JP4512592B2 - スフィンゴシン−１−リン酸受容体モジュレーターとしてのアミノプロパノール誘導体 - Google Patents

スフィンゴシン−１−リン酸受容体モジュレーターとしてのアミノプロパノール誘導体 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、アミノプロパノール誘導体、その製造方法、その使用およびそれらを含む薬剤組成物に関する。
とりわけ、本発明は、遊離の形態または塩の形態である式Ｉ
Figure 0004512592
 ｛式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシまたは１〜６個のフッ素原子によって置換されるＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはＣ２−６アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０ハロアルキル；Ｃ１−９アルコキシ；Ｃ１−９ハロアルコキシであり；前記のそれぞれは、所望により、フェニル、フェノキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環残基（ここで、フェニル、フェノキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環残基は、それぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル、シアノ、フェニル、およびヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはシアノによって置換されるフェニルから選択される１〜５個の置換基によって環が置換されてもよい）によって末端の炭素原子上で置換されるか；
または式（ｂ）
Figure 0004512592
 ［式中、
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルであり、そして、
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−１０ハロアルキルであり；前記のそれぞれは、所望により、フェニル、フェノキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環残基（ここで、フェニル、フェノキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環残基は、それぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル、シアノ、フェニル、およびヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはシアノによって置換されるフェニルから選択される１〜５個の置換基によって環が置換されてもよい）によって末端の炭素原子上で置換される］
の残基であり、
Ｒ３は、Ｚ−Ｘ２〔ここで、Ｚは、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＭｅまたはＣＦ２であり、そして、Ｘ２はＯＨまたは式（ａ）
Figure 0004512592
 （式中、Ｚ１は、直接結合、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２またはＯであり、そして、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、独立して、Ｈであるか、または１、２または３個のハロゲン原子によって、所望により、置換されるＣ１−４アルキルである）〕の残基であり；そして、
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、Ｈ；１、２または３個のハロゲン原子によって所望により置換されるＣ１−４アルキル；またはアシルであり、そして、
環Ａは、Ｒ２によって、そして二つの更なる置換基によって、好ましくは、Ｒ２のオルト位で置換される｝
の化合物を提供する。
好ましくは、二つの更なる置換基は、求電子置換基(electrophilic substituents)である。この二つの更なる置換基は、同一でも異なっていてもよい。
式Ｉの中で好ましい化合物は、遊離の形態または塩の形態である式ＩＩ
Figure 0004512592
 （式中、
Ｒ１〜Ｒ５は、上記の定義と同様であり、そして、
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−６シクロアルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−６シクロアルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；Ｃ１−４ハロアルコキシ；またはシアノである）である。
好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、Ｒ２のオルト位で存在する。
アルキルまたはアルキル部分は、直鎖でも分枝鎖でもよい。アルケニルは、たとえば、ビニルであってもよい。アルキニルは、たとえば、プロピン−２−イルであってもよい。アシルは、ＲがＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−４アルキルである、残基Ｒ−ＣＯであってもよい。ハロゲンは、フッ素でも、塩素でも、臭素であってもよく、好ましくは、フッ素または塩素である。アルキルがヒドロキシで置換される場合は、好ましくは、それは末端の炭素原子上である。フェニルＣ１−２アルキルは、たとえば、ベンジルであってもよい。ハロアルキルは、一つまたはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは、フッ素原子によって、置換される直鎖または分枝状のアルキルであってもよい。
ヘテロアリールは、たとえば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリルまたはピラゾリルである、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでなる５〜８員の芳香環でありうる。
複素環残基とは、たとえば、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルを含んでなる３〜８、好ましくは５〜８員の飽和または不飽和の複素環を意味する。
式Ｉの化合物は、遊離の形態または、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩のような無機酸との付加塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩のような有機酸との塩である塩の形態で存在し得る。水和物または溶媒和物の形態である式Ｉの化合物およびそれらの塩も、また本発明の一部である。
式Ｉの化合物が分子中に不斉中心を有している場合は、様々な光学異性体が得られる。本発明はまた、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体およびその混合物をも包含する。たとえば、Ｒ１、Ｒ３、およびＮＲ４Ｒ５を有している中心の炭素原子は、ＲまたはＳの立体配置を持ちうる。通常は、次の３次元立体配置を有している式Ｉの化合物が好ましい：
Figure 0004512592
更に、式Ｉの化合物が幾何異性体を包含する場合は、本発明は、シス化合物、トランス化合物およびその混合物を包含する。上記に言及されるような不斉炭素原子または不飽和結合を有する、たとえば、下記に示される式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物である出発物質に関しても同様な事情が当てはまる。
式Ｉの化合物では、次の意味が個々にあるいは任意のサブコンビネーションで好ましい。
１．Ｒ１は、ＣＨ３またはＣＨ２−ＯＨ；
２．Ｒ２は、Ｃ１−７アルキルまたはＣ１−６アルコキシ；
４．Ｒ３は、ＣＨ２−ＯＨまたはＣＨ２−ＯＰＯ３Ｈ２；
５．Ｒ４およびＲ５のいずれも水素
６．Ｒ６は、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロまたはブロモ；
７．Ｒ６は、Ｒ２に対してオルト位；
８．Ｒ７は、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロまたはブロモ；
９．Ｒ７は、Ｒ２に対してオルト位。
本発明は、また式Ｉの化合物の製造方法を含み、その方法は、
ａ）Ｒ３がＺ−Ｘ２であって、Ｘ２がＯＨである式Ｉの化合物の場合は、
式ＩＩＩ
Figure 0004512592
 （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記の定義と同様であり、Ｒ’３は、Ｘ２がＯＨであるＺ−Ｘ２であり、Ｒ’５はアミノ保護基であり、そして、環Ａは上記の定義と同様である）
の化合物に存在する保護基を除去するか、または
ｂ）Ｒ３が、Ｚ−Ｘ２であって、Ｘ２が式（ａ）の残基である式Ｉの化合物の場合は、
式ＩＶ
Figure 0004512592
 ［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ’５は上記の定義と同様であり、環Ａは上記の定義と同様であり、そして、Ｒ’’３は、Ｘ２が
式（ａ’）
Figure 0004512592
 （式中、Ｚ１は上記の定義と同様であり、Ｒ’８またはＲ’９のいずれも加水分解性基(hydrolysable)または水素化分解性基(hydrogenolysable group)であるか、またはＲ’８およびＲ’９は、一緒になって、所望により環（たとえば、ベンゼン環）に縮合される２価の架橋残基を形成する）の残基であるＺ−Ｘ２である］
の化合物に存在する保護基を除去し、
そして、必要に応じて、遊離の形態で得られる式Ｉの化合物を所望の塩の形態に、またはその逆に塩の形態で得られる式Ｉの化合物を遊離の形態に変換させる、
ことを含んでなる。
方法工程ａ）は、本分野で知られている方法に従って行うことができる。アミノ保護基を除去するには、本分野で知られている方法に従って、たとえば、加水分解（たとえば、酸性媒体中で、たとえば、塩酸を用いて）によって簡便に行うことができる。アミノ基の保護基の例は、たとえば、“有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”T.W.Greene, J. Wiley & Sons NY, 2nded., chapter 7, 1991およびその中の引用文献に開示されており、たとえば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリアルキルシリル、アシル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、トリフルオロアセチルなどである。
式(ａ')の残基中、Ｒ'８およびＲ'９の各々は、たとえばｔｅｒｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルの意味であってもよく、または一緒になって１,５−ジヒドロ−２,４,３−ベンゾジオキサホスフェピン(1,5-dihydro-2,4,3-benzodioxaphosphepin)のような環系を形成してもよい。
方法工程ｂ）は、本分野で知られている方法に従って、たとえばＲ'６およびＲ'７が各々加水分解性基である場合は、たとえば、水酸化バリウムのような水酸化物を用いて塩基性媒体中で、またはＲ'６およびＲ'７が各々ｔｅｒｔ−ブチル基である場合は、酸性媒体中で、たとえば、加水分解によって行われ得る。これはまた、たとえば、触媒、たとえばＰｄ／Ｃの存在下での水素化分解、続いて、たとえば、酸性媒体、たとえば塩酸中での加水分解によって行ってもよい。出発物質として使用される式ＩＩＩおよびＩＶの化合物およびその塩もまた新規であり、本発明の一部である。
本発明はまた、式ＩＩＩの化合物の製造法を含み、その方法は、
式Ｖ
Figure 0004512592
 （式中、Ｒ１、Ｒ’３、Ｒ４およびＲ’５は上記の定義と同様であり、そして環Ａは上記の定義と同様である）
の化合物を変換させ、たとえば、アルキル化によって所望の残基−Ｒ２を導入することを含んでなる。式Ｖの化合物のアルキル化は、本分野で知られている方法に従って、たとえば、求核置換によって、たとえば、アルキル化剤Ｘ３−Ｒ２（ここで、Ｘ３はメシラート、トシラート、トリフラート、ノシラート(nosylate)、塩化物、臭化物、またはヨウ化物である）との反応によって行うことができる。アルキル化は、また、溶液中または固相支持体合成で、たとえば、式ＩＶの化合物を樹脂に結合させることによって、ＨＯ−Ｒ２を用いて光延プロトコール(たとえば、Hughes, Organic Preparations and Procedures International 28, 127-64, 1996、または D.L. Hughes, Org. React. 42, 335, 1992に開示されているように)に従い行うことができる。もう一つの選択肢として、樹脂、たとえばポリスチレンに結合した、たとえば、トリフェニルホスフィンまたはジエチルアゾカルボキシラートを使用することができる。
Ｒ’８およびＲ’９が環系を形成する式ＩＶの化合物は、次のように製造することができる：
Figure 0004512592
 式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ’５は上記の定義と同様であり、そして環Ａは上記の定義と同様である。
出発物質の製造は特に述べない限り、化合物は公知であるか、または本分野で知られている方法と同様に、または下記の実施例に開示されているように製造することができる。
次の実施例は、本発明の例証である。
ＲＴ＝室温
ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
実施例１：（Ｒ）−２−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−４−ペンチルオキシ−フェニル）−２−メチル−ブタン−１−オール・ヒドロトリフラート(Hydrotriflate)
Figure 0004512592
 酢酸（２０ｍｌ）、濃塩酸（０.６２５ｍｌ）および過酸化水素（３０％，０.１７ｍｌ）中の［（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−３−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５０ｍｇ，１.５０ｍｍｏｌ）溶液を４５℃で２時間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、油状の残渣を最初溶出剤としてＡｃＯＥｔ/メタノール＝８５/１５を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、そして二番目に溶出剤としてアセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸＝９００/１００/１を用いる逆相分取ＨＰＬＣ（２０×２５０ｍｍ，ＲＰ１８：１０μｍ）によって精製して、白色固体としての標題化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ/z＝３３４/３３６（ＭＨ＋）。
実施例２：（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−ブロモ−５−メチル−４−ペンチルオキシ−フェニル）−２−メチル−ブタン−１−オール・ヒドロトリフラート
Figure 0004512592
 エタノール（２ｍｌ）中の（Ｒ）−４［２−（３−ブロモ−５−メチル−４−ペンチルオキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−オキサゾリジン−２−オン（５８ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）溶液に、水（１.５ｍｌ）中の水酸化リチウム水和物（１８０ｍｇ，４.２８ｍｍｏｌ）溶液を加える。この混合物を９０℃で２時間攪拌する。室温まで冷却し、次にＡｃＯＥｔ（２×２０ｍｌ）で抽出した後、有機相をＭｇＳＯ４を用いて乾燥する。溶媒を蒸発させた後、次いで溶出剤としてアセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸＝９００/１００/１を用いて逆相分取ＨＰＬＣ（２０×２５０ｍｍ，ＲＰ１８：１０μｍ）で処理し白色固体としての標題化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ/z＝３５８/３６０（ＭＨ＋）。
実施例３：（Ｒ）−２−アミノ−４−（３，５−ジブロモ−４−ペンチルオキシ−フェニル）−２−メチル−ブタン−１−オール・塩酸塩
Figure 0004512592
 エタノール（２ｍｌ）中の（Ｒ）−４［２−（３，５−ジブロモ−４−ペンチルオキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−オキサゾリジン−２−オン（４５ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）溶液に、水（１.５ｍｌ）中の水酸化リチウム水和物（１８０ｍｇ，４.２８ｍｍｏｌ）溶液を加える。この混合物を９０℃で２時間攪拌する。室温まで冷却し、次にＡｃＯＥｔ（２×２０ｍｌ）で抽出した後、有機相をＭｇＳＯ４を用いて乾燥する。溶媒を蒸発させた後、次いで１Ｍ塩酸（０.２ｍｌ）を添加する。生成物をＭｅＯＨ（０.５ｍｌ）に溶解し、次にＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）を添加することによって析出させて白色固体としての標題化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ/z＝４２２/４２４/４２６（ＭＨ＋）。
実施例４：リン酸モノ−［（Ｒ）−２−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−４−ペンチルオキシ−フェニル）−２−メチル−ブチル］エステル
Figure 0004512592
 酢酸（０.４ｍｌ）および濃塩酸（０.０４２ｍｌ）中の［（Ｒ）−１−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシメチル）−３−（３，５−ジクロロ−４−ペンチルオキシ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３ｍｇ，０.０７ｍｍｏｌ）溶液を室温で４時間放置する。溶媒を蒸発させた後、油状の残渣をＥｔ２Ｏで処理して、濾別して白色析出物として標題化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ/z＝４１３/４１５（Ｍ−Ｈ−）。
実施例５：（Ｒ）−２−アミノ−４−［３−クロロ−５−メトキシ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペンチルオキシ）−フェニル］−２−メチル−ブタン−１−オール・塩酸塩
Figure 0004512592
 酢酸（１ｍｌ）、濃塩酸（０.０２７ｍｌ）および過酸化水素（３０％，０.０７４ｍｌ）中の｛（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペンチルオキシ）−フェニル］−１−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２ｍｇ，０.０７ｍｍｏｌ）溶液を室温で２時間攪拌する。溶媒を室温で蒸発させた後、油状の残渣をトルエン（１ｍｌ）で処理し、それを室温で留去する。Ｅｔ２Ｏを加え、次に、白色析出物を濾別し、標題化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ/z＝４２０/４２２（ＭＨ＋）。
実施例６：リン酸モノ−｛（Ｒ）−２−アミノ−４−［３−クロロ−５−メトキシ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペンチルオキシ−フェニル］−２−メチル−ブチル｝エステル
Figure 0004512592
 ［（Ｒ）−３−［３−クロロ−５−メトキシ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペンチルオキシ）−フェニル］−１−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシメチル）−１−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、実施例４に従って標題化合物を製造する。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ/z＝４９８（Ｍ−Ｈ−）。
実施例７：（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ペンチルオキシ−フェニル）−２−メチル−ブタン−１−オール・塩酸塩
Figure 0004512592
 ［（Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ペンチルオキシ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ）を４Ｍ塩酸（０.５ｍｌ）を含むジオキサンに溶解する。室温で１８時間攪拌の後、生成物をＥｔ２Ｏの添加によって析出させ、白色固体としての標題化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ/z＝３１９（ＭＨ＋）。
実施例８：（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−クロロ−５−メトキシ−４−ペンチルオキシ−フェニル）−２−メチル−ブタン−１−オール・ヒドロトリフラート
Figure 0004512592
 ［（Ｒ）−３−（３−クロロ−５−メトキシ−４−ペンチルオキシ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、実施例７に従って標題化合物を製造する。粗生成物を溶出剤としてアセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸＝９００/１００/１を用いる逆相分取ＨＰＬＣ（２０×２５０ｍｍ，ＲＰ１８：１０μｍ）によって精製して、白色固体としての標題化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ/z＝３３１（ＭＨ＋）。
実施例９：（Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−エトキシ］−５−メトキシ−フェニル｝−２−メチル−ブタン−１−オール・ヒドロトリフラート
Figure 0004512592
 （（Ｒ）−３−｛３−クロロ−４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−エトキシ］−５−エトキシ−フェニル｝−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、実施例８に従って標題化合物を製造する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ/z＝４０９（ＭＨ＋）。
実施例１０：リン酸モノ−（（Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−エトキシ］−５−メトキシ−フェニル｝−２−メチル−ブチル）エステル
Figure 0004512592
 ［（Ｒ）−３−｛３−クロロ−４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−エトキシ］−５−メトキシ−フェニル｝−１−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシメチル）−１−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、実施例４に従って標題化合物を製造する。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ/z＝４８７（Ｍ−Ｈ−）。
実施例１１：（Ｒ）−２−アミノ−４−［４−（２−ビフェニル−４−イル−エトキシ）−３−クロロ−５−メトキシ−フェニル］−２−メチル−ブタン−１−オール・ヒドロトリフラート
Figure 0004512592
 ｛（Ｒ）−３−［４−（２−ビフェニル−４−イル−エトキシ）−３−クロロ−５−メトキシ−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、実施例８に従って標題化合物を製造する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ/z＝４４１（ＭＨ＋）。
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体プロファイリング(Sphingosine-1-phosphate(S1P)receptor profiling)
ヒトＳ１Ｐ受容体ＥＤＧ−１（Ｓ１Ｐ１）、ＥＤＧ−３（Ｓ１Ｐ３）、ＥＤＧ−５（Ｓ１Ｐ２）、ＥＤＧ−６（Ｓ１Ｐ４）およびＥＤＧ−８（Ｓ１Ｐ５）に対する化合物のアゴニスト活性(Agonist activities)を試験する。機能的受容体活性化を、化合物によって誘発される、適切なヒトＳ１Ｐ受容体を安定に発現するトランスフェクトＣＨＯまたはＲＨ７７７７細胞から調製される膜蛋白質へのＧＴＰ［γ−３５Ｓ］結合を定量化することによって評価する。使用されるアッセイ技術は、ＳＰＡ（シンチレーション近接ベースアッセイ）である。要約すると、ＤＭＳＯに溶解した化合物を段階希釈し、次に、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭ ＧＤＰ、０.１％無脂肪ＢＳＡおよび０.２ｎＭ ＧＴＰ[γ−３５Ｓ](１２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ)の存在下で、ＳＰＡ−ビーズ(Amersham-Pharmacia)によって固定化されたＳ１Ｐ受容体発現膜蛋白質（１０−２０μｇ/ウエル）に添加する。９６ウエルのマイクロタイタープレート中で、室温で１２０分間インキュベーションの後、非結合ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]を遠心工程により分離する。膜結合ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]により誘発されたＳＰＡビーズのルミネセンス(luminescence)を、ＴＯＰｃｏｕｎｔプレートリーダー(Packard)で定量する。ＥＣ５０を、標準曲線に適合するソフトウエアーを使用して計算する。
Figure 0004512592
Ｂ．インビボ：血液リンパ球減少(depletion)
式Ｉの化合物または賦形剤(vehicle)を、ラットに胃管栄養法によって経口的に投与する。血液学的モニタリングのための尾の血液を、個々の基底値を得るために−１日目、そして適用の２、６、２４、４８および７２時間後に得る。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は、０.０３〜３ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合、末梢血リンパ球を減少させる。たとえば、以下の結果が得られる：
５０％以上の末梢血リンパ球の減少
実施例１：０.５ｍｇ／ｋｇ経口で６時間後、＞１ｍｇ／ｋｇ経口で４８時間後
実施例５：０.２ｍｇ／ｋｇ経口で６時間後、＞１ｍｇ／ｋｇ経口で４８時間後
実施例９：０.２ｍｇ／ｋｇ経口で６時間後
式Ｉの化合物は、それゆえ、リンパ球相互作用により介在される疾患または障害、たとえば移植において、細胞、組織または臓器同種移植片または異種移植片の急性または慢性拒絶反応、または臓器移植後臓器機能障害、移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、たとえば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病およびその合併症、血管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼病(Graves ophthalmopathy)、円形脱毛症およびその他、アレルギー性疾患、たとえばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、任意選択的に内在する異常反応を伴う炎症性疾患、たとえば、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、刺激性接触性皮膚炎および更に湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫介在疾患の皮膚発現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再潅流傷害、たとえば心筋梗塞、卒中、腸管虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、癌、たとえば乳癌、Ｔ細胞リンパ腫瘍またはＴ細胞白血病、新脈管形成、感染症、たとえば毒素性ショック(たとえば超抗原(superantigen)誘発)、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染症、たとえばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染、または老人性痴呆症の処置および／または予防に有用である。細胞、組織または固形臓器移植の例には、たとえば膵臓島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経細胞組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、大腸、膵臓、気管または食道が含まれる。上記の使用のために、必要な服用量はもちろん投与方式、処置すべき個々の病状および所望の効果に依存して変化する。
通常、約０.０３〜２.５ｍｇ／ｋｇ体重の一日量の全身投与で、十分な結果が得られることが示される。大型哺乳動物、たとえばヒトで指示される一日投与量は、約０.５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、たとえば、１日４回までの分割投与でまたは放出遅延型で投与するのが便利である。経口投与のための好適な単位投与形態では、約０.１〜５０ｍｇの活性成分が含まれる。
たとえば、式ＩＩである式Ｉの化合物は、任意の慣例的な経路で、特に経腸的に、たとえば、経口で、たとえば錠剤またはカプセルの形で、または非経口的に、たとえば注射用溶液または懸濁液の形で、局所的に、たとえばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻的にまたは坐薬の形で投与することができる。遊離形態または薬学的に許容される塩形態のたとえば、式ＩＩである式Ｉの化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に含む薬剤組成物は、慣例的な方法で、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することにより製造することができる。
たとえば、式ＩＩである式Ｉの化合物は、たとえば、上記に示されるように、遊離形態または薬学的に許容される塩形態で投与することができる。このような塩は、慣例的な方法で製造することができ、遊離化合物と同等な活性を示す。
上記に従って、本発明はさらに以下のものを提供する：
１.１ 処置を必要とする対象におけるリンパ球が介在する障害または疾患、たとえば上記のようなものを予防または処置する方法であり、該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法；
１.２ 処置を必要とする対象における急性もしくは慢性移植拒絶反応またはＴ細胞介在炎症性もしくは自己免疫性疾患、たとえば上記のようなものを予防または処置する方法であり、該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法；
２. たとえば、上記１.１または１.２に示す任意の方法において、薬剤として使用するための、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態である式Ｉの化合物。
３. たとえば上記１.１または１.２の任意の方法に使用するための、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態である、たとえば、式ＩＩである式Ｉの化合物を、その目的のための薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含んでなる薬剤組成物。
４. 上記１.１または１.２の任意の方法に使用するための薬剤組成物の製造に使用するための、たとえば、式ＩＩである式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
式Ｉの化合物は、唯一の活性成分として、または、他の薬剤、たとえば、同種移植または異種移植片の急性または慢性拒絶反応または炎症性もしくは自己免疫性疾患の処置または予防のための、たとえば、免疫抑制剤または免疫調節剤または他の抗炎症剤、または、化学療法剤、たとえば、悪性細胞抗増殖剤と組み合わせて、たとえば、そのアジュバントとして投与し得る。たとえば式ＩＩである式Ｉの化合物は、カルシニューリン阻害剤、たとえばサイクロスポリンＡ、ＦＫ５０６またはＩＳＡＴＸ２４７；ｍＴＯＲ阻害剤、たとえばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１、ＴＡＦＡ−９３、バイオリムス７(biolimus 7)またはバイオリムス９(biolimus 9)；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、たとえばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、たとえば、ＦＴＹ７２０またはそのアナログ；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたは免疫抑制性ホモログ、そのアナログまたは誘導体；免疫抑制性モノクローナル抗体、たとえば、白血球受容体、たとえば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそのリガンドに対するモノクローナル抗体；他の免疫調節性化合物、たとえば、ＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部、たとえば非ＣＴＬＡ４蛋白配列に結合したＣＴＬＡ４またはその変異体の少なくとも細胞外部分を有する組み換え結合分子、たとえばＣＴＬＡ４Ｉｇ(たとえば、ＡＴＣＣ６８６２９として呼ばれている)またはその変異体、たとえばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、たとえばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または化学療法剤、たとえばパクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン、ドキソルビシンまたは５−フルオロウラシル；または抗感染症剤と組み合わせて使用することができる。
式Ｉの化合物が他の免疫抑制／免疫調節(immunomodulatory)、抗炎症、化学療法または抗感染症療法と共に投与される場合、併用投与される免疫抑制化合物、免疫調節化合物、抗炎症化合物、化学療法化合物または抗感染症化合物の投与量は、もちろん、使用される併用剤のタイプ、たとえばそれがステロイドかまたはカルシニューリン阻害剤か、使用される具体的薬剤、処置する病状などに依存して変化する。上記に従って、本発明は更に以下の態様を提供する：
５. 治療的に有効な非毒性量の式Ｉの化合物を、少なくとも一つの第２薬剤物質、たとえば、上記のような、たとえば、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤と、たとえば、同時または順次に、共投与することを含んでなる、上記の方法。
６. ａ)本明細書に開示される遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態である式Ｉの化合物である第１薬剤、およびｂ)少なくとも一つの併用剤、たとえば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染症剤を含んでなる、薬学的組み合わせ、たとえばキット。キットは、その投与のための指示書を含み得る。
本明細書で使用する、“共投与(co-administration)”または“併用投与(combined administration)”などの用語は、選択した治療剤をひとりの患者に投与することを含むことを意味し、これらの薬剤を必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与するとは限らない、治療計画(treatment regimens)を含むことを意図する。
本明細書で使用する、“薬学的組み合わせ(pharmaceutical combination)”という用語は、１個以上の活性成分を混合することまたは組み合わせることに由来する生成物を意味し、活性成分の固定されたまたは固定されていない組み合わせの両方を含む。“固定された組み合わせ”という用語は、活性成分、たとえば式Ｉの化合物と併用剤の両方を一人の患者に同時に一つの存在物(single entity)または調剤(dosage)の形態で投与することを意味する。“固定されていない組み合わせ”という用語は、活性成分、たとえば式Ｉの化合物と併用剤の両方を、一人の患者に別々の存在物として、一緒に、同時に、あるいは順次に、特定の時間的制限なしに投与することを意味し、こうした投与は、治療的有効量の二つの化合物を患者の体内に提供する。後者はまたカクテル療法、たとえば、３種またはそれ以上の活性成分の投与にも適用される。

Claims (12)

  1. 遊離の形態または塩の形態である式Ｉ
    Figure 0004512592
    ｛式中、
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｃ １−９アルコキシ、Ｃ１−９ハロアルコキシ、またはＣ １−４ アルコキシまたはフェニルによって置換されたフェニルによって末端の炭素原子上で置換されたＣ １−９ アルコキシであり、
    Ｒ３は、−ＣＨ ２ ＯＨまたは−ＣＨ ２ Ｏ−ＰＯ（ＯＨ） ２ であり、
    Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、Ｈであり、
    環Ａは、二つの更なる置換基Ｒ ６ およびＲ ７ によって置換され、
    Ｒ ６ は、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロまたはブロモであり、
    Ｒ ７ は、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロまたはブロモである｝
    の化合物。
  2. Ｒ ６ およびＲ ７ が、それぞれＲ ２ のオルト位に存在する請求項１に記載の化合物。
  3. 遊離の形態または塩の形態である次の３次元立体配置
    Figure 0004512592
     ｛式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ および環Ａは、請求項１と同義である｝
    を有する式Ｉの化合物である請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ ６ が、メチル、トリフルオロメチル、クロロまたはブロモである請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ ６ が、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシまたはメチルである請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ ７ が、メチル、トリフルオロメチル、クロロまたはブロモである請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ ７ が、クロロ、フルオロ、ブロモまたはトリフルオロメチルである請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ ２ が、Ｃ １−６ アルコキシである請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 遊離の形態または塩の形態である式Ｉの化合物が、以下の化合物の群から選択される請求項１に記載の化合物：
    （Ｒ）−２−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−４−ペンチルオキシ−フェニル）−２−メチル−ブタン−１−オール・ヒドロトリフラート
    （Ｒ）−２−アミノ−４−（３−ブロモ−５−メチル−４−ペンチルオキシ−フェニル）−２−メチル−ブタン−１−オール・ヒドロトリフラート
    （Ｒ）−２−アミノ−４−（３，５−ジブロモ−４−ペンチルオキシ−フェニル）−２−メチル−ブタン−１−オール・塩酸塩
    リン酸モノ−［（Ｒ）−２−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−４−ペンチルオキシ−フェニル）−２−メチル−ブチル］エステル
    （Ｒ）−２−アミノ−４−［３−クロロ−５−メトキシ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペンチルオキシ）−フェニル］−２−メチル−ブタン−１−オール・塩酸塩
    リン酸モノ−｛（Ｒ）−２−アミノ−４−［３−クロロ−５−メトキシ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペンチルオキシ−フェニル］−２−メチル−ブチル｝エステル
    （Ｒ）−２−アミノ−４−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ペンチルオキシ−フェニル）−２−メチル−ブタン−１−オール・塩酸塩
    （Ｒ）−２−アミノ−４−（３−クロロ−５−メトキシ−４−ペンチルオキシ−フェニル）−２−メチル−ブタン−１−オール・ヒドロトリフラート
    （Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−エトキシ］−５−メトキシ−フェニル｝−２−メチル−ブタン−１−オール・ヒドロトリフラート
    リン酸モノ−（（Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−エトキシ］−５−メトキシ−フェニル｝−２−メチル−ブチル）エステル
    （Ｒ）−２−アミノ−４−［４−（２−ビフェニル−４−イル−エトキシ）−３−クロロ−５−メトキシ−フェニル］−２−メチル−ブタン−１−オール・ヒドロトリフラート。
  10. 遊離の形態または塩の形態である式Ｉの化合物が、以下の化合物の群から選択される請求項１に記載の化合物：
    （Ｒ）−２−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−４−ペンチルオキシ−フェニル）−２−メチル−ブタン−１−オール・ヒドロトリフラート
    リン酸モノ−［（Ｒ）−２−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−４−ペンチルオキシ−フェニル）−２−メチル−ブチル］エステル
    （Ｒ）−２−アミノ−４−［３−クロロ−５−メトキシ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペンチルオキシ）−フェニル］−２−メチル−ブタン−１−オール・塩酸塩
    リン酸モノ−｛（Ｒ）−２−アミノ−４−［３−クロロ−５−メトキシ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペンチルオキシ−フェニル］−２−メチル−ブチル｝エステル
    （Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−エトキシ］−５−メトキシ−フェニル｝−２−メチル−ブタン−１−オール・ヒドロトリフラート
    リン酸モノ−（（Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−エトキシ］−５−メトキシ−フェニル｝−２−メチル−ブチル）エステル。
  11. 薬剤として使用するためおよび薬剤の製造に使用するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩をその目的のための薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含んでなる薬剤組成物。
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