TW202122374A - 製備２－（苯基亞胺基）－３－烷基－１，３－四氫噻唑－４－酮之方法 - Google Patents

製備２－（苯基亞胺基）－３－烷基－１，３－四氫噻唑－４－酮之方法 Download PDF

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Abstract

本發明關於製備通式(I)之2-(苯基亞胺基)-3-烷基-1,3-四氫噻唑-4-酮之新穎方法
Figure 109127477-A0202-11-0001-63
 其中Y1、Y2、R1、R2和R3係如說明書中所定義。

Description

製備2-(苯基亞胺基)-3-烷基-1,3-四氫噻唑-4-酮之方法
本發明關於製備通式(I)之2-(苯基亞胺基)-3-烷基-1,3-四氫噻唑-4-酮之新穎方法。
2-(苯基亞胺基)-3-烷基-1,3-四氫噻唑-4-酮及對應的衍生物在醫藥及農化工業中非常重要性，其係作為生產例如手性亞碸之中間物。此種類的亞碸例如在作物保護中用作為於殺蟎劑(參見例如WO2013/092350或WO2015/150348)。
已知2-(苯基亞胺基)-3-烷基-1,3-四氫噻唑-4-酮之化學合成。這可例如藉由通式(II)之經適當地N,N’-二取代的硫脲與通式(III)之乙酸衍生物反應來實現(參見例如WO2013/092350；EP 985670；Advances in Heterocycl.Chem.25,(1979)85))。原則上，有許多製備通式(II)之經N,N’-二取代的硫脲之方法。簡單且有效的方法包含通式(IV)之經適當地取代的苯胺與通式(V)之異硫氰酸酯的反應(WO2014/202510)。相反地，亦有可能藉由通式(VI)之異硫氰酸芳酯與通式(VII)之胺反應的此種方式獲得通式(II)之經N,N’-二取代的硫脲(JP2011/042611)。
因此，用於製備通式(I)之2-(苯基亞胺基)-3-烷基-1,3-四氫噻唑-4-酮之類似方法的特徵在於在第一步驟中將通式(IV)之苯胺與通式(V)之異硫氰酸酯反應，或將通式(VI)之異硫氰酸芳酯與通式(VII)之胺反應，且接著分離(例如藉由過濾)由此形成的通式(II)之經N,N’-二取代的硫脲。在已知方法的第二步驟中，接著將通式(II)之經N,N’-二取代的硫脲與通式(III)之乙酸衍生物在鹼的存在下反應，以形成通式(I)之2-(苯基亞胺基)-3-烷基-1,3-四氫噻唑-4-酮。
此方法的缺點為使用異硫氰酸酯，亦即通式(V)之異硫氰酸烷酯或通式(VI)之異硫氰酸芳酯。異硫氰酸酯經常僅可以使用危險的化學品之繁複方法製備。例如，已知通式(V)和(VI)之異硫氰酸酯的製備係藉由將通式(VII)之胺或通式(IV)之苯胺與硫光氣反應(Rapid Communications in Mass Spectrometry 8(1994)737)。在此例子中，硫光氣的使用非常不利。硫光氣具有高毒性；非常高的腐蝕性；具有惡臭；及通常難以取得且僅能以高價格取得。用於製備通式(V)和(VI)之異硫氰酸酯的另一類似方法包含將通式(VII)之胺或通式(IV)之苯胺在鹼的存在下(諸如三乙胺)與二硫化碳反應，以給出通式(VIII)之二硫代胺甲酸酯，且隨後將該等與諸如氯甲酸酯(J.Org.Chem.29(1964)3098)、甲苯磺醯氯(WO2012/129338)、光氣(Chem.Zentralblatt 101(1930)Buch 1(3),3431)、次氯酸鈉(Liebigs Ann.Chem.585(1954)230)、亞氯酸鈉(DE 960276)或過氧化氫(J.Org.Chem.62(1997)4539)之試劑反應。該等方法具有各種缺點，諸如使用低沸點及高可燃性二硫化碳或使用高毒性光氣。另外，工業製程的產率不夠高。鹵烷與硫氰酸鹽給出硫氰酸酯且隨後異構化成異硫氰酸酯之同樣已知的反應不是在所有例子中都有效。
自先前技術已知用於製備2-(苯基亞胺基)-3-烷基-1,3-四氫噻唑-4-酮之方法(A)顯示於流程(1)中，其中X、Y1、Y2、W、R1、R2和R3係如下文所定義。
流程(1)
Figure 109127477-A0202-12-0002-4
鑑於上文概述之缺點，因此對製備通式(I)之2-(苯基亞胺基)-3-烷基-1,3-四氫噻唑-4-酮之簡化、在工業上及經濟上可行的方法有迫切的需要。以此預期之方法可獲得的2-(苯基亞胺基)-3-烷基-1,3-四氫噻唑-4-酮較佳地應以高產率及高純度供給。
已驚訝地發現通式(I)之2-(苯基亞胺基)-3-烷基-1,3-四氫噻唑-4-酮可藉由使通式(VIII)之2-(苯基亞胺基)-3H-1,3-四氫噻唑-4-酮與通式(IX)之烷化劑反應而製備。
本發明據此提供製備通式(I)之2-(苯基亞胺基)-3-烷基-1,3-四氫噻唑-4-酮之新穎方法(B)
Figure 109127477-A0202-12-0003-5
 其中Y1和Y2各自獨立為氟、氯或氫，R1和R2各自獨立為氫、(C1-C12)烷基、(C1-C12)鹵烷基、氰基、鹵素或硝基，及R3為視需要經取代的C6-C10)芳基、(C1-C12)烷基或(C1-C12)鹵烷基，其中取代基係選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C10)環烷基、氰基、硝基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基和(C1-C6)鹵烷氧基，特別地選自氟、氯、(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、環丙基、氰基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵烷基和(C1-C3)鹵烷氧基，該方法的特徵在於將通式(VIII)之2-(苯基亞胺基)-3H-1,3-四氫噻唑-4-酮：
Figure 109127477-A0202-12-0004-6
 其中Y1、Y2、R1和R2係如上文所定義，與通式(IX)之烷化劑反應：
Figure 109127477-A0202-12-0004-49
 其中R3係如上文所定義，及Z為碘、溴、氯、OSO2Me、OSO2Ph、OSO2(4-Me-Ph)、OSO2CF3、OSO2C2F5、OSO2C3F7、OSO2C4F9、OSO2CF2COOMe、OSO2CF2COOEt、OSO2CF2COOnPr、OSO2CF2COOiPr或OSO2CF2COOnBu。
通式(I)之2-(苯基亞胺基)-3-烷基-1,3-四氫噻唑-4-酮可以根據本發明之方法製備，具有良好的產率及高純度。
式(I)之化合物可以E-或Z-異構物或該等異構物之混合物存在。這以式(I)之交叉雙鍵表示。在本發明之個別的實施態樣中，化合物在各例子中呈E-異構物的形式。在本發明之另一個別的實施態樣中，化合物在各例子中呈Z-異構物的形式。在本發明之另一個別的實施態樣中，化合物係呈E-與Z-異構物之混合物的形式。在本發明之較佳且個別的實施態樣中，化合物係呈Z-異構物的形式或E-與Z-異構物之混合物的形式，其中Z-異構物之比例係以混合物中的E-及Z-異構物之總量為基礎計大於50%，且漸增的較佳為大於60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%。
因為通式(VIII)之起始材料亦可在根據本發明之方法中以通式(VIII’)之互變異構物形式反應
Figure 109127477-A0202-12-0005-7
 其中Y1、Y2、R1和R2係如上文所定義，以給出式(I)之化合物，亦可獲得通式(X)之異構物產物(2-[{2-苯基}(烷基)胺基]-1,3-噻唑-4(5H)酮)
Figure 109127477-A0202-12-0005-8
 其中Y1、Y2、R1、R2和R3係如上文所定義。
根據本發明之方法的特徵在於以高選擇性獲得式(I)之化合物，亦即明顯比通式(X)之化合物更高的比例。
在上文述及之式(I)、(VIII)、(VIII’)、(IX)和(X)中列出的基團Y1、Y2、Z、R1、R2和R3之特別佳及非常特佳的定義較佳地於下文闡明。
較佳的是當Y1和Y2各自獨立為氟、氯或氫，R1和R2各自獨立為氟、氯、(C1-C3)烷基或氫，R3為(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基，及 Z為OSO2Me、OSO2Ph、OSO2(4-Me-Ph)、OSO2CF3、OSO2C2F5、OSO2C3F7、OSO2C4F9、OSO2CF2COOMe、OSO2CF2COOEt、OSO2CF2COOnPr、OSO2CF2COOiPr或OSO2CF2COOnBu。
特佳的是當Y1和Y2各自獨立為氟或氫，R1和R2各自獨立為氟、氯、氫或甲基，R3為(C1-C6)鹵烷基，及Z為OSO2CF3、OSO2C2F5、OSO2C3F7、OSO2C4F9、OSO2CF2COOMe、OSO2CF2COOEt、OSO2CF2COOnPr、OSO2CF2COOiPr或OSO2CF2COOnBu。
非常特佳的是當Y1和Y2為氟，R1和R2各自獨立為氟、氫或甲基，R3為(C1-C6)氟烷基，及Z為OSO2CF3、OSO2C4F9、OSO2CF2COOMe、OSO2CF2COOEt、OSO2CF2COOnPr、OSO2CF2COOiPr或OSO2CF2COOnBu。
最佳的是當Y1和Y2為氟，R1為甲基，R2為氟，R3為CH2CF3，及Z為OSO2CF3、OSO2C4F9、OSO2CF2COOMe、OSO2CF2COOiPr。
本發明同樣地提供通式(VIII)之化合物
Figure 109127477-A0202-12-0007-9
 其中Y1、Y2、R1和R2係如上文所定義。
在通式(VIII)中，因此較佳的是當Y1和Y2各自獨立為氟、氯或氫，及R1和R2各自獨立為氟、氯、(C1-C3)烷基或氫。
因此特佳的是當Y1和Y2各自獨立為氟或氫，及R1和R2各自獨立為氟、氯、氫或甲基。
因此非常特佳的是當Y1和Y2為氟，及R1和R2各自獨立為氟、氫或甲基。
因此最佳的是當Y1和Y2為氟，R1為甲基，及R2為氟。
通式(VIII)之化合物可例如自對應的通式(XI)之單芳基硫脲製備，其中Y1、Y2、R1和R2係如上文所定義，該製備係藉由與通式(III)之化合物的反應，其中X為溴、氯、OSO2Me、OSO2Ph、OSO2(4-Me-Ph)或OSO2CF3，及W為OH或基團O(C1-C6-烷基)(流程2)。
流程(2)
Figure 109127477-A0202-12-0008-10
較佳的是當X為溴或氯，及W為基團O(C1-C6-烷基)。非常特佳的是當X為溴或氯，及W為基團OCH3或OC2H5。最佳的是當X為溴或氯及W為基團OCH3。
本發明因此同樣地提供通式(XI)之化合物
Figure 109127477-A0202-12-0008-11
 其中Y1、Y2、R1和R2係如上文所定義。
在通式(XI)中，因此較佳的是當Y1和Y2各自獨立為氟、氯或氫，及R1和R2各自獨立為氟、氯、(C1-C3)烷基或氫。
因此特佳的是當Y1和Y2各自獨立為氟或氫，及R1和R2各自獨立為氟、氯、氫或甲基。
因此非常特佳的是當Y1和Y2為氟，及R1和R2各自獨立為氟、氫或甲基。
因此最佳的是當Y1和Y2為氟，R1為甲基，及 R2為氟。
通式(XI)之單芳基硫脲可以各種方法製備。較佳的方法包含將通式(IV)之苯胺
Figure 109127477-A0202-12-0009-12
 其中Y1、Y2、R1和R2係如上文所定義，與通式(XII)之異硫氰酸烷氧基羰酯反應
Figure 109127477-A0202-12-0009-13
 其中R4為甲基、乙基或異丙基，以給出通式(XIII)之(苯基硫代胺甲醯基)胺甲酸烷酯：
Figure 109127477-A0202-12-0009-14
 其中Y1、Y2、R1、R2和R4係如上文所定義，且接著將通式(XIII)之化合物在酸性或鹼性條件下皂化及脫羧化，以給出通式(XI)之單芳基硫脲(流程3)。在此方面，皂化及脫羧化為那些熟習本技術領域者所熟知。
流程(3)
Figure 109127477-A0202-12-0010-15
本發明因此亦提供通式(XIII)之(苯基硫代胺甲醯基)胺甲酸烷酯：
Figure 109127477-A0202-12-0010-16
 其中Y1、Y2、R1、R2和R4係如上文所定義。
在通式(XIII)中，因此較佳的是當Y1和Y2各自獨立為氟、氯或氫，R1和R2各自獨立為氟、氯、(C1-C3)烷基或氫，及R4為甲基、乙基或異丙基。
因此特佳的是當Y1和Y2各自獨立為氟或氫，R1和R2各自獨立為氟、氯、氫或甲基，及R4為甲基或乙基。
因此非常特佳的是當Y1和Y2為氟，R1和R2各自獨立為氟、氫或甲基，及R4為甲基或乙基。
因此最佳的是當Y1和Y2為氟， R1為甲基，R2為氟，及R4為甲基或乙基。
在本發明之主題的另一實施態樣中，式(XIII)之化合物的進一步特徵在於其不為2-胺基-1-(3-甲氧基羰基-1-2-硫脲基)-4-(2,2,2-三氟乙硫基)苯。
用於製備通式(VIII)之化合物的另一可行性包含將通式(XIV)之2-鹵-N-(苯基)乙醯胺：
Figure 109127477-A0202-12-0011-17
 其中Y1、Y2、R1和R2係如上文所定義，及Hal為氯或溴，與通式(XV)之硫氰酸鹼金屬或銨反應：
MSCN(XV)，其中M為Li、Na、K或NH4。
此反應顯示於流程4中。
流程(4)
Figure 109127477-A0202-12-0011-18
本發明因此亦提供通式(XIV)之2-鹵-N-(苯基)乙醯胺
Figure 109127477-A0202-12-0012-19
 其中Y1、Y2、R1、R2和Hal係如上文所定義。
在通式(XIV)中，因此較佳的是當Y1和Y2各自獨立為氟、氯或氫，R1和R2各自獨立為氟、氯、(C1-C3)烷基或氫，及Hal為溴或氯。
因此特佳的是當Y1和Y2各自獨立為氟或氫，R1和R2各自獨立為氟、氯、氫或甲基，及Hal為溴或氯。
因此非常特佳的是當Y1和Y2為氟，R1和R2各自獨立為氟、氫或甲基，及Hal為氯。
因此最佳的是當Y1和Y2為氟，R1為甲基，R2為氟，及Hal為氯。
通式(XIV)之2-鹵-N-(苯基)乙醯胺可藉由將通式(IV)之苯胺(如上文所指出)與通式(XVI)之鹵乙醯鹵反應來獲得：
Figure 109127477-A0202-12-0013-20
 其中Hal和Hal‘各自獨立為氯或溴，尤其佳為氯。
根據本發明之方法整體上顯示於流程5中。
流程(5)
Figure 109127477-A0202-12-0013-21
根據本發明之方法整體上亦能夠製備具有良好產率及高純度的通式(I)之2-(苯基亞胺基)-3-烷基-1,3-四氫噻唑-4-酮。
通用術語
在本發明之上下文中，除非在相關位置上另有其他定義，否則術語鹵素(Hal)包含那些選自由氟、氯、溴和碘所組成之群組的元素，優先選擇使用氟、氯和溴，且特別優先選擇使用氟和氯。
視需要經取代的基團可經單一或多重取代；若經多重取代，則取代基可能相同或不同。除非在相關位置上另有其他陳述，否則取代基係選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C10)環烷基、氰基、硝基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基和(C1-C6)鹵烷氧基，特別地選自氟、氯、(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、環丙基、氰基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵烷基和(C1-C3)鹵烷氧基。
經一或多個鹵素原子(Hal)取代之烷基係例如選自三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、ClCH2或CF3CCl2。
在本發明之上下文中，除非另有其他定義，否則烷基為直鏈、支鏈或環狀飽和烴基。
C1-C12-烷基之定義包含本文對烷基之定義的最寬廣範圍。特定言之，此定義包含例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基。
在本發明之上下文中，除非在相關位置上另有其他定義，否則芳基為芳族烴基，其包含一、二或更多個雜原子(選自O、N、P和S)。
特定言之，此定義包含例如環戊二烯基、苯基、環庚三烯基、環辛四烯基、萘基和蒽基；2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-
Figure 109127477-A0202-12-0014-51
唑基、4-
Figure 109127477-A0202-12-0014-52
唑基、5-
Figure 109127477-A0202-12-0014-53
唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-
Figure 109127477-A0202-12-0014-54
二唑-3-基、1,2,4-
Figure 109127477-A0202-12-0014-55
二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-
Figure 109127477-A0202-12-0014-56
二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基和1,3,4-三唑-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4- 三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,3,4-三唑-1-基；3-嗒
Figure 109127477-A0202-12-0015-57
基、4-嗒
Figure 109127477-A0202-12-0015-58
基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡
Figure 109127477-A0202-12-0015-60
基、1,3,5-三
Figure 109127477-A0202-12-0015-61
-2-基和1,2,4-三
Figure 109127477-A0202-12-0015-62
-3-基。
在根據本發明之方法中，給出式(I)之化合物的通式(VIII)之2-(苯基亞胺基)-3H-1,3-四氫噻唑-4-酮的反應較佳地在溶劑的存在下進行。在根據本發明之方法中，適合的溶劑特別為下列者：乙腈、丙腈、丁腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第二丁醇、第三丁醇、戊醇、己醇、辛醇、異辛醇、環戊醇、環己醇、乙二醇、甘油、二甲亞碸、環丁碸。亦可使用該等溶劑之混合物。
較佳的溶劑為乙腈、丁腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第二丁醇、第三丁醇、己醇、辛醇、異辛醇、環己醇、二甲亞碸、環丁碸或該等溶劑之混合物。
特佳的溶劑為乙腈、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸或該等溶劑之混合物。
通式(IX)之烷化劑R3-Z較佳地以通式(VIII)之2-(苯基亞胺基)-3H-1,3-四氫噻唑-4-酮為基礎計從0.9：1至2：1之莫耳比使用。更優先選擇為從0.95：1至1.5：1之莫耳比，在各例子中亦以通式(VIII)之2-(苯基亞胺基)-3H-1,3-四氫噻唑-4-酮為基礎計。
在更佳的實施態樣中，根據本發明之方法係在鹼的存在下進行。
在根據本發明之方法中所使用的鹼可為有機鹼和無機鹼。有機鹼包括例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、乙基二異丙胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,3-二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、喹啉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、乙酸鉀和乙酸鈉。無機鹼包括如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈣和碳酸鎂。優先選擇為三乙胺、三丁胺、乙基二異丙 胺、2-甲基-5-乙基吡啶、甲醇鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀和碳酸鈉。特別優先選擇為三乙胺、三丁胺、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉和甲醇鈉。
在根據本發明之方法中，鹼較佳地以式(VIII)之2-(苯基亞胺基)-3H-1,3-四氫噻唑-4-酮為基礎計從0.9：1至3：1之莫耳比使用。更優先選擇為從1：1至2：1之莫耳比，在各例子中亦以通式(VIII)之2-(苯基亞胺基)-3H-1,3-四氫噻唑-4-酮為基礎計。
根據本發明之方法通常係在介於-20℃與150℃之間，較佳為介於0℃與120℃之間，最佳為介於5℃與80℃之間的溫度下進行。
反應通常係在標準的壓力下進行，但亦可能在升高或降低的壓力下進行。
所欲式(I)之化合物可以例如隨後的過濾或萃取分離。此等方法為那些熟習本技術領域者已知。
本發明係以隨後的實施利詳細闡明，儘管不應以限制本發明的方式解釋實施例。
製備例：
實施例1：2-氯-N-{2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}乙醯胺之合成
Figure 109127477-A0202-12-0016-22
將6.78g[60mmol]氯乙醯氯在0至5℃下逐滴添加至100ml二氯甲烷中的11.96g[50mmol]2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯胺及10.12g[100mmol]三乙胺之溶液中。將混合物在0至5℃下攪拌1小時且接著在20℃下攪拌隔夜。將反應混合物與150ml水攪拌。分離出有機相，將水相以50ml二氯甲烷萃取，將合併的有機相以50ml 15%之氫氯酸及接著以50ml水清洗兩次，經硫 酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。此獲得15g棕色固體，其根據GC(氣相層析術)具有6.5%(a/a)之純度，其得到92.9%之理論產率。
溶點：128℃。
GC/MS：m/e=315(M+,1 Cl,33%),239(M+- 76,43%),156(100%)。
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ=2.44(s,3H),3.87(q,2H),4.4(s,2H),7.32(d,1H),8.12(d,1H),10.17(s,1H)ppm。
19F-NMR(565MHz，d6-DMSO)：δ=-64.3(t,3F),-124.3(dd,1F)ppm。
實施例2：({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}硫代胺甲醯基)胺甲酸甲酯之合成
Figure 109127477-A0202-12-0017-23
步驟1(異硫氰酸甲氧基羰酯之製備)：將0.4g吡啶及0.9g水在30℃下添加至300ml甲苯中的56.75g[0.7mol]硫氰酸鈉中。隨後經20分鐘添加56.7g[0.6mol]氯甲酸甲酯。將混合物在30℃下攪拌2小時，冷卻至20℃且濾出氯化鈉。將過濾物用於步驟2中。
步驟2(標題化合物之製備)：最初裝入來自步驟1的過濾物且在30℃下添加在100ml甲苯中的119.6g[0.5mol]2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯胺。在完成添加後，將混合物加熱至80℃且在此溫度下攪拌90分鐘。接著將反應混合物冷卻至0℃，濾出沉澱固體，以250ml戊烷清洗且乾燥。以此方式獲得165.5g白色固體，其根據定量性1H-NMR具有98.1%(w/w)之含量。這因此對應於91.1%之理論產率。
溶點：153-154℃。
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ=2.40(s,3H),3.76(s,2H),3.86(q,2H),7.28(d,1H),8.05(d,1H),11.36(s,1H),11.55(s,1H)ppm。
19F-NMR(565MHz，d6-DMSO)：δ=-64.4(t,3F),-123.3(dd,1F)ppm。
實施例3：({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}硫代胺甲醯基)胺甲酸乙酯之合成
Figure 109127477-A0202-12-0018-24
步驟1(異硫氰酸乙氧基羰酯之製備)：將6.51g[0.06mol]氯甲酸乙酯經5分鐘添加至50ml丙酮中的5.35g[0.066mol]硫氰酸鈉中。將混合物在回流下攪拌15分鐘，冷卻至20℃且濾出氯化鈉。將過濾物用於步驟2中。
步驟2(標題化合物之製備)：最初裝入來自步驟1的過濾物且在20℃下添加20ml丙酮中的11.96g[0.05mol]2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯胺之未先冷卻的溶液。在完成添加後，將混合物在回流下加熱1小時。接著將反應混合物冷卻至20℃，添加370ml水中，濾出沉澱固體且乾燥。以此方式獲得19.25g白色固體，其根據HPLC分析具有92.6%(a/a)之純度。這因此對應於96%之理論產率。
溶點：126℃。
LC/MS：m/e=371(MH+)。
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ=1.26(t,3H),2.4(s,3H),3.86(q,2H),4.22(q,2H),7.28(d,1H),8.05(d,1H),11.4(s,1H),11.5(s,1H)ppm。
實施例4：1-{2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}硫脲之合成
Figure 109127477-A0202-12-0018-25
將169.6g[0.458mol]({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}硫代胺甲醯基)胺甲酸乙酯經約10分鐘計量至裝入2公升反應器中的893ml 1N氫氧化鈉溶液與530ml乙醇之混合物中。將混合物經30分鐘加熱至50℃且在此溫度下攪拌17小時。將反應混合物冷卻且在約40℃下自反應器倒出。 在20℃下，將pH以半濃縮氫氯酸調整至6至8。在抽氣下濾出沉澱固體，以水清洗且乾燥。此獲得130.38g標題化合物，其根據定量性19F-NMR具有94.7%(w/w)之含量。這因此對應於90.4%之理論產率。
溶點：120-122℃。
LC/MS：m/e=299(MH+)。
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ=2.37(s,3H),3.85(q,2H),4.22(q,2H),7.22(d,1H),7.86(d,1H),9.38(s,1H)ppm。
19F-NMR(565MHz，d6-DMSO)：δ=-64.8(t,3F),-123.5(dd,1F)ppm。
實施例5：(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮之合成
Figure 109127477-A0202-12-0019-26
最初將14.92g[50mmol]1-{2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}硫脲及5.33g[65mmol]乙酸鈉裝入75ml乙腈中。在20至25℃下逐滴添加9.18g[55mmol]溴乙酸乙酯。將反應混合物在20℃下攪拌20小時。接著在減壓下蒸餾出大部分乙腈且將100ml水添加至殘餘物中。將混合物與100ml二氯甲烷攪拌。濾出沉澱固體且乾燥。以此方式獲得2.60g固體，其根據HPLC分析具有99.3%(a/a)之純度，其對應於15.3%之理論產率。分離出二氯甲烷相，乾燥且濃縮。此獲得12.72g標題化合物，具有97.6%(a/a)之純度，其對應於73.4%之理論產率。
溶點：128℃。
LC/MS：m/e=339(MH+)。
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ=2.36(s,3H),3.87(q,2H),4.03(s,2H),7.33(m,2H),11.98(s,1H)ppm。
實施例6：(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮之合成
Figure 109127477-A0202-12-0020-27
將25ml乙醇中的3.16g[10mmol]2-氯-N-{2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}乙醯胺與1.14g[15mmol]硫氰酸銨之混合物在回流下加熱15小時。隨後將50ml水及50ml二氯甲烷添加至室溫下的反應混合物中。分離出有機相，將水相再以50ml二氯甲烷萃取，將有機相合併，以50ml水清洗，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。此獲得3.33g產物，其根據GC/MS分析具有70.8%(a/a)之純度(70%之理論值)。
實施例7：(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-四氫噻唑-4-酮(化合物A)及2-[{2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3-噻唑-4(5H)酮(化合物B)之合成
Figure 109127477-A0202-12-0020-28
將5ml乙腈中的138mg[0.4mmol](2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮、94.7mg[0.4mmol]三氟甲基磺酸2,2,2-三氟乙酯與113mg[0.82mmol]碳酸鉀之混合物在20℃下攪拌18小時。將反應混合物過濾，將殘餘物以5ml乙腈清洗且將過濾物濃縮。這給出260mg固體。HPLC分析顯示完全轉化及79.9：20.1之比例的(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-四氫噻唑-4-酮對2-[{2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}(2,2,2-三氟-乙基)胺基]-1,3-噻唑-4(5H)酮。
實施例8：2-[{2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3-噻唑-4(5H)酮之合成
Figure 109127477-A0202-12-0021-29
將50ml甲基第三丁醚(MTBE)中的1.69g[5mmol](2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮、2.29g[6mmol]1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸2,2,2-三氟乙酯與1.01g[10mmol]三乙胺之混合物加熱至40℃經26小時及接著在回流下5小時。接著將20ml水添加至室溫下的反應混合物中。分離出有機相，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。這給出3.8g粗製產物，將其以管柱層析術純化(溶析劑：環己烷/乙酸乙酯)。此獲得0.73g白色固體，其根據HPLC分析具有>99%之純度。
溶點：135℃。
LC/MS：m/e=421(MH+)。
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ=2.45(s,3H),4.02(q,2H),4.11-4.19(m,2H),4.76(m,1H),4.99(m,1H),7.49(d,1H),7.88(d,1H)ppm。
19F-NMR(565MHz，d6-DMSO)：δ=-64.7(t,3 F),-68.8(m,3F),-122.3(m,1F)ppm。
13C-NMR(151MHz，d6-DMSO)：δ=20.3(Ar-CH3),34.7(SCH2),41.9(SCH2CO),52.9(NCH2CF3),118.8(CArH),123.8(NCH2CF3),125.4(CArN),125.9(SCH2CF3),130.0(CArS),132.5(CArH),144.2(CArMe),156.8/CArF),187.0(NCO),187.1(N-C(=N)S)ppm。
實施例9：(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-四氫噻唑-4-酮(化合物A)及2-[{2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3-噻唑-4(5H)酮(化合物B)之合成
Figure 109127477-A0202-12-0022-30
將5ml乙腈中的169mg[0.5mmol](2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮、191mg[0.5mmol]1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸2,2,2-三氟乙酯與138mg[1mmol]碳酸鉀之混合物在20℃下攪拌19小時。以HPLC分析顯示顯示完全轉化及約80：20之比例的產物A對B。
實施例10：(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-四氫噻唑-4-酮(化合物A)及2-[{2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3-噻唑-4(5H)酮(化合物B)之合成
將5ml乙腈中的169mg[0.5mmol](2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮、191mg[0.5mmol]1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸2,2,2-三氟乙酯與101mg[1mmol]三乙胺之混合物在20℃下攪拌19小時。以HPLC分析顯示約82%之轉化率及約71：29之比例的產物A對B。
實施例11：(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-四氫噻唑-4-酮(化合物A)及2-[{2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3-噻唑-4(5H)酮(化合物B)之合成
將5ml N,N-二甲基乙醯胺中的169mg[0.5mmol](2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮、191mg[0.5mmol]1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸2,2,2-三氟乙酯與138mg[1mmol]碳酸鉀之混合物在20℃下攪拌19小時。以HPLC分析顯示完全轉化及約90：10之比例的產物A對B。
實施例12：(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-四氫噻唑-4-酮(化合物A)及2-[{2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3-噻唑-4(5H)酮(化合物B)之合成
此程序係如實施例11中的程序，但是使用1mmol碳酸鈉代替碳酸鉀。以HPLC分析顯示99%之轉化率及約92：8之比例的產物A對B。
實施例13：(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-四氫噻唑-4-酮(化合物A)及2-[{2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3-噻唑-4(5H)酮(化合物B)之合成
此程序係如實施例11中的程序，但是使用1mmol碳酸氫鈉代替碳酸鉀。以HPLC分析顯示99%之轉化率及約92：8之比例的產物A對B。
實施例14：(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-四氫噻唑-4-酮(化合物A)及2-[{2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3-噻唑-4(5H)酮(化合物B)之合成
此程序係如實施例11中的程序，但是使用1mmol碳酸銫代替碳酸鉀。以HPLC分析顯示100%之轉化率及約80：20之比例的產物A對B。
實施例15：(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-四氫噻唑-4-酮(化合物A)及2-[{2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3-噻唑-4(5H)酮(化合物B)之合成
此程序係如實施例11中的程序，但是使用1mmol三乙胺代替碳酸鉀。以HPLC分析顯示93%之轉化率及約91：9之比例的產物A對B。
實施例16：(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-四氫噻唑-4-酮(化合物A)及2-[{2-氟-4-甲基 -5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3-噻唑-4(5H)酮(化合物B)之合成
此程序係如實施例11中的程序，但是使用1mmol二異丙基乙胺代替碳酸鉀。以HPLC分析顯示92%之轉化率及約91：9之比例的產物A對B。
實施例17：(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-四氫噻唑-4-酮(化合物A)及2-[{2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3-噻唑-4(5H)酮(化合物B)之合成
此程序係如實施例11中的程序，但是使用1mmol甲醇鈉(以甲醇中的30%之溶液)代替碳酸鉀。以HPLC分析顯示98%之轉化率及約95：5之比例的產物A對B。
實施例18：(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-四氫噻唑-4-酮(化合物A)及2-[{2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3-噻唑-4(5H)酮(化合物B)之合成
此程序係如實施例11中的程序，但是使用相同量的N-甲基吡咯啶酮代替N,N-二甲基乙醯胺。以HPLC分析顯示100%之轉化率及約91：9之比例的產物A對B。
實施例19：(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-四氫噻唑-4-酮(化合物A)及2-[{2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3-噻唑-4(5H)酮(化合物B)之合成
此程序係如實施例11中的程序，但是使用相同量的二甲亞碸代替N,N-二甲基乙醯胺。以HPLC分析顯示98%之轉化率及約80：20之比例的產物A對B。
實施例20：(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-四氫噻唑-4-酮(化合物A)及2-[{2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3-噻唑-4(5H)酮(化合物B)之合成
將20ml N,N-二甲基乙醯胺中的677mg[2mmol](2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯基}亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮、544mg[2mmol]二氟[(2,2,2-三氟乙氧基)磺醯基]乙酸甲酯與404mg[4mmol]三乙胺之混合物在20℃下攪拌72小時。以HPLC分析顯示約65%之轉化率及約91：9之比例的產物A對B。
Figure 109127477-A0202-11-0002-3

Claims (27)

  1. 一種製備通式(I)之2-(苯基亞胺基)-3-烷基-1,3-四氫噻唑-4-酮之方法，
    Figure 109127477-A0202-13-0001-65
    其中
    Y1和Y2各自獨立為氟、氯或氫，
    R1和R2各自獨立為氫、(C1-C12)烷基、(C1-C12)鹵烷基、氰基、鹵素或硝基，及
    R3為視需要經取代的(C6-C10)芳基、(C1-C12)烷基或(C1-C12)鹵烷基，其中取代基係選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C10)環烷基、氰基、硝基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基和(C1-C6)鹵烷氧基，
    該方法的特徵在於將通式(VIII)之2-(苯基亞胺基)-3H-1,3-四氫噻唑-4-酮
    Figure 109127477-A0202-13-0001-66
    其中Y1、Y2、R1和R2係如上文所定義，
    與通式(IX)之烷化劑反應
    Figure 109127477-A0202-13-0001-67
    其中R3係如上文所定義，及
    Z為碘、溴、氯、OSO2Me、OSO2Ph、OSO2(4-Me-Ph)、OSO2CF3、OSO2C2F5、OSO2C3F7、OSO2C4F9、OSO2CF2COOMe、OSO2CF2COOEt、OSO2CF2COOnPr、OSO2CF2COOiPr或OSO2CF2COOnBu。
  2. 如請求項1之方法，其中該通式(VIII)之化合物係自通式(XI)之單芳基硫脲
    Figure 109127477-A0202-13-0002-68
    其中Y1、Y2、R1和R2係如上文請求項1中所定義，
    藉由與通式(III)之化合物的反應而獲得，
    Figure 109127477-A0202-13-0002-69
    其中X為溴、氯、OSO2Me、OSO2Ph、OSO2(4-Me-Ph)或OSO2CF3，及W為OH或O(C1-C6烷基)。
  3. 如請求項2之方法，其中該通式(XI)之單芳基硫脲係自通式(IV)之苯胺
    Figure 109127477-A0202-13-0002-70
    其中Y1、Y2、R1和R2係如上文請求項1中所定義，
    藉由與通式(XII)之異硫氰酸烷氧基羰酯的反應獲得
    Figure 109127477-A0202-13-0002-71
    其中R4為甲基、乙基或異丙基，
    以給出通式(XIII)之(苯基硫代胺甲醯基)胺甲酸烷酯
    Figure 109127477-A0202-13-0003-72
    其中Y1、Y2、R1和R2係如上文請求項1中所定義，及R4係如上文所定義，接著將其在酸性或鹼性條件下皂化和脫羧化，以給出通式(XI)之單芳基硫脲。
  4. 如請求項1之方法，其中該通式(VIII)之化合物係自通式(XIV)之2-鹵-N-(苯基)乙醯胺
    Figure 109127477-A0202-13-0003-73
    其中Y1、Y2、R1和R2係如上文請求項1中所定義，及
    Hal為氯或溴，
    藉由與通式(XV)之硫氰酸鹼金屬或銨的反應而獲得
    MSCN(XV)，
    其中M為Li、Na、K或NH4。
  5. 如請求項4之方法，其中該通式(XIV)之2-鹵-N-(苯基)乙醯胺係自通式(IV)之苯胺
    Figure 109127477-A0202-13-0004-74
    其中Y1、Y2、R1和R2係如上文請求項1中所定義，
    藉由與通式(XVI)之鹵乙醯鹵的反應而獲得
    Figure 109127477-A0202-13-0004-75
    其中Hal係如請求項4中所定義，及Hal’為氯或溴。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中
    Y1和Y2各自獨立為氟、氯或氫，
    R1和R2各自獨立為氟、氯、(C1-C3)烷基或氫，
    R3為(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基，及
    Z為OSO2Me、OSO2Ph、OSO2(4-Me-Ph)、OSO2CF3、OSO2C2F5、OSO2C3F7、OSO2C4F9、OSO2CF2COOMe、OSO2CF2COOEt、OSO2CF2COOnPr、 OSO2CF2COOiPr或OSO2CF2COOnBu。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中
    Y1和Y2獨立為氟或氫，
    R1和R2各自獨立為氟、氯、氫或甲基，
    R3為(C1-C6)鹵烷基，及
    Z為OSO2CF3、OSO2C2F5、OSO2C3F7、OSO2C4F9、OSO2CF2COOMe、OSO2CF2COOEt、OSO2CF2COOnPr、OSO2CF2COOiPr或OSO2CF2COOnBu。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中
    Y1和Y2為氟，
    R1和R2各自獨立為氟、氫或甲基，
    R3為(C1-C6)氟烷基，及
    Z為OSO2CF3、OSO2C4F9、OSO2CF2COOMe、OSO2CF2COOEt、OSO2CF2COOnPr、OSO2CF2COOiPr或OSO2CF2COOnBu。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中
    Y1和Y2為氟，
    R1為甲基，
    R2為氟，
    R3為CH2CF3，及
    Z為OSO2CF3、OSO2C4F9、OSO2CF2COOMe、OSO2CF2COOiPr。
  10. 如請求項2、3或6至9中任一項之方法，其中X為溴或氯，及W為基團O(C1-C6-烷基)，且特佳地X為溴或氯，及W為基團OCH3或OC2H5，且尤其佳地X為溴或氯，及W為基團OCH3。
  11. 如請求項3或6至10中任一項之方法，其中R4為甲基或乙基。
  12. 如請求項4、5或6至9中任一項之方法，其中Hal為氯，及M為Li、Na、K或NH4。
  13. 如請求項5、6至9或12中任一項之方法，其中Hal'為氯。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該式(I)之化合物係呈Z-異構物或E-與Z-異構物之混合物的形式，其中該Z-異構物之比例係以混合物中的E-及Z-異構物之總量為基礎計大於50%。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中給出該式(I)之化合物的該通式(VIII)之2-(苯基亞胺基)-3H-1,3-四氫噻唑-4-酮的反應係在選自下列的溶劑存在下進行：乙腈、丙腈、丁腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第二丁醇、第三丁醇、戊醇、己醇、辛醇、異辛醇、環戊醇、環己醇、乙二醇、甘油、二甲亞碸、環丁碸和其混合物。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中以通式(VIII)之2-(苯基亞胺基)-3H-1,3-四氫噻唑-4-酮為基礎計，該式(IX)之烷化劑R3-Z係以從0.9：1至2：1之莫耳比使用。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中至少根據請求項1之方法步驟係在鹼的存在下進行。
  18. 如請求項17之方法，其中該鹼為選自三甲胺、三乙胺、三丁胺、乙基二異丙胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,3-二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、喹啉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、乙酸鉀和乙酸鈉之有機鹼，或該鹼為選自氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈣和碳酸鎂之無機鹼。
  19. 如請求項17或18之方法，其中以通式(VIII)之2-(苯基亞胺基)-3H-1,3-四氫噻唑-4-酮為基礎計，該鹼係以從0.9：1至3：1之莫耳比使用。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該方法係在介於-20℃與150℃之間的溫度下進行。
  21. 一種通式(VIII)之化合物
    Figure 109127477-A0202-13-0006-76
    其中Y1、Y2、R1和R2係如請求項1或請求項6或請求項7或請求項8或請求項9中所定義。
  22. 一種通式(XI)之化合物
    Figure 109127477-A0202-13-0007-78
    其中Y1、Y2、R1和R2係如請求項1或請求項6或請求項7或請求項8或請求項9中所定義。
  23. 一種通式(XIII)之化合物
    Figure 109127477-A0202-13-0007-79
    其中Y1、Y2、R1、R2係如請求項1或請求項6或請求項7或請求項8或請求項9中所定義，
    及R4係如請求項3中所定義。
  24. 如請求項23之化合物，其中R4係如請求項11中所定義。
  25. 一種通式(XIV)之化合物
    Figure 109127477-A0202-13-0007-80
    其中Y1、Y2、R1、R2係如請求項1或請求項6或請求項7或請求項8或請求項9中所定義，及Hal係如請求項4中所定義。
  26. 一種通式(VIII’)之化合物
    Figure 109127477-A0202-13-0008-81
    其中Y1、Y2、R1、R2係如請求項1或請求項6或請求項7或請求項8或請求項9中所定義。
  27. 一種通式(X)之化合物
    Figure 109127477-A0202-13-0008-82
    其中Y1、Y2、R1、R2和R3係如請求項1或請求項6或請求項7或請求項8或請求項9中所定義。
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