EP4013744A1 - Verfahren zur herstellung von 2-(phenylimino)-3-alkyl-1,3-thiazolidin-4-onen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-(phenylimino)-3-alkyl-1,3-thiazolidin-4-onen

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EP4013744A1
EP4013744A1 EP20761159.1A EP20761159A EP4013744A1 EP 4013744 A1 EP4013744 A1 EP 4013744A1 EP 20761159 A EP20761159 A EP 20761159A EP 4013744 A1 EP4013744 A1 EP 4013744A1
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EP
European Patent Office
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general formula
chlorine
compound
methyl
alkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP20761159.1A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Himmler
Julia Johanna HAHN
Sergii Pazenok
Silvia Cerezo-Galvez
Bernd Alig
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Filing date
Publication date
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Publication of EP4013744A1 publication Critical patent/EP4013744A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
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    • C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C335/28—Y being a hetero atom, e.g. thiobiuret

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of 2- (phenylimino) -3-alkyl-1,3-thiazolidin-4-ones of the general formula (I).
  • a simple and effective method consists in reacting an appropriately substituted aniline of the general formula (IV) with an isothiocyanate of the general formula (V) (WO2014 / 202510). Conversely, it is also possible to react an aryl isothiocyanate of the general formula (VI) with an amine of the general formula (VII) and in this way to obtain the N, N‘-disubstituted thiourea of the general formula (II) (JP2011 / 042611).
  • a process that has become known for the preparation of 2- (phenylimino) -3-alkyl-1,3-thiazolidin-4-ones of the general formula (I) is accordingly characterized in that, in a first step, an aniline of the general formula (IV ) with an isothiocyanate of the general formula (V), or an aryl isothiocyanate of the general formula (VI) with an amine of the general formula (VII) and then the N, N'-disubstituted thiourea of the general formula (II) thus formed is isolated , for example by filtration.
  • the N, N'-disubstituted thiourea of the general formula (II) is then converted into 2- (phenylimino) -3-alkyl-1,3 with an acetic acid derivative of the general formula (III) in the presence of a base -thiazolidin-4-one of the general formula (I) implemented.
  • isothiocyanates namely either the alkyl isothiocyanate of the general formula (V) or the aryl isothiocyanate of the general formula (VI).
  • Isothiocyanates can often only be produced with complex methods using dangerous chemicals.
  • isothiocyanates of the general formulas (V) and (VI) can be prepared by reacting an amine of the general formula (VII) or an aniline of the general formula (IV) with thiophosgene (Rapid Communications in Mass Spectrometry 8 (1994) 737).
  • thiophosgene is very disadvantageous here.
  • Thiophosgene is highly toxic; is very corrosive; has a foul odor; and is generally bad and only too high Costs available.
  • Another known method for preparing isothiocyanates of the general formulas (V) and (VI) consists in adding an amine of the general formula (VII) or an aniline of the general formula (IV) in the presence of a base such as, for example, triethylamine with carbon disulfide to implement the dithiocarbamates of the general formula (VIII) and then to react them with reagents such as chloroformic acid esters (/. Org. Chem. 29 (1964) 3098), tosyl chloride (WO2012 / 129338), phosgene (Chem.
  • 2- (phenylimino) -3-alkyl-1,3-thiazolidin-4-ones of the general formula (I) can be prepared by adding a 2- (phenylimino) -3H-1,3-thiazolidine -4-one of the general formula (VIII) reacts with an alkylating agent of the general formula (IX).
  • the present invention accordingly provides a new process (B) for the preparation of 2- (phenylimino) -3-alkyl-1,3-thiazolidin-4-ones of the general formula (I) in which Y 1 and Y 2 independently represent fluorine, chlorine or hydrogen,
  • R 1 and R 2 independently represent hydrogen, (Ci-Ci2) alkyl, (Ci-Ci2) haloalkyl, cyano, halogen or nitro, and
  • R 3 represents optionally substituted (Ce-Cio) aryl, (Ci-Ci2) alkyl or (Ci-Ci2) haloalkyl, the substituents being selected from halogen, (Ci-C 6 ) alkyl, (C3-Cio) cycloalkyl, Cyano, nitro, hydroxy, (Ci-C 6 ) alkoxy, (Ci-C 6 ) haloalkyl and (Ci-C 6 ) haloalkoxy, in particular from fluorine, chlorine, (Ci-C3) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, Cyclopropyl, cyano, (Ci-C3) alkoxy, (Ci-C3) haloalkyl and (Ci-C3) haloalkoxy, which is characterized in that a 2- (phenylimino) -3H-l, 3-thiazolidine-4- on the general formula (VIII): in which Y
  • R 3 has the meaning given above and Z stands for iodine, bromine, chlorine, 0S0 2 Me, 0S0 2 Ph, 0S0 2 (4-Me-Ph), 0S0 2 CF 3 , 0S0 2 C 2 F 5 , 0S0 2 C 3 F 7 , OSCEC4F9, 0S0 2 CF 2 C00Me, 0S0 2 CF 2 C00Et, 0S0 2 CF 2 C00nPr, 0S0 2 CF 2 C00iPr or
  • the 2- (phenylimino) -3-alkyl-1,3-thiazolidin-4-ones of the general formula (I) can be prepared with good yields and in high purity using the process according to the invention.
  • the compounds of the formula (I) can exist as E or Z isomers or as a mixture of these isomers. This is illustrated by the crossed double bond in formula (I).
  • the E isomer is present in each case.
  • the Z isomer is present in each case.
  • the Z isomer or a mixture of E and Z isomer is present in which the proportion of the Z isomer is greater than 50% and increasingly preferably greater than 60%, 65%, 70% , 75%, 80%, 85%, 90%, 95% based on the total amount of E and Z isomers in the mixture.
  • the starting material of the general formula (VIII) also consists of a tautomeric form of the general formula (VIII ') in which Y 1 , Y 2 , R 1 and R 2 have the meanings given above, can react, the products of the general formula (X) (2 - [ ⁇ 2-phenyl ⁇ (alkyl) amino] -l, 3-thiazol-4 (5H)) isomeric to the compounds of the formula (I) can also -one) in which Y 1 , Y 2 , R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given above, are obtained.
  • the process according to the invention is also characterized in that the compounds of the general formula (I) are obtained in high selectivity, i.e. in significantly higher proportions than the compounds of the general formula (X).
  • Y 1 and Y 2 independently of one another represent fluorine, chlorine or hydrogen
  • R 1 and R 2 independently of one another for fluorine, chlorine, (Ci-C3) alkyl or hydrogen, R 3 for (Ci-Ce) alkyl or (Ci-C 6 ) haloalkyl, and
  • Y 1 and Y 2 independently of one another for fluorine or hydrogen, R 1 and R 2 independently of one another for fluorine, chlorine, hydrogen or methyl,
  • R 1 and R 2 independently of one another represent fluorine, hydrogen or methyl
  • R 3 for (Ci-C 6 ) fluoroalkyl
  • the present application also relates to compounds of the general formula (VIII) in which Y 1 , Y 2 , R 1 and R 2 have the meanings given above.
  • Y 1 and Y 2 independently of one another represent fluorine, chlorine or hydrogen
  • R 1 and R 2 independently of one another represent fluorine, chlorine (Ci-C 3 ) alkyl or hydrogen. Accordingly, they are particularly preferred
  • Y 1 and Y 2 independently of one another represent fluorine or hydrogen
  • R 1 and R 2 independently of one another represent fluorine, chlorine, hydrogen or methyl.
  • Y 1 and Y 2 are very particularly preferably fluorine, and
  • R 1 and R 2 independently of one another represent fluorine, hydrogen or methyl.
  • Y 1 and Y 2 stand for fluorine
  • R 1 for methyl and R 2 for fluorine.
  • the compounds of the general formula (VIII) can, for example, from the corresponding monoaryl-thioureas of the general formula (XI), in which Y 1 , Y 2 , R 1 and R 2 have the meanings given above, by reaction with a compound of the general formula (III), in which X stands for bromine, chlorine, OSCFMe, OSCFPh, 0S0 2 (4-Me-Ph) or OSO2CF3 and W stands for OF1 or a radical 0 (Ci -Ce-alkyl), are prepared (Scheme 2 ).
  • X is preferably bromine or chlorine and W is a radical 0 (Ci -Ce-alkyl). X is very particularly preferably bromine or chlorine and W is a radical OCH 3 or OC 2 H 5 . X stands for bromine or chlorine and W stands for a radical OCH 3 .
  • the present application therefore also relates to compounds of the general formula (XI) in which Y 1 , Y 2 , R 1 and R 2 have the meanings given above. Preference is accordingly given to (XI) in the general formula
  • Y 1 and Y 2 independently of one another for fluorine, chlorine or hydrogen, and R 1 and R 2 independently of one another for fluorine, chlorine (Ci-C3) alkyl or hydrogen. Accordingly, they are particularly preferred
  • Y 1 and Y 2 independently of one another represent fluorine or hydrogen, and R 1 and R 2 independently of one another represent fluorine, chlorine, hydrogen or methyl.
  • Y 1 and Y 2 for fluorine, and R 1 and R 2 independently of one another represent fluorine, hydrogen or methyl. Accordingly, Y 1 and Y 2 stand for fluorine,
  • R 1 for methyl and R 2 for fluorine.
  • Monoaryl-thioureas of the general formula (XI) can be prepared by various methods.
  • a preferred method consists in the implementation of an aniline of the general formula (IV) in which Y 1 , Y 2 , R 1 and R 2 have the meanings given above, with an alkoxycarbonyl isothiocyanate of the general formula (XII) in which R 4 represents methyl, ethyl or isopropyl, to an alkyl (phenyl-carbamothioyl) carbamate of the general formula (XIII): in which Y 1 , Y 2 , R 1 , R 2 and R 4 have the meanings given above, reacted and then the compound of the general formula (XIII) saponified and decarboxylated under acidic or alkaline conditions to the monoaryl-thiourea of the general formula (XI) (Scheme 3). Saponification and decarboxylation are well known in this regard to the person skilled in the art.
  • the present application accordingly also relates to alkyl (phenyl-carbamothioyl) carbamates of the general formula (XIII): in which Y 1 , Y 2 , R 1 , R 2 and R 4 have the meanings given above. Preference is accordingly given to (XIII) in the general formula
  • Y 1 and Y 2 independently of one another represent fluorine, chlorine or hydrogen
  • R 1 and R 2 independently of one another for fluorine, chlorine, (Ci-C3) alkyl or hydrogen, and R 4 for methyl, ethyl or isopropyl.
  • Y 1 and Y 2 are particularly preferably, independently of one another, fluorine or hydrogen,
  • R 1 and R 2 independently of one another represent fluorine, chlorine, hydrogen or methyl
  • R 4 stands for methyl or ethyl. Accordingly, they are very particularly preferred
  • R 1 and R 2 independently of one another for fluorine, hydrogen or methyl, and R 4 for methyl or ethyl.
  • Y 1 and Y 2 stand for fluorine
  • the compound of the formula (XIII) is further characterized in that it is not 2-amino-l- (3-methoxycarbonyl-l-2-thioureido) -4- (2,2, 2-trifluoroethylthio) benzene.
  • Flal stands for chlorine or bromine, with an alkali metal or ammonium thiocyanate of the general formula (XV):
  • Y 1 and Y 2 independently of one another for fluorine, chlorine or hydrogen
  • R 1 and R 2 independently of one another for fluorine, chlorine, (Ci-C3) alkyl or hydrogen
  • Hal for bromine or chlorine
  • Y 1 and Y 2 independently of one another represent fluorine or hydrogen
  • R 1 and R 2 independently of one another for fluorine, chlorine, hydrogen or methyl, and Hal for bromine or chlorine.
  • R 1 and R 2 independently of one another for fluorine, hydrogen or methyl, and Hal for chlorine.
  • Y 1 and Y 2 stand for fluorine
  • R 2 for fluorine, and Hai for chlorine.
  • the 2-halo-N- (phenyl) acetamides of the general formula (XIV) can be prepared by reacting anilines of the general formula (IV) (as indicated above) with a haloacetic acid halide of the general formula (XVI):
  • halogens Hai
  • halogens includes those elements which are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine, fluorine, chlorine and bromine being preferred and Fluorine and chlorine are particularly preferably used.
  • Optionally substituted groups can be monosubstituted or polysubstituted, and in the case of polysubstitutions the substituents can be identical or different.
  • substituents are selected from halogen, (Ci-Ci,) alkyl, (C3-Cio) cycloalkyl, cyano, nitro, hydroxy, (CVO, alkoxy, (C 1 -O,) H alogcnal kyl and (Ci-
  • OjHalogcnalkoxy in particular from fluorine, chlorine, (Ci-C3) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, cyclopropyl, cyano, (Ci-C3) alkoxy, (Ci-C3) haloalkyl and (Ci-C3) haloalkoxy.
  • Alkyl groups substituted by one or more halogen atoms (-Hai) are selected, for example, from trifluoromethyl (CF3), difluoromethyl (CHF2), CF3CH2, CICH2, CF3CCI2.
  • alkyl groups are linear, branched or ring-shaped saturated hydrocarbon groups.
  • Ci-Ci2-alkyl comprises the largest range defined herein for an alkyl group.
  • this definition includes, for example, the meanings methyl, ethyl, n-, iso-propyl, n-, iso-, sec- and t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 1,3-dimethylbutyl, 3,3- Dimethylbutyl, n-heptyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl.
  • aryl groups are aromatic hydrocarbon groups which can have one, two or more heteroatoms (selected from O, N, P and S).
  • this definition includes, for example, the meanings cyclopentadienyl, phenyl, cycloheptatrienyl, cyclooctatetraenyl, naphthyl and anthracenyl; 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5- isothiazolyl, 3- Pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1,2,4-oxadiazol- 3-yl, l, 2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl
  • Preferred solvents are acetonitrile, butyronitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, methanol, ethanol, n-propanol. I-propanol, n-butanol, i-butanol, sec-butanol, tert-butanol, hexanol, octanol, isooctanol, cyclohexanol, dimethyl sulfoxide, sulfolane or mixtures of these solvents.
  • Particularly preferred solvents are acetonitrile, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide or mixtures of these solvents.
  • the alkylating agent R 3 -Z of the general formula (IX) is preferably used in a molar ratio of 0.9 to 1 to 2 to 1, based on the 2- (phenylimino) -3H-1,3-thiazolidin-4-one general formula (VIII), used. More preferred are quantitative ratios from 0.95 to 1 to 1.5 to 1, again based on the 2- (phenylimino) -3Fl-l, 3-thiazolidin-4-one of the general formula (VIII)
  • the process according to the invention is carried out in the presence of a base.
  • Organic and inorganic bases can be used as the base in the process according to the invention.
  • organic bases are trimethylamine, triethylamine, tributylamine, ethyldiisopropylamine, pyridine, 2-methylpyridine, 2,3-dimethylpyridine, 2,5-dimethylpyridine, 2,6-dimethylpyridine, 2-methyl-5-ethyl-pyridine , Quinoline, potassium methylate, potassium ethylate, potassium tertiary butylate, sodium methylate, sodium ethylate, sodium tertiary butylate, potassium acetate and sodium acetate.
  • Inorganic bases that may be mentioned by way of example are lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate and magnesium carbonate.
  • Triethylamine, tributylamine, ethyl diisopropylamine, 2-methyl-5-ethyl-pyridine, sodium methylate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and sodium carbonate are preferred.
  • Triethylamine, tributylamine, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate and sodium methylate are particularly preferred.
  • the base is preferably used in a molar quantitative ratio of 0.9: 1 to 3: 1, based on the 2- (phenylimino) -3Fl-1,3-thiazolidin-4-one of the general formula (VIII), used.
  • Quantitative ratios of 1: 1 to 2: 1 are further preferred, again based on the 2- (phenylimino) -3Fl-1,3-thiazolidin-4-one of the general formula (VIII).
  • the process according to the invention is generally carried out at a temperature between -20 ° C. and 150 ° C., preferably between 0 ° C. and 120 ° C., very particularly preferably between 5 ° C. and 80 ° C.
  • the reaction is typically carried out under normal pressure, but can also be carried out under increased or reduced pressure.
  • the desired compounds of the formula (I) can be isolated, for example, by subsequent filtration or extraction. Such methods are known to the person skilled in the art.
  • Step 1 preparation of methoxycarbonyl isothiocyanate: 0.4 g of pyridine and 0.9 g of water were added at 30 ° C. to 56.75 g [0.7 mol] of sodium thiocyanate in 300 ml of toluene. Then 56.7 g [0.6 mol] of methyl chloroformate were metered in over the course of 20 minutes. The mixture was stirred for 2 hours at 30.degree. C., cooled to 20.degree. C. and the sodium chloride was filtered off. The filtrate was used in step 2.
  • Step 2 preparation of the title compound:
  • the filtrate from step 1 was initially charged and a solution of 119.6 g [0.5 mol] of 2-fluoro-4-methyl-5 - [(2.2, 2-trifluoroethyl) sulfanyl] aniline in 100ml Toluene too.
  • the mixture was heated to 80 ° C. and stirred at this temperature for 90 minutes.
  • the reaction mixture was then cooled to 0 ° C., the precipitated solid was filtered off, washed with 250 ml of pentane and dried. In this way 165.5 g of white solid were obtained which, according to quantitative 'H-NMR, had a content of 98.1% (w / w). This gave a yield of 91.1% of theory.
  • Step 1 (Preparation of ethoxycarbonyl-isothiocvanat '): To 5.35 g [0.066 mole] sodium thiocyanate in 50 ml of acetone were metered 6,51g [0.06 mol] of ethyl chloroformate over 5 minutes. The mixture was stirred under reflux for 15 minutes, cooled to 20 ° C. and the sodium chloride was filtered off. The filtrate was used in step 2.
  • Step 2 preparation of the title compound ' :
  • the filtrate from step 1 was initially charged and, beginning at 20 ° C. without cooling, a solution of 11.96 g [0.05 mol] 2-fluoro-4-methyl-5 - [( 2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] aniline in 20ml acetone. After the end of the metering, the mixture was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was then cooled to 20 ° C., metered into 370 ml of water, the precipitated solid was filtered off and dried. In this way 19.25 g of white solid were obtained which, according to HPLC analysis, had a purity of 92.6% (a / a). This gave a yield of 96% of theory.
  • Example 6 Synthesis of (2Z) -2 - ( ⁇ 2-fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] phenyl ⁇ imino) -1, 3-thiazolidin-4-one
  • Ammonium rhodanide in 25 ml of ethanol was refluxed for 15 hours. Then 50 ml of water and 50 ml of methylene chloride were added to the reaction mixture at room temperature.
  • Example 8 Synthesis of 2 - [ ⁇ 2-fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] phenyl ⁇ (2,2,2-trifluoroethyl) amino] -1,3-thiazole -4 (5H) -one
  • Example 12 Synthesis of (2Z) -2 - ( ⁇ 2-fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] phenyl ⁇ imino) -3- (2,2,2-trifluoroethyl ) -1, 3-thiazolidin-4-one (Compound A) and 2 - [ ⁇ 2-fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] phenyl ⁇ (2,2,2 -trifluoroethyl) amino] -l, 3-thiazol-4 (5H) -one (compound B)
  • Example 13 Synthesis of (2Z) -2 - ( ⁇ 2-fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] phenyl ⁇ imino) -3- (2,2,2-trifluoroethyl ) -1, 3-thiazolidin-4-one (Compound A) and 2 - [ ⁇ 2-fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] phenyl ⁇ (2,2,2 -trifluoroethyl) amino] -l, 3-thiazol-4 (5H) -one (compound B)
  • Example 14 Synthesis of (2Z) -2 - ( ⁇ 2-fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] phenyl ⁇ imino) -3- (2,2,2-trifluoroethyl ) -1, 3-thiazolidin-4-one (Compound A) and 2 - [ ⁇ 2-fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] phenyl ⁇ (2,2,2 -trifluoroethyl) amino] -l, 3-thiazol-4 (5H) -one (compound B)
  • Example 15 Synthesis of (2Z) -2 - ( ⁇ 2-fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] phenyl ⁇ imino) -3- (2,2,2-trifluoroethyl ) -1, 3-thiazolidin-4-one (Compound A) and 2 - [ ⁇ 2-fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] phenyl ⁇ (2,2,2 -trifluoroethyl) amino] -l, 3-thiazol-4 (5H) -one (compound B)
  • Example 17 Synthesis of (2Z) -2 - ( ⁇ 2-fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] phenyl ⁇ imino) -3- (2,2,2-trifluoroethyl ) -1, 3-thiazolidin-4-one (Compound A) and 2 - [ ⁇ 2-fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] phenyl ⁇ (2,2,2 -trifluoroethyl) amino] -l, 3-thiazol-4 (5H) -one (compound B)
  • Example 18 Synthesis of (2Z) -2 - ( ⁇ 2-fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] phenyl ⁇ imino) -3- (2,2,2-trifluoroethyl ) -1, 3-thiazolidin-4-one (Compound A) and 2 - [ ⁇ 2-fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] phenyl ⁇ (2,2,2 -trifluoroethyl) amino] -l, 3-thiazol-4 (5H) -one (compound B)
  • Example 19 Synthesis of (2Z) -2 - ( ⁇ 2-fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] phenyl ⁇ imino) -3- (2,2,2-trifluoroethyl ) -1, 3-thiazolidin-4-one (Compound A) and 2 - [ ⁇ 2-fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] phenyl ⁇ (2,2,2 -trifluoroethyl) amino] -l, 3-thiazol-4 (5H) -one (compound B)
  • the procedure was as in Example 11, but instead of N, N-dimethylacetamide, the same amount of dimethyl sulfoxide was used. Analysis by HPLC showed a conversion of 98% and a ratio of products A and B of about 80:20.
  • Example 20 Synthesis of (2Z) -2 - ( ⁇ 2-fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] phenyl ⁇ imino) -3- (2,2,2-trifluoroethyl ) -1, 3-thiazolidin-4-one (Compound A) and 2 - [ ⁇ 2-fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] phenyl ⁇ (2,2,2 -trifluoroethyl) amino] -l, 3-thiazol-4 (5H) -one (compound B)

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-(Phenylimino)-3-alkyl-1,3-thiazolidin-4-onen der allgemeinen Formel (I), in welcher Y1, Y2, R1, R2 und R3 die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-(Phenylimino)-3-alkyl-1.3-thiazolidin-4-onen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-(Phenylimino)-3-alkyl-l,3- thiazolidin-4-onen der allgemeinen Formel (I).
2-(Phenylimino)-3-alkyl-l,3-thiazolidin-4-one und entsprechende Derivate sind in der pharmazeutischen und agrochemischen Industrie von großer Bedeutung als Zwischenstufen zur Herstellung von beispielsweise chiralen Sulfoxiden. Solche Sulfoxide finden beispielsweise Anwendung im Pflanzen schutz als akarizide Mittel (siehe zum Beispiel WO2013/092350 oder WO2015/150348).
Die chemi che Synthese von 2-(Phenylimino)-3-alkyl-l,3-thiazolidin-4-onen ist bekannt. Sie kann beispielsweise so durchgeführt werden, dass man einen entsprechend N,N‘-disubstituierten Thioharnstoff der allgemeinen Formel (II) mit einem Essigsäurederivat der allgemeinen Formel (III) umsetzt (siehe zum Beispiel WO2013/092350] EP 985670] Advances in Heterocycl. Chem. 25, (1979) 85)). Für die Herstellung des N,N‘-disubstituierten Thioharnstoff der allgemeinen Formel (II) gibt es prinzipiell mehrere Methoden. Eine einfache und effektive Methode besteht darin, ein entsprechend substituiertes Anilin der allgemeinen Formel (IV) mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel (V) umzusetzen (W02014/202510). Umgekehrt ist es auch möglich, ein Arylisothiocyanat der allgemeinen Formel (VI) mit einem Amin der allgemeinen Formel (VII) umzusetzen und auf diese Weise den N,N‘-disubstituierten Thioharnstoff der allgemeinen Formel (II) zu erhalten (JP2011/042611).
Ein bekannt gewordenes Verfahren zur Herstellung von 2-(Phenylimino)-3-alkyl-l,3-thiazolidin-4-onen der allgemeinen Formel (I) ist demnach dadurch charakterisiert, dass man in einem ersten Schritt ein Anilin der allgemeinen Formel (IV) mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel (V) umsetzt, oder ein Arylisothiocyanat der allgemeinen Formel (VI) mit einem Amin der allgemeinen Formel (VII) umsetzt und anschließend den so gebildeten N,N‘-disubstituierten Thioharnstoff der allgemeinen Formel (II) isoliert, beispielsweise durch Filtration. In einem zweiten Schritt des bekannten Verfahrens wird dann der N,N‘-disubstituierten Thioharnstoff der allgemeinen Formel (II) mit einem Essigsäurederivat der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart einer Base zum 2-(Phenylimino)-3-alkyl-l,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (I) umgesetzt.
Nachteilig an diesen Verfahren ist die Verwendung von Isothiocyanaten, nämlich entweder dem Alkylisothiocyanat der allgemeinen Formel (V) oder dem Arylisothiocyanat der allgemeinen Formel (VI). Isothiocyanate lassen sich häufig nur mit aufwendigen Methoden unter Verwendung gefährlicher Chemikalien herstellen. So ist beispielsweise bekannt geworden, Isothiocyanate der allgemeinen Formeln (V) und (VI) dadurch herzustellen, dass man ein Amin der allgemeinen Formel (VII) bzw. ein Anilin der allgemeinen Formel (IV) mit Thiophosgen umsetzt ( Rapid Communications in Mass Spectrometry 8 (1994) 737). Sehr nachteilig hierbei ist die Verwendung von Thiophosgen. Thiophosgen weist eine hohe Giftigkeit auf; wirkt sehr korrosiv; hat einen üblen Geruch; und ist generell schlecht und nur zu hohen Kosten verfügbar. Eine weitere bekannt gewordene Methode zur Herstellung von Isothiocyanaten der allgemeinen Formeln (V) und (VI) besteht darin, ein Amin der allgemeinen Formel (VII) bzw. ein Anilin der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triethylamin mit Schwefelkohlenstoff zu den Dithiocarbamaten der allgemeinen Formel (VIII) umzusetzen und diese abschließend mit Reagenzien wie beispielsweise Chlorameisensäureestern (/. Org. Chem. 29 (1964) 3098), Tosylchlorid ( WO2012/129338 ), Phosgen (Chem. Zentralblatt 101 (1930) Buch 1(3), 3431), Natriumhypochlorid (Liebigs Ann. Chem. 585 (1954) 230), Natriumchlorit (DE 960276) oder Wasser stoffperoxid (J.Org. Chem. 62 (1997) 4539) umzusetzen. Diese Verfahren haben verschiedene Nachteile, wie beispielsweise die Verwendung von leichtsiedendem und hochentzündlichem Schwefelkohlenstoff oder die Benutzung von hochgiftigem Phosgen. Zudem sind die Ausbeuten für einen technischen Prozess nicht immer hoch genug. Die ebenfalls bekannte Umsetzung eines Alkylhalogenides mit einem Rhodanid zum Thiocyanat und nachfolgende Isomerisierung zum Isothiocyanat gelingt nicht in jeden Fall.
Das nach dem Stand der Technik bekannte Verfahren (A) zur Herstellung von 2-(Phenylimino)-3-alkyl- l,3-thiazolidin-4-onen ist in Schema (1) dargestellt, wobei X, Y1, Y2, W, R1, R2 und R3 die unten angegebenen Bedeutungen haben.
Schema ( 1 )
Im Flinblick auf die vorstehend geschilderten Nachteile besteht demnach ein dringender Bedarf für ein vereinfachtes, technisch und ökonomisch durchführbares Verfahren zur Herstellung von 2-(Phenylimino)- 3-alkyl-l,3-thiazolidin-4-onen der allgemeinen Formel (I). Die mit diesem angestrebten Verfahren erhältlichen 2-(Phenylimino)-3-alkyl-l,3-thiazolidin-4-one sollen dabei vorzugsweise mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit erhalten werden.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich 2-(Phenylimino)-3-alkyl-l,3-thiazolidin-4-one der allgemeinen Formel (I) herstellen lassen, indem man ein 2-(Phenylimino)-3H-l,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (VIII) mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (IX) umsetz t. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein neues Verfahren (B) zur Herstellung von 2- (Phenylimino)-3-alkyl-l,3-thiazolidin-4-onen der allgemeinen Formel (I) in welcher Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff stehen,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-Ci2)Alkyl, (Ci-Ci2)Halogenalkyl, Cyano, Halogen oder Nitro stehen, und
R3 für gegebenenfalls substituiertes (Ce-Cio)Aryl, (Ci-Ci2)Alkyl oder (Ci-Ci2)Halogenalkyl steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, (Ci-C6)Alkyl, (C3-Cio)Cycloalkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (Ci-C6)Alkoxy, (Ci-C6)Halogenalkyl und (Ci-C6)Halogenalkoxy, insbesondere aus Fluor, Chlor, (Ci-C3)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, Cyclopropyl, Cyano, (Ci-C3)Alkoxy, (Ci-C3)Halogenalkyl und (Ci-C3)Halogenalkoxy steht, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 2-(Phenylimino)-3H-l,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (VIII): in welcher Y1, Y2, R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (IX): in welcher
R3 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Z für Iod, Brom, Chlor, 0S02Me, 0S02Ph, 0S02(4-Me-Ph), 0S02CF3, 0S02C2F5, 0S02C3F7, OSCEC4F9, 0S02CF2C00Me, 0S02CF2C00Et, 0S02CF2C00nPr, 0S02CF2C00iPr oder
0S02CF2C00nBu steht, umsetzt.
Die 2-(Phenylimino)-3-alkyl-l,3-thiazolidin-4-onen der allgemeinen Formel (I) lassen sich mit dem erfindungsgemäßen Verfahren mit guten Ausbeuten und in hoher Reinheit hersteilen.
Die Verbindungen der Formel (I) können als E- oder Z-Isomere oder in einer Mischung dieser Isomere vorliegen. Dies wird durch die überkreuzte Doppelbindung in Formel (I) veranschaulicht. In einer individuellen Ausgestaltung der Erfindung liegt jeweils das E-Isomer vor. In einer weiteren individuellen Ausgestaltung der Erfindung liegt jeweils das Z-Isomer vor. In einer weiteren individuellen Ausgestaltung der Erfindung liegt eine Mischung von E- und Z-Isomer vor. In einer bevorzugten individuellen Ausgestaltung der Erfindung liegt jeweils das Z-Isomer oder eine Mischung von E- und Z-Isomer vor, in welcher der Anteil des Z-Isomers größer als 50% und zunehmend bevorzugt größer als 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ist, bezogen auf die Gesamtmenge von E- und Z-Isomer in der Mischung.
Da das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (VIII) auch aus einer tautomeren Form der allgemeinen Formel (VIII‘) in welcher Y1, Y2, R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben, reagieren kann, können im erfindungsgemäßen Verfahren auch die zu den Verbindungen der Formel (I) isomeren Produkte der allgemeinen Formel (X) (2-[{2-Phenyl}(alkyl)amino]-l,3-thiazol-4(5H)-one) in welcher Y1, Y2, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben, erhalten werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in hoher Selektivität, d.h. in deutlich höheren Anteilen als die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) erhalten werden.
Bevorzugte, besonders bevorzugte und ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der in den vorstehend erwähnten Formeln (I), (VIII), (VIII'), (IX) und (X) aufgeführten Reste Y1, Y2, Z, R'.R2 und R3 werden im Folgenden erläutert.
Bevorzugt stehen
Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, (Ci-C3)Alkyl oder Wasserstoff, R3 für (Ci-Ce)Alkyl oder (Ci-C6)Halogenalkyl, und
Z für 0S02Me, 0S02Ph, 0S02(4-Me-Ph), 0S02CF3, 0S02C2F5, 0S02C3F7, 0S02C4F9,
0S02CF2C00Me, 0S02CF2C00Et, 0S02CF2C00nPr, 0S02CF2C00iPr oder 0S02CF2C00nBu.
Besonders bevorzugt stehen
Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor oder Wasserstoff, R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, Wasserstoff oder Methyl,
R3 für (Ci-C6)Halogenalkyl, und Z für OSO2CF3, OSO2C2F5, OSO2C3F7, OSO2C4F9, 0S02CF2C00Me, 0S02CF2C00Et,
0S02CF2C00nPr, 0S02CF2C00iPr oder 0S02CF2C00nBu.
Ganz besonders bevorzugt stehen
Y1 und Y2 für Fluor,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Wasserstoff oder Methyl,
R3 für (Ci-C6)Fluoralkyl, und
Z für OSO2CF3, OSO2C4F9, 0S02CF2C00Me, 0S02CF2C00Et, 0S02CF2C00nPr, 0S02CF2C00iPr oder 0S02CF2C00nBu.
Flerausgehoben stehen
Y1 und Y2 für Fluor,
R1 für Methyl,
R2 für Fluor,
R3 für CF12CF3, und
Z für OSO2CF3, OSO2C4F9, 0S02CF2C00Me, 0S02CF2C00iPr.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in welcher Y1, Y2, R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben.
Bevorzugt stehen in der allgemeinen Formel (VIII) demnach
Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff, und
R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor (Ci-C3)Alkyl oder Wasserstoff. Besonders bevorzugt stehen demnach
Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor oder Wasserstoff, und
R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, Wasserstoff oder Methyl.
Ganz besonders bevorzugt stehen demnach Y1 und Y2 für Fluor, und
R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Wasserstoff oder Methyl.
Flerausgehoben stehen demnach Y1 und Y2 für Fluor,
R1 für Methyl, und R2 für Fluor.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können beispielsweise aus den entsprechenden Monoaryl-thioharnstoffen der allgemeinen Formel (XI), in welcher Y1, Y2, R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), in welcher X für Brom, Chlor, OSCFMe, OSCFPh, 0S02(4-Me-Ph) oder OSO2CF3 steht und W für OF1 oder einen Rest 0(Ci -Ce- Alkyl) steht, hergestellt werden (Schema 2).
Schema (2)
Bevorzugt stehen X für Brom oder Chlor und W für einen Rest 0(Ci -Ce- Alkyl). Ganz besonders bevorzugt stehen X für Brom oder Chlor und W für einen Rest OCH3 oder OC2H5. Herausgehoben stehen X für Brom oder Chlor und W für einen Rest OCH3.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) in welcher Y1, Y2, R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben. Bevorzugt stehen in der allgemeinen Formel (XI) demnach
Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff, und R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor (Ci-C3)Alkyl oder Wasserstoff. Besonders bevorzugt stehen demnach
Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor oder Wasserstoff, und R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, Wasserstoff oder Methyl.
Ganz besonders bevorzugt stehen demnach
Y1 und Y2 für Fluor, und R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Wasserstoff oder Methyl. Herausgehoben stehen demnach Y1 und Y2 für Fluor,
R1 für Methyl, und R2 für Fluor.
Monoaryl-thioharnstoffe der allgemeinen Formel (XI) lassen sich nach verschiedenen Methoden, hersteilen. Eine bevorzugte Methode besteht in der Umsetzung eines Anilins der allgemeinen Formel (IV) in welcher Y1, Y2, R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit einem Alkoxycarbonyl-isothiocyanat der allgemeinen Formel (XII) in welcher R4 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht, zu einem Alkyl-(phenyl-carbamothioyl)carbamat der allgemeinen Formel (XIII): in welcher Y1, Y2, R1, R2 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen haben, umsetzt und anschließend die Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) unter sauren oder alkalischen Bedingungen zum Monoaryl-thioharnstoff der allgemeinen Formel (XI) verseift und decarboxyliert (Schema 3). Verseifung und Decarboxylierung sind dem Fachmann diesbezüglich hinlänglich bekannt.
Schema (3)
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind dementsprechend auch Alkyl-(phenyl- carbamothioyl)carbamate der allgemeinen Formel (XIII): in welcher Y1, Y2, R1, R2 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen haben. Bevorzugt stehen in der allgemeinen Formel (XIII) demnach
Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, (Ci-C3)Alkyl oder Wasserstoff, und R4 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl.
Besonders bevorzugt stehen demnach Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor oder Wasserstoff,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, Wasserstoff oder Methyl, und
R4 für Methyl oder Ethyl. Ganz besonders bevorzugt stehen demnach
Y1 und Y2 für Fluor,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Wasserstoff oder Methyl, und R4 für Methyl oder Ethyl. Flerausgehoben stehen demnach Y1 und Y2 für Fluor,
R1 für Methyl,
R2 für Fluor, und R4 für Methyl oder Ethyl. In einer weiteren Ausgestaltung dieses Erfindungsgegenstandes ist die Verbindung der Formel (XIII) ferner dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei ihr nicht um 2-amino-l-(3-methoxycarbonyl-l-2- thioureido)-4-(2,2,2-trifluorethylthio)benzen handelt.
Eine weitere Möglichkeit zur Flerstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) besteht in der Umsetzung von 2-F[alogen-N-(phenyl)acetamiden der allgemeinen Formel (XIV): in welcher Y1, Y2, R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben und
Flal für Chlor oder Brom steht, mit einem Alkali- oder Ammoniumrhodanid der allgemeinen Formel (XV):
MSCN (XV), in welcher M für Li, Na, Ka oder NH4 steht. Diese Reaktion ist in Schema 4 dargestellt.
Schema (4)
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind dementsprechend auch 2-Halogen-N-(phenyl)acetamide der allgemeinen Formel (XIV)
Hai
(XIV) in welcher Y1, Y2, R1, R2 und Hai die vorstehend genannten Bedeutungen haben.
Bevorzugt stehen in der allgemeinen Formel (XIV) demnach
Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff, R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, (Ci-C3)Alkyl oder Wasserstoff, und Hai für Brom oder Chlor.
Besonders bevorzugt stehen demnach
Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor oder Wasserstoff,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, Wasserstoff oder Methyl, und Hai für Brom oder Chlor.
Ganz besonders bevorzugt stehen demnach Y1 und Y2 für Fluor,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Wasserstoff oder Methyl, und Hai für Chlor.
Herausgehoben stehen demnach Y1 und Y2 für Fluor,
R1 für Methyl,
R2 für Fluor, und Hai für Chlor.
Die 2-Halogen-N-(phenyl)acetamide der allgemeinen Formel (XIV) lassen sich durch Umsetzung von Anilinen der allgemeinen Formel (IV) (wie vorstehend angegeben) mit einem Halogenessigsäurehalogenid der allgemeinen Formel (XVI):
Hai
(XVI) in welcher Hai und Hal‘ unabhängig voneinander für Chlor oder Brom, ganz besonders bevorzugt für Chlor, stehen, erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren in seiner Gesamtheit ist in Schema 5 dargestellt.
Schema (5)
Auch das erfindungsgemäße Verfahren in seiner Gesamtheit ermöglicht es, die 2-(Phenylimino)-3-alkyl- l,3-thiazolidin-4-onen der allgemeinen Formel (I) mit guten Ausbeuten und in hoher Reinheit herstellen. Allgemeine Definitionen
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Halogene (Hai), soweit an der jeweiligen Stelle nicht anders definiert, solche Elemente, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt und Fluor und Chlor besonders bevorzugt verwendet werden. Gegebenenfalls substituierte Gruppen können einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Sofern an der jeweiligen Stelle nicht anders angegeben sind die Substituenten ausgewählt aus Halogen, (Ci -Ci,) Alkyl, (C3- Cio)Cycloalkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (CVOjAlkoxy, ( C 1 -O,) H alogcnal kyl und (Ci-
OjHalogcnalkoxy, insbesondere aus Fluor, Chlor, (Ci-C3)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, Cyclopropyl, Cyano, (Ci-C3)Alkoxy, (Ci-C3)Halogenalkyl und (Ci-C3)Halogenalkoxy. Mit einem oder mehreren Halogenatomen (-Hai) substituierte Alkyl-Gruppen sind beispielsweise ausgewählt aus Trifluormethyl (CF3), Difluormethyl (CHF2), CF3CH2, CICH2, CF3CCI2.
Alkyl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, lineare, verzweigte oder ringförmige gesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppen.
Die Definition Ci-Ci2-Alkyl umfasst den größten hierin definierten Bereich für eine Alkyl-Gruppe. Im Einzelnen umfasst diese Definition beispielsweise die Bedeutungen Methyl, Ethyl, n-, iso-Propyl, n-, iso- , sec- und t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 1,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, n-Heptyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl.
Aryl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, aromatische Kohlenwasserstoff-Gruppen, die ein, zwei oder mehrere Heteroatome (ausgewählt aus O, N, P und S) aufweisen können.
Im Einzelnen umfasst diese Definition beispielsweise die Bedeutungen Cyclopentadienyl, Phenyl, Cyclo- heptatrienyl, Cyclooctatetraenyl, Naphthyl und Anthracenyl; 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2- Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5- Isothiazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4- Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, l,2,4-Oxadiazol-3-yl, l,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,4- Thiadiazol-3-yl, l,2,4-Thiadiazol-5-yl, l,2,4-Triazol-3-yl, l,3,4-Oxadiazol-2-yl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl und l,3,4-Triazol-2-yl; 1-Pyrrolyl, 1-Pyrazolyl, 1,2,4-Triazol-l-yl, 1 -Imidazolyl, 1,2,3-Triazol-l-yl, 1,3,4-Triazol-l-yl; 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2- Pyrazinyl, l,3,5-Triazin-2-yl und l,2,4-Triazin-3-yl.
Die Umsetzung des 2-(Phenylimino)-3H-l,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (VIII) zur Verbindung mit der Formel (I) erfolgt im erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als geeignete Lösungsmittel des erfindungsgemäßen Verfahrens sind insbesondere zu nennen: Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N- Methylpyrrolidinon, Methanol, Ethanol, n-Propanol. I-Propanol, n-Butanol, i-Butanol, sec-Butanol, tert- Butanol, Pentanol, Hexanol, Octanol, Isooctanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol, Ethylenglykol, Glycerin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan. Es können auch Gemische dieser Lösungsmittel eingesetzt werden.
Bevorzugte Lösungsmittel sind Acetonitril, Butyronitril, N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon, Methanol, Ethanol, n-Propanol. I-Propanol, n-Butanol, i- Butanol, sec-Butanol, tert-Butanol, Hexanol, Octanol, Isooctanol, Cyclohexanol, Dimethylsulfoxid, Sulfolan oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Acetonitril, N,N-dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid oder Gemische dieser Lösungsmittel. Das Alkylierungsmittel R3-Z der allgemeinen Formel (IX) wird vorzugsweise in einem molaren Mengenverhältnis von 0,9 zu 1 bis 2 zu 1, bezogen auf das 2-(Phenylimino)-3H-l,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (VIII), eingesetzt. Weiter bevorzugt sind Mengenverhältnisse von 0,95 zu 1 bis 1,5 zu 1, wiederum jeweils bezogen auf das 2-(Phenylimino)-3Fl-l,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (VIII)
In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung wird das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart einer Base durchgeführt.
Als Base können im erfindungsgemäßen Verfahren organische und anorganische Basen eingesetzt werden. Als organische Basen seien beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Ethyl- diisopropylamin, Pyridin, 2-Methylpyridin, 2,3-Dimethylpyridin, 2,5-Dimethylpyridin, 2,6-Dimethyl- pyridin, 2-Methyl-5-ethyl-pyridin, Chinolin, Kaliummethylat, Kaliumethylat, Kaliuntertiärbutylat, Natriummethylat, Natriumethylat, Natriumtertiärbutylat, Kaliumacetat und Natriumacetat genannt. Als anorganische Basen seien beispielhaft genannt Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Caesium carbonat, Calciumcarbonat und Magnesiumcarbonat. Bevorzugt sind Triethylamin, Tributylamin, Ethyl- diisopropylamin, 2-Methyl-5-ethyl-pyridin, Natriummethylat, Kaliumhydrogencarbonat, Natrium hydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Triethylamin, Tributylamin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriummethylat.
In dem erfindungsgemäßebn Verfahren wird die Base vorzugsweise in einem molaren Mengenverhältnis von 0,9 zu 1 bis 3 zu 1, bezogen auf das 2-(Phenylimino)-3Fl-l,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (VIII), eingesetzt. Weiter bevorzugt sind Mengenverhältnisse von 1 zu 1 bis 2 zu 1, wiederum jeweils bezogen auf das 2-(Phenylimino)-3Fl-l,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (VIII).
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im Allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -20°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 120°C, ganz besonders bevorzugt zwischen 5°C und 80°C durchgeführt.
Die Reaktion wird typischerweise bei Normaldruck durchgeführt, kann aber auch bei erhöhtem bzw. vermindertem Druck durchgeführt werden.
Die Isolierung der gewünschten Verbindungen der Formel (I) kann beispielsweise durch anschließende Filtration oder Extraktion erfolgen. Solche Verfahren sind dem Fachmann bekannt.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Beispiele nicht in die Erfindung einschränkender Weise zu interpretieren sind.
Herstellungbeispiele : Beispiel 1: Synthese von 2-Chlor-N-{2-fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}acet- amid
Zu einer Lösung von 11,96g [50 mMol] 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilin und 10,12g [100 mMol] Triethylamin in 100ml Methylenchlorid wurden bei 0 - 5°C 6,78g [60 mMol] Chloracetylchlorid getropft. Man rührte 1 Stunde bei 0 - 5°C und dann über Nacht bei 20°C. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150ml Wasser verrührt. Man trennte die organische Phase ab, extrahierte die wässrige Phase mit 50ml Methylenchlorid, wusch die vereinigten organischen Phasen zweimal mit 50ml 15%iger Salzsäure und dann mit 50ml Wasser, trocknete über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Es resultierten 15,2g bräunlicher Feststoff, der nach GC (Gaschromatographie) eine Reinheit von 96,5%(a/a) aufwies, womit sich eine Ausbeute von 92,9% der Theorie ergab.
Schmelzpunkt: 128°C.
GC/MS: m/e = 315 (M+, 1 CI, 33%), 239 (M+- 76, 43%), 156 (100%).
'H-NMR (600 MHz, d6-DMSO): d = 2,44 (s, 3H), 3,87 (q, 2H), 4,4 (s, 2H), 7,32 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 10,17 (s, 1H) ppm.
19F-NMR (565 MHz, d6-DMSO): d = -64,3 (t, 3F), -124,3 (dd, 1F) ppm.
Beispiel 2: Synthese von Methyl-({2-fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}- carbamothioyl)carbamat
Schritt 1 (Herstellung von Methoxycarbonyl-isothiocvanat): Zu 56,75g [0,7 Mol] Natriumthiocyanat in 300ml Toluol gab man bei 30°C 0,4g Pyridin und 0,9g Wasser. Anschließend wurden innerhalb von 20 Minuten 56,7g [0,6 Mol] Chlorameisensäuremethylester zudosiert. Man rührte 2 Stunden bei 30°C, kühlte auf 20°C ab und filtrierte das Natriumchlorid ab. Das Filtrat wurde in Schritt 2 eingesetzt.
Schritt 2 (Herstellung der Titelverbindung): Man legte das Filtrat aus Schritt 1 vor und dosierte bei 30°C eine Lösung von 119,6g [0,5 Mol] 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilin in 100ml Toluol zu. Nach Beendigung der Dosierung erhitzte man auf 80°C und rührte 90 Minuten bei dieser Temperatur. Anschließend kühlte man das Reaktionsgemisch auf 0°C, filtrierte den ausgefallenen Feststoff ab, wusch ihn mit 250ml Pentan und trocknete ihn. Man erhielt auf diese Weise 165,5g weißen Feststoff, der lt. quantitativem 'H-NMR einen Gehalt von 98,l%(w/w) aufwies. Damit ergab sich eine Ausbeute von 91,1% der Theorie.
Schmelzpunkt: 153-154°C.
Ή-NMR (600 MHz, d6-DMSO): d = 2,40 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,86 (q, 2H), 7,28 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 11,36 (s, 1H), 11,55 (s, 1H) ppm.
19F-NMR (565 MHz, d6-DMSO): d = -64,4 (t, 3F), -123,3 (dd, 1F) ppm. Beispiel 3: Synthese von Ethyl-({2-fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}carbamo- thioyl)carbamat
Schritt 1 (Herstellung von Ethoxycarbonyl-isothiocvanat'): Zu 5,35g [0,066 Mol] Natriumthiocyanat in 50ml Aceton dosierte man innerhalb von 5 Minuten 6,51g [0,06 Mol] Chlorameisensäureethylester. Man rührte 15 Minuten unter Rückfluss, kühlte auf 20°C ab und filtrierte das Natriumchlorid ab. Das Filtrat wurde in Schritt 2 eingesetzt.
Schritt 2 (Herstellung der Titelverbindung'): Man legte das Filtrat aus Schritt 1 vor und dosierte bei 20°C beginnend ohne Kühlung eine Lösung von 11,96g [0,05 Mol] 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)- sulfanyl]anilin in 20ml Aceton zu. Nach Beendigung der Dosierung erhitzte man für 1 Stunde unter Rückfluss. Anschließend kühlte man das Reaktionsgemisch auf 20°C, dosierte es zu 370ml Wasser, filtrierte den ausgefallenen Feststoff ab und trocknete ihn. Man erhielt auf diese Weise 19,25g weißen Feststoff, der lt. HPLC-Analyse eine Reinheit von 92,6%(a/a) aufwies. Damit ergab sich eine Ausbeute von 96% der Theorie.
Schmelzpunkt: 126°C. LC/MS: m/e = 371 (MH+).
'H-NMR (600 MHz, d6-DMSO): d = 1,26 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,86 (q, 2H), 4,22 (q, 2H), 7,28 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 11,4 (s, 1H), 11,5 (s, 1H) ppm. Beispiel 4: Synthese von l-{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}thioharnstoff
Zu einer in einem 2-Liter Reaktor vorgelegten Mischung aus 893ml 1 N Natronlauge und 530ml Ethanol wurden innerhalb von ca. 10 Minuten 169,6g [0,458 Mol] Ethyl-([2-fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}carbamothioyl)carbamat dosiert. Man erwärmte innerhalb von 30 Minuten auf 50°C und rührt 17 Stunden bei dieser Temperatur. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und bei etwa 40°C aus dem Reaktor entleert. Bei 20°C wurde der pH-Wert mit halbkonzentrierter Salzsäure auf 6-8 gestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 130,38g der Titel Verbindung, die lt. quantitativem 19F-NMR einen Gehalt von 94,7%(w/w) aufwies. Damit ergab sich eine Ausbeute von 90,4% der Theorie.
Schmelzpunkt: 120-122°C.
LC/MS: m/e = 299 (MH+).
'H-NMR (600 MHz, d6-DMSO): d = 2,37 (s, 3H), 3,85 (q, 2H), 4,22 (q, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 9,38 (s, 1H) ppm.
19F-NMR (565 MHz, d6-DMSO): d = -64,8 (t, 3 F), -123,5 (dd, 1F) ppm.
Beispiel 5: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)- l,3-thiazolidin-4-on
In 75ml Acetonitril wurden 14,92g [50 mMol] l-[2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)- sulfanyl]phenyl}thioharnstoff und 5,33g [65 mMol] Natriumacetat vorgelegt. Bei 20 bis 25°C tropfte man 9,18g [55 mMol] Bromessigsäureethylester zu. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei 20°C gerührt. Anschließend wurde das Acetonitril weitgehend im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 100ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde mit 100ml Methylenchlorid verrührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt auf diese Weise 2,60g Feststoff, der lt. HPFC- Analyse eine Reinheit von 99,3%(a/a) aufwies, woraus sich eine Ausbeute von 15,3% der Theorie ergab. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Man erhielt 12,72g Titel Verbindung einer Reinheit von 97,6%(a/a) aufwies, woraus sich eine Ausbeute von 73,4% der Theorie ergab.
Schmelzpunkt: 128°C.
LC/MS: m/e = 339 (MH+). 'H-NMR (600 MHz, d6-DMSO): d = 2,36 (s, 3H), 3,87 (q, 2H), 4,03 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 11,98 (s, 1H) PPm.
Beispiel 6: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)- l,3-thiazolidin-4-on Eine Mischung aus 3,16g ] 10 mMol] 2-Chlor-N-[2-fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]- phcnyl }acctamid und 1,14g [15 mMol] Ammoniumrhodanid in 25ml Ethanol wurde für 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur mit 50ml Wasser und 50ml Methylenchlorid versetzt. Man trennte die organische Phase ab, extrahierte die wässrige Phase erneut mit 50ml Methylenchlorid, vereinigte die organischen Phasen, wusch sie mit 50ml Wasser, trocknete über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Es resultierten 3,33g Produkt einer Reinheit von 70,8%(a/a) lt. GC/MS-Analyse (70% der Theorie).
Beispiel 7: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on (Verbindung A) und 2-[{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}(2,2,2-trifluorethyl)amino]-l,3-thiazol-4(5H)-on (Verbindung B)
Eine Mischung aus 138mg [0,4 mMol] (2Z)-2-([2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]- phenyl}imino)-l,3-thiazolidin-4-on, 94,7mg [0,4 mMol] 2,2,2-Trifluorethyl-trifluormethyl-sulfonat und 113mg [0,82 mMol] Kaliumcarbonat in 5ml Acetonitril wurde 18 Stunden bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, der Rückstand mit 5ml Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Man erhielt 260mg Feststoff. Die HPLC- Analyse zeigte einen vollständigen Umsatz und ein Verhältnis von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)-3-(2,2,2-trifluorethyl)- l,3-thiazolidin-4-on zu 2-[{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)-sulfan-yl]phenyl}-(2,2,2-trifluor- ethyl)-amino]-l,3-thiazol-4(5H)-on von 79,9 zu 20,1.
Beispiel 8: Synthese von 2-[{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}(2,2,2- trifluorethyl)amino]-l,3-thiazol-4(5H)-on
Eine Mischung aus 1,69g [5 mMol] (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}- imino)-l,3-thiazolidin-4-on, 2,29g [6 mMol] 2,2,2-Trifluorethyl-l,l,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-l- sulfonat und 1,01g [10 mMol] Triethylamin in 50ml Methyl-tert-butyl-ether (MTBE) wurde für 26 Stunden auf 40°c und anschließend für 5 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur mit 20ml Wasser versetzt. Man trennte die organische Phase ab, trocknete über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Man erhielt 3,8g eines Rohproduktes, das durch Säulenchromatografie (Laufmittel Cyclohexan/Essigester) gereinigt wurde. Es resultierten 0,73 g weißer Feststoff, der lt. HPLC-Analyse >99% Reinheit aufwies.
Schmelzpunkt: 135°C
LC/MS: m/e = 421 (MH+).
'H-NMR (600 MHz, d6-DMSO): d = 2,45 (s, 3H), 4,02 (q, 2H), 4,11-4,19 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,88 (d, 1H) ppm.
19F-NMR (565 MHz, d6-DMSO): d = -64,7 (t, 3 F), -68,8 (m, 3F), -122,3 (m, 1F) ppm.
13C-NMR (151 MHz, d6-DMSO): d = 20,3 (Ar-CH3), 34,7 (SCH2), 41,9 (SCH2CO), 52,9 (NCH2CF3), 118,8 (CATH), 123,8 (NCH2CF3), 125,4 (CATN), 125,9 (SCH2CF3), 130,0 (CATS), 132,5 (CATH), 144,2 (CArMe), 156,8 / CATF), 187,0 (NCO), 187,1 (N-C(=N)S) ppm.
Beispiel 9: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on (Verbindung A) und 2-[{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}(2,2,2-trifluorethyl)amino]-l,3-thiazol-4(5H)-on (Verbindung B) Eine Mischung aus 169mg [0,5 mMol] (2Z)-2-([2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]- phenyl}imino)-l,3-thiazolidin-4-on, 191mg [0,5 mMol] 2,2,2-Trifluorethyl-l,l,2,2,3,3,4,4,4- nonafluorbutan-l-sulfonat und 138mg [1 mMol] Kaliumcarbonat in 5ml Acetonitril wurde 19 Stunden bei 20°C gerührt. Analyse durch HPLC zeigte einen vollständigen Umsatz und ein Verhältnis der Produkte A und B von etwa 80 zu 20.
Beispiel 10: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on (Verbindung A) und 2-[{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}(2,2,2-trifluorethyl)amino]-l,3-thiazol-4(5H)-on (Verbindung B)
Eine Mischung aus 169mg [0,5 mMol] (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]- phenyl}imino)-l,3-thiazolidin-4-on, 191mg [0,5 mMol] 2,2,2-Trifluorethyl-l,l,2,2,3,3,4,4,4- nonafluorbutan-l-sulfonat und 101mg [1 mMol] Triethylamin in 5ml Acetonitril wurde 19 Stunden bei 20°C gerührt. Analyse durch HPLC zeigte einen Umsatz von etwa 82% und ein Verhältnis der Produkte A und B von etwa 71 zu 29.
Beispiel 11: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on (Verbindung A) und 2-[{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}(2,2,2-trifluorethyl)amino]-l,3-thiazol-4(5H)-on (Verbindung B)
Eine Mischung aus 169mg [0,5 mMol] (2Z)-2-([2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]- phenyl}imino)-l,3-thiazolidin-4-on, 191mg [0,5 mMol] 2,2,2-Trifluorethyl-l,l,2,2,3,3,4,4,4- nonafluorbutan-l-sulfonat und 138mg [1 mMol] Kaliumcarbonat in 5ml N,N-Dimethylacetamid wurde 19 Stunden bei 20°C gerührt. Analyse durch HPLC zeigte einen vollständigen Umsatz und ein Verhältnis der Produkte A und B von etwa 90 zu 10.
Beispiel 12: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on (Verbindung A) und 2-[{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}(2,2,2-trifluorethyl)amino]-l,3-thiazol-4(5H)-on (Verbindung B)
Man verfuhr wie in Beispiel 11, setzte jedoch anstatt Kaliumcarbonat 1 mMol Natriumcarbonat ein. Analyse durch HPLC zeigte einen Umsatz von 99% und ein Verhältnis der Produkte A und B von etwa 92 zu 8. Beispiel 13: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on (Verbindung A) und 2-[{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}(2,2,2-trifluorethyl)amino]-l,3-thiazol-4(5H)-on (Verbindung B)
Man verfuhr wie in Beispiel 11, setzte jedoch anstatt Kaliumcarbonat 1 mMol Natriumhydrogencarbonat ein. Analyse durch HPLC zeigt einen Umsatz von 99% und ein Verhältnis der Produkte A und B von etwa 92 zu 8.
Beispiel 14: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on (Verbindung A) und 2-[{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}(2,2,2-trifluorethyl)amino]-l,3-thiazol-4(5H)-on (Verbindung B)
Man verfuhr wie in Beispiel 11, setzte jedoch anstatt Kaliumcarbonat 1 mMol Cesiumcarbonat ein. Analyse durch HPLC zeigte einen Umsatz von 100% und ein Verhältnis der Produkte A und B von etwa 80 zu 20.
Beispiel 15: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on (Verbindung A) und 2-[{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}(2,2,2-trifluorethyl)amino]-l,3-thiazol-4(5H)-on (Verbindung B)
Man verfuhr wie in Beispiel 11, setzte jedoch anstatt Kaliumcarbonat 1 mMol Triethylamin ein. Analyse durch HPLC zeigt einen Umsatz von 93% und ein Verhältnis der Produkte A und B von etwa 91 zu 9.
Beispiel 16: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on (Verbindung A) und 2-[{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}(2,2,2-trifluorethyl)amino]-l,3-thiazol-4(5H)-on (Verbindung B)
Man verfuhr wie in Beispiel 11, setzte jedoch anstatt Kaliumcarbonat 1 mMol Diisopropylethylamin ein. Analyse durch HPLC zeigte einen Umsatz von 92% und ein Verhältnis der Produkte A und B von etwa 91 zu 9.
Beispiel 17: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on (Verbindung A) und 2-[{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}(2,2,2-trifluorethyl)amino]-l,3-thiazol-4(5H)-on (Verbindung B)
Man verfuhr wie in Beispiel 11, setzte jedoch anstatt Kaliumcarbonat 1 mMol Natriummethylat (als 30%ige Lösung in Methanol) ein. Analyse durch HPLC zeigte einen Umsatz von 98% und ein Verhältnis der Produkte A und B von etwa 95 zu 5. Beispiel 18: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on (Verbindung A) und 2-[{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}(2,2,2-trifluorethyl)amino]-l,3-thiazol-4(5H)-on (Verbindung B)
Man verfuhr wie in Beispiel 11, setzte jedoch anstatt N,N-Dimethylacetamid die gleiche Menge N- Methyl-pyrrolidon ein. Analyse durch HPLC zeigte einen Umsatz von 100% und ein Verhältnis der Produkte A und B von etwa 91 zu 9.
Beispiel 19: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on (Verbindung A) und 2-[{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}(2,2,2-trifluorethyl)amino]-l,3-thiazol-4(5H)-on (Verbindung B) Man verfuhr wie in Beispiel 11, setzte jedoch anstatt N,N-Dimethylacetamid die gleiche Menge Dimethylsulfoxid ein. Analyse durch HPLC zeigte einen Umsatz von 98% und ein Verhältnis der Produkte A und B von etwa 80 zu 20.
Beispiel 20: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on (Verbindung A) und 2-[{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}(2,2,2-trifluorethyl)amino]-l,3-thiazol-4(5H)-on (Verbindung B)
Eine Mischung aus 677mg [2 mMol] (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}- imino)-l,3-thiazolidin-4-on, 544mg [2 mMol] Methyldifluor[(2,2,2-trifluorethoxy)sulfonyl]acetat und 404mg [4 mMol] Triethylamin in 20ml N,N-Dimethylacetamid wurde 72 Stunden bei 20°C gerührt. Analyse durch HPLC zeigte einen Umsatz von etwa 65% und ein Verhältnis der Produkte A und B von etwa 91 zu 9.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 2-(Phenylimino)-3-alkyl-l,3-thiazolidin-4-onen der allgemeinen Formel (I) in welcher
Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff stehen,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-Ci2)Alkyl, (Ci-Ci2)Halogenalkyl, Cyano, Halogen oder Nitro stehen, und
R3 für gegebenenfalls substituiertes (Ce-Cio)Aryl, (Ci-Ci2)Alkyl oder (Ci-Ci2)Halogenalkyl steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, (CI-CÖ) Alkyl, (C3-Cio)Cycloalkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (Ci-C6)Alkoxy, (Ci-C6)Halogenalkyl und (Ci-C6)Halogenalkoxy, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(Phenylimino)-3H-l,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (VIII) in welcher Y1, Y2, R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (IX) R— Z
(IX) , in welcher R3 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und
Z für Iod, Brom, Chlor, 0S02Me, OSO2PI1, 0S02(4-Me-Ph), OSO2CF3, OSO2C2F5, OSO2C3F7, OSO2C4F9, 0S02CF2C00Me, 0S02CF2C00Et, 0S02CF2C00nPr, 0S02CF2C00iPr oder 0S02CF2C00nBu steht, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) aus Monoaryl-thioharnstoffen der allgemeinen Formel (XI)
(XI), in welcher Y1, Y2, R1 und R2 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in welcher X für Brom, Chlor, OSCCMe, OSCYPh, 0S02(4-Me-Ph) oder OSO2CF3 steht und W für OH oder einen Rest 0(Ci -Ce- Alkyl) steht, erhalten wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Monoaryl-thioharnstoff der allgemeinen Formel (XI) aus einem Anilin der allgemeinen Formel (IV) in welcher Y1, Y2, R1 und R2 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem Alkoxycarbonyl-isothiocyanat der allgemeinen Formel (XII) in welcher R4 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht, zu einem Alkyl-(phenyl-carbamothioyl)carbamat der allgemeinen Formel (XIII) in welcher Y1, Y2, R1, R2 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und R4 die vorstehend genannte Bedeutung hat, erhalten wird, welches anschließend unter sauren oder alkalischen Bedingungen zu dem Monoaryl-thioharnstoff der allgemeinen Formel (XI) verseift und decarboxyliert wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) aus 2-Halogen-N-(phenyl)acetamiden der allgemeinen Formel (XIV)
Hai
(XIV) in welcher Y1, Y2, R1 und R2 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und Hai für Chlor oder Brom steht, durch Umsetzung mit einem Alkali- oder Ammoniumrhodanid der allgemeinen Formel (XV) MSCN (XV), in welcher M für Li, Na, Ka oder NH4 steht, erhalten wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das 2-Halogen-N-(phenyl)acetamid der allgemeinen Formel (XIV) aus einem Anilin der allgemeinen Formel (IV) in welcher Y1, Y2, R1 und R2 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem Halogenessigsäurehalogenid der allgemeinen Formel (XVI)
Hai'
Hai
(XVI) in welcher Hai die in Anspruch 4 genannte Bedeutung hat und Hal‘ für Chlor oder Brom steht, erhalten wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, (Ci-C3)Alkyl oder Wasserstoff,
R3 für (Ci-C6)Alkyl oder (Ci-C6)FIalogenalkyl, und
Z für 0S02Me, 0S02Ph, 0S02(4-Me-Ph), 0S02CF3, 0S02C2F5, 0S02C3F7, 0S02C4F9, 0S02CF2C00Me, 0S02CF2C00Et, 0S02CF2C00nPr, 0S02CF2C00iPr oder
0S02CF2C00nBu, steht.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor oder Wasserstoff,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, Wasserstoff oder Methyl,
R3 für (Ci-C6)Plalogenalkyl, und
Z für 0S02CF3, 0S02C2F5, 0S02C3F7, 0S02C4F9, 0S02CF2C00Me, 0S02CF2C00Et, 0S02CF2C00nPr, 0S02CF2C00iPr oder 0S02CF2C00nBu, steht.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Y1 und Y2 für Fluor,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Wasserstoff oder Methyl,
R3 für (Ci-C6)Fluoralkyl, und
Z für 0S02CF3, 0S02C4F9, 0S02CF2C00Me, 0S02CF2C00Et, 0S02CF2C00nPr,
0S02CF2C00iPr oder 0S02CF2C00nBu, steht.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass
Y1 und Y2 für Fluor, R1 für Methyl,
R2 für Fluor,
R3 für CH2CF3, und
Z für OSO2CF3, OSO2C4F9, 0S02CF2C00Me, 0S02CF2C00iPr, steht.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 3 oder 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass X für Brom oder Chlor und W für einen Rest 0(Ci -Ce- Alkyl) steht, und besonders bevorzugt X für Brom oder Chlor und W für einen Rest OCH3 oder OC2H5 steht, und herausgehoben bevorzugt X für Brom oder Chlor und W für einen Rest OCH3 steht.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 oder 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R4 für Methyl oder Ethyl steht.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 4, 5 oder 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass Hai für Chlor und M für Li, Na, Ka oder NH4 steht.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 5, 6 bis 9 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass HaF für Chlor steht.
14. Verfahren nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) als Z-Isomer oder eine Mischung von E- und Z-Isomer vorliegt, in welcher der Anteil des Z-Isomers größer als 50% ist, bezogen auf die Gesamtmenge von E- und Z-Isomer in der Mischung.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des 2- (Phenylimino)-3H-l,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (VIII) zur Verbindung mit der Formel (I) in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgt, welches ausgewählt ist aus Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon, Methanol, Ethanol, n-Propanol. I-Propanol, n-Butanol, i-Butanol, sec-Butanol, tert-Butanol, Pentanol, Hexanol, Octanol, Isooctanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol, Ethylenglykol, Glycerin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan und deren Gemische.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylierungsmittel R3-Z der Formel (IX) in einem molaren Mengenverhältnis von 0,9 zu 1 bis 2 zu 1, bezogen auf das 2-(Phenylimino)-3H-l,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (VIII), eingesetzt wird.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest der Verfahrensschritt gemäß Anspruch 1 in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Base eine organische Base ist, welche ausgewählt ist aus Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Ethyl-diisopropylamin, Pyridin, 2-Methylpyridin, 2,3-Dimethylpyridin, 2,5-Dimethylpyridin, 2,6-Dimethylpyridin, 2- Methyl-5-ethyl -pyridin, Chinolin, Kaliummethylat, Kaliumethylat, Kaliuntertiärbutylat, Natriummethylat, Natriumethylat, Natriumtertiärbutylat, Kaliumacetat und Natriumacetat, oder dass die Base eine anorganische Base ist, welche ausgewählt ist aus Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kalium carbonat, Natriumcarbonat, Caesiumcarbonat, Calciumcarbonat und Magnesiumcarbonat.
19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Base in einem molaren Mengenverhältnis von 0,9 zu 1 bis 3 zu 1, bezogen auf das 2-(Phenylimino)-3H-l,3-thiazolidin-4- on der allgemeinen Formel (VIII), eingesetzt wird.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass es bei einer Temperatur zwischen -20°C und 150°C durchgeführt wird.
21. Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) in welcher Y1, Y2, R1 und R2 die in Anspruch 1 oder die in Anspruch 6 oder die in Anspruch 7 oder die in Anspruch 8 oder die in Anspruch 9 genannten Bedeutungen haben.
22. Verbindung der allgemeinen Formel (XI) in welcher Y1, Y2, R1 und R2 die in Anspruch 1 oder die in Anspruch 6 oder die in Anspruch 7 oder die in Anspruch 8 oder die in Anspruch 9 genannten Bedeutungen haben.
23. Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) in welcher Y1, Y2, R1, R2 die in Anspruch 1 oder die in Anspruch 6 oder die in Anspruch 7 oder die in Anspruch 8 oder die in Anspruch 9 genannten Bedeutungen haben, und R4 die in Anspruch 3 genannte Bedeutungen hat.
24. Verbindung nach Anspruch 23, in welcher R4 die in Anspruch 11 genannte Bedeutung hat.
25. Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)
Hai
(XIV) in welcher Y1, Y2, R1, R2 die in Anspruch 1 oder die in Anspruch 6 oder die in Anspruch 7 oder die in Anspruch 8 oder die in Anspruch 9 genannten Bedeutungen haben und Hai die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung hat.
26. Verbindung der allgemeinen Formel (VIII‘) in welcher Y1, Y2, R1, R2 die in Anspruch 1 oder die in Anspruch 6 oder die in Anspruch 7 oder die in Anspruch 8 oder die in Anspruch 9 genannten Bedeutungen haben.
27. Verbindung der allgemeinen Formel (X) in welcher Y1, Y2, R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 oder die in Anspruch 6 oder die in Anspruch 7 oder die in Anspruch 8 oder die in Anspruch 9 genannten Bedeutungen haben.
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