KR100773765B1 - 개선된 스핑고신 유사체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 개선된 스핑고신 유사체의 제조 방법에 관한 것으로, 팔라듐으로 촉매된 소노가시라 중합반응을 합성단계 중에 이용하고, 아세토나이드 및 Boc 보호기를 동시에 제거하여 간결하고 효과적으로 고수율의 스핑고신 유사체를 얻을 수 있으므로, 경제적으로 산업적 규모의 대량 생산에 사용될 수 있으며, 다른 유사체들의 대량 반응에도 유용하게 사용될 수 있다.

Description

개선된 스핑고신 유사체의 제조 방법{An improved process for preparing a sphingosine analog}
본 발명은 스핑고신 1 인산(sphingosine-1-phosphate; S1P) 수용체 길항제인 스핑고신 유사체의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 화합물은 중국 약용 식물인 이스카리아 신클라리(Iscaria sinclari)의 진균대사물질이면서 스핑고신의 구조적 유사체인 화학식 1a의 스핑고신 ISP-1(sphingosine ISP-1; myriocin)의 합성적 유도체(FTY720이라고도 함)이다[Adachi, K.; Kohara, T.; Nakao, N.; Arita, M.; Chiba, K.; Mishina, T.; Sasaki, S.; Fujita, T. Bioorg . Med . Chem . Lett. 1995, 5, 853, Kiuchi, M.; Adachi, K.; Kohara, T.; Minoguchi, M.; Hanano, T.; Aoki, Y.; Mishina, T.; Arita, M.; Nakao, N.; Ohtsuki, M.; Hoshino, Y.; Teshima, K.; Chiba, K.; Sasaki, S.; Fujita, T. J. Med. Chem . 2000, 43, 2946].
Figure 112005067935795-pat00001
Figure 112005067935795-pat00002
상기 유도체는 현재 임상 3상 중에 있는 새로운 골격의 면역억제제(immunosuppressant)로서, S1P 수용체(G-protein coupled receptor)에 결합하여 길항작용을 나타냄으로써[Taha, T. A. Argraves, K. M. Obeid, L. M. Biochim . Biophys . Acta 2004], 동종이식 거부반응을 억제한다.
이러한 새로운 면역억제제의 분자적인 메카니즘은 명확하지 않다. 최근의 연구에 의하면, 세포 내에서 스핑고신 키나아제의 작용으로 상기 화학식 1의 화합물의 히드록시 그룹들 중 하나가 인산화되며, 이것이 S1P 수용체(S1P1, S1P3, S1P4 및 S1P5)에 길항제로 작용함이 밝혀졌다[Mandala, S.; Hajdu, R.; Bergstrom, J.; Quackenbush, E.; Xie, J.; Milligam, J.; Thornton, R.; Shei, G.-J.; Card, D.; Keohane, C.; Rosenbach, M.; Hale, J.; Lynch, C. L.; Rupprecht, K.; Parsons, W.; Rosen, H. Science 2002, 296, 346]. T와 B 림프구상에서 이러한 길항적 효과에 의하여 비장, 림프절 및 무리림프소절(Peyer's patch)로부터 상기 림프구들이 격리되기 시작하는 것이 아니라 불완전 배출이 되는 것으로 보여진다[Matloubian, M. Lo, C. G. Cinamon, G. Lesneski, M. J.; Xu, Y.; Brinkmann, V.; Allende, M. L.; Proia, R. L.; Cyster, J. G. Nature 2004, 427, 355]. 또한, 상기 화학식 1의 화합물은 스핑고신 운반체인 Abcb1(sphingosine transporter) 및 류코트리엔 C4 운반체인 Abcc1(leukotriene C4 transporter)의 활성을 증진시킨다.
상기 화학식 1의 화합물은 구조적으로 친수성 머리 그룹 (2-amino-propane-1, 3-diol)과 페닐 고리를 포함하는 친지질성 하이드로탄소 사슬을 가지는 양극성 물질이다. 상기 화학식 1의 화합물 및 이것과 관계된 구조들의 다양한 합성이 보고되고 있다[Kalita, B.; Barua, N. C.; Bezbarua, M.; Bez, G. Synlett 2001, 1411, Kiuchi, M.; Adachi, K.; Tomatsu, A.; Chino, M.; Takeda, S.; Tanaka, Y.; Maeda, Y.; Sato, N.; Mitsutomi, N.; Sugahara, K.; Chiba, K. Bioorg . Med . Chem. 2005, 13, 425].
종래의 화학식 1의 화합물의 합성과정을 살펴보면 다음과 같다. 친수성 머리 그룹을 도입하기 위하여 하기 반응식과 같이 아세트아미노말로네이트(acetaminomalonate)를 사용하였다. 즉, 알킬 아이오다이드(alkyl iodide)를 가지는 아세트아미노말로네이트의 염화 염(sodium salt)을 이용한 알킬화반응으로 상기 화학식 1의 화합물(1)을 합성하고자 하였으나 경쟁적인 제거반응으로 인하여 높은 수율의 합성에 실패하였다 (8단계, 4%) [Adachi, K.; Kohara, T.; Nakao, N.; Arita, M.; Chiba, K.; Mishina, T.; Sasaki, S.; Fujita, T. Bioorg . Med . Chem . Lett . 1995, 5, 853].
Figure 112005067935795-pat00003
또 다른 합성법으로는 다음과 같은 방법들이 있다.
듀란드 등에 의하면[Durand, P.; Peralba, P.; Sierra, F.; Renaut, P. Synthesis 2000, 505], 3 단계 반응을 거쳐 화합물 A를 합성할 수 있지만 수율이 44%로 낮다.
또한, 세이델 등에 의하면[Seidel, G. Laurich, D. Frstner,A. J. Org . Chem. 2004, 69, 3950], 6 단계 반응을 거쳐 화합물 A를 합성할 수 있지만 수율이 53%에 불과하다.
또한, 칼리타 등에 의하면[Kalita, B.; Barua, N. C.; Bezbarua, M.; Bez, G. Synlett 2001, 1411], 4 단계의 합성 과정을 통해 스핑고신 유사체인 상기 화학식 1의 화합물(1)을 합성할 수 있지만 수율이 19%로 매우 비효율적이다.
또한, 수기야마 등에 의하면[Sugiyama, S.; Arai, S.; Kiriyama, M.; Ishii, K. Chem . Pharm . Bull. 2005, 53, 100], 5 단계 반응으로 스핑고신 유사체인 상기 화학식 1의 화합물(1)을 합성할 수 있지만 수율이 28%로 낮다.
상기와 같은 알려진 합성법들에 의하면, 반응 단계가 4 ~ 8 단계의 합성과정을 거칠 뿐 아니라 스핑고신 유사체의 총수율이 13 ~ 28% 정도로 매우 낮다.
현재, 의약적인 효과를 연구하기 위하여, 대량의 상기 화학식 1의 화합물과 이의 유사체들의 합성이 필요하나, 이미 알려진 반응에 의한 합성법에 의하면, 고가의 시약을 사용하고, 수율이 낮으므로 대량 생산에 어려움이 있다.
이에 본 발명자들은 상기 화학식 1의 화합물의 간결하고, 용이한 새로운 합성적 경로를 연구하던 중, 저렴한 비용으로 상업적으로 이용가능한 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(tris(hydroxylmethyl)aminomethane; TRIS)를 이용하여 고수득율로 저렴하게 상기 스핑고신 유사체인 화학식 1의 화합물의 합성이 가능함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 간결하고 효과적으로 개선된 스핑고신 유사체의 제조 방법을 제공 하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 스핑고신 유사체의 제조 방법 중에 생성된 중간체 화합물을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 스핑고신 유사체의 제조 방법에 출발물질로 사용되는 테트-부틸 5-에티닐-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일카바메이트의 새로운 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 간결하고 효과적으로 개선된 스핑고신 유사체의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 스핑고신 유사체의 제조 방법 중에 생성된 중간체 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 스핑고신 유사체의 제조 방법에 출발물질로 사용되는 테트-부틸 5-에티닐-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일카바메이트의 새로운 제조 방법을 제공한다.
이하 본 발명에 관하여 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는,
(a) 화합물 2를 반응용매 하에서 환원시켜 화합물 3을 얻는 단계; 및
(b) 상기 화합물 3으로부터 화합물 1을 얻는 단계를 포함하는 스핑고신 유사 체(1)의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112005067935795-pat00004
(상기 반응식 1에서,
Y는 방향족고리화합물 또는 헤테로고리화합물이며, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 푸란, 티오펜, 피롤 또는 피리딘이며, 가장 바람직하게는 벤젠이고;
R은 C1 ~ C20 알킬이며, 바람직하게는 C1 ~ C10 알킬이며, 가장 바람직하게는 옥틸이고;
Boc은 t-부틸옥시 카보닐(t-butyloxy carbonyl)이다.)
단계 (a)에서는, 화합물 2를 반응용매 하에서 환원시켜 하기 화합물 3을 얻는다. 반응용매로는 벤젠 및 톨루엔 등과 같은 방향족 유기용매를 사용할 수 있으 며, 가장 바람직하게는 벤젠을 사용할 수 있다. 촉매로는 활성탄(C)에 담지된 팔라듐(Pd) 촉매(Pd/C)를 사용하는 것이 바람직하며, 수소 가스 분위기 하에서 반응시킨다.
반응식 1의 출발물질인 상기 화합물 2는 촉매 및 아민 염기 존재 하에서 하기 반응식 2를 이용하여 제조할 수 있다.
Figure 112005067935795-pat00005
(상기 반응식 2에서,
X는 할로겐 원소 또는 할로겐으로 치환된 알킬설포닐옥시이며, 바람직하게는 Cl, F, Br, I 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시이며, 가장 바람직하게는 I이고;
Y, R 및 Boc은 반응식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응은 일종의 소노가시라 중합반응(Sonogashira Coupling)을 응용한 것으로, 소노가시라 중합반응은 아릴 또는 벤질 할라이드와 알킨 말단이 팔라디움 촉매, 구리(I)의 보조촉매 및 아민 염기의 존재 하에서 중합되는 반응을 의미한다.
상기 반응에서, 아민 염기로서 Et3N 또는 iPr2NH를 사용하는 것이 바람직하며, 반응용매로는 디메틸포름아마이드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF) 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 팔라디움 촉매로서 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh3, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, Pd2(dba)3/AsPh3 또는 Pd(dppf)Cl2/AsPh3을 사용하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 Pd(PPh3)4 사용하며, 이때 보조촉매인 CuI와는 1:1 ~ 1:2 몰비로 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응식 2의 화합물 4 및 화합물 5 간에 팔라듐으로 촉매된 소노가시라 중합반응의 가능성은 이미 알려져 있으나[Sonogashira, K. In Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis Negishi, E., Ed. Wiley, New York, 2002, 493], 본 발명의 조건에 따르면, 동일물질 간의 결합반응(homocoupling)에 의한 부산물의 생성 없이 원하는 화합물 2를 약 94%의 고수득율로 얻을 수 있다.
상기 반응식 2의 화합물 4는 당업계에 알려진 제조 방법 또는 하기 반응식 3을 이용한 제조 방법으로 제조하여 사용할 수 있다.
Figure 112005067935795-pat00006
상기 반응에서, 다이메틸-2-옥소프로필포스포네이트(dimethyl-2-oxopropylphosphonate)를 용매 MeCN에 녹인 후, MeOH를 혼합하여 사용하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 MeCN 및 MeOH는 2:1 부피비로 혼합하여 사용한다. 또한, 반응은 실온에서 진행되는 것이 바람직하다.
Figure 112005067935795-pat00007
상기 반응에서, 화합물 6은 상업적으로 저렴하게 구입 가능한 상기 화학식 7로 표시되는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 (tris(hydroxylmethyl)aminomethane; TRIS)을 이용하여, 통상적인 두 단계의 합성 단계를 거쳐 높은 수득율로 쉽게 합성될 수 있다[Ooi, H.; Ishibashi, N.; Iwabuchi, Y.; Ishihara, J.; Hatakeyama, S., J. Org . Chem . 2004, 69, 7765].
상기 반응식 3의 화합물 6으로부터 화합물 4를 얻는 방법으로 3 단계를 이용한 방법[Lane, J. W.; Halcomb, R. L.; Tetrahedron 2001, 57, 6531]이 이미 알려져 있으나, 상기 반응에 의하면 화합물 6으로부터 화합물 4를 1 단계만으로 효과적으로 합성할 수 있다.
또한, 상기 반응식 2의 화합물 5는 상업적으로 판매되는 시약을 구입하여 사 용하거나 당업계에 알려진 제조 방법 또는 이들의 변형된 제조 방법에 따라 제조하여 사용할 수 있으며, 화합물 5가 1-아이오도-4-옥틸벤젠일 경우는 상업적으로 이용 가능한 4-옥틸아닐린(4-octylaniline)의 디아조화 반응(diazotization)/요오드화 반응을 포함하는 이미 알려진 반응을 이용하여 준비하여 사용할 수 있다 [Abe, T.; Yamaji, T.; Kitamura. T. Bull. Chem . Soc. Jpn . 2003, 23, 2175].
다음으로, 반응식 1의 단계 (b)에서는 단계 (a)에서 제조한 화합물 3으로부터 아세토나이드 보호기 및 Boc 보호기를 한꺼번에 제거하여 스핑고신 유사체인 화합물 1을 제조한다.
반응용매로는 물 및 유기용매의 혼합용매, 바람직하게는 트리플루오르아세트산(TFA), 디클로로메탄(CH2Cl2) 및 물의 혼합용매이며, 더욱 바람직하게는 이들이 2:2:1의 부피비로 혼합되어 있는 혼합용매이다. 상기에서 2 가지 보호기(아세토나이드 및 Boc)를 한꺼번에 제거하여, 스핑고신 유사체인 화합물 1의 자유염기 상태로 고수율(약 96%)로 얻을 수 있고, 상기 자유염기 상태의 화합물 1은 통상의 방법, 바람직하게는 반응용매로 테트라히드로퓨란(THF), 무수 HCl/Et2O를 이용한 방법으로 염 형태의 화합물로 전환시킴으로써, 스핑고신 유사체(1)를 고수율(약 100%)로 얻을 수 있다.
팔라듐으로 촉매된 소노가시라 중합반응을 주요 합성단계로 하는 본 발명의 제조 방법은 종래의 스핑고신 유사체를 제조하는 방법과 비교하여 간결하고 효과적으로 고수율(약 60%)의 스핑고신 유사체를 얻을 수 있으므로, 경제적으로 산업적 규모의 대량 생산에 사용될 수 있으며, 다른 유사체들의 대량 반응에도 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 화합물 2를 환원시켜 화합물 3을 얻는 과정에서 화합물 2가 선택적으로 환원된 하기 화학식 8의 화합물을 얻을 수 있고, 화학식 8의 화합물은 트랜스(trans) 형 또는 시스(cis) 형일 수 있다. 이때, 트랜스형의 경우 LiAlH4 나 Red-Al을 이용하여 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 톨루엔 용매하에서 반응하여 얻을 수 있으며, 시스형의 경우는 Pd/C 또는 린들라 촉매(Lindlar catalyst) 및 수소 조건 하에서 퀴놀린(quinoline) 또는 피리딘을 시약으로 사용하고, 반응용매로 메탄올, 에탄올 또는 피리딘을 사용하여 수소화반응으로 얻을 수 있다.
또한, 화학식 8의 화합물로부터 선택적으로 아세토나이드 보호기만을 제거하여 화학식 9의 화합물을 얻을 수 있다. 10 당량의 트리플루오로아세트산(TFA)을 테트라하이드로퓨란(THF) 용매 하에서 반응시켜 얻을 수 있으며, 통상적인 방법으로 화학식 9의 화합물로부터 Boc 보호기를 제거한 형태 또는 그의 염산염 형태의 화합물 또한 얻을 수 있다.
또한, 상기 화학식 8의 화합물 및 화학식 9의 화합물은 새로운 유도체 합성을 위한 전구체로 사용될 수 있다.
Figure 112005067935795-pat00008
(상기 화학식 8에서, Y, R 및 Boc은 상기 반응식 1에서 정의한 바와 같고,
Figure 112005067935795-pat00009
는 단일, 이중 또는 삼중 결합이다.)
Figure 112005067935795-pat00010
(상기 화학식 9에서, Y 및 R은 상기 반응식 1에서 정의한 바와 같고,
Figure 112005067935795-pat00011
이 단일 결합일 경우, R＇는 Boc이고,
Figure 112005067935795-pat00012
이 이중 또는 삼중 결합일 경우, R＇는 Boc, H 또는 HCl이고,
Boc은 t-부틸옥시 카보닐(t-butyloxy carbonyl)이다.)
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공 되는 것일 뿐, 실시예 및 실험예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
제조예 및 실시예에서 사용된 모든 화학물질들은 시약등급이며, 구매하여 사용되어졌다. 모든 반응은 무수 용매를 사용하여 불활성 기체인 아르곤 또는 질소 상에서 다루어졌으며, 실리카겔(머크 사) 60 F-254 얇은 판을 사용하여 TLC 분석으로 관찰하였다. 컬럼 크로마토그래피에는 실리카겔 60 (230-400 메쉬)을 사용하였으며, 녹는점은 보정하지 않았다. 또한, 질량분석 (MS)은 전자충돌 (EI)을 사용하여 70 eV에서 기록되었고, 고성능질량분석 (HRMS)은 빠른 원자 충돌 (fast atom bombardment; FAB)을 사용하여 기록되었다.
제조예 1: 테트 -부틸 5- 에티닐 -2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥산 -5- 일카바메이트 (4)
MeCN (20 ㎖)에 다이메틸-2-옥소프로필포스포네이트(dimethyl-2-oxopropylphosphonate) (1.65 ㎖, 11.12 mmol)를 녹인 후, K2CO3 (373 ㎎, 3.72 mmol)와 p-톨루엔설포닐아자이드(p-toluenesulfonylazide) (3.89 ㎖, 28.14 mmol)를 넣어 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 메탄올 (20 ㎖)에 녹인 테트-부틸 5-알데하이드-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일카바메이트 (6) (2.42g, 9.33 mmol)를 넣었다. 이것을 실온에서 추가로 8시간 동안 교반하였다. 교반 후에 이것을 진공농축하고, EtOAc (100 ㎖)에 녹였다. 물 (100 ㎖)로 씻어주고, 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 여과하여 농축시켰다. 농축한 것을 실 리카겔 관 크로마토그래피 (hexane-EtOAc, 5:1)로 정제하여 목적 화합물인 테트-부틸 5-에티닐-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일카바메이트 (4)(1.99 g, 84%)를 흰색 고체의 형태로 얻었다. 얻어진 NMR 스펙트럼 자료는 보고된 것과 일치하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.42 (s, 3H), 1.47 (s, 12H), 2.42 (s, 1H), 3.97 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.15 (br s, 1H).
실시예 1: 테트 -부틸 2,2- 다이메틸 -5-[(4- 옥틸페닐 ) 에티닐 ]-1,3- 다이옥산 -5- 일카바메이트 (2)
상기 제조예 1에서 얻은 테트-부틸 5-에티닐-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일카바메이트 (4)(1.00 g, 3.92 mmol)와 1-아이오도-4-옥틸벤젠 (1-iodo-4-octylbenzene)(5) (1.50 g, 4.74 mmol)을 DMF 및 Et3N의 혼합용액 (DMF:Et3N = 4:1, 15 ㎖)에 녹이고, 여기에 Pd(PPh3)4 (226 mg, 0.20 mmol, 5 mol%)와 CuI (74 mg, 0.39 mmol 10 mol%)를 넣었다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 10% KF 용액 (20 ㎖)으로 반응을 종결하였다. 10분간 교반 후, 이것을 EtOAc (150 ㎖)에 녹이고 소금물 (150 ㎖)로 씻어준 후, 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과 후에 농축하였다. 농축한 것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (hexane:EtOAc = 10:1)로 정제하여 목적 화합물인 테트-부틸 2,2-다이메틸-5-[(4-옥틸페닐)에티닐]-1,3-다이옥산-5-일카바메이트 (2) (1.63 g, 94%)를 흰색 고체의 형태로 얻었다.
Mp 56 ~ 57 ℃; Rf = 0.3 (헥산:EtOAc = 10:1).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 (m, 12H), 1.47 (d, J =13.2 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.52 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.19 (br s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 14.0, 18.5, 22.5, 28.26, 28.31 (3 C), 29.09, 29.12, 29.3, 31.1, 31.8, 35.8, 47.8, 66.4 (2 C), 79.8, 84.8, 85.0, 98.3, 119.4, 128.2 (2 C), 131.7 (2 C), 143.5, 154.3.
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 443 (M+, 1), 387 (5), 299 (100), 281 (13), 57 (30).
HRMS-FAB: m/z [M+ H]+ calcd for C27H42NO4: 444.3114 found: 444.3108.
실시예 2: 테트 -부틸 2,2- 다이메틸 -5-(4- 옥틸페네틸 )-1,3- 다이옥산 -5- 일카바메이트 (3)
상기 실시예 1에서 얻은 테트-부틸 2,2-다이메틸-5-[(4-옥틸페닐)에티닐]-1,3-다이옥산-5-일카바메이트 (2)(1.71 g, 3.85 mmol)을 벤젠 (15 ㎖)에 녹이고, 여기에 10% Pd/C (850 ㎎, 50 wt%)를 넣었다. 이 혼합물을 H2 가스(1atm) 하에서 5 시간 동안 교반하였다. 이것을 벤젠 (15 ㎖)으로 씻어주며 셀라이트에서 여과한 후, 농축하였다. 농축한 것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 5:1)로 정제하여 목적 화합물인 테트-부틸 2,2-다이메틸-5-(4-옥틸페네틸)-1,3-다이옥산-5-일카바메이트 (3) (1.70 g, 99%)를 흰색 고체의 형태로 얻었다.
Mp 63 ℃; Rf = 0.25 (헥산:EtOAc = 10:1).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (m, 10H), 1.41 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.58 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 4H), 3.67 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.97 (br s, 1H), 7.08 (s, 4H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 13.9, 19.7, 22.5, 27.1, 28.2 (3 C), 28.5, 29.1, 29.2, 29.3, 31.4, 31.7, 33.6, 35.4, 51.5, 66.1 (2 C), 78.9, 98.1, 128.0 (2 C), 128.2 (2 C), 138.9, 140.2, 154.7.
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 447 (M+, 2), 376 (7), 342 (11), 258 (37), 216 (100), 190 (46), 105 (41), 57 (79).
HRMS-FAB: m/z [M + H]+ calcd for C27H46NO4: 448.3427 found: 448.3416.
실시예 3: 테트 -부틸 2,2- 다이메틸 -5-[(4- 옥틸페닐 ) 에텐닐 ]-1,3- 다이옥산 -5- 일카바 메이트
3-1: 트랜스형
상기 실시예 1에서 얻은 테트-부틸 2,2-다이메틸-5-[(4-옥틸페닐)에티닐]-1,3-다이옥산-5-일카바메이트 (2)(87 ㎎, 0.196 mmol)을 THF (5 ㎖)에 녹이고, 여기에 LiAlH4 (8 ㎎, 0.211 mmol)를 0 ℃에서 넣었다. 이 혼합물의 온도를 서서히 올려 환류시키면서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 Na2SO4 용액 (1 ㎖)으로 반응을 종결하고, 물 (10 ㎖)과 EtOAc (10 ㎖)로 추출한 후, 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축한 것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 10:1)로 정제하여 목적 화합물인 트랜스형 테트-부틸 2,2-다이메틸-5-[(4-옥틸페닐)에텐닐]-1,3-다이옥산-5-일카바메이트(8)를 흰색 고체의 형태로 얻었다(69 mg, 79%).
Rf = 0.25 (헥산:EtOAc = 10:1).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.27-1.48 (m, 18H), 1.44 (s, 9H), 2.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.21 (br s, 1H), 6.16 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
3-2: 시스형
상기 실시예 1에서 얻은 테트-부틸 2,2-다이메틸-5-[(4-옥틸페닐)에티닐]-1,3-다이옥산-5-일카바메이트 (2)(100 ㎎, 0.225 mmol)을 피리딘 (5 ㎖)에 녹이고, 여기에 10% Pd/C (100 ㎎, 100 wt%)를 넣었다. 이 혼합물을 H2 가스(1atm) 하에서 24시간 동안 교반한 후, EtOAc (10 ㎖)으로 씻어주며 셀라이트에서 여과하여 농축하였다. 농축하여 얻은 결과물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 5:1)로 정제하여 목적 화합물인 시스형 테트-부틸 2,2-다이메틸-5-[(4-옥틸페닐)에텐닐]-1,3-다이옥산-5-일카바메이트(8)를 흰색 고체의 형태로 얻었다(97 ㎎, 97%).
Rf = 0.25 (헥산:EtOAc = 10:1).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.28 (m, 10H), 1.37 (s, 3H), 1.38 (s, 12H), 1.46 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 5.58 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
실시예 4: 2-아미노-2-[2-(4- 옥틸페닐 )에틸]프로판-1,3- 디올 ( 스핑고신 유사체, 1)
4-1: 자유염기 상태의 2-아미노-2-[2-(4- 옥틸페닐 )에틸]프로판-1,3- 디올
상기 실시예 2에서 얻은 테트-부틸 2,2-다이메틸-5-(4-옥틸페네틸)-1,3-다이옥산-5-일카바메이트 (3)(1.40 g, 3.13 mmol)를 디클로로메탄(CH2Cl2, 6 ㎖)에 녹이 고, 여기에 TFA (6 ㎖)와 H2O (3 ㎖)을 넣고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화된 NaHCO3 (10 ㎖)를 첨가하여 반응을 종결하고, EtOAc (50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물 (40 ㎖)로 씻어주고 Na2SO4로 건조한 후, 여과하여 농축하였다. 농축한 것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH = 7:1, 1% NH4OH 첨가)로 정제하여 자유염기 상태의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올(1)을 흰색 고체의 형태로 얻었다(905 ㎎, 96%).
Mp 121 ~ 124 ℃; Rf = 0.4 (CH2Cl2:MeOH = 7:1).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (m, 10H), 1.57 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.57-2.63 (m, 2H), 3.45 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ = 14.4, 23.7, 30.0, 30.3, 30.4, 30.6, 32.8, 33.0, 36.5, 37.7, 56.9, 66.5 (2 C), 129.2 (2 C), 129.4 (2 C), 141.2, 141.3.
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 307 (M+, 2), 276 (100), 258 (15), 203 (10), 117 (8), 105 (20), 91 (10).
HRMS (FAB): m/z [M + H]+ calcd for C19H34NO2: 308.2590 found: 308.2589.
4-2: 2-아미노-2-[2-(4- 옥틸페닐 )에틸]프로판-1,3- 디올 염산염 ( 스핑고신 유사체, 1)
자유염기 상태의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올(FTY720, 1)(569 ㎎, 1.85 mmol)을 THF (10 ㎖)에 녹인 후, 건조된 HCl (1.85 ㎖, 1.0 M Et2O 용매)을 0 ℃에서 넣었다. 이 혼합물의 온도를 실온까지 높이면서 3시간 동안 교반하였다. 이것을 감압 농축하여 목적 화합물인 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 염산염 (스핑고신 유사체, 1)을 흰색 고체의 형태로 얻었다(636 ㎎, 100%).
Mp 105 ℃.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.85 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.24 (br s, 10H), 1.53 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 3.55 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 5.42 (br s, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.02 (br s, 3H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ = 14.1, 22.2, 28.1, 28.81, 28.83, 29.0, 31.2, 31.4, 33.4, 34.9, 60.5 (2 C), 61.1, 128.2 (2 C), 128.3 (2 C), 139.1, 139.8.
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 308 ([M - Cl]+, 1), 276 (100), 258 (8), 203 (9), 117 (31), 105 (67).
실시예 5: 테트 -부틸 1,1- 비스히드록시메틸 -3-[(4- 옥틸페닐 )프로필] 카바메이트
상기 실시예 2에서 얻은 테트-부틸 2,2-다이메틸-5-(4-옥틸페네틸)-1,3-다이옥산-5-일카바메이트 (3) (53 mg, 0.12 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (8 ㎖)에 녹이고, 여기에 트리플루오로아세트산 (0.1 ㎖)과 H2O (1 ㎖)을 넣고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화된 NaHCO3 (10 ㎖)를 첨가하여 반응을 종결하고, EtOAc (50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물 (40 ㎖)로 씻어주고 Na2SO4로 건조한 후, 여과하여 농축하였다. 농축한 결과물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하여 테트-부틸 2,2-다이메틸-5-(4-옥틸페네틸)-1,3-다이옥산-5-일카바메이트 (3)에서 아세토나이드 보호기만 제거된 화합물인 테트-부틸 1,1-비스히드록시메틸-3-[(4-옥틸페닐)프로필]카바메이트을 흰색 고체의 형태로 얻었다(42 ㎎, 83%).
Rf = 0.3 (헥산:EtOAc = 2:1).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.29 (m, 10H), 1.46 (s, 9H), 1.57 (m, 2H), 1.88-1.94 (m, 2H), 2.51-2.57 (m, 4H), 3.61 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 6: 테트 -부틸 1,1- 비스히드록시메틸 -3-[(4- 옥틸페닐 ) 프로페닐 ] 카바메이트
6-1: 트랜스형
상기 실시예 3-1에서 얻은 트랜스형 테트-부틸 2,2-다이메틸-5-(4-옥틸페네틸)-1,3-다이옥산-5-일카바메이트 (8) (10 ㎎, 0.022 mmol)을 사용하여, 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 목적 화합물인 트랜스형 테트-부틸 1,1-비스히드록시메틸-3-[(4-옥틸페닐)프로페닐]카바메이트를 흰색 고체의 형태로 얻었다(8 ㎎, 91%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.29 (m, 10H), 1.46 (s, 9H), 1.51 (m, 2H), 2.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
6-2: 시스형
상기 실시예 3-2에서 얻은 시스형 테트-부틸 2,2-다이메틸-5-(4-옥틸페네틸)-1,3-다이옥산-5-일카바메이트 (8) (12 ㎎, 0.027 mmol)을 사용하여, 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 목적 화합물인 시스형 테트-부틸 1,1-비스히드록시메틸-3-[(4-옥틸페닐)프로페닐]카바메이트를 흰색 고체의 형태로 얻었다 (10 ㎎, 93%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (m, 10H), 1.41 (s, 9H), 1.48 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.90 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
실시예 7: 테트 -부틸 1,1- 비스히드록시메틸 -3-[(4- 옥틸페닐 ) 프로피닐 ] 카바메이트
상기 실시예 1에서 얻은 테트-부틸 2,2-다이메틸-5-[(4-옥틸페닐)에티닐]-1,3-다이옥산-5-일카바메이트(2) (24 ㎎, 0.054 mmol)을 사용하여, 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 목적 화합물인 테트-부틸 1,1-비스히드록시메틸-3-[(4-옥틸페닐)-2-프로피닐]카바메이트를 흰색 고체의 형태로 얻었다(19 ㎎, 87%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.28 (m, 10H), 1.48 (s, 9H), 1.51 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 8: 2-아미노-2-[2-(4- 옥틸페닐 ) 에테닐 ]프로판-1,3- 디올
8-1: 트랜스형
상기 실시예 3-1에서 얻은 테트-부틸 2,2-다이메틸-5-[(4-옥틸페닐)에텐닐]-1,3-다이옥산-5-일카바메이트 (55 mg, 0.12 mmol)를 사용하여, 상기 실시예 4-1과 동일한 방법으로 목적 화합물인 트랜스형 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에테닐]프로 판-1,3-디올을 흰색 고체의 형태로 얻었다 (35 ㎎, 92%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (m, 10H), 1.52 (m, 2H), 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
8-2: 시스형
상기 실시예 3-2에서 얻은 시스형 테트-부틸 2,2-다이메틸-5-(4-옥틸페네틸)-1,3-다이옥산-5-일카바메이트 (73 mg, 0.16 mmol)을 사용하여, 상기 실시예 4-1과 동일한 방법으로 목적 화합물인 시스형 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에테닐]프로판-1,3-디올을 흰색 고체의 형태로 얻었다 (47 ㎎, 94%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (m, 10H), 1.50 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 5.92 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 9: 2-아미노-2-[2-(4- 옥틸페닐 ) 에티닐 ]프로판-1,3- 디올
상기 실시예 1에서 얻은 테트-부틸 2,2-다이메틸-5-[(4-옥틸페닐)에티닐]- 1,3-다이옥산-5-일카바메이트(2) (45 ㎎, 0.101 mmol)을 사용하여, 상기 실시예 4-1과 동일한 방법으로 목적 화합물인 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에티닐]프로판-1,3-디올을 흰색 고체의 형태로 얻었다 (28 ㎎, 92%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (m, 10H), 1.56 (m, 2H), 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 10: 2-아미노-2-[2-(4- 옥틸페닐 ) 에테닐 ]프로판-1,3- 디올 염산염
10-1: 트랜스형
상시 실시예 7-1에서 얻은 트랜스형 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에테닐]프로판-1,3-디올 (26 mg, 0.085 mmol)을 사용하여, 상기 실시예 4-2와 동일한 방법으로 목적 화합물인 트랜스형 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에테닐]프로판-1,3-디올 염산염을 흰색 고체의 형태로 얻었다 (29 ㎎, 100%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.86 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.25 (br s, 10H), 1.52 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 3.66 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 5.34 (br s, 2H), 6.21 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
10-2: 시스형
상시 실시예 7-2에서 얻은 시스형 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에테닐]프로판-1,3-디올 염산염 (30 mg, 0.098 mmol)을 사용하여, 상기 실시예 4-2와 동일한 방법으로 목적 화합물인 시스형 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에테닐]프로판-1,3-디올 염산염을 흰색 고체의 형태로 얻었다 (34 ㎎, 100%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.85 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.24 (br s, 10H), 1.51 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 3.59 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 5.41 (br s, 2H), 5.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 11: 2-아미노-2-[2-(4- 옥틸페닐 ) 에티닐 ]프로판-1,3- 디올 염산염
상기 실시예 9에서 얻은 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에티닐]프로판-1,3-디올 (25 ㎎, 0.082 mmol)을 사용하여, 상기 실시예 4-2와 동일한 방법으로 목적 화합물인 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에티닐]프로판-1,3-디올 염산염을 흰색 고체의 형태로 얻었다(28 ㎎, 100%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.86 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.25 (br s, 10H), 1.52 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.61 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 5.45 (br s, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (br s, 3H).
본 발명의 스핑고신 유사체의 제조 방법은 팔라듐으로 촉매된 소노가시라 중합반응을 합성단계에 이용하고 아세토나이드 및 Boc 보호기를 동시에 제거하여 간결하고 효과적으로 고수율의 스핑고신 유사체를 얻을 수 있으므로, 경제적으로 산업적 규모의 대량 생산에 사용될 수 있으며, 다른 유사체들의 대량 반응에도 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (14)

  1. 스핑고신 유사체(1)을 제조하는 데 있어서, 하기 반응식 1과 같은
    (a) 화합물 2를 반응용매 하에서 환원시켜 화합물 3을 얻는 단계; 및
    (b) 상기 화합물 3으로부터 화합물 1을 얻는 단계를 포함하는 스핑고신 유사체의 제조 방법.
    <반응식 1>
    Figure 112005067935795-pat00013
    (상기 반응식 1에서,
    Y는 방향족고리화합물 또는 헤테로고리화합물이며;
    R은 C1 ~ C20 알킬이며;
    Boc은 t-부틸옥시 카보닐(t-butyloxy carbonyl)이다.)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물 2는 촉매 및 아민 염기 존재 하에서 하기 반응식 2와 같이 화합물 4 및 화합물 5로부터 제조되는 것임을 특징으로 하는 스핑고신 유사체의 제조 방법.
    <반응식 2>
    Figure 112005067935795-pat00014
    (상기 반응식 2에서,
    X는 할로겐 원소 또는 할로겐으로 치환된 알킬설포닐옥시이며;
    Y, R 및 Boc은 상기 제 1항의 반응식 1에서 정의한 바와 같다.)
  3. 제 2항에 있어서, 상기 X가 Cl, F, Br, I 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 Y가 벤젠, 톨루엔, 푸란, 티오펜, 피롤 또는 피리딘이고, R이 C1 ~ C10 알킬인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 반응용매로서 방향족 유기용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 반응용매로서 벤젠을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제 2항에 있어서, 상기 제조 방법에서 촉매로서 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh3, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, Pd2(dba)3/AsPh3 또는 Pd(dppf)Cl2/AsPh3인 Pd 촉매 및 보조촉매로서 CuI를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제 2항에 있어서, 상기 화합물 4는 반응용매 및 염기 존재 하에서 하기 반응식 3과 같이 화합물 6으로부터 제조되는 것임을 특징으로 하는 스핑고신 유사체의 제조 방법.
    <반응식 3>
    Figure 112005067935795-pat00015
  9. 제 8항에 있어서, 상기 제조 방법에서 반응용매로 다이메틸-2-옥소프로필포스포네이트(dimethyl-2-oxopropylphosphonate)가 용해된 MeCN 및 MeOH의 혼합용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제 8항에 있어서, 상기 제조 방법에서 염기로 K2CO3 ,p-톨루엔설포닐아자이드(p-toluenesulfonylazide) 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 하기 화학식 8로 표시되는 화합물.
    <화학식 8>
    Figure 112007027198222-pat00016
    (상기 화학식 8에서, Y, R 및 Boc은 상기 제 1항의 반응식 1에서 정의한 바와 같고,
    Figure 112007027198222-pat00017
    는 단일, 이중 또는 삼중 결합이다.)
  12. 제 11항에 있어서, 상기 Y가 벤젠, 톨루엔, 푸란, 티오펜, 피롤 또는 피리딘이고, R이 C1 ~ C10 알킬인 것을 특징으로 하는 중간체 화합물.
  13. 하기 화학식 9로 표시되는 화합물.
    <화학식 9>
    Figure 112007027198222-pat00021
    (상기 화학식 9에서, Y 및 R은 상기 제 1항의 반응식 1에서 정의한 바와 같고,
    Figure 112007027198222-pat00022
    이 단일 결합일 경우, R＇는 Boc이고,
    Figure 112007027198222-pat00023
    이 이중 또는 삼중 결합일 경우, R＇는 Boc, H 또는 HCl이고,
    Boc은 t-부틸옥시 카보닐(t-butyloxy carbonyl)이다.)
  14. 제 13항에 있어서, 상기 Y가 벤젠, 톨루엔, 푸란, 티오펜, 피롤 또는 피리딘이고, R이 C1 ~ C10 알킬인 것을 특징으로 하는 중간체 화합물.
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WO2005002559A2 (en) 2003-06-24 2005-01-13 University Of Connecticut Methods of inhibiting vascular permeability and apoptosis

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