CN104039768A - 制备乙酰苯胺类的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通过使式(II)的2-卤代-N-卤代甲基乙酰苯胺与式(III)的唑类H-A(III)反应而制备式(I)的乙酰苯胺的新方法，其中式(I)、(II)和(III)中取代基R、R1、R2、R3、R4、A、X和X1具有如说明书中所示含义。
Description
本发明涉及一种制备式(I)的乙酰苯胺的方法：
其中使式(II)的2-卤代-N-卤代甲基乙酰苯胺：
与式(III)的唑类反应：
H-A (III)
其中式I、II和III中的取代基R、R1、R2、R3、R4、A、X和X1具有下面所示含义。
式I的乙酰苯胺已知为除草活性成分(例如见DE-OS No.26 48 008，DE-OS No.27 04 281，DE-OS 2704281，DE-OS No.28 30 764，DE-OS No.28 49 442，US 4249935，EP-A-12 216)。具体而言，2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1H-吡唑-1-基甲基)乙酰胺(通用名：吡草胺(metazachlor))是广泛应用的除草剂，其选择性用于各种作物中的杂草。
德国申请公开号DE-OS 2648008，DE-OS 2704281和DE-OS 2744396已经描述了通过使2-卤代-N-卤代甲基乙酰苯胺与唑类反应而制备2-卤代-N-卤代甲基乙酰苯胺。在反应过程中释放的卤化氢需要由酸结合剂如有机或无机碱拦截。还可以使用过量的该唑类作为酸结合剂。或者可以使2-卤代-N-卤代甲基乙酰苯胺与预先制备的该唑类的金属盐反应。
CA 1,120,043公开了取代的N-甲基吡唑乙酰苯胺可以通过用强酸(如硫酸或盐酸)的浓缩水溶液处理由其合成得到的粗产物，分离出该水溶液，用水稀释并将所得沉淀与含水流体分离而提纯。
IN 188916公开了一种提纯含有2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺作为杂质的2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1H-吡唑-1-基甲基)乙酰胺(吡草胺)的方法。该方法通过用甲磺酸处理粗吡草胺的溶液以沉淀吡草胺甲磺酸盐，由淤浆分离吡草胺甲磺酸盐，将所得固体溶于甲醇中并用氢氧化钠的醇溶液中和以沉淀甲磺酸的钠盐和保留在溶液中的游离吡草胺而进行。滤出甲磺酸的钠盐并浓缩含有吡草胺的滤液，将残留物质用己烷研制而得到单斜晶形的吡草胺，将其通过过滤分离。
US 4,321,395公开了通过使2-卤代-N-卤代甲基乙酰苯胺与该唑类在至少一摩尔量的含水碱如氢氧化钠存在下在两相体系中任选在相转移催化剂存在下反应而制备2-卤代-N-卤代甲基乙酰苯胺。
所有这些已知方法通常涉及费事的后处理、提纯和废水处理步骤以及分离所需产物和回收原料(例如当回收过量的该唑类时)的难度，尤其是在工业规模下。此外，这些方法并不总是以足够高的产率和/或纯度提供所需乙酰苯胺I(尤其是吡草胺)。
因此，本发明的目的是要提供一种制备乙酰苯胺I(例如吡草胺)的改进方法，该方法允许经济地且工业上更可行地制备所需产物。另一目的是要提供其中所需产物以高产率和纯度得到的该方法。
这些目的部分或全部由一种制备式(I)的乙酰苯胺的方法实现：
其中取代基各自如下所定义：
R、R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
X为卤素；和
A为经由环氮键合且可以在其环成员上被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、苯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氧羰基的取代基取代的唑基；
该方法包括：
a)提供包含式(II)的卤代甲基化合物、式(III)的唑类和基本无水惰性有机溶剂的基本无水反应混合物：
其中R、R1、R2、R3、R4和X具有如上所定义的相同含义且X1为卤素，
H-A (III)
其中A具有如上所定义的相同含义，使卤代甲基化合物(II)与唑类(III)反应并通过使反应混合物经受减压、加热反应混合物或上述措施的组合从反应混合物中除去在反应过程中形成的化合物H-X1，以及
b)分离式(I)的乙酰苯胺。
现已惊人地发现本发明方法以高产率和纯度提供所需式I的乙酰苯胺(例如吡草胺)，无需费事的后处理、提纯和废水处理且没有分离所需产物和回收原料的难度。
一个特殊优点是本发明方法可以在无水条件下进行，无需使用酸结合剂如有机或无机碱来清除反应过程中释放的卤化氢(例如HCl)。此外，本发明方法提供了不要求使用相对昂贵相转移催化剂的优点。此外，可以避免含有未反应唑类(III)如吡唑的废水的费事提纯、处理和/或处置。本发明方法还提供了通过由反应混合物直接结晶并回收结晶终产物而分离所需乙酰苯胺(I)，尤其是吡草胺的可能性。
本发明的其他实施方案由权利要求书、说明书和实施例显而易见。应理解的是上面所提到和下面仍待说明的本发明主题的特征不仅可以以在各种特定情况下给出的组合使用，而且可以在不背离本发明范围下以其他组合使用。
在取代基R、R1、R2、R3和R4的定义中提到的有机结构部分像在取代基X和X1的情况下的术语卤素一样为各基团成员的单独列举的集合性术语。所有烃链，即所有烷基可以是直链或支化的，前缀Cn-Cm在每种情况下表示该基团中的可能碳原子数。
术语“卤素”在每种情况下表示氟、氯、溴或碘，优选氯。
本文所用术语“C1-C4烷基”表示包含1-4个碳原子的饱和直链或支化烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基，尤其是甲基。
“C1-C4烷氧基”例如表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、正丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基，尤其是1-甲基乙氧基。
“C1-C4烷硫基”例如表示甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基和1,1-二甲基乙硫基。
“C1-C4烷氧羰基”例如表示甲氧羰基和乙氧羰基。
本发明方法的优点当在式(I)、(II)和(III)化合物中取代基各自独立地如下所定义，更优选组合地如下所定义时变得特别明显：
R为C1-C4烷基，尤其是甲基；
R1为氢；
R2为氢；
R3为氢；
R4为C1-C4烷基，尤其是甲基；
X为溴或氯，尤其是氯；
X1为溴或氯，尤其是氯；
A为经由环氮键合且可以在其环成员上被1、2或3个独立地选自卤素、苯基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基和氰基的取代基取代的咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基或四唑基。
更优选A为经由环氮键合且可以在其环成员上被1、2或3个独立地选自卤素、苯基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基和氰基的取代基取代的吡唑基。
具体而言，A为经由环氮键合的未被取代的吡唑基。
特别优选的实施方案涉及制备如下式(I)的乙酰苯胺，其中
R、R4均为甲基；
R1、R2、R3全部为氢；
X为氯；
X1为氯；和
A为经由环氮键合的未被取代的吡唑基。
该化合物对应于式(I-1)的2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1H-吡唑-1-基甲基)乙酰胺：
式(I-1)的2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1H-吡唑-1-基甲基)乙酰胺也以通用名吡草胺已知，例如参见The Compendium of Pesticide CommonNames(http://www.alanwood.net/pesticides/)。
在特别优选的实施方案中，式(II)的卤代甲基化合物中的取代基R、R1、R2、R3、R4、X和X1具有下列含义：
R、R4均为甲基；
R1、R2、R3全部为氢；
X、X1均为氯。
该化合物对应于式(II-1)的2-氯-N-氯甲基-2',6'-二甲基乙酰苯胺：
在特别优选的实施方案中，式(III)的唑类为式(III-1)的吡唑：
用作原料的式(II)的卤代甲基化合物是已知的或者可以通过如美国专利3,630,716和3,637,847中所示已知方法制备。它们例如通过使相应的苯胺与多聚甲醛在催化量的氢氧化钾存在下反应并将卤代乙酰卤，例如氯代乙酰氯加入形成的苯基偶氮甲碱中而得到。
在优选实施方案中，卤代甲基化合物(II)通过使式(IV)的偶氮甲碱化合物：
其中R、R1、R2、R3和R4具有如上所定义的相同含义，
与式(V)的卤代乙酰卤反应而得到：
X1-CO-CH2-X (V)
其中X和X1具有如上所定义的相同含义。
优选式(IV)的偶氮甲碱化合物为式(IV-1)的2,6-二甲基-N-亚甲基苯胺：
并且式(V)的卤代乙酰卤为式(V-1)的氯代乙酰氯：
Cl-CO-CH2-Cl (V-1)。
优选偶氮甲碱化合物(IV)，尤其是2,6-二甲基-N-亚甲基苯胺(IV-1)通过使式(VI)的苯胺化合物：
其中R、R1、R2、R3和R4具有如上所定义的相同含义，
与式(VII)的甲醛反应而得到：
HCOH (VII)。
苯胺化合物(VI)与甲醛(VII)的反应尤其在基本无水有机溶剂中进行。
在优选实施方案中，苯胺化合物(VI)为式(VI-1)的2,6-二甲基苯胺：
根据本发明方法的步骤a)，提供包含卤代甲基化合物(II)、唑类(III)和基本无水惰性有机溶剂的基本无水反应混合物，使卤代甲基化合物(II)与唑类(III)反应并通过使反应混合物经受减压、加热反应混合物或上述措施的组合从反应混合物中除去在反应过程中形成的化合物H-X1。在选择上述措施的组合情况下，它们可以同时或者以任何顺序逐步进行。
步骤a)中的基本无水反应混合物可以通过使卤代甲基化合物(II)、唑类(III)和基本无水惰性有机溶剂以任何合适的方式接触而提供。
优选首先将卤代甲基化合物(II)加入反应容器中，优选与基本无水惰性有机溶剂一起加入，并产生所需反应条件。然后将唑类(III)加入卤代甲基化合物(II)中。唑类(III)可以以在基本无水惰性有机溶剂中的溶液形式、以固体形式或者以熔体形式加入。在优选实施方案中，唑类(III)以在基本无水惰性有机溶剂中的溶液形式或以熔体形式加入。更优选唑类(III)以在其中也已经最初加入卤代甲基化合物(II)的基本无水惰性有机溶剂中的溶液形式加入。甚至更优选唑类(III)以熔体形式加入溶于基本无水惰性有机溶剂中的卤代甲基化合物(II)中。
将唑类(III)加入卤代甲基化合物(II)可以一次、分批或连续进行。优选将唑类(III)连续加入卤代甲基化合物(II)中。在首先提供卤代甲基化合物(II)在基本无水惰性有机溶剂中的溶液情况下，唑类(III)，尤其以在基本无水惰性有机溶剂中的溶液形式，或者作为熔体，可以加入所述溶液的表面或者直接加入所述溶液中(作为所谓的“浸入”反应方案)。
反应时间可以在宽范围内变化且取决于多种因素如温度、压力或所用设备。
例如，唑类(III)—优选溶于其中也已经最初加入卤代甲基化合物(II)的基本无水惰性有机溶剂中—的加入通常在0.5-24小时，尤其是2-10小时，更优选3-8小时内进行。在该加料时间内，卤代甲基化合物(II)与唑类(III)的反应通常完全。取决于所选择的反应条件，可能仍需要0.5-18小时，尤其是1-10小时，更优选1-6小时的随后反应时间以使反应完全。
步骤a)中的反应混合物还可以通过偶氮甲碱化合物(IV)，尤其是2,6-二甲基-N-亚甲基苯胺(IV-1)，与卤代乙酰卤(V)，尤其是氯代乙酰氯(V-1)的预先反应提供，该预先反应已经在基本无水惰性有机溶剂中进行。
因此，本发明的优选实施方案涉及一种制备乙酰苯胺(I)，尤其是2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1H-吡唑-1-基甲基)乙酰胺(I-1)的方法，包括下列步骤：
a#)使偶氮甲碱化合物(IV)，尤其是2,6-二甲基-N-亚甲基苯胺(IV-1)，与卤代乙酰卤(V)，尤其是氯代乙酰氯(V-1)在基本无水惰性有机溶剂反应以提供包含卤代甲基化合物(II)，尤其是2-氯-N-氯甲基-2',6'-二甲基乙酰苯胺(II-1)的基本无水第一混合物；
a##)产生所需压力和温度；
a###)将唑类(III)，尤其是吡唑(III-1)加入在步骤a#)中得到的第一混合物中以提供反应混合物并同时从反应混合物中除去在反应过程中形成的化合物H-X1(尤其是氯化氢，HCl)；以及
b)分离乙酰苯胺(I)，尤其是2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1H-吡唑-1-基甲基)乙酰胺(I-1)。
本发明的特别优选实施方案涉及一种制备乙酰苯胺(I)，尤其是2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1H-吡唑-1-基甲基)乙酰胺(I-1)的方法，包括如下步骤：
a#1)使苯胺化合物(VI)，尤其是2,6-二甲基苯胺(VI-1)，与甲醛(VII)在基本无水惰性有机溶剂中反应以提供包含偶氮甲碱化合物(IV)，尤其是2,6-二甲基-N-亚甲基苯胺(IV-1)的基本无水第一混合物；
a#2)使在步骤a#1)中得到的第一混合物与卤代乙酰卤(V)，尤其是氯代乙酰氯(V-1)反应以提供包含卤代甲基化合物(II)，尤其是2-氯-N-氯甲基-2',6'-二甲基乙酰苯胺(II-1)的基本无水第二混合物；
a##)产生所需压力和温度；
a###)将唑类(III)，尤其是吡唑(III-1)加入在步骤a#2)中得到的第二混合物中以提供反应混合物并同时从反应混合物中除去在反应过程中形成的化合物H-X1(尤其是氯化氢，HCl)；以及
b)分离乙酰苯胺(I)，尤其是2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1H-吡唑-1-基甲基)乙酰胺(I-1)。
因此，本发明方法的另一优点是乙酰苯胺(I)，尤其是吡草胺可以以高产率和纯度得到，无需分离式(IV)和/或(II)的中间体且不要求这些中间体的提纯措施。
“惰性有机溶剂”是指在本发明方法的反应条件下不与反应物或产物发生任何显著反应的有机溶剂。本文所用术语“基本无水”是指尽管在反应混合物中通常优选无水惰性有机溶剂，但可以容忍痕量水，如在市售溶剂中通常发现的痕量水。应避免更大量的水，因为水的存在将导致原料消耗增加。
优选该基本无水惰性有机溶剂是非质子有机溶剂。该非质子有机溶剂尤其选自非极性非质子有机溶剂、极性非质子有机溶剂及其任何混合物。尤其优选非极性非质子有机溶剂。尤其优选的非极性非质子溶剂包括在20℃下的相对介电常数小于8，优选小于6，更优选小于3的那些。
合适的溶剂可以选自脂族烃、脂环族烃、芳族烃、卤代脂族烃、卤代芳族烃、酰胺、醚、酯、酮及其任何混合物。
合适脂族烃的实例包括戊烷、己烷、庚烷等。优选具有5-10个碳原子的饱和脂族烃。
合适脂族环烃的实例包括环戊烷、环己烷、环庚烷等。优选具有5-10个碳原子的饱和脂环族烃。特别优选环己烷。
合适芳族烃的实例包括甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、2-丙基苯(枯烯)、2-异丙基甲苯(邻异丙基苯甲烷)、3-异丙基甲苯(间异丙基苯甲烷)、4-异丙基甲苯(对异丙基苯甲烷)、1,3,5-三甲基苯等。优选甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲基苯及其任何混合物。在芳族烃中尤其优选甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及其任何混合物，最优选甲苯。
合适卤代脂族烃的实例包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯等。优选1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯及其任何混合物。
合适卤代芳族烃的实例包括氯苯、溴苯、邻二氯苯、间二氯苯等。优选氯苯。
合适酰胺的实例包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺等。
合适醚的实例包括环状和无环醚类，如乙醚、二异丙醚、正丁基甲基醚、异丁基甲基醚、仲丁基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1,4-二烷等。优选叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1,4-二烷及其任何混合物。
合适酯的实例包括乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯等。
合适酮的实例包括丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等。
在优选实施方案中，基本无水惰性有机溶剂选自脂族烃、脂环族烃、芳族烃、卤代脂族烃、卤代芳族烃、醚及其任何混合物。
在更优选的实施方案中，基本无水惰性有机溶剂选自脂环族烃、芳族烃、卤代芳族烃、醚及其任何混合物。
甚至更优选基本无水惰性有机溶剂选自脂环族烃、芳族烃及其任何混合物。
在另一优选实施方案中，基本无水惰性有机溶剂选自环己烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲基苯氯苯、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1,4-二烷及其任何混合物。
在甚至更优选的实施方案中，基本无水惰性有机溶剂选自环己烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、四氢呋喃、1,4-二烷及其任何混合物。
在甚至更优选的实施方案中，基本无水惰性有机溶剂选自环己烷、甲苯以及环己烷和甲苯的混合物。
特别优选的溶剂是芳族烃，尤其是单-、二-或三烷基取代的烷基苯，其中各烷基含有1-3个碳原子，尤其是选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及其任何混合物的那些。最优选基本无水惰性有机溶剂为甲苯。
本发明方法具有的特殊优点是它不要求加入酸结合剂作为辅助剂。本文所用“酸结合剂”应理解为指任何能够结合在的卤代甲基化合物(II)与唑类(III)反应过程中形成的化合物H-X1(尤其是氯化氢，HCl)的试剂，如辅助碱，例如有机或无机碱，尤其是胺(如叔胺，例如吡啶、2,6-卢剔啶和三乙胺)，碱金属氢氧化物(如氢氧化钠和氢氧化钾)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠和碳酸钾)或碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠和碳酸氢钾)。在唑类(III)本身具有酸结合能力(如吡唑)的情况下，有利的是不要求过量的唑类(III)。
因此，卤代甲基化合物(II)与唑类(III)的反应优选在没有酸结合剂存在下，尤其在没有辅助碱存在下进行。
此外，卤代甲基化合物(II)优选以基本等摩尔量与唑类(III)反应，或者唑类(III)以至多10mol％的轻微过量使用。因此，卤代甲基化合物(II)与唑类(III)的摩尔比优选为1:1-1:1.1。
在另一实施方案中，通过使惰性气体通过反应混合物而从反应混合物除去在卤代甲基化合物(II)与唑类(III)的反应过程中形成的化合物H-X1(尤其是HCl)。
在另一实施方案中，通过使反应混合物经受减压并使惰性气体通过反应混合物而从反应混合物除去在卤代甲基化合物(II)与唑类(III)的反应过程中形成的化合物H-X1(尤其是HCl)。
在另一实施方案中，通过加热反应混合物并使惰性气体通过反应混合物而从反应混合物除去在卤代甲基化合物(II)与唑类(III)的反应过程中形成的化合物H-X1(尤其是HCl)。
在另一实施方案中，通过使反应混合物经受减压、加热反应混合物并使惰性气体通过反应混合物而从反应混合物除去在卤代甲基化合物(II)与唑类(III)的反应过程中形成的化合物H-X1(尤其是HCl)。
上述措施可以通过或者以任何顺序逐步进行。
在优选实施方案中，通过使反应混合物经受减压而从反应混合物中除去化合物H-X1(尤其是HCl)。
在另一优选实施方案中，通过加热反应混合物而从反应混合物中除去化合物H-X1(尤其是HCl)。
在又一优选实施方案中，通过在减压下加热反应混合物而从反应混合物中除去化合物H-X1(尤其是HCl)。
在再一优选实施方案中，产生的压力和温度使反应混合物维持在回流下。
卤代甲基化合物(II)与唑类(III)的反应可以在0-1100毫巴，优选10-1000毫巴，尤其是100-500毫巴的压力下进行。
卤代甲基化合物(II)与唑类(III)的反应可以在20-150℃，优选60-100℃，尤其是70-90℃的温度下进行。
在优选实施方案中，将反应混合物维持在0-900毫巴的压力和20-150℃的温度下，优选维持在150-600毫巴的压力和60-100℃的温度下，尤其是维持在250-500毫巴的压力和70-90℃的温度下。
化合物H-X1(尤其是HCl)可以在反应过程中连续或逐步除去。还可以在反应完成之后除去化合物H-X1(尤其是HCl)。优选在反应过程中连续除去化合物H-X1(尤其是HCl)。
在另一优选实施方案中，本发明方法的步骤a)按照下列步骤进行：
a1)提供包含卤代甲基化合物(II)，尤其是2-氯-N-氯甲基-2',6'-二甲基乙酰苯胺(II-1)，和基本无水惰性有机溶剂的基本无水第一混合物；
a2)产生所需压力和温度；以及
a3)将唑类(III)，尤其是吡唑(III-1)加入所述第一混合物中以提供反应混合物并同时从反应混合物中除去在反应过程中形成的化合物H-X1(尤其是氯化氢，HCl)。
在另一优选实施方案中，本发明方法的步骤a)按照下列步骤进行：
a1)提供包含卤代甲基化合物(II)，尤其是2-氯-N-氯甲基-2',6'-二甲基乙酰苯胺(II-1)，和基本无水惰性有机溶剂的基本无水第一混合物，所述溶剂选自非质子有机溶剂，优选非极性非质子有机溶剂，更优选在20℃下的相对介电常数小于8(优选小于6，更优选小于3)的非极性非质子溶剂；
a2)产生所需压力和温度；以及
a3)将唑类(III)，尤其是吡唑(III-1)加入所述第一混合物中以提供反应混合物并同时从反应混合物中除去在反应过程中形成的化合物H-X1(尤其是氯化氢，HCl)。
在另一优选实施方案中，本发明方法的步骤a)按照下列步骤进行：
a1)提供包含卤代甲基化合物(II)，尤其是2-氯-N-氯甲基-2',6'-二甲基乙酰苯胺(II-1)，和基本无水惰性有机溶剂的基本无水第一混合物，所述溶剂选自脂族烃、脂环族烃、芳族烃、卤代脂族烃、卤代芳族烃、醚及其任何混合物，优选选自脂环族烃、芳族烃、卤代芳族烃、醚及其任何混合物，尤其选自脂环族烃、芳族烃及其任何混合物；
a2)产生所需压力和温度；以及
a3)将唑类(III)，尤其是吡唑(III-1)加入所述第一混合物中以提供反应混合物并同时从反应混合物中除去在反应过程中形成的化合物H-X1(尤其是氯化氢，HCl)。
在另一优选实施方案中，本发明方法的步骤a)按照下列步骤进行：
a1)提供包含卤代甲基化合物(II)，尤其是2-氯-N-氯甲基-2',6'-二甲基乙酰苯胺(II-1)，和基本无水惰性有机溶剂的基本无水第一混合物，所述溶剂选自环己烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲基苯氯苯、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1,4-二烷及其任何混合物，更优选选自环己烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、四氢呋喃、1,4-二烷及其任何混合物，尤其选自环己烷、甲苯以及环己烷和甲苯的混合物；
a2)产生所需压力和温度；以及
a3)将唑类(III)，尤其是吡唑(III-1)加入所述第一混合物中以提供反应混合物并同时从反应混合物中除去在反应过程中形成的化合物H-X1(尤其是氯化氢，HCl)。
在另一优选实施方案中，本发明方法的步骤a)按照下列步骤进行：
a1)提供包含卤代甲基化合物(II)，尤其是2-氯-N-氯甲基-2',6'-二甲基乙酰苯胺(II-1)，和基本无水惰性有机溶剂的基本无水第一混合物；
a2)产生0-900毫巴的压力和20-150℃的温度，优选150-600毫巴的压力和60-100℃的温度，尤其是250-500毫巴的压力和70-90℃的温度；以及
a3)将唑类(III)，尤其是吡唑(III-1)加入所述第一混合物中以提供反应混合物并同时从反应混合物中除去在反应过程中形成的化合物H-X1(尤其是氯化氢，HCl)。
在另一优选实施方案中，本发明方法的步骤a)按照下列步骤进行：
a1)提供包含卤代甲基化合物(II)，尤其是2-氯-N-氯甲基-2',6'-二甲基乙酰苯胺(II-1)，和基本无水惰性有机溶剂的基本无水第一混合物，所述溶剂选自非质子有机溶剂，优选非极性非质子有机溶剂，更优选在20℃下的相对介电常数小于8(优选小于6，更优选小于3)的非极性非质子溶剂；
a2)产生0-900毫巴的压力和20-150℃的温度，优选150-600毫巴的压力和60-100℃的温度，尤其是250-500毫巴的压力和70-90℃的温度；以及
a3)将唑类(III)，尤其是吡唑(III-1)加入所述第一混合物中以提供反应混合物并同时从反应混合物中除去在反应过程中形成的化合物H-X1(尤其是氯化氢，HCl)。
在另一优选实施方案中，本发明方法的步骤a)按照下列步骤进行：
a1)提供包含卤代甲基化合物(II)，尤其是2-氯-N-氯甲基-2',6'-二甲基乙酰苯胺(II-1)，和基本无水惰性有机溶剂的基本无水第一混合物，所述溶剂选自脂族烃、脂环族烃、芳族烃、卤代脂族烃、卤代芳族烃、醚及其任何混合物，优选选自脂环族烃、芳族烃、卤代芳族烃、醚及其任何混合物，尤其选自脂环族烃、芳族烃及其任何混合物；
a2)产生0-900毫巴的压力和20-150℃的温度，优选150-600毫巴的压力和60-100℃的温度，尤其是250-500毫巴的压力和70-90℃的温度；以及
a3)将唑类(III)，尤其是吡唑(III-1)加入所述第一混合物中以提供反应混合物并同时从反应混合物中除去在反应过程中形成的化合物H-X1(尤其是氯化氢，HCl)。
在另一优选实施方案中，本发明方法的步骤a)按照下列步骤进行：
a1)提供包含卤代甲基化合物(II)，尤其是2-氯-N-氯甲基-2',6'-二甲基乙酰苯胺(II-1)，和基本无水惰性有机溶剂的基本无水第一混合物，所述溶剂选自环己烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲基苯氯苯、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1,4-二烷及其任何混合物，更优选选自环己烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、四氢呋喃、1,4-二烷及其任何混合物，尤其选自环己烷、甲苯以及环己烷和甲苯的混合物；
a2)产生0-900毫巴的压力和20-150℃的温度，优选150-600毫巴的压力和60-100℃的温度，尤其是250-500毫巴的压力和70-90℃的温度；以及
a3)将唑类(III)，尤其是吡唑(III-1)加入所述第一混合物中以提供反应混合物并同时从反应混合物中除去在反应过程中形成的化合物H-X1(尤其是氯化氢，HCl)。
在本发明方法的步骤b)中，式(I)的乙酰苯胺，尤其是吡草胺，优选通过使用常规方法，例如通过除去溶剂、冷却、浓缩反应混合物、加入共溶剂、加入晶种、用碱性或中性含水介质萃取和随后从有机相结晶等以固体形式从在步骤a)中得到的反应混合物中分离。式(I)的固体乙酰苯胺，尤其是固体吡草胺，可以通过由液体分离固体组分的常规技术，例如通过过滤、离心或滗析而回收。如此分离的式(I)的固体乙酰苯胺仍然可以具有高于所需水平的杂质。该固体可以用合适溶剂或溶剂混合物，如在本发明方法的步骤(a)中所用那些洗涤，以除去杂质。
在优选实施方案中，乙酰苯胺(I)，尤其是吡草胺，通过由在步骤a)中得到的反应混合物中结晶以得到乙酰苯胺(I)的晶体，尤其是吡草胺的晶体，并回收所述晶体以得到结晶乙酰苯胺(I)，尤其是结晶吡草胺而分离。乙酰苯胺(I)，尤其是吡草胺的结晶优选通过浓缩反应混合物、加入晶种、冷却或通过上述措施的任何组合进行。具体而言，乙酰苯胺(I)，优选吡草胺的结晶通过由在步骤a)中得到的反应混合物蒸除基本无水惰性有机溶剂以提供浓缩反应混合物，任选将晶种加入该浓缩反应混合物中并将该浓缩反应混合物冷却至低于20℃的温度，优选-10℃至10℃的温度而进行。
在另一优选实施方案中，乙酰苯胺(I)，尤其是吡草胺，通过用碱性或中性含水介质萃取在步骤a)中得到的反应混合物，然后由该有机相结晶以得到乙酰苯胺(I)的晶体，尤其是吡草胺的晶体，并回收所述晶体以得到结晶乙酰苯胺(I)，尤其是结晶吡草胺而分离。在将碱性含水介质用于萃取的情况下，适合该目的的碱是碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾，碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠和碳酸氢钾，碱金属磷酸盐如磷酸钠和磷酸钾，碱金属磷酸氢盐如磷酸氢钠和磷酸氢钾，碱金属磷酸二氢盐如磷酸二氢钠和磷酸二氢钾，以及还有氮碱如氨。
特别优选碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾，碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾，以及还有碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠和碳酸氢钾。
式(I)的结晶乙酰苯胺，尤其是结晶吡草胺，优选通过过滤回收。
下列实施例仅用于说明本发明，而不应以限制性方式解释。
所记录的纯度借助气相色谱法(GC)或高效液相色谱法(HPLC)经由特定峰的面积比测定。
实施例1：通过在减压下加热反应混合物并使用吡唑的甲苯溶液制备式(I-1)的2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1H-吡唑-1-基甲基)乙酰胺(吡草胺)
将由2,6-二甲基-N-亚甲基苯胺(277.8g，约1:7.5w/w，在环己烷/甲苯中)—由甲醛和2,6-二甲基苯胺(64.6g，575.7mmol)得到—和氯代乙酰氯(66.6g，590.0mmol，1.03当量)就地制备的2-氯-N-氯甲基-2',6'-二甲基乙酰苯胺在甲苯(50g)中的溶液抽空至490毫巴并加热至90℃。然后在3小时内计量加入吡唑在甲苯中的溶液(10％，419.2g，614.2mmol，1.07当量)，然后将反应混合物再搅拌16小时。用氮气打破真空并将反应器冷却至25℃。排出反应混合物(741g)并通过定量HPLC分析样品(19.2重量％)，基于2,6-二甲基苯胺得到89％吡草胺。然后通过蒸除溶剂(60℃，100毫巴)而浓缩反应混合物。通过将晶种加入该浓缩反应混合物中而引发吡草胺的结晶，然后将该浓缩反应混合物冷却至0℃。滤出沉淀的吡草胺，用环己烷洗涤并干燥(116.3g，>99％纯度)。将合并的母液和洗涤液再次浓缩并结晶而得到进一步的吡草胺(18.5g，80％纯度)。两次结晶的总产率为82％。
实施例2：通过在减压下加热反应混合物并使用吡唑熔体制备式(I-1)的2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1H-吡唑-1-基甲基)乙酰胺(吡草胺)
将由2,6-二甲基-N-亚甲基苯胺(469g，约1:7.5w/w，在环己烷/甲苯中)—由甲醛和2,6-二甲基苯胺(120.9g，997.9mmol)得到—和氯代乙酰氯(112.8g，998.7mmol，1.00当量)就地制备的2-氯-N-氯甲基-2',6'-二甲基乙酰苯胺在甲苯(85g)中的溶液抽空至290毫巴并加热至74℃。然后在6小时内计量加入吡唑的熔体(71.7g，1053.1mmol，1.05当量)，然后将反应混合物再搅拌6小时。然后通过蒸除溶剂(60℃，100毫巴)而浓缩反应混合物，得到264.4g(62.0重量％，产率基于2,6-二甲基苯胺为95％)吡草胺。通过将晶种加入该浓缩反应混合物中而引发吡草胺的结晶，然后将该浓缩反应混合物冷却至0℃。滤出沉淀的吡草胺，用环己烷洗涤并干燥(215.0g，>96％纯度)。将合并的母液和洗涤液再次浓缩并结晶而得到进一步的吡草胺(41.0g，>96％纯度)。两次结晶的总产率为89％。
实施例3：通过在常压下加热反应混合物并使用吡唑熔体制备式(I-1)的2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1H-吡唑-1-基甲基)乙酰胺(吡草胺)
将由2,6-二甲基-N-亚甲基苯胺(480g，约1:7.5w/w，在环己烷/甲苯中)—由甲醛和2,6-二甲基苯胺(121.2g，1000mmol)得到—和氯代乙酰氯(114.1g，1010mmol，1.01当量)就地制备的2-氯-N-氯甲基-2',6'-二甲基乙酰苯胺在甲苯(86.5g)中的溶液加热至114℃。然后在2小时内计量加入吡唑熔体(70.9g，1053mmol，1.05当量)，然后将反应混合物再搅拌4小时。用氮气打破真空并将反应器冷却至25℃。排出反应混合物(690g)并通过定量HPLC分析样品(35.5重量％)，基于2,6-二甲基苯胺得到88％吡草胺。然后通过蒸除溶剂(93℃，280毫巴)而浓缩反应混合物。通过将晶种加入该浓缩反应混合物中而引发吡草胺的结晶，然后将该浓缩反应混合物冷却至0℃。滤出沉淀的吡草胺，用环己烷洗涤并干燥(189.0g，>94％纯度，产率：64％)。
实施例4：通过在减压下加热反应混合物并使用固体吡唑制备式(I-1)的2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1H-吡唑-1-基甲基)乙酰胺(吡草胺)
通过放热加成在甲苯(85g)中的氯代乙酰氯(112.9g，1.0mol，1.00当量)中而将470g由甲醛和2,6-二甲基苯胺(121.19g，1.0mol)就地制备的2,6-二甲基-N-亚甲基苯胺在环己烷/甲苯(约1:7.5w/w)中的溶液转化成2-氯-N-氯甲基-2',6'-二甲基乙酰苯胺。在冷却至35℃之后将结晶吡唑(72.3g，98重量％，1.04mol，1.04当量)加入该搅拌反应混合物中。在抽空至310毫巴之后将反应混合物加热至回流(75-76℃；夹套温度105℃)。4小时后将真空调节至450毫巴，导致回流温度为86-87℃。再过4小时后用氮气打破真空并将反应器冷却至25℃。排出反应混合物并用之前用于冲洗反应器的甲苯稀释。通过定量GC分析对稀释的反应混合物样品(844g)进行分析：29.65重量％吡草胺，即基于2,6-二甲基苯胺产率为90.1％。
实施例5：通过在减压下加热反应混合物并使用固体吡唑制备式(I-1)的2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1H-吡唑-1-基甲基)乙酰胺(吡草胺)
通过放热加成在甲苯(85g)中的氯代乙酰氯(116.5g，1.03mol，1.03当量)中而将470g由甲醛和2,6-二甲基苯胺(121.19g，1.0mol)就地制备的2,6-二甲基-N-亚甲基苯胺在环己烷/甲苯(约1:7.5w/w)中的溶液转化成2-氯-N-氯甲基-2',6'-二甲基乙酰苯胺。为了除去任何未反应的氯代乙酰氯，在50℃/40毫巴下将反应混合物浓缩至初始体积的约40％。馏出液的量用新鲜甲苯补偿并将该程序再重复一次。在用新鲜甲苯补偿馏出液之后，在35℃下将结晶吡唑(72.3g，98重量％，1.04mol，1.04当量)加入搅拌反应混合物中。在抽空至290毫巴之后将反应混合物加热至回流(75-76℃；夹套温度105℃)。6小时后将真空调节至450毫巴，导致回流温度为85-86℃。再过2小时后用氮气打破真空并将反应器冷却至25℃。排出反应混合物并用之前用于冲洗反应器的甲苯稀释。通过定量GC分析对稀释的反应混合物样品(926.5g)进行分析：27.22重量％吡草胺，即基于2,6-二甲基苯胺产率为90.8％。
Claims (15)
1.一种制备式(I)的乙酰苯胺的方法：
其中取代基各自如下所定义：
R、R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
X为卤素；和
A为经由环氮键合且可以在其环成员上被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、苯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氧羰基的取代基取代的唑基；
所述方法包括：
a)提供包含式(II)的卤代甲基化合物、式(III)的唑类和基本无水惰性有机溶剂的基本无水反应混合物：
其中R、R1、R2、R3、R4和X具有如上所定义的相同含义且X1为卤素，
H-A (III)
其中A具有如上所定义的相同含义，使卤代甲基化合物(II)与唑类(III)反应并通过使反应混合物经受减压、加热所述反应混合物或上述措施的组合从所述反应混合物中除去在反应过程中形成的化合物H-X1，以及
b)分离式(I)的乙酰苯胺。
2.根据权利要求1的方法，其中
R为C1-C4烷基；
R1为氢；
R2为氢；
R3为氢；
R4为C1-C4烷基；
X、X1为氯；以及
A为经由环氮键合且可以在其环成员上被1、2或3个独立地选自卤素、苯基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基和氰基的取代基取代的吡唑基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中使卤代甲基化合物(II)与唑类(III)以基本等摩尔量反应。
4.根据权利要求3的方法，其中卤代甲基化合物(II)与唑类(III)的摩尔比为1:1-1:1.1。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述基本无水惰性有机溶剂选自非极性非质子有机溶剂、极性非质子有机溶剂及其任何混合物。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述基本无水惰性有机溶剂选自脂族烃、脂环族烃、芳族烃、卤代脂族烃、卤代芳族烃、酰胺、醚、酯、酮及其任何混合物。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中将所述反应混合物维持在0-900毫巴的压力下。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中将所述反应混合物维持在20-150℃的温度下。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中产生的温度和压力使所述反应混合物维持在回流下。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中步骤a)按照下列步骤进行：
a1)提供包含卤代甲基化合物(II)和所述基本无水惰性有机溶剂的基本无水第一混合物；
a2)产生所需压力和温度；以及
a3)将唑类(III)加入所述第一混合物以提供所述反应混合物。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中式(I)的乙酰苯胺为式(I-1)的2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1H-吡唑-1-基甲基)乙酰胺：
式(II)的卤代甲基化合物为式(II-1)的2-氯-N-氯甲基-2',6'-二甲基乙酰苯胺：
以及式(III)的唑类为式(III-1)的吡唑：
12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中卤代甲基化合物(II)通过使式(IV)的偶氮甲碱化合物：
其中R、R1、R2、R3和R4具有如上所定义的相同含义，
与式(V)的卤代乙酰卤反应而得到：
X1-CO-CH2-X (V)
其中X和X1具有如上所定义的相同含义。
13.根据权利要求12的方法，其中式(IV)的偶氮甲碱化合物为式(IV-1)的2,6-二甲基-N-亚甲基苯胺：
以及式(V)的卤代乙酰卤为式(V-1)的氯代乙酰氯：
Cl-CO-CH2-Cl (V-1)。
14.根据权利要求12的方法，其中式(IV)的偶氮甲碱化合物通过使式(VI)的苯胺化合物：
其中R、R1、R2、R3和R4具有如上所定义的相同含义，
与式(VII)的甲醛反应而得到：
HCOH (VII)。
15.根据权利要求14的方法，其中式(VI)的苯胺化合物为式(VI-1)的2,6-二甲基苯胺：
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