MXPA06013624A - Derivados de amino-propanol. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la formula (1) en donde R1, R2, R3, Ra y R5, son como se definen en la especificacion, procesos para su produccion, sus usos, en particular en transplantes, y composiciones farmaceuticas que lo contienen.

Description

DERIVADOS DE AMINO-PROPANOL La presente invención se refiere a derivados de amino-propanol, proceso para su producción, sus usos y composiciones farmacéuticas que los contienen. Más particularmente, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I: en donde: R-i es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por OH , alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono o 1 a 6 átomos de flúor; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; R2 es un radical de la fórmula (a), (b) o (c): (a) (b) <c) en donde: R6 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente por cicloalquilo, fenilo, heteroarilo o un residuo heterocíclico, en donde el alquilo de 1 a 1 2 átomos de carbono es interrumpido opcionalmente por uno o más de O o C=O y en donde el fenilo, heteroarilo, cicloalquilo y/o residuo heterocíclico puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi; halógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; ciano; fenilo; y fenilo sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y ciano; R7 es H, fenilo o heteroarilo, en donde el fenilo y/o el heteroarilo pueden ser, independientemente, sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi; halógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por 1 a 5 átomos de flúor; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por 1 a 5 átomos de flúor y ciano; X es O, C=O, S o un enlace; Z es N o CH; es un residuo de la fórmula (d) o (e): en donde Y es CH o CF, R? es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; fenilo; Zi es un enlace directo, CH2, CH F, CF2 u O, y cada uno de R9 y R10 es, independientemente, H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 , 2 o 3 átomos de halógeno; y cada uno de R4 y R5 es, independientemente, H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 , 2 o 3 átomos de halógeno, o acilo; en forma libre o en forma de sal. El alquilo o la porción de alquilo puede ser de cadena recta o ramificada, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. El alquenilo puede ser, por ejemplo vinilo. El cicloalquilo puede ser, por ejemplo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Acilo puede ser un residuo W-CO en donde W es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Halógeno puede ser F, Cl, o Br, de preferencia F o Cl. Heteroarilo puede ser un anillo aromático de 5 a 8 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O y S, por ejemplo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, tiazolilo, tiofenilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo o pirazolilo. Por residuo heterocíclico se quiere decir un anillo heterocíclico de 3 a 8, de preferencia de 5 a 8, miembros, saturado o insaturado que comprende, por ejemplo tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, aziridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo. Los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición con por ejemplo ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro o sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales como sales de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metansulfonato o bencensulfonato. Los compuestos de la fórmula I y sus sales, en forma de hidrato o solvato son también parte de la invención. Cuando los compuestos de la fórmula I tienen centros asimétricos en la molécula, se obtienen varios isómeros ópticos. La presente invención abarca también enantiómeros, racematos, diastereoisómeros y mezclas de los mismos. Por ejemplo, el átomo de carbono central que soporta R-i , R2 y NR4R5 puede tener la configuración R o S. Generalmente se prefieren los compuestos que tienen la siguiente configuración tridimensional: además, cuando los compuestos de la fórmula I incluyen isómeros geométricos, la presente invención abarcada compuestos cis, compuestos trans y mezclas de los mismos. Consideraciones similares aplican en relación con los materiales de partida que exhiben átomos de carbono asimétricos o enlaces insaturados como se mencionó antes, por ejemplo compuestos de la fórmula II o lll como se indica más adelante. En los compuestos de la fórmula I, se prefieren los siguientes significados individualmente o en cualquier sub-combinación : 1 . RT es CH3 o CH2-OH; 2. R3 es un residuo de la fórmula -CH(R8)(OH) o de la fórmula -CH(R8)(OPO(OR9)(OR10)) 3. Cada uno de R4 y R5 es hidrógeno; 4. X es O o un enlace; 5. XR6 en la fórmula (a) es para con respecto al apéndice de la fórmula I; 6. En el radical naftil de la fórmula (b), XR6 está en posición 5; 7. R7 es hidrógeno, fenilo o tiofenilo; y 8. R8 es metilo, etilo, etinilo o fer /o; 9. R9 es H; 1 0. K -i o ® H . La presente invención incluye también un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, dicho proceso comprende: a) remover el grupo protector presente en un compuesto de la fórmula II: en donde R1 a R2 y R5 son como se definen anteriormente, R'3 es -Y(Rß)(OH) en donde Y y RT son como se definen anteriormente, y R'4 es un grupo protector amino, b) remover el grupo protector presente en un compuesto de la fórmula lll: en donde Ri , R2, RJ y R5 son como se definen anteriormente, R"3 es un residuo de la fórmula (e'): en donde Y, Zi y R8 son como se definen anteriormente, y cada uno de R'9 y R'?0 es un grupo hidrolizable o hidrogenolizable o R'9 y R'10 forman juntos un residuo de puente divalente fusionado opcionalmente a un anillo (por ejemplo anillo de benceno), y, cuando se requiere, convertir los compuestos de la fórmula I obtenidos en forma libre a la forma de sal deseada, o viceversa. La remoción del grupo protector puede ser llevada a cabo de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. La remoción de los grupos protectores de amino se puede efectuar convenientemente de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante hidrólisis, por ejemplo en medio ácido, por ejemplo usando ácido clorhídrico. Ejemplos de grupos protectores para grupos amino son, por ejemplo como se describe en "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica" de T.W. Greene, j. Wiley & Sons NY, 2a ed., capítulo 7, 1 991 , y referencias en el mismo, por ejemplo bencilo, p-metoxibencilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, trialquilsililo, acilo, ter-butoxi- carbonilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenil metoxicarbonilo, trifluoruroacetilo y lo similares. La presente invención incluye también un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula II, en donde X es O o S, dicho proceso comprende alquilar un compuesto de la fórmula IV: en donde R, , R'3 l R'4, R5 son como se definen antepormente, y R'2 es un radical de la fórmula (a') o (b') o (c') o (d'): (a') <b') (C) on en donde R7 es como se define anteriormente, para introducir el residuo Rß deseado. La alquilación de los compuestos de la fórmula IV puede realizarse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante sustitución nucleofílica , por ejemplo mediante reacción con un agente de alquilación Rß-X3 en donde X es mesilato, tosilato, triflato, nosilato o un halógeno, por ejemplo cloruro bromuro o yoduro. La alquilación se puede llevar a cabo también siguiendo el protocolo de Mitsunobu (por ejemplo como se describe en Organic Preparations and Procedures International 28, de Hughes, 127-64, 1 996 o Org. React. , de Hughes, 42, 335, 1 992), en síntesis de soporte de fase en solución o sólida, por ejemplo uniendo el compuesto de la fórmula IV a una resina. Alternativamente, se puede usar cualquier trifenilfosfina o por ejemplo azocarboxilato de dietilo unido a una resina, por ejemplo poliestireno. En la medida en que la producción de los materiales de partida no se describe de manera particular, los compuestos son conocidos o pueden ser preparados de manera análoga a métodos conocidos en la técnica o como se describe en los Ejemplos a continuación en la presente. Los siguientes Ejemplos son ilustrativos de la invención . Los puntos de fusión no están corregidos. RT = temperatura ambiente DMF = N , N-dimetilformamida AcOEt = acetato de etilo THF = tetrahidrofurano RP-HPLC = cromatografía de líquido de alto rendimiento de fase inversa TFA = ácido trifluoroacético Esquema 1 : Perspectiva general de la síntesis. Los métodos A, B, G y H son conocidos en la técnica, y pueden realizarse, por ejemplo como se describe en Síntesis 2003, 1667, de K. Hinterding. M puede ser cualquier metal o sal de metal usado en las reacciones de adición para aldehidos, conocidos en la técnica, por ejemplo MgCl, MgBr, Mgl, Li, Zn, Cu . PG significa grupo protector.

Preparación del éster ter-butílico del ácido f(R)-1 -formii-3-(4-heptifoxi-fenil)-1 -metil-propil]-carbámico (Método D): A una solución agitada del éster ter-butílico del ácido [(R)-1 -hidroximetil-3-(4-heptiloxi-fenil)-1 -metil-propil]-carbámico (1 .98 g , 5.03 mmol) en CH2CI2 (20 ml) se agrega N-morfolin-N-óxido (884 mg, 7.54 mmol) y perrutenato de tetra-n-propilamonio (177 mg, 0.50 mmol). La mezcla se agita a RT durante 1 hora. La mezcla se filtra después en un cojín corto de SiO2 eluyendo con éter dietílico. El filtrado se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título. El producto crudo es suficientemente puro para ser usado en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1 H RM N (CDCI3): 9.33 (s, 1 H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.82-6.76 (m, 2 H), 5.1 8 (br s, 1 H), 3.92 (t, 2H), 2.60-2.49 (m, 1 H), 2.44-2. 1 9 (m, 2 H), 2.01 -1 .93 (m, 1 H), 1 .80-1 .71 (m, 2H), 1 .55 (s, 3H), 1 .48-1 .25 (m, 1 7H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI + ): m/z = 414.2 [M+ Na]J Preparación del éster ter-butílico del ácido {(R)-3-[4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-1 -formil-1 -metil-propil}-carbámico El compuesto del título se prepara como se describe antes (Método D). MS (ESI + ): m/z = 430.2 [M + Na]+, 837.5 [2M + Na]+ Preparación del éster ter-butílico del ácido {(R)-3-[4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-1 -hidroximetil-1 -metil-propil}-carbámico (Método C): A una solución agitada del éster ter-butílico del ácido [(R)-1 -hidroximetil-3-(4-hidroxi-fenil)-1 -metil-propil]-carbámico (1 .0 g, 3.39 mmol) en DMF (2 ml) se agrega imidazol (1 .1 5 g , 16.9 mmol) y cloruro de ter-butildimetilsilil (1 .28 g, 8.49 mmol). La reacción se agita a RT durante 6 horas . La mezcla de reacción se vierte después en una mezcla bifásica de AcOEt y NaHCO3 (solución acuosa saturada). La fase acuosa se extrae dos veces con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4) y se concentran a presión reducida. La cromatografía de columna eluyendo con AcOEt al 3% en heptano da el éster ter-butílico del ácido {(R)-l -(ter-butil-dimetil-si la niloximetil)-3-[4-(ter-butil-di meti l-si la niloxi)-f enil]- 1 -metil-propil}-carbámico como un aceite incoloro. MS (ESI + ): m/z = 546.3 [M + Na]+, 1 069.5 [2M + Na]J A una solución agitada del éster ter-butílico del ácido {(R)-1 -(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-[4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-1 -metil-propil]-carbámico (8.84 g, 16.8 mmol) en acetonitrilo (1 50 ml) se agrega H2O (1 .52 ml, 84.3 mmol) y Sc(OTf)3 (83 g, 0.2 mmol). La reacción se agita a RT durante 3 horas. La mezcla de reacción se vierte después en una mezcla bifásica de AcOEt y NaHCO3 (solución acuosa saturada). La fase acuosa se extrae con AcOEt (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4) y se concentran a presión reducida . La cromatografía de columna eluyendo con AcOEt 0%->40% en heptano da el éster ter-butílico del ácido {(R)-3-[4-(ter-butil-d imetil-silaniloximetil)-f enil]- 1 -hidroximetil- 1 -metil-propil}-carbámico como un aceite incoloro . MS (ESI + ): m/z = 473.2 [M + Na+CH3CN]+, 841 .3 [2M + Na]J Preparación del éster ter-butílico del ácido {(1 R, 2R)-1 -[2-(4-heptiloxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-1 -metil-propil}-carbámíco y el éster ter-butílico del ácido {(1R,2S)-1-[2-(4-heptiloxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-1-metil-propil}-carbámico (Método E): A una solución agitada del éster ter-butílico del ácido [(R)-1 -formil-3-(4-heptiloxi-fenil)-1 -metil-propil]-carbámico (380 mg, 0.97 mmol) en éster dietílico (3 ml) enfriada a 0o C se agrega MeMgBr (1.62 ml, 3.0 M en Et2O, 4.9 mmol) y la fracción se agita a 0o C durante 1.25 horas. La mezcla de reacción se vierte entonces en una mezcla bifásica de AcOEt y NH4CI (solución acuosa saturada). La fase acuosa se extrae con AcOEt (tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4) y se concentran a presión reducida. La cromatografía de columna eluyendo con AcOEt al 20% en heptano da una mezcla de los compuestos del título (d.r. = 3:1). Los diastereoisómeros se separan mediante RP-HPLC en una columna ZORBAX Extenr C-18 eluyendo con CH3CN 5%->95% en H2O (+0.1% TFA). (1R,2R): 1H-RMN (CDCI3): 7.10-7.02 (m, 2H), 6.82-6.77 (m, 2H), 4.58 (br s, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.86 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 7 Hz, 1H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.48-1.25 (m, 20H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H). [a]D25 = -5.4 (c=0.65, CHCI33). (1R,2S): 1H-RMN (CDCI3): 7.11-7.06 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 2H), 4.56 (br s, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.82 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 7 Hz, 1H), 2.63 (dt, J = 5 Hz, 12 Hz, 1H), 2.48 (dt, J = 5Hz, 12 Hz, 1H), 2.15 (dt, J = 5 Hz, 12 Hz, 1H), 1.95 (dt, J = 5 Hz, 12 Hz, 1H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.70-1.25 (m, 17H), 1.19 (d, J = 7 H, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H). f ]D25 = -8.0 (c=1.0, CHCI33). Preparación del éster ter-butílico del ácido {(1S,2S)-1-[2-(4-heptiloxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-1-metil-propil}-carbámico y el éster ter-butílico del ácido {(1 S,2R)-1 -[2-(4-heptiloxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-1 -metil-propil}-carbámico Los compuestos del título se preparan como se describe antes (Método E). (1S.2S): 1H-RMN (CDCl3): 7.10-7.02 (m, 2H), 6.82-6.77 (m, 2H), 4.58 (b, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.86 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 7 Hz, 1H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.70- 1.61 ( , 1H), 1.48-1.25 (m, 20H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H). [a]D25 = +5.3 (c=0.65, CHCI3). (1S,2R): 1H-RMN (CDCI3): 7.11-7.06 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 2H), 4.56 (br s, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.82 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 7 Hz, 1H), 2.63 (dt, J = 5 Hz, 12 Hz, 1H), 2.48 (dt, J = 5Hz, 12 Hz, 1H), 2.15 (dt, J = 5 Hz, 12 Hz, 1H), 1.95 (dt, J = 5 Hz, 12 Hz, 1H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.70-1.25 (m, 17H), 1.19 (d, J = 7 H, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H). [a]D25 = +9.5 (c=1.2, CHCI3). Preparación del éster ter-butílico del ácido ((1 R,2R)-1 -{2-[4-ter-butil-dimetil. silaniloxi)-fenil]-etil}-2-hidroxi-1-metil-propil}-carbámico y el éster ter-butílico del ácido ((1 S,2R)-1 -{2-[4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-etil}-2-hidroxi- 1 -metil-propilj-carbémico Los compuestos del título se preparan como se describe antes (Método E). MS (ESI+): m/z = 869.4 [2M+Na)J Preparación del éster ter-butílico del ácido {(1R,2R)-2-hidroxi-1-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-1-metil-propil}-carbámico (Método F).

A una solución agitada del éster ter-butílico del ácido {(1 R.2R)-1 -{2-[4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-etil}2-hidroxi-1 -metil-propil)-carbámico (19 g, 0.045 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se agrega HF (0.2 ml, solución al 40%) y la reacción se agita a RT durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se vierte después en una mezcla bifásica de AcOEt y NaHCO3 (solución acuosa saturada). La fase acuosa se extrae con AcOEt (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4) y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía de columna eluyendo con AcOEt al 30% en heptano da el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3): 7.03 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.58 (br s, 1 H), 3.80 (q, J = 6 Hz, 1 H), 2.62 (dt, J = 5 Hz, 1 3 Hz, 1 H), 2.46 (dt, J = 5 Hz, 13 Hz, 1 H), 2.19 (dt, J = 5 Hz, 13Hz, 1 H), 1 .95 (dt, J = 5 Hz, 1 3 Hz, 1 H), 1 .45 (s, 9H), 1 .20 (d, J = 7 Hz, 3H), 1 .1 5 (s, 3H). Ejemplo 1 : (2R,3R)-3-amino-5-(4-heptiloxi-fenil)-3-metil-pentan-2-ol El éster ter-butílico del ácido {(1 R, 2R)-1-[2-(4-heptiloxi-fenil)- etii]-2-hidroxi-1-metil-propil}-carbámico (30 mg, 0.074 mmol) se disuelve en una solución saturada de HCl en metanol. La solución se agita a RT durante 2 horas. Después de eliminar el solvente bajo presión reducida, se purifica el compuesto mediante trituración con Et2O y se obtiene como su sal de hidrocloruro. H-RMN (CDCI3): 8.12 (br s, 3H), 7.09 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.60 (br s, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.85 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 1.97-1.88 ( , 2H), 1.77-1.61 ( , 2H), 1.47- 1.23 (m, 11H), 1.20 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z = 308.2 [M+H]J Ejemplo 2: (2S,3R)-3-amino-5-(4-heptiloxi-fenil)-3-metil-pentan-2-ol El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 usando materiales de partida adecuados. El compuesto se liofilizó a partir de dioxano para dar un polvo blanco, amorfo. 1H-RMN (d6-DMSO): 7.79 (br s, 3H), 7.09 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3.90 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.72-3.63 (m, 1H), 2.65-2.45 (m, 2H), 1.81 (dt, 4 Hz, 13 Hz, 1H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.42-1.22 (m, 8H), 1.20 (s, 3H), 1.11 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI + ): m/z = 308.2 [M + H]J Ejemplo 3: (2S,3S)-3-amino-5-(4-heptiloxi-fenil)-3-metil-pentan-2-ol El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 usando materiales de partida adecuados. El compuesto se purifica mediante digeración con Et2O y se obtiene como se sal de hidrocloruro. 1H-RMN (CSCI3): 8.12 (br s, 3H), 7.09 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.60 (br s, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.85 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 2H), 1.47-1.23 (m, 11H), 1.20 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 308.2 [M + H]J Ejemplo 4: (2R,3S)-3-amino-5-(4-heptiloxi-fenil)-3-metil-pentan-2-ol El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 usando materiales de partida adecuados. El compuesto se liofilizó a partir de dioxano para dar un polvo blanco, amorfo. 1H-RMN (d6-DMSO): 7.79 (br s, 3H), 7.09 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 5 Hz, 1H), 3.90 (t, j = 7 Hz, 2H), 3.72- 3.63 (m, 1H), 2.65-2.45 (m, 2H), 1.81 (dt, 4 Hz, 13 Hz, 1H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.42-1.22 (m, 8H), 1.20 (s, 3H), 1.11 (d, j = 7 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI + ): m/z = 308.2 [M + H]J Ejemplo 5: (3R,4R)-4-amino-6-(4-heptiloxi-fenil)-4-metil-pentan-3-ol A una solución agitada del éster ter-butílico del ácido {(1 R.2R)-1 -l2-(4-hep\iloxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-1 -metil-butil]-carbámico (25 mg, 0.06 mmol) en CH2CI2 (3 ml) se agrega TFA (0.3 ml). La solución se agita a RT durante 2 horas. Después de eliminar el solvente bajo presión reducida, el residuo se liofiliza a partir de dioxano para dar el compuesto del título como su sal de trifluoroacetato como un polvo blanco amorfo. 1H-RMN (d6-DMSO): 7.69 (br s, 3H), 7.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.90 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.35-3.22 (m, 1 H), 2.60-2.45 (m, 2H), 1 .81 (dt, 4 Hz, 13 Hz, 1 H), 1 .70-1 .44 (m, 5H), 1 .40-1 .25 (m, 1 1 H), 0.92 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI + ): m/z = 322.2 [M + H]J Ejemplo 6: (3S,4R)-4-amino-6-(4-heptiloxi-fenil)-4-metil-hexan-3-ol El compuestos del título se prepara como se describe en el Ejemplo 5 usando los materiales de partida apropiados. El compuesto fue liofilizado a partir de dioxano para dar un polvo blanco, amorfo. 1 H (d6-DMSO): 7.66 (br s, 3H), 7.1 0-7.04 (m, 2H), 6.85-6.80 (m , 2H), 5.45 (br s, 1H), 3.89 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.40-3.25 (m, 1H), 2.60- 2.40 (m, 2H), 1.80 (dt, J = 4 Hz, 13 Hz, 1H), 1.70-1.61 (m, 4H), 1.52- 1.42 (m, 1H), 1.40-1.19 (m, 8H), 1.12 (s, 3H), 0.92 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI + ): m/z = 322.2 [M + Hf. Ejemplo 7: (1 R,2R)-2-amino-4-(4-heptiloxi-fenil)-2-metil-1-fenil-butan- 1-ol El compuesto del título se prepara de manera análoga al Ejemplo 1 usando materiales de partida apropiados. El producto se purifica mediante RP-HPLC (ZORBAX Extend C-18) eluyendo con CH3CN en H O 5%->95% (+0.1% TFA). El compuesto fue liofilizado a partir de dioxano para dar un polvo blanco, amorfo. 1H (d6-DMSO): 7.70 (br s, 3H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.82-6.78 (m, 2H), 6.40 (br s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.88 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.67-2.41 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 8H), 1.11 (s, 3H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI + ): m/z = 370.2 [M + H]J Ejemplo 8: (1S,2R)-2-amino-4-(4-heptiloxi-fenil)-2-metil-1-fenil-butan-1-ol El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 usando materiales de partida apropiados. El compuesto es liofilizado a partir de dioxano para dar un polvo blanco, amorfo. 1 H (d6-DMSO): 7.90 (br s, 3H), 7.40-7.28 (m, 5H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.40-6.36 (m, 1 H), 4.70-4.65 (m, 1 H), 3.88 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.33-3.28 (m, 1 H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1 .89-1 .78 (m, 1 H), 1 .69- 1 .61 (m, 2H), 1 .45- 1 .20 (m, 1 1 H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI + ): m/z = 370.2 [M+H]J Ejemplo 9: (R)-4-amino-6-(4-heptiloxi-fenil)-4-metil-hex- 1 -in-3-ol A una solución agitada de trimetilsililo trimetilsililacetileno (0. 18 ml, 1 .27 mmol) en THF (18 ml) a -78° C se agrega n-butillitio (0.49 ml, en ciciohexano 2.5 M). Después de 5 minutos, se agrega el éster R-butílico del ácido [(R)-1 -formil-3-(4-heptiloxi-fenil)-1 -metil-propil]-carbámico (200 mg, 0.51 mmol) en THF (2 ml) y la reacción se agita a -78° C durante 5 horas. Después de ese tiempo, se deja de enfriar y la reacción se agita durante 16 horas a RT. La mezcla de reacción se vierte después en una mezcla bifásica de AcOEt y NaHCO3 (solución acuosa saturada). La fase acuosa se extrae con AcOEt (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO ) y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía de columna eluyendo con AcOET 8%->45% en heptano da (R)-5-etinil-4-[2-(4-heptiloxi-fenil)-etil]-4-metil-oxazolidin-2-ona y su epímero C5. A una solución agitada de (R)-5-etinil-4-[2-(4-heptiloxi-fenil)-etil]-4-metil-oxazolidin-2-ona en etanol (1 ml) se agrega NaOH ( 1 ml , solución acuosa 1M). La mezcla se calienta a temperatura de reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se vierte después en una mezcla bifásica de AcOEt y NaHCO3 (solución acuosa saturada). La fase acuosa se extrae con AcOEt (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4) y se concentran bajo presión reducida. El producto se purifica mediante RP-HPLC (ZORBAX Extend C-18) eluyendo con CH3CN en H2O 5%->95% (+0.1% TFA) para dar el compuesto del título. 1H (d6-DMSO): 7.70 (br s, 3H), 7.03 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.53 (br s, 1H), 3.89 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.11-1.92 (m, 2H), 1.73 (qt, J = 7 Hz, 2H), 1.50-1.21 (m, 11H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI + ): m/z = 318.2 [M+H]J Ejemplo 10: (R)-4-amino-6-(4-heptiloxi-fenil)-4-metil-hex-1-in-3-ol (epímero C3 del Ejemplo 9) El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 usando materiales de partida apropiados. El producto se purifica mediante RP-HPLC (ZORBAX Extend C-18) eluyendo con CH3CN en H2O 5%->95% (+0.1% TFA) para dar el compuesto del título. H RMN (d6-DMSO): 7.85 (br s, 3H), 7.09 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.52 (br s, 1 H), 3.90 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.75-2.50 (m, 3H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.75 (qt, J = 7 Hz, 2H), 1.50-1.23 (m, 11H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI + ): m/z = 318.2 [M + H]J Ejemplo 11: (2S,3R)-3-amino-5-(6-pentiloxi-naftalen-2-il)-3-metil- pentan-2-o) El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 usando materiales de partida apropiados. El producto se liofiliza a partir de dioxano para dar un polvo blanco, amorfo. H RMN (MeOD): 7.82 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 4.69 (s, 3H), 4.20 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.95 (q, J = 7 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 9 Hz, 2H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.68-1.50 (m, 7H), 1.38 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI + ): m/z = 330.2 [M+H]J Ejemplo 12: (2R,3R)-3-amino-5-(6-pentiloxi-naftalen-2-il)-3-metil-pentan-2-ol El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 usando materiales de partida apropiados. El compuesto se liofiliza a partir de dioxano para dar un polvo blanco, amorfo. 1H RMN (MeOD): 7.68 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 4.55 (s, 3H), 4.08 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.88 (q, J = 7 Hz, 1H), 2.90-2.71 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 3H), 1.55-1.39 (m, 4H), 1 .32 (s, 3H), 1 .25 (d, J = 8 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 330.2 IM + H]J Ejemplo 13: (2S,3R)-3-amino-3-metil-5-[4-(5-fenil-pentiloxi)-fenil]pentan-2-ol) El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 usando materiales de partida apropiados. El producto se liofilizó a partir de dioxano para dar un polvo blanco, amorfo. 1 H RMN (MeOD): 7.28-7.10 (m, 7H), 6.88-6.80 (m, 2H), 4.60 (br s, 3H), 3.95 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.70 (q, j = 7 Hz, 1 H), 2.70-2.59 ( , 4H) , 2.04-1 .92 (m, 1 H), 1 .85-1 .66 (m, 5H), 1 .55-1 .45 (m, 2H) , 1 .38 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 356.2 [M + H]J Ejemplo 14: (2R,3R)-3-amino-3-metil-5-[4-(4-fenil-butox¡)-fenil]-pentan-2-ol El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 usando materiales de partida apropiados. El compuesto se liofilizó a partir de dioxano para dar un polvo blanco, amorfo. 1 H RMN (MeOD): 7.28-7.08 (m, 7H), 6.86-6.80 (m, 2H) , 4.57 (br s, 3H), 3.98-3.92(m, 2H), 3.82 (q , J = 7 Hz, 1 H), 2.70-2.53 (m, 4H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 5H), 1.26 (s, 3H), 1.21 (d, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI + ): m/z = 342.3 [M + H]J Ejemplo 5: (2S,3R)-3-amino-3-metil-5-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-pentan-2-ol El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 usando materiales de partida apropiados. El compuesto se liofilizó a partir de dioxano para dar un polvo blanco, amorfo. 1H RMN (MeOD): 7.27-7.08 (m, 7H), 6.84-6.80 (m, 2H), 4.58 (br s, 3H), 3.97-3.92(m, 2H), 3.72 (q, J = 7 Hz, 1H), 2.70-2.54 (m, 4H), 1.91-1.84 ( , 1H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI + ): m/z = 342.3 [M + H]J Ejemplo 16: (2S,3R)-3-amino-5-[4-(2-bifenil-4-il-etoxi)-fenil]-3-metil-pentan-2-ol El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 usando materiales de partida apropiados. El compuesto se liofilizó a partir de dioxano para dar un polvo blanco, amorfo. 1H RMN (MeOD): 7.64-7.55 (m, 4H), 7.47-7.38 (m, 4H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 2H), 4.60 (br s, 3H), 4.22 (t, j = 7 Hz, 2H), 3.73 (q, J = 7 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.68-2.58 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (d, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 390.2 [M + H]J Ejemplo 17: (2R,3R)-3-amino-5-[4-(2-bifenil-4-il-etoxi)-fenil]-3-metil-pentan-2-ol El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 usando materiales de partida apropiados. El compuesto se liofilizó a partir de dioxano para dar un polvo blanco, amorfo. 1H RMN (MeOD): 7.67-7.58 (m, 4H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.17 (d, j = 9 Hz, 2H), 6.90 (d, j = 9 Hz, 2H), 4.60 (br s, 3H), 4.23 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.82 (q, j = 7 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.93 (dt, J = 5 Hz, 14 Hz, 1H), 1.77 (dt, J = 5 H, 14 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI + ): m/z = 390.2 [M + H]J Ejemplo 18. Ester mono-[(1R,2R)-2-amino-4-(4-heptiloxi-fenil)-1,2-dimetil-butílico] del ácido fosfórico El éster ter-butílico del ácido {(1 R,2R)-2-(di-ter-butoxi-fosforiloxi)-1-[2-(4-heptoloxi-fenil)etil]-1-metil-propil}-carbámico (40 mg, 0.067 mmol) se disuelve en una solución saturada de HCl en metanol(5 ml) y se agita a RT durante 24 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida. La liofilización a partir de dioxano/H2O (3:1) da el compuesto del titulo como un polvo blanco, amorfo. 1H RMN (MeOD): 7.14 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.92 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.73 (dt, J = 5 Hz, 14 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 5 Hz, 14 Hz, 1H), 2.00 (dt, J = 4 Hz, 14 Hz, 1H), 1.82 (dt, J = 4 Hz, 14 Hz, 1H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.50-1.27 (m, 14H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI + ): m/z = 388.2 [M + H]J Ejemplo 19. Ester mono-[(1 ,2R)-2-amino-4-(4-heptiloxi-fenil)-1 ,2-dimetil-butílico] del ácido fosfórico El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 18 usando materiales de partida apropiados. El compuesto se liofilizó a partir de dioxano para dar un polvo blanco, amorfo. H RMN (MeOD): 7.13 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.38-4.31 (m, 1H), 3.93 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 1 H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.48-1.27 (m, 14 H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI + ): m/z = 388.2 [M + H]J Ejemplo 20. Ester mono-[(1 R,2R)-2-amino-1,2-dimetil-4-(6-pentiloxi-naftalen-2-il)-butílico] del ácido fosfórico El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 18 usando materiales de partida apropiados. El compuesto se liofilizó a partir de dioxano para dar un polvo blanco, amorfo. 1H RMN (d6-DMSO): 7.71-7.63 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 4.33-4.21 (m, 1H), 4.03 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.88-2.60 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 4H), 1.47-1.30 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI + ): m/z = 432.1 [M+H]J Los compuestos de la fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo propiedades de modulación de recirculación de linfocitos, por ejemplo como se indica en pruebas in vitro y in vivo y por lo tanto, son indicados para terapia. A. In vitro Los compuestos de la fórmula I tienen afinidad de aglutinación a receptores humanos S1P individuales como se determina en los siguientes ensayos: Perfilado del receptor esfinqosina-1-fosafto (S1P) Se prueban actividades de compuestos agonistas en los receptores S1P humanos EDG-1 (S1P , EDG-3 (S1P3), EDG-5 (S1P2), EDG-6 (S1P4) y EDG-8 (S1P5). Se evalúa la activación del receptor funcional cuantificando el aglutinamiento de GTP [?-3oS] inducido de compuesto a la proteína de la membrana preparada a partir de células CHO o RH7777 transfectadas que expresan de manera estable el receptor S1P humano apropiado. La tecnología del ensayo usada es SPA (ensayo con base en proximidad de fulguración). Brevemente, los compuestos disueltos en DMSO se diluyen en serie y se agregan a receptor S 1 P inmovilizado en perla de SPA (Amersham-Pharmacia) que expresa proteína de membrana (10-20 µg/pozo) en la presencia de Hepes 50 mM, NaCI 1 00 mM, MgCI2 1 0 mM, GDP 10 µM, BSA 0.1 % libre de grasa y GTP [?35S] 0.2 nM (1200 Ci/ mmol). Después de incubación en placas de microtitulación de 96 pozos a RT durante 1 20 minutos, se separa el GTP [?35S] no unido mediante un paso de centrifugación. Se cuantifica la luminiscencia de perlas de SPA disparada por GTP [?35S] unido de membrana con un lector de placa TOPcount (Packard). Se calculan los EC5o usando software de ajuste de curva estándar. En este ensayo, los compuestos de la fórmula I tienen una afinidad de aglutinamiento al receptor S1 P <50 nM.

Agón = agonista B. ln vivo: Agotamiento de Linfocitos en Sangre Un compuesto de la fórmula I o el vehículo se administra oralmente mediante entubado a ratas. Se obtiene sangre de la cola para monitoreo hematológico en el día 1 para dar (os valores individuales de base, y a las 2, 6, 24, 48 y 72 horas después de la aplicación. En este ensayo, los compuestos de la fórmula I agotan los linfocitos de sangre periférica cuando se administran en una dosisde 0.03 a 3 mg/kg . Por ejemplo, se obtienen los siguientes resultados: agotamiento de linfocitos de sangre en más del 50%. Ejemplo 1 : 0.07 mg/kg p.o. después de 6 horas Ejemplo 12: 0.4 mg/kg p.o. después de 6 horas Ejemplo 13: 0.5 mg/kg p.o. después de 6 horas Ejemplo 14: 0. 1 mg/kg p.o. después de 6 horas Ejemplo 15: 0.6 mg/kg p.o. después de 6 horas Ejemplo 1 7: 0.2 mg/kg p.o. después de 6 horas Los compuestos de la fórmula I son, por lo tanto, útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o desórdenes mediadas por interacciones de linfocitos, por ejemplo, en transplantes, tal como rechazo agudo o crónico de alo- o xenoinjertos de células, tejido u órganos o función de injerto retrasada, injerto versus enfermedad del huésped, enfermedades autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroides de hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I o II y los desórdenes asociados con los mismos, vasculitis, anemia perniciosa, síndrome de Sjoegren, uveitis, psoriasis, oftalmopatía de Graves, alopecia areata y otros, enfermedades alérgicas, por ejemplo, asma alérgica, dermatitis atópica, rinitis/conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica por contacto, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerante, asma intrínseca, daño inflamatotio de pulmón, daño inflamatorio de hígado, daño inflamatorio glomerular, aterosclerosis, osteoartritis, dermatitis irritante por contacto y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutáneas de desórdenes mediados inmunológicamente, enfermedad inflamatoria del ojo, queratoconjuntivitis, miocarditis o hepatitis, daño por isq?emia/reperfusión, por ejemplo infarto al miocardio, derrame cerebral, isquemia de intestino, deficiencia renal o choque hemorrágico, choque traumático, angiogénesis, enfermedad de Alzheimer, cáncer, por ejemplo cáncer de pecho, linfomas de células T o leucemias de células T, que enfermedades infecciosas, por ejemplo choque tóxico (por ejemplo superantígeno inducido), choque séptico, síndrome de angustia respiratoria de adulto o infecciones virales, por ejemplo SIDA, hepatitis viral, infección bacteriana crónica, o demencia senil . Ejemplos de transplantes de células, tejidos u órganos sólidos incluyen, por ejemplo isletas pancreatitis, células germinales, médula de hueso, tejido de córnea, tejido neuronal, corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, riñon, hígado, intestino, páncreas, tráquea o esófago. Para los usos anteriores la dosificación requerida variará, por supuesto, dependiendo del modo de administración, la condición particular a ser tratada y el efecto deseado. En general, está indicado que se obtienen sistemáticamente resultados satisfactorios con dosificaciones diarias desde aproximadamente 0.03 hasta 2.5 mg/kg de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero más grande, por ejemplo humanos, está en el rango desde aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 100 mg, administrada convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden desde aproximadamente 0.1 hasta 50 mg de ingrediente activo. Los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados por cualquier ruta convencional, en particular de manera enteral, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o de manera parenteral, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con por lo menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable pueden ser elaboradas de manera convencional mediante mezclado con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. De preferencia, los compuestos de la fórmula I en donde R3 es un radical de la fórmula (d), es decir, compuestos de la fórmula 1.1 , se administran per-oralmente, y tienen de preferencia la configuración R, R como se muestra en la Figura 1 . De preferencia, los compuestos de la fórmula I en donde R3 es un radical de la fórmula (e), es decir compuestos de la fórmula 1.2, se administran de manera parenteral, y tienen de preferencia la configuración S, R como se muestra en la Figura 1 . 1.1 1.2 Figura 1 . Configuración preferida de los compuestos de las fórmulas 1. 1 y 1.2 Los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo como se indicó antes. Tales sales pueden ser preparadas de manera convencional y exhiben el mismo grado de actividad de los compuestos libres. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona además: 1 .1 Un método para prevenir o tratar desórdenes o enfermedades mediadas por linfocitos, por ejemplo tal como se indica antes, en un sujeto que necesita tal tratamiento, dicho método que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; 1 .2 Un método para prevenir o tratar rechazo agudo o crónico de transplantes o enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por células T, por ejemplo como se indicó antes, en un sujeto que necesita tal tratamiento, dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula 1 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; 2. Un compuesto de la fórmula I, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable para uso como un producto farmacéutico, por ejemplo en cualquiera de los métodos que se indican bajo 1 .1 o 1 .2 anteriores. 3. Una composición farmacéutica, por ejemplo para uso en cualquiera de los métodos como en 1 .1 o 1 .2 anteriores que comprende un compuesto de la fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con un diluyente o portador del mismo farmacéuticamente aceptable. 4. Un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para uso en la preparación de una composición farmacéutica para uso en cualquiera de los métodos como en 1.1 o 1 .2 anteriores. Los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados como el único ingrediente activo o en conjunto con , por ejemplo como un auxiliar para, otros fármacos, por ejemplo agentes inmunosupresores o inmunomoduladores u otros agentes anti-inflamatorios, por ejemplo para el tratamiento o prevención de un rechazo agudo o crónico de alo- o xenoinjerto o desórdenes inflamatorios o autoinmunes, o un agente quimioterapéutico, por ejemplo un agentes anti-proliferante de células malignas. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I pueden ser usados en combinación con un inhibidor de calcineurín, por ejemplo ciclosporina A, FK 506 o ISAT? 247; un inhibidor de mTOR , por ejemplo rapamicina, 40-O-(2-hidroximetil)-rapamicina, CCO779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841 , TAFA-93, biolimus 7 o biolimus 9; una ascomicina que tiene propiedades ¿nmunosupresoras, por ejemplo ABT-281 , AS M281 , etc.; corticosteroides, ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; lef/unomida; mizoribina; ácido micofenólico o una sal del mismo, por ejemplo sal de sodio; micofenolato de mofetil; 15-deoxispergualina o un homólogo inmunosupresor, análogo o derivado de los mismos; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4 , CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45 , CD80, CD86 o sus ligandos; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo una molécula de aglutinación recombinante que tiene por lo menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma, por ejemplo en por lo menos una porción extracelular de CTLA4 una o un mutante del mismo unida a una secuencia de proteína no-CTLA4, por ejemplo CTLA4lg (por ejemplo designada ATCC 68629) o un mutante de la misma, por ejemplo LEA29Y; inhibidores de adhesión de molécula, por ejemplo antagonistas LFA-1 , antagonistas ICAM-1 o -3, antagonistas VCAM-4 o antagonistas VLA-4; o un agente quimioterapéutico, por ejemplo paclitaxel, gemcitabina, cisplatino, doxorubicin o 5-fluorouracil; o un agentes anti-infeccioso. Cuando los compuestos de la fórmula I se administran en conjunto con otra terapia inmuno-supresora/inmunomodulatoria, anti- inflamatoria, quimioterapéutica o anti-infecciosa, las dosificaciones del compuesto inm?nosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, quimioterapéutico o anti-infeccioso co-administrado variarán, por supuesto, dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, por ejemplo si es un esteroide o un inhibidor de calcineurín, del fármaco específico empleado , de la condición a ser tratada y así consecutivamente. De acuerdo con lo anterior la presente invención proporciona en un aspecto más todavia. 5. Un método como se define anteriormente que comprende la co- administración, por ejemplo de manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva no tóxica de un compuesto de la fórmula I y por lo menos una segunda sustancia fármaco, por ejemplo un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, quimioterapéutico, o anti- infeccioso, por ejemplo como se indica anteriormente. 6. Una combinación farmacéutica, por ejemplo un paquete que comprende a) un primer agente el cual es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) por lo menos un co-agente, por ejemplo un agente inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, quimioterapéutico, o antiinfeccioso. El paquete puede comprender instrucciones para su administración. Los términos "co-administración" o "administración combinada" o los similares como se utilizan en la presente significan que abarcan la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en los cuales los agentes no se administran necesariamente por la misma ruta de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica" como se usa en la presente significa un producto que resulta del mezclado o de combinar más de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la fórmula l y un co-agente, son administrados ambos a un paciente de manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas ya sea simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente sin límites de tiempo específicos, en donde tal administración proporciona niveles efectivos terapéuticamente de los dos compuestos en el cuarpo del paciente. El último aplica también a terapia de cocktail, por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos.

Claims (2)

REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de la fórmula I: en donde: Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por OH , alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono o 1 a 6 átomos de flúor; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; R2 es un radical de la fórmula (a), (b) o (c): (a) (b) <c) en donde: es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente por cicloalquilo, fenilo, heteroarilo o un residuo heterocíclico, en donde el alquilo de 1 a 12 átomos de carbono es interrumpido opcionalmente por uno o más de O o C=O y en donde el fenilo, heteroarilo, cicloaiquilo y/o residuo heterocíclico puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi; halógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; cíano; fenilo; y fenilo sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y ciano; R7 es H, fenilo o heteroarilo, en donde el fenilo y/o el heteroarilo pueden ser, independientemente, sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi; halógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por 1 a 5 átomos de flúor; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por 1 a 5 átomos de flúor y ciano; X es O, C=O, S o un enlace; Z es N o CH ; R3 es un residuo de la fórmula (d) o (e) : en donde Y es CH o CF, R8 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; fenilo; Zi es un enlace directo, CH2, CH F, CF2 u O, y cada uno de R9 y Río es , independientemente, H o alquilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por

1 , 2 o 3 átomos de halógeno; y cada uno de R4 y R5 es, independientemente, H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 , 2 o 3 átomos de halógeno, o acilo; en forma libre o en forma de sal. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Ri es CH3 o CH2-OH; R3 es un residuo de la fórmula -CH(R8)(OH) o de la fórmula -CH(R8)(OPO(OR9)(OR10)) cada uno de R4 y R5 es hidrógeno; X es O o un enlace; XR6 en la fórmula (a) es para con respecto al apéndice de la fórmula I; en el radical naftil de la fórmula (b), XR6 está en posición 5; R7 es hidrógeno, fenilo o tiofenilo; y R8 es metilo, etilo, etinilo o fenilo; R9 es H; y R10 es H . 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 el cual se selecciona de (2R,3R)-3-amino-5-(4-heptiloxi-fenil)-3-metil-pentan-2-ol; (2S,3R)-3-amino-5-(4-heptiloxi-fenil)-3-metil-pentan-2-ol; (2S,3S) -3-amino-5-(4-heptiloxí-fenil)-3-metil-pentan-2-ol; (2R,3S)-3-amino-5-(4-heptiloxi-fenil)-3-metil-pentan-2-ol; (3R,4R)-4-amino-6-(4-heptiloxi-fenil)-4-metil-hexan-3-ol; (3S ,4R)-4-amino-6-(4-heptiloxi-fenil)-4-metil-hexan-3-ol; (1 R,2R)-2-amino-4-(4-heptiloxi-fenil)-2-metil-1 -fenil-butan-1 -ol, (1 S,2R)-2-amino-4-(4-heptiloxi-fenil)-2-metil-1 -fenil-butan-1 -ol; (R)-4-amino-6-(4-heptiloxi-fenil)-4-metil-hex-1 -in-3-ol; (R)-4-amino-6-(4-heptiloxi-fenil)-4-metil-hex-1 -in-3-ol; (2S,3R)-3-amino-5-(6-pentiloxi-naftalen-2-il)-3-metil-pentan-2-ol; (2R,3R)-3-amino-5-(6-pentiloxi. -nafta len-2-il)-3-metil-pentan-2-ol; (2S ,3R)-3-amino-3-metil-5-[4-(5-fenil-pentiloxi)-fenil]-pentan-2-ol; (2R, 3R)-3-amino-3-metil-5-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-pentan-2-ol; (2S,3R)-3-amino-3-metil-5-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-pentan-2-ol; (2S ,3R)-3-amino-5-[4-(2-bifenil-4-il-etoxi)-fenil]-3-metil-pentan-2-ol; (2R,3R)-3-amino-5-[4-(2-bifenil-4-il- etoxi)-fenil]-3-metil-pentan-2-ol; éster mono-[(1 R,2R)-2-amino-4-(4-heptiloxi-fenil)-1 ,2-dimetil-butílico] del ácido fosfórico; éster mono-[(1 S,2R)-2-amino-4-(4-heptiloxi-fenil)-1 ,2-dimetil-butílico] del ácido fosfórico; éster mono-[(1 R,2R)-2-amino-1 ,2-dimetil-4-(6-pentiloxi-naftalen-2-il)-butílico] del ácido fosfórico. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para uso como un producto farmacéutico. 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente o portador para el mismo farmacéuticamente aceptable. 6. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 en la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades o desórdenes mediados por linfocitos. 7. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 en la elaboración de un medicamento para tratamiento y/o prevención de enfermedades o desórdenes inflamatorias agudas o crónicas mediados por células T, enfermedades autoinmunes, rechazo agudo o crónico de injertos, enfermedades de cáncer o infecciosas. 8. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualqu iera de las reivindicaciones 1 a 3 , en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y un agente adicional seleccionado de agentes inmunosupresores , inmunomodulatorios, anti-inflamatorios , quimioterapéuticos, anti-prol/ferantes y anti-infecciosos. 9. Un proceso para la producción del compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 , dicho proceso comprende . a) remover el grupo protector presente en un compuesto de la fórmula ll: en donde Ri, R2 y R5 son como se definen en la reivindicación 1 y la reivindicación 2, R3 es -Y(R8)(OH) en donde Y y R8 son como se definen en la reivindicación 1 y la reivindicación 2, y R'4 es un grupo protector amino, b) remover el grupo protector presente en un compuesto de la fórmula lll: en donde RL R2, y R5 son como se definen en la reivindicación 1 y la reivindicación 2, R4 es H o un grupo protector amino, R"3 es un residuo de la fórmula (e1): ?• en donde Y, Zi y R8 son como se definen en la reivindicación 1 y la reivindicación 2, y cada uno de R'9 y R'10 es un grupo hidrolizable o hidrogenolizable o R'9 y R' ,a forman juntos un residuo de puente divalente fusionado opcionalmente a un anillo, y, cuando se requiere, convertir los compuestos de la fórmula I obtenidos en forma libre a la forma de sal deseada, o viceversa, según sea apropiado. 1 0. Un método para tratar o prevenir desórdenes o enfermedades mediados por linfocitos T en u n sujeto que necesita tal tratamiento, dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 1 1 . U n compuesto de la fórmu la II: en donde Ri , R2 y R5 son como se definen en la reivindicación 1 y la reivindicación 2, y R'3 y RJ son como se definen en la reivindicación 9, o una sal del mismo. 12. Un proceso para la producción del compuesto de la fórmula II de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en donde X es O o S , dicho proceso que comprende alquilar un compuesto de la fórmula IV: en donde R-, , R'3, R'4, R5 son como se definen en las reivindicaciones 1 , 2 y 9, y R'2 es un radical de la fórmula (a') o (b') o (c') o (d'): (a') (b") (C) «n en donde R es como se define en las reivindicaciones 1 y

2.