HRP20010491A2 - 3,3-biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives - Google Patents

3,3-biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP20010491A2
HRP20010491A2 HR20010491A HRP20010491A HRP20010491A2 HR P20010491 A2 HRP20010491 A2 HR P20010491A2 HR 20010491 A HR20010491 A HR 20010491A HR P20010491 A HRP20010491 A HR P20010491A HR P20010491 A2 HRP20010491 A2 HR P20010491A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
compound according
compound
complex
phenyl
Prior art date
Application number
HR20010491A
Other languages
English (en)
Inventor
Spiros Liras
Martin Patrick Allen
Barbara Eileen Segelstein
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of HRP20010491A2 publication Critical patent/HRP20010491A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Pozadina izuma
Ovaj izum odnosi se na derivate 3,3-biarilpiperidina i 2,2-biarilmorfolina koje se upotrebljava u svojstvu liganada opioidnih receptora.
Prilikom istraživanja biokemije opioida, identificirano je mnoštvo endogenih i neendogenih opioidnih spojeva. U vezi s tim, značajan dio istraživanja posvećen je razumijevanju mehanizma djelovanja opioidnog lijeka, naročito kako se oni odnose prema opioidnim receptorima na stanicama i u diferenciranim tkivima.
Opioidne lijekove se tipično klasificira prema selektivnosti njihovog vezanja na odgovarajuće receptore na stanicama i u diferenciranim tkivima na koje se lijek specifično veže kao ligand. Ti receptori uključuju mi (μ), delta (δ) i kapa (κ) receptore.
U znanstvenoj literaturi je opisano i dokumentirano barem tri podtipa opioidnih receptora (mi, delta i kapa). Sva tri receptora prisutni su u središnjem i perifernom živčanom sustavu mnogih vrsta, uključujući i čovjeka. Aktivacija delta receptora uzrokuje antinocicepciju kod glodavaca, i može uzrokovati analgeziju kod čovjeka, a uz to utječe i na pokretljivost probavnog sustava. (Vidjeti T.F. Burks: "The Pharmacology of Opioid Peptides", izdavač L.F. Tseng, Harwood Academic Publishers, (1995.)).
Dobro poznati narkotički opijati poput morfina i njegovih analoga selektivni su prema mi opioidnom receptoru. Mi receptori posreduju u analgeziji, depresiji respiracije i inhibiciji želučanocrijevne pokretljivosti. Kapa receptori posreduju u analgeziji i sedaciji.
Postojanje delta receptora je relativno nedavno otkriveno, što je slijedilo nakon izdvajanja i karakteriziranja endogenih enkefalinskih peptida, koji su ligandi delta receptora. Tijekom proteklog desetljeća istraživanjem su dobiveni važni podaci o delta receptoru, no njegova funkcija još nije razjašnjena. Delta receptori posreduju u analgeziji, no čini se da ne inhibiraju crijevnu pokretljivost na način tipičan za mi receptore.
US patent br. 4.816.586, prijavljen 28. ožujka 1989, od strane P.S. Portoghese-a, odnosi se na različite antagoniste delta opioidnog receptora. Za te spojeve opisano je da posjeduju jedinstveni antagonistički profil naspram opioidnih receptora, a uključuju spojeve visoko selektivne prema delta opioidnom receptoru.
US patent br. 4.518,711, prijavljen 21. svibnja 1985, od strane V.J. Hruby-ja i drugih, opisuje prstenaste, konformacijski blokirane analoge enkefalina. Ti spojevi uključuju i agoniste i antagoniste delta receptora, te se navodi da uzrokuju farmakološka i terapeutska djelovanja, poput analgezije, u slučaju agonističkih vrsta takvih spojeva. Za antagonističke vrste opisanih spojeva smatra se da bi bili korisni u tretmanu shizofrenije, Alzheimer-ove bolesti, te dišne i kardiovaskularne funkcije.
S. Goenechea i drugi u radu "Investigation of Biotransformation of Meclozine in Human Body", J. Clin. Chem. Clin. Biochem, 26(2), 105-15, (1988.), opisuju oralnu primjenu poliarilnog piperazinskog spoja u istraživanju metabolizma meklozina kod ljudskih subjekata.
W. Meuldermans i drugi se u radu "Plasma Levels, Biotransformation and Excretion of Oxatomide in Rats, Dogs, and Man" Xenobiotica, 15(6), 445-62, (1984.), pozivaju na istraživanje metabolizma, razina u plazmi, biotransformacije i izlučivanja oksatomida.
T. Iwamoto i drugi u radu "Effects of KB-2796, A New Calcium Antagonist, and Other Diphenylpiperazines on [3H]nitrendipine Binding", Jpn. J. Pharmacol, 48(2), 241-7, (1988.), opisuju djelovanje poliaril piperazina kao kalcijskog antagonista.
K. Natsuka i drugi u radu "Synthesis and Structure-Activity Relationships of 1-Supstitututed 4-(1,2-Diphenylethyl)piperazine Derivates Having Narcotic Agonist and Antagonost Activity" J. Med. Chem, 30 (10), 1779-1787, (1987.), opisuju racemate i enantiomere 1-supstituiranih 4-[2-(3-hidroksifenil)-1-feniletil]-piperazinskih derivata.
Evropska patentna prijava br. 458.160, objavljena 27. studenog 1991, odnosi se na izvjesne supstituirane difenilmetanske derivate u svojstvu analgetika i antiflogistika, uključujući spojeve kod kojih je metilenski most (povezuje dva fenilna ostatka) supstituiran piperidinilnom ili piperazinilnom grupom na metilenskom ugljiku.
Južnoafrička patentna prijava br. 8604522, objavljena 12. prosinca 1986, odnosi se na izvjesne N-suspstituirane arilalkil i aril-alkilen supstituirane amino-heterocikličke spojeve, uključujući piperidinske derivate, u svojstvu kardiovaskularno, antihistaminski i sekretolitički aktivnih tvari.
Evropska patentna prijava br. 133,323, objavljena 20. veljače 1985, odnosi se na izvjesne difenilmetil piperazinske spojeve, u svojstvu nesedativnih antihistaminika.
U stanju tehnike postoji potreba za poboljšanim opioidnim spojevima, osobito spojevima koji ne uzrokuju ovisnost i druge nepoželjne nuspojave svojstvene konvencionalnim opioidima, poput morfina i petidina.
Ovdašnji izumitelj otkrio je novu klasu 3,3-biarilpiperidinskih i morfolinskih derivata koji su potentni i selektivni delta opioidni ligandi, a koji su korisni su u tretmanu odbacivanja transplantanata organa i presadaka kože, epilepsije, kronične boli, neurogene boli, nesomatske boli, moždanog udara, ishemije velikog mozga, šoka, ozlijede glave, ozlijede leđne moždine, moždanog edema, Hodgkin-ove bolesti, Sjogren-ove bolesti, sistemskog lupus eritemoideusa, želučanocrijevnih poremećaja, poput funkcionalne bolesti crijeva, sindroma nadražljivog crijeva, funkcionalne diareje, funkcionalne distenzije, neulcerogene dispepsije i drugih poremećaja pokretljivosti ili lučenja, te povraćanja, akutne boli, kronične boli, neurogene boli, nesomatske boli, alergija, poremećaja disanja poput astme, kašlja i prestanka disanja, upalnih poremećaja, poput reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, psorijaze i upalne bolesti crijeva, poremećaja spolnomokraćnog sustava, poput inkontinencije mokraće, hipoksije (npr. perinatalne hipoksije), hipoglikemijskog oštećenja živaca, ovisnosti i navika na kemijska sredstva (npr. ovisnosti ili navike na opijate, benzodiazepine, kokain, nikotin ili etanol), sindroma ustezanja od alkohola i lijekova, te cerebralnih ispada nakon kirurškog zahvata i presađivanja srčane premosnice.
Bit izuma
Ovaj izum odnosi se na spojeve formule
[image] ,
gdje R1 je vodik, (C0-C8)alkoksi–(C1-C8)alkil–, gdje ukupan broj ugljikovih atoma je � 8, aril, aril–(C1-C8)alkil–, heteroaril, heteroaril–(C1-C8)alkil–, heterocikl, heterociklo–(C1-C8)alkil, (C3-C7)cikloalkil–, ili (C3-C7)cikloalkil–(C1-C8)alkil, gdje navedeni aril i arilni ostatak navedenog aril–(C1-C8)alkil– se, neovisno, bira između fenila i naftila, gdje navedeni heteroaril i heteroarilni ostatak navedenog heteroaril–(C1-C8)alkil– se, neovisno, bira između pirazinila, benzofuranila, kinolila, izokinolila, benzotienila, izobenzofurila, pirazolila, indolila, izoindolila, benzimidazolila, purinila, karbazolila, 1,2,5-tiadiazolila, kinazolinila, piridazinila, pirazinila, cinolinila, ftalazinila, kinoksalinila, ksantinila, hipoksantinila, pteridinila, 5-azacitidinila, 5-azauracilila, triazolopiridinila, imidazolopiridinila, pirolopirimidinila, pirazolopirimidinila, oksazolila, oksadiazolila, izoksazoila, tiazolila, izotiazolila, furanila, pirazolila, pirolila, tetrazolila, triazolila, tienila, imidazolila, piridinila i pirimidinila; gdje navedeni heterocikl i heterociklički ostatak navedenog heterociklo–(C1-C8)alkil– se bira između zasićenog ili nezasićenog nearomatskog mono- ili bicikličkog sustava prstenova, gdje navedeni monociklički sustav prstena sadrži od 4-7 atoma ugljika u prstenu, od kojih se 1-3 može, izborno, zamijeniti s O, N ili S, gdje navedeni biciklički sustav prstenova sadrži od 7-12 atoma ugljika u prstenu, od kojih se 1-4 može, izborno, zamijeniti s O, N ili S; gdje se bilo koji od arilnih, heteroarilnih ili heterocikličkih ostataka od R1 može, izborno, supstituirati s 1-3 supstitutuenta, po mogućnosti 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između halo (tj. klora, fluora, broma ili joda), (C1-C6)alkila, izborno supstituiranog s 1-7 (po mogućnosti od 0-4) atoma fluora, fenila, benzila, hidroksi, acetila, amino, cijano, nitro, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkilamino i [(C1-C6)alkil]2amino, gdje se bilo koji od alkilnih ostataka u R1 (npr. alkilnih ostataka alkilnih, alkoksi ili alkilamino grupa) može, izborno, supstituirati s 1-7 (po mogućnosti od 0-4) atoma fluora;
R2 je vodik, aril, heteroaril, heterocikl, SO2R4, COR4, CONR5R6, COOR4, ili C(OH)R5R6, gdje bilo koji od R4, R5 i R6 je definiran, neovisno, kao što je R1 definiran gore, ili R5 i R6, skupa s ugljikom ili dušikom, na koji su oba vezana, tvore 3-7-eročlani zasićen prsten, koji sadrži od 0-3 heterougljika, odabranih, neovisno, između O, N i S, gdje navedeni aril, heteroaril i heterocikl su definirani gore, u definiciji R1, gdje se bilo koji od arilnih, heteroarilnih i heterocikličkih ostataka od R2 može, izborno, supstituirati s 1-3 supstitutuenta, po mogućnosti 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između halo (tj. klora, fluora, broma ili joda), (C1-C6)alkila, izborno supstituiranog s 1-7 (po mogućnosti od 0-4) atoma fluora, fenila, benzila, hidroksi, acetila, amino, cijano, nitro, (C1-C6)alkoksi, izborno supstituiranog s 1-7 (po mogućnosti od 0-4) atoma fluora, (C1-C6)alkilamino i [(C1-C6)alkil]2amino;
R3 je hidroksi, –NHSO2R7, –C(OH)R7R8, –OC(=O)R7, fluor ili –CONHR7, gdje R7 i R8 su isti ili različiti, a bira ih se između vodika, (C1-C4)alkila, (C1-C4)alkoksi i (C1-C4)alkoksi–(C1-C4)alkila, s ukupno � 4atoma ugljika, gdje se bilo koji od alkilnih ostataka od R7 i R8 može, izborno, supstituirati s 1-7 (po mogućnosti od 0-4) atoma fluora;
Q je kisik ili CH2;
X je CH ili N; a
Z1 i Z2 se, neovisno, bira između vodika, halo i (C1-C5)alkila;
uz uvjet da tamo nema dva susjedna atoma kisika te da u prstenu bilo kojeg heterocikličkog ili heteroarilnog ostatka formule I niti uz atom dušika, niti uz atom sumpora nema niti jednog atoma kisika;
i na farmaceutski prihvatljive soli takvih spojeva.
Poželjni spojevi formule I uključuju one gdje Q je CH2.
Drugi poželjni spojevi formule I su oni gdje X je CH.
Drugi poželjni spojevi formule I su oni gdje R3 je OH, CONH2, ili fluor.
Drugi poželjni spojevi formule I su oni gdje R2 se bira između C(OH)(C2H6)2, CON(C2H6)2, CONCH3(C2H6) i slijedećih prstenastih grupa:
[image] .
Drugi poželjni spojevi formule I su oni gdje Z1 i Z2 se, neovisno, bira između vodika i fluora.
Drugi poželjni spojevi formule I su oni gdje R1 se bira između alila, ciklopropilmetila, metila, 2,2,2-trifluoretila, metalila, izopropil, 2-piridinila, 2-pirimidinila, i
[image] .
Primjeri drugih ostvarenja ovog izuma su slijedeći:
spojevi formule I, gdje Q je kisik, a X je CH;
spojevi formule I, gdje Q je kisik, a X je N;
spojevi formule I, gdje Q je kisik, X je CH, a R3 je OH, CONH2, ili fluor;
spojevi formule I, gdje Q je kisik, a X je N;
spojevi formule I, gdje Q je CH2, X je N, a R3 je OH, CONH2, ili fluor;
spojevi formule I, gdje Q je CH2, X je N, R3 je OH, CONH2, ili fluor, a R2 se bira između C(OH)(C2H6)2, CON(C2H6)2 i jedne od prstenastih grupa (a) - (f), opisanih gore; zatim
spojevi formule I, gdje Q je kisik, X je CH, i R3 je OH, CONH2, ili fluor;
spojevi formule I, gdje Q je kisik, X je NH, R3 je OH, CONH2, ili fluor, a R2 se bira između C(OH)(C2H6)2, CON(C2H6)2 i jedne od prstenastih grupa (a) - (f), opisanih gore;
spojevi formule I, gdje Q je kisik, X je CH, R3 je OH, CONH2 ili fluor, Z1 i Z2 ili se bira, neovisno, između vodika i fluora, a R1 se bira između alila, ciklopropilmetila, metila, metalila, izopropila, 2-piridinila, 2-pirimidinila i prstenaste grupe (g), opisane gore; i zatim
spojevi formule I, gdje Q je kisik, X je NH, R3 je OH, CONH2 ili fluor, Z1 i Z2 ili se bira, neovisno, između vodika i fluora, a R1 se bira između alila, ciklopropilmetila, metila, metalila, izopropila, 2-piridinila, 2-pirimidinila i prstenaste grupe (g), opisane gore.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli su ligandi opioidnih receptora i korisni su u tretmanu niza neuroloških ili želučanocrijevnih poremećaja. Primjeri poremećaja koje se može tretirati spojevima formule I i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima su odbacivanje transplantanata organa i presadaka kože, epilepsija, kronična bol, neurogena bol, nesomatska bol, moždani udar, ishemija velikog mozga, šok, ozljeda glave, ozljeda leđne moždine, moždani edem, Hodgkin-ova bolest, Sjogren-ova bolest, sistemski lupus eritemoideus, želučanocrijevni poremećaji, poput gastritisa, funkcionalne bolesti crijeva, sindroma nadražljivih crijeva, funkcionalne diareje, funkcionalne distenzije, neulcerogene dispepsije i drugih poremećaja pokretljivosti ili lučenja i povraćanje, akutna bol, kronična bol, neurogena bol, nesomatska bol, alergije, poremećaji disanja, poput astme, kašlja i prestanka disanja, upalni poremećaji, poput reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, psorijaze i upalne bolesti crijeva, poremećaji spolnomokraćnog sustava, poput inkontinencije mokraće i hipoksije (npr. perinatalne hipoksije), hipoglikemijsko oštećenje živaca, ovisnosti i navike o kemijskim sredstvima (npr. ovisnost ili navika na opijate, benzodiazepine, kokain, nikotin ili etanol), sindrom ustezanja od narkotika i alkohola i cerebralni ispadi nakon kirurškog zahvata i presađivanja srčane premosnice.
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski prihvatljive kisele adicijske i alkalne adicijske soli spojeva formule I. Kiseline koje se upotrebljava u dobivanju farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli gore navedenih alkalnih spojeva iz ovog izuma su one koje tvore neotrovne kisele adicijske soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, poput hidrokloridnih, hidrobromidnih, hidrojodidnih, nitratnih, sulfatnih, bisulfatnih, fosfatnih, kiselih fosfatnih, acetatnih, laktatnih, citratnih, kiselih citratnih, tartaratnih, kiselih tartaratnih, sukcinatnih, fumaratnih, glukonatnih, glukaratnih, benzoatnih, metansulfonatnih, etansulfonatnih, benzensulfonatnih, p-toluensulfonatnih i pamoatnih [tj. 1,1'-bis-(2-hidroksi-3-naftoatnih)] soli. Kemijske alkalije koje se upotrebljava kao reagense u dobivanju farmaceutski prihvatljivih alkalnih soli iz ovog izuma su one koje tvore neotrovne alkalne soli s kiselim spojevima formule I. Takve neotrovne alkalne soli uključuju one koje se izvode iz farmaceutski prihvatljivih kationa poput natrija, kalija, kalcija i magnezija itd.
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski prihvatljive alkalne adicijske soli spojeva formule I. Sve ove soli dobiva se konvencionalnim tehnikama. Kemijske alkalije koje se upotrebljava kao reagense u dobivanju farmaceutski prihvatljivih alkalnih soli iz ovog izuma su one koje tvore neotrovne alkalne soli s kiselima spojevima formule I. Takve neotrovne alkalne soli uključuju one koje se izvode iz farmaceutski prihvatljivih kationa poput natrija, kalija, kalcija i magnezija itd.
Za pregled farmaceutski prihvatljivih soli vidjeti rad Berge i drugi: "J. Pharm. Sci.", 66, 1-19 (1977.).
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak za tretiranje poremećaja i stanja, na čiji se tretman ili sprječavanje može utjecati ili ih olakšavati moduliranjem (tj. povećanjem ili smanjenjem) vezanja na opioidne receptore kod sisavca, uključujući čovjeka, koji sadrži količinu spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvornu u tretiranju takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum također se odnosi na postupak tretiranja poremećaja i stanja, na čiji se tretman može utjecati ili ga olakšavati moduliranjem vezanja na opioidne receptore kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem takav tretman treba, količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u tretiranju takvog poremećaja ili stanja.
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak za tretiranje poremećaja i stanja, kojeg se bira između upalnih bolesti, poput artritisa (npr. reumatoidnog artritisa i osteoartritisa), psorijaze, astme, ili upalne bolesti crijeva, poremećaja dišne funkcije, poput astme, kašlja i prestanka disanja, alergija, želučanocrijevnih poremećaja, poput gastritisa, funkcionalne bolesti crijeva, sindroma nadražljivih crijeva, funkcionalne diareje, funkcionalne distenzije, funkcionalne boli, neulcerogene dispepsije i drugih poremećaja pokretljivosti ili lučenja i povraćanja, moždanog udara, šoka, moždanog edema, ozljede glave, ozljede leđne moždine, ishemije velikog mozga, cerebralnih ispada nakon kirurškog zahvata i presađivanja srčane premosnice, poremećaja spolnomokraćnog sustava, poput inkontinencije mokraće, ovisnosti i navike o kemijskim sredstvima (npr. ovisnosti ili navike na alkohol, opijate, benzodiazepine, nikotin, heroin ili kokain), kronične boli, nesomatske boli, akutne boli i neurogene boli, sistemskog lupus eritemoideusa, Hodgkin-ove bolesti, Sjogren-ove bolesti, epilepsije i odbacivanja transplantanata organa i presadaka kože kod sisavca, uključujući čovjeka, koji sadrži količinu spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvornu u moduliranju glutamatne neurotransmisije, kao i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum također se odnosi na postupak tretiranja stanja, kojeg se bira između upalnih bolesti, poput artritisa (npr. reumatoidnog artritisa i osteoartritisa), psorijaze, astme, ili upalne bolesti crijeva, poremećaja dišne funkcije, poput astme, kašlja i prestanka disanja, alergija, želučanocrijevnih poremećaja, poput gastritisa, funkcionalne bolesti crijeva, sindroma nadražljivih crijeva, funkcionalne diareje, funkcionalne distenzije, funkcionalne boli, neulcerogene dispepsije i drugih poremećaja pokretljivosti ili lučenja i povraćanja, moždanog udara, šoka, moždanog edema, ozljede glave, ozljede leđne moždine, ishemije velikog mozga, cerebralnih ispada nakon kirurškog zahvata i presađivanja srčane premosnice, poremećaja spolnomokraćnog sustava, poput inkontinencije mokraće, ovisnosti i navike o kemijskim sredstvima (npr. ovisnosti ili navike na alkohol, opijate, benzodiazepine, nikotin, heroin ili kokain), kronične boli, nesomatske boli, akutne boli i neurogene boli, sistemskog lupus eritemoideusa, Hodgkin-ove bolesti, Sjogren-ove bolesti, epilepsije i odbacivanja transplantanata organa i presadaka kože kod sisavca, uključujući čovjeka, koji se sastoji u primjeni na takvom sisavcu, uključujući čovjeka, količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u moduliranju glutamatne neurotransmisije.
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak za tretiranje poremećaja ili stanja, na čiji se tretman može utjecati ili ga olakšavati moduliranjem vezanja na opioidne receptore kod sisavca, uključujući čovjeka, koji sadrži količinu spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvornu u moduliranju vezanja, kao i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum također se odnosi na postupak tretiranja poremećaja ili stanja, na čiji se tretman može utjecati, ili ga olakšavati, moduliranjem kod sisavca, uključujući čovjeka, koji se sastoji u primjeni na takvom sisavcu količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u moduliranju vezanja na opioidni receptor.
Ovaj izum također se odnosi na postupak tretiranja stanja, kojeg se bira između upalnih bolesti, poput artritisa, psorijaze, astme, ili upalne bolesti crijeva, poremećaja dišne funkcije, poput astme, kašlja i prestanka disanja, alergija, želučanocrijevnih poremećaja, poput gastritisa, funkcionalne bolesti crijeva, sindroma nadražljivih crijeva, funkcionalne diareje, funkcionalne distenzije, funkcionalne boli, neulcerogene dispepsije i drugih poremećaja pokretljivosti ili lučenja i povraćanja, moždanog udara, šoka, moždanog edema, ozljede glave, ozljede leđne moždine, ishemije velikog mozga, cerebralnih ispada nakon kirurškog zahvata i presađivanja srčane premosnice, poremećaja spolnomokraćnog sustava, poput inkontinencije mokraće, ovisnosti i navike na kemijska sredstva (npr. ovisnosti ili navike na alkohol, opijate, benzodiazepine, nikotin, heroin ili kokain), kronične boli, nesomatske boli, akutne boli i neurogene boli, sistemskog lupus eritemoideusa, Hodgkin-ove bolesti, Sjogren-ove bolesti, epilepsije i odbacivanja transplantanata organa i presadaka kože, koji se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem takav tretman treba, količine spoja formule I djelotvorne u tretiranju takvog stanja.
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak za tretiranje stanja, kojeg se bira između upalnih bolesti, poput artritisa, psorijaze, astme, ili upalne bolesti crijeva, poremećaja dišne funkcije, poput astme, kašlja i prestanka disanja, alergija, želučanocrijevnih poremećaja, poput gastritisa, funkcionalne bolesti crijeva, sindroma nadražljivih crijeva, funkcionalne diareje, funkcionalne distenzije, funkcionalne boli, neulcerogene dispepsije i drugih poremećaja pokretljivosti ili lučenja i povraćanja, moždanog udara, šoka, moždanog edema, ozljede glave, ozljede leđne moždine, ishemije velikog mozga, cerebralnih ispada nakon kirurškog zahvata i presađivanja srčane premosnice, poremećaja spolnomokraćnog sustava, poput inkontinencije mokraće, ovisnosti i navike o kemijskim sredstvima (npr. ovisnosti ili navike na alkohol, opijate, benzodiazepine, nikotin, heroin ili kokain), kronične boli, nesomatske boli, akutne boli i neurogene boli, sistemskog lupus eritemoideusa, Hodgkin-ove bolesti, Sjogren-ove bolesti, epilepsije i odbacivanja transplantanata organa i presadaka kože, koji sadrži količinu spoja formule I djelotvorne u tretiranju takvog stanja, kao i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ukoliko nije drugačije navedeno, alkilne grupe koje se ovdje navodi, kao i alkilni ostaci drugih grupa koje se ovdje navodi (npr. alkoksi), mogu biti ravnolančane ili razgranate, a također mogu biti i prstenaste (npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil) ili biti ravnolančane ili razgranate i sadržavati prstenaste ostatke.
Izraz "alkoksi", kao što se ovdje upotrebljava, znači "–O–alkil", gdje "alkil" je definiran gore.
Izraz "alkilen", kao što se ovdje upotrebljava, znači alkilnu grupu s dva dostupna vezna mjesta (tj. –alkil–, gdje alkil je definiran gore).
Izraz "tretiranje", kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na poništavanje, ublažavanje, inhibiranje napredovanja, ili sprječavanje poremećaja ili stanja na koje se izraz odnosi ili, jednog ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Izraz "tretman", kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na čin tretiranja, gdje je "tretiranje" definirano neposredno prije.
Ukoliko nije drugačije navedeno, "halo" i "halogen", kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na fluor, brom, klor ili jod.
Spojevi formule I mogu imati kiralne centre i stoga mogu postojati u različitim enantiomernim i dijastereomernim oblicima. Ovaj izum odnosi se na sve optičke izomere i sve druge stereoizomere spojeva formule I, na sve njihove racemske i druge smjese, kao i na sve farmaceutske pripravke i postupke tretmana, definirane gore, koji sadrže ili upotrebljavaju takve izomere ili smjese.
Formula I, gore, također uključuje izotopski označene spojeve, istovjetne onima opisanim u formuli 1, uz činjenicu da je jedan ili više atoma zamijenjeno atomom atomske mase ili masenog broja različitog od onog koji obično dolazi u prirodi. Primjeri izotopa, koje se može ugraditi u spojeve iz ovog izuma, uključuju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, fluora i klora, poput 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, odnosno 36Cl. Izvjesni izotopski označeni spojevi iz ovog izuma, primjerice, takvi kao što su oni koji sadrže radioaktivne izotope, poput 3H i 14C, korisni su u testovima raspodjele lijekova ili supstratnih tkiva. Izpotopi tricij, tj. 3H, i ugljik-14, tj. 14C, su osobito pogodni zbog lakoće njihova dobivanja i detektibilnosti. Osim toga, supstitucija težim izotopima, poput deuterija, tj. 2H, može omogućiti izvjesne terapijske prednosti, koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, primjerice, produljenje poluživota in vivo ili smanjenje potrebne doze, te stoga može imati prednost u izvjesnim okolnostima. Izotopski označene spojeve formule I iz ovog izuma može se, općenito, dobiti provođenjem postupaka opisanim niže u Shemama i/ili Primjerima, supstituiranjem izotopski neoznačenog reagensa lako dostupnim izotopski označenim reagensom.
Detaljan opis izuma
Spojeve formule I može se dobiti postupcima prikazanim u Shemama 1-9, što je prodiskutirano niže. U reakcijskim shemama i raspravi koja slijedi, ukoliko nije drugačije navedeno, X, Q, Y, Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 i strukturna formula I definirani su kao gore.
Shema 1 prikazuje postupak dobivanja spojeva opće formule I, gdje R3 je (C1-C6)alkoksi ili fluor, R2 je CONR5R6, Y je ugljik, Q je ugljik, X je ugljik i R1 je definiran gore, uz uvjet da nije vezan na piperidinski dušik na sekundarnom alkilnom ugljiku ili arilnoj grupi. Prema Shemi 1, brombenzenski derivat formule 0, gdje R3 je metoksi ili fluor, hladi se do –70°C u suhom tetrahidrofuranu, zatim se doda otopina n-butillitija. Dobivena otopina nakon toga reagira s N-benzilpiperidin-3-onom, a zatim se otopini dopusti neka se zagrije do sobne temperature, kako bi se dobilo odgovarajući spoj formule 1.
Alternativno, benzenski derivat formule 0 u tetrahidrofuranu može reagirati s magnezijem na temperaturi od oko 0°C do temperature refluksa, počevši, po mogućnosti, na sobnoj temperaturi, tijekom oko 3 sata, zatim se grije do refluksa i pušta neka reakcija teče još 1 sat, nakon čega se N-benzilpiperidin-3-on doda u smjesu. Dobivenu otopinu se zatim miješa na temperaturi raspona od oko 0°C do temperature refluksa, po mogućnosti približno na sobnoj temperaturi, kako bi se dobilo odgovarajući spoj formule 1.
Spoj formule 1, dobiven bilo kojim od ovih postupaka, u dikloretanu reagira zatim s fenolom i aluminij kloridom ili drugom Lewis-ovom kiselinom (npr. cink kloridom, bor trifluorid eteratom), a dobivenu otopinu miješa se na temperaturi raspona od oko 0°C do temperature refluksa, po mogućnosti približno na temperaturi refluksa, kako bi se dobilo odgovarajući fenolni derivat formule 2. Spoj formule 2 reagira zatim s trifluormetan sulfonskim anhidridom ili drugim pogodnim reagensom, poput N-feniltrifluormetansulfonimida, u prisustvu alkalije, poput piridina, trietilamina, drugog trialkil amina, hidrida ili karbonata alkalnog metala, kako bi se dobilo trifluormetan sulfonatni ester formule 3. Ovu reakciju se tipično provodi u diklormetanu, na temperaturi raspona od oko 0°C do temperature refluksa, po mogućnosti približno na sobnoj temperaturi.
Spoj formule 3 smješten je pod atmosferu ugljik monoksida, pod tlakom raspona od oko 96,5-689,5 kPa (14-100 psi), u otopinu dimetilsulfoksida i nižeg alkanola, poput metanola ili etanola, s pogodnom trialkilaminskom alkalijom (npr. trietilaminom) i paladij acetatom s 1,3-bis(difenilfosfino)propanom (1,3-bis(diphenylphosphino)propane, DPPP), 1,3-bis(difenilfosfino)-ferocenom (1,3-bis(diphenylphosphino)-ferrocene, DPPF) ili drugim pogodnim paladijskim ligandom. Može se također upotrebljavati i druge pogodne paladijske katalizatore, poput bis(trifenilfosfin) paladij diklorida. Ovu reakciju provodi se na temperaturama raspona od oko 20-100°C.
Reakcija estera formule 4 s aluminij amidom primarnog ili sekundarnog amina, primjerice, dietil amina, u otapalu poput dikloretana ili toluena, na temperaturi raspona od oko 20 do približno temperature refluksa, po mogućnosti približno na temperaturi refluksa, daje odgovarajući amid formule 5. Variranje prirode grupe R1 na piperidinskim dušiku može se postići na način kao što je prikazano procesnim koracima (5 → 6 → �) u Shemi 1. Spoj formule 5 smješten je pod atmosferu vodika, pod tlakovima raspona od oko 96,5-689,5 kPa (14-100 psi), u etanolu ili drugom otapalu, poput octene kiseline ili metanola, kako bi se dobilo odgovarajući spoj formule 6. Ovu reakciju tipično se provodi na temperaturi od oko 0°C do približno temperature refluksa, po mogućnosti približno na sobnoj temperaturi.
Reakcija spoja formule 6 s aldehidom i natrij triacetoksiborhidridom ili drugim reducensom (npr. natrij borhidridom ili natrij cijanborhidridom), u diklormetanu, 1,2 dikloretanu ili drugom pogodnom otapalu, poput metanola, etanola ili toluena, na temperaturi raspona od oko 0-100°C, po mogućnosti približno na sobnoj temperaturi, daje traženi spoj formule 7.
Shema 1
[image]
Shema 1 (nastavak)
[image]
Spojeve formule I, gdje R1 je grupa koja se veže na piperidinski dušik preko arilnog ostatka ili primarnog ili sekundarnog alkilnog ostatka, može se dobiti reakcijom odgovarajućeg spoja formule 6 s alkilirajućim ili arilirajućim agensom formule R1X, gdje X je izlazna grupa, poput klora, broma, joda, triflata (OTf), mezilata (OMs) ili tosilata (Ots), i natrij ili kalij karbonatom ili drugim karbonatom ili bikarbonatom alkalnog metala, u otapalu poput dimetilformamida, diklormetana ili 1,2 dikloretana, na temperaturi raspona od oko 20-100°C, kao što je prikazano niže u Shemi 2.
Shema 2
[image]
Spojeve opće formule I, gdje R3 je hidroksi, može se dobiti uklanjanjem zaštite s odgovarajućeg alkil etera formule 7 (gdje R10 je (C1-C6)alkil) bor tribromidom u diklormetanu, ili vodenom otopinom bromovodične i octene kiseline, ili natrij etantiolatom u dimetilformamidu, na temperaturi raspona od oko 0°C do temperature refluksa, kao što je prikazano u Shemi 3. Prilikom upotrebe bor tribromida poželjna je sobna temperatura, prilikom upotrebe bromovodične/octene kiseline poželjna je temperatura refluksa, a prilikom upotrebe natrij etanmetiolata poželjna je temperatura od oko 100-120°C.
Shema 3
[image]
Karboksamid formule 12 može se dobiti prevođenjem fenola formule 9 u triflatni ester formule 10, uz dodatak triflanhidrida u prisustvu alkalije, poput piridina ili trialkilaminske alkalije, poput trietilamina, u prisustvu dimetilamino piridina, u otapalu poput metilen klorida, na temperaturi raspona od –40°C do temperature refluksa, po mogućnosti na 0°C. Triflatni ester formule 10 se zatim prevede u nitrit formule 11 reakcijom s cink cijanidom i paladijskim katalizatorom, poput tetrakis trifenilfosfin paladija, u otapalu poput dimetilformamida, ili toluena, na temperaturi od oko 0°C do približno temperature refluksa, po mogućnosti približno na temperaturi refluksa. Nitril formule 11 može se prevesti u karboksamid formule 12 reakcijom s vodik peroksidom i natrij karbonatom u etanolu, na temperaturi raspona od oko 0°C do približno temperature refluksa, po mogućnosti približno na sobnoj temperaturi.
Shema 4
[image]
Spojeve opće formule I, gdje R3 je metoksi, hidroksi ili fluor, a R2 je aromatski ili heteroaromatski ostatak (u Shemi 5 navode se kao spojevi formule 14) može se dobiti organometalnom reakcijom spoja formule 3 s aril i heteroaril boronskom kiselinom, gdje su aril i heteroaril definirani u definiciji R1 i R2, u otapalu poput etanola ili toluena, u prisustvu paladijskog katalizatora, poput tetrakis trifenilfosfin paladija, i trialkilaminske alkalije (npr. trietilamina) ili alkalije karbonata alkalnog metala, kao što je prikazano niže u Shemi 5. Ovu reakciju obično se provodi na temperaturi od približno sobne temperature do približno temperature refluksa, po mogućnosti približno na temperaturi refluksa.
Shema 5
[image]
Spojeve opće formule I, gdje R3 je fluor ili metoksi, a R2 je karbinol, poput dietil karbinola (u Shemi 6 navode se kao spojevi formule 15) može se dobiti, kao što je prikazano u Shemi 6, reakcijom estera formule 4 s alkil Grignard-ovim ili alkil litijevim reagensom, u otapalu poput etera ili tetrahidrofurana, na temperaturi raspona od oko –78°C do približno temperature refluksa, počevši, po mogućnosti, na sobnoj temperaturi, a zatim uz grijanje do približno temperature refluksa.
Shema 6
[image]
Spojeve formula 14 (Shema 5) i 15 (Shema 6) može se prevesti u analogne spojeve, gdje R3 = CONH2, postupcima prikazanim u Shemama 3 i 4, te opisanim gore, u sintezi karboksamida formule 12.
Spojeve opće formule 16 može se dobiti, kao što je prikazano u Shemi 7, reakcijom fenola formule 9 s kiselim kloridom, u prisustvu piridina ili trialkilamina, poput trietilamina u diklormetanu, tetrahidrofuranu ili drugom pogodnom otapalu, na temperaturi raspona od oko –78°C do približno temperature refluksa, po mogućnosti na sobnoj temperaturi.
Shema 7
[image]
Shema 8 prikazuje postupak dobivanja spojeva opće formule I, gdje Q je kisik, R3 je metoksi, hidroksi, R2 je CONR5R6, a R1 je definiran gore. Prema Shemi 8, brombenzenski derivat formule 17, gdje R3 je metoksi ili fluor, hladi se do –70°C u suhom tetrahidrofuranu i reagira s otopinom n-butillitija. Dobivena otopina zatim reagira s pogodno supstituiranim aril aldehidom formule 18, a zatim se otopini dopusti neka se zagrije do sobne temperature, kako bi se dobilo odgovarajući spoj formule 19.
Alternativno, benzenski derivat formule 17 u tetrahidrofuranu može reagirati s magnezijem na temperaturi od oko 0°C do približno temperature refluksa, počevši, po mogućnosti, na sobnoj temperaturi tijekom oko 3 sata, a zatim se grije do refluksa te se pusti neka reakcija teče još 1 sat, nakon čega se u smjesu doda aril aldehid formule 18. Dobivenu otopinu se zatim miješa na temperaturi raspona od oko 0°C do temperature refluksa, po mogućnosti približno na sobnoj temperaturi, kako bi se dobilo odgovarajući spoj formule 19.
Spojeve formule 20 može se dobiti oksidacijom po Swern-u. Tako, otopina trifluoracetanhidrida u metilen kloridu reagira s DMSO-om na temperaturi od oko –78°C do sobne temperature, po mogućnosti na –78°C, a u tu smjesu doda se otopinu spoja formule 19 u metilen kloridu, nakon čega slijedi dodatak trialkilaminske alkalije, poput trietilamina. Smjesi se dopusti neka se zagrije do sobne temperature, kako bi se dobilo odgovarajući spoj formule 20. Alternativno, spojeve formule 20 može se dobiti oksidacijom spoja formule 19 dodatkom piridinij dikromata, u otapalu poput metilen klorida, na temperaturi od oko –78°C do približno temperature refluksa, po mogućnosti približno na sobnoj temperaturi.
Spojeve formule 20 može se prevesti u spojeve formule 21 dodatkom trimetilsilil cijanida u prisustvu cink jodida, u otapalu poput metilen klorida, na temperaturi od oko –78°C do približno temperature refluksa, po mogućnosti približno na sobnoj temperaturi, nakon čega slijedi reakcija cijanhidrinskog međuprodukta s litij aluminij hidridom ili drugim izvorom metalnog hidrida, poput diizobutil aluminij hidrida, u otapalu poput metilen klorida, na temperaturi od oko –78°C do približno temperature refluksa, po mogućnosti na 0°C.
Reakcija spoja formule 21 s trialkilaminskom alkalijom, poput trietilamina i kloracetilklorida, u otapalu poput toluena ili tetrahidrofurana, na temperaturi raspona od oko –40°C do približno temperature refluksa, po mogućnosti na 0°C, daje odgovarajući spoj formule 22. Naknadna reakcija razrijeđene otopine dobivenog spoja formule 22, u otapalu poput tetrahidrofurana ili toluena, s alkoksidima metala, po mogućnosti kalij t-butoksidom, na temperaturi raspona od oko –40°C do približno temperature refluksa, po mogućnosti približno na sobnoj temperaturi, daje odgovarajući derivat formule 23. Reakcija derivata formule 23 s litij aluminij hidridom ili drugim izvorom metalnog hidrida, poput dibutil aluminij hidrida, u otapalu poput metilen klorida, na temperaturi od oko –78°C do približno temperature refluksa, po mogućnosti na oko 0°C, daje odgovarajući spoj formule 24.
Kada R1 nije vezan na morfolinski dušik na sekundarnom alkilnom ugljiku ili arilnoj grupi, grupu R1 može se vezati na morfolinski dušik spoja formule 24 reakcijom takvog spoja s aldehidom i natrij triacetoksiborhidridom ili drugim reducensom (npr. natrij borhidridom ili natrij cijanborhidridom) u diklormetanu, 1,2-dikloretanu ili drugom pogodnom otapalu, poput metanola, etanola ili toluena, na temperaturi raspona od oko 0-100°C, po mogućnosti približno na sobnoj temperaturi. Ova reakcija daje traženi spoj formule 25. Kada R1 je vezan na morfolinski dušik preko arilnog ostatka ili primarnog ili sekundarnog alkilnog ostatka, može ga se dodati spoju formule 24, postupkom prikazanim u Shemi 2, te opisanim gore. Spojeve formule 25 može se dobiti alkilacijom ili heteroarilacijom odgovarajućeg spoja formule 24, uz uvjete istovjetne onim opisanim gore, u dobivanju spojeva formule 7, Shema 2.
Spoj formule 25 se zatim stavi pod atmosferu ugljik monoksida, pod tlakom raspona od oko 96,5-689,5 kPa (14-100 psi), u otopini dimetilsulfoksida i nižeg alkanola, poput metanola ili etanola, s pogodnom trialkilaminskom alkalijom (npr. trietilaminom) i paladij acetatom s 1,3-bis(difenilfosfino)propanom (1,3-bis(diphenylphosphino) propane, DPPP) ili drugim pogodnim paladijskim ligandom, kako bi se dobilo traženi spoj formule 26. Također se može upotrebljavati i druge pogodne paladijske katalizatore, poput bis(trifenilfosfin) paladij diklorida. Ovu reakciju može se provesti na temperaturama raspona od oko 20-100°C, po mogućnosti na temperaturi od oko 70°C. Reakcija estera formule 26 s aluminij amidom primarnog ili sekundarnog amina, primjerice, dietil amin, u otapalu poput dikloretana ili toluena, na temperaturi raspona od oko 20°C do približno temperature refluksa, po mogućnosti približno na temperaturi refluksa, daje odgovarajući amid formule 27.
Spojeve formule 28, gdje R3 je hidroksi, može se dobiti uklanjanjem zaštite s odgovarajućih alkil etera formule 27 (gdje R3 je OR10 i R10 je (C1-C6)alkil) bor tribromidom u diklormetanu ili vodenom otopinom bromovodične i octene kiseline, ili natrij etantiolatom u dimetilformamidu, na temperaturi raspona od oko 0°C do približno temperature refluksa, kao što je prikazano u Shemi 3. Prilikom upotrebe bor tribromida poželjna je sobna temperatura, prilikom upotrebe bromovodične/octene kiseline poželjna je temperatura refluksa, a prilikom upotrebe natrij etantiolata poželjna je temperatura od oko 100-120°C.
Shema 8
[image]
Shema 8 (nastavak)
[image]
Spojeve formule 25 može se prevesti u odgovarajuće spojeve, gdje bromni supstituent je zamijenjen aromatskim ili heteroaromatskim supstituentom, postupkom prikazanim u Shemi 5 i prodiskutiranim gore. Spojeve formule 26 može se prevesti u odgovarajuće spojeve gdje R2 je –C(OH)R5R6 umjesto –COOR7, postupkom opisanim gore i prikazanim u Shemi 6. Spojeve formule 28 može se derivirati, kako bi se dobilo odgovarajuće spojeve, gdje R3 je –CONH2 i–OC(=O)R7, postupcima opisanim gore i prikazanim u Shemama 4 odnosno 7, u dobivanju spojeva formule 12 (Shema 4) i 16 (Shema 7).
Shema 9 prikazuje postupak dobivanja spojeva opće formule I, gdje X je dušik, R3 je metoksi, hidroksi, R2 je CONR5R6, a R1 je definiran gore. Prema Shemi 9, spojeve formule 31 može se dobiti reakcijom fenil acetonitrilnih derivata formule 29 s natrij hidridom i 2-brompiridinskim ili 2-halopiridinskim derivatom formule 30 u dimetilformamidu ili drugom pogodnom otapalu, poput tetrahidrofurana, na temperaturi od oko 0°C do približno temperature refluksa, po mogućnosti na temperaturi od oko 60°C.
Reakcija spojeva formule 31 s natrij hidridom u dimetilformamidu ili drugom pogodnom otapalu, poput tetrahidrofurana, na temperaturi od oko 0°C do približno temperature refluksa, po mogućnosti na temperaturo od 60°C, nakon čega slijedi reakcija s alkilirajućim agensom, poput 1-brom-3-klorpropana, na temperaturi od oko 0°C do približno temperature refluksa, po mogućnosti na temperaturi od oko 60°C, daje odgovarajuće spojeve formule 32. Redukcija cijano grupe spojeva formule 32 s reducensom, poput diizobutil aluminij hidrida ili drugim izvorom reducirajućeg metalnog hidrida, poput litij aluminij hidrida, u otapalu poput metilen klorida, na temperaturi od oko –78°C do približno temperature refluksa, po mogućnosti na temperaturi od oko -78°C, uz postupno grijanje do sobne temperature, daje odgovarajuće spojeve formule 33 nakon žestokog miješanja u zasićenoj vodenoj otopini Rochelle-ove soli.
Kada R1 nije vezan za piperidinski dušik na arilnom ostatku ili sekundarnom alkilnom ugljiku, spojeve formule 33 može se prevesti u odgovarajuće spojeve formule 34 reakcijom s aldehidom i natrij triacetoksiborhidridom ili drugim reducensom (npr. natrij borhidridom ili natrij cijanborhidridom), u diklormetanu, 1,2-dikloretanu ili drugom pogodnom otapalu, poput metanola, etanola ili toluena, na temperaturi raspona od oko 0-100°C, po mogućnosti približno na sobnoj temperaturi. Kada R1 je vezan za piperidinski dušik preko arilnog ostatka ili primarnog ili sekundarnog alkilnog ugljika, spojeve formule 34 može se dobiti alkilacijom ili heteroarilacijom spojeva opće formule 33, uz uvjete istovjetne onima opisanim u dobivanju spojeva formule 7, u Shemi 2.
Spojeve formule 34 se zatim smjesti pod atmosferu ugljik monoksida, pod tlakom raspona od oko 96,5-689,5 kPa (14-100 psi), u otopini dimetilsulfoksida i nižeg alkanola, poput metanola ili etanola, s pogodnom trialkilaminskom alkalijom (npr. trietilaminom) i paladij acetatom s 1,3-bis(difenilfosfino)propanom (1,3-bis(diphenylphosphino)propane, DPPP) ili drugim pogodnim paladijskim ligandom. Može se također upotrebljavati i druge pogodne paladijske katalizatore, poput bis(trifenilfosfin) paladij diklorida. Ova reakcija, koju se tipično provodi na temperaturama raspona od oko 20-100°C, daje traženi spoj formule 35.
Reakcija estera formule 35 s aluminij amidom primarnog ili sekundarnog amina, primjerice, dietil amina, u otapalu poput dikloretana ili toluena, na temperaturi raspona od oko 20°C do približno temperature refluksa, po mogućnosti približno na temperaturi refluksa, daje odgovarajući amid formule 36.
Spojeve formule 37, gdje R3 je hidroksi, može se dobiti uklanjanjem zaštite s odgovarajućih alkil etera formule 36 (gdje R3 je OR10 i R10 je (C1-C6)alkil) bor tribromidom u diklormetanu, ili vodenom otopinom bromovodične i octene kiseline, ili natrij etantiolatom u dimetilformamidu, na temperaturama raspona od oko 0°C do približno temperature refluksa, kao što je prikazano u Shemi 3. Prilikom upotrebe bor tribromida poželjna je sobna temperatura, prilikom upotrebe bromovodične/octene kiseline poželjna je temperatura refluksa, a prilikom upotrebe natrij etanmetiolata poželjna je temperatura od oko 100-120°C.
Shema 9
[image]
Shema 9 (nastavak)
[image]
Spojeve formule 34 može se prevesti u odgovarajuće spojeve gdje bromni supstituent je zamijenjen aromatskim ili heteroaromatskim supstituentom, postupkom prikazanim u Shemi 5 i prodiskutiranim gore. Spojeve formule 35 može se prevesti u odgovarajuće spojeve gdje R2 je –C(OH)R5R6 umjesto –COOR7, postupkom opisanim gore i prikazanim u Shemi 6. Spojeve formule 37 može se derivirati, kako bi se dobilo odgovarajuće spojeve gdje R3 je –CONH2 i –OC(=O)R7, postupcima opisanim gore i prikazanim u Shemama 4 odnosno 7, u dobivanju spojeva formule 12 (Shema 4) i 16 (Shema 7).
Shema 10 prikazuje postupak dobivanja spojeva opće formule I, gdje R3 je NHSO2R7. Prema Shemi 10, fenol formule 38 prevede se u triflat formule 39, postupcima prikazanim u Shemama 1 i 4 te opisanim gore, nakon čega se triflat prevede u ester formule 40, postupkom prikazanim u Shemi 1 te opisanim gore. Ester formule 40 može se prevesti u karboksilnu kiselinu formule 41 njegovom hidrolizom litij hidroksidom u otopini voda/THF, na približno sobnoj temperaturi. Reakcija dobivene karboksilne kiseline formule 41 s difenilfosforil azidom i trietilaminom u terc-butanolnom otapalu, približno na temperaturi refluksa, daje odgovarajući terc-butil karbamat formule 42. Kiselinska reakcija karbamata formule 42 trifluoroctenom kiselinom u metilen kloridu daje odgovarajući anilin formule 43. Anilin formule 43 može reagirati sa sulfonil kloridom, u prisustvu alkalije, poput piridina ili trietilamina, kako bi se dobilo traženi sulfonamid formule I. Ovu reakciju se po mogućnosti provodi u polarnom otapalu, poput metilen klorida, dikloretana ili THF-a, na temperaturi od oko 0°C do približno temperature refluksa otapala.
Shema 10
[image]
Poželjan postupak dobivanja spojeva formule I, gdje R3 je OH, NHSO2R7, C(OH)R7R8 ili C(=O)NHR7 je pomoću dobivanja analognih spojeva gdje R3 je O–(C1-C6)alkil, i zatim njihovim deriviranjem standardnim postupcima dobro poznatim u tehnici i prikazanim u prethodnim Shemama.
Polazni materijali upotrijebljeni u postupcima u Shemama 1-9 su ili tržišno dostupni, poznati u literaturi, ili ih se lako dobije iz tržišno dostupnih ili poznatih spojeva postupcima dobro poznatim u tehnici ili opisanim gore.
Ukoliko nije drugačije navedeno, tlak kod svih gore navedenih reakcija nije od kritične važnosti. Općenito, reakcije se provodi pod tlakom od oko 101,3-304 kPa (oko 1-3 atmosfere), po mogućnosti pod atmosferskim tlakom od 101,3 kPa (oko 1 atmosfere).
Dobivanje drugih spojeva formule I nije specifično opisano u prethodno navedenom eksperimentalnom odjeljku a može se postići kombinacijama gore navedenih reakcija koje će biti očite stručnjacima u ovom području tehnike.
Spojevi formule I alkalne prirode mogu tvoriti široki raspon različitih soli s različitim anorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se može upotrebljavati u dobivanju farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli alkalnih spojeva iz ovog izuma su one koje tvore neotrovne kisele adicijske soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, poput hidrokloridnih, hidrobromidnih, hidrojodidnih, nitratnih, sulfatnih ili bisulfatnih, fosfatnih ili kiselih fosfatnih, acetatnih, laktatnih, citratnih ili kiselih citratnih, tartaratnih ili bitartaratih, sukcinatnih, maleatnih, fumaratnih, glukonatnih, glukaratnih, benzoatnih, metansulfonatnih i pamoatnih [tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoatnih)] soli. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive u primjeni na životinjama, često je u praksi poželjno najprije izdvojiti spoj formule I iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol, koju se potom jednostavno natrag prevede u slobodan alkalni spoj reakcijom s alkalnim reagensom, a zatim se slobodnu alkaliju prevede u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli alkalnih spojeva iz ovog izuma lako se dobije reakcijom alkalnog spoja s, u osnovi, ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline, u mediju vodenog otapala ili u pogodnom organskom otapalu, poput metanola ili etanola. Nakon pažljivog otparavanja otapala, dobije se tražena sol.
Spojevi formule kisele prirode mogu tvoriti alkalne soli s različitim farmakološki prihvatljivim kationima. Ove soli se sve lako dobije konvencionalnim tehnikama. Kemijske alkalije koje se upotrebljava kao reagense u dobivanju farmaceutski prihvatljive alkalne soli iz ovog izuma su one koje tvore neotrovne alkalne soli s kiselim spojevima formule 1. Takve neotrovne alkalne soli uključuju one derivirane iz farmakološki prihvatljivih kationa poput natrija, kalija, kalcija i magnezija itd. Ove soli može se lako dobiti reakcijom odgovarajućih kiselih spojeva s vodenom otopinom koja sadrži tražene farmakološki prihvatljive katione, a zatim otparavanjem dobivene otopine do suhog, po mogućnosti pod sniženim tlakom. Alternativno, može ih se također dobiti zajedničkim miješanjem nižih alkanolnih otopina kiselih spojeva i alkoksida traženog alkalnog metala, a zatim otparavanjem dobivene otopine do suhog na isti način kao ranije. U svakom slučaju, po mogućnosti se upotrebljava stehiometrijske količine reagensa, kako bi se osigurala potpunost reakcije i maksimalni prinosi traženog konačnog produkta.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli (nadalje, također ih se skupno navodi kao "aktivne spojeve iz ovog izuma") korisni su u tretmanu neurodegenerativno, psihotropno i drogom ili alkoholom izazvanih ispada i potentni su ligandi opioidnog receptora. Aktivne spojeve iz ovog izuma se stoga može upotrebljavati u tretmanu poremećaja i stanja, poput onih nabrojanih gore, koje se može tretirati moduliranjem vezanja na opioidni receptor.
Spojevi formule I imaju sposobnost da se vežu na različite opioidne receptore, a njihova funkcionalna aktivnost na takvim receptorima može se odrediti kako što je opisano niže. Vezanje na delta opioidni receptor može se odrediti postupcima dobro poznatim u tehnici, poput onih navedenih u radu Lei Fang i drugi: "J. Pharm. Exp. Ther.", 268, 836-846, (1994.), i Contreras i drugi: "Brain Research", 604, 160-164, (1993.).
U opisu testova vezanja i funkcionalnih testova koji slijedi, upotrebljavaju se slijedeće kratice i terminologija:
DAMGO je [d-Ala2,N-MePhe4,Gly5-ol]enkefalin).
U69593 je ((5a, 7a, 8b)-(+)-N-metil-N-(7-[1-pirolidinil]-1-oksaspiro[4,5]dec-8-il)-benzenacetamid).
SNC-80 je (+)-4-[(αR)-α((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-metoksibenzil]-N,N-dietilbenzamid.
nor BNI je nor-binaltorfimin.
CTOP je 1,2-Ditia-5,8,11,14,17-pentaazacikloikozan, ciklopeptidni derivat DPDPE je [D-en2,D-Pen5]enkefalin).
[3H]-DAMGO, [3H]-069593, norBNI, i CTOP su svi tržišno dostupni od strane DuPont-a, Amersham International-a, RBI-a i DuPont-a, Amersham International-a, odnosno RBI-a i DuPont-a.
[3H]-SNCBO proizvodi Amersham International.
Testovi vezanja na opioidne (mi i kapa) receptore može se provesti na preparatima moždane membrane zamorčadi. Testove vezanja može se provesti na 25°C, tijekom 60 minuta u 50 mM Tris (pH 7,4) puferu. [3H]-DAMGO (2 nM) i [3H]-U-69,593 (2 nM) može se upotrijebiti u označavanju veznih mjesta mi odnosno kapa receptora. Koncentracija proteina može približno iznositi 200 µg po jažici. Nespecifično vezanje može se definirati s 10 µM naloksona.
Testove vezanja na delta receptor može se provesti na stabilnoj CHO staničnoj liniji (stanice jajnika kineskog hrčka, chinese hamster ovarian cell line), koja eksprimira ljudski delta receptor. Testove vezanja može se provesti na 25°C, tijekom 120 minuta, u 50 mM Tris (pH 7,4) puferu. [3H]-SNC-80 može se upotrijebiti u označavanju veznih mjesta delta receptora. Koncentracija proteina može približno iznositi 12,5 µg po jažici. Nespecifično vezanje može se definirati s 10 pM naltreksona.
Reakciju vezanja može se okončati brzim filtriranjem kroz filtere od staklenih vlakana, a uzorke se može isprati ledeno hladnim 50 mM Tris puferom (pH 7,4).
Agonostičku aktivnost na delta, mi i kapa opioidnim receptorima može se odrediti na slijedeći način.
Opioidnu (delta, mi i kapa) aktivnost proučava se, kako što je opisano niže, u dva tkivna izolata, mišjem sjemenovodu (mouse vas deferens, MVD) (δ) i mienteričkom spletu zamorčeta, s pridruženim uzdužnim mišićem (guinea-pig myenteric plexus, GPMP) (μ i κ).
MVD (DC1 soj, Charles River, 25-35 g) suspendira se u 15 ml organskim kupeljima s Krebs-ovim puferom slobodnim od Mg2+, slijedećeg sastava (mM): NaCl, 119; KCl, 4,7; NaHCO3, 25; KH2PO4, 1,2; CaCl2, 2,5 i glukoza, 11. Pufer se propuhuje s 95 % O2 i 5 % CO2. Tkiva se suspendira između elektroda od platine, veže na izometrijski transduktor s napetošću od 500 mg i stimulira pulsevima frekvencije 0,03 Hz, trajanja pulsa 1 ms, uz supramaksimalan napon. IC50 vrijednosti odredi se regresijskom analizom krivulja koncentracija-odgovor, u pogledu inhibicije električki izazvanih kontrakcija, u prisustvu 300 nM mi-selektivnog antagonista CTOP-a. Ovaj test je mjera δ agonizma.
Mienterički splet zamorčeta (Porcellus soj, mužjak, 450-500 g, Dunkin Hartley), s pridruženim segmentima uzdužnog mišića, suspendira se s napetošću od 1 g u Krebs-ovom puferu i stimulira pulsevima frekvencije 0,1 Hz, trajanja pulsa 1 ms, uz supramaksimalan napon. Mi funkcionalna aktivnost odredi se u prisustvu 10 nM nor-BNI, uz 1 µM mi selektivnog agonista DAMGO, te stavi u kupelj pod kraj eksperimenta, kako bi se odredilo maksimalan odgovor. Ovaj test je mjera mi agonizma.
Kapa funkcionalna aktivnost odredi se u prisustvu i 1 µM CTOP, gdje se 1 µM kapa selektivnog agonista U-69,593 doda pod kraj eksperimenta, kako bi se odredilo maksimalan odgovor. Sve inhibicije jačine grčenja, u pogledu ispitnih spojeva, izrazi se kao postotak inhibicije postignute standardnim agonistom, i zatim se odredi odgovarajuće IC50 vrijednosti.
Slijedeći postupak može se upotrijebiti u određivanju aktivnosti terapeutskih sredstava iz ovog izuma u svojstvu agonista, odnosno antagonista, delta opioidnih receptora.
Kultura stanica
Stanice jajnika kineskog hrčka, koje eksprimiraju ljudski delta opioidni receptor, dvaput tjedno prođu pasažu u Hamis F-12 mediju s l-glutaminom, koji sadrži 10 % goveđi fetalni serum i 450 µg/ml higromicina. Stanice se pripremi za testove 3 dana prije eksperimenta. 15 ml 0,05 % smjese tripsin/EDTA doda se u trostruku tikvicu s konfluentnom kulturom, pomiješa i dekantira radi ispiranja. Ponovo se doda 15 ml 0,05 % smjese tripsin/EDTA, a tikvicu se smjesti inkubator na 37°C, u trajanju od 2 minute. Stanice se ukloni iz tikvice zgrtanjem, a supernatant se prelije u epruvetu od 50 ml. U tikvicu se zatim doda 30 ml medija, kako bi se zaustavilo djelovanje tripsina, a zatim se dekantira u epruvetu od 50 ml. Epruvetu se zatim 5 minuta centrifugira na 1.000 okr./min, medij se dekantira, a talog se resuspendira u 10 ml medija. Vijabilnost stanica procijeni se tripanskim modrilom, stanice se izbroji i nasadi u ploče s 96 jažica, prevučene poli-d-lizinom, uz gustoću od 7.500 stanica po jažici.
Ispitna ploča za antagoniste
Stanice nasađene 3 dana prije testa 2 puta se ispere PBS-om. Ploče se smjesti u vodenu kupelj na 37°C. Zatim se u odgovarajuće jažice doda 50 µl testnog pufera (PBS, dekstroza 1 mg/ml, 5mM MgCl2, 30 mM HEPES-a, 66,7 µg/ml IBMX-a). Zatim se u odgovarajuće jažice doda 50 µl odgovarajućeg lijeka, u trajanju od 1 minute. Zatim se u odgovarajuće jažice doda 50 µl 10 µM forskolina i 0,4 nM DPDPE-a (konačna testna koncentracija je 5 µM forskolina, 0,2 nM DPDPE-a), u trajanju od 15 minuta. Reakciju se zaustavi dodatkom 10 µl 6N perklorne kiseline u jažice. Radi neutraliziranja u jažice se doda 13 µl 5N KOH, a radi stabiliziranja u jažice se doda 12 µl 2M Tris-a, pH 7,4. Miješanje se provodi trešenjem na orbitalnoj tresilici tijekom 10 minuta, a centrifugu se namjesti na podjeljak 7 tijekom 10 minuta. Alikvot se prebaci na 3H ploču.
Ispitna ploča za agoniste
Stanice nasađene 3 dana prije testa 2 puta se ispere PBS-om. Ploče se stavi u vodenu kupelj na 37°C. Zatim se u odgovarajuće jažice doda 50 µl testnog pufera (PBS, dekstroza 1 mg/ml, 5mM MgCl2, 30mM HEPES-a, 66,7 µg/ml IBMX-a). Zatim se u jažice doda 50 µl odgovarajućeg lijeka i 10 µM forskolina (konačna testna koncentracija je 5 µM forskolina), u trajanju od 15 minuta. Reakciju se zatim zaustavi dodatkom 10 µl 6N perklorne kiseline u jažice. Radi neutraliziranja, u jažice se doda 13 µl 5N KOH, a radi stabiliziranja u jažice se doda 12 µl 2M Tris-a, pH 7,4. Miješanje se provodi trešenjem na orbitalnoj tresilici tijekom 10 minuta, a centrifugu se namjesti na podjeljak 7 tijekom 10 minuta. Alikvot se prebaci na 3H ploču.
Obje ispitne ploče stavi se u Amersham 3H cAMP pribor za vezanje preko noći, i prikupi na GF/B filterima, prethodno natopljenim s 0,5 % PEI sa Skatron-om, uz upotrebu 50 mM Tris HCl pH 7,4, na 4°C. Filterske taloge može se osušiti na zraku preko noći, i zatim staviti u vreće s 20 ml Betaplate scintilacijskim koktelom, nakon čega se vrši brojanje na Betaplate-brojaču, u trajanju od po 60 sekundi po uzorku. Podatke se može analizirati Excel-om.
Pripravke iz ovog izuma može se formulirati na konvencionalan način, uz upotrebu jedne ili više farmaceutski prihvatljivih podloga. Tako, aktivne spojeve iz ovog izuma može se formulirati za oralnu, bukalnu, transdermalnu (npr. flasterom), intranazalnu, parenteralnu (npr. intravenski, intramuskularno ili potkožno) ili rektalnu primjenu ili u obliku pogodnom za primjenu inhalacijom ili insuflacijom.
Prilikom oralne primjene, farmaceutski pripravci mogu imati oblik, primjerice, tableta ili kapsula, dobivenih na konvencionalan način, s farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, poput veziva (npr. predželatiniziranog kukuruznog škroba, polivinilpirolidona ili hidroksipropil metilceluloze); punila (npr. laktoze, mikrokristalne celuloze ili kalcij fosfat); maziva (npr. magnezij stearata, talka ili silicij dioksida); dezintegransa (npr. krumpirovog škroba ili natrij škrob glikolata); ili močila (npr. natrij lauril sulfata). Tablete se može prevući postupcima dobro poznatim u tehnici. Tekući pripravci u oralnoj primjeni mogu imati oblik, primjerice, otopina, sirupa ili suspenzija, ili ih se može pripraviti kao suhi proizvod, za prislagivanje s vodom ili drugim pogodnim vehikulumom prije upotrebe. Takve tekuće pripravke može se dobiti na konvencionalan način, s farmaceutski prihvatljivim dodacima, poput suspendirajućih tvari, sorbitolnog sirupa, metil celuloze ili hidrogeniranih jestivih masti); emulgatora (npr. lecitina ili agacije); nevodenih vehikuluma (npr. bademovog ulja, uljnih estera ili etilnog alkohola); i konzervansa (npr. metil ili propil p-hidroksibenzoata ili sorbinske kiseline).
Prilikom bulkalne primjene, pripravak može imati oblik tableta ili pastila, formuliranih na konvencionalan način.
Aktivne spojeve iz ovog izuma može se formulirati za parenteralnu primjenu injekcijom, uključujući upotrebu konvencionalnih tehnika kateterizacije ili infuzije. Formulacije za injiciranje može se primijeniti u obliku jedinične doze, npr. kao ampule ili u višedozne posude, uz dodatak konzervansa. Pripravci mogu biti u obliku suspenzija, otopina ili emulzija u uljnim ili vodenim vehikulumima i mogu sadržavati formulirajuće tvari, poput suspendirajućih, stabilizirajućih i/ili dispergirajućih tvari. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha za prislagivanje s pogodnim vehikulumom, npr. sterilnom vodom bez pirogena, prije upotrebe.
Aktivne spojeve iz ovog izuma može se također formulirati kao rektalne pripravke, poput supozitorija ili retencijskih klizmi, npr. s konvencionalnim podlogama za supozitorije, poput kakao-maslaca ili drugih glicerida.
Prilikom intranazalne primjene ili primjene inhalacijom, aktivne spojeve iz ovog izuma se unosi na pogodan način, u obliku otopine ili suspenzije, iz posude za pumpanje spreja, koju istiskuje ili pumpa pacijent, ili u obliku aerosolnog spreja iz posude pod tlakom ili nebulizatora, uz upotrebu pogodnog pogonskog plina, npr. diklordifluormetana, triklorfluormetana, diklortetrafluoretana, ugljik dioksida ili drugog pogodnog plina. U slučaju stlačenog aerosola, jedinicu doziranja može se odrediti pomoću ventila, kako bi se unijelo odmjerenu količinu. Posuda pod tlakom ili nebulizator mogu sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja. Kapsule i ulošci (načinjeni, primjerice, iz želatine) za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru, može se formulirati tako da sadrže praškastu smjesu spoja iz ovog izuma i pogodne praškaste podloge, poput laktoze ili škroba.
Općenito, terapijski djelotvorna dnevna oralna ili intravenska doza spojeva formule I i njihovih soli poželjno je u rasponu od 0,001-50 mg/kg tjelesne težine tretiranog subjekta, po mogućnosti 0,1-20 mg/kg. Spojeve formule I i njihove soli također se može primijeniti intravenskom infuzijom, u dozi mogućeg raspona od 0,001-10 mg/kg/h (miligram po kilogramu po satu).
Tablete ili kapsule spojeva može se, po potrebi, primijeniti kao jednu, ili kao dvije ili više istodobno. Spojeve je također moguće primijeniti u formulacijama s održanim otpuštanjem.
Liječnik će odrediti stvarnu dozu najpogodniju pojedinom pacijentu, a ista će varirati s dobi, težinom i odgovorom pojedinog pacijenta. Gore navedena doziranja primjer su prosječnog slučaja. Dakako da su mogući pojedinačni slučajevi kada se uzima u obzir više ili niže razine doziranja, a te ulaze u opseg ovog izuma.
Alternativno, spojeve formule I može se primijeniti inhalacijom ili u obliku supozitorija ili pesarija, ili ih se može primijeniti topikalno, u obliku losiona, otopine, kreme, pomasti ili praška za posipanje. Alternativan način transdermalne primjene je upotreba flastera. Može ih se, primjerice, uklopiti u kremu koja sadrži vodenu emulziju polietilen glikola ili tekućeg parafina. Također ih se može uklopiti u koncentraciji između 1 i 10 %, težinski, u pomast koja sadrži bijeli vosak ili bijelu meku parafinsku podlogu, uz dodatak stabilizatora i konzervansa, kao što se može zahtijevati.
Slijedeći Primjeri prikazuju dobivanje spojeva iz ovog izuma. Upotrebljava se tržišno dostupne reagense, bez daljnjeg pročišćavanja. Svi NMR podaci zabilježeni su na 250, 300 ili 400 MHz u deuteroklorformu, ukoliko nije drugačije navedeno, a iznijeti su u dijelovima na milijun (δ) u odnosu na deuterijski ključni signal iz otapala za uzorke. Sve bezvodne reakcije provodi se u suhom staklenom priboru sa suhim otapalima, pod inertnom atmosferom, radi pogodnosti, te kako bi se maksimaliziralo prinose. Sve reakcijske smjese miješa se magnetskim miješalom, ukoliko nije drugačije navedeno. Ukoliko nije drugačije navedeno, sve masene spektre dobije se pod uvjetima kemijskog sudara. Temperatura okoliša, odnosno sobna temperatura, odnosi se na 20-25°C.
Primjer 1
N,N-dietil-4-[3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-benzamid
A. 1-Benzil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-ol
U suspenziju magnezija (7,8 g, 325 mmol) u THF-u (120 ml) na sobnoj temperaturi, pod atmosferom dušika, 10 minuta se dodaje otopina 3-bromanisola (37,5 ml, 296 mmol) u THF-u (60 ml). Dobivenu smjesu se 4 sata miješa na 50°C, a zatim je se ohladi do sobne temperature. U smjesu se doda otopinu N-benzil-3-piperidinona (30,0 g, 159 mmol) u THF-u (50 ml). Reakcijsku smjesu se 10 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se polako prelije preko ledene vode (100 ml), a vodeni sloj se ispere s EtOAc (3 × 50 ml). Prikupljene organske ekstrakte se osuši (MgSO4) i koncentrira. Sirovi ostatak se pročisti flash-kromatografijom sa smjesom heksani/EtOAc (3:1), kako bi se dobilo 38,4 g 1-benzil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-ola.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31-7,20 (slož., 6H), 7,09 (s, 111), 7,01 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,01-3,96 (br, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,91 (d, 1H), 2,74 (d, 1H), 2,32 (d, 1H), 2,09-1,82 (slož., 2H), 1,81-1,61 (slož., 3H).
MS (M + 1) 298,2.
B. 4-[1-Benzil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-fenol
U otopinu 1-benzil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-ola (17,6 g, 73,1 mmol) u (CH2)2Cl2 (200 ml) doda se fenol (16,7 g, 178 mmol), nakon čega slijedi dodavanje AlCl3 (23,3g, 178 mmol) u dijelovima (visoka egzotermija). Reakcijsku smjesu se 2 sata grije do refluksa. Smjesu se hladi do sobne temperature, a zatim je se polako prelije u smjesu zdrobljenog leda (50 ml) i 30 % vodene otopine NH4OH (120 ml). Smjesu se 20 minuta snažno miješa, i zatim je se filtrira kroz celit. Celitni kolač ispere se s CH2Cl2 (200 ml). Organski sloj se odvoji, a vodeni sloj se ispere s CH2Cl2 (3 × 100 ml). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4) i koncentrira. Sirovi ostatak se pročisti flash-kromatografijom sa smjesom heksani/EtOAc (1:1), kako bi se dobilo 16,3 g 4-[1-benzil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-fenola.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39-7,21 (slož., 5H), 7,19-7,05 (slož., 3H), 6,84 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,67-6,61 (slož., 3H), 3,73 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,86-2,79 (slož., 2H), 2,45-2,38 (slož., 2H), 2,21-2,19 (slož., 2H), 1,60-1,51 (slož., 2H).
MS (M + 1) 374,2.
C. 4-[1-Benzil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-fenil ester trifluor-metansulfonske kiseline
U mulj 4-[1-benzil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-fenola (10,4 g, 27,8mmol) u CH2Cl2 (60 ml) na 0°C doda se piridin (3,37 ml, 41,7 mmol), nakon čega slijedi ukapavanje triflanhidrida (5,62 ml, 27,8 mmol) tijekom 5 minuta. Reakcijsku smjesu se 1 sat miješa na 0°C, a zatim 2 sata na sobnoj temperaturi. Otopinu se zatim ohladi na 0°C, i zatim se doda 40 ml hladne zasićene vodene otopine NaHCO3. Organski sloj se odvoji, a vodeni sloj se ispere s CH2Cl2 (3 × 50 ml). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4) i koncentrira. Sirovi ostatak se pročisti flash-kromatografijom sa smjesom heksani/EtOAc (4:1), kako bi se dobilo 9,81 g 4-[1-benzil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-fenil estera trifluor-metansulfonske kiseline.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39-7,22 (slož., 7H), 7,15 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,76-6,67 (slož., 3H), 3,72 (s, 3H), 3,52-3,49 (slož., 2H), 3,08-2,91 (m, 1H), 2,2,72-2,60 (m, 1H), 2,59-2,49 (m, 1H), 2,41-2,29 (m, 1H), 2,23-2,19 (slož., 2H), 1,61-1,41 (slož., 2H).
MS (M + 1) 506,1.
D. Metil ester 4-[1-benzil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-benzojeve kiseline
U otopinu 4-[1-benzil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-fenil estera trifluor-metansulfonske kiseline (12,9 g, 25,4 mmol), u Parr-ovoj boci pod tlakom, u MeOH (39 ml) doda se DMSO (18 ml) i trietilamin (21 ml, 151 mmol). U reakcijsku smjesu doda se paladij acetat (3,99 g, 17,8 mmol) i 1,3-bis (difenilfosfino) propan (5,25 g, 12,3 mmol). Smjesu se 4 sata trese pod tlakom od 275,8 kPa (40 psi) CO, na 70°C. Reakcijsku smjesu se hladi do sobne temperature, zatim je se razrijedi dietil eterom (600 ml). Eterski sloj ispere se vodom (5 × 60 ml), osuši (MgSO4) i koncentrira. Sirovi ostatak se pročisti flash-kromatografijom sa smjesom heksani/EtOAc (3:1), kako bi se dobilo 9,82 g metil ester 4-[1-benzil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-benzojeve kiseline.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, 2H), 7,41-7,20 (slož., 7H), 7,12 (t, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,05 (br, 1H), 2,68 (br, 1H), 2,55 (br, 1H), 2,41-2,24 (slož., 2H), 2,22-2,18 (m, 1H)1,61-1,42 (slož., 2H).
MS (M + 1) 416,3.
E. 4-[1-Benzil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamid
U otopinu dietil amina (8,21 ml, 79,6 mmol) u CH2ClCH2Cl (20 ml) na sobnoj temperaturi ukapava se trimetilaluminij (39,8 ml, 79,6 mmol, 2M u heksanima). Reakcijsku smjesu se 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Doda se otopina metil estera 4-[1-benzil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-benzojeve kiseline (6,0 g, 14,5 mmol) u (CH2)2Cl2 (6 ml), a reakcijsku smjesu se 14 sati grije do refluksa. Otopinu se zatim ohladi 0°C, a zatim se ukapava zasićena vodena otopina natrij bikarbonata (NaHCO3) (15 ml). Smjesu se filtrira kroz celit. Celitni kolač ispere se s CH2Cl2 (40 ml). Organski sloj se odvoji, a vodeni sloj se ispere s CH2Cl2 (3 × 30 ml). Prikupljene organske slojeve se osuši iznad magnezij sulfata (MgSO4) i koncentrira. Sirovi ostatak se pročisti flash-kromatografijom s etil acetat (EtOAc), kako bi se dobilo 6,57 g 4-[1-benzil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,41-7,20 (slož., 9H), 7,14 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,68-3,51 (slož., 2H), 3,50 (s, 2H), 3,32-3,21 (slož., 2H), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,56-2,32 (slož., 2H), 2,29-2,19 (slož., 3H),1,57-1,49 (slož., 1H), 1,23-1,10 (slož., 3H), 1,09-1,04 (slož., 2H).
MS (M + 1) 457,3.
F. N,N-Dietil-4-[3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-benzamid
U otopinu 4-[1-benzil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida u octenoj kiselini (8 ml), u Parr-ovoj boci pod tlakom, doda se paladij hidroksid (Pd(OH)2) (10 % na ugljiku, 0,4 g). Reakcijsku smjesu se 20 sati trese pod tlakom od 344,7 kPa (50 psi) H2. Reakcijsku smjesu se, zatim, filtrira kroz celit. Celitni kolač ispere se s EtOAdDietil-4-[3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-benzamidom, u obliku acetatne soli.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39-7,17 (slož., 5H), 6,84-6,61 (slož., 3H), 3,74 (s, 3H), 3,73-3,60 (slož., 2H), 3,57-3,41 (slož., 2H), 3,38-3,14 (slož., 2H), 3,11-2,89 (slož., 2H), 2,48-2,26 (slož., 2H), 1,81-1,66 (slož., 2H), 1,21-1,70 (slož., 3H), 1,06-0,99 (slož., 3H).
MS (M + 1) 367,4.
Slijedeće spojeve dobije se postupkom navedenim ranije u Primjeru 1, počevši sa spojem analognim naslovnom spoju iz Primjera 1A, gdje R3 je fluor ili metoksi, te uz dodavanje pogodnog aminskog reaktanta u postupku iz Primjera 1 E.
4-[1-Benzil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-N-etil-N-metil-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (d, 4H), 6,82 (s, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,53 (br, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,27 (br, 1H), 2,25-2,21 (slož., 2H).
MS (M + 1) 443,3.
4-[1-Benzil-3-(3-fluor-5-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,29 (slož., 4H), 7,25-7,21 (slož., 5H), 6,59 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,39 (dt, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,54-3,45 (slož., 4H), 3,24 (br, 2H), 2,80(br, 2H).
MS (M + 1) 475,3.
4-[1-Benzil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-N-(2,2,2-trifluor-etil)-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 (d, 2H), 6,76-6,66 (slož., 3H), 6,30 (br, 1H), 4,11-4,07 (slož., 2H), 3,51 (s, 2H), 2,24-2,19 (slož., 1H).
MS (M + 1) 483,3.
Primjer 2
Opći postupak reduktivne alkilacije N,N-dietil-4-[3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-benzamida
U otopinu N,N-dietil-4-[3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-benzamida (1 ekvivalent) u metilen kloridu (CH2Cl2) (0,4 M) doda se aldehid (1,2 ekvivalenta), nakon čega slijedi dodatak octene kiseline (1,2 ekvivalenta) i NaBH(OAc)3 (1,5 ekvivalenata). Reakcijsku smjesu se 16 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se zatim razdijeli između jednakih volumena CH2Cl2 i zasićene vodene otopine natrij bikarbonata (NaHCO3). Organski sloj se odvoji, a vodeni sloj se ispere s CH2Cl2 (3 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4) i koncentrira. Pročišćavanje flash-kromatografijom daje tražene tercijarne amine u prinosima raspona od 60-95 %.
Slijedeće spojeve dobije se postupkom sličnim onom iz Primjera 2, počevši s diarilsupstitutuiranim piridinom, gdje R3 je fluor ili metoksi, a R2 je pogodna amidna grupa.
4-[1-Ciklopropilmetil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 (d, 2H), 7,24 (dd, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,48 (br, 2H), 3,25 (br, 2H), 3,05-2,80 (slož., 2H), 2,48 (br, 2H), 2,29-2,20 (slož., 4H), 1,60-1,50 (slož., 2H), 1,23 (br, 3H), 1,08 (br, 3H), 1,00-0,92 (slož., 1H), 0,52 (d, 2H), 0,12 (d,2H).
MS (M + 1) 421,3.
4-[1-Ciklopropilmetil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-diizopropil-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (d, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 2,48 (br, 2H), 2,25 (d, 4H), 1,02-0,93 (slož., 1H) 0,90-0,80 (slož., 2H), 0,53 (d, 2H), 0,12 (d,2H).
MS (M + 1) 449,3.
{4-[1-Ciklopropilmetil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-fenil}-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-metanon
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (q, 4H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,94-2,80 (slož., 4H), 2,47 (br, 1H), 2,28 (br, 4H), 0,55 (d, 2H), 0,15 (br, 2H).
MS (M + 1) 421,3.
{4-[1-Ciklopropilmetil-3-(3-metoksi-fenil-piperidin-3-il]-fenil}-piperidin-1-il-metanon
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,66-3,60 (slož., 2H), 3,40-3,34 (slož., 2H), 2,25 (d, 4H), 0,53 (d, 2H), 0,12 (d, 2H).
MS (M + 1) 433,3.
{4-[1-Ciklopropilmetil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-fenil}-morfolin-4-il-metanon
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 2,25 (d, 4H), 0,53 (d, 2H), 0,12 (d, 2H).
MS (M + 1) 435,3.
N,N-Dietil-4-[1-etil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,50 (br, 2H), 2,42 (q, 4H) 2,25-2,22 (slož., 2H).
MS (M + 1) 395,2.
Primjer 3
Alkilacija N,N-dietil-4-[3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-benzamida
U otopinu N,N-dietil-4-[3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-benzamida (1 ekvivalent) u DMF-u (0,5M) doda se kalij karbonat (K2CO3) (3-10 ekvivalenata) i alkil ili heteroaril halid (1-5 ekvivalenata). Reakcijsku smjesu se 3-16 sati miješa na 60-120°C. Smjesu se zatim ohladi do sobne temperature i filtrira. Filtrat se razrijedi dietil eterom, a eterski sloj se ispere slanom vodom. Organsku fazu se osuši (MgSO4) i koncentrira. Pročišćavanje flash-kromatografijom daje tražene amine u prinosima raspona od 30-85 %.
Slijedeće spojeve dobije se postupkom analognim onom iz Primjera 3, počevši s pogodnom amidnom grupom.
N,N-Dietil-4-[3-(3-metoksi-fenil)-1-pirimidin-2-il-piperidin-3-il]-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,49 (t, 1H), 4,29 (q, 2H), 3,87-3,80 (slož., 1H), 3,76-3,69 (slož., 1H), 3,67 (s, 3H), 3,49 (br, 2H), 3,21 (br, 2H), 2,51-2,47 (slož., 2H), 1,62 (br, 2H), 1,18 (br, 3H), 1,06 (br, 3H).
MS (M + 1) 445,4.
N,N-Dietil-4-[3-(3-metoksi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-3-il]-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,24-8,22 (slož., 1H), 733 (d, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,69 (dd, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,23 (br, 2H), 2,45 (br, 2H).
MS (M + 1) 444,2.
4-[1-Benzoksazol-2-il-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,90-6,86 (slož., 2H), 6,71 (dd, 1H), 4,18 (br, 2H), 3,49 (br, 2H), 2,51-2,45 (slož., 2H), 1,69 (br, 2H).
MS (M + 1) 484,4.
N,N-Dietil-4-[1-(5-fluor-pirimidin-2-il)-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (s, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,90-7,84 (slož., 2H), 6,69 (dd, 1H), 4,23 (q, 2H) 3,49 (br, 2H), 2,48-2,45 (slož., 2H), 1,62-1,57 (slož., 2H).
MS (M + 1) 463,3.
4-[1-Alil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,995,89 (slož., 1H), 5,19-5,13 (slož.; 2H), 3,70 (s,3H), 3,48 (br, 2H), 2,98 (d, 2H), 2,44 (br, 2H), 2,24-2,19 (slož., 2H).
MS (M + 1) 407,3.
Primjer 4
Uklanjanje zaštite s metil arilnih etera
U otopinu metil etera (1 ekvivalent) u CH2Cl2 (0,4 M) na –78°C ukapava se otopina bor tribromida (1-5 ekvivalenata) u CH2Cl2 (1,0 M). Reakcijsku smjesu se 1 sat miješa na –78°C, a zatim zagrije do sobne temperature te miješa još 4-6 sati. Smjesu se ugasi polaganim dodavanjem vode, a zatim je se zasićenom otopinom voda/amonij hidroksid (NH4OH) dovede do pH 8. Vodeni sloj ispere se s CH2Cl2. Organsku fazu se osuši (MgSO4) i koncentrira. Pročišćavanje flash-kromatografijom daje tražene fenole u prinosima raspona od 60-95 %.
Alternativno, s metilnih etera se zaštita uklanja natrij hidridom i etan tiolom u dimetilformamidu (dimethylformamide, DMF) na slijedeći način: U suspenziju natrij hidrida (NaH) (10 ekvivalenata) u DMF-u (0,2 M) na sobnoj temperaturi ukapava se etan tiol (10 ekvivalenata). Smjesu se miješa 5 minuta. U reakcijsku smjesu doda se otopine metil etera (1 ekvivalent) u DMF-u (0,2M). Smjesu se 10-16 sati grije do 120°C. Reakcijsku smjesu se ohladi do sobne temperature te ugasi vodom. Smjesu se razrijedi dietil eterom, a organski sloj se ispere slanom vodom. Organsku fazu se osuši (MgSO4) i koncentrira. Pročišćavanje flash-kromatografijom daje tražene fenole u prinosima raspona od 60-95 %.
Slijedeće spojeve dobije se postupkom sličnim onom iz Primjera 4.
4-[1-Benzil-3-(3-hidroksi-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31-7,29 (slož., 4H), 7,28-7,19 (slož., 5H), 7,03 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,57 (dt 1H), 3,58-3,42 (slož., 4H), 3,47 (s, 2H), 3,25 (br, 2H), 2,88 (br, 1H), 2,72 (br, 1H), 2,49 (br, 1H), 2,38 (br, 1H), 2,25-1,95 (slož., 2H), 1,59-1,42 (slož., 2H), 1,20 (br, 3H), 1,09 (br, 3H).
MS (M + 1) 443,3.
N,N-Dietil-4-[3-(3-hidroksi-fenil)-1-(3-fenil-propil)-piperidin-3-il-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31-7,14 (slož., 9H), 7,79 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,57 (dd, 1H), 3,49 (br, 2H), 2,93 (br, 1H), 2,66-2,60 (slož., 2H), 2,23-2,17 (slož., 2H), 1,20 (br, 3H).
MS (M + 1) 471,2.
4-[1-Ciklopropilmetil-3-(3-hidroksi-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (d, 2H), 7,02 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 3,50 (br, 2H), 2,42 (br, 1H), 1,56-1,51 (slož.; 2H), 1,00-0,90 (slož., 1H), 0,51 (d, 2H).
MS (M + 1) 407,1.
N,N-Dietil-4-[3-(3-hidroksi-fenil)-1-tiazol-2-ilmetil-piperidin-3-il]-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,80-6,75 (slož., 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,40 (br, 1H), 3,51 (br, 2H) 2,54 (slož., 2H), 2,21 (br; 2H), 1,60-1,50 (slož., 2H).
MS (M + 1) 450,2.
4-[1-Cikloheks-3-enilmetil-3-(3-hidroksi-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 3,50 (br, 2H), 1,89-1,80 (slož., 2H), 1,70-1,63 (slož.; 1H), 1,54-1,42 (slož., 2H), 1,20 (br, 3H).
MS (M + 1) 447,2
4-[1-Butil-3-(3-hidroksi-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,56 (dd, 1H), 3,50 (br, 2H), 2,93 (br, 1H), 2,69 (br, 1H), 2,35-2,30 (slož., 3H), 1,54-1,42 (slož., 5H), 0,91 (t, 3H).
MS (M + 1) 409,3.
N,N-Dietil-4-[3-(3-hidroksi-fenil)-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin-3-il]-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,17-7,12 (slož., 4H), 6,87 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 3,53 (br, 2H), 3,27-3,15 (slož., 4H), 2,60-2,50 (slož., 2H), 1,46 (br, 2H).
MS (M + 1) 433,3
N,N-Dietil-4-[3-(3-hidroksi-fenil)-1-propil-piperidin-3-il]-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,56 (dd, 1H), 3,50 (br, 2H), 2,49 (br, 1H), 2,20 (br, 2H), 1,62-1,50 (slož., 4H), 0,90 (t, 3H).
MS (M + 1) 395,3.
N,N-Dietil-4-[3-(3-hidroksi-fenil)-1-(3-metil-butil)-piperidin-3-il]-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,55 (dd, 1H), 3,50 (br, 2H), 2,51 (br, 1H), 2,39-2,24 (slož., 3H), 1,10 (br; 3H), 0,90 (d, 6H).
MS (M + 1) 423,3.
{4-[1-Ciklopropilmetil-3-(3-hidroksi-fenil)-piperidin-3-il]-fenil}-piperidin-1-il-metanon
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,30 (slož., 2H), 7,07 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,61 (dd, 1H), 3,65 (br, 2H), 3,33 (br, 2H), 2,37 (d, 2H), 2,24 (br, 2H), 1,05-0,94 (slož., 1H), 0,55 (d, 2H), 0,15 (d, 2H).
MS (M + 1) 419,3.
4-[1-Alil-3-(3-hidroksi-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,28 (slož., 2H), 7,04 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,00-5,89 (slož., 1H), 5,18 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,50 (br, 2H), 2,50 (br, 1H), 2,39 (br, 1H), 1,60-1,47 (slož., 2H).
MS (M + 1) 393,2.
N,N-Dietil-4-[3-(3-hidroksi-fenil)-1-tiofen-3-ilmetil-piperidin-3-il]-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,09-7,05 (slož., 2H), 7,01 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,56 (dd, 1H) 3,49 (br, 4H), 2,37 (br, 1H), 2,18 (br, 2H), 1,58-1,44 (slož., 2H).
MS (M + 1) 449,3.
4-[1-Acetil-3-(3-hidroksi-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,28-7,20 (slož., 4H), 7,07 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H) 4,18 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,21 (br, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,59-1,47 (slož., 2H).
MS (M + 1) 395,2.
4-[1-But-2-enil-3-(3-hidroksi-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietilbenzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,28 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,60-5,57(slož., 2H), 3,50 (br, 2H), 2,36 (br, 1H), 2,21 (br, 2H), 1,60-1,46 (slož., 2H).
MS (M + 1) 407,3.
4-[1-Ciklopropilmetil-3-(4-fluor-3-hidroksi-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,51 (br, 2H), 2,27 (br, 2H), 1,54 (br, 2H), 0,55 (d, 2H).
MS (M + 1) 425,5.
4-[1-Ciklopropilmetil-3-(3-hidroksi-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dimetil-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,54 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,41 (br, 1H), 1,60-1,46 (slož., 2H), 0,51 (dd, 2H).
MS (M + 1) 379,1.
N,N-Dietil-4-[3-(3-hidroksi-fenil)-1-(3,4,4-trifluor-but-3-enil)-piperidin-3-il]-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31-7,29 (slož., 4H), 7,28-7,19 (slož., 5H), 7,03 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,57 (dt 1H), 3,50 (slož., 2H), 3,47 (s, 2H), 3,25 (br, 2H), 2,88 (br, 1H), 2,72 (br; 1H), 2,49 (br, 1H), 2,38 (br, 1H), 2,20 (slož., 2H), 1,51 (slož., 2H), 1,20 (br, 3H), 1,09 (br, 3H).
MS (M + 1) 443,3.
4-[1-Ciklopropilmetil-3-(3-hidroksi-fenil)-piperidin-3-il]-N-etil-N-metil-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 2,42 (br, 1H), 2,32-1,17 (slož., 4H), 1,62-1,48 (slož., 2H), 0,53 (dd, 2H).
MS (M + 1) 393,1.
N,N-Dietil-4-[3-(3-hidroksi-fenil)-1-(2-okso-butil)-piperidin-3-il]-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,26 (slož., 1H), 7,05 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 3,50 (br, 2H), 3,15-3,05 (slož., 1H), 2,24 (br, 1H), 2,11 (d, 4H).
MS (M + 1) 423,1.
4-[1-Benzil-3-(3-fluor-5-hidroksi-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,49 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,29 (dt 1H), 3,49 (slož., 2H), 3,45 (slož., 2H), 3,25 (br, 2H).
MS (M + 1) 461,3.
4-[1-Ciklopropilmetil-3-(3-fluor-5-hidroksi-fenil)-piperidin-3il]-N,N-dietil-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,29-7,27 (slož., 2H), 7,23-7,20 (slož., 2H), 6,59 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,23 (dt, 1H), 3,50 (br, 2H), 3,26 (br, 2H), 2,24 (d, 2H), 2,15 (br, 2H), 0,52 (slož., 2H), 0,10 (slož., 2H), 2,40 (br, 1H), 2,24 (slož., 2H), 1,53 (slož., 2H), 1,20 (br, 3H), 1,10 (br, 3H).
MS (M + 1) 425,3.
N,N-Dietil-4-[3-(3-fluor-5-hidroksi-fenil)-1-propil-piperidin-3-il]-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,57 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,25 (dt, 1H), 3,50 (br, 2H), 3,25 (br, 2H), 2,41 (br, 2H), 2,27 (t, 2H) 2,13 (br, 2H).
MS (M + 1) 413,3.
N,N-Dietil-4-[1-(5-fluor-pirimidin-2-il)-3-(3-hidroksi-fenil)-piperidin-3-il]-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 2H), 7,30-7,27 (slož., 2H), 7,05 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,74 (t, 1H), 4,21 (q, 2H), 3,82-3,75 (slož., 1H), 3,65-3,59 (slož., 2H), 3,49 (br, 2H), 2,41 (slož., 2H).
MS (M + 1) 449,3.
N,N-Dietil-4-[3-(3-hidroksi-fenil)-1-pirimidin-2-il-piperidin-3-il]-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (s, 2H), 7,05 (slož., 1H), 6,81 (d, 2H), 6,55 (d, 2H), 3,82 (slož., 1H), 3,72 (slož., 1H), 2,43 (br, 2H).
MS (M + 1) 431,3.
{4-[1-Ciklopropilmetil-3-(3-hidroksi-fenil)-piperidin-3-il]fenil}-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-metanon
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,28 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,07 (br, 1H), 3,50 (br, 2H), 3,13 (d, 1H), 2,79-2,63 (slož., 1H), 2,18 (br, 2H), 1,21 (br,3H).
MS (M + 1) 435,3.
N,N-Dietil-4-[3-(3-hidroksi-fenil)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-piperidin-3-il]-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, 2H), 7,27-7,19 (slož., 4H), 7,17 (t, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,60 (dd, 1H), 2,38-2,20 (slož., 4H), 1,57 (br, 2H), 0,54 (d, 2H).
MS (M + 1) 435,3.
Primjer 5
4-[1-Benzil-3-(3-karboksiamino-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamid
A. 3-[1-Benzil-3-(4-dietilkarbamoil-fenil)-piperidin-3-il]-fenil ester trifluor-metansulfonske kiseline
U otopinu 4-[1-benzil-3-(3-hidroksi-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida (0,92 g, 2,08 mmol) u CH2Cl2 (15 ml) na 0°C doda se piridin (0,25 ml, 3,12 mmol), nakon čega slijedi ukapavanje triflanhidrida (0,52 ml, 3,61mmol) tijekom 5 minuta. Reakcijsku smjesu se miješa na 0°C 1 sat, te na sobnoj temperaturi 2 sata. Otopinu se zatim ohladi na 0°C, a zatim se doda 15 ml hladne zasićene vodene otopine NaHCO3. Organski sloj se odvoji, a vodeni sloj se ispere s CH2Cl2 (3 × 20 ml). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4) i koncentrira. Sirovi ostatak se pročisti flash-kromatografijom sa smjesom heksani/EtOAc (4:1), kako bi se dobilo 0,50 g 3-[1-benzil-3-(4-dietilkarbamoil-fenil)-piperidin-3-il]-fenil estera trifluor-metansulfonske kiseline.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39-7,18 (slož., 12H), 7,04-6,99 (m, 1H), 3,60-3,39 (slož., 4H), 3,35-3,28 (slož., 2H), 3,06-2,87 (m, 1H), 2,68-2,44 (slož., 2H), 2,38-2,25 (m, 1H), 2,23-1,96 (slož., 2H), 1,64-1,39 (slož., 2H), 1,25-1,11 (slož., 3H), 1,10-0,99 (slož., 3H).
MS (M + 1) 575,2.
B. 4-[1-Benzil-3-(3-cijano-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamid
U otopinu 3-[1-benzil-3-(4-dietilkarbamoil-fenil)-piperidin-3-il]-fenil estera trifluor-metansulfonske kiseline(0,40 g, 0,69 mmol) u DMF-u (8 ml) doda se cink cijanid (0,057 g, 0,49 mmol) i tetrakis trifenilfosfin paladij (0,16 g, 0,14 mmol). Reakcijsku smjesu se 5 sati miješa pod atmosferom dušika na 90°C. Smjesu se hladi do sobne temperature, zatim je se razrijedi dietil eterom (30 ml). Organski sloj ispere se slanom vodom (5 × 10 ml), osuši (MgSO4) i koncentrira. Pročišćavanje smjesom heksani/EtOAc (1:1) daje 0,28 g 4-[1-benzil-3-(3-cijano-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamid.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (s, 1H), 7,69-7,20 (slož., 10H), 7,15-7,13 (slož., 2H) 3,60-3,38 (slož., 4H), 3,31-3,19 (slož., 2H), 3,09-2,94 (m, 11-1), 2,58-2,45 (slož., 2H), 2,22-2,17 (slož., 3H), 1,71-1,61 (m, 1H), 1,28-1,16 (slož., 3H), 1,17-1,08 (slož., 3H).
MS (M + 1) 452,2.
C. 4-[1-Benzil-3-(3-karboksiamino-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamid
U otopinu 4-[1-benzil-cijano-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida (0,50 g, 1,11 mmol) u etanolu (5 ml) doda se 3N vodene otopine Na2CO3 (3,25 ml) i 30 % vodene otopine H2O2 (0,88 ml). Reakcijsku smjesu se 8 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi vodom (2 ml), a vodeni sloj se ispere s CH2Cl2 (3 × 10 ml). Organski sloj se osuši (MgSO4) i koncentrira. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom s CH2Cl2/metanol (MeOH) (10:1), kako bi se dobilo 0,42 mg.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,40-7,16 (slož., 11H), 5,99 (br, 1H), 5,59 (br, 1H), 3,59-3,39 (slož., 4H), 3,34-3,18 (slož., 2H), 3,06-2,88 (m, 1H), 2,81-2,62 (m, 1H), 2,41-2,27 (m, 1H), 2,25-2,17 (slož., 3H), 2,58-2,41 (slož., 2H), 1,28-1,18 (slož., 3H), 1,17-1,00 (slož., 3H).
MS (M + 1) 470,3.
Slijedeće Primjere dobije se postupcima sličnim onim opisanim gore, u Primjeru 5.
4-[1-(2,2,2-Trifluoretil)-3-(3-karboksiamino-fenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 6,24 (br, 1H), 3,56-3,42 (slož., 2H), 2,62 (t, 1H), 1,18-1,10 (slož., 3H).
MS (M + 1) 462,3.
N,N-Dietil-4-[3-(3-karboksiamino-fenil)-1-tiazol-2-ilmetil-piperidin-3-il]-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,68-7,65 (m, 11-1), 5,93 (br, 1H), 2,77-2,67 (slož., 2H), 1,08 (slož., 3H).
MS (M + 1) 477,3.
N,N-Dietil-4-[1-furan-2-ilmetil-3-(3-karboksiamino-fenil)-piperidin-3-il]-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,23 (br, 1H), 3,27-3,21 (slož., 2H), 1,18-1,01 (slož., 3H).
MS (M + 1) 460,3.
Primjer 6
1-Ciklopropilmetil-3-(3-metoksi-fenil)-3-(4-tiofen-2-il-fenil)-piperidin
U otopinu 4-[1-ciklopropilmetil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-fenil estera trifluor-metansulfonske kiseline (0,1 g, 0,2 mmol) u etanolu (4,5 ml) i vodi (0,5 ml), doda se 2-tiofen boronske kiseline (0,052 g, 0,5 mmol), natrij karbonata (0,037 g, 0,29 mmol) i tetrakis trifenilfosfin paladija (0,02 g, 0,18 mmol). Reakcijsku smjesu se grije do refluksa 2 sata. Smjesu se zatim filtrira, a filtrat se koncentrira pod vakuumom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom sa smjesom heksani/EtOAc (3:1), kako bi se dobilo 0,08 g 1-ciklopropilmetil-3-(3-metoksi-fenil)-3-(4-tiofen-2-il-fenil)-piperidina.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 749 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,22-7,06 (slož., 3H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,17-2,82 (slož., 2H), 2,61-2,39 (slož., 2H), 2,27-2,18 (slož., 4H), 1,62-1,39 (slož., 3H), 0,60-0,45 (slož., 2H), 0,18-0,11 (slož., 2H).
MS (M + 1) 404,2.
Primjer 7
3-{4-[1-Alil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-fenil}-pentan-3-ol
U otopinu metil ester 4-[1-alilmetil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-benzojeve kiseline (1,71 g, 4,68 mmol) u THF-u (30 ml) na 0°C doda se etilmagnezij bromid (1M u terc-butilmetileteru, 46,8 ml, 46,8 mmol). Ledenu kupelj se ukloni, a reakcijsku smjesu se 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se ugasi polaganim dodavanjem vode (15 ml). Vodeni sloj ispere se dietil eterom (3 × 30 ml). Prikupljene ekstrakte se osuši (MgSO4) i koncentrira, kako bi se dobilo 1,678 (91 %) 3-{4-[1-alil-3-(3-metoksi-fenil)-piperidin-3-il]-fenil}-pentan-3-ola.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,23 -7,20 (slož., 5H), 7,15 (t, 1H), 6,85 6,84 (slož., 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,01-5,92 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 5,17-5,14 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,04-2,95 (slož., 2H), 2,88-2,72 (slož., 2H), 2,50-2,40 (slož., 2H), 2,27-2,21 (slož., 2H), 1,83-1,71 (slož., 4H), 1,57-1,49 (slož., 2H), 0,71 (dt, 6H).
MS (M + 1) 394,3.
Slijedeće spojeve se dobije postupkom analognim onom iz Primjera 4 za uklanjanje zaštite s metilnih etera.
3-(1-Alil-3-[4-(1-etil-1-hidroksi-propil)-fenil]-piperidin-3-il}-fenol
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (s, 5H), 7,09 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,02-5,92 (m, 1H), 5,20-5,14 (slož., 2H), 3,07-2,96 (slož., 2H), 2,88-2,82 (slož., 2H), 2,50-2,40 (slož., 2H), 2,25-2,20 (slož., 2H), 1,82-1,72 (slož., 4H), 1,65 (br, 1H), 1,61-1,52 (slož., 2H), 0,71 (t, 6H).
MS (M + 1) 380,3.
3-[3-[4-(1-Etil-1-hidroksi-propil)-fenil]-1-(2,2,2-trifluor-etil)-piperidin-3-il]-fenol
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,84 (dd, 1H), 6,79 (t, 1H), 4,97 (br, 1H), 2,23-2,20 (slož., 2H), 0,72 (t, 6H).
MS (M + 1) 422,2.
3-(3-[4-(1-Etil-1-hidroksi-propil)-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-3-il)-fenol
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,17-8,16 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 2,47-2,35 (slož., 2H).
MS (M + 1) 417,3.
3-{1-Ciklopropilmetil-3-[4-(1-etil-1-hidroksi-propil)-fenil]-piperidin-3-il}-fenol
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,10 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 2,32 (br, 1H), 2,24 (br, 1H), 0,58 (d, 2H).
MS (M + 1) 394,4.
Slijedeće spojeve dobije se postupkom iz Primjera 7, nakon čega slijedi pretvorba R3 = OH u R3 = CONH2, prema postupku iz Primjera 5.
3-{1-Alil-3-[4-(1-etil-1-hidroksi-propil)-fenil]-piperidin-3-il}-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,24-7,15 (slož., 4H), 6,06-5,94 (slož., 2H), 5,56 (br, 1H), 5,21-5,16 (slož., 2H), 3,00 (d, 2H), 2,69 (br, 1H), 2,56 (br, 1H), 2,42-2,28 (slož., 2H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,82-1,70 (slož., 4H), 1,64 (br, 1H), 1,60-1,42 (slož., 2H), 0,71 (dt, 6H).
MS (M + 1) 407,3.
3-{3-[4-(1-Etil-1-hidroksi-propil)-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-3-il}-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 2,63-2,57 (slož., 2H), 2,52-2,39 (slož., 2H), 0,69 (t, 6H).
MS (M + 1) 444,3.
3-[3-[4-(1-Etil-1-hidroksi-propil)-fenil]-1-(2,2,2-trifluor-etil)-piperidin-3-il]-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 5,62 (br, 1H), 2,86 (d, 2H), 2,60-2,54 (m, 1H), 0,71 (t, 6H).
MS (M + 1) 431,3.
Primjer 8
3-(1-Ciklopropilmetil-3-p-tolil-piperidin-3-il)-fenil ester propionske kiseline
U otopinu 3-(1-ciklopropilmetil-3-p-tolil-piperidin-3-il)-fenola (65 mg, 0,15 mmol) u CH2Cl2 (2 ml) na sobnoj temperaturi doda se DMAP (18 mg, 0,15 mmol), trietilamin (0,071 ml, 0,52 mmol) i propionil klorid (0,038 ml, 0,45 mmol). Reakcijsku smjesu miješa se na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakcijsku smjesu se razdijeli između 5 ml CH2Cl2 i 5 ml zasićene vode otopine NaHCO3. Vodeni sloj ispere se s CH2Cl2 (3 × 5 ml), osuši iznad Na2SO4 i koncentrira. Pročišćavanje flash-kromatografijom sa smjesom heksani/EtOAc (1:1) daje 58 mg 3-(1-ciklopropilmetil-3-p-tolil-piperidin-3-il)-fenil estera propionske kiseline.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 (d, 2H), 7,26-7,19 (slož., 3H), 7,16-7,03 (slož., 2H), 6,89-6,86 (m, 1H), 3,59-3,43 (slož., 2H), 3,35-3,19 (slož., 2H), 2,59-2,53 (q, 2H), 2,52-2,41 (slož., 2H), 2,27-2,18 (slož., 4H), 1,57-1,44 (slož., 2H), 1,31-1,19 (t, 3H), 1,18-1,09 (slož., 3H), 1,08-1,01 (slož., 3H), 1,00-0,91 (m, 1H), 0,59-0,49 (slož., 2H), 0,19-0,11 (slož., 1H).
MS (M + 1) 463,3.
Slijedeći spoj dobije se postupkom sličnim onom iz Primjera 8.
3-[1-Ciklopropilmetil-3-(4-dietilkarbamoil-fenil)-piperidin-3-il]-fenil ester izomaslačne kiseline
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,29 (slož., 2H) 7,10-7,02 (slož., 2H), 6,89-6,85 (m, 1H), 3,01-2,82 (slož., 2H), 2,81-2,75 (m, 1H), 1,28 (d, 3H).
MS (M + 1) 477,3.
Primjer 9
4-[4-Ciklopropilmetil-2-(3-hidroksi-fenil)-morfolin-2-il]-N,N-dietilbenzamid
A. (4-Brom-fenil)-(3-metoksi-fenil)-metanol
U suspenziju magnezija (2,4 g, 100 mmol), u THF-u (20 ml) na sobnoj temperaturi ukapava se otopina bromanisola (9,1 ml, 71,4 mmol) u THF-u (30 ml). Reakcijsku smjesu 2 sata se miješa na sobnoj temperaturi, a zatim 2 sata na 60°C. Smjesu se hladi do sobne temperature, zatim se 5 minuta dodaje otopina 4-brombenzaldehida (13,2 g, 71,4 mmol). Reakcijsku smjesu se 3 sata miješa na sobnoj temperaturi, a zatim je se ugasi dodatkom zasićene vodene otopine amonij klorida (NH4Cl) (30 ml). Vodeni sloj ispere se eterom (3 × 40 ml), osuši iznad Na2SO4 i koncentrira. Pročišćavanje flash-kromatografijom sa smjesom heksani/EtOAc (10:1) daje 16,95 g (4-brom-fenil)-(3-metoksi-fenil)-metanola.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46-7,41 (slož., 2H), 7,27-7,18 (slož., 3H), 6,91-6,87 (slož., 2H), 6,81-6,78 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,76 (s, 3H).
MS (M + 1) 294,2.
B. (4-Brom-fenil)-(3-metoksi-fenil)-metanon
U otopinu DMSO-a (8,13 ml, 114,7 mmol) u CH2Cl2 (80 ml) na –78°C tijekom 5 minuta se dodaje otopina trifluoroctene kiseline (trifluroacetic acid, TFAA) (12,12 ml, 86,0 mmol) u CH2Cl2 (50 ml). Smjesu se 20 minuta miješa, zatim se 5 minuta ukapava otopina (4-brom-fenil)-(3-metoksi-fenil)-metanola (16,8 g, 57,4 mmol) u CH2Cl2 (50 ml). Reakcijsku smjesu se 30 minuta miješa na –78°C, zatim se doda Et3N (24,0 ml, 172 mmol). Smjesu se još 30 minuta miješa na –78°C, i zatim 1 sat na sobnoj temperaturi. CH2Cl2 sloj ispere se slanom vodom (3 × 30 ml), osuši iznad Na2SO4 i koncentrira. Pročišćavanje smjesom heksani/EtOAc (10:1) daje 16,0 g (4-brom-fenil)-(3-metoksi-fenil)-metanona.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,67-7,66 (slož., 2H), 7,64-7,60 (slož., 2H), 7,37 (m, 1H), 7,34-7,27 (slož., 2H), 7,14-7,11 (m, 1H), 3,84 (s, 3H).
C. 2-Amino-1-(4-brom-fenil)-1-(3-metoksi-fenil)-etanol
U otopinu (4-brom-fenil)-(3-metoksi-fenil)-metanona (2,06 g, 7,07 mmol), u CH2Cl2 (3,5 ml) na sobnoj temperaturi doda se ZnI2 (0,15 g, 0,47 mmol), nakon čega slijedi dodatak TMSCN-a (4,29 ml, 32,2 mmol). Reakcijsku smjesu se 3 sata miješa na sobnoj temperaturi, a zatim je se ugasi dodatkom slane vode (20 ml). Vodeni sloj ispere se s CH2Cl2 (3 × 30 ml), a prikupljene organske ekstrakte se osuši iznad Na2SO4 i koncentrira, kako bi se dobilo ulje. Dobiveno ulje otopi se u THF-u (7 ml), zatim se otopinu ukapava u otopinu litij aluminij hidrida (LAH) u THF-u (1M, 8,13 ml) na 0°C. Smjesu se 1 sat miješa na 0°C, zatim 1 sat na sobnoj temperaturi. U otopinu se doda H2O (1,5 ml), nakon čega slijedi dodatak 15 % vodene otopine natrij hidroksida (NaOH) (1,5 ml), zatim H2O (4,5 ml). Smjesu se filtrira kroz celit, a celit se ispere s EtOAc (20 ml). Filtrate se osuši iznad MgSO4 i koncentrira. Pročišćavanje flash-kromatografijom s CH2Cl2/MeOH (20:1) daje 2,1 g 2-amino-1-(4-brom-fenil)-1-(3-metoksi-fenil)-etanola.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,44-7,40 (slož., 2H), 7,33-7,26 (slož., 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,97-6,94 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,47-3-35 (slož., 2H), 3,29-3,24 (slož., 2H).
MS (M + 1) 304,1, 306,1.
D. N-[2-(4-Brom-fenil)-2-hidroksi-2-(3-metoksi-fenil)-etil]-2-klor-acetamid
U otopinu 2-amino-1-(4-brom-fenil)-1-(3-metoksi-fenil)-etanola (0,94 g, 2,92 mmol) u toluenu (10 ml) na 0°C doda se trietilamin (0,41 ml, 3,07 mmol). U reakcijsku smjesu doda se otopina kloracetilklorida (0,23 ml, 2,92 mmol) u toluenu (1 ml), a reakcijsku smjesu se 30 minuta miješa na 0°C, i zatim 1 sat na sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu doda se hladna voda (10 ml), a smjesu se 10 minuta miješa. Doda se EtOAc (20 ml), a slojevi se razdvoje. Vodeni sloj ispere se s EtOAc (2 × 20 ml), a prikupljene organske ekstrakte se osuši iznad MgSO4, i koncentrira. Pročišćavanje flash-kromatografijom sa smjesom heksani/EtOAc (4:1) daje 1,08 g N-[2-(4-brom-fenil)-2-hidroksi-2-(3-metoksi-fenil)-etil]-2-klor-acetamida.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,41 (slož., 2H), 7,29-7,20 (slož., 3H), 6,97-6,96 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,86-6,85 (m, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 4,14-3,98 (slož., 2H), 3,95 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
MS (M + 1) 380,0, 382,0.
E. 6-(4-Brom-fenil)-6-(3-metoksi-fenil)-morfolin-3-on
U otopinu N-[2-(4-brom-fenil)-2-hidroksi-2-(3-metoksi-fenil)-etil]-2-klor-acetamida (3,67 g, 9,2 mmol), u benzenu (205 ml) na sobnoj temperaturi doda se t-BuOK (4,54 g, 40,5 mmol). Reakcijsku smjesu se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi. U smjesu se doda voda (40 ml), a vodeni sloj se ispere s CH2Cl2 (2 × 50 ml). Prikupljene organske ekstrakte se osuši iznad MgSO4 i koncentrira. Pročišćavanje flash-kromatografijom sa smjesom heksani/EtOAc (3:1) daje 3,34 g 6-(4-brom-fenil)-6-(3-metoksi-fenil)-morfolin-3-ona.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46-7,41 (slož., 2H), 7,27-7,17 (slož., 2H), 6,89-6,70 (slož., 3H), 6,69 (br, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,93-3,80 (slož., 2H), 3,76 (s, 3H).
MS (M + 1) 362,1, 364,1.
F. 2-(4-Brom-fenil)-2-(3-metoksi-fenil)-morfolin
U otopinu LAH-a u THF-u (1M, 13,9 ml) na 0°C doda se otopina 6-(4-brom-fenil)-6-(3-metoksi-fenil)-morfolin-3-ona (3,34 g, 9,23 mmol) u THF-u (15 ml). Reakcijsku smjesu se 1 sat miješa na 0°C, zatim 16 sati na sobnoj temperaturi. U smjesu se doda H2O (6,2 ml), nakon čega slijedi dodatak 15 % vodene otopine NaOH (6,2 ml) i H2O (7 ml). Smjesu se filtrira kroz celit, a celit se ispere s EtOAc (50 ml). Filtrate se osuši iznad MgSO4 i koncentrira, kako bi se dobilo 2,82 g 2-(4-brom-fenil)-2-(3-metoksi-fenil)-morfolina.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,43-7,36 (slož., 2H), 7,33-7,20 (slož., 3H), 6,98-6,82 (slož., 2H), 6,79-6,75 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,68-3,69 (slož., 2H), 3,45-3,29 (slož., 2H), 2,93-2,88 (slož., 2H).
MS (M + 1) 348,01, 350,0.
G. 2-(4-Brom-fenil)-4-ciklopropilmetil-2-(3-metoksi-fenil)-morfolin
Dobije se postupcima sličnim onima opisanim u Primjerima 2 i 3.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42-7,38 (slož., 2H), 7,30-7,18 (slož., 3H), 7,08-6,97 (m, 1H), 6,96-6,84 (m, 1H), 6,79-6,71 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,75-3,61 (slož., 2H), 3,15-2,88 (slož., 2H), 2,59-2,51 (slož., 2H), 2,29-2,19 (slož., 2H), 1,01-0,84 (m, 1H), 0,50-0,49 (slož., 2H), 0,18-0,11 (slož., 2H).
MS (M + 1) 402,0, 404,0.
H. Metil ester 4-[4-ciklopropilmetil-2-(3-metoksi-fenil)-morfolin-2-il]-benzojeve kiseline
Dobije se postupkom sličnim onom opisanom u Primjeru 1D.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,74-3,63 (slož., 2H), 3,09-2,92 (slož., 2H), 2,56-2,48 (slož., 2H), 2,31-2,18 (slož., 2H), 0,98-0,88 (m, 1H), 0,59-0,51 (slož., 2H), 0,14-0,10 (slož., 1H).
MS (M + 1) 382,1.
I. 4-[4-Ciklopropilmetil-2-(3-metoksi-fenil)-morfolin-2-il]-N,N-dietil-benzamid
Dobije se postupkom sličnim onom opisanom u Primjeru 1E.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,06-6,98 (m, 1H), 6,93 (d, 1H) 6,75 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,75-3,76 (slož., 2H), 3,55-3,49 (slož., 2H), 3,32-3,19 (slož., 2H), 3,16-3,02 (m, 1H), 2,99-2,84 (m, 1H), 2,58-2,43 (slož., 2H), 2,34-2,26 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,26-1,17 (slož., 3H), 1,16-1,04 (slož., 3H), 0,99-0,90 (m, 1H), 0,59-0,51 (slož., 2H), 0,14-0,10 (slož., 2H).
MS (M + 1) 423,3.
J. 4-[4-Ciklopropilmetil-2-(3-hidroksi-fenil)-morfolin-2-il]-N,N-dietil-benzamid
Dobije se postupkom sličnim onom opisanom u Primjeru 4.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,12-7,06 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,61 (dd, 1H), 3,79-3,63 (slož., 2H), 3,59-3,42 (slož., 2H), 3,35-3,19 (slož., 2H), 3,08-2,83 (slož., 2H), 2,61-2,44 (slož., 2H), 2,32-2,18 (slož., 2H), 1,29-1,19 (slož., 3H), 1,18-1,01 (slož., 3H), 0,99-0,89 (m, 1H), 0,59-0,49 (slož., 2H), 0,15-0,10 (slož., 2H).
MS (M + 1) 409,1.
Slijedeće Primjere dobije se postupcima opisanim gore u Primjeru 9.
4-[4-Alil-2-(3-hidroksi-fenil)-morfolin-2-il]-N,N-dietil-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,81 (s, 1H), 6,02-5,83 (m, 1H), 5,29-5,16 (slož., 2H), 3,04-2,98 (slož., 2H), 2,58-2,43 (slož., 2H).
MS (M + 1) 395,3.
4-[4-Benzil-2-(3-hidroksi-fenil)-morfolin-2-il]-N,N-dietil-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,13-7,06 (m, 1H), 6,81-6,75 (slož., 2H), 6,67 (d, 1H), 3,79-3,61 (slož., 2H), 3,32-3,18 (slož., 2H).
MS (M + 1) 445,3.
Slijedeći spoj dobije se postupkom iz Primjera 9, te naknadnom pretvorbom R3 = OH u R3 = CONH2, prema postupku iz Primjera 5.
4-[4-Ciklopropilmetil-2-(3-karboksiamino-fenil)-morfolin-2-il]-N,N-dietil-benzamid
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,70-7,61 (slož., 1H), 3,81-3,63 (slož., 2H), 0,61-0,44 (slož., 2H), 0,21-0,15 (slož., 2H).
MS (M + 1) 436,3.
Primjer 10
A. (5-Brom-piridin-2-il)-(3-metoksi-fenil)-acetonitril
U suspenziju heksana ispranu 60 % natrij hidridom (2,65, 66,0 mmol) u DMF-u (30 ml) na 0°C doda se 3-metoksifenil acetonitril (8,0 g, 54,3 mmol). Reakcijsku smjesu se 30 minuta miješa na 0°C. Doda se otopina 2,5-dibrompiridina (15,45g, 65,2 mmol) u DMF-u (20 ml), a reakcijsku smjesu se 20 minuta miješa na sobnoj temperaturi, i zatim 30 minuta na 50°C. U reakcijsku smjesu doda se H2O (20 ml) i Et2O (200 ml). Organski sloj ispere se slanom vodom (5 × 50 ml), osuši iznad Na2SO4 i koncentrira. Pročišćavanje flash-kromatografijom sa smjesom heksani/EtOAc (10:1) daje 10,6 g (5-brom-piridin-2-il)-(3-metoksi-fenil)-acetonitrila.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,63 (s,1H), 7,80 (dd, 1H), 7,27 (slož., 2H), 6,98 (d, 1H), 6,87 (s,1H), 6,84 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,23 (s, 3H).
MS (M + 1) 303,0, 305,0.
B. 2-(5-Brom-piridin-2-il)-5-klor-2-(3-metoksi-fenil)-pentannitril
U suspenziju heksana ispranu 60 % natrij hidridom (0,35 g, 8,6 mmol) u DMF-u (2 ml) na 0°C doda se otopina (5-brom-piridin-2-il)-(3-metoksi-fenil)-acetonitrila (1,75 g, 5,76 mmol) u DMF-u (5 ml). Reakcijsku smjesu se 30 minuta miješa na 0°C, zatim 1 sat na sobnoj temperaturi. Doda se 1-brom-3-klorpropan (0,69 ml, 6,91 mmol), a smjesu se 4 sata miješa na sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu doda se H2O (5 ml) i Et2O, a organski sloj se ispere slanom vodom (5 × 5 ml), osuši iznad Na2SO4 i koncentrira. Pročišćavanje flash-kromatografijom sa smjesom heksani/EtOAc (10:1) daje 1,81 g 2-(5-brom-piridin-2-il)-5-klor-2-(3-metoksi-fenil)-pentannitrila.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,82 (dd,1H), 4,77 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 2,79-2,70 (slož., 1H), 2,62-2,52 (slož., 1H) 1,89-1,79 (slož., 2H).
MS (M + 1)378,8, 380,8.
C. 5-Brom-3'-(3-metoksi-fenil)-1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[2,3']bipiridinil
U otopinu 2-(5-brom-piridin-2-il)-5-klor-2-(3-metoksi-fenil)-pentannitrila (0,54 g, 1,43 mmol) u CH2Cl2 (3 ml) na –78°C doda se DIBAL u CH2Cl2 (1M, 3,2 ml). Reakcijsku smjesu se 1 sat miješa na –78°C, zatim 4 sata na sobnoj temperaturi. Otopinu se prelije u zasićenu vodenu otopinu Rochelle-ove soli (10 ml), a dobivenu smjesu se 16 sati snažno miješa. Vodeni sloj ispere se s CH2Cl2 (3 × 10 ml), a prikupljene ekstrakte se osuši iznad Na2SO4 i koncentrira. Pročišćavanje flash-kromatografijom s CH2Cl2/MeOH (10:1) daje 0,36 g 5-brom-3'-(3-metoksi-fenil)-1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[2,3']bipiridinila.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,24-7,18(m, 1H), 6,91 (d, 1H) 6,81-6,67 (slož., 3H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,09-3,00 (slož., 2H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,54-2,48 (m, 1H), 2,41-2,34 (m, 1H) 1,64-1,60 (m, 1H) 1,38-1,31 (m, 1H).
MS(M + 1) 347,1, 349,1.
D. 5-Brom-1'-benzil-3'-(3-metoksi-fenil)-1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[2,3']bipiridinil
Dobije se postupcima sličnim onima opisanim u Primjerima 2 i 3.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,42-7,21 (slož., 6H), 7,20-7,12 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,81-6,74 (m, 1H), 6,67 (dd, 1H) 3,78 (s, 3H), 3,59-3,41 (slož., 2H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,81 -2,25 (slož., 4H), 2,18-2,04 (m, 1H), 1,62-1,41 (slož., 2H).
MS(M + 1) 437,2, 439,3.
E. Metil ester 1'-benzil-3'-(3-metoksi-fenil)-1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[2,3']bipiridinil-5-karboksilne kiseline
Dobije se postupkom sličnim onom iz Primjera 1 D.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,10 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H) 7,41-7,01 (slož., 7H), 6,81-6,77 (slož., 2H), 6,67 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,61-3,42 (slož., 2H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,85-2,75 (slož., 2H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,41-2,38 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,62-1,55 (slož., 2H).
MS(M + 1) 417,2.
F. Dietilamid 1'-benzil-3'-(3-metoksi-fenil)-1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[2,3']bipiridinil-5-karboksilne kiseline
Dobije se postupkom sličnim onom iz Primjera 1 E.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 1H), 7,55 (dd, 111), 7,38-7,21 (slož., 5H), 7,18-7,09 (slož., 2H), 6,83-6,78 (slož., 2H), 6,68-6,62 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,60-3,42 (slož., 4H), 3,38-3,22 (slož. 2H), 3,18-3,07 (m, 1H), 2,92-2,82 (m, 1H), 2,65-2,61 (m,1H), 2,58-2,40 (slož., 2H), 2,18-2,03 (m, 1H), 1,64-1,43 (slož., 2H), 1,34-1,10 (slož., 6H).
MS(M + 1) 449,3.
G. Dietilamid 1'-benzil-3'-(3-hidroksi-fenil)-1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[2,3']bipiridinil-5-karboksilne kiseline
Dobije se postupkom sličnim onom iz Primjera 4.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,40-7,21 (slož., 5H), 7,19-7,08 (m, 1H), 7,03-6,89 (m, 1H), 6,77-6,62 (slož., 2H), 6,58-6,52 (m, 1H), 3,60-3,42 (slož., 4H), 3,36-3,22 (slož., 2H), 3,18-3,04 (m, 1H), 2,82-2,78 (m 1H), 2,71-2,26 (slož., 3H), 2,18-2,03 (m, 1H), 1,62-1,44 (slož., 2H),1,35-1,10 (slož., 6H).
MS(M + 1) 444,2.
Slijedeće spojeve dobije se postupcima sličnim onima opisanim u Primjeru 10.
Dietilamid 1'-(5-Fluor-pirimidin-2-il)-3'-(3-hidroksi-fenil)-1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[2,3']bipiridinil-5-karboksilne kiseline
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 2H), 4,57 (d, 1H), 4,17 (d, 1H).
MS(M + 1) 450,3.
Dietilamid 3'-(3-hidroksi-fenil)-1'-pirimidin-2-il-1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[2,3']bipiridinil-5-karboksilne kiseline
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,33(s, 2H) 6,49 (d, 2H) 4,57 (d, 1H), 4,17 (d, 1H).
MS(M + 1) 432,3.
Dietilamid 1'-ciklopropilmetil-3'-(3-hidroksi-fenil)-1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[2,3']bipiridinil-5-karboksilne kiseline
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (dd, 1H), 1,01-0,84 (m, 1H), 0,57-0,49 (slož., 2H), 0,17-0,11 (slož., 2H).
MS(M + 1) 408,4.
Dietilamid 3'-(3-hidroksi-fenil)-1'-propil-1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[2,3']bipiridinil-5-karboksilne kiseline
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,78 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,160,99 (slož., 3H).
MS(M + 1) 396,4.
Dietilamid 3'-(3-hidroksi-fenil)-1'-pentil-1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[2,31bipiridinil-5-karboksilne kiseline
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,60-2,40 (slož., 4H), 1,41-1,10 (slož., 8H), 0,87 (t, 3H).
MS(M + 1) 424,3.
Dietilamid 3'-(3-hidroksi-fenil)-1'-izobutil-1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[2,3']bipiridinil-5-karboksilne kiseline
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (dd, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,31-3,23 (slož., 2H),1,00-0,70 (slož., 6H).
MS(M + 1) 410,3.
Dietilamid 3'-(3-hidroksi-fenil)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,1';3',2"]terpiridin-5"-karboksilne kiseline
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 6,87 (br, 1H).
MS(M + 1) 431,3.
Dietilamid 3'-(3-hidroksi-fenil)-1'-(2-metil-butil)-1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[2,3]bipiridinil-5-karboksilne kiseline
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,53-8,50 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 2,92-2,64 (slož., 2H), 1,17-1,09 (slož., 3H).
MS(M + 1) 424,4.

Claims (36)

1. Spoj formule [image] naznačen time što R1 je vodik, (C0-C8)alkoksi–(C1-C8)alkil–, gdje ukupan broj ugljikovih atoma je � 8, aril, aril–(C1-C8)alkil–, heteroaril, heteroaril–(C1-C8)alkil–, heterocikl, heterociklo–(C1-C8)alkil, (C3-C7)cikloalkil–, ili (C3-C7)cikloalkil–(C1-C8)alkil, gdje navedeni aril i arilni ostatak navedenog aril–(C1-C8)alkil– se, neovisno, bira između fenila i naftila, gdje navedeni heteroaril i heteroarilni ostatak navedenog heteroaril–(C1-C8)alkil– se, neovisno, bira između pirazinila, benzofuranila, kinolila, izokinolila, benzotienila, izobenzofurila, pirazolila, indolila, izoindolila, benzimidazolila, purinila, karbazolila, 1,2,5-tiadiazolila, kinazolinila, piridazinila, pirazinila, cinolinila, ftalazinila, kinoksalinila, ksantinila, hipoksantinila, pteridinila, 5-azacitidinila, 5-azauracilila, triazolopiridinila, imidazolopiridinila, pirolopirimidinila, pirazolopirimidinila, oksazolila, oksadiazoila, izoksazoila, tiazolila, izotiazolila, furanila, pirazolila, pirolila, tetrazolila, triazolila, tienila, imidazolila, piridinila i pirimidinila; gdje navedeni heterocikl i heterociklički ostatak navedenog heterociklo–(C1-C8)alkil– se bira između zasićenog ili nezasićenog nearomatskog mono- ili bicikličkog sustava prstenova, gdje navedeni monociklički sustav prstena sadrži od 4-7 atoma ugljika u prstenu, od kojih se 1-3 može, izborno, zamijeniti s O, N ili S, gdje navedeni biciklički sustav prstenova sadrži od 7-12 atoma ugljika u prstenu, od kojih se 1-4 može, izborno, zamijeniti s O, N ili S; gdje se bilo koji od arilnih, heteroarilnih ili heterocikličkih ostataka od R1 može, izborno, supstituirati s 1-3 supstitutuenta, po mogućnosti 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između halo (tj. klor, fluor, brom ili jod), (C1-C6)alkila, izborno supstituiranog s 1-7 (po mogućnosti od 0-4) atoma fluora, fenila, benzila, hidroksi, acetila, amino, cijano, nitro, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkilamino i [(C1-C6)alkil]2amino, gdje se bilo koji od alkilnih ostataka u R1 (npr. alkilnih ostataka alkilnih, alkoksi ili alkilamino grupa) može, izborno, supstituirati s 1-7 (po mogućnosti od 0-4) atoma fluora; R2 je [vodik], aril, heteroaril, heterocikl, SO2R4, COR4, CONR5R6, COOR4, ili C(OH)R5R6, gdje bilo koji od R4, R5 i R6 je definiran, neovisno, kao što R1 je definiran gore, ili R5 i R6, skupa s ugljikom ili dušikom, na koji su oba vezana, tvore 3-7-eročlani zasićen prsten, koji sadrži od 0-3 heterougljika, odabranih, neovisno, između O, N i S, gdje navedeni aril, heteroaril i heterocikl su definirani kao što su takvi izrazi definirani gore u definiciji R1, gdje se bilo koji od arilnih, heteroarilnih i heterocikličkih ostataka od R2 može, izborno, supstituirati s 1-3 supstitutuenta, po mogućnosti 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između halo tj. klor, fluor, brom ili jod), (C1-C6)alkila, izborno supstituiranog s 1-7 (po mogućnosti od 0-4) atoma fluora, fenila, benzila, hidroksi, acetila, amino, cijano, nitro, (C1-C6)alkoksi, izborno supstituiranog s 1-7 (po mogućnosti od 0-4) atoma fluora, (C1-C6)alkilamino i [(C1-C6)alkil]2amino; R3 je hidroksi, –NHSO2R7, –C(OH)R7R8, –OC(=O)R7, fluor ili –CONHR7, gdje R7 i R8 su isti ili različiti, a bira ih se između vodika, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi i (C1-C4)alkoksi–(C1-C4)alkil, s ukupno � 4atoma ugljika, gdje se bilo koji od alkilnih ostataka od R7 i R8 može, izborno, supstituirati s 1-7 (po mogućnosti od 0-4) atoma fluora; Q je kisik ili CH2; X je CH ili N; i Z1 i Z2 se, neovisno, bira između vodika, halo i (C1-C5)alkil; uz uvjet da tamo nema dva susjedna atoma kisika te da u prstenu bilo kojeg heterocikličkog ili heteroarilnog ostatka formule I niti uz atom dušika, niti uz atom sumpora nema niti jednog atoma kisika; ili farmaceutski prihvatljiva sol takvog spoja.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što Q je CH2.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što X je CH.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što X je N.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što Q je kisik.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R3 je OH, CONH2, ili fluor.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R2 se bira između C(OH)(C2H6)2, CONCH3(CH2CH3), CON(C2H6)2 i slijedećih prstenastih grupa: [image] .
8. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što X je CH.
9. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što X je N.
10. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time što Q je CH2 i X je CH.
11. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time što Q je CH2 i X je CH.
12. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time što Q je CH2 i X je N.
13. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time što Q je CH2 i X je N.
14. Farmaceutski pripravak za tretiranje poremećaja ili stanja odabranog između upalnih bolesti, poput artritisa, psorijaze, astme, ili upalne bolesti crijeva, poremećaja dišne funkcije, poput astme, kašlja i prestanka disanja, alergija, želučanocrijevnih poremećaja, poput gastritisa, funkcionalne bolesti crijeva, sindroma nadražljivih crijeva, funkcionalne diareje, funkcionalne distenzije, funkcionalne boli, neulcerogene dispepsije i drugih poremećaja pokretljivosti ili lučenja i povraćanja, moždanog udara, šoka, moždanog edema, ozljede glave, ozljede leđne moždine, ishemije velikog mozga, cerebralnih ispada nakon kirurškog zahvata i presađivanja srčane premosnice, poremećaja spolnomokraćnog sustava, poput inkontinencije mokraće, ovisnosti i navike o kemijskim sredstvima (npr. ovisnosti ili navike na alkohol, opijate, benzodiazepine, nikotin, heroin ili kokain), kronične boli, nesomatske boli, akutne boli i neurogene boli, sistemski lupus eritemoideusa, Hodgkin-ove bolesti, Sjogren-ove bolesti, epilepsije i odbacivanja transplantanata organa i presadaka kože, naznačen time što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1, djelotvornu u tretiranju takvog poremećaja ili stanja, kao i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
15. Farmaceutski pripravak za tretiranje poremećaja ili stanja, čiji se tretman ili sprječavanje može se postići ili olakšati moduliranjem vezanja na opioidne receptore kod sisavca, naznačen time što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1, djelotvornu u tretiranju takvog poremećaja ili stanja, kao i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
16. Postupak tretiranja poremećaja ili stanja odabranog između upalnih bolesti, poput artritisa, psorijaze, astme, ili upalne bolesti crijeva, poremećaja dišne funkcije, poput astme, kašlja i prestanka disanja, alergija, želučanocrijevnih poremećaja, poput gastritisa, funkcionalne bolesti crijeva, sindroma nadražljivih crijeva, funkcionalne diareje, funkcionalne distenzije, funkcionalne boli, neulcerogene dispepsije i drugih poremećaja pokretljivosti ili lučenja i povraćanja, moždanog udara, šoka, moždanog edema, ozljede glave, ozljede leđne moždine, ishemije velikog mozga, cerebralnih ispada nakon kirurškog zahvata i presađivanja srčane premosnice, poremećaja spolnomokraćnog sustava, poput inkontinencije mokraće, ovisnosti i navike o kemijskim sredstvima (npr. ovisnosti ili navike na alkohol, opijate, benzodiazepine, nikotin, heroin ili kokain), kronične boli, nesomatske boli, akutne boli i neurogene boli, sistemskog lupus eritemoideusa, Hodgkin-ove bolesti, Sjogren-ove bolesti, epilepsije i odbacivanja transplantanata organa i presadaka kože, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, količine spoja prema zahtjevu 1, djelotvorne u tretiranju takvog poremećaja ili stanja.
17. Postupak tretiranja poremećaja ili stanja, na čiji se tretman može utjecati ili ga olakšavati moduliranjem vezanja na opioidne receptore kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, količine spoja prema zahtjevu 1, djelotvorne u tretiranju takvog poremećaja ili stanja.
18. Farmaceutski pripravak za tretiranje poremećaja ili stanja odabranog između upalnih bolesti, poput artritisa, psorijaze, astme, ili upalne bolesti crijeva, poremećaja dišne funkcije, poput astme, kašlja i prestanka disanja, alergija, želučanocrijevnih poremećaja, poput gastritisa, funkcionalne bolesti crijeva, sindroma nadražljivih crijeva, funkcionalne diareje, funkcionalne distenzije, funkcionalne boli, neulcerogene dispepsije i drugih poremećaja pokretljivosti ili lučenja i povraćanja, moždanog udara, šoka, moždanog edema, ozljede glave, ozljede leđne moždine, ishemije velikog mozga, cerebralnih ispada nakon kirurškog zahvata i presađivanja srčane premosnice, poremećaja spolnomokraćnog sustava, poput inkontinencije mokraće, ovisnosti i navike o kemijskim sredstvima (tj. ovisnosti ili navike na alkohol, opijate, benzodiazepine, nikotin, heroin ili kokain), kronične boli, nesomatske boli, akutne boli i neurogene boli, sistemskog lupus eritemoideusa, Hodgkin-ove bolesti, Sjogren-ove bolesti, epilepsije i odbacivanja transplantanata organa i presadaka kože, naznačen time što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1, djelotvornu u moduliranju vezanja na opioidni receptor, kao i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
19. Farmaceutski pripravak za tretiranje poremećaja ili stanja, čiji se tretman ili sprječavanje može se postići ili olakšati moduliranjem vezanja na opioidne receptore kod sisavca, naznačen time što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1, djelotvornu u moduliranju vezanja na opioidni receptor, kao i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
20. Postupak tretiranja poremećaja ili stanja odabranog između upalnih bolesti, poput artritisa, psorijaze, astme, ili upalne bolesti crijeva, poremećaja dišne funkcije, poput astme, kašlja i prestanka disanja, alergija, želučanocrijevnih poremećaja, poput gastritisa, funkcionalne bolesti crijeva, sindroma nadražljivih crijeva, funkcionalne diareje, funkcionalne distenzije, funkcionalne boli, neulcerogene dispepsije i drugih poremećaja pokretljivosti ili lučenja i povraćanja, moždanog udara, šoka, moždanog edema, ozljede glave, ozljede leđne moždine, ishemije velikog mozga, cerebralnih ispada nakon kirurškog zahvata i presađivanja srčane premosnice, poremećaja spolnomokraćnog sustava, poput inkontinencije mokraće, ovisnosti i navike o kemijskim sredstvima (npr. ovisnosti ili navike na alkohol, opijate, benzodiazepine, nikotin, heroin ili kokain), kronične boli, nesomatske boli, akutne boli i neurogene boli, sistemskog lupus eritemoideusa, Hodgkin-ove bolesti, Sjogren-ove bolesti, epilepsije i odbacivanja transplantanata organa i presadaka kože, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, količine spoja prema zahtjevu 1, djelotvorne u moduliranju vezanja na opioidni receptor.
21. Postupak tretiranja poremećaja ili stanja, čiji se tretman ili sprječavanje može se postići ili olakšati moduliranjem vezanja na opioidne receptore kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, količine spoja prema zahtjevu 1, djelotvorne u moduliranju vezanja na opioidni receptor.
22. Upotreba spoja formule [image] , gdje R1 je vodik, (C0-C8)alkoksi–(C1-C8)alkil–, gdje ukupan broj ugljikovih atoma je � 8, aril, aril–(C1-C8)alkil–, heteroaril, heteroaril–(C1-C8)alkil–, heterocikl, heterociklo–(C1-C8)alkil, (C3-C7)cikloalkil– ili (C3-C7)cikloalkil–(C1-C8)alkil, gdje navedeni aril i arilni ostatak navedenog aril–(C1-C8)alkil– se, neovisno, bira između fenila i naftila, gdje navedeni heteroaril i heteroarilni ostatak navedenog heteroaril–(C1-C8)alkil– se, neovisno, bira između pirazinila, benzofuranila, kinolila, izokinolila, benzotienila, izobenzofurila, pirazolila, indolila, izoindolila, benzimidazolila, purinila, karbazolila, 1,2,5-tiadiazolila, kinazolinila, piridazinila, pirazinila, cinolinila, ftalazinila, kinoksalinila, ksantinila, hipoksantinila, pteridinila, 5-azacitidinila, 5-azauracilila, triazolopiridinila, imidazolopiridinila, pirolopirimidinila, pirazolopirimidinila, oksazolila, oksadiazoila, izoksazoila, tiazolila, izotiazolila, furanila, pirazolila, pirolila, tetrazolila, triazolila, tienila, imidazolila, piridinila i pirimidinila; gdje navedeni heterocikl i heterociklički ostatak navedenog heterociklo–(C1-C8)alkil– se bira između zasićenog ili nezasićenog nearomatskog mono- ili bicikličkog sustava prstenova, gdje navedeni monociklički sustav prstena sadrži od 4-7 atoma ugljika u prstenu, od kojih se 1-3 može, izborno, zamijeniti s O, N ili S, gdje navedeni biciklički sustav prstenova sadrži od 7-12 atoma ugljika u prstenu, od kojih se 1-4 može, izborno, zamijeniti s O, N ili S; gdje se bilo koji od arilnih, heteroarilnih ili heterocikličkih ostataka od R1 može, izborno, supstituirati s 1-3 supstitutuenta, po mogućnosti 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između halo (tj. klora, fluora, broma ili joda), (C1-C6)alkila, izborno supstituiranog s 1-7 (po mogućnosti od 0-4) atoma fluora, fenila, benzila, hidroksi, acetila, amino, cijano, nitro, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkilamino i [(C1-C6)alkil]2amino, gdje se bilo koji od alkilnih ostataka u R1 (npr. alkilnih ostataka alkilnih, alkoksi ili alkilamino grupa) može, izborno, supstituirati s 1-7 (po mogućnosti od 0-4) atoma fluora; R2 je vodik, aril, heteroaril, heterocikl, SO2R4, COR4, CONR5R6, COOR4, ili C(OH)R5R6, gdje bilo koji od R4, R5 i R6 je definiran, neovisno, kao što R1 je definiran gore, ili R5 i R6, skupa s ugljikom ili dušikom, na koji su oba vezana, tvore 3-7-eročlani zasićen prsten, koji sadrži od 0-3 heterougljika, odabranih, neovisno, između O, N i S, gdje navedeni aril, heteroaril i heterocikl su definirani kao što su takvi izrazi definirani gore u definiciji R1, gdje se bilo koji od arilnih, heteroarilnih i heterocikličkih ostataka od R2 može, izborno, supstituirati s 1-3 supstitutuenta, po mogućnosti 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između halo (tj. klor, fluor, brom ili jod), (C1-C6)alkila, izborno supstituiranog s 1-7 (po mogućnosti od 0-4) atoma fluora, fenila, benzila, hidroksi, acetila, amino, cijano, nitro, (C1-C6)alkoksi, izborno supstituiranog s 1-7 (po mogućnosti od 0-4) atoma fluora, (C1-C6)alkilamino i [(C1-C6)alkil]2amino; R3 je hidroksi, –NHSO2R7, –C(OH)R7R8, –OC(=O)R7,fluor ili –CONHR7, gdje R7 i R8 su isti ili različiti, a bira ih se između vodika, (C1-C4)alkila, (C1-C4)alkoksi i (C1-C4)alkoksi–(C1-C4)alkila, s ukupno � 4atoma ugljika, gdje se bilo koji od alkilnih ostataka od R7 i R8 može, izborno, supstituirati s 1-7 (po mogućnosti od 0-4) atoma fluora; Q je kisik ili CH2; X je CH ili N; i Z1 i Z2 se, neovisno, bira između vodika, halo i (C1-C5)alkila; uz uvjet da tamo nema dva susjedna atoma kisika te da u prstenu bilo kojeg heterocikličkog ili heteroarilnog ostatka formule I niti uz atom dušika, niti uz atom sumpora nema niti jednog atoma kisika, ili farmaceutski prihvatljiva sol takvog spoja, naznačena time što se navedeni spoj upotrebljava u proizvodnji lijeka namijenjenog terapijskoj primjeni.
23. Upotreba spoja prema zahtjevu 22, naznačena time što Q u navedenom spoju je CH2.
24. Upotreba spoja prema zahtjevu 22, naznačena time što X u navedenom spoju je CH.
25. Upotreba spoja prema zahtjevu 22, naznačena time što X u navedenom spoju je N.
26. Upotreba spoja prema zahtjevu 22, naznačena time što Q u navedenom spoju je kisik.
27. Upotreba spoja prema zahtjevu 22, naznačena time što R3 u navedenom spoju je OH, CONH2, ili fluor.
28. Upotreba spoja prema zahtjevu 22, naznačena time što R2 u navedenom spoju se bira između C(OH)(C2H6)2, CONCH3(CH2CH3), CON(C2H6)2 i slijedećih prstenastih grupa: [image] .
29. Upotreba spoja prema zahtjevu 23, naznačena time što X u navedenom spoju je CH.
30. Upotreba spoja prema zahtjevu 23, naznačena time što X u navedenom spoju je N.
31. Upotreba spoja prema zahtjevu 27, naznačena time što Q u navedenom spoju je CH2 i X je CH.
32. Upotreba spoja prema zahtjevu 28, naznačena time što Q u navedenom spoju je CH2 i X je CH.
33. Upotreba spoja prema zahtjevu 27, naznačena time što Q u navedenom spoju je CH2 i X je N.
34. Upotreba spoja prema zahtjevu 28, naznačena time što Q u navedenom spoju je CH2 i X je N.
35. Upotreba spoja, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog spoja, prema zahtjevu 22, u proizvodnji lijeka, gdje terapijska primjena je tretiranje poremećaja ili stanja izabranog između upalnih bolesti, poput artritisa, psorijaze, astme, ili upalne bolesti crijeva, poremećaja dišne funkcije, poput astme, kašlja i prestanka disanja, alergija, želučanocrijevnih poremećaja, poput gastritisa, funkcionalne bolesti crijeva, sindroma nadražljivih crijeva, funkcionalne diareje, funkcionalne distenzije, funkcionalne boli, neulcerogene dispepsije i drugih poremećaja pokretljivosti ili lučenja i povraćanja, moždanog udara, šoka, moždanog edema, ozljede glave, ozljede leđne moždine, ishemije velikog mozga, cerebralnih ispada nakon kirurškog zahvata i presađivanja srčane premosnice, poremećaja spolnomokraćnog sustava, poput inkontinencije mokraće, ovisnosti i navike o kemijskim sredstvima (npr. ovisnosti ili navike na alkohol, opijate, benzodiazepine, nikotin, heroin ili kokain), kronične boli, nesomatske boli, akutne boli i neurogene boli, sistemskog lupus eritemoideusa, Hodgkin-ove bolest, Sjogren-ove bolesti, epilepsije i odbacivanje transplantanata organa i presadaka kože, naznačena time što se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, količine spoja prema zahtjevu 1, djelotvorne u tretiranju takvog poremećaja ili stanja.
36. Upotreba spoja, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog spoja, prema zahtjevu 22 u proizvodnji lijeka, gdje terapijska primjena je tretiranje poremećaja ili stanja, na čiji se tretman može utjecati ili ga olakšavati moduliranjem vezanja na opioidne receptore kod sisavca, naznačena time što se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, količine spoja prema zahtjevu 1, djelotvorne u tretiranju takvog poremećaja ili stanja.
HR20010491A 1998-12-29 2001-06-29 3,3-biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives HRP20010491A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11409198P 1998-12-29 1998-12-29
PCT/IB1999/001914 WO2000039091A1 (en) 1998-12-29 1999-12-01 3,3-biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010491A2 true HRP20010491A2 (en) 2002-08-31

Family

ID=22353325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010491A HRP20010491A2 (en) 1998-12-29 2001-06-29 3,3-biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives

Country Status (38)

Country Link
US (3) US6503905B1 (hr)
EP (1) EP1140835B1 (hr)
JP (1) JP2002538083A (hr)
KR (1) KR20010086465A (hr)
CN (1) CN1332727A (hr)
AP (1) AP2001002191A0 (hr)
AT (1) ATE266637T1 (hr)
AU (1) AU760874B2 (hr)
BG (1) BG105731A (hr)
BR (1) BR9916680A (hr)
CA (1) CA2350589A1 (hr)
CZ (1) CZ20012388A3 (hr)
DE (1) DE69917327T2 (hr)
DK (1) DK1140835T3 (hr)
EA (1) EA200100516A1 (hr)
EE (1) EE200100347A (hr)
ES (1) ES2220127T3 (hr)
GT (1) GT199900222A (hr)
HK (1) HK1042085A1 (hr)
HR (1) HRP20010491A2 (hr)
HU (1) HUP0105075A3 (hr)
ID (1) ID29052A (hr)
IL (1) IL143095A0 (hr)
IS (1) IS5942A (hr)
MA (1) MA26716A1 (hr)
NO (1) NO20013237L (hr)
NZ (1) NZ511791A (hr)
OA (1) OA11743A (hr)
PA (1) PA8487701A1 (hr)
PE (1) PE20001341A1 (hr)
PL (1) PL348668A1 (hr)
PT (1) PT1140835E (hr)
SK (1) SK9012001A3 (hr)
TN (1) TNSN99255A1 (hr)
TR (1) TR200101978T2 (hr)
UY (1) UY25882A1 (hr)
WO (1) WO2000039091A1 (hr)
ZA (1) ZA200104255B (hr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1175209A2 (en) * 1999-04-30 2002-01-30 Merab Lomia Use of antiepileptics for treating respiratory disorders, in particular asthmatic disorders
AU7622500A (en) * 2000-09-29 2002-07-01 Neurogen Corp High affinity small molecule c5a receptor modulators
DE60324685D1 (de) 2002-08-23 2008-12-24 Lilly Co Eli 2-(phenylthiomethyl)- morpholin-derivate zur verwendung als selektive norepinephrin-wiederaufnahme-inhibitoren
EP1546123B1 (en) * 2002-08-23 2006-05-31 Eli Lilly And Company Benzyl morpholine derivatives
GB0219687D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
KR20050088194A (ko) * 2002-12-19 2005-09-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 치환된 아미드
US7314880B2 (en) * 2003-01-02 2008-01-01 Mount Cook Biosciences, Inc. Cardioprotective delta opioid receptor agonists and methods of using same
GB0319793D0 (en) 2003-08-22 2003-09-24 Lilly Co Eli Pyridinylmorpholine derivatives
NZ547696A (en) 2003-12-23 2009-12-24 Astex Therapeutics Ltd Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US7825265B2 (en) 2004-05-04 2010-11-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity at estrogen receptors
DE102004036349A1 (de) 2004-07-27 2006-03-23 Grünenthal GmbH Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate
WO2006136823A1 (en) * 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
EP1902032A1 (en) 2005-06-22 2008-03-26 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP1933832A2 (en) 2005-06-23 2008-06-25 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators
EP1904843A2 (en) 2005-07-08 2008-04-02 Braincells, Inc. Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
EP1948636A2 (en) * 2005-11-14 2008-07-30 Irm Llc Compounds and compositions as lxr modulators
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
JP6431032B2 (ja) * 2014-08-15 2018-11-28 出光興産株式会社 化合物、有機エレクトロルミネッセンス素子用材料、有機エレクトロルミネッセンス素子、及び電子機器

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3764692A (en) * 1970-09-30 1973-10-09 Hoffmann La Roche Method of treating obesity
US3919254A (en) * 1971-12-02 1975-11-11 Hoffmann La Roche Hydroxycitric acid derivatives
BE792180A (fr) * 1971-12-02 1973-06-01 Hoffmann La Roche Derives de l'acide citrique
US3993668A (en) * 1973-07-05 1976-11-23 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxycitric acid derivatives
JPS5041895A (hr) * 1973-08-17 1975-04-16
US4816586A (en) 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
JPH0541895A (ja) * 1991-11-22 1993-02-19 Sharp Corp 遠隔制御装置
US5536516A (en) * 1994-08-24 1996-07-16 Renaissance Herbs, Inc. Hydroxycitric acid concentrate and food products prepared therefrom
AU5736096A (en) * 1995-05-15 1996-11-29 Sabinsa Corporation A new process for the production of potassium hydroxy citric acid, and compositions containing the potassium hydroxy cit ric acid
US5626849A (en) * 1995-06-07 1997-05-06 Reliv International, Inc. Weight loss composition for burning and reducing synthesis of fats
FR2754820B1 (fr) * 1996-10-22 1999-10-22 Ravi Shrivastava Le (-)hydroxycitrate de magnesium, procede de preparation, applications, et compositions notamment pharmaceutiques le renfermant
GB9709972D0 (en) 1997-05-19 1997-07-09 Pfizer Ltd Tetrazoles
US5914326A (en) * 1997-08-08 1999-06-22 Ambi Inc. Method for promoting weight and fat loss
US6476071B1 (en) * 2001-05-07 2002-11-05 Dallas L. Clouatre Correcting polymorphic metabolic dysfunction with (−)-hydroxycitric acid
US20030119913A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-26 Ohia Sunny E. Method for increasing serotonin levels in a person by administration of a composition incorporating (-)-hydroxycitric acid, and related compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU1290500A (en) 2000-07-31
BG105731A (en) 2002-02-28
US20040063940A1 (en) 2004-04-01
AP2001002191A0 (en) 2001-06-01
TNSN99255A1 (fr) 2005-11-10
NO20013237L (no) 2001-08-28
JP2002538083A (ja) 2002-11-12
ZA200104255B (en) 2002-06-24
HUP0105075A2 (hu) 2002-04-29
EE200100347A (et) 2002-12-16
ES2220127T3 (es) 2004-12-01
BR9916680A (pt) 2001-11-13
OA11743A (en) 2005-05-13
EP1140835A1 (en) 2001-10-10
DE69917327T2 (de) 2005-05-04
NO20013237D0 (no) 2001-06-28
KR20010086465A (ko) 2001-09-12
MA26716A1 (fr) 2004-12-20
DK1140835T3 (da) 2004-08-09
GT199900222A (es) 2001-06-15
PL348668A1 (en) 2002-06-03
IS5942A (is) 2001-05-15
CA2350589A1 (en) 2000-07-06
DE69917327D1 (de) 2004-06-17
ID29052A (id) 2001-07-26
US6503905B1 (en) 2003-01-07
AU760874B2 (en) 2003-05-22
ATE266637T1 (de) 2004-05-15
CN1332727A (zh) 2002-01-23
IL143095A0 (en) 2002-04-21
WO2000039091A1 (en) 2000-07-06
PT1140835E (pt) 2004-07-30
HK1042085A1 (zh) 2002-08-02
SK9012001A3 (en) 2002-12-03
EA200100516A1 (ru) 2001-12-24
TR200101978T2 (tr) 2001-12-21
UY25882A1 (es) 2001-08-27
PA8487701A1 (es) 2003-06-30
US6586431B1 (en) 2003-07-01
PE20001341A1 (es) 2000-12-08
HUP0105075A3 (en) 2002-11-28
NZ511791A (en) 2003-08-29
CZ20012388A3 (cs) 2002-09-11
EP1140835B1 (en) 2004-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU749096B2 (en) 4,4-biarylpiperidine derivatives with opioid receptor activity
EP1140835B1 (en) 3,3-biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives
WO2004092165A1 (en) 3-benzhydrylidene-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives with opioid receptor activity
CA2299036C (en) 4-phenyl-4-heteroarylpiperidine derivatives
US6960609B2 (en) 1-diphenylmethyl-pyrazole derivatives as opioid receptor ligands
MXPA01006789A (en) 3,3-biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives
MXPA00001828A (en) 4-phenyl-4-heteroarylpiperdine derivatives as opioid receptor ligands
MXPA01002485A (en) 4,4-biarylpiperidine derivatives with opioid receptor activity

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20030902

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn