KR20010086465A - 3,3-비아릴피페리딘 및 2,2-비아릴모르폴린 유도체 - Google Patents

3,3-비아릴피페리딘 및 2,2-비아릴모르폴린 유도체 Download PDF

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KR20010086465A
KR20010086465A KR1020017008274A KR20017008274A KR20010086465A KR 20010086465 A KR20010086465 A KR 20010086465A KR 1020017008274 A KR1020017008274 A KR 1020017008274A KR 20017008274 A KR20017008274 A KR 20017008274A KR 20010086465 A KR20010086465 A KR 20010086465A
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phenyl
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pain
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KR1020017008274A
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스피로스 리라스
마틴 패트릭 알렌
바바라 에이린 세젤스타인
Original Assignee
데이비드 존 우드
화이자 프로덕츠 인크.
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Publication date
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Abstract

본원 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물, 신경성 및 위장관 질환의 치료에 대한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기식에서, Z1, Z2, X, Q, R1, R2및 R3은 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

3,3-비아릴피페리딘 및 2,2-비아릴모르폴린 유도체{3,3-Biarylpiperidine And 2,2-Biarylmorpholine Derivatives}
오피오이드 생화학 연구에서, 다양한 내인성 오피오이드 화합물 및 비-내인성 오피오이드 화합물이 확인되어 왔다. 이러한 노력에 있어서, 상당한 연구가 오피오이드 약물 작용의 메카니즘(특히, 세포성의 분화된 조직 오피오이드 수용체에 관련됨)을 이해하는데 촛점이 맞춰져 왔다.
오피오이드 약물은 통상적으로 특정 약물 종이 리간드로서 결합하는 세포성의 분화된 조직 수용체의 관점에서 그들의 결합 선택성에 따라 분류된다. 이들 수용체는 뮤(μ), 델타(δ) 및 카파(κ) 수용체를 포함한다.
적어도 세가지의 이들 서브타입의 오피오이드 수용체(뮤, 델타 및 카파)가 과학 문헌에 기재되어 있다. 세가지 수용체 모두가 인간을 포함하는 많은 종의 중추 및 말초 신경계에 존재한다. 델타 수용체를 활성화시키면 위장관의 운동성에 영향을 미칠 뿐 아니라, 설치류는 통각 자극에 무감각해지고 사람에서는 통각 상실이 유발된다(버크스, 티. 에프.(Burks, T. F.)의 문헌["The Pharmacology ofOpioid Peptides", 쳉, 엘. 에프(Tseng, L. F.) 편집, Harwood Academic Publishers] 참조).
모르핀과 같은 잘 알려진 마취 아편제 및 이들의 유사체들은 오피오이드 뮤 수용체에 대하여 선택적이다. 뮤 수용체는 통각 상실, 호흡 억제 및 위장 통과 억제를 매개한다. 카파 수용체는 통각 상실 및 진정 작용을 매개한다.
오피오이드 델타 수용체의 존재는 델타 수용체에 대한 리간드인 내인성 엔케팔린(enkephalin) 펩티드의 단리 및 특성화에 이어 상대적으로 최근에 발견되었다. 지난 십년 간의 연구를 통하여 델타 수용체에 대한 상당한 정보가 얻어졌지만, 그의 기능은 아직 명확히 규명되지 않았다. 델타 수용체는 통각 상실을 매개하지만, 뮤 수용체와 같이 장 통과를 억제하는 것으로 보이지는 않는다.
1989년 3월 28일 피. 에스. 포토게스(P. S. Portoghese)에 허여된 미국특허 제4,816,586호는 다양한 델타 오피오이드 수용체 길항제를 언급하고 있다. 이들 화합물은 독특한 오피오이드 길항제 프로파일을 갖는 것으로 기재되고 있으며, 델타 오피오이드 수용체에 대하여 선택성이 높은 화합물들을 포함한다.
1985년 5월 21일 브이. 제이. 흐루비(V. J. Hruby) 등에 허여된 미국특허 제4,518,711호는 형태가 제한된(conformationally constrained) 환식의 엔케팔린 유사체를 기재한다. 이들 화합물은 델타 수용체에 대한 작용제와 길항제 모두를 포함하며, 이들 화합물의 작용제 종의 경우에 통각 상실과 같은 약리 효과 및 치료 효과를 유발하는 것으로 기재되고 있다. 개시된 화합물의 길항제 종들은 정신분열증, 알쯔하이머병 및 호흡기 및 심장혈관 기능의 치료에 유용한 것으로 제안되어있다.
에스. 고에네치아(S. Goenechea) 등의 문헌["Investigation of the Biotransformation of Meclozine in the Human Body," J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1988, 26(2), 105-15]은 피투약 대상 인간에서의 메클로진 대사 연구에서 폴리아릴 피페라진 화합물의 경구 투약을 기재하고 있다.
문헌["Plasma levels, Biotransformation and Excretion of Oxatomide in Rats, Dogs, and Man," Xenobiotica, 1984, 15(6), 445-62]에서, 멜더만, 더블류(Meuldermans, W) 등은 옥사토미드의 혈장 수준, 생형질변환 및 배출에 대한 대사 연구를 기재하고 있다.
티. 이와모토(T. Iwamoto) 등은 문헌["Effects of KB-2796, A New Calcium Antagonist, and Other Diphenylpiperazines on [3H]nitrendipine Binding", Jpn, J. Pharmacol., 1988, 48(2), 241-7]에서 칼슘 길항제로써의 폴리아릴 피페라진의 효과를 기재하고 있다.
케이. 나츠카(K. Natsuka) 등은 문헌["Synthesis and Structure-Activity Relationships of 1-Substituted 4-(1,2-Diphenylethyl)piperazine Derivatives Having Narcotic Agonist and Antagonist Activity," J. Med. Chem., 1987, 30(10), 1779-1787]에서 1-치환된 4-[2-(3-히드록시페닐)-1-페닐에틸]피페라진 유도체의 라세미체 및 거울상이성질체들에 대하여 기재하고 있다.
1991년 11월 27일 공개된 유럽특허출원 제458,160호는 진통제 및 소염제로서일정한 친환된 디페닐메탄 유도체들을 언급하고 있는데, 이들은 메틸렌 브리징 기(두 개의 페닐 부분을 연결시킴)의 메틸렌 탄소에 피페리디닐 또는 피페라지닐 기가 치환되어 있는 화합물들을 포함한다.
1986년 12월 12일에 공개된 남아프리카특허출원 제8604522호는 심장혈관성, 항히스티민성 및 항-분비 제제로서 피페리딘 유도체를 포함하는 일정한 N-치환 아릴알킬 및 아릴-알킬렌 치환된 아미노-헤테로환 화합물을 언급하고 있다.
1985년 2월 20일에 공개된 유럽특허출원 제133,323호는 비-진정성 항히스타민으로써 일정한 디페닐메틸 피페라진 화합물을 언급하고 있다.
개선된 오피오이드 화합물, 특히 모르핀 및 페티딘과 같은 종래의 아편제들의 중독성 및 기타 유해한 부작용이 없는 화합물에 대한 요구가 계속되고 있다.
본 발명자는 강력하고 선택적인 델타 오피오이드 리간드이며, 장기 이식 및 피부 이식 거부반응, 간질, 만성 동통, 신경성 동통, 비-체성 동통, 뇌졸중, 뇌빈혈, 쇼크, 두부 외상, 척수 외상, 뇌부종, 호지킨병, 쇼그렌병(Sjogren's disease), 전신 낭창 홍반증, 소화기 질환(예를 들면, 위염, 기능성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 기능성 설사, 기능성 팽창증, 비-신경성 소화불량 및 기타 운동성 또는 분비 장애 및 구토), 격통, 만성 동통, 신경성 동통, 비-체성 동통, 알레르기, 호흡기 질환(예를 들면, 천식, 기침 및 일시 호흡 곤란증), 염증성 질환(예를 들면, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선 및 염증성 장 질환), 요실금과 같은 비뇨생식기 질환, 저산소증(예를 들면, 분만전후의 저산소증), 저혈당 뉴우런 손상, 화학약품 의존증 및 중독(예를 들면, 아편제, 벤조디아제핀, 코카인, 니코틴 또는에탄올에 대한 의존증 또는 중독), 약물 또는 알코올 금단증상, 및 심장 바이패스 형성 수술 및 이식에 따른 뇌결손의 치료에 유용한 신규한 3,3-비아릴피페리딘 및 모르폴린 유도체들을 발견하였다.
본원 발명은 오피오이드 수용체에 대한 리간드로서의 유용성을 갖는 3,3-비아릴피페리딘 및 2,2-비아릴모르폴린 유도체에 관한 것이다.
<발명의 요약>
본원 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이들 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
(상기 식에서, R1은 수소, 전체 탄소원자의 수가 8 이하인 (C0-C8)알콕시-(C1-C8)알킬-, 아릴, 아릴-(C1-C8)알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C8)알킬-, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-(C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 또는 (C3-C7)시클로알킬-(C1-C8)알킬이고{여기서, 상기 아릴 및 상기 아릴-(C1-C8)알킬-의 아릴 부분은 페닐 및 나프틸로부터 독립적으로 선택된 것이고, 상기 헤테로아릴 및 상기 헤테로아릴-(C1-C8)알킬-의 헤테로아릴 부분은 피라지닐, 벤조푸라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 이소벤조푸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 카르바졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 퀴나졸리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 크산티닐, 하이포크산티닐, 프테리디닐, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리미디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 독립적으로 선택된 것이며, 상기 헤테로 시클릭 및 상기 헤테로시클릭-(C1-C8)알킬-의 헤테로시클릭 부분은 포화 또는 불포화 비방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템으로부터 선택된 것이며, 상기 모노시클릭 고리 시스템은 4 내지 7 개의 고리 탄소 원자를 함유하고, 이들 탄소 원자들 중 1 내지 3개는 임의로 O, N 또는 S로 치환될 수 있으며, 상기 비시클릭 고리 시스템은 7 내지 12 개의 고리 탄소 원자를 함유하고, 이들 탄소 원자들 중 1 내지 4 개는 임의로 O, N 또는 S로 치환될 수 있으며, R1의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분은 할로(즉, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), 1 내지 7 개(바람직하게는 0 내지 4 개)의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 히드록시, 아세틸, 아미노, 시아노, 니트로, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노 및 [(C1-C6)알킬]2아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R1중의 임의의 알킬 부분(예를 들면, 알킬, 알콕시 또는 알킬아미노기 중의 알킬 부분)은 임의로 1 내지 7 개(바람직하게는 0 내지 4 개)의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음},
R2는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, SO2R4, COR4, CONR5R6, COOR4또는 C(OH)R5R6이며{여기서, R4, R5및 R6각각은 독립적으로 상기 R1과 같이 정의되거나, 또는 R5와 R6가 이들 둘이 모두 결합된 탄소 또는 질소와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 7원의 포화 고리를 형성하고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 상기 R1에서와 같이 정의되며, R2의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 부분은 할로(즉, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), 1 내지 7 개(바람직하게는 0 내지 4 개)의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 히드록시, 아세틸, 아미노, 시아노, 니트로, 1 내지 7 개(바람직하게는 0 내지 4 개)의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노 및 [(C1-C6)알킬]2아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음},
R3은 히드록시, -NHSO2R7, -C(OH)R7R8, -OC(=O)R7, 불소 또는 -CONHR7이고{여기서, R7및 R8은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 총 4 개 이하의 탄소원자를 갖는 (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬로부터 선택되며, R7및 R8의 임의의 알킬 부분은 1 내지 7 개(바람직하게는 0 내지 4 개)의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음},
Q는 산소 또는 CH2이며,
X는 CH 또는 N이고,
Z1및 Z2는 수소, 할로 및 (C1-C5)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
단, 화학식 I의 임의의 헤테로 시클릭 또는 헤테로아릴 부분에서는 두 개의 고리 산소원자가 서로 인접해 있지 않고, 고리 산소 원자가 고리 질소 또는 고리 황 원자에 인접해 있지 않다.)
바람직한 화학식 I의 화합물은 Q가 CH2인 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 CH인 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3가 OH, CONH2또는 플루오로인 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R2가 C(OH)(C2H6)2, CON(C2H6)2,CONCH3(C2H6) 및 하기의 시클릭기로부터 선택되는 화합물이다:
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 Z1및 Z2가 수소 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 화합물이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 알릴, 시클로프로필메틸, 메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메트알릴, 이소프로필, 2-피리디닐, 2-피리미디닐 및 하기 화학식 (g)로부터 선택되는 화합물이다.
본 발명의 다른 실시태양의 예는 다음과 같다:
Q가 산소이고, X가 CH인 화학식 I의 화합물,
Q가 산소이고, X가 N인 화학식 I의 화합물,
Q가 산소이며, X가 CH이고, R3가 OH, CONH2, 또는 플루오로인 화학식 I의 화합물,
Q가 산소이고, X가 N인 화학식 I의 화합물,
Q가 CH2이며, X는 N이고, R3는 OH, CONH2또는 플루오로인 화학식 I의 화합물,
Q가 CH2이며, X가 N이며, R3가 OH, CONH2또는 플루오로이고, R2가 C(OH)(C2H5)2, CON(C2H6)2및 상기 도시된 시클릭기 (a)-(f) 중의 하나로부터 선택되는 화학식 I의 화합물,
Q가 산소이고, X가 CH이며, R3가 OH, CONH2또는 플루오로인 화학식 I의 화합물,
Q가 산소이며, X는 NH이며, R3는 OH, CONH2또는 플루오로이고, R2는 C(OH)(C2H6)2,CON(C2H6)2및 상기 도시된 시클릭기 (a)-(f) 중의 하나로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물,
Q가 산소이며, X는 CH이며, R3는 OH, CONH2또는 플루오로이고, Z1및 Z2가 수소 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되고, R1은 알릴, 시클로프로필메틸, 메틸, 메탈릴, 이소프로필, 2-피리디닐, 2-피리미디닐 및 상기 도시된 시클릭기(g)로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 및
Q가 산소이며, X는 NH이며, R3는 OH, CONH2또는 플루오로이고, Z1및 Z2가수소 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되고, R1은 알릴, 시클로프로필메틸, 메틸, 메탈릴, 이소프로필, 2-피리디닐, 2-피리미디닐 및 상기 도시된 시클릭기 (g)로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염은 오피오이드 수용체 리간드이고 다양한 신경성 및 소화기 질환의 치료에 유용하다. 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 치료할 수 있는 질환의 예로는 장기 이식 및 피부 이식 거부반응, 간질, 만성 동통, 신경성 동통, 비-체성 동통, 뇌졸중, 뇌빈혈, 쇼크, 두부 외상, 척수 외상, 뇌부종, 호지킨병, 쇼그렌병, 전신 낭창 홍반증, 소화기 질환(예를 들면, 위염, 기능성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 기능성 설사, 기능성 팽창증, 비-신경성 소화불량 및 기타 운동성 또는 분비 장애 및 구토), 격통, 만성 동통, 신경성 동통, 비-체성 동통, 알레르기, 호흡기 질환(예를 들면, 천식, 기침 및 일시 호흡 곤란증), 염증성 질환(예를 들면, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선 및 염증성 장 질환), 요실금과 같은 비뇨생식기 질환, 저산소증(예를 들면, 분만전후의 저산소증), 저혈당성 뉴우런 손상, 화학약품 의존증 및 중독(예를 들면, 아편제, 벤조디아제핀, 코카인, 니코틴 또는 에탄올에 대한 의존증 또는 중독), 약물 또는 알코올 금단증상, 및 심장 바이패스 형성 수술 및 이식에 따른 뇌결손 등이 있다.
본원 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산부가염 및 염기부가염에 관한 것이다. 본원 발명의 상기 염기 화합물의 제약상 허용되는 산부가염의 제조에 사용되는 산은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 애시드 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 애시드 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트{즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)} 염과 같은 비-독성 산부가염(즉, 제약상 허용되는 음이온을 함유하는 염)을 형성하는 것들이다. 본원 발명의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용되는 화학 염기는 화학식 I의 산성 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이러한 비-독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 제약상 허용되는 양이온으로부터 유도되는 것들이다.
본원 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염기부가염에 관한 것이다. 이들 염은 모두 통상의 기술에 의하여 제조된다. 본원 발명의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용되는 화학 염기는 화학식 I의 산성 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이러한 비-독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 제약상 허용되는 양이온으로부터 유도되는 것들이다.
제약상 허용되는 염에 대한 개관은 버지(Berge) 등의 문헌[J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977)] 참조.
본원 발명은 또한 인간을 포함한 포유류에서 오피오이드 수용체에 대한 결합을 조절(즉, 증가 또는 감소)하여 수행되거나 촉진될 수 있는 질환의 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 유효한 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 이러한 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본원 발명은 또한 포유류에서 오피오이드 수용체에 대한 결합을 조절하여 수행되거나 촉진될 수 있는 질환의 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 유효한 그의 염을 이러한 치료가 필요한 포유류에 투여하는 것을 포함하는 이들 질환의 치료방법에 관한 것이다.
본원 발명은 또한 글루타메이트 신경전달 조절에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 포함하는 포유류의 염증성 질환{예를 들면, 관절염(예를 들면, 류마티스성 관절염 및 골관절염), 건선, 천식 또는 염증성 장 질환}, 호흡기 기능의 장애(예를 들면, 천식, 기침 및 일시적 호흡 곤란증), 알레르기, 소화기 질환(예를 들면, 위염, 기능성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 기능성 설사, 기능성 팽창증, 기능성 통증, 비-신경성 소화불량 및 기타 운동성 또는 분비 장애 및 구토), 뇌졸중, 쇼크, 뇌 부종, 두부 외상, 척수 외상, 뇌빈혈, 심장 바이패스 형성 수술 및 이식에 따른 뇌 결손, 요실금과 같은 비뇨생식관 질환, 화학 물질 의존증 및 중독(예를 들면, 알코올, 아편성 진통제, 벤조디아제핀, 니코틴, 헤로인 또는 코카인에 대한 의존증 또는 중독), 만성 동통, 비-체성 동통, 격통 및 신경성 동통, 전신 낭창 홍반증, 호지킨병, 쇼그렌병, 간질 및 장기 이식 및 피부 이식시의 거부반응으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본원 발명은 또한 오피오이드 수용체 결합 조절에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 인간을 포함하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유류의 염증성 질환{예를 들면, 관절염(예를 들면, 류마티스성 관절염 및 골관절염), 건선, 천식 또는 염증성 장 질환}, 호흡기 기능의 장애(예를 들면, 천식, 기침 및 일시적 호흡 곤란증), 알레르기, 소화기 질환(예를 들면, 위염, 기능성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 기능성 설사, 기능성 팽창증, 기능성 통증, 비-신경성 소화불량 및 기타 운동성 또는 분비 장애 및 구토), 뇌졸중, 쇼크, 뇌 부종, 두부 외상, 척수 외상, 뇌빈혈, 심장 바이패스 형성 수술 및 이식에 따른 뇌 결손, 요실금과 같은 비뇨생식관 질환, 화학 물질 의존증 및 중독(예를 들면, 알코올, 아편성 진통제, 벤조디아제핀, 니코틴, 헤로인 또는 코카인에 대한 의존증 또는 중독), 만성 동통, 비-체성 동통, 격통 및 신경성 동통, 전신 낭창 홍반증, 호지킨병, 쇼그렌병, 간질 및 장기 이식 및 피부 이식시의 거부반응으로부터 선택된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본원 발명은 또한 오피오이드 수용체 결합 조절에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유류에서 오피오이드 수용체에 대한 결합을 조절하여 수행되거나 촉진될 수 있는 질환의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본원 발명은 또한, 오피오이드 수용체 결합 조절에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유류에서 조절에 의하여 수행되거나 촉진될 수 있는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본원 발명은 또한 포유류의 염증성 질환{예를 들면, 관절염(예를 들면, 류마티스성 관절염 및 골관절염), 건선, 천식 또는 염증성 장 질환}, 호흡기 기능의 장애(예를 들면, 천식, 기침 및 일시적 호흡 곤란증), 알레르기, 소화기 질환(예를 들면, 위염, 기능성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 기능성 설사, 기능성 팽창증, 기능성 통증, 비-신경성 소화불량 및 기타 운동성 또는 분비 장애 및 구토), 뇌졸중, 쇼크, 뇌 부종, 두부 외상, 척수 외상, 뇌빈혈, 심장 바이패스 형성 수술 및 이식에 따른 뇌 결손, 요실금과 같은 비뇨생식관 질환, 화학 물질 의존증 및 중독(예를 들면, 알코올, 아편성 진통제, 벤조디아제핀, 니코틴, 헤로인 또는 코카인에 대한 중독 또는 의존증), 만성 동통, 비-체성 동통, 격통 및 신경성 동통, 전신 낭창 홍반증, 호지킨병, 쇼그렌병, 간질 및 장기 이식 및 피부 이식시의 거부반응으로부터 선택된 질환의 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 이러한 치료가 필요한 포유류에 투여하는 것을 포함하는 이들 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본원 발명은 또한 포유류의 염증성 질환{예를 들면, 관절염(예를 들면, 류마티스성 관절염 및 골관절염), 건선, 천식 또는 염증성 장 질환}, 호흡기 기능의 장애(예를 들면, 천식, 기침 및 일시적 호흡 곤란증), 알레르기, 소화기 질환(예를 들면, 위염, 기능성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 기능성 설사, 기능성 팽창증, 기능성 통증, 비-신경성 소화불량 및 기타 운동성 또는 분비 장애 및 구토), 뇌졸중, 쇼크, 뇌 부종, 두부 외상, 척수 외상, 뇌빈혈, 심장 바이패스 형성 수술 및 이식에 따른 뇌 결손, 요실금과 같은 비뇨생식관 질환, 화학 물질 의존증 및 중독(예를 들면, 알코올, 아편성 진통제, 벤조디아제핀, 니코틴, 헤로인 또는 코카인에 대한 중독 또는 의존증), 만성 동통, 비-체성 동통, 격통 및 신경성 동통, 전신 낭창 홍반증, 호지킨병, 쇼그렌병, 간질 및 장기 이식 및 피부 이식시의 거부반응으로부터 선택된 질환의 치료를 위한, 이들 질환이 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 표시가 없으면, 본원에 기재된 알킬기 및 본원에 기재된 다른 기(예를 들면, 알콕시) 중의 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 이들은 시클릭(예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실)기이거나 또는 시클릭 부분을 함유한 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
본원에 사용된 "알콕시"란 용어는 "-O-알킬"을 의미하는데, 여기서, "알킬"은 상기와 같이 정의된다.
본원에 사용된 "알킬렌"이란 용어는 두 개의 가능한 결합 부위를 갖는 알킬기(즉, -알킬-, 여기서, 알킬은 상기와 같이 정의됨)를 의미한다.
본원에 사용된 "치료하는(treating)"란 용어는 치료가 적용되는 질환 또는 이러한 질환의 1종 이상의 징후를 예방하거나, 이들의 진행을 반전시키거나, 완화시키거나. 억제하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 "치료(treatment)"란 용어는 바로 위에서 정의한 "치료하는" 행위를 의미한다.
다른 표시가 없는 한, 본원에 사용된 "할로" 및 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 또는 요오드를 의미한다.
화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 모든 다른 입체 이성질체, 및 이들의 모든 라세미체 및 다른 혼합물 및 이러한 이성질체 또는 혼합물을 함유하거나 사용하는 상기에 정의된 치료방법 및 모든 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 화학식 I은 또한 1 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자량 또는 질량수와 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된 것을 제외하고는 화학식 I에 도시된 것들과 동일한 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 들 수 있다. 본 발명의 일부 동위원소 표지 화합물 (예를 들면,3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물)은 약제 및(또는) 기질의 조직 분포 검정에 유용하다. 3중 수소 (즉,3H) 및 탄소-14 (즉,14C) 동위원소가 제조 및 검출의 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 게다가, 중수소 (즉,2H)와 같은 무거운 동위원소로 치환한 것은 큰 대사 안정성, 예를 들면 생체내 반감기의 증가 또는 투여량의 감소로 인한 몇 가지 치료적 이점을 제공하고, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 1의 동위원소 표지 화합물은 하기의 반응식 및(또는) 실시예 및 제법에서 동위원소 표지되지 않은 시약을 쉽게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 수행함으로써 일반적으로 제조할 수 있을 것이다.
<발명의 상세한 설명>
화학식 I의 화합물은 하기에 논의되고 반응식 1 내지 9에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기의 논의 및 반응 반응식에서, 달리 표시되지 않는 한, X, Q, Y, Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8및 화학식 I의 구조는 상기와 같이 정의된다.
반응식 1은 R3이 (C1-C6)알콕시 또는 불소이고, R2가 CONR5R6이며, Y가 탄소이며, Q는 탄소이며, X는 탄소이고, R1이 상기와 같이 정의된 것(단, R1은 2차 알킬 탄소 또는 아릴기에서 피페리딘 질소에 결합되지는 않음)인 화학식 I의 화합물의 제조방법을 도시한다. 반응식 1을 보면, R3이 메톡시 또는 불소인 화학식 O의 브로모벤제 유도체를 무수 테트라히드로 푸란 중에서 -70℃로 냉각시킨 후, 여기에 n-부틸리튬 용액을 가한다. 이어서, 생성된 용액을 N-벤질피페리딘-3-온으로 처리하고, 용액을 실온까지 승온시켜 상응하는 화학식 1의 화합물을 생성시킨다.
별법으로, 테트라히드로푸란 중의 화학식 0의 벤젠 유도체를 약 0℃ 내지 환류온도까지의 온도에서 마그네슘으로 처리한 후(바람직하게는, 약 3 시간 동안 실온에서 개시한 후, 환류온도까지 가열하여, 반응을 1 시간 더 진행시킴), N-벤질피페리딘-3-온을 혼합물에 가할 수 있다. 이어서, 생성된 용액을 약 0℃ 내지 환류온도(바람직하게는 실온 근방) 범위의 온도에서 교반하여 상응하는 화학식 1의 화합물을 생성시킨다.
이어서, 디클로로에탄 중의 상기 방법 중 한가지 방법에 의하여 생성된 화학식 1의 화합물을 페놀 및 알루미늄 클로라이드 또는 다른 루이스산(예를 들면, 염화아연, 보론 트리플루오라이드 에테레이트)으로 처리하고, 생성된 용액을 약 0℃ 내지 환류온도(바람직하게는 환류온도 근방) 범위의 온도에서 교반하여 상응하는 화학식 2의 페놀 유도체를 생성시킨다. 이어서, 화학식 2의 화합물을 피리딘, 트리에틸아민, 다른 트리알킬 아민, 알칼리 금속 히드라이드 또는 알칼리 금속 카르보네이트와 같은 염기의 존재하에서 트리플루오로메탄 술폰산 무수물 또는 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드와 같은 다른 적절한 시약으로 처리하여 화학식 3의 트리플루오로메탄 술포네이트 에스테르를 형성시킨다. 이 반응은 통상적으로 약 0℃ 내지 환류온도(바람직하게는, 실온 근방) 범위의 온도에서 디클로로메탄 중에서 수행된다.
화학식 3의 화합물을 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(DPPP), 1,3-비스(디페닐포스피노)-페로센(DPPF) 또는 다른 적절한 팔라듐 리간드를 갖는 팔라듐 아세테이트 및 적절한 트리알킬아민 염기(예를 들면, 트리에틸아민)와 함께 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알칸올 및 디메틸술폭시드의 용액 중에서 약 14 내지 100 psi 범위의 압력의 일산화탄소 대기하에 거치시킨다. 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 디클로라이드와 같은 다른 적절한 팔라듐 촉매도 사용할 수 있다. 이 반응은 약 20℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행된다.
약 20℃ 내지 환류 온도 근방의 온도 범위(바람직하게는, 환류온도 근방)의 디클로로에탄 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 화학식 4의 에스테르를 1차 또는 2차 아민(예를 들면, 디에틸 아민)의 알루미늄 아미드로 처리하면 상응하는 화학식 5의 아미드가 얻어진다. 반응식 1의 공정 단계(5 →6 →7)로 도시된 바와 같이 하기의 방법으로 피페리딘 질소 상의 R1의 성질을 변화시킬 수 있다. 화학식 5의 화합물을 에탄올 또는 아세트산 또는 메탄올과 같은 다른 용매 중에서 약 14 내지 100 psi 범위의 압력의 수소 대기하에 거치시켜 상응하는 화학식 6의 화합물을 생성시켰다. 이 반응은 통상적으로 약 0℃ 내지 환류 온도 근방의 온도 범위(바람직하게는 실온 근방)에서 수행된다.
약 0 내지 100℃ 범위(바람직하게는 실온 근방)의 온도에서 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 메탄올, 에탄올 또는 톨루엔과 같은 다른 적절한 용매 중에서 알데히드 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 또는 다른 환원제(예를 들면, 소듐 보로히드라이드 또는 소듐 시아노보로히드라이드)로 화학식 6의 화합물을 처리하면 의도하는 화학식 7의 화합물이 얻어진다.
R1이 아릴 부분 또는 1차 또는 2차 알킬 부분을 통하여 피페리딘 질소에 결합된 기인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 약 20 내지 100℃ 범위의 온도의 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 용매 중에서 X가 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트(OTf), 메실레이트(OMs) 또는 토실레이트(Ots)와 같은 이탈기인 화학식 R1X의 알킬화제 또는 아릴화제, 및탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 다른 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염으로 상응하는 화학식 6의 화합물을 처리하여 제조할 수 있다.
R3이 수소인 화학식 I의 화합물은 반응식 3에 나타난 바와 같이, 약 0℃ 내지 환류온도 범위의 온도에서, 화학식 7의 상응하는 알킬 에테르(여기서, R10은 (C1-C6)알킬임)를 디메틸포름아미드 중의 소듐 에탄티올레이트, 또는 히드로브롬산 및 아세트산 수용액, 또는 디클로로메탄 중의 삼불화붕소로 탈보호시켜 제조할 수 있다. 삼불화붕소가 사용되는 경우에 실온이 바람직하고, 히드로브롬산/아세트산이 사용되는 경우에 환류온도가 바람직하며, 소듐 에탄메티올레이트가 사용되는 경우에는 약 100 내지 약 120℃가 바람직하다.
화학식 12의 카르복스아미드는 화학식 9의 페놀을 -40℃ 내지 환류 온도 범위의 온도 (바람직하게는 0℃)에서 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 피리딘과 같은 염기 또는 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민 염기의 존재 및 디메틸아미노 피리딘의 존재하에서 트리플산 무수물을 가하여 화학식 10의 트리플레이트 에스테르로 전환하여 얻을 수 있다. 이어서, 화학식 10의 트리플레이트 에스테르를 약 0℃ 내지 환류 온도 근방 범위의 온도(바람직하게는 환류 온도 근방)에서 디메틸포름아미드 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매 및 징크 시아니드로 처리하여 화학식 11의 니트릴로 전환시킬 수 있다. 화학식 11의 니트릴은 약 0℃ 내지 환류 온도 근방 범위의 온도(바람직하게는 실온 근방)에서 에탄올 중의 탄산나트륨 및 과산화수소로 처리하여 화학식 12의 카르복스아미드로 전환시킬 수 있다.
R3이 메톡시, 히드록시 또는 불소이고 R2가 방향족 또는 헤테로방향족 부분인 화학식 I의 화합물(반응식 5에서 화학식 14의 화합물로 나타냄)은 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매 및 트리알킬아민 염기(예를 들면, 트리에틸아민) 또는 알칼리 금속 탄산염 염기의 존재하에 에탄올 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 화학식 3의 화합물을 아릴 및 헤테로아릴 보론산(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 R1및 R2의 정의에서와 같이 정의됨)과 유기 금속 커플링시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 실온 근방 내지 환류 온도 근방의 온도 범위(바람직하게는 환류 온도 근방)에서 일반적으로 수행된다.
R3이 플루오로 또는 메톡시이고 R2가 디에틸 카르비놀과 같은 카르비놀인 화학식 I의 화합물(반응식 6에서 화학식 15로 나타냄)은 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화학식 4의 에스테르를 약 -78 ℃ 내지 환류 온도 근방까지의 온도 범위(바람직하게는 실온에서 개시하여 환류온도 근방까지 가열시킴)의 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 알킬 그리나드(Grignard) 시약 또는 알킬 리튬 시약으로 처리하여 제조할 수 있다.
화학식 14 (반응식 5) 및 화학식 15 (반응식 6)의 화합물은 반응식 3 및 4에도시되어 있는 방법 및 화학식 12의 카르복스아미드를 합성하는 상기 기술된 바를 사용하여 R3=CONH2인 유사 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 16의 화합물은 반응식 7에 도시된 바와 같이 화학식 9의 페놀을 약 -78℃ 내지 환류 온도 근방 (바람직하게는 실온)의 온도에서 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 다른 적합한 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민 또는 피리딘 존재 하에 산 클로라이드로 처리하여 제조할 수 있다.
반응식 8은 Q가 산소이며, R3가 메톡시 또는 히드록시이며, R2가 CONR5R6이고, R1이 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 도시한다. 반응식 8을 참고하면, R3가 메톡시 또는 불소인 화학식 17의 브로모벤젠 유도체를 무수 테트라히드로푸란 중에서 -70℃로 냉각하고, n-부틸리튬 용액으로 처리한다. 이어서, 얻어진 용액을 화학식 18의 적절히 치환된 아릴 알데히드로 처리하고, 용액을 실온까지 승온하여 화학식 19의 상응하는 화합물을 제조한다.
별법으로, 테트라히드로푸란 중의 화학식 17의 벤젠 유도체를 약 0℃ 내지환류 온도 근방의 온도에서 마그네슘으로 처리하고 (바람직하게는 약 3 시간 동안 실온에서 시작하고, 이어서 환류로 가열하고 반응이 약 1 시간 동안 진행되게 함), 이 후에는 화학식 18의 아릴 알데히드를 혼합물에 가할 수 있다. 이어서, 얻어진 용액을 약 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도 (바람직하게는 실온 근방의 온도)에서 교반하여 상응하는 화학식 19의 화합물을 얻는다.
화학식 20의 화합물은 스원(Swern) 산화를 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 메틸렌 클로라이드 중의 트리플루오로아세트산 무수물 용액을 약 -78℃ 내지 실온 근방의 온도 (바람직하게는 -78℃)에서 DMSO로 처리하고, 이 혼합물에 메틸렌 클로라이드 중의 화학식 19의 화합물의 용액을 가하고, 이어서 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민 염기를 가한다. 혼합물을 실온까지 승온하여 상응하는 화학식 20의 화합물을 제조한다. 별법으로, 화학식 20의 화합물은 약 -78℃ 내지 환류 온도 근방의 온도 (바람직하게는 실온 근방의 온도)에서 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서, 피리디늄 디클로로메이트를 가해서 화학식 19의 화합물을 산화시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
화학식 20의 화합물은 약 -78℃ 내지 환류 온도 근방의 온도 (바람직하게는 실온 근방의 온도)에서 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 요오드화아연의 존재 하에 트리메틸실릴 시아나이드를 첨가하고, 이어서 중간체 시아노히드린을 약 -78℃ 내지 환류 온도 근방의 온도 (바람직하게는 0℃)에서 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 리튬 알루미늄 히드라이드, 또는 디이소부틸 알루미늄 히드라이드와 같은 다른 금속 히드라이드 출처로 처리하여 화학식 21의 화합물로 전환될 수있다.
화학식 21의 화합물을 약 -40℃ 내지 환류 온도 근방 (바람직하게는 0℃)의 온도에서 톨루엔 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 트리알킬아민 염기 (예를 들면, 트리에틸아민) 및 클로로아세틸클로라이드로 처리하여 상응하는 화학식 22의 화합물을 얻는다. 이어서, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔과 같은 용매 중의 얻어진 화학식 22의 화합물의 묽은 용액을 약 -40℃ 내지 환류 온도 근방 (바람직하게는 실온 근방)의 온도에서 금속 알콕사이드 (바람직하게는 포타슘 t-부톡사이드)로 처리하여 화학식 23의 상응하는 유도체를 생성한다. 화학식 23의 유도체를 약 -78℃ 내지 환류 온도 근방의 온도 (바람직하게는 약 0℃)에서 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 리튬 알루미늄 히드라이드, 또는 디부틸 알루미늄 히드라이드와 같은 다른 금속 히드라이드 공급원과 반응시켜 화학식 24의 상응하는 화합물을 생성한다.
R1이 이차 알킬 탄소 또는 아릴기에서 모르폴린 질소에 부착되지 않았을때, R1기는 화학식 24의 화합물을 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 실온 근방에서 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 다른 적합한 용매 (예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 톨루엔) 중에서 알데히드 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 또는 다른 환원제 (예를 들면, 소듐 보로히드라이드 또는 소듐 시아노보로히드라이드)와 반응시킴으로써 화학식 24의 화합물의 모르폴린 질소에 첨가할 수 있다. 이 반응은 화학식 25의 원하는 화합물을 산출한다. R1이 아릴 부분 또는 일차 또는 이차 알킬 부분에 의해 모르폴린 질소에 부착되었을 때, 이는 반응식 2에 도시하고 상기 기술한 과정을 사용하여 화학식 24의 화합물에 첨가할 수 있다. 화학식 25의 화합물은 반응식 2의 화학식 7의 화합물의 제조에 대해 상기 기술한 바와 동일한 조건을 사용한 화학식 24의 상응하는 화합물의 알킬화 또는 헤테로아릴화에 의해 제조할 수 있다.
이어서, 화학식 25의 화합물을 일산화탄소 분위기하에서 약 14 내지 100 psi 압력에서, 디메틸술폭사이드 및 저급 알칸올 (예를 들면, 메탄올 또는 에탄올)의 용액 중에서, 적합한 트리알킬아민 염기 (예를 들면, 트리에틸아민), 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (DPPP) 또는 다른 적합한 팔라듐 리간드를 갖는 팔라듐 아세테이트로 처리하여 화학식 26의 원하는 화합물을 얻는다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드와 같은 다른 적합한 팔라듐 촉매도 또한 사용될 것이다. 이 반응은 약 20℃ 내지 약 100℃ (바람직하게는 약 70℃)의 온도에서 수행할 수 있다. 화학식 26의 에스테르를 디클로로에탄 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서, 약 20℃ 내지 환류 온도 근방 (바람직하게는 환류 온도 근방)의 온도에서 일차 또는 이차 아민 (예를 들면, 디에틸 아민)의 알루미늄 아미드로, 처리하여 화학식 27의 상응하는 아미드를 얻는다.
R3가 히드록시인 화학식 28의 화합물은 반응식 3에 도시된 바와 같이 약 0℃ 내지 환류 온도 근방의 온도에서 화학식 27의 상응하는 알킬 에테르 (여기서, R3는OR10이고, R10은 (C1-C6)알킬임)를 디클로로메탄 중의 삼브롬화붕소, 또는 브롬화수소산 및 아세트산 수용액, 또는 디메틸 포름아미드 중의 소듐 에탄티올레이트로 탈보호하여 제조할 수 있다. 삼브롬화붕소를 사용할 때는 실온이 바람직하며, 브롬화수소한/아세트산을 사용할 때는 환류 온도가 바람직하고, 소듐 에탄티올레이트를 사용할 때는 약 100℃ 내지 약 120℃가 바람직하다.
화학식 25의 화합물은 반응식 5에 도시하고 상기 논의한 과정을 사용하여 브롬 치환체가 방향족 또는 헤테로방향족 치환체로 대체된 상응하는 화합물로 전환할 수 있다. 화학식 26의 화합물은 상기에 기술하고 반응식 6에 도시한 방법을 사용하여 R2가 -COOR7이 아니라 -C(OH)R5R6인 상응하는 화합물로 전환할 수 있다. 화학식 28의 화합물은 화학식 12 (반응식 4) 및 16 (반응식 7)의 화합물 제조에 관한 반응식 4 및 7에 각각 도시하고 상기에 기술한 방법을 사용하여 유도체화하여 R3가 -CONH2및 -OC(=O)R7인 상응하는 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 9는 X가 질소, R3가 메톡시, 히드록시이며, R2가 CONR5R6이고, R1이 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 도시한다. 반응식 9를 참고하면, 화학식 31의 화합물은 약 0℃ 내지 환류 온도 근방 (바람직하게는 약 60℃)의 온도에서 디메틸포름아미드, 또는 테트라히드로푸란과 같은 다른 적합한 용매 중에서 소듐 히드라이드 및 2-브로모피리딘 또는 화학식 30의 2-할로피리딘 유도체로 화학식 29의 페닐 아세토니트릴 유도체를 처리하여 얻을 수 있다.
화학식 31의 화합물을 약 0℃ 내지 환류 온도 근방 (바람직하게는 60℃)의 온도에서 디메틸포름아미드, 또는 테트라히드로푸란과 같은 다른 적합한 용매 중에서 소듐 히드라이드로 처리하고, 이어서 약 0℃ 내지 환류 온도 근방 (바람직하게는 약 60℃)의 온도에서 1-브로모-3-클로로프로판과 같은 알킬화제로 처리하여 상응하는 화학식 32의 화합물을 얻는다.
화학식 32의 화합물의 시아노기를 약 -78℃ 내지 환류 온도 근방 (바람직하게는 약 -78℃)의 온도에서 그리고, (실온으로 점진적으로 승온시키면서) 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 디이소부틸 알루미늄 히드라이드와 같은 환원제 또는 리듐 알루미늄 히드라이드와 같은 다른 환원 금속 히드라이드로 환원하여 포화 로셀염 (Rochelle's salt) 수용액 중에서 격렬히 교반한 후 상응하는 화학식 33의 화합물을 얻는다.
R1이 아릴 부분 또는 이차 알킬 탄소에서 피페리딘 질소에 부착하지 않았을 때, 화학식 33의 화합물은 이를 약 0℃ 내지 약 100℃ (바람직하게는 실온 근방)의온도에서 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 다른 적합한 용매 (예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 톨루엔) 중에서 알데히드 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 또는 다른 환원제 (예를 들면, 소듐 보로히드라이드 또는 소듐 시아노보로히드라이드)와 반응시켜 상응하는 화학식 34의 화합물로 전환할 수 있다. R1이 아릴 부분 또는 일차 또는 이차 알킬 탄소에 의해 피페리딘 질소에 부착하였을 때, 화학식 34의 화합물은 반응식 2에서 화합식 7의 화합물의 제조에 대해 기술한 바와 동일한 조건을 사용하여 화학식 33의 화합물의 알킬화 또는 헤테로아릴화에 의해 제조할 수 있다.
이어서, 화학식 34의 화합물은 일산화탄소 분위기하 약 14 내지 100 psi 압력에서 디메틸술폭사이드 및 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알칸올의 용액 중에서, 적합한 트리알킬아민 염기 (예를 들면, 트리에틸아민), 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (DPPP) 또는 다른 적합한 팔라듐 리간드를 갖는 팔라듐 아세테이트를 처리한다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드와 같은 다른 적합한 팔라듐 촉매도 또한 사용될 것이다. 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 전형적으로 수행되는 이 반응은 의도하는 화학식 35의 화합물을 생성한다.
화학식 35의 에스테르를 약 20℃ 내지 환류 온도 근방 (바람직하게는 환류 온도 근방)의 온도에서 디클로로에탄 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 일차 또는 이차 아민 (예를 들면, 디에틸 아민)의 알루미늄 아미드로 처리하여 상응하는 화학식 36의 아미드를 생성한다.
R3가 히드록시인 화학식 37의 화합물은 상응하는 화학식 36의 알킬 에테르 (여기서, R3는 OR10이고, R10은 (C1-C6)알킬임)를 반응식 3에 보인 바와 같이 약 0℃ 내지 환류 온도 근방의 온도에서 디클로로메탄 중의 삼브롬화붕소, 또는 브롬화수소산 및 아세트산 수용액, 또는 디메틸포름아미드 중의 소듐 에탄티올레이트로 탈보호하여 제조할 수 있다. 삼브롬화붕소를 사용할 때는 실온이 바람직하며, 브롬화수소산/아세트산을 사용할 때는 환류 온도가 바람직하고, 소듐 에탄티올레이트를 사용할 때는 약 100℃ 내지 약 120℃가 바람직하다.
화학식 34의 화합물은 반응식 5에 도시하고 상기 논의한 방법을 사용하여 브롬 치환체를 방향족 또는 헤테로방향족 치환체로 대체한 상응하는 화합물로 전화할 수 있다. 화학식 35의 화합물은 상기에 기술하고 반응식 6에 도시한 방법을 사용하여 R2가 -COOR7이 아니라 -C(OH)R5R6인 상응하는 화합물로 전환할 수 있다. 화학식 37의 화합물은 화학식 12 (반응식 4) 및 16 (반응식 7)의 화합물 제조에 관한 반응식 4 및 7에 각각 도시하고 상기에 기술한 방법을 사용하여 유도체화하여 R3가-CONH2및 -OC(=O)R7인 상응하는 화합물을 형성할 수있다.
반응식 10은 R3가 NHSO2R7인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 도시한다. 반응식 10을 참고하면, 화학식 38의 페놀은 반응식 1 및 4에 도시하고 상기에 기술한 방법에 의해 화학식 39의 트리플레이트로 전환되고, 이 후 트레플레이트는 반응식 1에 도시하고 상기에 기술한 방법에 의해 화학식 40의 에스테르로 전환한다. 이어서, 화학식 40의 에스테르는 실온 근방의 온도에서 물/THF 용액 중에서 리튬 히드록사이드로 가수분해하여 화학식 41의 카르복실산으로 전환할 수 있다. 얻어진 화학식 41의 카르복실산을 환류 온도 근방에서 tert-부탄올 용매 중에서 디페닐포스포릴 아자이드 및 트리에틸아민으로 처리하여 상응하는 화학식 42의 tert-부틸 카르바메이트를 생성한다. 화학식 42의 카르바메이트를 메틸렌 클로라이드 중에서 트리플루오로아세트산으로 산처리하여 상응하는 화학식 43의 아닐린을 생성한다. 이어서, 화학식 43의 아닐린을 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 술포닐 클로라이드와 반응시켜 의도하는 화학식 I의 술폰아미드를 생성할 수 있다. 이 반응은 약 0℃ 내지 용매의 환류 온도 근방에서 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄 또는 THF와 같은 극성 용매 중에서 바람직하게 수행한다.
R3이 OH, NHSO2R7, C(OH)R7R8또는 C(=O)NHR7인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 바람직한 방법은 R3이 O-(C1-C6)알킬인 유사 화합물을 제조한 후, 본 기술분야에 잘 알려져 있고 상기 반응식들에 도시되어 있는 표준 방법들을 사용하여 이들을 유도체화하는 것이다.
반응식 1 내지 9의 방법에 사용된 출발 물질은 상업적으로 구입할 수 있거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 본 기술 분야에 잘 알려져 있는 방법 또는 상기에 기재된 방법을 사용하여 상업적으로 구입할 수 있거나 공지된 화합물로부터 용이하게 얻을 수 있는 것들이다.
달리 표시되지 않는 한, 상기 반응 각각의 압력은 중요하지 않다. 일반적으로, 상기 반응들은 약 1 내지 약 3 기압의 압력에서 수행되며, 바람직하게는 주위 압력(약 1 기압)에서 수행될 것이다.
상기 실험 문단에 구체적으로 기재되지 않은 화학식 I의 기타 화합물의 제법은 상기에 기재된 반응들의 조합을 사용하여 성취될 수 있고, 이는 본 기술 분야의 숙련된 기술자에게 명백할 것이다.
본래 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기 또는 유기 산과 함께 광범위한 상이한 염을 형성할 수 있다. 본원 발명의 염기 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염을 제조하기 위하여 사용할 수 있는 산은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트 또는 비술페이트, 포스페이트 또는 애시드 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 애시드 시트레이트, 타르트레이트 또는 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-1-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염과 같이 제약상 허용되는 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 것들이다. 이러한 염들은 동물 투여에 대하여 반드시 제약상 허용될 수 있는 것이어야 하지만, 실시시에는 제약상 허용될 수 없는 염으로서 반응 혼합물로부터 화학식 I의 화합물로 초기에 단리한 후에, 염기성 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 다시 변환시키고, 이어서 유리 염기를 제약상 허용되는 산 부가 염으로 변환시키는 것이 종종 바람직하다. 본원 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 염기 화합물을 수용성 용매 매질 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 유기 용매 중에서 선택된 무기산 또는 유기산의 실질적으로 등량으로 처리하여 용이하게 제조된다. 용매를 주의깊게 증발시키면, 의도하는 고체 염이 얻어진다.
본래 산성인 화학식 I의 화합물은 다양한 제약상 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이들 염은 모두 종래의 기술에 의하여 제조된다. 본원 발명의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용되는 화학적 염기는 화학식 I의 산성 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이러한 비독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 제약상 허용되는 양이온들로부터 유도된 것들을 포함한다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 의도하는 제약상 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 후, 생성된 용액을 증류 건조시켜(바람직하게는 감압하에서) 용이하게 제조할 수 있다. 별법으로, 이들은 산성 화합물의 저급 알칸올 용액과 의도하는 금속 알콕시드를 함께 혼합한 후, 생성된 용액을 상기와 동일한 방법으로 증류 건조시켜 제조할 수도 있다. 두 방법 모두에서, 시약의 화학양론적 양을 사용하여 반응의 완결 및 의도하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염(이하, 함께 "본원 발명의 활성 화합물"이라 함)은 신경퇴화성, 향정신성, 및 약물 또는 알코올 유발된 결손의치료에 유용한 강력한 오피오이드 수용체 리간드이다. 따라서, 본원 발명의 활성 화합물은 오피오이드 수용체에 대한 결합을 조절함에 의하여 치료할 수 있는 상기에 열거된 것들과 같은 질환의 치료에 사용할 수 있다.
다양한 오피오이드 수용체에 결합하는 화학식 I의 화합물의 능력 및 이러한 수용체에서의 이들의 기능 활성은 하기에 기재된 바와 같이 측정할 수 있다. 델타 오피오이드 수용체에 대한 결합은 레이 팡(Lei Fang) 등의 문헌[J. Pharm. Exp. Ther., 268, 1994, 836-846] 및 콘트레라스(Contreras) 등의 문헌[Brain Research, 604, 1993, 160-164]과 같이 본 기술분야에 잘 알려진 공정을 사용하여 측정할 수 있다.
결합 및 기능 분석에 대한 기재에서, 하기 약어 및 용어가 사용된다.
DAMGO는 [D-Ala2,N-MePhe4,Gly5-ol]엔케팔린이다.
U69593은 (5a, 7a, 8b)-(+)-N-메틸-N-(7-[1-피롤리디닐]-1-옥사시프로[4,5]데크-8-일)-벤젠아세트아미드이다.
SNC-80은 (+)-4[(αR)-α((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-3-메톡시벤질]-N,N-디에틸벤즈아미드이다.
노르 BNI는 노르-비날토르피민이다.
CTOP는 1,2-디티아-5,8,11,14,17-펜타아자시클로에이코산이고, 환식 펩티드 유도체 DPDPE는 [D-en2,D-Pen5]엔케팔린이다.
[3H]-DAMGO, [3H]-U69593, 노르BNI 및 CTOP는 모두 듀폰, 아머샴 인터내셔날(Amersham International), RBI 및 듀폰으로부터 각각 상업적으로 구입할 수 있다.
[3H]-SNC80은 아머샴 인터내셔날에서 제조하였다.
오피오이드(뮤 및 카파) 수용체 결합 분석은 기니피그(guinea-pig) 뇌 막 제제 중에서 수행될 수 있다. 결합 분석은 50 mM 트리스(pH 7.4) 완충액 중에서 60 분 동안 25℃에서 수행할 수 있다. [3H]-DAMGO(2 nM) 및 [3H]-U-69,593(2 nM)을 사용하여 각각 뮤 및 카파 수용체 결합 부위를 표지할 수 있다. 단백질 농도는 약 200 μg/웰일 수 있다. 비-특이적 결합은 10 μM 날록손으로 정의될 수 있다.
델타 수용체 결합 분석은 인간 델타 수용체를 발현하는 안정한 CHO 세포주 중에서 수행할 수 있다. 결합 분석은 50 mM 트리스(pH 7.4) 완충액 중에서 120 분 동안 25℃에서 수행할 수 있다. [3H]-SNC-80을 사용하여 델타 수용체 결합 부위를 표지할 수 있다. 단백질 농도는 약 12.5 μg/웰일 수 있다. 비-특이적 결합은 10 μM 날트렉손으로 정의될 수 있다.
결합 반응은 유리 섬유 필터를 통하여 신속히 여과하여 종료시킬 수 있고, 표본은 얼음 냉각된 50 mM 트리스 완충액(pH 7.4)로 세척할 수 있다.
델타, 뮤 및 카파 오피오이드 수용체에서의 작용제 활성은 하기와 같이 측정할 수 있다.
오피오이드(델타, 뮤 및 카파) 활성은 하기에 기재된 바와 같이 2 종의 단리된 조직에서 연구된다{세로근이 부착된 기니피그 근층간신경총(叢)(GPMP)(μ및 κ) 및 생쥐 디퍼런스(deferens)(MVD)(δ)}.
MVD(DC1 스트레인, 찰스 리버(Charlse River), 25 내지 35 g)을 하기 조성(mM 단위)를 갖는 Mg++가 결핍된 크렙스 완충액을 함유하는 15 ml 유기물 배드 중에 현탁시켰다: NaCl, 119; KCl, 4.7; NaHCO3, 25; KH2PO4, 1.2; CaCl2, 2.5 및 글루코오스, 11. 상기 완충액은 95% O2및 5% CO2로 통기시킨다. 상기 조직을 등척(等尺) 변환기에 부착된 배금 전극들 사이에 500 mg의 장력으로 걸쳐놓은 후, 역치 이상의 전압의 1 msec의 펄스폭을 갖는 0.03 Hz 펄스로 자극한다. IC50수치는 뮤-선택성 길항제 CTOP 300 nM 존재하에서 전기-유발된 수축의 억제에 대한 농도-응답 커브의 회귀 분석에 의하여 측정할 수 있다. 이 시험은 δ작용성의 측정법이다.
부착된 세로근 단편을 갖는 기니피그(포르셀루스(Porcellus) 스트레인, 수컷, 450 내지 500 g, 던킨 하르틀리(Dunkin Hartley)) 근층간신경총을 크렙스 완충액 중에 1 g의 장력으로 걸쳐놓은 후, 역치 이상의 전압의 1 msec 펄스 폭을 갖는 0.1 Hz 펄스로 자극한다. 뮤 기능 활성은 실험 종료시 최대 응답을 정의하기 위하여 부가된 뮤 선택성 작용제(DAMGO) 1 μM을 사용하여 10 nM의 노르-BNI의 존재하에서 측정한다. 이 시험은 뮤 작용성의 측정법이다.
실험 종료시 최대 응답을 정의하기 위하여 첨가된 카파 선택성 작용제 U-69,593 1 μg을 사용하여 1 μM CTOP의 존재하에서 카파 기능 활성을 측정한다. 시험 화합물에 대한 연축(twitch) 높이의 모든 억제는 표준 작용제 및 측정된 상응하는 IC50수치로 얻어진 억제의 백분율로서 표현된다.
하기 공정을 사용하여 델타 오피오이드 수용체의 길항제 및 작용제로서의 본원 발명의 치료제의 활성을 측정할 수 있다.
세포 배양:인간 델타 오피오이드 수용체를 발현하는 중국 햄스터 난소 세포를 10% 소 태아 혈청 및 450 μg/ml 히그로마이신을 함유하는 L-글루타민을 갖는 하미스(Hamis) F-12 배지 중에 1 주에 2회 통과시킨다. 세포는 실험 전에 3일에 분석을 위하여 준비한다. 0.05% 트립신/EDTA 15 ml를 컨플루언트 트리플 플라스크(confluent triple flask)에 가하고, 와동시킨 후 따라 내어 헹군다. 0.05% 트립신/EDTA 15 ml를 다시 가한 후, 플라스크를 37℃ 인큐베이터에서 2 분간 거치시킨다. 플라스크를 기울여서 세포를 플라스크로부터 회수하고, 상청액을 50 ml 튜브에 붓는다. 이어서, 배지 30 ml를 플라스크에 가하여 트립신의 작용을 중단시킨 후, 50 ml 튜브에 따라낸다. 이어서, 튜브를 1000 rpm에서 5 분 간 원심 분리하고, 배지를 따라낸 후, 펠렛을 10 ml의 배지에 다시 현탁시킨다. 세포의 생존력을 트립판 블루를 사용하여 평가하는데, 이때 세포의 수를 세고 7,500 세포/웰의 밀도로 98 웰의 폴리-D-리신 코팅된 플레이트에 플레이팅한다.
길항제 시험 플레이트:분석 3일 전에 플레이팅된 세포를 PBS로 2 회 헹군다. 플레이트를 37 ℃ 수조에 거치시킨다. 이어서, 분석 완충액(PBS, 덱스트로스 1 mg/ml, 5 mM MgCl2, 30 mM HEPES, 66.7 μg/ml IBMX) 50 μl를 의도한 웰에 가한다. 이어서 적절한 약물 50 마이크로리터를 의도한 웰에 가한 후, 1 분을 경과시킨다. 10 μM 포르스콜린 + 0.4 nM DPDPE(최종 분석 농도는 5 μM 포르스콜린,0.2 nM DPDPE) 50 마이크로리터를 적절한 웰에 가하고, 15 분을 경과시킨다. 모든 웰에 6 N 과염소산 10 μl를 가하여 반응을 중단시킨다. 모든 웰에 5 N KOH 13 μl를 가하여 중화시키고, 모든 웰에 pH 7.4의 2 M 트리스(Tris) 12 μl를 가하여 안정화시킨다. 10 분 동안 궤도 진탕기 에서 진탕하여 혼합하고, 7로 고정된 원심분리기에서 10 분 간 원심분리한다. 분획을 3H 플레이트로 플레이팅한다.
작용제 시험 플레이트:분석 3 일전에 플레이팅한 세포를 PBS로 2회 헹군다. 플레이트를 37 ℃ 수조에 거치시킨다. 이어서, 분석 완충액(PBS, 덱스트로스 1 mg/ml, 5 mM MgCl2, 30 mM HEPES, 66.7 μg/ml IBMX) 50 μl를 의도한 웰에 가한다. 이어서 적절한 약물 + 10 μM 포르스콜린(최종 분석 농도는 5 μM 포르스콜린) 50 마이크로리터를 모든 웰에 가하고, 15 분을 경과시킨다. 모든 웰에 6 N 과염소산 10 μl를 가하여 반응을 중단시킨다. 모든 웰에 5 N KOH 13 μl를 가하여 중화시키고, 모든 웰에 pH 7.4의 2 M 트리스 12 μl를 가하여 안정화시킨다. 10 분 동안 궤도 진탕기 에서 진탕하여 혼합하고, 7로 고정된 원심분리기에서 10 분 간 원심분리한다. 분획을 3H 플레이트로 플레이팅한다.
상기 두 가지 플레이트 모두를 아머샴 3H cAMP 결합 키트에 철야로 거치시키고, 4℃에서 pH 7.4의 트리스 HCl 50 mM을 사용하여 스카트론(Skatron)으로 0.50% PEI 중에 미리 침지시킨 GF/B 필터 상에 수집한다. 이어서, 필터 매트를 20 ml의 베타플레이트(Betaplate) 신틸레이션 칵테일을 갖는 백에 거치시켜 철야로 공기-건조시킨 후, 표본 당 60 초 동안 베타플레이트 계수기 상에서 계수할 수 있다. 데이터는 엑셀을 사용하여 분석할 수 있다.
본원 발명의 조성물은 1 종 이상의 제약상 허용되는 담체를 사용하여 통상의 방법으로 제제할 수 있다. 따라서, 본원 발명의 활성 화합물은 경구, 협측, 경피(예를 들면, 패치), 비강, 비경구(예를 들면, 정맥내, 근내 또는 피하) 또는 직장 투여용으로 제제되거나 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 형태로 제제될 수 있다.
경구 투여용으로, 제약 조성물은 예를 들면, 결합제(예를 들면, 예비 젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 충전제(예를 들면, 락토오스, 미세 결정성 셀룰로오스 또는 인산칼슘), 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카), 붕해제(예를 들면, 감자 전분, 또는 소듐 전분 글리콜레이트), 또는 습윤제(예를 들면, 소듐 라우릴 술페이트)와 같은 제약상 허용되는 부형제를 사용하여 통상적인 방법에 의하여 제조된 예를 들면, 정제 또는 캅셀 형태일 수 있다. 정제는 본 기술분야에 잘 알려진 방법으로 코팅할 수 있다. 경구 투여용 액제는 예를 들면, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있고, 이들은 사용전에 물 또는 기타 적절한 담체를 사용하여 형성되는 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액제는 현탁화제(예를 들면, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 수소화된 식용 지방), 유화제(예를 들면, 레시틴 또는 아카시아), 비-수성 담체(예를 들면, 아몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알코올), 및 방부제(예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)과 같은 제약상 허용되는 첨가제를 사용하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
구강(buccal) 투여용 조성물은 통상의 방식으로 제제된 정제 또는 로젠지 형태일 수 있다.
본원 발명의 활성 화합물은 통상의 도관을 삽입하는 기술 또는 주입을 사용하는 것을 포함하는 주사에 의한 비경구 투여용으로 제제할 수 있다. 주사용 제제는 방부제가 첨가된 단위 분량 형태(예를 들면, 앰플 형태) 또는 다-분량 용기 형태로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 오일 또는 수성 담체 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼 형태일 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용전에 적절한 담체(예를 들면, 무균의 발열원이 없는 물)을 사용하여 재생시킬 수 있는 분제 형태일 수 있다.
본원 발명의 활성 화합물은 좌약 또는 체류 관장제와 같은 직장 조성물(예를 들면, 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 종래의 좌약 기재를 함유)로 제제될 수도 있다.
비강 투여 또는 흡입 투여용으로, 본원 발명의 활성 화합물은 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체와 같은 적절한 추진제를 사용하는 가압용기 또는 분무기로부터 제공되는 에어로솔 스프레이로서 또는 환자가 짜내거나 펌핑하는 펌프 분무 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로 편리하게 투약된다. 가압 에어로솔의 경우에, 분량 단위는 계량된 양을 투약하기 위하여 장치된 밸브로 결정할 있다. 가압 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입제로 사용하기 위한 캅셀 및 카트리지(예를 들면, 젤라틴으로 제조)는 본원 발명의 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적절한 분말 기재의 분말 혼합물을 함유하도록 제제될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염의 치료 유효량의 경구 또는 정맥내 1일 분량은 치료될 대상의 체중을 기준으로 0.001 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 20 mg/kg의 범위일 것이다. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염은 0.001 내지 10 mg/kg/hr의 범위의 분량으로 정맥내 주입에 의하여 투여될 수도 있다.
본 화합물의 정제 또는 캅셀은 1 개 또는 한 번에 2 개 이상 적절하게 투여될 수 있다. 서방형 제제로 본 화합물을 투여할 수도 있다.
의사는 개별 환자에 가장 적합한 실제 분량을 결정할 것이고, 이는 특정 환자의 연령, 체중 및 응답에 따라 다를 것이다. 상기 분량은 평균적인 경우의 예들이다. 물론, 보다 많거나 적은 분량 범위가 유효한 개별적인 경우가 있을 수 있으나, 이들은 본원 발명의 범위내이다.
별법으로, 화학식 (I)의 화합물은 흡입에 의하거나 또는 좌약 또는 질좌약 형으로 투여되거나, 또는 로션, 용액, 크림, 연고 또는 더스팅(dusting) 분제의 형태로 국부적으로 적용될 수 있다. 경피 투여의 대안적인 방법은 피부 패치를 사용하는 것이다. 예를 들면, 이들은 폴리에틸렌 글리콜 또는 액체 파라핀의 수성 에멀젼으로 구성된 크림내에 포함될 수 있다. 이들은 또한 필요할 수 있는 안정화제 및 방부제와 함께 백색 왁스 또는 백색 소프트 왁스 기재로 구성된 연고내에 1 내지 10중량%의 농도로 포함될 수도 있다.
하기 실시예는 본원 발명의 화합물의 제법을 예시한다. 상업적인 시약을 부가적인 정제없이 사용하였다. 달리 표시되지 않는한 모든 NMR 데이터는 250, 300또는 400 MHz에서 중수소클로로포름 중에서 기록하였고, ppm(δ) 단위로 기록되었으며, 표본 용매로부터 중수소 록(lock) 신호를 기준으로 하였다. 모든 비-수성 반응은 편의를 위하여 불활성 대기하에서 무수 용매를 사용하여 탈수된 유리 용기내에서 수행하였고 수율을 최대화하였다. 모든 반응은 달리 표시되지 않는 한 자기 교반 막대를 사용하여 교반하였다. 달리 표시되지 않는 한, 모든 질량 스펙트럼은 화학 충격 조건(chemical impact condition)을 사용하여 얻었다. 주위 또는 실온은 20 내지 25℃를 의미한다.
실시예 1
N,N-디에틸-4-[3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-벤즈아미드
A.1-벤질-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올
질소 대기하 실온에서 THF 60 ml 중의 3-브로모아니솔 37.5 ml (296 mmol)의 용액에 마그네슘 7.8 g (325 mmol, THF 중의 120 ㎖)를 10 분에 걸쳐 가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 교반하였고, 실온까지 냉각하였다. 혼합물에 THF 중의 N-벤질-3-피페리디논 30.0 g (159 mmol) 용액 50 ㎖을 가하였다. 반응을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물 100 ml에 천천히 붓고, 수성층을 EtOAc (3 x 50 ml)로 세척하였다. 수집된 유기 추출액을 탈수시키고(MgSO4) 농축시켰다. 조 잔여물을 헥산/EtOAc(3:1)를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 38.4 g의 1-벤질-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올을얻었다.1HNMR(400 MHz, CDCl3), δ7.31-7.20(comp, 6H), 7.09(s, 1H), 7.01(d, 1H), 6.79(d, 1H), 4.01-3.96(br, 1H), 3.79(s, 3H), 3.58(s, 2H), 2.91(d, 1H), 2.74(d, 1H), 2.32(d, 1H), 2.09-1.82(comp, 2H), 1.81-1.61(comp, 3H); MS(M + 1) 298.2.
B.4-[1-벤질-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-페놀
(CH2)2Cl2200 ml 중의 1-벤질-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올 17.6 g (73.1 mmol)의 용액에 페놀 16.7 g (178 mmol)을 가한 후, AlCl323.3g (178 mmol)을 분획씩 부가(매우 큰 발열 발생)하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 분쇄된 얼음(50 ml) 및 30% NH4OH 수용액(120 ml)의 혼합물에 천천히 부었다. 혼합물을 20 분간 격렬히 교반한 후 셀라이트를 통하여 여과하였다. 셀라이트 케이크를 CH2Cl2200 ml로 세척하였다. 유기층을 분리한 후, 수성층을 CH2Cl2(3 x 100 ml)로 세척하였다. 수집한 유기층을 탈수시키고(MgSO4) 농축시켰다. 조 잔여물을 헥산/EtOAc(1:1)를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 16.3 g의 4-[1-벤질-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일] -페놀을 얻었다.1HNMR(400 MHz, CDCl3), δ7.39-7.21(comp, 5H), 7.19-7.05(comp, 3H), 6.84(s, 1H), 6.79(d, 1H), 6.67-6.61(comp, 3H), 3.73(s, 3H), 3.50(s,2H), 2.86-2.79(comp, 2H), 2.45-2.38(comp, 2H), 2.21-2.19(comp, 2H), 1.60-1.51(comp, 2H); MS(M + 1) 374.2.
C.트리플루오로-메탄술폰산 4-[1-벤질-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-페닐 에스테르
0 ℃ 에서 CH2Cl260 ml 중의 4-[1-벤질-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일] -페놀 10.4 g (27.8 mmol)의 슬러리에 피리딘 3.37 ml (41.7 mmol)을 가한 후, 트리플산 무수물 5.62 ml (27.8 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 0℃로 냉각시키고, 냉각된 NaHCO3포화 수용액 40 ml를 가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2(3 x 50 ml)로 세척하였다. 수집한 유기층을 탈수시키고(MgSO4) 농축시켰다. 조 잔여물을 헥산/EtOAc(4:1)를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 9.81 g의 트리플루오로-메탄술폰산 4-[1-벤질-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-페닐 에스테르를 얻었다.1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.22(comp, 7H), 7.15(t, 1H), 7.09(d, 2H), 6.76-6.67(comp, 3H), 3.72(s, 3H), 3.52-3.49(comp, 2H), 3.08-2.91(m, 1H), 2.72-2.60(m, 1H), 2.59-2.49(m, 1H), 2.41-2.29(m, 1H), 2.23-2.19(comp, 2H), 1.61-1.41(comp, 2H); MS(M + 1) 506.1.
D.4-[1-벤질-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-벤조산 메틸 에스테르
파르 가압 병의 MeOH 39 ml 중의 트리플루오로-메탄술폰산 4-[1-벤질-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-페닐 에스테르 12.9 g (25.4 mmol)의 용액에 DMSO 18ml 및 트리에틸아민 21 ml (151 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물에 팔라듐 아세테이트 3.99 g (17.8 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 5.25 g (12.3 mmol)을 가하였다. 혼합물을 70℃의 CO 40 psi하에서 4 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 디에틸 에테르 600 ml로 희석하였다. 에테르층을 물(5 x 60 ml)로 세척한 후, 탈수시키고(MgSO4) 농축시켰다. 조 잔여물을 헥산/EtOAc(3:1)를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 9.82 g의 4-[1-벤질-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다.1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ7.87(d, 2H), 7.41-7.20(comp, 7H), 7.12(t, 1H), 6.77(s, 1H), 6.73(d, 1H), 6.66(d, 1H), 3.86(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.51(s, 2H), 3.05(br, 1H), 2.68(br, 1H), 2.55(br, 1H), 2.41-2.24(comp, 2H), 2.22-2.18(m, 1H), 1.61-1.42(comp, 2H); MS(M + 1) 416.3.
E.4-[1-벤질-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드
실온의 CH2ClCH2Cl 20 ml 중의 디에틸 아민 8.21 ml (79.6 mmol) 용액에 트리메틸알루미늄 39.8 ml (79.6 mmol, 헥산 중의 2 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. (CH2)2Cl26 ml 중의 4-[1-벤질-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-벤조산 메틸 에스테르 6.0 g (14.5 mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 14 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이어서, 용액을 0℃로 냉각시키고, NaHCO3포화 수용액(15 ml)을 적가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 셀라이트 케이크를 CH2Cl240 ml로 세척하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2(3 x 30 ml)로 세척하였다. 수집한 유기층을 탈수시키고(MgSO4) 농축시켰다. 조 잔여물을 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 6.57 g의 4-[1-벤질-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드를 얻었다.1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ7.41-7.20(comp, 9H), 7.14(t, 1H), 6.82(s, 1H), 6.75(d, 1H), 6.66(d, 1H), 3.73(s, 3H), 3.68-3.51(comp, 2H), 3.50(s, 2H), 3.32-3.21(comp, 2H), 2.98-2.89(m, 1H), 2.82-2.74(m, 1H), 2.65-2.59(m, 1H), 2.56-2.32(comp, 2H), 2.29-2.19(comp, 3H), 1.57-1.49(comp, 1H), 1.23-1.10(comp, 3H), 1.09-1.04(comp, 2H); MS(M + 1) 457.3.
F.N,N-디에틸-4-[3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-벤즈아미드
파르 가압 병의 아세트산 8 ml 중의 4-[1-벤질-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘 -3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드의 용액에 Pd(OH)2(탄소 상의 10%) 0.4 g을 가하였다. 반응 혼합물을 H250 psi 하에서 20 시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 셀라이트 케이크를 EtOAc로 세척하였고, N,N-디에틸-4-[3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-벤즈아미드를 아세테이트 염으로 얻었다.1HNMR(400 MHz, CDCl3), δ7.39-7.17(comp, 5H), 6.84-6.61(comp, 3H), 3.74(s, 3H), 3.73-3.60(comp, 2H), 3.57-3.41(comp, 2H), 3.38-3.14(comp, 2H),3.11-2.89(comp, 2H), 2.48-2.26(comp, 2H), 1.81-1.66(comp, 2H), 1.21-1.70(comp, 3H), 1.06-0.99(comp, 3H); MS(M + 1) 367.4.
하기 화합물은 R3이 플루오로 또는 메톡시인 실시예 1A의 표제 화합물과 유사한 화합물을 출발물질로 하고 실시예 1E의 공정 중의 적절한 아민 반응물질을 가하여, 상기 실시예 1에 개시된 공정을 사용하여 제조하였다.
4-[1-벤질-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-N-에틸-N-메틸-벤즈아미드. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ7.31(d, 4H), 6.82(s, 1H), 6.76(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 3.71(s, 3H), 3.53(br, 1H), 3.50(s, 2H), 3.27(br, 1H), 2.25-2.21(comp, 2H); MS(M + 1) 443.3.
4-[1-벤질-3-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ7.33-7.29(comp, 4H), 7.25-7.21(comp, 5H), 6.59(s, 1H), 6.54(d, 1H), 6.39(dt, 1H), 3.69(s, 3H), 3.54-3.45(comp, 4H), 3.24(br, 2H), 2.80(br, 2H); MS(M + 1) 475.3.
4-[1-벤질-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤즈아미드. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ7.64(d, 2H), 6.76-6.66(comp, 3H), 6.30(br, 1H), 4.11-4.07(comp, 2H), 3.51(s, 2H), 2.24-2.19(comp, 1H); MS(M + 1) 483.3.
실시예 2
N,N-디에틸-4-[3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-벤즈아미드의 환원 알킬화의 일반 공정
CH2Cl20.4 M 중의 N,N-디에틸-4-[3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-벤즈아미드 1 당량의 용액에 알데히드 1.2 당량을 가한 후 아세트산 1.2 당량 및 NaBH(OAc)31.5 당량을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 부피의 CH2Cl2및 포화 NaHCO3수용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2(3 x)로 세척하였다. 수집된 유기층을 탈수시키고(MgSO4) 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 의도하는 3급 아민을 60 내지 95%의 수율로 얻었다.
하기 화합물은 R3이 플루오로 또는 메톡시이고, R2가 적절한 아미드기인 디아릴치환된 피리딘을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 2의 공정을 사용하여 제조하였다.
4-[1-시클로프로필메틸-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드.
4-[1-시클로프로필메틸-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디이소프로필-벤즈아미드.
{4-[1-시클로프로필메틸-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-페닐}-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온.
{4-[1-시클로프로필메틸-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-페닐}-피페리딘-1-일-메탄온.
{4-[1-시클로프로필메틸-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메탄온.
N,N-디에틸-4-[1-에틸-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-벤즈아미드.
실시예 3
N,N-디에틸-4-[3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-벤즈아미드의 알킬화
DMF 중의 N,N-디에틸-4-[3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-벤즈아미드(1 당량)의 0.5 M 용액에 K2CO33 내지 10 당량 및 알킬 또는 헤테로아릴 할라이드 1 내지 5 당량을 가하였다. 반응 혼합물을 60 내지 120 ℃에서 3 내지 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 여과하였다. 여과액을 디에틸 에테르로 희석한 후, 에테르층을 염수로 세척하였다. 유기상을 탈수시키고(MgSO4) 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 의도하는 아민을 30 내지 85% 범위의 수율로 얻었다.
하기 화합물은 적절한 아미드기로 개시하여 실시예 3과 유사한 공정으로 제조하였다.
N,N-디에틸-4-[3-(3-메톡시-페닐)-1-피리미딘-2-일-피페리딘-3-일]-벤즈아미드.
N,N-디에틸-4-[3-(3-메톡시-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2]비피리디닐-3-일]-벤즈아미드.
4-[1-벤조옥사졸-2-일-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드.
N,N-디에틸-4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-벤즈아미드.
4-[1-알릴-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드.
실시예 4
메틸 아릴 에테르의 탈보호
-78℃에서 CH2Cl2중의 메틸 에테르(1 당량)의 0.4 M 용액에 CH2Cl2중의 삼브롬화붕소(1 내지 5 당량)의 1.0 M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 승온시키고, 4 내지 6 시간 더 교반하였다. 물을 천천히 가하여 혼합물의 반응을 정지시키고, 포화 NH4OH 수용액으로 pH 8로 조절하였다. 수성층을 CH2Cl2로 세척하였다. 유기상을 탈수시키고(MgSO4) 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 의도하는 페놀을 60 내지 95%의 수율로 얻었다.
별법으로, 메틸 에테르를 DMF 중의 에탄티올 및 소듐 히드라이드로 하기와 같이 탈보호하였다: 실온에서 DMF 중의 NaH(10 당량)의 0.2 M 현탁액에 에탄 티올 10 당량을 적가하였다. 혼합물을 15 분 간 교반하였다. 반응 혼합물에 DMF 0.2 M 중의 메틸 에테르(1 당량)의 0.2 M 용액을 가하였다. 혼합물을 10 내지 16 시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 물로 반응을 정지시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석한 후, 유기층을 염수로 세척하였다. 유기상을 탈수시키고(MgSO4) 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 의도하는 페놀을 60 내지 95% 범위의 수율로 얻었다.
하기 화합물은 실시예 4와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다.
4-[1-벤질-3-(3-히드록시-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드.
N,N-디에틸-4-[3-(3-히드록시-페닐)-1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-3-일]-벤즈아미드.
4-[1-시클로프로필메틸-3-(3-히드록시-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드.
N,N-디에틸-4-[3-(3-히드록시-페닐)-1-티아졸-2-일메틸-피페리딘-3-일]-벤즈아미드.
4-[1-시클로헥스-3-에닐메틸-3-(3-히드록시-페닐-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드.
4-[1-부틸-3-(3-히드록시-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드.
N,N-디에틸-4-[3-(3-히드록시-페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-3-일]-벤즈아미드.
N,N-디에틸-4-[3-(3-히드록시-페닐)-1-프로필-피페리딘-3-일]-벤즈아미드.
N,N-디에틸-4-[3-(3-히드록시-페닐)-1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-벤즈아미드.
{4-[1-시클로프로필메틸-3-(3-히드록시-페닐)-피페리딘-3-일]-페닐}-피페리딘-1-일-메탄온.
4-[1-알릴-3-(3-히드록시-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드.
N,N-디에틸-4-[3-(3-히드록시-페닐)-1-티오펜-3-일메틸-피페리딘-3-일]-벤즈아미드.
4-[1-아세틸-3-(3-히드록시-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드.
4-[1-부트-2-에닐-3-(3-히드록시-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸벤즈아미드.
4-[1-시클로프로필메틸-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드.
4-[1-시클로프로필메틸-3-(3-히드록시-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드.
N,N-디에틸-4-[3-(3-히드록시-페닐)-1-(3,4,4-트리플루오로-부트-3-에닐)-피페리딘-3-일]-벤즈아미드.
4-[1-시클로프로필메틸-3-(3-히드록시-페닐)-피페리딘-3-일]-N-에틸-N-메틸-벤즈아미드.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ7.33(d, 2H), 7.05(t, 1H), 6.82(d, 1H), 6.72(s, 1H), 6.56(d, 1H), 2.42(br, 1H), 2.32-1.17(comp, 4H), 1.62-1.48(comp, 2H), 0.53(dd, 2H); MS(M+1) 393.1
N,N-디에틸-4-[3-(3-히드록시-페닐)-1-(2-옥소-부틸)-피페리딘-3-일]-벤즈아미드.
4-[1-벤질-3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드.
4-[1-시클로프로필메틸-3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드.
N,N-디에틸-4-[3-(3-플루오로-5-히드록시-페닐)-1-프로필-피페리딘-3-일]-벤즈아미드.
N,N-디에틸-4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-3-(3-히드록시-페닐)-피페리딘-3-일]-벤즈아미드.
N,N-디에틸-4-[3-(3-히드록시-페닐)-1-피리미딘-2-일-피페리딘-3-일]-벤즈아미드.
{4-[1-시클로프로필메틸-3-(3-히드록시-페닐)-피페리딘-3-일페닐]-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온.
N,N-디에틸-4-[3-(3-히드록시-페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-3-일]-벤즈아미드.
실시예 5
4-[1-벤질-3-(3-카르복시아미노-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드
A. 트리플루오로-메탄술폰산 3-[1-벤질-3-(4-디에틸카르바모일-페닐)-피페리딘-3-일]-페닐 에스테르
0℃에서 CH2Cl215 ml 중의 4-[1-벤질-3-(3-히드록시-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸 벤즈아미드 0.92 g (2.08 m㏖)의 용액에 피리딘 0.25 ㎖ (3.12 mmol)을 가한 후, 트리플산 무수물 0.52 ml (3.61 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 15 ml의 차가운 NaHCO3포화 수용액을 가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2(3 x 20 ml)로 세척하였다. 수집된 유기층을 탈수시키고(MgSO4) 농축시켰다. 조 잔여물을 헥산/EtOAc(4:1)을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.50 g의 트리플루오로-메탄술폰산 3-[1-벤질-3-(4-디에틸카르바모일-페닐)-피페리딘-3-일]-페닐 에스테르를 얻었다.
B. 4-[1-벤질-3-(3-시아노-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드
DMF 8 ml 중의 트리플루오로-메탄술폰산 3-[1-벤질-3-(4-디에틸카르바모일-페닐)-피페리딘-3-일]-페닐 에스테르 0.40 g (0.69 mmol)의 용액에 징크 시아니드0.057 g (0.49 mmol) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 0.16 g (0.14 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 질소 대기하에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 디에틸 에테르(30 ml)로 희석시켰다. 유기층을 염수(5 x 10 ml)로 세척한 후, 탈수시키고(MgSO4) 농축시켰다. 헥산/EtOAc(1:1)을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.28 g의 4-[1-벤질-3-(3-시아노-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드를 얻었다.
C. 4-[1-벤질-3-(3-카르복시아미노-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드
에탄올 5 ml 중의 4-[1-벤질-3-(3-시아노-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸 벤즈아미드0.50 g (1.11 mmol)의 용액에 3 N Na2CO3수용액 3.25 ml 및 30% H2O2 수용액 0.88 ml를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(2 ml)로 희석한 후, 수성층을 CH2Cl2(3 x 10 ml)로 세척하였다. 유기층을 탈수시키고(MgSO4) 농축시켰다. 잔여물을 CH2Cl2/MeOH(10:1)을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.42 mg의 4-[1-벤질-3-(3-카르복시아미노-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드를 얻었다.
다음 실시예들을 상기 실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
4-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(3-카르복시아미노-페닐)-피페리딘-3-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드.
N,N-디에틸-4-[3-(3-카르복시아미노-페닐)-1-티아졸-2-일메틸-피페리딘-3-일]-벤즈아미드.
N,N-디에틸-4-[1-푸란-2-일메틸-3-(3-카르복시아미노-페닐)-피페리딘-3-일]-벤즈아미드.
실시예 6
1-시클로프로필메틸-3-(3-메톡시-페닐)-3-(4-티오펜-2-일페닐)-피페리딘
에탄올 4.5 ml 및 물 0.5 ml 중의 트리플루오로-메탄술폰산 4-[1-시클로프로필메틸-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-페닐 에스테르 0.1 g (0.2 mmol)의 용액에 2-티오펜 보론산 0.052 g (0.5 mmol) 및 탄산나트륨 0.037 g (0.29 mmol) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 0.02 g (0.18 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 여과한 후, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 헥산/EtOAc(3:1)을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.08 g의 1-시클로프로필메틸-3-(3-메톡시-페닐)-3-(4-티오펜-2-일-페닐)-피페리딘을 얻었다.
실시예 7
3-{4-[1-알릴-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-페닐}-펜탄-3-올
0℃에서 THF 30 ㎖ 중의 4-[1-알릴메틸-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-벤조산 메틸 에스테르 1.71 g (4.68 m㏖)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드 (tert-부틸메틸에테르 중의 1M) (46.8 ㎖, 46.8 m㏖)을 가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(15 ㎖)을 서서히 가하여 반응 정지시켰다. 수층을 디에틸 에테르(3×30 ㎖)로 세척하였다. 수집된 추출물을 탈수시키고(MgSO4) 농축시켜 1.67 g (91%)의 3-{4-[1-알릴-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-페닐}-펜탄-3-올을 얻었다.
하기 화합물을 메틸 에테르의 탈보호에 대한 실시예 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
3-{1-알릴-3-[4-(1-에틸-1-히드록시-프로필)-페닐]-피페리딘-3-일}-페놀.
3-[3-[4-(1-에틸-1-히드록시-프로필)-페닐]-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-3-일]-페놀.
3-{3-[4-(1-에틸-1-히드록시-프로필)-페닐]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-3-일}-페놀.
3-{1-시클로프로필메틸-3-[4-(1-에틸-1-히드록시-프로필)-페닐]-피페리딘-3-일}-페놀.
하기의 화합물들은 실시예 7의 방법을 거친 후 실시예 5의 방법에 따라 R3=OH 를 R3=CONH2로 전환시켜서 제조하였다.
3-{1-알릴-3-[4-(1-에틸-1-히드록시-프로필)-페닐]-피페리딘-3-일}-벤즈아미드.
3-{3-[4-(1-에틸-1-히드록시-프로필)-페닐]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-3-일}-벤즈아미드.
3-[3-[4-(1-에틸-1-히드록시-프로필)-페닐]-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-3-일]-벤즈아미드.
실시예 8
프로피온산 3-(1-시클로프로필메틸-3-p-톨릴-피페리딘-3-일)-페닐 에스테르
실온에서 CH2Cl22 ㎖중의 3-(1-시클로프로필메틸-3-p-톨릴-피페리딘-3-일)-페놀 65 ㎎ (0.15 m㏖)의 용액에 DMAP 18 ㎎ (0.15 m㏖), 트리에틸아민 0.071 ㎖ (0.52 m㏖) 및 프로피오닐 클로라이드 0.038 ㎖ (0.45 m㏖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 5 ㎖의 CHCl2및 5 ㎖의 NaHCO3포화 수용액 사이에 분배하였다. 수층을 CH2Cl2(3×5 ㎖)로 세척하였고, Na2SO4상에서 탈수시키고, 농축시켰다. 헥산/EtOAc (1:1)을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 58 ㎎의 프로피온산 3-(1-시클로프로필메틸-3-p-톨릴-피페리딘-3-일)-페닐 에스테르를 얻었다.1HNMR (400MHz, CDCl3)7.33(d, 2H), 7.26-7.19(comp, 3H), 7.16-7.03(comp, 2H), 6.89-6.86(m, 1H), 3.59-3.43(comp, 2H), 3.35-3.19(comp, 2H), 2.59-2.53(q, 2H), 2.52-2.41(comp, 2H), 2.27-2.18(comp, 4H), 1.57-1.44(comp, 2H), 1.31-1.19(t, 3H), 1.18-1.09(comp, 3H), 1.08-1.01(comp, 3H), 1.00-0.91(m, 1H), 0.59-0.49(comp, 2H), 0.19-0.11(comp, 1H); MS(M+1) 463.3
하기 화합물을 실시예 8과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다.
이소부티르산 3-[1-시클로프로필메틸-3-(4-디에틸카르바모일-페닐)-피페리딘-3-일]-페닐 에스테르.
실시예 9
4-[4-시클로프로필메틸-2-(3-히드록시-페닐)-모르폴린-2-일]-N,N-디에틸벤즈아미드
A. (4-브로모-페닐)-(3-메톡시-페닐)-메탄올
실온에서 THF 20 ㎖ 중의 마그네슘 2.4 g (100 m㏖)의 현탁액에 THF 30 ㎖ 중의 브로모아니솔 9.1 ㎖ (71.4 m㏖)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 4-브로모벤즈알데히드 13.2 g (71.4 m㏖)의 용액을 5분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였고, 암모늄 클로라이드(NH4Cl) 포화 수용액 30 ㎖를 가하여 반응 정지시켰다. 수층을 에테르로 세척하였고 (3×40 ㎖), Na2SO4상에서 탈수시키고 농축하였다. 헥산/EtOAc(10:1)을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 16.95 g의 (4-브로모-페닐)-(3-메톡시-페닐)-메탄올을 얻었다.
B. (4-브로모-페닐)-(3-메톡시-페닐)-메탄온.
-78℃에서 CH2Cl280 ㎖ 중의 DMSO 8.13 ㎖ (114.7 m㏖)의 용액에 CH2Cl250 ㎖ 중의 트리플루오로아세트산(TFAA) 12.12 ㎖ (86.0 m㏖)의 용액을 5분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 20분동안 교반하였고, CH2Cl250 ㎖ 중의 (4-브로모-페닐)-(3-메톡시-페닐)-메탄올 16.8 g (57.4 m㏖)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였고, Et3N 24.0 ㎖ (172 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 더 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. CH2Cl2층을 염수(3×30 ㎖)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하였다. 헥산/EtOAc (10:1)을 사용하여 정제하여 16.0 g의 (4-브로모-페닐)-(3-메톡시-페닐)-메탄온을 얻었다.
C. 2-아미노-1-(4-브로모-페닐)-1-(3-메톡시-페닐)-에탄올
실온에서 CH2Cl23.5 ㎖ 중의 (4-브로모-페닐)-(3-메톡시-페닐)-메탄온 2.06 g (7.07 m㏖)의 용액에 ZnI20.15 g (0.47 m㏖)을 가하고, 이어서 TMSCN 4.29 ㎖ (32.2 m㏖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였고, 염수 20 ㎖을 가하여 반응 정지시켰다. 수층을 CH2Cl2(3×30 ㎖)로 세척하였고, 수집된 유기 추출물을 Na2SO4상에서 탈수시키고 농축하여 오일을 얻었다. 얻은 오일을 THF 7 ㎖ 중에 용해시키고, 용액을 0℃에서 THF 중의 1M 리튬 알루미늄 히드라이드(LAH)의 용액 8.13 ㎖에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액에 H2O 4.5 ㎖에 이어서 15% 수산화나트륨 수용액 1.5 ㎖ 및 H2O 4.5 ㎖을 가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트는 EtOAc 20 ㎖로 세척하였다. 여과액을 MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. CH2Cl2/MeOH(20:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2.1 g의 2-아미노-1-(4-브로모-페닐)-1-(3-메톡시-페닐)-에탄올을 얻었다.
D. N-[2-(4-브로모-페닐)-2-히드록시-2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-2-클로로-아세트아미드
0℃에서 톨루엔 10 ㎖ 중의 2-아미노-1-(4-브로모-페닐)-1-(3-메톡시-페닐) -에탄올 0.94 g (2.92 m㏖)의 용액에 트리에틸아민 0.41 ㎖ (3.07 m㏖)을 가하였다. 반응 혼합물에 톨루엔 1 ㎖ 중의 클로로아세틸클로라이드 0.23 ㎖ (2.92 m㏖)의 용액을 가하였고, 반응을 0℃에서 30분, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 냉수 10㎖을 가하였고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. EtOAc 20 ㎖를 가하고, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc(2×20 ㎖)로 세척하였고, 수집된 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조하고 농축하였다. 헥산/EtOAc(4:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1.08 g의 N-[2-(4-브로모-페닐)-2-히드록시-2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-2-클로로-아세트아미드를 얻었다.
E. 6-(4-브로모-페닐)-6-(3-메톡시-페닐)-모르폴린-3-온
실온에서 벤젠 205 ㎖ 중의 N-[2-(4-브로모-페닐)-2-히드록시-2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-2-클로로-아세트아미드 3.67 g (9.2 m㏖)의 용액에 t-BuOK 4.54 g (40.5 m㏖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 40 ㎖를 가하고, 수층을 CH2Cl2(2×50 ㎖)로 세척하였다. 수집된 유기 추출물을 MgSO4상에서 탈수시키고, 농축하였다. 헥산/EtOAc (3:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3.34 g의 6-(4-브로모-페닐)-6-(3-메톡시-페닐)-모르폴린-3-온을 얻었다.
F. 2-(4-브로모-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-모르폴린
0℃에서 THF 중의 1M LAH 용액 13.9 ㎖에 THF 15 ㎖ 중의 6-(4-브로모-페닐)-6-(3-메톡시-페닐)-모르폴린-3-온 3.34 g, 9.23 m㏖의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 및 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O 6.2 ㎖에 이어서 15% NaOH 수용액 6.2 ㎖ 및 H2O 7 ㎖를 가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 셀라이트를 EtOAc 50 ㎖로 세척하였다. 여과액을 MgSO4상에서 탈수시키고 농축하여 2.82 g의2-(4-브로모-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-모르폴린을 얻었다.
G. 2-(4-브로모-페닐)-4-시클로프로필메틸-2-(3-메톡시-페닐)-모르폴린
실시예 2 및 3에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
H. 4-[4-시클로프로필메틸-2-(3-메톡시-페닐)-모르폴린-2-일]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1D에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
I. 4-[4-시클로프로필메틸-2-(3-메톡시-페닐)-모르폴린-2-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드
실시예 1E에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
J.4-[4-시클로프로필메틸-2-(3-히드록시-페닐)-모르폴린-2-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드
실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
하기 화합물들은 실시예 9에서 상기 기술한 방법으로 제조하였다.
4-[4-알릴-2-(3-히드록시-페닐)-모르폴린-2-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드.
4-[4-벤질-2-(3-히드록시-페닐)-모르폴린-2-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드.
하기 화합물은 실시예 9의 방법을 거친 후 실시예 5의 방법에 따라서 R3=OH를 R3=CONH2로 전환함으로써 제조하였다.
4-[4-시클로프로필메틸-2-(3-카르복시아미노-페닐)-모르폴린-2-일]-N,N-디에틸-벤즈아미드.
실시예 10
A. (5-브로모-피리딘-2-일)-(3-메톡시-페닐)-아세토니트릴
0℃에서 DMF 30 ㎖ 중의 헥산으로 세척한 60% 소듐 히드라이드 2.65 g (66.0 m㏖)의 현탁액에 3-메톡시페닐 아세토니트릴 8.0 g (54.3 m㏖)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. DMF 20 ㎖ 중의 2,5-디브로모피리딘 15.45 g (65.2 m㏖)의 용액을 가하고, 반응을 실온에서 20분 및 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O 20 ㎖ 및 Et2O 200 ㎖를 가하였다. 유기층을 염수(5×50 ㎖)로 세척하고, 탈수시키고(Na2SO4), 농축하였다. 헥산/EtOAc(10:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 10.6 g의 (5-브로모-피리딘-2-일)-(3-메톡시-페닐)-아세토니트릴을 얻었다.
B. 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-5-클로로-2-(3-메톡시-페닐)-펜탄니트릴
0℃에서 DMF 2 ㎖ 중의 헥산으로 세척한 60% 소듐 히드라이드 0.35 g (8.6 m㏖)의 현탁액에 DMF 5 ㎖ 중의 (5-브로모-피리딘-2-일)-(3-메톡시-페닐)-아세토니트릴 1.75 g (5.76 m㏖)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1-브로모-3-클로로프로판 0.69 ㎖ (6.91 m㏖)을 가하였고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(5 ㎖) 및 Et2O를 가하였고, 유기층을 염수(5×5 ㎖)로 세척하고, 탈수시키고(Na2SO4), 농축하였다. 헥산/EtOAc(10:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1.81 g의 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-5-클로로-2-(3-메톡시-페닐)-펜탄니트릴을 얻었다.
C. 5-브로모-3'-(3-메톡시-페닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,3']비피리디닐
-78℃에서 CH2Cl23 ㎖ 중의 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-5-클로로-2-(3-메톡시-페닐)-펜탄니트릴 0.54 g (1.43 m㏖)의 용액을 CH2Cl2중의 1M DIBAL 3.2 ㎖을 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 및 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 로셀염(Rochelle's salt) 10 ㎖의 포화 수용액에 붓고, 얻은 혼합물을 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 수층을 CH2Cl2(3×10 ㎖)로 세척하였고, 수집된 추출물을 탈수시키고(Na2SO4) 농축하였다. CH2Cl2/MeOH(10:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.36 g의 5-브로모-3'-(3-메톡시-페닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,3']비피리디닐을 얻었다.
D. 5-브로모-1'-벤질-3'-(3-메톡시-페닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,3']비피리디닐
실시예 2 및 3에 기술한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
E. 1'-벤질-3'-(3-메톡시-페닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1D와 유사한 방법으로 제조하였다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ9.10(s, 1H), 8.10(dd, 1H), 7.41-7.01(comp, 7H), 6.81-6.77(comp, 2H), 6.67(dd, 1H), 3.90(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.61-3.42(comp, 2H), 3.25-3.15(m, 1H), 2.85-2.75(comp, 2H), 2.61-2.53(m, 1H), 2.41-2.38(m, 1H), 2.20-2.12(m, 1H), 1.62-1.55(comp, 2H); MS(M+1) 417.2
F. 1'-벤질-3'-(3-메톡시-페닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 디에틸아미드
실시예 1E와 유사한 방법으로 제조하였다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ8.53(s, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.38-7.21(comp, 5H), 7.18-7.09(comp, 2H), 6.83-6.78(comp, 2H), 6.68-6.62(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.60-3.42(comp, 4H), 3.38-3.22 (comp, 2H), 3.18-3.07(m, 1H), 2.92-2.82(m, 1H), 2.65-2.61(m, 1H), 2.58-2.40(comp, 2H), 2.18-2.03(m, 1H), 1.64-1.43(comp, 2H), 1.34-1.10(comp, 6H); MS(M+1) 449.3
G. 1'-벤질-3'-(3-히드록시-페닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 디에틸아미드
실시예 4와 유사한 방법으로 제조하였다.1HNMR (400MHz, CDCl3) δ8.53(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.40-7.21(comp, 5H), 7.19-7.08(m, 1H), 7.03-6.89(m, 1H), 6.77-6.62(comp, 2H), 6.58-6.52(m, 1H), 3.60-3.42(comp, 4H), 3.36-3.22(comp, 2H), 3.18-3.04(m, 1H), 2.82-2.78(m, 1H), 2.71-2.26(comp, 3H), 2.18-2.03(m, 1H), 1.62-1.44(comp, 2H), 1.35-1.10(comp, 6H); MS(M+1) 444.2
하기 화합물들은 실시예 10에서 기술한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
1'-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-3'-(3-히드록시-페닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 디에틸아미드.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ8.20(s, 2H), 4.57(d, 1H), 4.17(d, 1H);MS(M+1) 450.3.
3'-(3-히드록시-페닐)-1'-피리미딘-2-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 디에틸아미드.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ8.33(s, 2H), 6.49(d, 2H), 4.57(d, 1H), 4.17(d, 1H);MS(M+1) 432.3.
1'-시클로프로필메틸-3'-(3-히드록시-페닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 디에틸아미드.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ7.58(dd, 1H), 1.01-0.84(m, 1H), 0.57-0.49(comp, 2H), 0.17-0.11(comp, 2H);MS(M+1) 408.4.
3'-(3-히드록시-페닐)-1'-프로필-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 디에틸아미드.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ6.78(s, 1H), 6.62(d, 1H), 2.20-2.12(m, 1H), 1.160.99(comp, 3H);MS(M+1) 396.4.
3'-(3-히드록시-페닐)-1'-펜틸-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 디에틸아미드.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ2.60-2.40(comp, 4H), 1.41-1.10(comp, 8H), 0.87(t, 3H);MS(M+1) 424.3.
3'-(3-히드록시-페닐)-1'-이소부틸-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 디에틸아미드.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ7.58(dd, 1H), 6.82(s, 1H), 3.31-3.23(comp, 2H), 1.00-0.70(comp, 6H);MS(M+1) 410.3.
3'-(3-히드록시-페닐)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,1',3',2"]테르피리딘-5"-카르복실산 디에틸아미드.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ9.02(s, 1H), 8.29(d, 1H), 7.39-7.34(m, 1H), 6.87(br, 1H);MS(M+1) 431.3.
3'-(3-히드록시-페닐)-1'-(2-메틸-부틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 디에틸아미드.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ8.53-8.50(m, 1H), 6.83(s, 1H), 2.92-2.64(comp, 2H), 1.17-1.09(comp, 3H);MS(M+1) 424.4.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 이러한 화합물의 염.
    <화학식 I>
    (상기 식에서, R1은 수소, 전체 탄소원자의 수가 8 이하인 (C0-C8)알콕시-(C1-C8)알킬-, 아릴, 아릴-(C1-C8)알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C8)알킬-, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-(C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 또는 (C3-C7)시클로알킬-(C1-C8)알킬이고 {여기서, 상기 아릴 및 상기 아릴-(C1-C8)알킬-의 아릴 부분은 페닐 및 나프틸로부터 독립적으로 선택된 것이고, 상기 헤테로아릴 및 상기 헤테로아릴-(C1-C8)알킬-의 헤테로아릴 부분은 피라지닐, 벤조푸라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 이소벤조푸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 카르바졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 퀴나졸리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 크산티닐, 하이포크산티닐, 프테리디닐, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 독립적으로 선택된 것이며, 상기 헤테로 시클릭 및 상기 헤테로시클릭-(C1-C8)알킬-의 헤테로시클릭 부분은 포화 또는 불포화 비방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템으로부터 선택된 것이며, 상기 모노시클릭 고리 시스템은 4 내지 7 개의 고리 탄소원자를 함유하고, 이들 탄소원자들 중 1 내지 3개는 임의로 O, N 또는 S로 치환될 수 있으며, 상기 비시클릭 고리 시스템은 7 내지 12 개의 고리 탄소 원자를 함유하고, 이들 탄소원자들 중 1 내지 4 개는 임의로 O, N 또는 S로 치환될 수 있으며, R1의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분은 할로(즉, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), 1 내지 7 개(바람직하게는 0 내지 4 개)의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 히드록시, 아세틸, 아미노, 시아노, 니트로, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노 및 [(C1-C6)알킬]2아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R1중의 임의의 알킬 부분(예를 들면, 알킬, 알콕시 또는 알킬아미노기 중의 알킬 부분)은 임의로 1 내지 7 개(바람직하게는 0 내지 4 개)의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음},
    R2는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, SO2R4, COR4, CONR5R6, COOR4또는 C(OH)R5R6이며 {여기서, R4, R5및 R6각각은 독립적으로 상기 R1과 같이 정의되거나, 또는 R5와 R6가 이들 둘이 모두 결합된 탄소 또는 질소와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 7원의 포화 고리를 형성하고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 상기 R1에서와 같이 정의되며, R2의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 부분은 할로(즉, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), 1 내지 7 개(바람직하게는 0 내지 4 개)의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 히드록시, 아세틸, 아미노, 시아노, 니트로, 1 내지 7 개(바람직하게는 0 내지 4 개)의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노 및 [(C1-C6)알킬]2아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음},
    R3은 히드록시, -NHSO2R7, -C(OH)R7R8, -OC(=O)R7, 불소 또는 -CONHR7이고{여기서, R7및 R8은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 총 4 개 이하의 탄소원자를 갖는 (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬로부터 선택되며, R7및 R8의 임의의 알킬 부분은 1 내지 7 개(바람직하게는 0 내지 4 개)의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음},
    Q는 산소 또는 CH2이며,
    X는 CH 또는 N이고,
    Z1및 Z2는 수소, 할로 및 (C1-C5)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    단, 화학식 I의 임의의 헤테로 시클릭 또는 헤테로아릴 부분에서는 두 개의 고리 산소원자가 서로 인접해 있지 않고, 고리 산소 원자가 고리 질소 또는 고리 황 원자에 인접해 있지 않다.)
  2. 제1항에 있어서, Q가 CH2인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 CH인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 N인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Q가 산소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3가 OH, CONH2또는 플루오로인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 C(OH)(C2H6)2, CONCH3(CH2CH3), CON(C2H6)2및 하기의 시클릭기로부터 선택되는 화합물.
  8. 제2항에 있어서, X가 CH인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, X가 N인 화합물.
  10. 제6항에 있어서, Q가 CH2이고, X가 CH인 화합물.
  11. 제7항에 있어서, Q가 CH2이고, X가 CH인 화합물.
  12. 제6항에 있어서, Q가 CH2이고, X가 N인 화합물.
  13. 제7항에 있어서, Q가 CH2이고, X가 N인 화합물.
  14. 치료에 유효한 양의 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유류의 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환, 천식, 기침 및 일시적 호흡 곤란증과 같은 호흡기 기능의 장애, 알레르기, 위염, 기능성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 기능성 설사, 기능성 팽창증, 기능성 동통, 비-신경성 소화불량 및 기타 운동성 또는 분비 장애 및 구토와 같은 소화기 질환, 뇌졸중, 쇼크, 뇌 부종, 두부 외상, 척수 외상, 뇌빈혈, 심장 바이패스 형성 수술 및 이식에 따른 뇌 결손, 요실금과 같은 비뇨생식관 질환, 화학 물질 의존증 및 중독(예를 들면, 알코올, 아편제, 벤조디아제핀, 니코틴, 헤로인 또는 코카인 중독 또는 의존증), 만성 동통, 비-체성 동통, 격통 및 신경성 동통, 전신 낭창 홍반증, 호지킨병, 쇼그렌병, 간질, 및 장기 이식 및 피부 이식시의 거부반응으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
  15. 치료에 유효한 양의 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유류에서 오피오이드 수용체에 대한 결합을 조절함으로써 치료 또는 예방이 수행되거나 촉진될 수 있는 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
  16. 치료에 유효한 양의 제1항의 화합물을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환, 천식, 기침 및 일시적 호흡 곤란증과 같은 호흡기 기능의 장애, 알레르기, 위염, 기능성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 기능성 설사, 기능성 팽창증, 기능성동통, 비-신경성 소화불량 및 기타 운동성 또는 분비 장애 및 구토와 같은 소화기 질환, 뇌졸중, 쇼크, 뇌 부종, 두부 외상, 척수 외상, 뇌빈혈, 심장 바이패스 형성 수술 및 이식에 따른 뇌 결손, 요실금과 같은 비뇨생식관 질환, 화학 물질 의존증 및 중독(예를 들면, 알코올, 아편제, 벤조디아제핀, 니코틴, 헤로인 또는 코카인 중독 또는 의존증), 만성 동통, 비-체성 동통, 격통 및 신경성 동통, 전신 낭창 홍반증, 호지킨병, 쇼그렌병, 간질, 및 장기 이식 및 피부 이식시의 거부반응으로부터 선택된 질환의 치료방법.
  17. 치료에 유효한 양의 제1항의 화합물을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 오피오이드 수용체에 대한 결합을 조절함으로써 치료가 수행되거나 촉진될 수 있는 질환의 치료방법.
  18. 오피오이드 수용체 결합 조절에 유효한 양의 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유류의 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환, 천식, 기침 및 일시적 호흡 곤란증과 같은 호흡기 기능의 장애, 알레르기, 위염, 기능성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 기능성 설사, 기능성 팽창증, 기능성 동통, 비-신경성 소화불량 및 기타 운동성 또는 분비 장애 및 구토와 같은 소화기 질환, 뇌졸중, 쇼크, 뇌 부종, 두부 외상, 척수 외상, 뇌빈혈, 심장 바이패스 형성 수술 및 이식에 따른 뇌 결손, 요실금과 같은 비뇨생식관 질환, 화학 물질 의존증 및 중독(예를 들면, 알코올, 아편제, 벤조디아제핀, 니코틴, 헤로인 또는코카인 중독 또는 의존증), 만성 동통, 비-체성 동통, 격통 및 신경성 동통, 전신 낭창 홍반증, 호지킨병, 쇼그렌병, 간질, 및 장기 이식 및 피부 이식시의 거부반응으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
  19. 오피오이드 수용체 결합 조절에 유효한 양의 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유류에서 오피오이드 수용체에 대한 결합을 조절함으로써 치료 또는 예방이 수행되거나 촉진될 수 있는 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
  20. 오피오이드 수용체 결합 조절에 유효한 양의 제1항의 화합물을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환, 천식, 기침 및 일시적 호흡 곤란증과 같은 호흡기 기능의 장애, 알레르기, 위염, 기능성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 기능성 설사, 기능성 팽창증, 기능성 동통, 비-신경성 소화불량 및 기타 운동성 또는 분비 장애 및 구토와 같은 소화기 질환, 뇌졸중, 쇼크, 뇌 부종, 두부 외상, 척수 외상, 뇌빈혈, 심장 바이패스 형성 수술 및 이식에 따른 뇌 결손, 요실금과 같은 비뇨생식관 질환, 화학 물질 의존증 및 중독(예를 들면, 알코올, 아편제, 벤조디아제핀, 니코틴, 헤로인 또는 코카인 중독 또는 의존증), 만성 동통, 비-체성 동통, 격통 및 신경성 동통, 전신 낭창 홍반증, 호지킨병, 쇼그렌병, 간질, 및 장기 이식 및 피부 이식시의 거부반응으로부터 선택된 질환의 치료 방법.
  21. 오피오이드 수용체 결합 조절에 유효한 양의 제1항의 화합물을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 오피오이드 수용체에 대한 결합을 조절함으로써 치료 또는 예방이 수행되거나 촉진될 수 있는 질환의 치료방법.
  22. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 이러한 화합물의 치료적 적용을 위한 약물 제조 용도.
    <화학식 I>
    (상기 식에서, R1은 수소, 전체 탄소원자의 수가 8 이하인 (C0-C8)알콕시-(C1-C8)알킬-, 아릴, 아릴-(C1-C8)알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C8)알킬-, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-(C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 또는 (C3-C7)시클로알킬-(C1-C8)알킬이고 {여기서, 상기 아릴 및 상기 아릴-(C1-C8)알킬-의 아릴 부분은 페닐 및 나프틸로부터 독립적으로 선택된 것이고, 상기 헤테로아릴 및 상기 헤테로아릴-(C1-C8)알킬-의 헤테로아릴 부분은 피라지닐, 벤조푸라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 이소벤조푸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸리닐,카르바졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 퀴나졸리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 크산티닐, 하이포크산티닐, 프테리디닐, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 독립적으로 선택된 것이며, 상기 헤테로 시클릭 및 상기 헤테로시클릭-(C1-C8)알킬-의 헤테로시클릭 부분은 포화 또는 불포화 비방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템으로부터 선택된 것이며, 상기 모노시클릭 고리 시스템은 4 내지 7 개의 고리 탄소원자를 함유하고, 이들 탄소원자들 중 1 내지 3개는 임의로 O, N 또는 S로 치환될 수 있으며, 상기 비시클릭 고리 시스템은 7 내지 12 개의 고리 탄소 원자를 함유하고, 이들 탄소원자들 중 1 내지 4 개는 임의로 O, N 또는 S로 치환될 수 있으며, R1의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분은 할로(즉, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), 1 내지 7 개(바람직하게는 0 내지 4 개)의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 히드록시, 아세틸, 아미노, 시아노, 니트로, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노 및 [(C1-C6)알킬]2아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R1중의 임의의 알킬 부분(예를 들면, 알킬, 알콕시 또는 알킬아미노기 중의 알킬 부분)은 임의로 1 내지 7 개(바람직하게는 0내지 4 개)의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음},
    R2는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, SO2R4, COR4, CONR5R6, COOR4또는 C(OH)R5R6이며 {여기서, R4, R5및 R6각각은 독립적으로 상기 R1과 같이 정의되거나, 또는 R5와 R6가 이들 둘이 모두 결합된 탄소 또는 질소와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 7원의 포화 고리를 형성하고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 상기 R1에서와 같이 정의되며, R2의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 부분은 할로(즉, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), 1 내지 7 개(바람직하게는 0 내지 4 개)의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 히드록시, 아세틸, 아미노, 시아노, 니트로, 1 내지 7 개(바람직하게는 0 내지 4 개)의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노 및 [(C1-C6)알킬]2아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음},
    R3은 히드록시, -NHSO2R7, -C(OH)R7R8, -OC(=O)R7, 불소 또는 -CONHR7이고{여기서, R7및 R8은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및총 4 개 이하의 탄소원자를 갖는 (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬로부터 선택되며, R7및 R8의 임의의 알킬 부분은 1 내지 7 개(바람직하게는 0 내지 4 개)의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음},
    Q는 산소 또는 CH2이며,
    X는 CH 또는 N이고,
    Z1및 Z2는 수소, 할로 및 (C1-C5)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    단, 화학식 I의 임의의 헤테로 시클릭 또는 헤테로아릴 부분에서는 두 개의 고리 산소원자가 서로 인접해 있지 않고, 고리 산소 원자가 고리 질소 또는 고리 황 원자에 인접해 있지 않다.)
  23. 제22항에 있어서, 상기 화합물 중의 Q가 CH2인 화합물의 용도.
  24. 제22항에 있어서, 상기 화합물 중의 X가 CH인 화합물의 용도.
  25. 제22항에 있어서, 상기 화합물 중의 X가 N인 화합물의 용도.
  26. 제22항에 있어서, 상기 화합물 중의 Q가 산소인 화합물의 용도.
  27. 제22항에 있어서, 상기 화합물 중의 R3가 OH, CONH2또는 플루오로인 화합물의 용도.
  28. 제22항에 있어서, 상기 화합물 중의 R2가 C(OH)(C2H6)2, CONCH3(CH2CH3), CON(C2H6)2및 하기 시클릭기로부터 선택되는 화합물의 용도.
  29. 제23항에 있어서, 상기 화합물 중의 X가 CH인 화합물의 용도.
  30. 제23항에 있어서, 상기 화합물 중의 X가 N인 화합물의 용도.
  31. 제27항에 있어서, 상기 화합물 중의 Q가 CH2이고, X가 CH인 화합물의 용도.
  32. 제28항에 있어서, 상기 화합물 중의 Q가 CH2이고, X가 CH인 화합물의 용도.
  33. 제27항에 있어서, 상기 화합물 중의 Q가 CH2이고, X가 N인 화합물의 용도.
  34. 제28항에 있어서, 상기 화합물 중의 Q가 CH2이고, X가 N인 화합물의 용도.
  35. 제22항에 있어서, 상기 치료적 적용이 치료에 유효한 양의 제1항의 화합물을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환, 천식, 기침 및 일시적 호흡 곤란증과 같은 호흡기 기능의 장애, 알레르기, 위염, 기능성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 기능성 설사, 기능성 팽창증, 기능성 동통, 비-신경성 소화불량 및 기타 운동성 또는 분비 장애 및 구토와 같은 소화기 질환, 뇌졸중, 쇼크, 뇌 부종, 두부 외상, 척수 외상, 뇌빈혈, 심장 바이패스 형성 수술 및 이식에 따른 뇌 결손, 요실금과 같은 비뇨생식관 질환, 화학 물질 의존증 및 중독(예를 들면, 알코올, 아편제, 벤조디아제핀, 니코틴, 헤로인 또는 코카인 중독 또는 의존증), 만성 동통, 비-체성 동통, 격통 및 신경성 동통, 전신 낭창 홍반증, 호지킨병, 쇼그렌병, 간질, 및 장기 이식 및 피부 이식시의 거부반응으로부터 선택된 질환을 치료하는 것인 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 이러한 화합물의 염의 약물 제조 용도.
  36. 제22항에 있어서, 상기 치료적 적용이 치료에 유효한 양의 제1항의 화합물을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 포유류의 오피오이드수용체 결합 조절에 의해 달성되거나 또는 촉진될 수 있는 질환을 치료하는 것인 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 이러한 화합물의 염의 약물 제조 용도.
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