KR20080081351A

KR20080081351A - 간장 질환 치료제 및 간기능 개선제

Info

Publication number: KR20080081351A
Application number: KR1020087018356A
Authority: KR
Inventors: 마사요시 시치리; 유지로 타나카
Original assignee: 도꾜 메디칼 앤드 덴탈 유니버시티
Priority date: 2006-01-04
Filing date: 2006-12-27
Publication date: 2008-09-09
Also published as: KR20110074945A; JP5061352B2; WO2007077893A1; JPWO2007077893A1; CN101351206A

Abstract

부작용이 적고, 경구 투여를 할 수 있고, 범용성이 높고, 또한, 저렴한 간장 질환 치료제를 제공하는 것을 과제로 한다.

이러한 과제를 해결하기 위한 본 발명의 간장 질환 치료제는, 리파마이신 B 혹은 리파마이신 B의 유도체 또는 그 약리적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로 한다. 이 간장 질환 치료제를, 간장 질환에 걸린 환자에게 투여하면, 간기능이 개선되어, 간기능의 지표인 ALT값, AST값이 저하한다.

간장 질환 치료제, 리파마이신, 리파부틴, 리팜피신

Description

간장 질환 치료제 및 간기능 개선제{THERAPEUTIC AGENT FOR LIVER DISEASE AND HEPATIC FUNCTION-AMELIORATING AGENT}

본 발명은 예를 들어 간장 질환 치료제 및 간기능 개선제에 관한 것이다.

간장은 해독 작용, 영양소의 합성, 분해, 저장, 담즙의 분비라고 하는 다양한 기능을 지니고, 생체의 항상성 유지를 위해서 중요한 장기이지만, 간염 바이러스, 약제, 알코올 등의 각종 요인에 의해서 급성 또는 만성의 간기능 장해를 받을 경우가 있다. 이것에 의해 바이러스성 간염, 약제성 간 장해, 알코올성 간 장해 등의 간장 질환이 유발된다.

대표적인 간장 질환인 바이러스성 간염은 바이러스 감염에 의해서 유발되는 간염이다. 바이러스성 간염의 대표예로서, C형 간염이나 B형 간염을 들 수 있고, 이들 간염은 증상이 악화되면, 간경변이나 간장암의 발병으로 이어지는 것이 알려져 있다.

C형 간염 바이러스(HCV)의 일본국내에서의 보균자수는 150만명으로 추정되고 있다(비특허문헌 1 참조). C형 간염 바이러스 보균자 중, 70 내지 80%의 보균자가 만성 C형 간염으로 이행하여, 만성 C형 간염 환자로 된다. 만성 C형 간염 환자 중 약 30%가 10 내지 30년 안에 C형 간경변 환자로 되고, 이 C형 간경변 환자의 약 80%가 5 내지 10년 안에 간장암을 발병한다. 이와 같이, 만성 C형 간염 환자의 간장암 발생률은 매우 높기 때문에, 만성 C형 간염의 치료가 매우 중요하게 된다.

종래부터, 바이러스성 간염의 치료용 성분으로서, 인터페론 및 리바빌린이 대표적으로 사용되고 있다. 구체적으로는, 인터페론을 단독으로 또는 인터페론 및 리바빌린을 병용해서 환자에게 투여한다. 이것에 의해, 간염 바이러스가 체내에서 제거되기 때문에, 바이러스성 간염을 치료할 수 있는 경우가 있다(특허문헌 1 참조).

특허 문헌 1: 일본국 공개 특허 평6-234657호 공보

비특허 문헌 1: 만성간염의 치료 가이드, 일본 간장학회편, 분코도(文光堂), p21 내지 p23

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

그러나, 상기 특허문헌 1에 나타낸 치료 방법은, 발열, 혈소판 감소, 백혈구 감소, 탈모, 두통, 이명, 우울증 등의 심한 부작용을 수반하기 때문에, 환자에의 신체적인 부담이 컸다. 또한, 인터페론은 단백질이므로, 경구 투여할 수 없기 때문에, 주사 투여에 의존할 수 없어, 편리성 및 안전성의 면에서 문제가 있었다. 또한, 치료 비용이 고액으로 되기 때문에, 치료가 금전적으로 어려울 경우도 있었다.

게다가, 간염 바이러스의 유전자형이나, 치료용 성분의 투여 시기에 따라서는, 치료 효과를 거두지 못할 경우도 적지 않게 있었다. 구체적으로는, 인터페론 및 리바빌린의 병용 투여에 의한 경우더라도, 간염 바이러스를 체내에서 제거할 수 있는 비율은 최대로 50% 정도였다.

이들 문제에 의해, 상기 특허문헌 1에 나타낸 치료 방법이 부적절하게 될 때에는, 간경변이나 간장암으로의 진행을 억제하기 위해서, 간 비호(庇護) 요법이 행해질 경우가 있다. 이 간 비호 요법에서는, 강력 미노파겐 C나 우르소데옥시콜산을 간기능 개선제로서 이용한다. 이것에 의해, 간기능을 개선할 수 있지만, 이것은 아스파라긴산 아미노트랜스페라제(AST), 알라닌아미노트랜스페라제(ALT) 등의 간기능 지표물질값이 낮은 값으로 유지되고 있는 것을 가지고 확인할 수 있다.

그렇지만, 강력 미노파겐 C는 주사로 투여하기 때문에 편리성 및 안전성의 면에서 문제가 있었다. 또한, 장기간 투여하면 주사 부위가 경화하기 때문에 투여의 계속이 곤란해질 경우도 있었다.

또, 우르소데옥시콜산은 경구 투여할 수는 있지만, 모든 환자에게 유효하다고 말할 수는 없고, 일부의 만성 C형 간염 환자에 대해서는 효과를 거둘 수 없는 경우가 있었다.

또한, 다른 간장 질환에 있어서도, 바이러스성 간염에서 볼 수 있는 상기 문제와 같은 문제가 있었다.

그래서, 본 발명은 부작용이 적고, 경구 투여할 수 있으며, 범용성이 높고 또한 저렴한 간장 질환 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은, 리파마이신계 항생 물질이 바이러스성 간염 등의 간장 질환에 있어서, 간기능을 개선할 수 있는 것, 및, 그 결과, 간염에서 간경변으로의 진행을 억제하여, 간장암의 발병을 예방할 수 있는 것을 찾아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

덧붙여서 말하면, 리파마이신계 항생 물질은, 스트렙토마이세스 메디터라네이(Streptomyces mediterranei)가 생산하는 항생 물질인 리파마이신(Rifamycin) 및 그 유도체이며, 오랜 세월, 결핵 치료약의 성분 등으로서 사용되고 있다.

그런데, 최근, 리파마이신계 항생 물질의 혈관신생 억제 작용이 발견되어, 이 발견에 의거해서, 리파마이신계 항생 물질에 의하면 간장암의 진행을 억제할 수 있는 것이 개시되어 있었다(일본국 공개 특허 제2004-75665호 공보 참조). 그러나, 리파마이신계 항생 물질의 투여의 목적은, 간장 질환의 치료에 의해, 이 간장 질환에 의해서 유발되는 간장 조직 중에서의 암 세포의 발생을 예방하는 것은 아니었다. 따라서, 리파마이신계 항생 물질의 투여 대상으로 되는 환자는, 이미 간장 조직 내에 암 세포가 생기고 있을 가능성이 높은 환자로 한정되고 있었다.

또, 리파마이신계 항생 물질은, 종래, 결핵 환자 및 한센병 환자에게 항균제로서 투여되어 온 것에 그치고, 이들 질환을 발병하지 않고 있는 환자에 대해서는 사용되지 않고 있었다.

이에 더해서, 리파마이신계 항생 물질이 결핵치료로 이용될 경우에는, 그 간장 독성이 염려되고 있었다. 특히, 다른 항결핵약과 병용하면, 때로 심각한 부작용이 나타나는 것이 보고되어 있었다. 따라서, 종래, 리파마이신계 항생 물질이 간장 질환 치료제 또는 간기능 개선제로서 사용되는 일은 없었다. 유일하게, 일종의 독물인 사염화 탄소(CCl₄)에 의한 동물의 약제성 간염의 모델에서는, 리팜피신(rifampicin)의 투여가 간세포의 장해를 저감시켜, 간기능 지표물질값을 저하시킨다고 하는 보고가 되어 있다(Huang. R., Okuno, H., Takasu, M., Shiozaki, Y., and Inoue, K. Protective effect of rifampicin against acute liver injury induced by carbon tetrachloride in mice. Jpn J Pharmacol, 69: 325-334, 1995.; Takeda, K., Watanabe, J. Inoue, K., and Kanamura, S. Rifampicin suppresses hepatic CYP2E1 expression and minimizes DNA injury caused by carbon tetrachloride in perivenular hepatocytes of mice. Alcohol Exp Res, 24: 87S-92S, 2000). 그러나, 사염화탄소에 의한 약제성 간염은 화학물질의 독성에서 세포가 손상되는 것에 의해 유도되는 것이며, 면역 반응이 관여하는 것으로 여겨지고 있는 C형 간염과는 발병 기구가 전혀 다르다. 본 발명은, 일종의 면역반응이 깊게 관여하고 있는 것으로 여겨지는, 인간에서의 C형 간염이나, 마우스에서의 ConA 혹은 래트에서의 갈락토사민에 의한 간염의 치료 등에 리팜피신이 유효한 것을 나타낸 점에서 획기적이다.

본 발명은 구체적으로는 이하와 같은 것을 제공한다.

(1) 리파마이신 B 혹은 리파마이신 B의 유도체 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 간장 질환 치료제.

여기에서, 「리파마이신 B의 유도체」란, 리파마이신 B로부터 직접 또는 복수의 중간체를 거쳐서 합성되는 화합물을 의미하며, 구체적으로는 리파마이신 SV, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴 등을 들 수 있다.

또한, 「약리학적으로 허용가능한 염」이란, 간장 질환의 치료 작용을 잃지않고 있는 염을 의미하고, 구체적으로는, 염산염 등의 산 부가염, 나트륨염 등의 염기 부가염을 들 수 있다.

「간장 질환」이란, 간장 조직에 있어서의, 내인성 또는 외인성의 원인에 의한 만성 또는 급성의 질환의 총칭이며, 내인성 또는 외인성의 원인으로서는, 구체적으로는 비만, 바이러스 감염, 알코올의 섭취, 면역계의 이상, 담관의 이상에 따른 담즙의 간장에서의 체류 등이다.

「유효성분」이란, 간장 질환의 치료 효과를 나타내는 성분을 의미한다. 또한, 간장 질환 치료제는, 간장 질환의 치료 효과를 잃지 않는 한에 있어서, 유효 성분 이외의 성분을 함유하고 있어도 무방하다.

(2) 상기 리파마이신 B 또는 리파마이신 B의 유도체는 하기 일반식 I로 표시되는 리파마이신계 항생 물질 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염인 상기 (1)항에 기재된 간장 질환 치료제:

[일반식 I]

[식 중, R¹은 수소 또는 C₁ _- ₃알킬카보닐기를 나타내고, R²는 수소, C₁ _- ₃알킬카보닐기, 하이드록시카보닐메틸렌기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노카보닐메틸렌기를 나타내고, R³는 수소, 포르밀기, C₁ _- ₁₀알콕시이미노기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 피페라지닐이미노기, 2,4-다이나이트로아닐리노이미노기를 나타낸다].

여기서, 「C₁ _- ₃알킬카보닐기」란, 탄소수 1 내지 3개의 직쇄 형상 또는 분지쇄 형상의 알킬기가 카보닐기의 카보닐 탄소에 결합한 것을 나타낸다.

「하이드록시카보닐메틸렌기」란, 카보닐기의 카보닐 탄소에 하이드록실기가 결합한 기인 하이드록시카보닐기가 메틸기 수소원자의 1개를 치환한 것을 나타낸다.

「치환기를 가지고 있어도 되는 아미노카보닐메틸렌기」란, 하기 일반식 III으로 표시되는 기이다. 여기서, R⁶ 및 R⁷은 각각 수소, 탄소수 1 내지 3개의 직쇄 형상 또는 분지쇄 형상의 알킬기를 나타낸다:

[일반식 III]

.

「C₁ _- ₁₀알콕시이미노기」란, 탄소수 1 내지 10개의 직쇄 형상 또는 분지쇄 형상의 알킬기가, 옥심기가 가진 산소원자에 결합한 것을 나타낸다.

「치환기를 가지고 있어도 되는 피페라지닐이미노기」란, 하기 일반식 IV로 표시되는 기이다. 여기서, R⁸ 내지 R¹⁵은 각각 수소, 탄소수 1 내지 3개의 직쇄 형상 또는 분지쇄 형상의 알킬기를 나타내고, R¹⁶은 수소, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 형상 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 탄소수 3 내지 8개의 환상의 지방족 탄화수소기, 벤질기를 나타낸다:

[일반식 IV]

.

「2,4-다이나이트로아닐리노이미노기」는, 이미노기의 질소원자에 결합하는 수소원자가 2,4-다이나이트로아닐린의 아미노기로부터 1개의 수소원자를 제외한 기에 의해 치환되어 있는 것을 나타낸다.

(3) 상기 리파마이신 B 또는 리파마이신 B의 유도체는 하기 일반식 II로 표시되는 리파마이신계 항생 물질 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염인 상기 (1)항에 기재된 간장 질환 치료제:

[일반식 II]

[식 중, R⁴는 수소 또는 C₁ _- ₃알킬카보닐기를 나타내고, R⁵는 수소, C₁ _- ₆알킬기를 나타낸다].

여기서, 「C₁ _- ₆알킬기」란, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 형상 또는 분지쇄 형상의 알킬기를 나타낸다.

(4) 상기 리파마이신계 항생 물질은 리팜피신, 리파마이신-SV, 3-포르밀리파마이신, 리파펜틴 및 리파마이신 B로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 (2)항에 기재된 간장 질환 치료제.

(5) 상기 리파마이신계 항생 물질은 리파부틴인 상기 (3)항에 기재된 간장 질환 치료제.

(6) 지방성 간염, 바이러스성 간염, 간경변, 원발성 담즙성 간경변, 알코올성 간질환, 자기면역성 간염, 원발성 경화성 담관염으로 이루어진 군으로부터 선택된 간장 질환의 치료에 이용되는 것인 상기 (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 기재된 간장 질환 치료제.

상기 (6)항에 기재된 간장 질환 치료제에 따르면, 간기능이 개선되기 때문에, 간장 질환을 치료할 수 있다. 따라서, 간장 질환의 진행의 결과로서 일어나는 간장 조직 중에서의 암 세포의 발생을 예방하고, 간장암의 발병을 예방할 수도 있다.

여기서, 「바이러스성 간염」이란, 간염 바이러스에 의해 야기되는 간염을 의미하고, 예를 들어, A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염 및 E형 간염을 들 수 있다.

(7) 리파마이신 B 혹은 리파마이신 B의 유도체 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 간기능 개선제.

여기서, 「약리학적으로 허용가능한 염」이란, 간기능의 개선 작용을 잃지 않고 있는 염을 의미하고, 구체적으로는, 염산염 등의 산 부가염, 나트륨염 등의 염기 부가염을 들 수 있다.

「유효성분」이란, 간기능의 개선 효과를 나타내는 성분을 의미한다. 또한, 간기능 개선제는 간기능의 개선 효과를 잃지 않는 한에 있어서, 유효 성분 이외의 성분을 함유하고 있어도 무방하다.

발명의 효과

본 발명의 간장 질환 치료제에 따르면, 이하와 같은 효과를 얻을 수 있다.

리파마이신계 항생 물질을 유효 성분으로 하였으므로, 간장 질환을 치료할 수 있다. 이것에 의해, 간장 질환의 진행의 결과로서 발병할 수 있는 간장암을 예방할 수도 있다.

리파마이신계 항생 물질이 종래의 항균제로서의 투여량에 비해서, 적은 투여량으로 간장 질환을 치료할 수 있으므로, 부작용이 발생할 가능성을 저감할 수 있다.

본 발명의 간기능 개선제에 따르면, 이하와 같은 효과를 얻을 수 있다.

리파마이신계 항생 물질을 유효성분으로 하였으므로, 간기능을 개선할 수 있다. 이것에 의해, 예를 들면, 간장 질환을 치료할 수 있고, 간장 질환의 진행의 결과로서 발병할 수 있는 간장암을 예방할 수도 있다.

리파마이신계 항생 물질이 종래의 항균제로서의 투여량에 비해서, 적은 투여량으로 간기능을 개선할 수 있으므로, 부작용이 발생할 가능성을 저감할 수 있다.

또, 본 발명의 간장 질환 치료제 또는 간기능 개선제에 따르면, 이하와 같은 효과를 얻을 수 있다.

리파마이신계 항생 물질이 소화관으로부터 신속하게 흡수되기 쉽게, 소화 효소의 영향을 받기 어려우므로, 경구 투여될 수 있다.

리파마이신계 항생 물질이, 예를 들어, 인터페론이나 우르소데옥시콜산에 의한 치료의 효과를 거둘 수 없는 환자에 있어서도 바이러스성 간염을 치료할 수 있을 경우가 있는 바와 같이 범용성이 높다.

또한, 리파마이신계 항생 물질은 저렴하므로, 간장 질환 치료제 또는 간기능 개선제도 염가에 제공할 수 있기 때문에, 환자에게 주는 경제적인 부담을 경감할 수 있다.

발명을 실시하기 위한 형태

이하, 본 발명의 실시형태에 대해서 설명한다.

본 발명은 리파마이신계 항생 물질 및/또는 리파마이신계 항생 물질의 약리학적으로 허용가능한 유도체를 유효 성분으로 하는 간장 질환 치료제 및 간기능 개선제에 관한 것이다.

<조성>

본 발명의 간장 질환 치료제 및 간기능 개선제는 리파마이신계 항생 물질 등을 유효 성분으로 한다.

[유효성분]

(리파마이신계 항생 물질)

리파마이신계 항생 물질은, 간장 질환 치료제 또는 간기능 개선제로서 사용할 수 있는 화합물인 한에 있어서, 특별히 한정되지 않는다. 즉, 리파마이신계 항생 물질은 상기 일반식 I 또는 일반식 II로 표시되는 화합물이다. 여기서, 일반식 I에 있어서, R¹은 수소, C₁ _- ₃알킬카보닐기를 나타내고, R²는 수소, C₁ _- ₃알킬카보닐기, 하이드록시카보닐메틸렌기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노카보닐메틸렌기를 나타내고, R³는 수소, 포르밀기, C₁ _- ₁₀알콕시이미노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 피페라지닐이미노기를 나타낸다. 일반식 II에 있어서는, R⁴는 수소, C₁ _-3알킬카보닐기를 나타내고, R⁵는 수소, C₁ _- ₆알킬기를 나타낸다.

R²에 있어서의 「치환기를 가지고 있어도 되는 아미노카보닐메틸렌기」는 상기 일반식 III으로 표시되는 기이다. 여기서, R⁶ 및 R⁷은 각각 수소, C₁ _- ₃알킬기를 나타낸다.

R³에 있어서의 「치환기를 가지고 있어도 되는 피페라지닐이미노기」는 상기 일반식 IV로 표시되는 기이다. 여기에서, R⁸ 내지 R¹⁵은 각각 수소, C₁ _- ₃알킬기를 나타내고, R¹⁶은 수소, C₁ _- ₆알킬기, C₃ _- ₈사이클로알킬기, 벤질기, 2,4-다이나이트로페닐기를 나타낸다.

여기서, 「C₁ _- ₆알킬기」란, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 형상 또는 분지쇄 형상의 알킬기를 나타내고, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 2-프로필기, 2-메틸-1-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 1-뷰틸기, 2-뷰틸기, 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-1-뷰틸기, 3-메틸-1-뷰틸기, 2-메틸-2-뷰틸기, 3-메틸-2-뷰틸기, 2,2-다이메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2,3-다이메틸-1-뷰틸기, 3,3-다이메틸-1-뷰틸기, 2,2-다이메틸-1-뷰틸기, 2-에틸-1-뷰틸기, 3,3-다이메틸-2-뷰틸기, 2,3-다이메틸-2-뷰틸기 등을 들 수 있다.

「C₁ _- ₃알킬기」는 상기 C₁ _- ₆알킬기 중 탄소수가 1 내지 3개인 것을 나타낸다.

「C₁ _- ₁₀알콕시이미노기」란, 탄소수 1 내지 10개의 직쇄 형상 또는 분지쇄 형상의 알킬기를 나타내는 C₁ _- ₁₀알킬기가, 옥심기가 가진 산소원자에 결합한 것을 나타내고, 구체적으로는, 메톡시이미노기, 에톡시이미노기, 1-프로필옥시이미노기, 2-프로필옥시이미노기, 2-메틸-1-프로필옥시이미노기, 2-메틸-2-프로필옥시이미노기, 1-뷰틸옥시이미노기, 2-뷰틸옥시이미노기, 1-펜틸옥시이미노기, 2-펜틸옥시이미노기, 3-펜틸옥시이미노기, 2-메틸-1-뷰틸옥시이미노기, 3-메틸-1-뷰틸옥시이미노기, 2-메틸-2-뷰틸옥시이미노기, 3-메틸-2-뷰틸옥시이미노기, 2,2-다이메틸-1-프로필옥시이미노기, 1-헥실옥시이미노기, 2-헥실옥시이미노기, 3-헥실옥시이미노기, 1-옥틸옥시이미노기, 2-옥틸옥시이미노기, 3-옥틸옥시이미노기, 1-노닐옥시이미노기, 2-노닐옥시이미노기, 3-노닐옥시기, 1-데실옥시기, 2-데실옥시기, 3-데실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시이미노기, 3-메틸-1-펜틸옥시이미노기, 4-메틸-1-펜틸옥시이미노기, 2-메틸-2-펜틸옥시이미노기, 3-메틸-2-펜틸옥시이미노기, 4-메틸-2-펜틸옥시이미노기, 2-메틸-3-펜틸옥시이미노기, 3-메틸-3-펜틸옥시이미노기, 2,3-다이메틸-1-뷰틸옥시이미노기, 3,3-다이메틸-1-뷰틸옥시이미노기, 2,2-다이메틸-1-뷰틸옥시이미노기, 2-에틸-1-뷰틸옥시이미노기, 3,3-다이메틸-2-뷰틸옥시이미노기, 2,3-다이메틸-2-뷰틸옥시이미노기 등을 들 수 있다.

「C₃ _- ₈사이클로 알킬기」란, 탄소수 3 내지 8개의 환상의 지방족 탄화수소기를 나타내고, 예를 들어, 사이클로프로필기, 사이클로뷰틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기를 들 수 있다.

「C₁ _- ₃알킬카보닐기」란 C₁ _- ₃알킬기가 카보닐기의 카보닐 탄소에 결합한 것을 나타내고, 예를 들면, 메틸카보닐기, 에틸카보닐기, 1-프로필카보닐기, 2-프로필카보닐기를 들 수 있다.

일반식 I로 표시되는 리파마이신계 항생 물질로는, R¹으로서는 수소, 메틸카보닐기가 바람직하고, 메틸카보닐기가 보다 바람직하고, R²로서는 수소, 하이드록시카보닐메틸렌기가 바람직하고, R³로서는, 수소, 포르밀기, 옥타녹시이미노기, 4-메틸피페라지닐이미노기, 4-사이클로펜틸피페라지닐이미노기, 4-벤질피페라지닐이미노기, 2,6-다이메틸-4-벤질피페라지닐이미노기, 2,4-다이나이트로아닐리노이미노기가 바람직하고, 수소, 포르밀기, 4-메틸피페라지닐이미노기, 4-사이클로펜틸피페라지닐이미노기가 보다 바람직하다.

또, 일반식 II로 표시되는 리파마이신계 항생 물질로는, R⁴로서는 수소, 메틸카보닐기가 바람직하고, 메틸카보닐기가 보다 바람직하며, R⁵로서는 2-메틸프로필기가 바람직하다.

또한, 일반식 I로 표시되는 리파마이신계 항생 물질로는, 리팜피신(R¹=메틸카보닐기, R²=수소, R³=4-메틸피페라지닐이미노기), 리파마이신-SV(R¹=메틸카보닐기, R²=수소, R³=수소), 3-포르밀리파마이신(R¹=메틸카보닐기, R²=수소, R³=포르밀기), 리파펜틴(R¹=메틸카보닐기, R²=수소, R³=4-사이클로펜틸피페라지닐이미노기), 리파마이신 B(R¹=메틸카보닐기, R²=하이드록시카보닐메틸렌기, R³=수소)가 더욱 바람직하고, 일반식 II로 표시되는 리파마이신계 항생 물질로서는 리파부틴(R⁴=메틸카보닐기, R⁵=2-메틸프로필기)이 더욱 바람직하다.

(리파마이신계 항생 물질의 약리학적으로 허용가능한 유도체)

리파마이신계 항생 물질의 약리학적으로 허용가능한 유도체는, 용매(예를 들면, 물)에 대한 용해도를 증가시켜, 신체에의 흡수 효율을 향상할 수 있는 점에서 바람직하다. 약리학적으로 허용가능한 유도체로서는, 특별히 한정되지 않지만, 의약의 제제화에 있어서 일반적으로 이용되고 있는 염이나, 이들 염의 수화물이어도 된다. 여기서, 약리학적으로 허용가능한 염으로서는 산 부가염 또는 염기 부가염 등을 들 수 있다.

산 부가염으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 염산염, 아세트산염, 황산염, 질산염, 옥살산염, 말레산, 주석산염, 구연산염, 탄산염, 숙신산염, 벤조산, 아세트산염, 불화 수소염, 요오드화 수소염, 인산염, 푸말산염, 글루콘산염, p-톨루엔설폰산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염을 들 수 있다.

염기 부가염으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 에탄올 아민염, 트라이에틸아민염, 메틸아민염 등의 유기 아민염, 암모늄염 등을 들 수 있다.

[첨가물]

본 발명의 간장 질환 치료제 또는 간기능 개선제는 단독으로 투여해도 되지만, 약리학적 및 제제학적으로 허용가능한 첨가물을 더 포함하는 의약 조성물의 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 약리학적 및 제제학적으로 허용가능한 첨가물로서는, 예를 들어, 부형제, 붕괴제, 붕괴보조제, 유화제, 현탁제, 분산제, 결합제, 활택제, 코팅제, 색소, 희석제, 기재, 용해제, 용해 보조제, 등장화제, pH 조정제, 안정화제, 분사제, 점착제를 들 수 있다.

부형제로서는 포도당, 유당, D-만니톨, 전분, 결정 셀룰로스 등을 들 수 있고, 붕괴제 및 붕괴 보조제로서는, 카복시메틸셀룰로스, 전분, 카복시메틸셀룰로스칼륨 등을 들 수 있고, 유화제, 현탁제 및 분산제로서는, 스테아르산 폴리옥실, 자당 지방산 에스터, 라우릴황산 나트륨 등을 들 수 있고, 결합제로서는, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴 등을 들 수 있고, 활택제로서는, 스테아르산 마그네슘, 규산 알루미늄, 탤크 등을 들 수 있고, 코팅제로서는, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 백당, 폴리에틸렌 글라이콜, 산화 티탄늄 등을 들 수 있고, 기재로서는, 바셀린, 유동 파라핀, 폴리에틸렌 글라이콜, 젤라틴, 카올린, 글리세린, 정제물, 경화유 등을 들 수 있다.

또한, 주사용 또는 점적용의 제제에 이용되는 첨가물로는, 특별히 한정되지 않지만, 용해제 또는 용해 보조제로서는, 주사용 증류수, 생리식염수, 프로필렌 글라이콜 등을 들 수 있고, pH 조정제로서는, 무기산, 유기산, 무기 염기, 유기 염기 등을 들 수 있다.

<제조 방법>

(리파마이신계 항생 물질의 제조 방법)

본 발명에 관한 리파마이신계 항생 물질의 일례로서의 리파마이신 B는 스트렙토마이세스 메디터라네이가 생산하는 항생 물질의 일종이며, 스트렙토마이세스 메디터라네이의 배양액으로부터 공지의 방법으로 분리할 수 있다(일본국 공고 특허 소37-1697호 공보, 제2페이지 오른쪽란 8행 내지 제4페이지 오른쪽란 32행 참조).

리팜피신, 리파펜틴, 리파부틴, 리파마이신 SV 및 이들의 유도체는 이 리파마이신 B로부터 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다(일본국 공고 특허 소62-41671호 공보 제2페이지 왼쪽란 30행 내지 오른쪽란 27행; 일본국 공고 특허 소62-41672호 공보 제2페이지 왼쪽란 34행 내지 오른쪽란 31행; 일본국 공고 특허 소62-41673호 공보 제2페이지 왼쪽란 32행 내지 오른쪽란 29행; 일본국 공개 특허 평1-149790호 공보 제3페이지 오른쪽 하단 12행 내지 7페이지 오른쪽 상단 7행, 제8페이지 왼쪽 하단 4행 내지 10페이지 왼쪽 하단 14행; 일본국 공개 특허 평2-304090호 공보 제9단 9행 내지 제21단 20행; 일본국 공개 특허 평2-56487호 공보, 제13페이지 왼쪽 상단 18행 내지 18페이지 왼쪽 상단 9행, 제19페이지 오른쪽 상단 15행 내지 28페이지 왼쪽 상단 13행; 일본국 공개 특허 평3-169884호 공보, 제17페이지 오른쪽 하단 18행 내지 22페이지 왼쪽 하단 3행, 제23페이지 오른쪽 하단 10행 내지 33페이지 왼쪽 하단 20행; 일본국 공개 특허 평4-159283호 공보, 단락번호 0038 내지 0070, 0081 내지 0107; 일본국 공개 특허 평4-230688호 공보, 단락번호 0065 내지 0103, 0118 내지 0147; 일본국 공개 특허 평4-247088호 공보, 단락번호 0076 내지 0120, 0136 내지 0139; 미국 특허 제4,002,752호 공보 참조). 또한, 리파마이신계 항생 물질로서는, 리팜피신으로서 「리팜피신」(Alexis사 제품), 리파펜틴으로서 「리파푸틴정(상품명)」(Sanofi-Aventis사 제품), 리파부틴으로서 「리파부틴」(U.S.P. Reference Standards사 제품), 리파마이신 SV로서 「리파마이신 SV 나트륨염」(MP Biomedicals사 제품) 등이 시판되고 있고, 이들 제품을 사용해도 무방하다.

<투여 대상이 되는 질환>

본 발명의 간장 질환 치료제 또는 간기능 개선제는, 지방성 간염(예를 들면, 비알코올성 지방성 간염), 바이러스성 간염, 간경변, 원발성 담즙성 간경변, 알코올성 간질환, 자기면역성 간염, 원발성 경화성 담관염, 간장암 등에 대하여 사용할 수 있다. 여기에서, 바이러스성 간염으로서는, 예를 들면, A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, E형 간염을 들 수 있다.

본 발명은 이하와 같은 간장 질환의 치료 방법 및 간기능 개선 방법도 제공한다.

리파마이신 B 혹은 리파마이신 B의 유도체 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 간장 질환 치료제를 간장 질환에 감염되어 있는 대상(예를 들면, 인간, 인간 이외의 동물)에 투여하는 순서를 포함하는 간장 질환의 치료 방법.

리파마이신 B 혹은 리파마이신 B의 유도체 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 간장 질환 치료제를 대상(예를 들면, 인간, 인간 이외의 동물)에 투여하는 순서를 포함하는 간기능 개선 방법.

[투여 방법, 투여 형태]

본 발명에 관한 간장 질환 치료제 또는 간기능 개선제 중, 리팜피신, 리파펜틴 및 리파부틴은 이미 결핵 환자 등의 매우 다수의 환자에게 사용되고 있기 때문에, 그 용법이나 부작용이 숙지되어 있다. 따라서, 본 발명의 간장 질환 치료제 또는 간기능 개선제는 경험에 의거하여, 부작용을 억제할 수 있는 투여 방법, 투여 형태를 선택할 수 있다.

본 발명에 관한 간장 질환 치료제는, 간장 질환 치료를 위해서 사용되는 기존의 다양한 성분과 병용할 수 있다. 구체적으로는, 강력 네오미노파겐 C, 우르소데옥시콜산, 프로파겔마늄, 글루타티온, 말로틸레이트, 글리티론산 등의 간장 질환 치료약의 군으로부터 선택된 적어도 1종 이상의 성분과 병용할 수 있다. 또한, 인터페론 알파(Interferon-α), 인터페론 알파-2a(Interferon-α-2a), 인터페론 알파-2b(Interferon-α-2b), 인터페론 베타(Interferon-β) 등의 각종 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종 이상의 성분과 병용할 수 있다. 또한, 라미부딘(Lamivudine), 리바빌린(Ribavilin) 등의 항바이러스약의 군으로부터 선택된 적어도 1종 이상의 성분과 병용할 수 있다.

본 발명의 간장 질환 치료제 또는 간기능 개선제는, 경구 투여 또는 비경구 투여(예를 들면, 정맥 주사, 근육주사, 피하 주사)의 어느 쪽의 형식으로도 투여할 수 있다. 투여 형식은 투여를 받는 환자의 병상에 따라서 적절하게 선택할 수 있지만, 편리성 및 안전성의 면으로부터 경구 투여가 바람직하다.

경구 투여의 경우, 리파마이신계 항생 물질은, 고체 또는 액체의 제제, 구체적으로는, 정제, 과립제, 캡슐, 분말, 토로키, 용액, 현탁액, 유액 등의 형태로 투여할 수 있다.

비경구 투여의 경우, 리파마이신계 항생 물질은 적당한 용매에 용해시킨 형태로 투여할 수 있다.

[투여량]

본 발명의 간장 질환 치료제 또는 간기능 개선제의 투여량은 대상이 되는 질환이나 투여 방법 등에 의해서 적당히 설정할 수 있다. 리팜피신을 경구 투여할 경우, 투여량은 약 10 내지 900㎎/일(day), 바람직하게는 약 50 내지 450㎎/일이다. 또한, 리파부틴을 경구 투여할 경우, 투여량은, 약 10 내지 600㎎/일, 바람직하게는 약 20 내지 300㎎/일이다. 또한, 리파펜틴을 경구 투여할 경우, 투여량은 약 50 내지 1800㎎/주(week), 바람직하게는 약 50 내지 1200㎎/주이다.

[투여 기간]

본 발명의 간장 질환 치료제 또는 간기능 개선제는, 투여하는 환자의 증상에도 의존하지만, 매일 계속적으로, 적어도 1개월 이상 투여하는 것이 바람직하고, 1년 이상 투여하는 것이 더욱 바람직하다.

도 1은 본 발명의 실시예의 약제 투여 후에 있어서의, 환자의 간기능의 경시적 변화를 나타낸 도면.

< 실시예 1> 리팜피신 소량 투여에 의한 만성 C형 간염 환자에 있어서의 간기능 개선 치료 효과

만성 C형 간염(간장 질환의 일례) 환자 6명에게, 리팜피신 제제로서 「리파딘(등록상표)」(다이이치제약사 제품)을, 매일 150㎎(1 캡슐) 경구 투여하고, 각 환자의 혈액을 정기적으로 채취했다. 채취한 혈액 중의 알라닌아미노트랜스페라제(ALT)값 및 아스파라긴산 아미노트랜스페라제(AST)값의 측정을 행했다.

여기서, 본 실시예에서 피검체로서 선택한 환자는 이하와 같은 상태였다.

첫번째로, 환자 6명 중 5명은 간섬유화가 F3 내지 F4 상당의 C형 간경변 환자인 것이 생검 및 혈소판수로부터 추측되었다.

두번째로, 모든 환자가 인터페론에 의한 치료가 어렵다고 하는 Ib형의 C형 간염 바이러스를 보유하는 만성 C형 간염 환자였다. 환자 4명에 대해서, 인터페론에 의한 치료를 행하였지만, 이 중 1명에서 치료 효과를 볼 수 없었다. 또한, 4명에서 강한 부작용이 발생했기 때문에 치료를 중지했다.

세번째로, 이들 모두의 환자에 대해서, 우르소데옥시콜산 투여에 의한 치료를 행하였지만, 치료 효과를 볼 수 없었다.

도 1은 만성 C형 간염 환자 6명의 ALT값 및 AST값의 평균치의 경시적 변화를 나타낸 도면이다. ALT값 및 AST값은 손상을 받은 간장 세포로부터 유출되는 아미노트랜스페라제의 농도를 나타내기 때문에, 이들 값이 높은 것은 보다 많은 간장 세포가 손상을 받아, 간기능이 저하하고 있는 것을 시사한다.

ALT값의 측정은 이하와 같은 방법으로 행하였다.

우선, 채취한 혈액으로부터 혈청을 분리하고, 이 혈청을 이용해서 JSCC에 준거한 유산 탈수소 효소공역 UV법(「히타치 자동분석 장치 7350」, 히타치 하이테크놀러지즈사 제품)에 의해 정기적으로 측정하고, ALT값을 산출하였다.

또한, AST값의 측정은 이하와 같은 방법으로 행하였다.

우선, 채취한 혈액으로부터 혈청을 분리하고, 이 혈청을 이용해서 JSCC에 준거한 유산 탈수소효소공역UV법(「히타치 자동분석 장치 7350」, 히타치 하이테크놀러지즈사 제품)에 의해 정기적으로 측정하고, AST값을 산출하였다.

도 1에 나타낸 바와 같이, ALT값 및 AST값은 투여 개시 후에 있어서, 약제의 투여 전에 비해서 약 1개월 정도로 현저하게 저하하고, 그 후, 6개월까지 낮은 값을 유지하고 있었다. 또한, ALT값 및 AST값은 11 내지 40IU/ℓ이 정상값이며, 바이러스성 만성 간염 환자에 있어서는 정상값의 상한을 초과하는 최고치를 보이는 일이 많다. 만성 간염에 있어서는, ALT값 및 AST값이 저하하면, 간염의 증상이 개선된 것으로 일반적으로 판단되고 있다. 따라서, 이 결과로부터, 약제 투여에 의해서 간기능이 개선되어, 바이러스성 간염의 증상이 개선되고 있는 것을 알 수 있었다.

또한, 이 약제는 경구 투여에 의해서도 바이러스성 간염의 증상을 충분히 개 선할 수 있는 것을 알 수 있었다. 리팜피신은 Ib형의 C형 간염 바이러스를 보유하는 만성 C형 간염 환자에 대해서도 효과적으로 간염의 증상을 개선할 수 있었다.

리팜피신의 투여에 의한 부작용으로서는, 간장해, 위장장해, 혈액장해, 발진, 발열 등이 알려져 있다. 그러나, 본 실시예에 있어서 리팜피신을 투여한 환자 6명에서는, 이들 부작용은 발견되지 않았다. 또한, 본 실시예의 평가 기간 종료 후에도 수년간에 걸쳐 이들 환자에게 리팜피신을 투여했지만, 부작용은 발생하지 않고, 장기간에 걸쳐 ALT값 및 AST값이 낮은 상태가 유지되어, 간장암의 발병도 보이지 않았다.

이상의 결과로부터, 리팜피신이 만성 C형 간염에 있어서 간기능 개선제로서의 작용을 가지는 것이 밝혀졌다.

또한, 간장 질환 치료제 및 간기능 개선제로서의 리팜피신의 투여량은, 결핵치료제로서의 투여량(예를 들어, 약 450㎎, 1일 1회)에 비해서 대폭 적어도, 간장 질환 치료 효과 및 간기능 개선 효과를 발휘하는 것을 알 수 있었다.

< 실시예 2> 리팜피신의 투여에 의한 간 비호 효과(1)

콘카나발린 A(ConA)에 의해 유도되는 마우스의 바이러스성 간염 모델에 의해, 리팜피신의 간 비호 효과를 평가하였다. 즉, 리팜피신 제제로서 「GK-001」(Lupin Limited사 제품)을 50㎎/㎏·day, 100㎎/㎏·day 및 200㎎/㎏·day의 투여량으로 각 군 8마리의 마우스에 4일간 연속해서 경구 투여하였다. 4일째의 투여로부터 1시간 후에 인산 생리식염수(PBS)에 용해시킨 0.2㎎의 ConA를 꼬리정맥으로부터 투여하였다. 마찬가지의 조작을, 200㎎/㎏의 GK-001을 1회만 투여한 군의 마 우스 및 GK-001을 투여하지 않은 군의 마우스에 대해서도 행하였다. ConA 투여 24시간 후, 마우스에 마취를 실시하고, 동맥 혈액을 채취했다. 해당 혈액 중의 ALT값, AST값 및 혈액 중 유산 탈수소효소(LDH)값을 측정했다.

LDH값은, 채취한 혈액으로부터 혈청을 분리하고, 이 혈청을 이용해서 JSCC에 준거한 파라나이트로페닐포스페이트 기질법(「자동분석 장치 7170」, 히타치세이사쿠쇼사 제품)에 의해 측정, 산출하였다.

이상의 결과를 하기 표 1에 나타낸다.

GK-001투여량 (㎎/㎏·day)	투여 일수	ConA 투여	ALT (IU/ℓ)	AST (IU/ℓ)	LDH (IU/ℓ)
0	-	-	15±0	32±0	126±11
0	-	+	5963±1225	8655±1819	22390±4447
50	4	+	3565±991	4378±1568	12938±4683
100	4	+	1950±654	2178±862^*	7120±2750
200	4	+	870±203^**	605±136^**	1963±403
200	1	+	1940±1003^*	2710±1585^**	8090±4327
평균치±표준편차(모수(母數) 8) ^p<0.05, ^*p<0.01 (GK-001 투여량 0㎎/㎏·day, ConA 투여(+)에 대해서)

표 1로부터, 리팜피신을 투여한 군에 있어서는, 투여량이 증가함에 따라서, ALT값, AST값 및 LDH값이 유의하게 저하하고 있는 것을 알 수 있다. 이 결과로부터, 리팜피신이 ConA에 의해 유도되는 간기능의 저하를 억제하고 있는 것이 시사되었다.

< 실시예 3> 리팜피신의 투여에 의한 간 비호 효과(2)

갈락토사민(Gal)에 의해 유도되는 래트의 바이러스성 간염 모델에 의해, 리팜피신의 간 비호 효과를 평가했다. 즉, 리팜피신 제제로서, 「GK-001」 (Lupin Limited사 제품)을 50㎎/㎏·day, 100㎎/㎏·day 및 200㎎/㎏·day의 투여량으로 각 군 8마리의 래트에 4일간 연속해서 경구 투여했다. 4일째의 투여로부터 1시간 후에 생리 식염수에 용해시킨 350㎎/㎏의 Gal을 복강 내에 투여하였다. 마찬가지의 조작을, 200㎎/㎏의 GK-001을 1회만 투여한 군의 래트 및 GK-001을 투여하지 않은 군의 래트에 대해서도 행하였다. Gal 투여 24시간 후, 래트에 마취를 실시하고, 동맥 혈액을 채취했다. 해당 혈액 중의 ALT값, AST값 및 LDH값을 측정하였다. 결과를 하기 표 2에 나타낸다.

GK-001투여량 (㎎/㎏·day)	투여 일수	Gal 투여	ALT (IU/ℓ)	AST (IU/ℓ)	LDH (IU/ℓ)
0	-	-	21±1	64±1	125±9
0	-	+	2218±434	3330±761	13815±4850
50	4	+	738±180^*	1915±518	5658±2084
100	4	+	953±114	1910±216	4985±897
200	4	+	315±102^**	800±356^**	1493±896^**
200	1	+	435±133^*	633±160^**	1135±536^**
평균치±표준편차(모수 8) ^p<0.05, ^*p<0.01 (GK-001 투여량 0㎎/㎏·day, Gal 투여(+)에 대해서)

표 2로부터, 리팜피신을 투여한 군에 있어서는, 투여량이 증가함에 따라서, ALT값, AST값 및 LDH값이 유의하게 저하하고 있는 것을 알 수 있다. 이 결과로부터, 리팜피신이 Gal에 의해 유도되는 간기능의 저하를 억제하고 있는 것이 시사되었다.

Claims

리파마이신 B 혹은 리파마이신 B의 유도체 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 간장 질환 치료제.
제1항에 있어서, 상기 리파마이신 B 또는 리파마이신 B의 유도체는 하기 일반식 I로 표시되는 리파마이신계 항생 물질 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염인 것인 간장 질환 치료제:

[일반식 I]

[식 중, R¹은 수소 또는 C₁ _- ₃알킬카보닐기를 나타내고, R²는 수소, C₁ _- ₃알킬카보닐기, 하이드록시카보닐메틸렌기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노카보닐메틸렌기를 나타내고, R³는 수소, 포르밀기, C₁ _- ₁₀알콕시이미노기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 피페라지닐이미노기, 2,4-다이나이트로아닐리노이미노기를 나타낸다].
제1항에 있어서, 상기 리파마이신 B 또는 리파마이신 B의 유도체는 하기 일반식 II로 표시되는 리파마이신계 항생 물질 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염인 것인 간장 질환 치료제:

[일반식 II]

[식 중, R⁴는 수소 또는 C₁ _- ₃알킬카보닐기를 나타내고, R⁵는 수소, C₁ _- ₆알킬기를 나타낸다].
제2항에 있어서, 상기 리파마이신계 항생 물질은 리팜피신, 리파마이신-SV, 3-포르밀리파마이신, 리파펜틴 및 리파마이신 B로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 간장 질환 치료제.
제3항에 있어서, 상기 리파마이신계 항생 물질은 리파부틴인 것인 간장 질환 치료제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 지방성 간염, 바이러스성 간염, 간경변, 원발성 담즙성 간경변, 알코올성 간질환, 자기면역성 간염 및 원발성 경화성 담관염으로 이루어진 군으로부터 선택된 간장 질환의 치료에 이용되는 것인 간장 질환 치료제.
리파마이신 B 혹은 리파마이신 B의 유도체 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 간기능 개선제.