 중단에서 중요한 역할을 수행하고, 전시냅스 신경 말단 및 둘러싸는 미세한 신경교 과정으로 글라이신의 재-흡수에 의해 낮은 세포외 글라이신 농도를 유지한다.
2개의 다른 글라이신 수송자 유전자는 포유동물 뇌로부터 (GlyT-1 및 GlyT-2)로 클로닝되고, 약 50% 아미노산 서열 상동성을 갖는 2개의 수송자에서 발생한다. GlyT-1은 다른 스플라이싱 및 다른 프로모터(1a, 1b, 1c 및 1d)를 사용하여 발생하는 4개의 동종이 존재한다. 이들 2개의 동종만이 설치류 뇌(GlyT-1a 및 GlyT-1b)에서 관찰되었다. 또한, GlyT-2는 이종성의 약간의 정도를 나타낸다. 2개의 GlyT-2 동종(2a 및 2b)는 설치류 뇌에서 확인되었다. GlyT-1은 CNS 및 말초 조직에 위치하는 것으로 공지되고 반면에 GlyT-2는 CNS에 특이적이다. GlyT-1은 주로 아교세포에 분포하고 스트리키닌 감수성 글라이신 수용체에 상응하는 구역 뿐만 아니라 NMDA 수용체 기능의 변조를 포함할 것으로 요구되는 상기 구역 바깥에서 관찰된다(문헌[Lopez-Corcuera B et al., Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001]). 따라서, NMDA 수용체 활성을 증강시키는 하나의 전략은 GlyT-1 수송자의 억제에 의해 시냅스 NMDA 수용체의 국소적인 미세환경에서 글라이신 농도를 상승시킨다(문헌[Bergereon R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L. et al., J. Neurophysiol., 89(2): 691-703, 2003]).
글라이신 수송자 억제제는 신경 장애 및 신경정신 장애의 치료에 대해 적합하다. 관련된 질병 상태의 대부분은 정신분열병(문헌[Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001]), 정신병 분위기 장애, 예컨대 중증 범우울 장애, 정신병 장애와 관련된 분위기 장애, 예컨대 급성 조증 또는 양극성 장애와 관련된 우울증 및 정신분열병과 관련된 분위기 장애(문헌[Pralong ET et al., Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002]), 자폐성 장애(문헌[Carlsson ML, J. Neural Trans,. 105: 525-535, 1998]), 인식 장애, 예컨대 나이와 관련된 치매 및 알츠하이머 유형의 노인성 치매를 포함하는 치매, 인간을 포함하는 포유동물에서 기억 장애, 주의력 결핍 장애 및 통증(문헌[Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001])이다.
따라서, GlyT-1 억제에 의한 NMDA 수용체의 증가된 활성은 정신병, 정신분열병, 치매 및 인식 과정이 손상된 기타 질병, 예컨대 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머 질병을 치료하는 제제를 초래할 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 그자체, GlyT-1 억제에 의한 NMDA 수용체의 활성에 관련된 질병의 치료를 위한 약제의 제조용 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 이들의 제조, 본 발명에 따른 화합물계 약제 및 이들의 제조 뿐만 아니라 병, 예컨대 정신병, 기억 및 학습 장애, 정신분열병, 치매 또는 인식 과정이 손상된 기타 질병, 예컨대 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머 질병의 조절 및 예방에서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 증상은 정신병, 인식 손상 및 알츠하이머 질병이다.
게다가, 본 발명은 모든 라세미 혼합물, 모든 이들의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 탄소 원자수 1 내지 7을 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기를 나타내고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등이다. 바람직한 알킬 기는 탄소 원자수 1 내지 4의 기이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 고리가 자연에서 방향족이고, 예를 들어 페닐 또는 나프틸인 하나 이상의 융합된 고리로 구성된 1가 환형 방향족 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 산소, 황 또는 질소, 예를 들어 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트라이아진일, 트라이아졸릴, 싸이에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소싸이아졸릴 또는 아이속사졸릴로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 이형원자를 함유하는 환형 방향족 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 함께 염을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 I 및 이의 약학적으로 활성인 염이다:
화학식 I
Figure 112006048567257-PCT00002
상기 식에서,
A-B는 -CH2-CH2-, -CH2-O- 또는 -O-CH2-이고;
X는 수소 또는 하이드록시이고;
R1은 할로겐, 저급 알킬, 시아노, CF3, -OCF3, 저급 알콕시 및 -SO2-저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 또는 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2는 할로겐 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
R3은 수소이고;
n은 1이다.
n이 1이고, A-B가 -CH2-CH2-인 화합물이 가장 바람직하다. 상기 기로부터 특히 바람직한 화합물은 R1 및 R2가 둘다 저급 알킬, 할로겐 또는 CF3에 의해 선택적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이고, 예를 들어 다음 화합물이다:
시스-라세미-4-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온,
시스-라세미-4-페닐-8-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온,
시스-라세미-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온,
시스-라세미-4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온,
시스-라세미-4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온,
8-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온,
4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(3-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온,
4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온,
8-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-4-(4-플루오로-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온 또는
4-(4-플루오로-페닐)-8-트랜스-(4-하이드록시-4-페닐-테트라하이드로-피란-3-일)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온.
바람직한 추가의 화합물은 X가 수소이다.
또한, 본 발명은 X가 하이드록시인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 n이 1이고 A-B가 -CH2-O-인 추가의 화합물이다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들어 다음에서 기술된 방법에 의해 제조될 수 있고, 상기 방법은
(a) 하기 화학식 11의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 I에서 X가 수소인 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 하기 화학식 15의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 I에서 X가 하이드록시인 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(c) 필요에 따라, 수득된 라세미 형태를 상응하는 거울상이성질체로 분리하는 단계; 및
필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함한다:
Figure 112006048567257-PCT00003
Figure 112006048567257-PCT00004
Figure 112006048567257-PCT00005
Figure 112006048567257-PCT00006
R1Br
Figure 112006048567257-PCT00007
상기 식에서,
치환체는 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 변형 방법 (a), (b) 또는 (c) 및 다음 반응식 1, 2 및 3에 따라서 제조될 수 있다.
다음 약어를 사용한다:
LDA = 리튬 다이아이소프로필아마이드
TFA = 트라이플루오로아세트산
DCM = 다이클로로메탄
THF = 테트라하이드로푸란
PMHS = 폴리메틸하이드로실록산
DMSO = 다이메틸설폭사이드
적합하게 1-보호된-피페리딘-4-알킬카복실레이트(2)로부터 출발하여, 적합한 염, 주로 LDA와 처리한 후 적합하게 치환된 나이트로 알켄(2)과 처리하여 나이트로 알칸(4)을 형성한다. 라니-Ni 및 수소에 의해 촉진된 아미노 기에서 환원은 주로60bar 압력 및 55℃에서 용매로서 EtOH중에서 5시간동안 형성한다. 이어서, 환류 하에서 톨루엔중에서 가열함에 의해 고리화하여 아마이드(6)를 수득한다. 표준 조건(R=Boc에 대해 DCM중 THF 처리; 또는 R=Bn에 대해 DCH, MeOH중 Pd/C와 수소분해)하에서 보호 기를 제거하여 다이아자스피로피페리딘(7)을 수득한다(반응식 1).
Figure 112006048567257-PCT00008
화학식 7의 화합물을 화학식 11의 상응하는 화합물(화학식 8의 아릴할라이드를 BuLi와 반응 시킨 후 화학식 9의 에폭사이드와 반응시켜 화학식 10의 알콜을 수득하고 화학식 11의 상응하는 케톤을 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난과 산화시켜 제조할 수 있다)과 Ti(OPr-i)4 및 NaBH(OAc)3의 존재하에 추가로 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다(반응식 2). 다르게는, 화학식 7 및 11의 화합물을 Ti(OPr-i)4 및 NaBH(OAc)3의 존재하에(PMHS의 존재하에 또는 부재하에) 반응시켜 또한 화학식 I의 생성물을 수득한다. 다른 전략으로, 딘-스탈크 트랩내에서 화학식 11의 케톤을 화학식 12의 화합물과 전체적인 환원 아민화하여 중간체 엔아민을 수득하고, 그 자체를 화학식 13의 화합물로 환원시킬 수 있다. 반응식 1에서 기술한바와 같이 다음 단계 1 내지 3로 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Figure 112006048567257-PCT00009
화학식 7의 화합물과 화학식 9의 옥사이드를 환류 에탄올중에 반응하여 X가 OH인 화학식 I의 화합물을 제조한다. 화학식 14의 생성된 β-아미노알콜을 케톤으로, 바람직하게는 피리딘과 함께 산화시킬 수 있다. DMSO중 트라이에틸아민의 존 재하에 SO3 착체는 화학식 15의 화합물을 수득하고, 이후에 아릴 리튬 시약(할로겐-금속 교환에 의해 형성됨)으로 처리하여 화학식 I의 목적하는 생성물을 수득한다(반응식 3).
Figure 112006048567257-PCT00010
모든 화학식 I, 4, 5, 6, 7, 11, 10, 13, 14 및 15의 화합물은 다음에 기술된 과정에 따라서, (R,R,S)-, (S,S,R)-, (R,R,R)- 및 (S,S,S)-거울상이성질체(라세미 형태)의 동일한 혼합물로 반응 순서중에 형성된다. 이들은 준비된 HPLC에 의해 키랄팩(Chiralpak) OD 또는 AD 칼럼(5 x 50cm)를 사용하여 실온에서 에탄올:헵탄 이동상을 사용하고 220nM에서 자외선 검출하여 키랄 비-라세미 거울상이성질체로 분리될 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염을 적합한 염기, 예컨대 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등의 화학량론적 등가량 이상으로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 부가 염을 중요한 약물학 특성을 갖는다. 구체적으로 본 발명의 화합물은 글라이신 수송자 I(GlyT-1)의 양 호한 억제제이다.
용액 및 물질
DMEM 완전 배지:
영양 혼합물 F-12(깁코 라이프-테크놀로지스(Gibco Life-technologies)), 소 태아 혈청(FBS) 5%(깁코 라이프 테크놀로지스), 페니실린/스트렙토마이신 1%(깁코 라이프 테크놀로지스), 하이그로마이신 0.6mg/㎖(깁코 라이프 테크놀로지스), 글루타민 1mM(깁코 라이프 테크놀로지스)
흡수 완충액(UB):
150mM NaCl, 10mM 헤페스-트리스, pH 7.4, 1mM CaCl2, 2.5mM KCl, 2.5mM MgS04, 10mM (+) D-글루코스.
mGlyT-1b cDNA로 안정하게 형질감염된 Flp-in(상표명)-CHO(인비트로젠(Invitrogen) 제품 번호 no R758-07) 세포.
글라이신 흡수 억제 분석(mGlyT-1b)
1일째, mGlyT-lbcDNA로 형질감염된 포유동물 세포(Flp-in(상표명)-CHO)를 96웰 배지에서 하이그로마이신 없이 완전 F-12 배지중에 40,000 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 2일째, 배지에 공기를 제거하고 세포를 흡수 완충액(UB)으로 2회 세척하였다. 이어서, 세포를 20분동안 22℃에서 (i) 잠재적인 경쟁제 없이, (ii) 10mM 비-방사성 글라이신, (iii) 잠재적인 억제제의 농도로 배양하였다. 잠재적인 억제제의 농도 범위는 50% 효과(예를 들어, IC50, 글라이신 흡수를 50%로 저해하는 경쟁제의 농도)를 초래하는 억제제의 농도를 계산하기 위한 데이터를 발생시키는데 사용하였다. 이어서, [3H]-글라이신 60nM(11 내지 16 Ci/mmol) 및 25μM 비-방사선 글라이신을 함유하는 용액을 즉시 첨가하였다. 플레이트를 가볍게 진탕시키면서 배양하고 반응은 혼합물의 공기 제거에 의해 중단시키고 빙냉된 UB로(3회) 세척하였다. 세포를 섬광액으로 분해시키고, 3시간동안 진탕하고 세포에서 방사활성은 섬광 계수계를 사용하여 측정하였다
글라이신 수송자 I(GlyT-1)의 억제제로서 활성은 그의 라세미 형태 또는 거울상이성질체 형태에 의존한다.
바람직한 화합물은 GlyT-1에서 100 미만의 IC50(nM)을 나타낸다:
Figure 112006048567257-PCT00011
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 약학 제제로서 사용할 수 있다. 약학 제제를 경구적으로, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액으로 투여할 수 있다. 그러나, 투여는 직장으로 예를 들어 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 효과적이다.
화학식 I의 화합물을 약학 제제의 제조를 위해서 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 담체로 가공할 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예를 들어, 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 특성에 따라서 통상적으로 어떤 담체도 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 요구되지 않는다. 용액 및 시럽을 제조하기 위한 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약용으로 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
추가로, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 다양하게 하기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 여전히 기타 치료학적으로 유효한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 불활성 담체를 함유하는 약제; 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 필요에 따라 하나 이상의 기타 치료적으로 유효한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성 담체와 함께 생약 투여의 형태로 만듦을 포함하는 그의 제조방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따라서 가장 바람직한 증상은 중추 신경계의 장애를 포함하는 질병, 예를 들어 정신분열병, 인식 손상 및 알츠하이머 질병의 치료 및 예방이다.
투여량은 넓은 범위에서 다양할 수 있고, 물론 각 경우마다 개인의 요구에 맞게 조정되어야 한다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 경구 투여시 성인의 투여량은 1일당 약 0.01mg 내지 약 1000mg로 다양할 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여형으로 투여되거나 분할 투여형으로 투여될 수 있으며, 또한 상한은 지시가 있을 때는 초과될 수도 있다.
하기 실시예는 제한없이 본 발명을 예시한다. 모든 온도는 섭씨온도(℃)이다.
빌딩 블록(11)의 제조
라세미-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산온
라세미-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산올
(a) -78℃에서 다이에틸에터(250㎖)중 1-브로모-4-플루오로벤젠(12.5㎖, 114mmol)의 용액에 BuLi(1.6M, 68㎖, 109mmol)를 아르곤 하에서 첨가하였다. 상기 온도에서 5분 후, 사이클로헥센옥사이드(11.0㎖, 109mmol)를 첨가한 후 보론트라이플루오라이드-다이에틸에터레이트(13.8㎖, 109mmol)를 첨가하고, 온도를 약 -50℃로 증가시켰다. 4시간 후 상기 온도에서 염화암모늄(포화됨, 200㎖)을 첨가하여 반응을 중단시키고 물(50㎖)로 희석하였다. 이어서, 생성물을 다이에틸에터(3 x 100㎖)로 추출하고 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과 및 증발하고 헥산으로부터 적정한 후 표제 화합물(11.9g, 56%)을 백색 결정으로 수득하였다. MS: m/e = 194.1(M).
라세미-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산온
(bi) DCM(320㎖)중 라세미-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산올(3.8g, 20mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난[1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온](10g, 24mmol)을 실온에서 첨가하고 2시간 후 반응 혼합물을 탄산수소나트륨(10%, 150㎖)으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 분리하고 나트륨 티오설파이트(10%, 150㎖)로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하였다. 실리카 겔을 통하여 에틸:헥산(1:4)로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제하고 표제 화합물(3.4g, 89%)을 백색의 결정으로 수득하였다. MS: m/e = 192.1(M).
라세미-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산온
(bii) 다르게는, 무수 DMSO (67㎖)중 라세미-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산올(7.5g, 39mmol)의 용액에 아르곤 하에서 트라이에틸아민(27㎖, 190mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃로 냉각한 후 무수 DMSO(98㎖)중 설퍼 트라이옥사이드 피리딘 착체(18.4g, 116mmol)의 용액을 15분동안 적가하였다. 1시간 후, 혼합물을 물(200㎖)로 희석하고 생성물을 DCM(2 x 100㎖)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조한 후 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔을 통하여 에틸 아세테이트:헥산(1:4)으로 용리하면서 여과에 의해 정제하여 표제 화합물(7.1g, 95%)을 백색의 결정으로 수득하였다.
MS: m/e = 192.1(M).
라세미-2-p-톨릴-사이클로헥산온
라세미-2-p-톨릴-사이클로헥산올
(a) 무수 THF(100㎖)중 p-톨릴브로마이드(17.1g, 100mmol)의 용액에 마그네슘(2.43g, 100mmol)을 첨가한 후 생성된 혼합물을 -20℃로 냉각하고 CuBr-다이메틸설파이드 착체(2.0g, 10mmol)를 첨가하고 혼합물을 -20℃에서 10분동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF(10㎖)중 사이클로헥센 옥사이드(10㎖, 100mmol)의 용액을 적가하고 반응물을 발열 반응이 개시 점인 0℃로 가온하였다. 빙욕 냉각시, 온도가 25℃ 미만으로 유지될 수 있다. 이어서, 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 추가 2시간동안 교반한 후, 염화암모늄 용액(포화됨, 30㎖)으로 반응을 중단시키고 생성물을 t-부틸 메틸 에터로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물(9.9g, 52%)을 백색의 결정으로 수득하였다. MS: m/e = 190.1(M).
라세미-2-p-톨릴-사이클로헥산온
(b) 빌딩 블록(11)의 제조단계 (bi)에 기술한 바와 같이, 라세미-2-p-톨릴-사이클로헥산올(4.86g, 26mmol)을 백색 결정으로서 수득된 표제 화합물(4.68g, 97%)로 수득하였다. MS: m/e = 188.1(M).
라세미-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온
라세미-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산올
(a) 빌딩 블록(11)의 제조단계 (a)에 기술한 바와 같이, 4-브로모-벤조트라이플루오라이드(10.0g, 44mmol)를 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(5.64g, 52%)로 전환시켰다. MS: m/e = 244.1(M).
라세미-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온
(b) 빌딩 블록(11)의 제조단계 (bi)에 기술한 바와 같이, 라세미-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산올(5.5g, 23mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(5.26g, 96%)로 전환시켰다. MS: m/e = 242.1(M).
라세미-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-사이클로헥산온
라세미-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-사이클로헥산올
(a) 빌딩 블록(11)의 제조단계 (a)에 기술한 바와 같이, 1-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(10.3g, 43mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(6.7g, 60%)로 전환시켰다. MS: m/e = 260.1(M).
라세미-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-사이클로헥산온
(b) 빌딩 블록(11)의 제조단계 (bi)에 기술한 바와 같이, 라세미-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-사이클로헥산올(6.6g, 25mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(5.36g, 82%)로 전환시켰다. MS: m/e = 258.2(M).
라세미-2-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥산온
라세미-2-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥산올
(a) 빌딩 블록(11)의 제조단계 (a)에 기술한 바와 같이, 1-브로모-3-플루오로벤젠(10.0g, 57mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(5.1g, 46%)로 전환시켰다. MS: m/e= 194.1(M).
라세미-2-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥산온
빌딩 블록(11)의 제조단계 (bi)에 기술한 바와 같이, 라세미-2-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥산올(5.0g, 26mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(3.9g, 80%)로 전환시켰다. MS: m/e = 192.1(M).
라세미-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온
라세미-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산올
(a) 빌딩 블록(11)의 제조단계 (a)에 기술한 바와 같이, 3-브로모벤조트라이플루오라이드(10.0g, 44mmol)를 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(4.87g, 45%)로 전환시켰다. MS: m/e = 244.1(M).
라세미-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온
(b) 빌딩 블록(11)의 제조단계 (bi)에 기술한 바와 같이, 라세미-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산올(4.7g, 19mmol)을 밝은 황색의 오일로서 수득된 표제 화합물(4.34g, 93%)로 전환시켰다. MS: m/e = 242.1(M).
라세미-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-사이클로헥산온
라세미-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-사이클로헥산올
(a) 빌딩 블록(11)의 제조단계 (a)에 기술한 바와 같이, 4-브로모-2-플루오로톨루엔(10.0g, 53mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(6.33g, 58%)로 전환시켰다. MS: m/e = 208.3(M).
라세미-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-사이클로헥산온
(b) 빌딩 블록(11)의 제조단계 (bi)에 기술한 바와 같이, 라세미-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-사이클로헥산올(6.2g, 30mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(5.53g, 91%)로 전환시켰다. MS: m/e = 206.1(M).
라세미-2-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온
라세미-2-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산올
(a) 빌딩 블록(11)의 제조단계 (a)에 기술한 바와 같이, 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)브로모벤젠(4.2g, 18mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(1.95g, 43%)로 전환시켰다. MS: m/e =258.2(M).
라세미-2-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온
(b) 빌딩 블록(11)의 제조단계 (bi)에 기술한 바와 같이, 라세미-2-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산올(1.91g, 7mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(1.8g, 95%)로 수득하였다. MS: m/e = 256.1(M).
라세미-2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-사이클로헥산온
라세미-2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-사이클로헥산올
(a) 빌딩 블록(11)의 제조단계 (a)에 기술한 바와 같이, 5-브로모-2-플루오로톨루엔(10.0g, 53mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(5.47g, 50%)로 전환시켰다. MS: m/e = 208.2(M).
라세미-2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-사이클로헥산온
(b) 빌딩 블록(11)의 제조단계 (bi)에 기술한 바와 같이, 라세미-2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-사이클로헥산올(5.4g, 26mmol)을 밝은 황색의 오일로서 수득된 표제 화합물(14.7g, 88%)로 수득하였다. MS: m/e = 206.1(M).
라세미-2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온
라세미-2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산올
(a) 빌딩 블록(11)의 제조단계 (a)에 기술한 바와 같이, 5-브로모-2-클로로벤조트라이플루오라이드(8.32g, 30mmol)를 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(4.4g, 52%)로 전환시켰다. MS: m/e = 278.1(M).
라세미-2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온
(b) 빌딩 블록(11)의 제조단계 (bi)에 기술한 바와 같이, 라세미-2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산올(4.3g, 15mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(4.13g, 97%)로 전환시켰다. MS: m/e = 276.1(M).
빌딩 블록(7)의 제조
라세미-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
라세미-1-벤질-4-(2-나이트로-1-페닐-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
(a) LDA(14mmol) 용액을 -78℃에서 무수 THF(10㎖)중 BuLi(1.6M, 8.5㎖, 14mmol)와 다이아이소프로필아민(1.37g, 14mmol)으로 아르곤 하에서 처리하여 제조한 후 -20℃까지 가온하였다. 이어서, 상기 용액을 -60℃로 냉각하고 -60℃에서 THF(8㎖)중 1-벤질-피페리딘-4-에틸 카복실레이트(3.05g, 12mmol)의 용액에 첨가하고 1시간동안 -40℃까지 가온하고 이때 THF(8㎖)중 트랜스-β-나이트로스티렌(1.93g, 13mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1시간동안 가온한 후 염화암모늄(포화됨, 40㎖)으로 반응을 중단시키고 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 40㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 DCM:MeOH(9:1) 로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(4.1g, 84%)을 밝은 황색의 검으로 수득하였다. MS: m/e = 397.4(M+H).
라세미-4-(2-아미노-1-페닐-에틸)-1-벤질-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
(b) 무수 EtOH(240㎖)중 라세미-1-벤질-4-(2-나이트로-1-페닐-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(3.18g, 8mmol)의 용액을 Ra-Ni(3g)의 존재하에 60bar에서 55℃에서 3시간동안 수소화하였다. 냉각 및 반응 용기의 감압 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 여과물을 증발시켜 표제 화합물(2.9g, 99%)을 투명한 오일로서 남겼다. MS: m/e = 367.4(M+H).
라세미-8-벤질-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(c) 톨루엔(30㎖)중 라세미-4-(2-아미노-1-페닐-에틸)-1-벤질-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(2.9g, 8mmol)의 용액을 4시간동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각 및 증발시킨 후, 혼합물을 실리카 겔 상에서 DCM:MeOH:NH40H(95:4.5:0.5)로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.47g, 58%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 321.4(M+H).
라세미-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(d) MeOH:DCM(4:1, 500㎖)중 라세미-8-벤질-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(28.8g, 90mmol)의 현탁액을 Pd(탄소 상 10%, 14g, 132mmol)의 존재하에 2bar에서 48시간동안 실온에서 수소화하였다. 셀라이트 상에서 여과한 후, 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 NaOH(2N, 200㎖)중에 용해하였다. 생성물을 DCM(3 x 150㎖)으로 추출하고 유기 추출물을 합하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과 및 증발시키고 다이에틸에터로 적정한 후 표제 화합물(13.1g, 63%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS: m/e= 231.4(M+H).
반응식 1, 단계 1: Boc 보호기로부터 F-유도체
라세미-4-(4-플루오로-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
피페리딘-1,4-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 4-에틸 에스터
(a) 다이옥산:물(1:1, 120㎖)중 에틸 아이소니페코테이트(20g, 127mmol)의 용액에 0℃에서 트라이에틸아민(12.87g, 127mmol) 다음에 다이-t-부틸 다이카보네이트(35.2g, 161mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 상기 온도에서 2시간동안 유지하였다. 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 합하고 합한 유기 추출물을 HCl(1N, 100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 쿠겔로어(Kugelrohr) 증류에 의해 정제하여 표제 화합물(29.0g, 89%)을 무색의 액체(비등점 140℃, 0.13mbar)로 수득하였다. MS : m/e = 275.2(M+NH4).
라세미-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2-나이트로-에틸]-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 4-에틸 에스터
(b) LDA 용액을 다이아이소프로필아민(6.98g, 69mmol)과 BuLi(1.6M, 41.3㎖, 66mmol)를 -78℃에서 무수 THF(45㎖)중에서 아르곤 하에서 처리한 뒤 -20℃까지 가온하여 제조하였다. 이어서, 상기 용액을 -60℃로 냉각하고 -60℃에서 무수 THF(45㎖)중 피페리딘-1,4-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 4-에틸 에스터(15.44g, 60mmol)의 용액에 첨가하고 1시간동안 -40℃까지 가온하고, 이때 무수 THF(40㎖)중 4-플루오로-트랜스-β-나이트로스티렌(10.02g, 60mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1시간동안 가온한 후 염화암모늄(포화됨, 250㎖)으로 반응을 중단시키고, 생성물을 다이에틸에터(3 x 100㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(26.7g, 99%)을 밝은 황색의 검으로 수득하였다. MS: m/e = 442.4(M+NH4).
라세미-4-(2-아미노-1-페닐-에틸)-1-t-부틸-피페리딘-1,4-다이카복실산 에틸 에스터
(c) 무수 EtOH(600㎖)중 라세미-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2-나이트로-에틸]-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 4-에틸 에스터(26.6g, 60mmol)의 용액을 Ra-Ni(25g)의 존재하에 50bar에서 50℃에서 20시간동안 수소화하였다. 냉각 및 반응 용기를 감압 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 여과물을 증발시켜 표제 화합물(23.4g, 99%)을 다음 단계에서 직접 사용되는 투명한 오일로서 남겼다.
라세미-4-(4-플루오로-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 t-부틸 에스터
(d) 톨루엔(200㎖)중 4-(2-아미노-1-페닐-에틸)-1-t-부틸-피페리딘-1,4-다이카복실산 에틸 에스터(23.4g, 60mmol)의 용액을 18시간동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 증발하고 고온의 펜탄으로 적정한 후 표제 화합물(17.17g, 83%) 을 백색의 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 349.3(M+H).
라세미-4-(4-플루오로-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(e) TFA(150㎖, 1.32mol)을 함유하는 DCM(260㎖)중 4-(4-플루오로-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 t-부틸 에스터(46.0g, 132mmol)의 용액을 0℃에서 15분동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NaOH(3N, 200㎖)에 쏟아붓고 생성물을 DCM(3 x 100㎖)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과 및 증발시켜 표제 화합물(22.14g, 68%)을 백색의 고체로서 에틸 아세테이트로 적정한 후 수득하였다. MS: m/e = 249.2(M+H).
실시예 1
시스-라세미-4-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
시스-라세미-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
(a) 파라-톨루엔설폰산(446mg, 2mmol)을 함유하는 톨루엔(50㎖)중 에틸 아이소니페코테이트(3.7g, 24mmol), 2-페닐사이클로헥산온(5.0g, 29mmol)의 용액을 딘-스탈크 트랩으로 13시간동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 증발시켜 용액 약 15㎖를 남긴 후 1,2-다이클로로에탄(120mL)으로 희석한 후 아세트산(0.95㎖)을 첨가한 다음 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(7.3g, 33mmol)를 조금씩 첨가하였다. 3.5시간 후, 혼합물을 NaOH(3N, 50㎖)로 반응을 중단시키고, 물(50㎖)로 희석하고 유기층을 분리하였다. 이어서, 유기층을 건조하고 증발시켜 헵탄:에틸 아세테이트(9:1) 내지 (4:1) 내지 (3:2)로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 남겨서 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서(5.5g, 75%) 수득하였다. MS: m/e = 316.2(M+H).
시스-라세미-4-(2-나이트로-1-페닐-에틸)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
(b) 빌딩 블록(7)의 제조단계 (a)에 기술한 바와 같이, 1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(1.0g, 3mmol)를 회백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(1.1g, 73%)로 전환시켰다. MS: m/e = 465.4(M+H).
시스-라세미-4-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(c) 빌딩 블록(7)의 제조단계 (b)에 기술한 바와 같이, 4-(2-나이트로-1-페닐-에틸)-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(1.0g, 2mmol)를 밝은 황색의 오일로서 수득되고 다음 단계에서 직접 사용되는 아미노 화합물(810mg, 87%)로 전환시켰다. MS: m/e =435.4(M+H).
(d) 빌딩 블록(7)의 제조단계 (c)에 기술한 바와 같이, 아미노 화합물(810mg, 2mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(607mg, 93%)로 전환시켰다. MS: m/e = 389.4(M+H).
실시예 2
시스-라세미-4-페닐-8-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
라세미-2-p-톨릴-사이클로헥산온(410mg, 2mmol), 라세미-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(502mg, 2mmol) 및 티탄(IV)아이소프로폭사이드(810㎕, 3mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 THF(5mL)로 희석한 후 THF(5㎖)중 폴리메틸하이드록시실록산(261mg, 4mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 상기 용액에 Na(CN)BH3(245mg)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이어서, NaOH(3M, 10㎖)를 첨가하고 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 생성된 침전물을 셀라이트를 통하여 여과하고 여과물을 염수로 세척하고, 건조하고 증발시켜 밝은 황색의 포말로 남겼다. 실리카 겔 상에서 DCM:MeOH:NH40H(25%)(98:2:0.1 내지 95:4.5:0.5)로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(250mg, 29%)을 수득하였다. MS: m/e = 403.6(M+H).
실시예 3
시스-라세미-4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
시스-라세미-1-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
(a) 실시예 1a에 기술한 바와 같이, 라세미-2-p-톨릴-사이클로헥산온(4.2g, 22mmol)을 밝은 황색의 오일로서 수득된 표제 화합물(3.7g, 48%)로 전환시켰다. MS: m/e = 330.4(M+H).
시스-라세미-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2-나이트로-에틸]-1-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
(b) 실시예 1b에 기술한 바와 같이, 시스-라세미-1-(2-p-톨릴-사이클로헥 실)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(700mg, 2mmol)를 황색의 검으로서 수득된 표제 화합물(880mg, 83%)로 전환시켰다. MS: m/e = 497.3(M+H).
시스-라세미-4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(c) 실시예 Ic에 기술한 바와 같이, 시스-라세미-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2-나이트로-에틸]-1-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(880mg, 2mmol)를 황색의 검으로서 수득되고 다음 단계에서 직접 사용되는 아미노 화합물(670mg, 81%)로 전환시켰다. MS: m/e = 467.3(M+H).
(d) 실시예 1d에 기술한 바와 같이, 아미노 화합물(665mg, 1mmol)을 밝은 황색의 고체로서 수득된 표제 화합물(130mg, 22%)로 전환시켰다. MS: m/e= 421. 2(M+H).
실시예 4
시스-라세미-4-(3,4-다이클로로-페닐)-8-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
시스-라세미-4-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-나이트로-에틸]-1-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
(a) 실시예 1b에 기술한 바와 같이, 라세미-1-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(700mg, 2mmol)를 황색의 고체로서 수득된 표제 화합물(772mg, 66%)로 전환시켰다. MS: m/e = 547.2(M).
(b) 실시예 Ic에 기술한 바와 같이, 시스-라세미-4-[1-(3,4-다이클로로-페 닐)-2-나이트로-에틸]-1-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(772mg, 1mmol)를 황색의 검으로서 수득된 표제 화합물(43mg, 6%)로 전환시켰다. MS: m/e = 471.3(M).
실시예 5
시스-라세미-4-(4-메톡시-페닐)-8-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
시스-라세미-4-[1-(4-메톡시-페닐)-2-나이트로-에틸]-1-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
(a) 실시예 1b에 기술한 바와 같이, 라세미-1-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(700mg, 2mmol)를 황색의 검으로서 수득된 표제 화합물(620mg, 57%)로 전환시켰다. MS: m/e = 509.4(M+H).
시스-라세미-4-(4-메톡시-페닐)-8-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(b) 실시예 1c에 기술한 바와 같이, 시스-라세미-4-[1-(4-메톡시-페닐)-2-나이트로-에틸]-1-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(620mg, 1mmol)를 황색의 검으로서 수득된 표제 화합물(410mg, 70%)로 전환시켰다. MS: m/e = 433.5(M+H).
실시예 6
시스-라세미-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
실시예 2에 기술한 바와 같이, 라세미-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산온(417mg, 2mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(150mg, 17%)(4-(4-플루오로-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온 대신 4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온을 사용함)로 전환시켰다. MS: m/e = 407.5(M+H).
다른 방식
시스-라세미-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
시스-라세미-1-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-4-(2-나이트로-1-페닐-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
(a) 실시예 1b에 기술한 바와 같이, 시스-라세미-1-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-피페리딘-4 카복실산 에틸 에스터(800mg, 2.4mmol)를 밝은 황색 검으로서 수득된 표제 화합물(677mg, 59%)로 전환시켰다. MS: m/e =483.3(M).
시스-라세미-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(b) 실시예 1c에 기술한 바와 같이, 1-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-4-(2-나이트로-1-페닐-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(627mg, 1.3mmol)를 밝은 황색의 오일로서 수득되고 다음 단계에서 직접 사용되는 아미노 화합물(497mg, 85%)로 전환시켰다. MS: m/e = 453.6(M).
(c) 실시예 1d에 기술한 바와 같이, 아미노 화합물(497mg, 1.1mmol)을 회백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(197mg, 44%)로 전환시켰다. MS: m/e = 407. 3(M+H).
실시예 7
시스-라세미-4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
시스-라세미-1-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
(a) 실시예 1a에 기술한 바와 같이, 라세미-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산온(7.0g, 36mmol)을 밝은 황색의 오일로서 수득된 표제 화합물(4.5g, 38%)로 전환시켰다. MS: m/e = 334.3(M+H).
시스-라세미-1-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2-나이트로-에틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
(b) 실시예 1b에 기술한 바와 같이, 시스-라세미-1-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(1.0g, 3mmol)(트랜스-β-나이트로스티렌 대신 4-플루오로-트랜스-β-나이트로스티렌을 사용함)를 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(1.2g, 77%)로 전환시켰다. MS: m/e = 501.4(M+H).
시스-라세미-4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(c) 실시예 1c에 기술한 바와 같이, 시스-라세미-1-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2-나이트로-에틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(1.1g, 2mmol)를 밝은 황색의 오일로서 수득되고 다음 단계에서 직접 사용되 는 아미노 화합물(1.0g, 99%)로 전환시켰다. MS: m/e= 471.3(M+H).
(d) 실시예 1d에 기술한 바와 같이, 아미노 화합물(1.05g, 2mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(670mg, 71%)로 전환시켰다. MS: m/e = 425.2(M+H).
시스-라세미-4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(e) 다르게는 라세미-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산온(775mg, 3mmol),라세미-4-(4-플루오로-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(500mg, 3mmol) 및 티탄(IV)아이소프로폭사이드(887㎕, 3mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 실온으로 냉각하고 Na(CN)BH3(245mg, 4mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간동안 교반하였다. 이어서, NaOH(6M, 15㎖)를 첨가하고 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 셀라이트 상에서 여거하고 여과물을 염수로 세척하고, 건조 증발시켜 밝은 황색의 포말을 남겼다. 실리카 겔 상에서 DCM:MeOH:NH40H(25%)(98:2:0.1 내지 95:4.5:0.5)로 용리하면서 크로마토크래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(212mg, 20%)을 수득하였다 . MS: m/e = 425.2(M+H).
시스-라세미-4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(f) 다르게는, 실시예 2에 기술한 바와 같이, 라세미-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산온(500mg, 3mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(219mg, 20%) 로 전환시켰다. MS: m/e = 425.2(M+H).
실시예 8
시스-라세미-4-(3,4-다이클로로-페닐)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
시스-라세미-4-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-나이트로-에틸]-1-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
(a) 실시예 1b에 기술한 바와 같이, 시스-라세미-1-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(800mg, 2.4mmol)(트랜스-β-나이트로스티렌 대신 3,4-다이클로로-ω-나이트로스티렌을 사용함)를 밝은 황색의 포말로 수득된 표제 화합물(779mg, 59%)로 전환시켰다. MS: m/e =551.3(M).
시스-라세미-4-(3,4-다이클로로-페닐)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(b) 실시예 1c에 기술한 바와 같이, 시스-라세미-4-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-나이트로-에틸]-1-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(729mg, 1.3mmol)를 밝은 황색의 오일로서 수득되고 다음 단계에서 직접 사용되는 아미노 화합물(646mg, 93%)로 전환시켰다.
(c) 실시예 1d에 기술한 바와 같이, 아미노 화합물(646mg, 1.2mmol)을 회백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(270mg, 46%)로 전환시켰다. MS: m/e = 475.2(M).
실시예 9
시스-라세미-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-4-(4-메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
시스-라세미-1-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-4-[1-(4-메톡시-페닐)-2-나이트로-에틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
(a) 실시예 1b에 기술한 바와 같이, 시스-라세미-1-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(800mg, 2.4mmol)(트랜스-β-나이트로스티렌 대신 4-메톡시-β-나이트로스티렌을 사용함)를 밝은 황색의 포말로 수득된 표제 화합물(642mg, 52%)로 전환시켰다. MS: m/e = 513.4(M+H).
시스-라세미-4-(3,4-다이클로로-페닐)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(b) 실시예 1c에 기술한 바와 같이, 시스-라세미-1-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-4-[1-(4-메톡시-페닐)-2-나이트로-에틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(601mg, 1.2mmol)를 밝은 황색의 오일로서 수득되고 다음 단계에서 직접 사용되는 아미노 화합물(523mg, 92%)로 전환시켰다. MS: m/e = 483.5(M+H).
(c) 실시예 1d에 기술한 바와 같이, 아미노 화합물(523mg, 1.1mmol)을 백색의 포말로 수득된 표제 화합물(216mg, 46%)로 전환시켰다. MS: m/e = 437.3(M+H).
실시예 10
시스-라세미-4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
시스-라세미-1-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실]-피페리딘-4-카복실 산 에틸 에스터
(a) 실시예 1a에 기술한 바와 같이, 라세미-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온(5.0g, 21mmol)을 밝은 황색의 오일로서 수득된 표제 화합물(2.7g, 34%)로 전환시켰다. MS: m/e = 384.2(M+H).
시스-라세미-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2-나이트로-에틸]-1-[2-4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
(b) 실시예 1b에 기술한 바와 같이, 1-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(1.0g, 3mmol)를 밝은 황색의 오일로서 수득된 표제 화합물(610mg, 43%)로 전환시켰다. MS: m/e = 551.3(M+H).
시스-라세미-4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(c) 실시예 1c에 기술한 바와 같이, 4-[1-(4-플루오로-페닐)-2-나이트로-에틸]-1-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(610mg, 1mmol)를 밝은 황색의 오일로서 수득되고 다음 단계에서 직접 사용되는 아미노 화합물(345mg, 60%)로 전환시켰다. MS: m/e= 521.4(M+H).
(d) 실시예 1d에 기술한 바와 같이, 아미노 화합물(345mg, 1mmol)를 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(268mg, 85%)로 전환시켰다. MS: m/e = 475.4(M+H).
빌딩 블록(15)의 제조
라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
라세미-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(a) 에탄올(250㎖)중 라세미-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(13.10g, 56.9mmol) 및 7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄(5.58g, 56.9mmol)의 현탁액을 3일동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여과물을 증발시켜 회백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(18.14g, 97%)을 수득하였다. MS: m/e = 329.3(M+H).
라세미-8-(2-옥소-사이클로헥실)-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(b) 빌딩 블록(11)의 제조단계 (bi)에 기술한 바와 같이, 8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(18.10g, 55.0mmol)을 고온의 다이에틸에터로부터 적정한 후 밝은 황색의 고체로서 수득된 표제 화합물(15.26g, 76%)로 전환시켰다. MS : m/e = 327.2(M+H).
라세미-4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
라세미-4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(a) 빌딩 블록(15)의 제조단계 (a1)에 기술한 바와 같이, 라세미-4-(4-플루오로-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(8.45g, 34.0mmol)을 회백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(11.63g, 99%)로 전환시켰다. MS: m/e = 347.0(M+H).
라세미-4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(b) 빌딩 블록(15)의 제조단계 (b)에 기술한 바와 같이, 4-(4-플루오로-페 닐)-8-(2-하이드록시-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(2.06g, 6.0mmol)을 실리카 겔 상에서 DCM:MeOH(95:5 내지 85:15)로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제한 후 밝은 황색의 고체로서 수득된 표제 화합물(1.26g, 59%)로 전환시켰다. MS: m/e = 345.2(M+H).
실시예 11
8-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
무수 THF(5㎖)중 1-브로모-4-플루오로벤젠(1.4g, 8mmol)의 용액에 아르곤 하에서 -78℃에서 BuLi(헥산중 1.6M, 5㎖, 8mmol)를 첨가하고 혼합물을 상기 온도에서 1시간동안 유지하였다. 상기 용액에 무수 THF(15㎖)중 8-(2-옥소-사이클로헥실)-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(687mg, 2mmol)의 용액을 첨가하고 염화나트륨(포화됨, 20㎖)을 첨가하기 전에 2시간동안 반응 혼합물을 -20℃까지 가온하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 증발시키고 물(20㎖)을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 15㎖)로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 밝은 갈색의 고체를 남겼다. 실리카 겔 상에서 DCM:MeOH-NH40H(0.5%)(95:5 내지 4:1)로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(380mg, 45%)을 수득하였다. MS : m/e = 423.5(M+H).
실시예 12
8-[2-(3-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
실시예 11에 기술한 바와 같이, 8-(2-옥소-사이클로헥실)-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(500mg, 1.53mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(348mg, 50%)(1-브로모-4-플루오로벤젠 대신 3-브로모-플루오로벤젠을 사용함)로 전환시켰다. MS: m/e = 423.4(M+H).
실시예 13
8-[-2-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
실시예 11에 기술한 바와 같이, 8-(2-옥소-사이클로헥실)-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(500mg, 1.53mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(88mg, 15%)(1-브로모-4-플루오로벤젠 대신 4-브로모아니솔을 사용함)로 전환시켰다.
MS: m/e = 435.6(M+H).
실시예 14
8-[2-하이드록시-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
실시예 11에 기술한 바와 같이, 8-(2-옥소-사이클로헥실)-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(500mg, 1.53mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(411mg, 69%)(1-브로모-4-플루오로벤젠 대신 3-브로모아니솔을 사용함)로 전환시 켰다. MS: m/e =435.4(M+H).
실시예 15
4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(3-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
실시예 11에 기술한 바와 같이, 4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(200mg, 1mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(195mg, 76%)(1-브로모-4-플루오로벤젠 대신 1-브로모-3-플루오로벤젠을 사용함)로 전환시켰다.
실시예 16
4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
실시예 11에 기술한 바와 같이, 4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(200mg, 1mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(178mg, 70%)(1-브로모-4-플루오로벤젠 대신 2-브로모플루오로벤젠을 사용함)로 전환시켰다. MS: m/e = 441.2(M+H).
실시예 17
8-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-4-(4-플루오로-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
실시예 11에 기술한 바와 같이, 4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(200mg, 1mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(205mg, 77%)(1-브로모-4-플루오로벤젠 대신 1-브로모-3-클로로벤젠을 사용함)로 전환시켰다. MS: m/e =457.3(M).
실시예 18
4-{2-[4-(4-플루오로-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자-스피로[4.5]데크-8-일]-1-하이드록시-사이클로헥실}-벤조나이트릴
실시예 11에 기술한 바와 같이, 4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(200mg, 1mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(118mg, 45%)(1-브로모-4-플루오로벤젠 대신 4-브로모벤조나이트릴을 사용함)로 전환시켰다. MS: m/e = 448.2(M+H).
실시예 19
4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
실시예 11에 기술한 바와 같이, 4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(200mg, 1mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(271mg, 95%)(1-브로모-4-플루오로벤젠 대신 4-브로모벤조트라이플루오라이드를 사용함)로 전환시켰다. MS : m/e = 491.2(M+H).
실시예 20
4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-하이드록시-2-(4-메탄설포닐-페닐)-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
실시예 11에 기술한 바와 같이, 4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥 실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(200mg, 1mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(16mg, 6%)(1-브로모-4-플루오로벤젠 대신 4-브로모페닐메틸을 사용함)로 전환시켰다. MS: m/e = 501.5(M+H).
실시예 21
4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-하이드록시-2-p-톨릴-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
실시예 11에 기술한 바와 같이, 4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(200mg, 1mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(178mg, 70%)(1-브로모-4-플루오로벤젠 대신 4-브로모톨루엔을 사용함)로 전환시켰다. MS: m/e = 437.4(M+H).
실시예 22
4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-하이드록시-2-m-톨릴-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
실시예 11에 기술한 바와 같이, 4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(200mg, 1mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(229mg, 90%)(1-브로모-4-플루오로벤젠 대신 3-브로모톨루엔을 사용함)로 전환시켰다. MS: m/e = 437.3(M+H).
실시예 23
4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-하이드록시-2-o-톨릴-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
실시예 11에 기술한 바와 같이, 4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(200mg, 1mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(158mg, 62%)(1-브로모-4-플루오로벤젠 대신 2-브로모톨루엔을 사용함)로 전환시켰다. MS: m/e = 437.4(M+H).
실시예 24
8-[2-(4-t-부틸-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-4-(4-플루오로-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
실시예 11에 기술한 바와 같이, 4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(200mg, 1mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(192mg, 69%)(1-브로모-4-플루오로벤젠 대신 1-브로모-4-t-부틸벤젠을 사용함)로 전환시켰다. MS: m/e = 479.6(M+H).
실시예 25
4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-하이드록시-2-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
실시예 11에 기술한 바와 같이, 4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(216mg, 0.63mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(209mg, 66%)(1-브로모-4-플루오로벤젠 대신 1-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용함)로 전환시켰다. MS: m/e = 507.3(M+H).
실시예 26
4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-하이드록시-2-(4-이미다졸-1-일-페닐)-사이클로헥실]- 2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
실시예 11에 기술한 바와 같이, 4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(344mg, 1.0mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(231mg, 47%)(1-브로모-4-플루오로벤젠 대신 1-(4-브로모페닐)이미다졸을 사용함)로 전환시켰다. MS: m/e = 489.3(M+H).
실시예 27
4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
실시예 11에 기술한 바와 같이, 4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(517mg, 1.5mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(568mg, 84%)(1-브로모-4-플루오로벤젠 대신 4-브로모아니솔을 사용함)로 전환시켰다. MS: m/e = 453.3(M+H).
실시예 28
4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-하이드록시-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
실시예 11에 기술한 바와 같이, 4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(200mg, 1mmol)을 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(199mg, 76%)(1-브로모-4-플루오로벤젠 대신 3-브로모아니솔을 사용함)로 전환시켰다. MS: m/e = 453.3(M+H).
실시예 29
4-(4-플루오로-페닐)-8-트랜스-(4-하이드록시-4-페닐-테트라하이드로-피란-3-일)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
4-(4-플루오로-페닐)-8-트랜스-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(a) 실시예 12a에 기술한 바와 같이, (R)-4-(4-플루오로-페닐)-8-(2-옥소-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(100mg, 0.4mmol)을 실리카 겔 상에서 DCM:MeOH(9:1)로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(57mg, 41%)(옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄 대신 3,5-에폭시테트라하이드로푸란을 사용함)로 전환시켰다. MS: m/e = 349.2(M+H).
4-(4-플루오로-페닐)-8-(4-옥소-테트라하이드로-피란-3-일)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(b) 빌딩 블록(11)의 제조단계 (bi)에 기술한 바와 같이, 4-(4-플루오로-페닐)-8-트랜스-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(128mg, 0.37mmol)을 실리카 겔 상에서 DCM:MeOH(9:1)로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색의 고체로서 수득된 표제 화합물(100mg, 79%)로 전환시켰다. MS: m/e = 347.4(M+H).
4-(4-플루오로-페닐-8-트랜스-(4-하이드록시-4-페닐-테트라하이드로-피란-3-일)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(c) 실시예 1에서 기술한 바와 같이, 4-(4-플루오로-페닐)-8-(4-옥소-테트라하이드로-피란-3-일)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(90mg, 0.26mmol)을 백색 의 고체로서 수득된 표제 화합물(65mg, 59%)(1-브로모-4-플루오로벤젠 대신 페닐리튬을 사용함)로 전환시켰다. MS: m/e = 425.4(M+H).
Figure 112006048567257-PCT00012
Figure 112006048567257-PCT00013
Figure 112006048567257-PCT00014
정제 제형(습윤 과립화)
Figure 112006048567257-PCT00015
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 적합한 분쇄 장치를 통하여 과립을 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분동안 혼합하고; 적합한 프레스로 압착한다.
캡슐 제형
Figure 112006048567257-PCT00016
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5을 첨가하고 3분동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충진한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염:
    화학식 I
    Figure 112006048567257-PCT00017
    상기 식에서,
    A-B는 -CH2-CH2-, -CH2-O- 또는 -O-CH2-이고;
    X는 수소 또는 하이드록시이고;
    R1은 할로겐, 저급 알킬, 시아노, CF3, -OCF3, 저급 알콕시 및 -SO2-저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 또는 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 아릴이고;
    R2는 할로겐, 저급 알킬, CF3 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 아릴이고;
    R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염:
    화학식 I
    Figure 112006048567257-PCT00018
    상기 식에서,
    A-B는 -CH2-CH2- 또는 -CH2-O-이고;
    X는 수소 또는 하이드록시이고;
    R1은 할로겐, 저급 알킬, 시아노, CF3, -OCF3, 저급 알콕시 및 -SO2-저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 또는 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R2는 할로겐 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R3은 수소이고;
    n은 1이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    A-B가 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1 및 R2 둘다가 저급 알킬, 할로겐 또는 CF3에 의해 선택적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    시스-라세미-4-페닐-8-(2-페닐-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온,
    시스-라세미-4-페닐-8-(2-p-톨릴-사이클로헥실)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온,
    시스-라세미-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온,
    시스-라세미-4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온,
    시스-라세미-4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온,
    8-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-4-페닐-2,8-다이아자-스피로[ 4.5]데칸-1-온,
    4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(3-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온,
    4-(4-플루오로-페닐)-8-[2-(2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온,
    8-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-4-(4-플루오로-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온 또는
    4-(4-플루오로-페닐)-8-트랜스-(4-하이드록시-4-페닐-테트라하이드로-피란-3-일)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X가 수소인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    X가 하이드록시인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 2 항에 있어서,
    A-B가 -CH2-O-인 화학식 I의 화합물.
  9. (a) 하기 화학식 11의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 I에서 X가 수소인 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 하기 화학식 15의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 I에서 X가 하이드록시인 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (c) 필요에 따라, 수득된 라세미 형태를 상응하는 거울상이성질체로 분리하는 단계; 및
    필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 11
    Figure 112006048567257-PCT00019
    화학식 7
    Figure 112006048567257-PCT00020
    화학식 Ia
    Figure 112006048567257-PCT00021
    화학식 15
    Figure 112006048567257-PCT00022
    화학식 8
    R1Br
    화학식 Ib
    Figure 112006048567257-PCT00023
    상기 식에서,
    치환체는 상기에서 정의된 바와 같다.
  10. 제 1 항에 있어서,
    제 9 항의 방법에 의해 또는 동등한 방법에 의해 제조된 화합물.
  11. 제 1 항의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제.
  12. 제 11 항에 있어서,
    글라이신 흡수 억제제에 기초한 질병의 치료를 위한 약제.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    질병이 정신병, 통증, 기억 및 학습 장애, 정신분열증, 치매 및 인식 과정이 손상된 기타 질병, 예컨대 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머 질병인 약제.
  14. 정신병, 통증, 기억 및 학습에서 신경퇴행성 장애, 정신분열증, 치매 및 인식 과정이 손상된 기타 질병, 예컨대 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머 질병을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
  15. 본원에서 기술된 발명.
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