CN101796038B - 噁唑酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了是式(1)的酰胺的化合物：或其盐、溶剂合物、N-氧化物或互变异构体；其中：a是0或1；b是0或1；条件是a和b的和是0或1；T是O或NH；Ar1是含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R1取代的单环或双环的5-10元芳基或杂芳基；Ar2是含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R2取代的单环或双环的5-10元芳基或杂芳基；和R1和R2的定义参见权利要求。所述化合物是激酶抑制剂，特别是FLT3、FLT4和极光蛋白激酶的抑制剂。

Description

噁唑酪氨酸激酶抑制剂
本发明涉及抑制或调节激酶诸如FLT3、FLT4和极光蛋白(Aurora)激酶的活性的化合物，涉及所述化合物用于治疗或预防由激酶介导的疾病状态或状况的应用。本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物，制备它们和新型化学中间体的方法。
发明背景
蛋白质激酶构成了负责控制细胞内多种信号转导过程的结构相关酶的一大家族(Hardie和Hanks(1995)The Protein Kinase Facts Book.Iand II.Academic Press，San Diego，CA)。激酶可通过它们的磷酸化底物(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)进行家族分类。已经鉴定出大体上对应于这些激酶家族中每一家族的序列基元(例如，Hanks和Hunter，FASEB J.，(1995)9.576-596；Knighton等人，Science，(1991)253，407-414；Hiles等人，Cell，(1992)70，419-429；Kunz等人，Cell，(1993)73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBO J.，(1994)13，2352-2361)。
蛋白质激酶可以它们的调控机制为特征。这些机制包括，例如，自磷酸化，由其它激酶进行的转磷酸作用，蛋白质-蛋白质相互作用，蛋白质-脂质相互作用和蛋白质-多核苷酸相互作用。单独的蛋白激酶可受到超过一种机制的调控。
激酶通过对靶蛋白附加磷酸基团来调控许多不同的细胞过程，包括但不限于，增殖，分化，凋亡，移动性，转录，翻译和其它信号过程。这些磷酸化事件充当可以调节或调控靶蛋白生物学功能的分子开关。靶蛋白的磷酸化响应多种胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生。在信号途径中，合适的蛋白激酶发挥作用，从而激活或失活(直接或间接)例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵，或者转录因子。由蛋白质磷酸化的缺陷控制所引起的失控性信号转导已经牵涉多种疾病，所述疾病包括例如炎症，癌，过敏反应/哮喘，免疫系统疾病和病况，中枢神经系统疾病和病况，以及血管生成。
极光蛋白激酶
迄今为止，在哺乳动物中已经发现了极光蛋白激酶家族的三个成员(Nigg，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.(2001)2，21-32)。极光蛋白A激酶(在文献中也被称作极光蛋白2)是丝氨酸/苏氨酸激酶，其牵涉细胞周期的G2期和M期，并且是有丝分裂的重要调节剂。极光蛋白激酶A被认为在有丝分裂关卡控制、染色体动力学和胞质分裂中起作用(Adams等人，Trends Cell Biol.，(2001)11，49-54)。该激酶位于分裂间期细胞的中心体处、双极纺锤体的极点处和有丝分裂器的中体内。
另外两种目前已知的极光蛋白激酶是极光蛋白B(在文献中也被称作极光蛋白1)和极光蛋白C(在文献中也被称作极光蛋白3)。极光蛋白激酶具有高度同源的催化结构域，但是在N-末端部分显著不同(Katayama等人，Cancer Metastasis Rev.(2003)22(4)，451-64)。
极光蛋白激酶A和B的底物已被确定为包括驱动蛋白样动力蛋白、纺锤体蛋白、组蛋白H3蛋白、动粒蛋白和瘤抑制蛋白p53。
极光蛋白A激酶被认为牵涉纺锤体形成并且在G2期早期变得局部位于中心体上，在那里它们使纺锤体结合蛋白磷酸化(Prigent等人，Cell(2003)114，531-535)。Hirota等人，(Cell，(2003)114，585-598)发现被剥夺极光蛋白A蛋白激酶的细胞不能进入有丝分裂。另外，已经发现(Adams，2001)在各种物种中，极光蛋白A基因的突变或破坏导致有丝分裂异常，包括中心体分离和成熟缺陷、纺锤体畸变和染色体分离缺陷。
极光蛋白激酶A一般以低水平在大多数正常组织中表达，不同之处是在诸如胸腺和睾丸的组织中具有高比例的分裂期细胞。然而，在许多的人类癌中发现了水平升高的极光蛋白激酶(Giet等人，J.Cell.Sci.(1999)112，3591和Katayama(2003))。另外，极光蛋白A激酶定位于(maps to)染色体20q13区域，该区域在许多的人类癌中经常被发现存在扩增。
因此，例如，已经在人类乳癌、卵巢癌和胰腺癌中检查到显著的极光蛋白A的过量表达(参见Zhou等人，Nat.Genet.(1998)20，189-193；Tanaka等人，Cancer Res.(1999)59，2041-2044和Han等人，Cancer Res.(2002)62，2890-2896)。
另外，Isola(American Journal of Pathology(1995)147，905-911)已经报道说，极光蛋白A基因座(20q13)的扩增与罹患结点阴性乳癌的患者的较差预后有关。
在人膀胱癌中观察到极光蛋白-A的扩增和/或过量表达，并且极光蛋白-A的扩增与非整倍性和攻击性临床行为有关(参见Sen等人，J.Natl.Cancer Inst.(2002)94，1320-1329)。
极光蛋白-A的表达增加在超过50％的结直癌(参见Bischoff等人，EMBO J.(1998)17，3052-3065和Takahashi等人，Jpn.J.Cancer Res.(2000)91，1007-1014)，卵巢癌(参见Gritsko等人，Clin.Cancer Res.(2003)9，1420-1426)和胃癌(参见Sakakura等人，British Journal ofCancer(2001)84，824-831)中被观测到。
Tanaka等人，(Cancer Research(1999)59，2041-2044)发现了极光蛋白A在94％的乳房的侵袭性管道腺癌中的过量表达的证据。
还在肾、宫颈、神经母细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、胰腺和前列腺的肿瘤细胞系中也发现了高水平的极光蛋白A激酶(Bischoff等人，(1998)，EMBO J.(1998)17，3052-3065；Kimura等人，J.Biol.Chem.(1999)274，7334-7340；Zhou等人，Nature Genetics，20；189-193(1998)；Li等人，ClinCancer Res.9(3)：991-7(2003)。
Royce等人(Cancer.(2004)100(1)，12-19)报道说，已在约四分之一的原发性乳癌中注意到有极光蛋白2基因(已知为STK15或BTAK)的表达。
Reichardt等人(Oncol Rep.(2003)10(5)，1275-9)报道说，通过PCR进行DNA定量分析以探求在神经胶质瘤中的极光蛋白扩增显示了，具有不同WHO级(1xII级，1xIII级，3xIV级)的16例瘤中有5例(31％)显示有极光蛋白2基因的DNA扩增。假定极光蛋白2基因的扩增可能是在人神经胶质瘤中的非随机基因变异，其在肿瘤发生的基因途径中起作用。
Hamada等人的结果(Br.J.Haematol.(2003)121(3)，439-47)也暗示了极光蛋白2是有效的候选物，其不仅预示了疾病活性而且预示了非何杰金氏淋巴瘤的肿瘤发生。通过限制该基因功能来阻滞肿瘤细胞生长可能是用于非何杰金氏淋巴瘤的治疗手段。
在Gritsko等人的研究中(Clin Cancer Res.(2003)9(4)，1420-6)，考察了92名罹患原发性卵巢癌的患者的激酶活性和极光蛋白A的蛋白水平。体外激酶分析显示，在44例(48％)中极光蛋白A激酶活性升高。在52例(57％)样本中检测到极光蛋白A蛋白水平增加。极光蛋白A的高蛋白水平与激酶活性升高高度相关。
由Li等人获得的结果(Clin.Cancer Res.2003 Mar；9(3)：991-7)显示了极光蛋白A基因在胰腺癌和癌细胞系中过量表达并且暗示了极光蛋白A的过量表达可能在胰腺癌发生中起作用。
类似地，已经表明极光蛋白A基因扩增以及有关的其编码的有丝分裂激酶的表达增加与人膀胱癌中的非整倍性和攻击性临床行为有关(J.Natl.Cancer Inst.(2002)94(17)，1320-9)。
几组研究(Dutertre and Prigent，Mol.Interv.(2003)3(3)，127-30和Anand等人，Cancer Cell.(2003)3(1)，51-62)暗示了极光蛋白激酶活性的过量表达与目前一些癌疗法的耐药性有关。例如，在小鼠胚胎成纤维细胞中极光蛋白A的过量表达可以减少这些细胞对紫杉烷衍生物的细胞毒作用的敏感性。因此，极光蛋白激酶抑制剂可特别地用于对目前的疗法发展了抗药性的患者中。
根据迄今为止所进行的工作，预计到极光蛋白A激酶的抑制将证明是阻滞瘤发展的有效手段。
还已表明，与正常细胞相比，在肿瘤细胞中的极光蛋白B的表达增加(Adams等人，Chromasoma.(2001)110，65-74)。一个报道暗示了极光蛋白B的过量表达通过组蛋白H3在丝氨酸10处的磷酸化的增加而诱导非整倍性，并且过量表达极光蛋白B的细胞形成了更具攻击性的肿瘤并且具有更高的形成转移性肿瘤的倾向(Ota等人，Cancer Res.(2002)62，5168-5177)。
极光蛋白B是人细胞中纺锤体关卡功能和中期染色体排列都需要的(Adams等人J.Cell Biol.(2001)153，865-880；Kallio等人，Curr.Biol.(2002)12，900-905以及Murata-Hori和Wang Curr.Biol.(2002)12，894-899)。已经证实，极光蛋白B激酶活性的抑制调和了染色体排列、纺锤体关卡功能和胞质分裂(Ditchfield等人，J.Cell Biol.(2003)161，267-280和Hauf带人，J.Cell Biol.(2003)，161，281-294)。因此，在短暂的延迟后，细胞离开有丝分裂，不发生分裂并具有4N DNA含量，由此它们迅速地丧失其增殖潜力。
Harrington等人(Nat Med.(2004)10(3)，262-7)已证实，极光蛋白激酶的抑制剂在体内遏制瘤生长并诱导肿瘤消退。在所述研究中，极光蛋白激酶抑制剂阻断癌细胞增殖，以及在多种癌细胞系(包括白血病细胞系、结肠直肠细胞系和乳房细胞系)中触发细胞死亡。另外，已经显示出通过诱导白血病细胞的凋亡来治疗白血病的潜力。VX-680强力地杀灭患者的抗治疗性的原发性急性髓性白血病(AML)细胞(Andrews，Oncogene(2005)24，5005-5015)。
Manfredi等人(PNAS(2007)104，4106-4111)已经阐明，极光蛋白A的小分子抑制剂在体内遏制瘤生长。在该研究中，在携带HCT-116瘤的小鼠中和在携带PC-3瘤的小鼠中，相对于用媒介物治疗的小鼠，显示了瘤生长的剂量依赖性抑制。观察到针对HCT-116细胞异种移植物达最高84％的瘤生长抑制，针对PC-3细胞异种移植物93％的瘤生长抑制。
Mortlock等人(Clin Cancer Res.(2007)13(12)，3682-3688)已经阐明，极光蛋白B的小分子抑制剂在体内遏制瘤生长。携带已建立的SW620、HCT-116、Colo205、A549、Calu-6或HL-60异种移植瘤的免疫缺陷小鼠通过皮下小型泵输注小分子抑制剂AZD 1152在48小时内给药。在所有情况下，瘤生长抑制率为55％到100％，在携带HL-60异种移植瘤的11只动物中观察到有8只发生完全的瘤消退。
根据迄今为止所获得的证据，有可能考虑极光蛋白激酶抑制剂应当可特别地用于阻滞瘤发展和治疗癌，诸如乳癌，膀胱癌，结肠直肠癌，胰腺癌，和卵巢癌，非何杰金氏淋巴瘤，神经胶质瘤，绝经后子宫内膜癌，急性髓性白血病(AML)，慢性髓性白血病(CML)，B细胞淋巴瘤(套细胞)和急性淋巴细胞白血病(ALL)。
FLT3
FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)是牵涉造血细胞和非造血细胞的增殖、分化和凋亡的受体酪氨酸激酶(Scheijen和Griffin，Oncogene(2002)21，3314-3333和Reilly，British Journal of Haematology(2002)116，744-757)。作为天然配体(FL)结合的结果，FLT3受体二聚，导致其酪氨酸激酶结构域激活，受体自磷酸化和下游信号分子诸如PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)的p85亚单位、PLC-γ(磷脂酶-Cγ)、STAT5a(转录5a的信号传导物和激活物)和SRC家族酪氨酸激酶的募集(Gilliland和Griffin，Blood(2002)100(5)，1532-42；Drexler，Leukemia(1996)10(4)，588-99和Ravandi等人，Clin Cancer Res.(2003)9(2)，535-50)。
这些下游信号分子通过磷酸化被激活导致FLT3的增殖和促活(pro-survival)作用(Gilliland和Griffin(2002)以及Levis和Small，Leukemia(2003)17(9)，1738-52)。
在约30％的罹患急性髓性白血病(AML)的患者中已经显示了牵涉在受体近膜区内的内部串联重复的FLT3的体细胞突变，或通过活化环内的D835的点突变，急性髓性白血病是一种由未成熟的髓性白血球过量产生所引起的白血球癌症(Nakao等人，Leukemia(1996)10(12)，1911-8；Thiede等人，Blood(2002)99(12)，4326-35；Yamamoto等人，Blood(2001)97(8)，2434-9；Abu-Duhier等人，Br.J.Haematol.(2000)111(1)，190-5以及Abu-Duhier等人，Br.J.Haematol.(2001)113(4)，983-8)。
最近已描述了对AML的白血病转化有贡献的FLT3的其它的配体非依赖性激活突变。在诊断时存在这种突变已与一些患者的预后较差有关(Jiang等人，Blood(2004)104(6)，1855-8以及Kindler等人，Blood(2005)105(1)，335-40)。
FLT4
FLT4是与VEGFR-1和VEGFR-2基因的产物的结构密切相关的受体酪氨酸激酶。FLT4由其配体VEGF-C激活，导致促进血管生成和肿瘤淋巴管生成(Alitalo和Carmeliet，Cancer Cell(2002)1，219-227；Plate，Nat.Med.(2001)7，151-152以及Skobe等人，Nat.Med.，(2001)7，192-198)。
FLT4已被发现在多种的人类癌瘤中表达，所述癌瘤包括肺腺癌(Li等人，Chin.Med.J.(2003)116，727-730)，结肠直肠腺癌(Witte等人，Anticancer Res.，(2002)22，1463-1466)，前列腺癌(Kaushal等人，Clin.Cancer Res.(2005)11，584)，头颈癌(Neuchrist等人，Head Neck(2003)25，464)，白血病(Dias等人，Blood(2002)99，2179)和卡波济氏肉瘤(Weninger等人，Lab.Invest.，(1999)79，243-251)。FLT4的表达还显示与宫颈癌发生的不同分期有关(Van Trappen等人，J.Pathol.，(2003)201，544-554)。
发现VEGF-C和FLT4的表达水平与分期和淋巴结转移以及罹患肺腺癌的癌患者的存活有关。VEGF-C/FLT4轴显示促进癌细胞的移动和侵袭性(Kuo等人，2006，Cancer Cell，9，209-223)。
J.Lykkeberg等人，Acta Chemica Scandinavica，Series B：OrganicChemistry and Biochemtstry(1975)B29(7)，793-5描述了通过β-取代的α-(1-四唑基)丙烯酰胺的热解制备一些2，4-二取代的咪唑-5-甲酰胺类。在该文章所公开的化合物是2，5-二苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺和2-苯基-5-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-甲酰胺。
Ponomarev等人，Zhurnal Fizicheskoi Khimii(1990)64(10)，2723-9(Chem Abs.114：100938)描述了稠合的噁唑化合物的电子吸收光谱。在该文章中所公开的化合物是2，5-二苯基-噁唑-4-甲酰胺。
Ozaki等人，Chem.Pharm.Bull.(1983)31(12)，4417-24公开了一系列2-取代的噁唑化合物作为血小板聚集抑制剂。在该文章中的示例性的化合物之一是2-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酰胺。
JP 63-10767和JP 86-155456(Yoshitomi)公开了二芳基咪唑类作为止痛剂和抗炎剂。具体公开了化合物2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。
WO 2006/095159(AstraZeneca)公开了咪唑基-苯胺基-嘧啶类作为细胞增殖抑制剂。
WO 02/00649(AstraZeneca)公开了被取代的喹唑啉类作为极光蛋白激酶抑制剂。
WO 2004/005283(Vertex)公开了被吡啶基和嘧啶基取代的噁唑类、噻唑类和咪唑类作为蛋白激酶抑制剂。
WO 2007/043400(Kissei)公开了芳基吡唑和杂芳基吡唑衍生物作为黄嘌呤氧化酶抑制剂。具体公开了化合物2-(4-甲基苯基)-5-苯基-噁唑-4-甲酰胺作为化学中间体。
WO 2005/040139(AB Science等人)和WO 2007/131953(AB Science)公开了2-苯基氨基-噁唑类作为各种酪氨酸激酶的抑制剂。
WO 2008/024980(Serenex Inc.)公开了吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噁唑和噻唑衍生物，其具有Hsp90抑制活性并可用于治疗包括癌在内的多种疾病。
发明概述
本发明提供了具有激酶调节或抑制活性的化合物，并且预计所述化合物可用于预防或治疗由激酶介导的疾病状态或状况。
本发明的化合物在下文和所附权利要求中进行定义和描述。
因此，在一个方面，本发明提供了是式(1)的酰胺的化合物：
(1)
或其盐、溶剂合物、N-氧化物或互变异构体；其中：
a是0或1；
b是0或1；
条件是a和b的和是0或1；
T是O或NH；
Ar1是含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R1取代的单环或双环的5-10元的芳基或杂芳基；
Ar2是含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R2取代的单环或双环的5-10元的芳基或杂芳基；
R1是卤素；氰基；硝基；基团Ra-Rb；或含最多4个(例如最多2个)选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R3取代的3-8元的碳环或杂环；
Ra是键，O，CO，X1C(X2)，C(X2)X1，X1C(X2)X1，S，SO，SO2，NRc，SO2NRc或NRcSO2；
Rb是：
●氢；或
●含最多4个(例如最多2个)选自O、N和S的杂原子并任选被一个或多个取代基R3取代的3-8元的碳环或杂环；或
●C1-12非环状烃基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；N(Rc)2；和含最多4个(例如最多2个)选自O、N和S的杂原子并任选被一个或多个取代基R3取代的3-8元的碳环或杂环；其中C1-12非环状烃基中的1-3个碳原子但非所有碳原子可任选被O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2代替；
Rc是氢或C1-4烃基；
X1是O，S或NRc；
X2是＝O，＝S或＝NRc；
R2是卤素；氰基；硝基；或基团Ra-Rd；
Rd是氢；任选被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；或苄基，其中该苄基的苯环任选被1-3个选自卤素、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，并且其中苯环上的C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自任选被一个或多个氟原子取代；
R3是X2；卤素；氰基；硝基；基团Ra-Re；或含最多4个(例如最多2个)选自O、N和S的杂原子并任选被基团R4取代的3-7元的碳环或杂环；
Re是：
-氢；或
-C1-6非环状烃基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；和N(Rc)2；其中C1-6非环状烃基中的1-3个碳原子但非所有碳原子可任选地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替；或者
-苄基，其中该苄基的苯环任选被1-3个选自卤素、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，并且其中C1-4烷基和C1-4烷氧基各自任选被一个或多个氟原子取代；和
R4选自卤素，氰基，硝基和基团Ra-Rd；
条件是当a是0时，Ar1不是其中2-氨基部分任选被取代的2-氨基吡啶-4-基或2-氨基-嘧啶-4-基；
且条件是Ar2-(NH)b-或Ar1-(NH)a-都不形成任选被取代的喹喔啉-4-基氨基；
且条件是当a是1和b是0时，则Ar2不是如下的双环基团，该双环基团含有与非芳族6元碳环稠合的吡咯环或吡唑环并且其中Ar2的连接点是所述吡咯环或吡唑环的氮原子；
但是排除了以下化合物：
2，5-二苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-苯基-5-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酰胺；
2，5-二苯基-噁唑-4-甲酰胺；和
2-(4-甲基苯基)-5-苯基-噁唑-4-甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明提供了是式(1a)的酰胺的化合物：
(1a)
或其盐、溶剂合物、N-氧化物或互变异构体；其中：
a是0或1；
b是0或1；
条件是a和b的和是0或1；
T是O或NH；
Ar1是含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选地被一个或多个取代基R1取代的单环或双环的5-10元的芳基或杂芳基；
Ar2是含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选地被一个或多个取代基R2取代的单环或双环的5-10元的芳基或杂芳基；
R1是卤素；氰基；硝基；基团Ra-Rb；或含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R3取代的3-7元的碳环或杂环；
Ra是键，O，CO，X1C(X2)，C(X2)X1，X1C(X2)X1，S，SO，SO2，NRc，SO2NRc或NRcSO2；
Rb是：
●氢；或
●含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R3取代的3-7元的碳环或杂环；或
●C1-12非环状烃基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；N(Rc)2；和含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R3取代的3-7元的碳环或杂环；其中C1-12非环状烃基中的1-3个碳原子但非所有碳原子可任选地被O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2替代；
Rc是氢或C1-4烃基；
X1是O，S或NRc；
X2是＝O，＝S或＝NRc；
R2是卤素；氰基；硝基；或基团Ra-Rd；
Rd是氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；
R3是X2；卤素；氰基；硝基；基团Ra-Re；或含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选被基团R4取代的3-7元的碳环或杂环；
Re是：
-氢；或
-C1-6非环状烃基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；和N(Rc)2；其中C1-6非环状烃基中的1-3个碳原子但非所有碳原子可任选地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替；和
R4选自卤素，氰基，硝基和基团Ra-Rd；
条件是当a是0时，Ar1不是2-氨基吡啶-4-基或2-氨基-嘧啶-4-基，其中2-氨基部分任选被取代；
且条件是Ar2-(NH)b-或Ar1-(NH)a-都不形成任选被取代的喹喔啉-4-基氨基；
但是排除了以下化合物：
2，5-二苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-苯基-5-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酰胺；
2，5-二苯基-噁唑-4-甲酰胺；和
2-(4-甲基苯基)-5-苯基-噁唑-4-甲酰胺。
在一个亚组的化合物中，a和b都是0，因此所述化合物是式(2)的酰胺：
(2)
或其盐、溶剂合物、N-氧化物或互变异构体；其中T、Ar1和Ar2如上文中关于式(1)和(1a)各式中的定义。
但是排除了以下化合物：
2，5-二苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-苯基-5-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酰胺；
2，5-二苯基-噁唑-4-甲酰胺；和2-(4-甲基苯基)-5-苯基-噁唑-4-甲酰胺。
在式(2)中，一组化合物由式(2a)的酰胺：
(2a)
及其盐、溶剂合物、N-氧化物和互变异构体组成；其中Ar1和Ar2如上文中关于式(1)和(1a)各式中的定义，但是排除了以下化合物：2，5-二苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；和
2-苯基-5-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体。
另一组化合物由式(2b)的酰胺：
(2b)
及其盐、溶剂合物、N-氧化物和互变异构体组成；其中Ar1和Ar2如上文中关于式(1)和(1a)各式中的定义，但是排除了以下化合物：2-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酰胺；
2，5-二苯基-噁唑-4-甲酰胺；和2-(4-甲基苯基)-5-苯基-噁唑-4-甲酰胺。
另一组化合物由式(2c)的酰胺：
(2c)
及其盐、溶剂合物、N-氧化物和互变异构体组成；其中Ar1和Ar2如上文中关于式(1)和(1a)各式中的定义。
在另一个亚组的化合物中，a是1且b是0，因此所述化合物是式(3)的酰胺：
(3)
或其盐、溶剂合物、N-氧化物或互变异构体；其中T、Ar1和Ar2如上文中关于式(1)和(1a)各式中的定义。
在式(3)中，一组化合物由式(3a)的酰胺：
(3a)
及其盐、溶剂合物、N-氧化物和互变异构体组成；其中Ar1和Ar2如上文中关于式(1)和(1a)各式中的定义。
在另一个亚组的化合物中，a是0且b是1，因此所述化合物是式(4)的酰胺：
(4)
或其盐、溶剂合物、N-氧化物或互变异构体；其中T、Ar1和Ar2如上文中关于式(1)和(1a)各式中的定义。
在式(4)中，一组化合物由式(4a)的酰胺：
(4a)
及其盐、溶剂合物、N-氧化物和互变异构体组成；其中Ar1和Ar2如上文中关于式(1)和(1a)各式中的定义。
在另一个方面，本发明提供了用于医药的化合物，例如用于预防或治疗增殖性疾病如癌或由选自FLT3、FLT4和极光蛋白激酶的激酶介导的疾病的化合物，其中所述化合物是上文所定义的式(1)、(1a)、(2)、(2a)、(2b)、(2c)、(3)、(3a)、(4)或(4a)的化合物，但是进一步包括以下化合物：
2，5-二苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-苯基-5-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酰胺；
2，5-二苯基-噁唑-4-甲酰胺；和2-(4-甲基苯基)-5-苯基-噁唑-4-甲酰胺。
本发明的另外的方面以及本发明的具体的和优选的实施方案在下文阐述或所附权利要求书中限定。
一般优先选择和定义
在本说明书中，提及式(1)时，不仅包括式(1)本身，而且包括式(1a)、(2)、(2a)、(2b)、(2c)、(3)、(3a)、(4)、(4a)和(5)及其亚组、实例或实施方案，除非上下文另有要求。
因此，例如，提及治疗应用、药物制剂和制备化合物的方法时，其中当提及式(1)时，其还涉及式(1a)、(2)、(2a)、(2b)、(2c)、(3)、(3a)、(4)、(4a)和(5)及其亚组、实例或实施方案。
类似地，当提供了关于式(1)化合物的优先选择、实施方案和实施例时，它们也适用于式(1a)、(2)、(2a)、(2b)、(2c)、(3)、(3a)、(4)、(4a)和(5)，除非上下文另有要求。
本文使用的术语“调节”当用来指激酶诸如FLT3、FLT4或极光蛋白激酶的活性时，意在定义激酶的生物活性水平的改变。因此，调节涵盖了实现有关激酶活性的增加或降低的生理变化。在后一种情况中，调节可被描述为是“抑制”。
本文使用的与激酶有关的术语“上调”被定义为包括激酶的升高表达或过量表达，包括由转录效应导致基因扩增(即多基因拷贝)和表达增加，以及激酶的活动过度和激活，包括突变激活。
本文中提到的由特定激酶“介导”的疾病状态或状况意在限制性起作用，从而该术语所适用的多种疾病状态或状况是其中正被讨论的激酶起生物作用的那些疾病状态或状况。由激酶所起的生物作用可以是直接的或间接的并且对于疾病、状态或状况的症状的表现形式(或其病因学或进展)是必需的和/或足够的。
以下的一般优先选择和定义将适用于所述部分T、Ar1、Ar2、R1到R4中的每一部分及其任何的亚定义、亚组或实施方案，除非上下文另有说明。
本文使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，并且不包括砹。
本文使用的术语“芳基”是指具有芳香性的碳环或基团，并且本文使用的术语“杂芳基”表示具有芳香性的杂环基团。术语“芳基”和“杂芳基”(例如，关于Ar1和Ar2部分所使用的)涵盖了芳族的单环体系和含有一个或多个芳环的多环(例如双环)的环体系。该术语涵盖了其中所有的稠合环是芳族的多环体系以及其中一个或多个环是非芳族的、但是条件是至少一个环是芳族的环体系。在包含稠合在一起的芳族环和非芳族环的多环体系中，所述基团可通过芳族环或非芳族环连接至其它部分(例如，含N和T的5元环)。
杂芳基的实例是含5-10个环成员的单环和双环的基团。杂芳基可以是例如，5元或6元单环或由稠合的5元环和6元环形成的双环结构或两个稠合的6元环或两个稠合的5元环。每个环可包含最多约4个一般地选自氮、硫和氧的杂原子。杂芳基环含最多4个杂原子，更一般地含最多3个杂原子，更通常含最多2个杂原子，例如含1个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。在杂芳基环中的氮可以是碱性的，诸如在咪唑或吡啶的情况下，或者基本上是非碱性的，诸如在吲哚或吡咯氮的情况下。通常，存在于杂芳基中的碱性氮原子的数目，包括所述环的任何氨基取代基，将少于5个。
5元杂芳基的实例包括但不限于吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，呋咱，噁唑，噁二唑，噁三唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，吡唑，三唑和四唑基团。
6元杂芳基的实例包括但不限于吡啶，吡嗪，哒嗪，嘧啶和三嗪。
双环杂芳基可以是例如选自以下的基团：
a)稠合至含1、2或3个环杂原子的5元或6元环的苯环；
b)稠合至含1、2或3个环杂原子的5元或6元环的吡啶环；
c)稠合至含1或2个环杂原子的5元或6元环的嘧啶环；
d)稠合至含1、2或3个环杂原子的5元或6元环的吡咯环；
e)稠合至含1或2个环杂原子的5元或6元环的吡唑环；
f)稠合至含1或2个环杂原子的5元或6元环的咪唑环；
g)稠合至含1或2个环杂原子的5元或6元环的噁唑环；
h)稠合至含1或2个环杂原子的5元或6元环的异噁唑环；
i)稠合至含1或2个环杂原子的5元或6元环的噻唑环；
j)稠合至含1或2个环杂原子的5元或6元环的异噻唑环；
k)稠合至含1、2或3个环杂原子的5元或6元环的噻吩环；
l)稠合至含1、2或3个环杂原子的5元或6元环的呋喃环；
m)稠合至含1、2或3个环杂原子的5元或6元环的环己基环；和
n)稠合至含1、2或3个环杂原子的5元或6元环的环戊基环。
含有与另一个5元环稠合的5元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于咪唑并噻唑(例如，咪唑并[2，1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如，咪唑并[1，2-a]咪唑)。
含有与5元环稠合的6元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于苯并呋喃，苯并噻吩，苯并咪唑，苯并噁唑，异苯并噁唑，苯并异噁唑，苯并噻唑，苯并异噻唑，异苯并呋喃，吲哚，异吲哚，中氮茚，二氢吲哚，异二氢吲哚，嘌呤(例如，腺嘌呤，鸟嘌呤)，吲唑，吡唑并嘧啶(例如，吡唑并[1，5-a]嘧啶)，苯并二噁唑和吡唑并吡啶(例如，吡唑并[1，5-a]吡啶)基团。与5元环稠合的6元环的另一个实例是吡咯并吡啶基团诸如吡咯并[2，3-b]吡啶基团。
含有两个稠合的6元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹啉，异喹啉，苯并二氢吡喃，二氢苯并噻喃，苯并吡喃，异苯并吡喃，异苯并二氢吡喃，苯并二噁烷，喹嗪，苯并噁嗪，苯并二嗪，吡啶并吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，酞嗪，萘啶和蝶啶基团。
含有芳族环和非芳族环的多环的芳基和杂芳基的实例包括四氢萘，四氢异喹啉，四氢喹啉，二氢苯并噻吩，二氢苯并呋喃，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，4，5，6，7-四氢苯并呋喃，二氢吲哚，异二氢吲哚和茚满基团。
碳环芳基的实例包括苯基，萘基，茚基和四氢萘基。
所提到的本文所用的“碳环”和“杂环”的环或基团(例如关于取代基团R3所提及的)，除非上下文另有说明，否则既包括芳族环体系又包括非芳族环体系。因此，例如，术语“碳环和杂环”在其范围内包括芳族的、非芳族、不饱和的、部分饱和的和完全饱和的碳环和杂环的环体系。
碳环或杂环的环或基团可以是如上所述的芳基或杂芳基的环或基团。
术语“非芳族基团”涵盖了无芳香性的不饱和的环体系，部分饱和的和完全饱和的碳环和杂环的环体系。术语“不饱和的”和“部分饱和的”是指这样的环，该环结构含有原子之间共用超过一个价键的原子，即，该环含有至少一个多重键例如C＝C，C≡C或N＝C键。术语“完全饱和的”是指其中在环原子之间不含多重键的环。饱和的碳环基团包括下文所述的环烷基。部分饱和的碳环基团包括下文所述的环烯基，例如环戊烯基，环庚烯基和环辛烯基。环烯基的另一个实例是环己烯基。
非芳族的杂环基团的实例包括含3-7个环成员、一般含4-7个环成员、更通常含5-6个环成员的杂环基团。这种基团一般含1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子环成员。
非芳族的杂环的环的另外的实例包括桥接的双环体系诸如双环烷烃和氮杂双环烷烃。“桥接的环体系”是指其中两个环共用超过两个原子的环体系，例如，参见Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第四版，Wiley Interscience，第131-133页，1992。桥接的环体系的实例包括二环[2.2.1]庚烷，氮杂-二环[2.2.1]庚烷，二环[2.2.2]辛烷，氮杂-二环[2.2.2]辛烷(例如，奎宁环)，二环[3.2.1]辛烷和氮杂-二环[3.2.1]辛烷。桥接的双环体系的具体实例是奎宁环和8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷。
当存在硫时，当相邻的原子和基团的性质允许时，硫可以作为-S-、-S(O)-或-S(O)2-存在。
杂环基团可包含例如环醚部分(例如，在四氢呋喃和二氧杂环己烷中)，环状硫醚部分(例如，在四氢噻吩和二噻烷中)，环胺部分(例如，在吡咯烷中)，环酰胺部分(例如，在吡咯烷酮中)，环状硫代酰胺，环状硫酯，环状酯部分(例如，在丁内酯中)，环状砜(例如，在环丁砜和环丁烯砜(sulpholene)中)，环状亚砜，环状磺酰胺及其组合(例如吗啉和硫代吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物)，和环状脲(例如，在咪唑烷-2-酮中)。
单环的非芳族的杂环基团的实例包括4元、5元、6元和7元的单环的杂环基团。具体实例包括氮杂环丁烷，吡咯烷(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)，哌啶(例如，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基和4-哌啶基)，氮杂，吡咯烷酮，吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)，二氢噻吩，二氢吡喃，二氢呋喃，二氢噻唑，四氢呋喃，四氢噻吩，二氧杂环己烷，四氢吡喃(例如，4-四氢吡喃基)，咪唑啉，咪唑烷酮，噁唑啉，噻唑啉，2-吡唑啉，吡唑烷，吗啉，哌嗪，N-烷基哌嗪诸如N-甲基哌嗪，硫代吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物，哌啶酮，哌嗪酮，和N-烷基哌啶诸如N-甲基哌啶。
非芳族的杂环基团的一个亚组由饱和基团组成，诸如氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉，硫代吗啉，硫代吗啉S，S-二氧化物，哌嗪，N-烷基哌嗪，和N-烷基哌啶。
非芳族的碳环基团的实例包括环烷烃基团诸如环己基和环戊基，环烯基诸如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基，以及环己二烯基，环辛四烯，四氢萘基和十氢萘基。
优选的非芳族的碳环基团是饱和的单环的环。典型实例是3元、4元、5元和6元的饱和碳环的环，例如，任选被取代的环戊基和环己基环。
非芳族的碳环基团的一个亚组包括单环基团，特别是饱和的单环基团，例如环烷基基团。这些环烷基基团的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基；更一般是环丙基，环丁基，环戊基和环己基，特别是环己基。
非芳族的环基团的其它实例包括桥接的环体系，诸如双环烷烃和氮杂双环烷烃，尽管这些桥接的环体系一般较不优选。“桥接的环体系”是指其中两个环共用超过两个原子的环体系，例如，参见AdvancedOrganic Chemistry，Jerry March，第四版，Wiley Interscience，第131-133页，1992。桥接的环体系的实例包括二环[2.2.1]庚烷，氮杂-二环[2.2.1]庚烷，二环[2.2.2]辛烷，氮杂-二环[2.2.2]辛烷，二环[3.2.1]辛烷和氮杂-二环[3.2.1]辛烷，桥连的环体系的具体实例是1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基。
在上文的式(1)化合物的定义中和如下文所用的，术语“烃”以其常规含义被使用，表示含有全碳骨架并由碳原子和氢原子组成的脂族、脂环族和芳族基团，除非另有说明。
在某些情况下，如本文所定义的，构成碳骨架的一个或多个碳原子可被指定的原子或原子团所代替。
烃基的实例包括烷基，环烷基，环烯基，碳环芳基，烯基，炔基，环烷基烷基，环烯基烷基，和碳环的芳烷基、芳烯基和芳炔基。这些基团可未被取代，或者，当指明被取代时，被本文所述的一个或多个取代基取代。下文表示的实例和优先选择适用于在各种关于式(1)化合物的取代基定义中所提及的每个烃取代基团或含烃取代基团，除非上下文另有说明。
本文使用的术语“非环状烃基”(例如，在措词“C1-12非环状烃基”中)涵盖了烷基、烯基、炔基和混合的烯基-炔基基团。
优选的非芳族的烃基是饱和基团诸如烷基和环烷基基团。
一般地，例如，烃基可含最多十二个碳原子，除非上下文另有要求。烃基的亚组是C1-8烃基，C1-6烃基，C1-4烃基，C1-3烃基和C1-2烃基，具体实例是选自以下的任何单独的值或值的组合：C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7和C8烃基。
术语“烷基”涵盖了直链和支链的烷基基团。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基和正己基及其异构体。烷基的亚组是C1-8烷基，C1-6烷基，C1-4烷基，C1-3烷基和C1-2烷基。
环烷基的实例是得自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷的基团。在环烷基的亚组中，环烷基将含3-8个碳原子，具体实例是C3-6环烷基。
烯基的实例包括但不限于乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基(烯丙基)，异丙烯基，丁烯基，丁-1，4-二烯基，戊烯基和己烯基。在烯基的亚组中，烯基可含2-8个碳原子，具体实例是C2-6烯基，诸如C2-4烯基。
环烯基的实例包括但不限于环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环戊二烯基和环己烯基。在环烯基的亚组中，环烯基可含3-8个碳原子，并且具体实例是C3-6环烯基。
炔基的实例包括但不限于乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。在炔基的亚组中，炔基可含2-8个碳原子，具体实例是C2-6炔基和C2-4炔基。
碳环芳基的实例包括被取代的和未被取代的苯基。
环烷基烷基，环烯基烷基，碳环的芳烷基、芳烯基和芳炔基的实例包括苯乙基，苄基，苯乙烯基，苯基乙炔基，环己基甲基，环戊基甲基，环丁基甲基，环丙基甲基和环戊烯基甲基。
当被指明时，烃基的1到3个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1(或其亚组)替代，其中X1和X2如上文定义，条件是烃基的至少一个碳原子被保留。例如，烃基的1、2、3或4个碳原子可被所列的原子或基团之一替代，并且替代原子或基团可相同或不同。通常，被替代的直链或骨架碳原子的数目对应于替换它们的基团中的直链或骨架原子的数目。如上所述的其中烃基的一个或多个碳原子被替代原子或基团替代的基团的实例包括醚和硫醚(C被O或S替代)，酰胺，酯，硫代酰胺和硫酯(C-C被X1C(X2)或C(X2)X1替代)，砜和亚砜(C被SO或SO2替代)，胺(C被NRc替代)。另外的实例包括脲，碳酸酯和氨基甲酸酯(C-C-C被X1C(X2)X1替代)。
本文使用的术语“氮杂-环烷基”是指其中碳环成员之一已被氮原子替代的环烷基。因此，氮杂-环烷基的实例包括哌啶和吡咯烷。本文使用的术语“氧杂-环烷基”是指其中碳环成员之一已被氧原子替代的环烷基。因此，氧杂-环烷基的实例包括四氢呋喃和四氢吡喃。以类似的方式。术语“二氮杂-环烷基”、“二氧杂-环烷基”和“氮杂-氧杂-环烷基”分别是指其中两个碳环成员已被两个氮原子替代、或被两个氧原子替代或被一个氮原子和一个氧原子替代的环烷基。
本文使用的定义“Ra-Rb”，无论是关于在碳环或杂环部分上存在的取代基，还是关于在式(1)化合物上的其它位置处存在的其它取代基，尤其包括以下的化合物，在该化合物中，Ra选自键，O，CO，OC(O)，SC(O)，NRcC(O)，OC(S)，SC(S)，NRcC(S)，OC(NRc)，SC(NRc)，NRcC(NRc)，C(O)O，C(O)S，C(O)NRc，C(S)O，C(S)S，C(S)NRc，C(NRc)O，C(NRc)S，C(NRc)NRc，OC(O)O，SC(O)O，NRcC(O)O，OC(S)O，SC(S)O，NRcC(S)O，OC(NRc)O，SC(NRc)O，NRcC(NRc)O，OC(O)S，SC(O)S，NRcC(O)S，OC(S)S，SC(S)S，NRcC(S)S，OC(NRc)S，SC(NRc)S，NRcC(NRc)S，OC(O)NRc，SC(O)NRc，NRcC(O)NRc，OC(S)NRc，SC(S)NRc，NRcC(S)NRc，OC(NRc)NRc，SC(NRc)NRc，NRcC(NRcNRc，S，SO，SO2，NRc，SO2NRc和NRcSO2，其中Rc如上文定义。
Rb部分可以是氢，或者其可以是选自含3-7个环成员(通常含4-7个环成员、更通常含5-6个环成员)的碳环和杂环基团，和如所述任选被取代的C1-12烃基。烃、碳环和杂环基团的实例如上所述。
当Ra是O且Rb是C1-12烃基时，Ra与Rb一起形成烃氧基。优选的烃氧基包括饱和的烃氧基诸如烷氧基(例如，C1-6烷氧基，更通常是C1-4烷氧基，诸如乙氧基和甲氧基，特别是甲氧基)，环烷氧基(例如，C3-6环烷氧基，诸如环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基和环己基氧基)和环烷基烷氧基(例如，C3-6环烷基-C1-2烷氧基，诸如环丙基甲氧基)。
烃氧基可以被本文所述的多种取代基取代。例如，烷氧基可被如下基团取代：卤素(例如，在二氟甲氧基和三氟甲氧基中)，羟基(例如，在羟基乙氧基中)，C1-2烷氧基(例如，在甲氧基乙氧基中)，羟基-C1-2烷基(例如，在羟基乙氧基乙氧基中)或环状基团(例如，上文所述的环烷基基团或非芳族的杂环基团)。携带非芳族的杂环基团作为取代基的烷氧基的实例是其中杂环基团是饱和的环胺诸如吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7-环烷基-哌嗪、四氢吡喃或四氢呋喃并且烷氧基是C1-4烷氧基、更一般是C1-3烷氧基诸如甲氧基、乙氧基或正丙氧基的那些。
烷氧基被单环基团诸如吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪及其N-取代衍生物诸如N-苄基、N-C1-4酰基和N-C1-4烷氧基羰基取代。具体实例包括吡咯烷基乙氧基，哌啶基乙氧基和哌嗪基乙氧基。
当Ra是键且Rb是C1-12烃基时，烃基Ra-Rb的实例如上文定义。烃基可以是饱和基团诸如环烷基和烷基，并且这些基团的具体实例包括甲基、乙基和环丙基。烃(例如，烷基)基团可被本文所述的多种基团和原子取代。被取代的烷基的实例包括被以下基团取代的烷基：一个或多个卤素原子诸如氟和氯(具体实例包括溴乙基，氯乙基和三氟甲基)，或羟基(例如，羟基甲基和羟基乙基)，C1-8酰基氧基(例如，乙酰氧基甲基和苄基氧基甲基)，氨基和一烷基氨基和二烷基氨基(例如，氨基乙基，甲基氨基乙基，二甲基氨基甲基，二甲基氨基乙基和叔丁基氨基甲基)，烷氧基(例如，C1-2烷氧基诸如甲氧基-如在甲氧基乙基中)，和环状基团诸如上文所述的环烷基，芳基，杂芳基和非芳族杂环基团)。
被环状基团取代的烷基的具体实例是其中环状基团是饱和环胺诸如吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7环烷基-哌嗪、四氢吡喃或四氢呋喃并且烷基是C1-4烷基、更通常是C1-3烷基诸如甲基、乙基或正丙基的那些。被环状基团取代的烷基的特定实例包括吡咯烷基甲基，吡咯烷基丙基，吗啉基甲基，吗啉基乙基，吗啉基丙基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基及其如本文所述的N-取代的形式。
被芳基和杂芳基取代的烷基的具体实例包括苄基和吡啶基甲基。
当Ra是SO2NRc时，Rb可以是，例如，氢或任选被取代的C1-8烃基，或碳环或杂环基团。其中Ra是SO2NRc的Ra-Rb的实例包括氨基磺酰基，C1-4烷基氨基磺酰基和二-C1-4烷基氨基磺酰基，和从环状氨基诸如哌啶、吗啉、吡咯烷或任选N-取代的哌嗪诸如N-甲基哌嗪形成的磺酰胺。
其中Ra是SO2的基团Ra-Rb的实例包括烷基磺酰基，杂芳基磺酰基和芳基磺酰基，特别是单环的芳基和杂芳基磺酰基基团。具体实例包括甲基磺酰基，苯基磺酰基和甲苯磺酰基。
当Ra是NRc时，Rb可以是，例如，氢或任选被取代的C1-8烃基，或碳环或杂环基团。其中Ra是NRc的Ra-Rb的实例包括氨基，C1-4烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，叔丁基氨基)，二-C1-4烷基氨基(例如，二甲基氨基和二乙基氨基)和环烷基氨基(例如，环丙基氨基，环戊基氨基和环己基氨基)。
在一个一般的实施方案中，当T是N且a是0时，Ar1可以不是在其2-位携带取代基的嘧啶-4-基。
Ar 1 、Ar 2 和R 1 -R 4 的特定实施方案和优先选择
在本节，下文提供的Ar1、Ar2和R1-R4的多种定义适用于每个通式(1)，(1a)，(2)，(2a)，(2b)，(2c)，(3)，(3a)，(4)，(4a)和(5)，除非上下文另有说明。下文的Ar1、Ar2和R1-R4的多种定义中的每一定义可以彼此组合并与每个通式(1)，(1a)，(2)，(2a)，(2b)，(2c)，(3)，(3a)，(4)，(4a)和(5)组合。
Ar 1
Ar1是含最多4个(更优选最多3个、例如最多2个)选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R1取代的单环或双环的5-10元的芳基或杂芳基基团。
5-10元的芳基或杂芳基基团可如上文的一般优先选择和定义一节中所述。
优选的芳基和杂芳基基团是含最多2个、更优选最多1个选自O、N和S的杂原子的单环的5和6元环。
具体的芳基和杂芳基环是任选被取代的苯基环，噻吩环(例如，2-噻吩基和3-噻吩基)，呋喃环(例如，2-呋喃基和3-呋喃基)，吡啶环(例如，2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基)，和吡唑环(例如，3-吡唑基和4-吡唑基)。
更特别地，芳基和杂芳基环选自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基环，各自任选被一个或多个取代基团R1取代。
R 1
芳基或杂芳基环Ar1可任选被一个或多个取代基R1取代。
一般地，每个芳基或杂芳基环被0、1、2或3个取代基R1取代。
更一般地，每个芳基或杂芳基环被0、1或2个取代基R1取代，更优选被0或1个取代基取代。
在一个实施方案中，芳基或杂芳基环未被取代。
在另一个实施方案中，芳基或杂芳基环被1个取代基R1取代。
在另一个实施方案中，芳基或杂芳基环被2个取代基R1取代。
R1是卤素；氰基；硝基；基团Ra-Rb；或含最多2个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R3取代的3-8元(例如，3-7元)的碳环或杂环的环；
卤素、Ra-Rb；和3-8元(例如，3-7元)碳环或杂环的环的定义可如上文的一般优先选择和定义一节中所述。
在优选的化合物组中，R1是卤素；氰基；或基团Raa-Rbb；
Raa是键，O，CO，OC(O)，C(O)O，NRccC(O)，C(O)NRcc，NRcc，OC(O)O，NRccC(O)O，OC(O)NRcc，NRccC(O)NRcc，S，SO，SO2，SO2NRcc或NRccSO2，其中
Rbb是：
●氢；或
●含最多2个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R3a取代的3-8元的非芳族的碳环或杂环的环；或
●含最多4个(例如最多2个)选自O、N和S的杂原子并任选地被一个或多个取代基R3a取代的5元或6元的芳基或杂芳基基团；或
●C1-12非环状烃基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
○羟基；
○氧代；
○卤素；
○氰基；
○羧基；
○N(Rcc)2；
○含最多2个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R3a取代的3-8元的非芳族的碳环或杂环的环；
○各自含最多4个(例如最多2个)选自O、N和S的杂原子并任选地被一个或多个取代基R3a取代的5元或6元的芳基或杂芳基基团；
其中C1-12非环状烃基中的1-3个碳原子但非所有碳原子可任选地被O、CO、OC(O)、NRccC(O)、OC(NRcc)、C(O)O、C(O)NRcc、NRcc、OC(O)O、NRccC(O)O、OC(NRcc)O、OC(O)NRcc、NRccC(O)NRcc、S、S O、SO2NRcc、SO2NRcc和NRccSO2替代；
Rcc是氢或饱和的C1-4烃基；
R3a是氧代；卤素；氰基；基团Raa-Ree；或含最多2个选自O、N和S的杂原子并且任选被C1-4烷基、C1-4酰基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基磺酰基取代的3-8元的碳环或杂环的环；
Ree是：
■氢；或
■C1-6非环的饱和烃基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；羧基；和N(Rcc)2；或
■苄基，其中该苄基的苯环任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷基和C1-4烷氧基，并且其中C1-4烷基和C1-4烷氧基各自任选被一个或多个氟原子取代。
在另一优选的化合物组中，R1是卤素；氰基；或基团Raa-Rbb；
Raa是键，O，CO，OC(O)，C(O)O，NRccC(O)，C(O)NRcc，NRcc，OC(O)O，NRccC(O)O，OC(O)NRcc，NRccC(O)NRcc，S，SO，SO2，SO2NRcc或NRccSO2，其中
Rbb’是：
●氢；或
●含最多2个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R3a取代的3-7元的非芳族的碳环或杂环的环；或
●含最多4个(例如最多2个)选自O、N和S的杂原子并任选地被一个或多个取代基R3a取代的5元或6元的芳基或杂芳基基团；或
●C1-12非环状烃基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
○羟基；
○氧代；
○卤素；
○氰基；
○羧基；
○N(Rcc)2；
○含最多2个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R3a取代的3-7元的非芳族的碳环或杂环的环；
○各自含最多4个(例如最多2个)选自O、N和S的杂原子并任选地被一个或多个取代基R3a取代的5元或6元的芳基或杂芳基基团；
其中C1-12非环状烃基中的1-3个碳原子但非所有碳原子可任选地被O、CO、OC(O)、NRccC(O)、OC(NRcc)、C(O)O、C(O)NRcc、NRcc、OC(O)O、NRccC(O)O、OC(NRcc)O、OC(O)NRcc、NRccC(O)NRcc、S、SO、SO2NRcc、SO2NRcc和NRccSO2替代；
Rcc是氢或饱和的C1-4烃基；
R3a是氧代；卤素；氰基；基团Raa-Ree’；或含最多2个选自O、N和S的杂原子并且任选被C1-4烷基、C1-4酰基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基磺酰基取代的3-7元的碳环或杂环的环；
Ree’是氢；或C1-6非环的饱和烃基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；羧基；和N(Rcc)2。
在上述的Rbb和Rbb’的定义中，C1-12非环状烃基可被取代或未被取代。当其被取代时，优选其携带至多3个取代基，优选取代基中至多一个是环状基团。
在上述的Rbb和Rbb’的定义中，3-8元(例如，3-7元)的非芳族的碳环或杂环的环(无论是直接连接于Raa还是通过C1-12非环状烃基连接于Raa)优选选自：氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，四氢吡喃，四氢噻喃，吗啉，硫代吗啉(及其S-氧化物和S，S-二氧化物)，各自任选被最多2个、更优选最多1个取代基R3a取代。
在Rbb内的可供选择的实施方案中，3-8元的非芳族的碳环或杂环的环(无论是直接连接于Raa还是通过C1-12非环状烃基连接于Raa)是桥接的双环，诸如氮杂-二环[2.2.2]辛烷或氮杂-二环[3.2.1]辛烷，各自任选被一个或两个C1-4烷基(例如，甲基)基团取代。
在另一优选的化合物组中，R1选自：
卤素；
CO2R5，其中R5是氢或C1-6烷基；
SO2R5；
C1-4烷基，其任选被羟基或C1-2烷氧基或一个或多个氟原子取代；
C1-4烷氧基，其任选被羟基或C1-2烷氧基或一个或多个氟原子取代；或
基团Q、C(O)NHQ、HNC(O)Q、C(O)NH-Alk-Q、HNC(O)-Alk-Q、NH-Alk-Q、CH2Q、S(O)Q、SO2Q、C(O)Q或O-Alk(OH)p-Q，其中Alk是含2-5个碳原子的直链或支链的亚烷基，并且p是0或1，条件是在O和Q之间、或在OH和Q之间，或在O和OH之间具有至少两个直链碳原子；
和Q选自：
-含有氮环成员和任选地另外的选自O、N和S的杂原子环成员的饱和或部分不饱和的4-8元(例如，4-7元)杂环Het1，其中杂环Het1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O，OH，C1-4烷基，羟基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，一-或二-C1-4烷基氨基-C1-4烷基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基磺酰基，氨基羰基，和一-和二-C1-4烷基氨基羰基；
-羟基；
-NR7R8，其中R7是氢或C1-4烷基；和R8是氢，C1-4烷基，SO2R9或COR9，其中C1-4烷基部分在每种情况下任选被OH、氨基、一-或二-C1-4烷基氨基或苯基取代；
-O-Alk-Q’，其中Alk如上定义并且Q’是如上所述的任选被取代的饱和的4-8元(例如，4-7元)杂环Het1或基团NR7R8；
-O-Q”，其中Q”是含有氮环成员和任选地另外的选自O、N和S的杂原子环成员的饱和或部分不饱和的4-8元(例如，4-7元)杂环Het1，其中杂环Het1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O，OH，C1-4烷基，羟基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，一-或二-C1-4烷基氨基-C1-4烷基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基磺酰基，氨基羰基，和一-和二-C1-4烷基氨基羰基；
-含1-4个选自O、N和S的杂原子环成员的5元或6元的单环的杂芳基环，所述杂原子环成员中至少一个是N，并且该杂芳基环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：OH，卤素，CN，CF3，C1-4烷基，羟基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，一-或二-C1-4烷基氨基-C1-4烷基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基磺酰基，氨基羰基和一-和二-C1-4烷基氨基羰基；和
R9是C1-4烷基，其任选被含最多2个选自O、N和S的杂原子的5元或6元的芳基或杂芳基基团取代，并且其中该芳基和杂芳基基团任选被C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基或氰基取代。
在一更优选的化合物组中，R1选自：
卤素；
CO2R5a，其中R5a是C1-6烷基；
SO2R5；
C1-4烷基，其任选被羟基或C1-2烷氧基取代；
C1-4烷氧基，其任选被羟基或C1-2烷氧基取代；或
基团Q、CH2Q、S(O)Q、SO2Q、C(O)Q或O-Alk(OH)p-Q，其中Alk是含2-5个碳原子的直链或支链的亚烷基，并且p是0或1，条件是在O和Q之间、或在OH和Q之间，或在O和OH之间具有至少两个直链碳原子；
和Q选自：
-含有氮环成员和任选地另外的选自O、N和S的杂原子环成员的饱和或部分不饱和的4-7元的杂环Het1，其中杂环Het1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O，OH，C1-4烷基，羟基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，一-或二-C1-4烷基氨基-C1-4烷基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基磺酰基，氨基羰基和一-和二-C1-4烷基氨基羰基；
-羟基；
-NR7R8，其中R7是氢或C1-4烷基；和R8是氢、C1-4烷基、SO2R9或COR9，其中C1-4烷基部分在每种情况下任选被OH、氨基、一-或二-C1-4烷基氨基或苯基取代；
-O-Alk-Q’，其中Alk如上定义并且Q’是如上所述的任选被取代的饱和的4-7元的杂环Het1或基团NR7R8；
-O-Q”，其中Q”是含有氮环成员和任选地另外的选自O、N和S的杂原子环成员的饱和或部分不饱和的4-7元的杂环Het1，其中杂环Het1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O，OH，C1-4烷基，羟基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，一-或二-C1-4烷基氨基-C1-4烷基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基磺酰基，氨基羰基和一-和二-C1-4烷基氨基羰基；
-含1-4个选自O、N和S的杂原子环成员的5元或6元的单环的杂芳基环，所述杂原子环成员中至少一个是N，该杂芳基环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：OH，卤素，CN，CF3，C1-4烷基，羟基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，一-或二-C1-4烷基氨基-C1-4烷基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基磺酰基，氨基羰基和一-和二-C1-4烷基氨基羰基；和
R9是C1-4烷基，其任选被含最多2个选自O、N和S的杂原子的5元或6元的芳基或杂芳基基团取代，并且其中该芳基和杂芳基基团任选被C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基或氰基取代。
在化合物的另一优选组中，R1选自：
卤素；
CO2R5a，其中R5a是C1-6烷基；
SO2R5；
C1-4烷基，其任选被羟基或C1-2烷氧基取代；
C1-4烷氧基，其任选被羟基或C1-2烷氧基取代；或
基团Q、CH2Q、S(O)Q、SO2Q、C(O)Q或O-Alk-Q，其中Alk是含2-5个碳原子的直链或支链的亚烷基，条件是在O和Q之间具有至少两个直链碳原子；
和Q选自：
-含有氮环成员和任选地另外的选自O、N和S的杂原子环成员的饱和的4-7元的杂环Het1，其中杂环Het1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基，C1-4酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基磺酰基，氨基羰基和一-和二-C1-4烷基氨基羰基；
-羟基；
-NR7R8，其中R7是氢或C1-4烷基；和R8是氢，C1-4烷基，SO2R9或COR9；
-O-Alk-Q，，其中Alk如上定义并且Q’是如上所述的任选被取代的饱和的4-7元的杂环Het1或基团NR7R8；和
R9是C1-4烷基，其任选被含最多2个选自O、N和S的杂原子的5元或6元的芳基或杂芳基基团取代，并且其中该芳基和杂芳基基团任选被C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基或氰基取代。
当R1是基团O-Alk-Q时，则Alk部分可通常选自：CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH(Me)，CH2CMe2，CH2CH2CH(Me)和CH2CH2CMe2，优选选自：CH2CH2和CH2CH2CH2。
在一个实施方案中，基团Q选自：
-选自吡咯烷、吗啉、哌啶和哌嗪的饱和的5元或6元的杂环，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基，C1-4酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基磺酰基，氨基羰基，和一-和二-C1-4烷基氨基羰基；
-SO2R5a；
-羟基；和
-NR7R8，其中R7是氢或C1-4烷基；和R8是氢，C1-4烷基，SO2R9或COR9；其中R9如上文定义。
在另一个实施方案中，基团Q选自：
-选自吡咯烷、吗啉、哌啶和哌嗪的饱和的5元或6元的杂环，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基，C1-4酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基磺酰基，氨基羰基，和一-和二-C1-4烷基氨基羰基；
-羟基；和
-NR7R8，其中R7是氢或C1-4烷基；和R8是氢，C1-4烷基，SO2R9或COR9；其中R9如上文定义。
在一个优选的组中，取代基R1由下式表示：
其中星号表示与基团Ar1连接的点；
Y是键，O-Alk-(其中Alk如上文定义)，或C1-3亚烷基；和
B是O、NH、CH2或基团NR10；和
R10选自C1-4烷基，C1-4酰基，氨基甲酰基，一-和二-C1-4烷基氨基甲酰基，C1-4烷氧基羰基和C1-4烷基磺酰基。
当Ar1是苯基或其它的6元芳族环诸如吡啶基时，优选取代基R1存在于所述环的对位或4-位。进一步优选只存在单个取代基R1并且所述的单个取代基位于所述环的对位或4-位。
具体基团R1是以下在本申请的实施例一节中所示的化合物中的那些。
Ar 2
Ar2是含最多4个(更优选最多3个、例如最多2个)选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R2取代的单环或双环的5-10元的芳基或杂芳基基团。
5-10元的芳基或杂芳基环可如在上文的一般优先选择和定义一节中所述。
优选的芳基和杂芳基环是含最多2个、更优选最多1个选自O、N和S的杂原子的单环的5和6元环，和含最多2个、更优选最多1个选自O、N和S的杂原子的双环的6.5稠合的环。
在一个实施方案中，芳基和杂芳基环选自苯基，噻吩，呋喃，吲哚，吲唑，苯并咪唑，苯并呋喃，吡啶，吡咯并吡啶和吡唑环，各自任选被一个或多个取代基R2取代。在另一个实施方案中，芳基和杂芳基选自苯基，噻吩，呋喃，吲哚，吲唑，苯并咪唑，苯并呋喃，吡啶和吡唑环，各自任选被一个或多个取代基R2取代。例如，在另一个实施方案中，芳基和杂芳基环可以选自：苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-吡唑、4-吡唑、5-吡唑、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、苯并咪唑基-4-基、3-苯并呋喃基，4-苯并呋喃基和吡咯并[2，3-b]吡啶(例如，吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)环，各自任选被一个或多个取代基团R2取代。
在另一个实施方案中，芳基和杂芳基环可以选自：苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-吡唑、4-吡唑、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-吲哚基、4-吲哚基、3-吲唑基、4-吲唑基、苯并咪唑基-4-基、3-苯并呋喃基和4-苯并呋喃基环，各自任选被一个或多个取代基团R2取代。
在另一个实施方案中，芳基和杂芳基环是任选被取代的苯基、噻吩(例如，2-噻吩基和3-噻吩基)、呋喃(例如，2-呋喃基和3-呋喃基)、吲哚(例如，3-吲哚基和4-吲哚基)、苯并呋喃(例如，3-苯并呋喃基和4-苯并呋喃基)、吡啶(例如，2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、和吡唑(例如，3-吡唑基和4-吡唑基)环。更特别地，在该实施方案内，芳基和杂芳基环选自：苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-吲哚基、4-吲哚基、3-苯并呋喃基和4-苯并呋喃基环，各自任选被一个或多个取代基团R2取代。
特别优选的基团Ar2是任选被取代的苯基环。
R 2
芳基或杂芳基环Ar2可任选被一个或多个取代基R2取代。
一般地，每个芳基或杂芳基环被0、1、2、或3个取代基R2取代。
更一般地，每个芳基或杂芳基环被0、1或2个取代基R2取代。
在一个实施方案中，每个芳基或杂芳基环未被取代。
在一另外实施方案中，每个芳基或杂芳基环被1个取代基R2取代。
在一另外实施方案中，每个芳基或杂芳基环被2个取代基R2取代。
R2是卤素；氰基；硝基；或基团Ra-Rd；其中Ra是键，O，CO，X1C(X2)，C(X2)X1，X1C(X2)X1，S，SO，SO2，NRc，SO2NRc或NRcSO2；和Rd是氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基。
Ra部分可如上文的一般优先选择和定义一节中所述。
更一般地，R2不存在或选自：卤素；任选被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；任选被一个或多个氟原子取代的C1-4烷氧基；环丙基；环丙氧基；氰基；CONH2；C1-4烷基磺酰基；C1-4酰基氨基；C1-4烷基磺酰基氨基。
更优选地，R2不存在或选自：氟；氯；溴；任选被一个或多个氟原子取代的甲基；任选被一个或多个氟原子取代的甲氧基；氰基；甲基磺酰基；乙酰氨基；和甲基磺酰基氨基。
当Ar2是苯基时，优选其未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：氟；氯；溴；任选被一个或多个氟原子取代的甲基；任选被一个或多个氟原子取代的甲氧基；氰基；甲基磺酰基；乙酰氨基；和甲基磺酰基氨基。
当在苯基环上存在一个取代基时，优选取代基存在于所述环的邻位上。
当在苯基环上存在两个取代基时，优选至少一个取代基、优选两个取代基都位于所述环的邻位上。
一个特别优选的基团Ar2(其未被取代，除非另有说明)的亚组由苯基，2，6-二氟苯基，2-氯苯基，2-氟苯基，2-氯-6-氟苯基，2，6-二氯苯基，2，6-二甲基苯基，3-吲哚基，4-吲哚基，3-吡唑基，4-吡唑基，2-噻吩基和3-噻吩基组成。
另一个特别优选的基团Ar2(其未被取代，除非另有说明)的亚组由苯基，2，6-二氟苯基，2-氯-6-氟苯基，2-氯苯基，2-氟苯基，3-吲哚基，4-吲哚基，2-吡唑基，5-吡唑基，2-噻吩基和3-噻吩基组成。
当b是1时，Ar2可以不是在其间位携带取代基的苯基，其中取代基是任选被取代的烷基、任选被取代的氨基或含部分C(O)-N的基团，其中羰基的碳原子连接于苯基的间位。关于这点，术语“任选被取代的氨基”包括任何含氮原子的基团(除了硝基之外)，其中所述氮原子连接于苯基的间位。
式(1)的化合物可以不是其中T是O、b是0且Ar2是4-甲基苯基的化合物。
作为替代或另外，式(1)的化合物可以不是其中b是0且Ar2是含至少一个氮环成员的双环基团的化合物，所述氮环成员直接连接于含有部分T的环上。
作为替代或另外，式(1)的化合物可以不是以下化合物：
2-(3-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；和/或
2-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；和/或
2-(2，6-二氟苯基)-4-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；和/或
2-(呋喃-3-基)-4-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；和/或
2-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酰胺；和/或
2-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺；和/或
2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺；和/或
2-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺；和/或
2-(3-氰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺；和/或
2-(4-(二甲基氨基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺；和/或
5-(4-甲氧基苯基)-2-(喹啉-3-基)噁唑-4-甲酰胺；和/或
2-(3-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺；和/或
2，5-二(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺；和/或
2-(2，6-二氟苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺；和/或
2-(2，6-二氟苯基)-5-(2-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺；和/或
4-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基)苄基氨基甲酸叔丁基酯。
作为替代或另外，式(1)的化合物可以不是以下的任一或更多(以任何组合)：
2-(2，6-二氟苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2，6-二氟苯基)-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2，6-二氟苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2，6-二氟苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺；和
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌啶-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺。
化合物的优选亚组
化合物的一个优选的亚组是由式(5)表示的一组化合物、或其盐、溶剂合物或互变异构体：
(5)
其中G1是C(O)，C(O)NH或HNC(O)；和
(i)当G1是C(O)时，则G2选自OH和基团Het，其中Het是含氮原子环成员和任选地一个另外的选自O、N和S的杂原子环成员的5-7元非芳族的杂环：基团Het通过氮环成员连接于C(O)基团并且任选被一个或两个选自以下的取代基取代：C1-4烷基，羟基-C1-4烷基，羟基，氨基-C1-4烷基和一-或二-C1-2-烷基氨基-C1-4烷基；或
(ii)当G1是C(O)NH或HNC(O)时，则G2选自：
■含氮原子环成员和任选地一个另外的选自O、N和S的杂原子环成员的5-8元的非芳族的杂环Het’：该杂环任选被一个或两个选自以下的取代基取代：C1-4烷基，羟基-C1-4烷基，羟基，氨基-C1-4烷基和一-或二-C1-2-烷基氨基-C1-4烷基；和
■被基团Het’或基团NR7R8取代的C1-4烷基，其中R7和R8相同或不同并且各自是氢或C1-4烷基；和Het’如上文定义。
在式(5)内，化合物的一个亚组是其中b是0的亚组。在该亚组内，优选的化合物是其中Ar2是如上所述的任选被取代的苯基环的化合物。特别优选的化合物是其中Ar2是2，6-二氟苯基环的那些。
一般选择
为了免除怀疑，可理解，基团Ar1的每个一般的和特定的优先选择、实施方案和实施例可与本文所述的基团Ar2的每个一般的和特定的优先选择、实施方案和实施例组合，并且所有这些组合都被本申请所涵盖。
构成式(1)化合物的各种官能团和取代基一般经过选择，从而使得式(1)化合物的分子量不超过1000。更通常，化合物的分子量低于750，例如低于700，或低于650，或低于600，或低于550。更优选地，分子量低于525，例如为500或更低。
本发明的具体化合物在以下实施例中进行说明。
盐、溶剂合物、互变异构体、异构体、N-氧化物、酯、前体药物和 同位素
除非另作说明，否则对具体化合物的提及还包括其离子、盐、溶剂合物、和被保护形式，例如，如下文所示的。
许多式(I)的化合物可以盐的形式存在，例如以酸加成盐或在某些情况下以有机碱和无机碱的盐的形式存在，诸如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有这些盐都处于本发明的范围内，并且对式(I)化合物的提及包括所述化合物的盐形式。
盐形式可以根据Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，P.Heinrich Stahl(编者)，Camille G.Wermuth(编者)，ISBN：3-90639-026-8，Hardcover，第388页，2002年8月中所述方法进行选择和制备。
酸加成盐可与多种酸(无机酸和有机酸)形成。酸加成盐的实例包括与选自以下的酸形成的盐：乙酸，2，2-二氯乙酸，己二酸，藻酸，抗坏血酸(例如，L-抗坏血酸)，L-天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，4-乙酰胺基苯甲酸，丁酸，(+)-樟脑酸，樟脑-磺酸，(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，辛酸，肉桂酸，柠檬酸，环拉酸，十二烷基硫酸，乙-1，2-二磺酸，乙磺酸，2-羟基乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，D-葡糖酸，葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)，谷氨酸(例如L-谷氨酸)，α-酮戊二酸，羟基乙酸，马尿酸，氢溴酸，盐酸，氢碘酸，羟乙磺酸，(+)-L-乳酸，(±)-DL-乳酸，乳糖酸，马来酸，苹果酸，(-)-L-苹果酸，丙二酸，(±)-DL-扁桃酸，甲磺酸，萘-2-磺酸，萘-1，5-二磺酸，1-羟基-2-萘甲酸，尼克酸，硝酸，油酸，乳清酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，L-焦谷氨酸，水杨酸，4-氨基-水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，鞣酸，(+)-L-酒石酸，硫氰酸，对甲苯磺酸酸，十一碳烯酸和戊酸，以及酰基化氨基酸和阳离子交换树脂。
盐的一个具体组由从盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸形成的盐组成。
例如，如果化合物是阴离子形式，或者具有可为阴离子形式的官能团(例如，-COOH可为-COO-)时，则可与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子诸如Na+和K+，碱土阳离子诸如Ca2+和Mg2+，以及其它的阳离子诸如Al3+。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即，NH4 +)和被取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2 +、NHR3+、NR4 +)。一些合适的被取代的铵离子的实例是得自以下的那些：乙基胺，二乙基胺，二环己基胺，三乙基胺，丁基胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪，苄基胺，苯基苄基胺，胆碱，葡甲胺，和氨丁三醇，以及氨基酸诸如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
当式(I)的化合物含有胺官能团时，这些可形成季铵盐，例如，通过与烷基化试剂根据本领域技术人员公知的方法反应。这些季铵化合物处于式(I)的化合物的范围内。
本发明化合物的盐形式一般是药学可接受的盐，并且药学可接受的盐的实例讨论于Berge等人，1977，″Pharmaceutically Acceptable Salts，″J.Pharm.Sci.，卷66，第1-19页中。然而，也可产生作为中间体形式的非药学可接受的盐，其然后可被转化成药学可接受的盐。这些非药学可接受的盐的形式在例如本发明化合物的纯化或分离中也是可用的，并且构成了本发明的一部分。
含有胺官能团的式(I)的化合物还可形成N-氧化物。本文对包含胺官能团的式(I)的化合物的提及还包括N-氧化物。
当化合物含有若干个胺官能团时，一个氮原子或多于一个氮原子可被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例是叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。
N-氧化物可以通过用氧化剂诸如过氧化氢或过氧酸(例如，过氧羧酸)处理相应的胺形成，例如，参见，Advanced Organic Chemistry，JerryMarch，第四版，Wiley Interscience，第1200-12-1页。更特别地，N-氧化物可以根据L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)所述过程制备，其中胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)在例如惰性溶剂诸如二氯甲烷中反应。
式(I)的化合物可以许多不同的几何异构和互变异构的形式存在，并且对式(I)的化合物的提及包括所有这些形式。为了免除怀疑，当化合物可以若干种几何异构体或互变异构形式中的一种存在时，并且只具体描述或显示了一种形式时，然而所有其它的形式也被式(I)所涵盖。
例如，在其中T是NH的式(I)的化合物中，咪唑基团可以采取以下的两种互变异构形式A和B中的任一种。为简单起见，通式(I)说明了形式A，但是该式也被认为包含两种互变异构形式。
当式(I)的化合物包含一个或多个手性中心时，并且可以两种或更多种光学异构体形式存在，则对式(I)的化合物的提及包括其所有的光学异构体形式(例如，对映体，差向异构体和非对映异构体)，其作为单独的光学异构体或作为两种或更多种光学异构体的混合物(例如外消旋混合物)的形式存在，除非上下文另有要求。
光学异构体可以通过它们的旋光度(即作为+和-异构体，或作为d和l异构体)进行表征和鉴定，或者它们可使用由Cahn、Ingold和Prelog开发的“R和S”命名法的绝对立体化学进行表征，参见，Advanced OrganicChemistry，Jerry March，第四版，John Wiley & Sons，New York，1992，第109-114页，以及还参见Cahn，Ingold & Prelog，Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.，1966，5，385-415。
光学异构体可通过包括手性色谱法(在手性载体上进行色谱法)在内的许多技术进行分离并且这些技术是本领域技术人员公知的。
当式(I)的化合物作为两种或更多种光学异构体形式存在时，在对映体对中的一个对映体的表现可优于另一个对映体，例如，就生物活性方面而言。因此，在某些情况下，可能希望只使用对映体对中的一个作为治疗剂，或者只使用多个非对映异构体中的一个作为治疗剂。因此，本发明提供了含有具有一个或多个手性中心的式(I)化合物的组合物，其中式(I)化合物的至少55％(例如，至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)作为单一旋光异构体(例如，对映体或非对映异构体)存在。在一个一般实施方案中，式(I)的化合物的总量的99％或更高(例如，基本上所有)可作为单一旋光异构体(例如对映体或非对映异构体)存在。
本发明的化合物包括具有一个或多个同位素置换的化合物，并且对具体元素的提及在其范围内包括该元素的所有的同位素。例如，对氢的提及在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。类似地，对于碳和氧的提及在它们的范围内分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。
同位素可是以放射性的或非放射性的。在本发明的一个实施方案中，化合物不包含放射性的同位素。这些化合物优选用于治疗应用。然而，在另一个实施方案中，化合物可包含一个或多个放射性同位素。包含这些放射性同位素的化合物可用于诊断应用。
式(I)还涵盖了化合物的任何多晶型物形式、化合物的溶剂合物(例如，水合物)、化合物的复合物(例如，含有化合物的包合复合物或笼形物诸如环糊精，或与金属形成的复合物)，和化合物的前体药物。“前体药物”是指例如在体内可转化为式(I)的生物活性化合物的任何化合物。
例如，一些前体药物是活性化合物的酯(例如生理学可接受的、代谢不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)裂解获得活性药物。这些酯可通过例如母体化合物中的任何羧酸基团(-C(＝O)OH)的酯化形成，并且如何适当的话，母体化合物中存在的任何其它活性基团在酯化之前被保护，然后如果需要进行脱保护。
这些代谢不稳定的酯的实例包括式-C(＝O)OR的那些，其中R是：
C1-7烷基
(例如，-Me，-Et，-nPr，-iPr，-nBu，-sBu，-iBu，-tBu)；
C1-7氨基烷基
(例如，氨基乙基；2-(N，N-二乙基氨基)乙基；2-(4-吗啉基)乙基)；和
酰基氧基-C1-7烷基
(例如，酰基氧基甲基；
酰基氧基乙基；
新戊酰基氧基甲基；
乙酰氧基甲基；
1-乙酰氧基乙基；
1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；
1-(苯甲酰基氧基)乙基；异丙氧基-羰基氧基甲基；
1-异丙氧基-羰基氧基乙基；环己基-羰基氧基甲基；
1-环己基-羰基氧基乙基；
环己基氧基-羰基氧基甲基；
1-环己基氧基-羰基氧基乙基；
(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基甲基；
1-(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基乙基；
(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基；和
1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基)。
另外，一些前体药物经过酶促活化以获得活性化合物，或得到当进行另外的化学反应时获得活性化合物的化合物(例如，在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前体药物可为糖衍生物或其它的糖苷缀合物，或者可为氨基酸酯衍生物。
生物活性
本发明的化合物具有多种治疗应用。
因此，本发明提供了用于医药的本文所述的式(1)的化合物或其任何亚组或实施例。
更特别地，本发明的化合物是激酶的抑制剂，所述激酶例如选自FLT3、FLT4和极光蛋白激酶(诸如极光蛋白激酶A或极光蛋白激酶B)。
因此，在其它的方面，本发明提供了：
●本文所述的式(1)的化合物或其任何亚组或实施例用于预防或治疗由选自FLT3、FLT4和极光蛋白激酶(诸如极光蛋白激酶A或极光蛋白激酶B)的激酶介导的疾病状态或状况的应用。
●本文所述的式(1)的化合物或其任何亚组或实施例用于预防或治疗以选自FLT3、FLT4和极光蛋白激酶(诸如极光蛋白激酶A或极光蛋白激酶B)的激酶的异常表达(例如，过量表达)为特征的疾病状态或状况的应用。
●本文所述的式(1)的化合物或其任何亚组或实施例在制备用于预防或治疗由选自FLT3、FLT4和极光蛋白激酶(诸如极光蛋白激酶A或极光蛋白激酶B)的激酶介导的疾病状态或状况的药物中的应用。
●本文所述的式(1)的化合物或其任何亚组或实施例在制备用于预防或治疗以选自FLT3、FLT4和极光蛋白激酶(诸如极光蛋白激酶A或极光蛋白激酶B)的激酶的异常表达(例如过量表达)为特征的疾病状态或状况的药物中的应用。
●预防或治疗由选自FLT3、FLT4和极光蛋白激酶(诸如极光蛋白激酶A极光蛋白激酶B)的激酶介导的疾病状态或状况的方法，该方法包括对有此需要的受试者给药本文所述的式(1)的化合物或其任何亚组或实施例。
●预防或治疗以选自FLT3、FLT4和极光蛋白激酶(诸如极光蛋白激酶A或极光蛋白激酶B)的激酶的异常表达(例如过量表达)为特征的疾病状态或状况的方法，该方法包括对有此需要的受试者给药本文所述的式(1)的化合物或其任何亚组或实施例。
●用于缓解或减少由选自FLT3、FLT4和极光蛋白激酶(诸如极光蛋白激酶A或极光蛋白激酶B)的激酶介导的疾病状态或状况的发病率的方法，该方法包括对有此需要的受试者给药本文所述的式(1)的化合物或其任何亚组或实施例。
●抑制选自FLT3、FLT4和极光蛋白激酶(诸如极光蛋白激酶A或极光蛋白激酶B)的激酶的方法，该方法包括使激酶接触本文所述的式(1)的激酶抑制化合物或其任何亚组或实施例。
●使用本文所述的式(1)的化合物或其任何亚组或实施例，通过抑制选自FLT3、FLT4和极光蛋白激酶(诸如极光蛋白激酶A或极光蛋白激酶B)的激酶的活性来调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法。
由于它们在调节、特别是在抑制FLT3、FLT4和极光蛋白激酶中的活性，预计它们可用于治疗或预防增殖性病症诸如癌。
因此，本发明另外提供了：
●本文所述的式(1)的化合物或其任何亚组或实施例，其用于预防或治疗增殖性疾病诸如癌。
●本文所述的式(1)的化合物或其任何亚组或实施例在制备用于预防或治疗增殖性疾病诸如癌的药物中的应用。
●治疗受试者的增殖性疾病诸如癌的方法，该方法包括对受试者(例如，哺乳动物诸如人)给药本文所述的式(1)的化合物或其任何亚组或实施例。
●本文所述的式(1)的化合物或其任何亚组或实施例，其用于预防或治疗包括或起因于异常细胞生长的疾病或状况。
●本文所述的式(1)的化合物或其任何亚组或实施例在制备用于预防或治疗包括或起因于异常细胞生长的疾病或状况的药物中的应用。
●治疗哺乳动物的包括或起因于异常细胞生长的疾病或状况的方法，该方法包括对哺乳动物给药有效抑制异常细胞生长的量的本文所述的式(1)的化合物或其任何亚组或实施例。
●缓解或减少哺乳动物的包括或起因于异常细胞生长的疾病或状况的发病率的方法，该方法包括对哺乳动物给药有效抑制异常细胞生长的量的本文所述的式(1)的化合物或其任何亚组或实施例。
可被抑制的癌的实例包括但不限于：癌瘤，例如膀胱的癌瘤，乳房的癌瘤，结肠的癌瘤(例如，结肠直肠癌瘤，诸如结肠腺癌和结肠腺瘤)，肾的癌瘤，表皮的癌瘤，肝的癌瘤，肺的癌瘤，例如腺癌、小细胞和非小细胞肺癌，食管的癌瘤，胆囊的癌瘤，卵巢的癌瘤，胰腺的癌瘤例如外分泌性胰腺癌，胃的癌瘤，子宫颈的癌瘤，甲状腺的癌瘤，前列腺的癌瘤，或皮肤的癌瘤例如鳞状细胞癌；淋巴谱系的造血瘤，例如白血病，急性淋巴细胞白血病，B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，何杰金氏淋巴瘤，非何杰金氏淋巴瘤，毛细胞淋巴瘤或伯克特淋巴瘤；脊髓谱系的造血瘤，例如急性和慢性髓性白血病，脊髓发育异常综合征或早幼粒细胞性白血病；甲状腺滤泡癌；间充质由来的瘤，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤，中央或周围神经系统的瘤，例如星形细胞瘤，神经母细胞瘤，神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑素瘤；精原细胞瘤；恶性畸胎瘤；骨肉瘤；着色性干皮病；keratoctanthoma；甲状腺滤泡癌；或卡波西肉瘤。
癌可为对一种或多种激酶中的任一种的抑制敏感的癌，例如，所述激酶选自FLT3激酶、FLT4激酶和极光蛋白激酶诸如极光蛋白A激酶或极光蛋白B激酶。
对极光蛋白A激酶的抑制敏感的癌包括乳癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌和卵巢癌，非何杰金氏淋巴瘤，神经胶质瘤，绝经后子宫内膜癌，急性髓性白血病(AML)，长期髓性白血病(CML)，B细胞淋巴瘤(套细胞)，和急性淋巴细胞白血病(ALL)。
对极光蛋白B激酶的抑制敏感的癌包括结肠直肠癌癌，肺癌，急性髓性白血病，急性淋巴细胞白血病和急性嗜酸细胞性白血病。
对FLT3激酶的抑制敏感的癌包括急性髓性白血病(AML)。
对FLT4激酶的抑制敏感的癌包括肺腺癌，结肠直肠腺癌，前列腺癌瘤，头颈癌瘤，白血病和卡波济氏肉瘤。
特定的癌是否是对激酶抑制敏感的癌，可借助于细胞生长试验例如在以下实施例中所述的试验或通过在标题为“诊断方法”一节中所述的方法来测定。
本发明化合物作为激酶抑制剂的活性可以使用在以下实施例中所述的试验来测量并且所给出的化合物表现出的活性水平可以用IC50值来定义。优选的本发明的化合物是具有低于10μM、更优选低于1μM的IC50值的化合物。
在其它的方面，本发明提供了：
●本文所述的式(1)的化合物或其任何亚组或实施例，其用于预防或治疗本文所述的疾病状态。
●本文所述的式(1)的化合物或其任何亚组或实施例在制备用于本文所述的一种或多种应用的药物中的应用。
●本文所述的化合物，其用于上文所述的以及在本文别处所述的任何的应用和方法。
制备本发明化合物的方法
在另一个方面，本发明提供了制备本文所述的式(1)的化合物和其亚组和实施例的方法，该方法包括：
(a)使式(6A)的化合物：
其中Rx是氢或C1-4烷基(优选甲基或乙基)，与氨在适于形成伯酰胺基团的条件下反应；或
(b)使式(6B)的化合物部分水解：
(c)当a是0时，使式(6C)的化合物：
其中LG是氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯；与适于引入基团Ar1的硼酸或硼酸酯或有机金属试剂(例如，有机锡试剂)，在金属催化剂存在下、特别是在钯催化剂存在下(例如在Suzuki偶合或Stille反应条件下)反应；或者
(d)当a是1时，使式(6C)的化合物：
其中LG是氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯；与式NH2-Ar1的胺，在金属催化剂存在下，特别是在钯催化剂存在下反应；或者
(e)当b是0时，使式(6D)的化合物：
其中LG是氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯；与适于引入基团Ar2的硼酸或硼酸酯或有机金属试剂(例如，有机锡试剂)，在金属催化剂存在下、特别是在钯催化剂存在下反应；或者
(f)当b是1时，使式(6D)的化合物：
其中LG是氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯；与式NH2-Ar2的胺，在金属催化剂存在下，特别是在钯催化剂存在下反应；和
(g)任选将一种式(1)的化合物转化为另一种式(1)的化合物。
其中a和b都是0且T是NH的化合物可以通过路线1中所示的反应顺序制备。
路线1
如路线1所示，(乙酯基亚甲基)三苯基正膦12与芳酰氯或杂芳酰氯11反应，得到三苯基亚正膦基衍生物13。该反应一般在非质子溶剂诸如二氯己烷中，在低温下例如在约0℃，在三甲基甲硅烷基化试剂N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺存在下进行。三苯基亚正膦基部分然后使用氧化剂诸如过一硫酸氢钾在水/THF中进行氧化裂解，得到被取代的二氧代丙酸酯14。酯14然后与芳基醛或杂芳基醛Ar2-CHO以及乙酸铵，在乙酸中，在超过100℃(例如最高约160℃)的高温下反应，以形成咪唑酯15。用氨水在高温(例如最高约150℃)下处理咪唑酯15，得到咪唑基甲酰胺16。
作为通过咪唑基酯15与氨反应形成甲酰胺基团的备选途径，可代之以进行水解以得到羧酸17，其然后被转化为甲酰胺16，如路线2所示。
路线2
咪唑基酯15的水解可方便地采用标准方式，使用碱金属氢氧化物诸如氢氧化钾水溶液，在适度加热下，例如在50-60℃的温度下进行。
羧酸17可通过与氨在形成酰胺键所常用类型的试剂存在下反应，被转化为甲酰胺15。这些试剂的实例包括1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)(Sheehan等人，J.Amer.Chem Soc.1955，77，1067)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDAC)(Sheehan等人，J.Org.Chem.(1961)26，2525)、基于脲鎓的偶合剂诸如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)和基于膦鎓的偶合剂诸如1-苯并三唑基氧基三-(吡咯烷基)膦鎓六氟磷酸盐(PyBOP)(Castro等人，TetrahedronLetters(1990)31，205)。基于碳二亚胺的偶合剂有利地与1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(Carpino，J.Amer.Chem.Soc.(1993)115，4397)或1-羟基苯并三唑(HOBt)(Konig等人，Chem.Ber.，(1970)103，708，2024-2034)组合使用。优选的偶合剂是与HOAt或HOBt组合的EDAC。
偶合反应通常在非水性的、非质子溶剂诸如乙腈、二氧杂环己烷、二甲基亚砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷中，或在任选地组合有一种或多种可混溶的共溶剂的水性溶剂中进行。反应可以在室温下进行。
其中a和b都是0且T是NH的式(1)的化合物的可供选择的合成路线如路线3所示。
路线3
在路线3中，β-酮-酯18(其是市售的或可以根据标准方法制备)与硝酸反应得到肟19。硝酸可以已知方式从亚硝酸钠和酸诸如乙酸生成。肟19通过与芳基醛或杂芳基醛Ar2-CHO和乙酸铵，在乙酸中，在超过100℃(例如最高约160℃)的高温下反应被转化为咪唑基酯15。然后咪唑基酯15通过如上面路线2中所示的一系列反应被转化为甲酰胺16。
其中a和b都是0且T是O的化合物可以根据路线4中所示的反应顺序制备，这基于J.Org.Chem.(1960)25，1151-1154中所述的合成路线。
路线4
在路线4中，β-酮-酯18使用过溴溴化吡啶鎓，在乙醇中，在三乙胺存在下进行溴化，得到α-溴-β-酮-酯20，其然后与芳基甲酸或杂芳基甲酸Ar2-CO2H的碱金属(例如，钠)盐，在乙醇中在超过100℃(例如，最高约120℃)的温度下反应，得到二酯21。该二酯21通过用乙酸铵在乙酸中在加热(例如加热至回流)下进行处理，环化形成噁唑酯22。该噁唑酯22然后使用碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂)，在含水溶剂(例如含水THF)中水解，得到羧酸23，其通过与氨在EDAC和HOBt存在下，在上述类型的条件下反应，被转化为甲酰胺24。
其中a和b都是0且T是O的化合物的可供选择的合成途径如路线5所示。
路线5
在路线5中，N-(二苯基亚甲基)氨基乙酸乙基酯25用碱诸如叔丁醇钾，在无水溶剂如THF中，在冷却到低温(例如，约-78℃的温度)下处理，然后与酰基氯11反应。得到的α-氨基-β-酮-酯26通过与羧酸Ar2-CO2H，在EDAC和HOBt存在下，在上述的酰胺形成条件下反应，被转化为酰胺27。酰胺27通过与POCl3加热进行环化脱水反应而被转化为噁唑酯22。然后噁唑酯22可水解(例如使用氢氧化钾)得到羧酸23并根据以上关于路线4中所述被转化为酰胺24。
其中a和b都是0且T是O的式1的化合物的另外的合成途径如路线6所示。
路线6
在路线6中，氨基丙二腈29与芳酰氯或杂芳酰氯28在高沸点的极性非质子溶剂诸如N-甲基吡咯烷酮中，在高于100℃(例如最高120℃)的高温下反应，得到氨基-氰基-噁唑30，其通过用溴化铜和亚硝酸叔丁酯在干燥乙腈中处理，被转化为相应的溴-化合物31。然后在浓硫酸中使氰基部分水解，得到溴-噁唑基甲酰胺32。
芳基或杂芳基基团Ar1可通过使噁唑基甲酰胺32与合适的芳基或杂芳基硼酸Ar1-B(OH)2或硼酸酯Ar1-B(OR)2(其中R是烷基或两个基团R组合形成被连接的二价基团诸如频哪醇残基)在Suzuki偶合条件下反应被加成，或与芳基或杂芳基锡化合物Ar1-SnR3(其中R是烷基)在Stille反应条件反应被加成。
因此，例如，溴-噁唑基甲酰胺32可与合适的芳基或杂芳基硼酸化物或硼酸Ar1-B(OH)2或硼酸酯Ar1-B(OR)2，在钯催化剂诸如四(三苯基膦)钯或二(1，1′-二(二苯基膦)-二茂铁)二氯化钯(Pd(dppf)2Cl2)和碱(例如，碳酸盐诸如碳酸钾)存在下反应。该反应可在极性溶剂例如乙腈或含水溶剂诸如含水乙醇中、或在醚诸如二甲氧基乙烷中进行，并且反应混合物一般地经过加热，例如加热至80℃或更高的温度，例如超过100℃的温度，例如最高约150℃的温度。
许多的适合制备本发明化合物的硼酸化物(boronate)是市售的，例如得自Boron Molecular Limited of Noble Park，Australia，或得自Combi-Blocks Inc of San Diego，USA。其中当硼酸化物不是市售时，它们可以根据本领域已知的方法制备，例如根据Miyaura和Suzuki的综述文章Chem.Rev.(1995)95，2457中所述。因此，可以通过使相应的溴-化合物与烷基锂诸如丁基锂反应，然后与硼酸酯反应来制备硼酸化物。得到的硼酸酯衍生物如果需要可经过水解以得到相应的硼酸。
与芳基或杂芳基锡化合物Ar1-SnR3进行的Stille反应一般地在钯催化剂例如四(三苯基膦)钯存在下，在与Suzuki偶合反应所用的一般类似的条件下进行。
路线7
在路线7中，异氰基乙酸乙酯33与芳酰氯或杂芳酰氯11反应，得到噁唑酯34。该反应一般在极性非质子溶剂诸如乙腈中，在非干扰性碱诸如三乙胺或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，通常在加热下，例如加热至超过100℃的温度下进行。用于这一反应步骤的条件可参见Organic Letters(2006)8，5231-5234。噁唑酯34然后通过与二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF中在低温(例如，-78℃)下反应，然后与碘反应，被转化为碘-噁唑酯35。
碘-噁唑35然后用作与硼酸Ar2-B(OH)2或硼酸化物Ar2-B(OR)2在上述条件下进行Suzuki偶合反应的底物，得到噁唑酯22。该噁唑酯22然后以如上所述的方式经由羧酸23被转化为甲酰胺24。
在上述路线7中所述的途径的变体中，碘-噁唑酯35被水解得到羧酸36，其然后在Suzuki偶合步骤之前被转化为甲酰胺37，参见路线8。
路线8
其中a是1、b是0且T是O的式1的化合物可以根据路线9中所示的途径制备。
路线9
在路线9中，关键中间体2-芳基-5-(芳基氨基)噁唑-4-甲酸乙酯42的合成根据Tetrahedron(2006)62，4698-4707中所述的方法。
因此，2-氨基丙二酸二乙酯38使用酰基氯28，在非质子溶剂诸如二氯甲烷中，在非干扰性碱诸如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，被酰化，得到酰胺39。酰胺39然后通过用三氟乙酸酐，在三氟甲苯中，在高温下，例如超过100℃的温度、例如最高约160℃的温度下处理，环化形成乙氧基-噁唑酯40。
乙氧基-噁唑酯40使用氢氧化钾水溶液进行水解得到中间体羧酸(未示出)，其然后与芳基胺或杂芳基胺Ar1-NH2，在HOBt和碳二亚胺衍生物诸如PS-碳二亚胺树脂存在下反应，得到酰胺41。在高沸点的惰性溶剂诸如三氟甲苯中将酰胺41加热到超过160℃的高温(例如，最高约180℃)，导致酰胺重排，得到芳基氨基-噁唑酯或杂芳基氨基-噁唑酯42。
使用金属氢氧化物(有利地使用三甲基氢氧化锡，在二氯乙烷中)将杂芳基氨基-噁唑酯42水解得到羧酸43，然后通过与氨在EDAC和HOBt存在下，在与上述类似的条件下反应，将羧酸43转化为甲酰胺44。
其中a是1、b是0且T是O的式1的化合物的可供选择的途径如路线10所示。
路线10
在路线10中，溴-噁唑基甲酰胺32(参见上面的路线6)通过与Ar1-NH2在钯催化剂诸如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)/二(二苯基膦)-1，1″-联萘和叔丁醇钠存在下反应，经历钯催化的胺化，得到产物44。胺化反应一般在高温下，例如最高约160℃的温度下，在高沸点溶剂诸如三氟甲苯中进行。
路线10的胺化反应顺序的变体如路线11所示。
路线11
在路线11中，溴-化合物31(参见路线6)通过与Ar1-NH2在钯催化剂存在下反应，经历钯催化的胺化，得到中间体腈45，其然后使用酸性条件诸如浓硫酸或碱性条件诸如氢氧化钾水溶液(一般地采用微波加热)进行部分水解，得到产物44。
其中b是1、a是0且T是O的式1的化合物可以根据路线12中所示的反应顺序制备。
路线12
在路线12中，碘-噁唑酯35(参见路线8)通过与Ar2-NH2在钯催化剂存在下反应，经历胺化得到中间体酯(未示出)。然后该酯如上所述使用碱金属氢氧化物诸如氢氧化钾进行水解，得到噁唑甲酸46。该噁唑甲酸46然后与氨在EDAC和HOBt存在下反应，得到酰胺产物47。
其中T是O，b是0，a是0且Ar1是被氨基烷氧基取代基-(CH2)n-NR”’R”’(其中每个R”’是氢或烷基或NR”’R”’形成环状基团)取代的苯基的式(1)的化合物可以根据路线13所示的合成途径被合成。
路线13
在路线13中，起始材料是溴-噁唑48，其与4-羟基苯基硼酸在钯催化剂诸如1，1′-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)和碱诸如碳酸钠存在下，在极性溶剂诸如乙腈中反应，得到羟基苯基噁唑化合物49。该羟基苯基噁唑化合物49然后与亚烷基二氯化物Cl-(CH2)n-Cl，其中n为2或更大(例如，2、3或4)反应，得到氯烷氧基化合物50。该氯烷氧基化合物然后与胺NR”’R”’，在非干扰性碱诸如三乙胺存在下反应，得到产物51。
其中T是O、b是0、a是0且Ar1是被氨基(羟基)烷氧基取代基取代的苯基的式(1)的化合物可以根据路线14所示的合成途径制备。
路线14
在路线14中，羟基苯基噁唑化合物49用碱诸如碳酸钾处理，然后用表氯醇处理。该反应一般在极性溶剂诸如DMF中，在高温(例如，最高或超过100℃)下进行。得到的环氧乙烷52然后与胺HNR”’R”’在极性溶剂诸如甲醇中在高温(例如，最高或超过100℃)下反应，得到产物53。
其中T是O、b是0、a是1且Ar1是苯甲酸酰胺基团的式(1)的化合物可根据路线15所示的合成途径制备。
路线15
在路线15中，溴-氰基-噁唑31(参见路线6)通过与氨基苯甲酸(在反应路线中具体用4-氨基苯甲酸来说明，但是可代之以使用2-和3-异构体)，在钯催化剂诸如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)存在下，并结合有9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)氧杂蒽，发生反应，经历钯催化的胺化，得到被取代的噁唑基氨基苯甲酸化合物54。该反应可在极性有机溶剂诸如丁醇:二氧杂环己烷的混合物中，在碱(例如，碱金属碳酸盐诸如碳酸铯)存在下，一般的在加热至超过100℃的温度下进行。化合物54然后可用酸(例如硫酸)处理，以使腈基水解得到甲酰胺基，得到式56的化合物。式56的化合物然后可在形成酰胺的条件下(参见上面的路线2)与式HNRuRu’(其中Ru和Ru相同或不同并且各自是氢或取代基，或NRuRu形成环胺诸如哌啶或吗啉)的胺反应，得到式57的酰胺。
作为替代，式54的化合物可在形成酰胺的条件下与式HNRuRu的胺反应，得到式55的化合物，其然后用酸处理，使腈基水解得到甲酰胺基，得到式57的化合物。
式57的化合物的相反酰胺(即，其中T是O、b是0、a是1且Ar1是酰基氨基-苯基的式(1)的化合物)可以根据路线16所示的合成途径制备。
路线16
在路线16中，溴-氰基-噁唑31(参见路线6)在上面路线15所述条件下经历钯催化的胺化，使用硝基苯胺作为胺(用4-硝基苯胺进行说明，但是可代之以使用其它的异构体)，得到硝基苯基胺58。硝基苯基胺58的硝基被还原成氨基，例如通过在炭载钯上进行催化氢化，得到胺59。胺59可通过任何多种公知的方法被转化为酰基氨基化合物60(其中Rb如上文定义)。例如，胺59可以与羧酸RbCO2H在如上所述的形成酰胺的条件下反应。作为替代，当Rb是通过氮原子连接于羰基的环胺时(例如，在1-哌啶基，4-吗啉基或4-哌嗪基中)，胺59可与环胺，在1，1’-羰基二咪唑存在下反应。该反应一般在室温下，在溶剂诸如二氯甲烷中，在非干扰性碱诸如三乙胺或二异丙基乙胺存在下进行。得到的中间体即化合物60然后如上所述用酸(例如，硫酸)处理，以使腈基水解得到甲酰胺基，从而得到式61的化合物。
其中T是O、b是0、a是0且Ar1是被取代的氨基甲基-苯基的式(1)的化合物可根据路线17所示的合成途径制备。
路线17
在路线17中，溴-噁唑甲酰胺32(参见上面的路线6)与甲酰基-苯基硼酸(在路线中用3-甲酰基-苯基硼酸进行说明，但是可代之以使用2-或4-异构体)在Suzuki偶合条件(参见上面的路线6)下反应，得到被取代的苯甲醛62。被取代的苯甲醛62使用胺HNRzRz’，在氢硼化物还原剂(诸如三乙酰氧基氢硼化钠)存在下，在含有乙酸的氯代烃溶剂(诸如1，2-二氯乙烷)中经历还原胺化，得到被取代的氨基甲基苯基噁唑化合物63，其中NRzRz’可以是，例如，二烷基氨基或任选被取代的环状氨基诸如吗啉基、哌啶基或哌嗪基。还原胺化反应一般在室温下进行。
一旦形成，许多的式(1)的化合物可使用标准的官能团互换转化成其它的式(1)的化合物。
官能团互换的实例和用于进行这种转化的试剂和条件可参见例如，Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第四版，119，WileyInterscience，New York，Fiesers′Reagents.for Organic Synthesis，卷1-17，John Wiley，Mary Fieser编(ISBN：0-471-58283-2)，和Organic Syntheses，卷1-8，John Wiley，Jeremiah P.Freeman编(ISBN：0-471-31192-8)。
在如上所述的许多反应中，可能有必要将一种或多种基团保护起来以防止在分子上不希望的位置处发生反应。保护基和对官能团进行保护和脱保护的实例可参见Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green和P.Wuts；第三版；John Wiley and Sons，1999)。
本发明的化合物可根据本领域技术人员公知的标准技术进行分离和纯化。可特别地用于纯化化合物的一个技术是使用质谱法的制备性液相色谱法作为检测从色谱柱出来的纯化化合物的手段。
制备性LC-MS是用于纯化有机小分子诸如本文所述化合物的标准的和有效的方法。液相色谱法(LC)和质谱法(MS)可经过改变，以提供更好的原料分离和改善的样品MS检测。最佳的制备性梯度LC方法将涉及改变柱，挥发性洗脱液和改性剂，以及梯度。优化制备性LC-MS方法然后用其纯化化合物的方式是本领域公知的。这些方法描述于RosentreterU，Huber U.；Optimal fraction collecting in preparative LC/MS；J CombChem.；2004；6(2)，159-64和Leister W，Strauss K，Wisnoski D，Zhao Z，Lindsley C.，Development of Custom high-throughput preparative liquidchromatography/mass spectrometer platform for the preparative purificationand analytical analysis of compound libraries；J Comb Chem.；2003；5(3)；322-9。
药物制剂
尽管有可能给药单独的活性化合物，但是优选使其作为药物组合物(例如，制剂)存在，所述药物组合物包含至少一种本发明的化合物以及一种或多种药学可接受的载体、佐剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲液、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员公知的其它材料和任选的其它治疗剂或预防剂。
因此，在另一个方面，本发明提供了包含本文所述的式(1)的化合物或其任何亚组或实施例和药学可接受的载体的药物组合物。
本文使用的术语“药学可接受的”是指化合物、材料、组合物和/或剂型，其处于合理的医学判断范围内，适用于接触受试者(例如，人)的组织而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。每种载体、赋形剂等也必需在与制剂的其它成分相容的意义上是“可接受的”。
药物组合物可以是任何的适合经口、肠胃外、局部、鼻内、经眼、经耳、经直肠、阴道内或透皮给药的形式。当组合物意在用于肠胃外给药时，它们可经过配制用于静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下给药或用于通过注射、输注或其它递送手段被直接递送进入目标器官或组织。
在一个实施方案中，药物组合物是适于静脉内(i.v.)给药例如通过注射或输注的形式。
在另一个实施方案中，药物组合物是适于皮下(s.c.)给药的形式。
在另外的实施方案中，药物组合物是适于口服给药的形式。
适于口服给药的药物剂型包括片剂，胶囊，锭剂，丸剂，糖锭，糖浆剂，溶液剂，粉剂，颗粒剂，酏剂和悬浮剂，舌下片剂，薄片剂或贴剂和颊贴剂。
包含式(I)化合物的药物组合物可以根据已知技术进行配制，例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，USA。
因此，片剂组合物可包含与诸如以下的惰性稀释剂或载体在一起的活性化合物的单位剂量：糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；和/或非糖由来的稀释剂，诸如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙或纤维素或其衍生物，诸如甲基纤维素、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素，和淀粉诸如玉米淀粉。片剂还可包含诸如粘合剂、造粒剂诸如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如，可膨胀的交联聚合物诸如交联的羧甲基纤维素)、润滑剂(例如，硬脂酸酯)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯类)、抗氧化剂(例如，BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)和泡腾剂诸如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物的标准成分。这些赋形剂是公知的并且没有必要在此详细描述。
胶囊剂可为硬明胶胶囊或软明胶胶囊并且可包含固体、半固体或液体形式的活性成分。明胶胶囊可由动物明胶或其合成等价物或植物由来的等价物形成。
固体剂型(例如，片剂、胶囊等等)可被包衣或无包衣，但是一般具有包衣，例如，具有保护性薄膜包衣(例如，蜡衣或光亮包衣)或释放控制包衣。包衣(例如EudragitTM型聚合物)可被设计用来在胃肠道内的所需位置处释放活性成分。因此，包衣可经过选择从而在胃肠道内的某些pH条件下发生降解，从而在胃内或在回肠或十二指肠内选择性释放化合物。
代替包衣，或者除包衣以外，药物可存在于包含释放控制剂例如释放延迟剂的固体基质中，该释放延迟剂可适于在胃肠道内的变化的酸性或碱性条件下选择性释放化合物。作为替代，基质材料或释放阻滞包衣可采用易侵蚀的聚合物(例如，马来酐聚合物)形式，其当所述剂形穿过胃肠道时基本上不断地被侵蚀。作为另一个可供选择的手段，活性化合物可被配制在提供化合物的渗透控制释放的递送系统内。渗透释放和其它的延迟释放或持续释放制剂可根据本领域技术人员公知的方法制备。
用于局部使用的组合物包括膏剂、霜剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂、液体小滴和嵌入剂(例如眼内嵌入剂)。这种组合物可根据已知方法进行配制。
用于肠胃外给药的组合物一般作为无菌的水性或油性的溶液或微悬浮液存在，或者可以细分散的无菌的粉末形式提供，用于与无菌注射用水临时进行重建。
用于肠胃外给药的组合物可被配制用于作为离散的剂量单元给药，或者可被配制用于通过输注给药。
用于直肠或阴道内给药的制剂的实例包括阴道栓和栓剂，其例如可从含有活性化合物的具有一定形状的可成型的或蜡质材料制成。
用于吸入给药的组合物可采取可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾剂的形式，并且可以使用粉末吸入装置或气雾分配装置的标准形式给药。这种装置是公知的。对于吸入给药，粉末制剂一般包含与惰性固体粉末稀释剂诸如乳糖在一起的活性化合物。
本发明的化合物一般地以单位剂型存在，并且，照这样，将通常包含足够的化合物以提供所需的生物活性水平。例如，意在用于口服给药的制剂可包含0.1毫克到2克的活性成分，更通常包含10毫克到1克、例如50毫克到500毫克的活性成分。
活性化合物可以足够实现所需的治疗效果的量被给药到有此需要的患者(例如人类或动物患者)。
治疗方法
预计到，本文所述的式(1)的化合物和其任何亚组可用于预防或治疗由多种激酶诸如FLT3、FLT4和极光蛋白激酶(特别是极光蛋白A激酶或极光蛋白B激酶)介导的多种疾病状态或状况。这些疾病状态和状况的实例如上文所述。
特别地，预计到，式(1)的化合物可用于预防和治疗增殖性疾病诸如癌。
该化合物通常被给药到需要这种给药的受试者，例如人类或动物患者，优选人类。
化合物一般以治疗性或预防性的可用量被给药，并且该量一般是无毒的。然而，在某些情况下(例如，在危急生命的疾病的情况下)，给药式(I)化合物的益处可能胜过任何的毒性或副作用的缺点，在该情况下，给药与一定毒性程度有关的量的化合物可被考虑为是理想的。
化合物可在延长时段内被给药以维持有益的治疗效果，或者只被短期给药。作为替代，它们可以脉冲或连续方式被给药。
化合物的典型的日剂量可为100微微克到100毫克/千克体重，更一般地为5毫微克到25毫克/千克体重，更通常为10毫微克到15毫克/千克体重(例如，10毫微克到10毫克/千克体重)，尽管当需要时可给药更高或更低的剂量。最终，化合物的给药量和使用的组合物的类型将与正治疗的疾病或生理条件的性质相称并由医师来确定。
式(I)的化合物可作为唯一的治疗剂被给药，或者它们可与一种或多种其它的用于治疗特定的疾病状态例如上文所述的肿瘤病诸如癌的化合物以联合治疗的方式被给药。可与式(1)化合物一起给药(无论是同时给药，还是在不同的时间间隔给药)的其它的治疗剂的实例包括但不限于拓扑异构酶抑制剂，烷化剂，抗代谢物，DNA结合剂和微管抑制剂(微管蛋白靶向剂)，诸如顺铂，环磷酰胺，多柔比星，伊立替康，氟达拉滨，5FU，紫杉烷，丝裂霉素C或放疗。作为替代，式(I)的化合物可与单克隆抗体或信号转导抑制剂以联合治疗的方式给药。
当式(1)的化合物与一种、两种、三种、四种或更多种其它的治疗剂(优选一种或两种、更优选一种)以联合治疗的方式给药时，所述化合物可同时或按序给药。当按序给药时，它们可以小间隔(例如在5-10分钟内)或更长间隔(例如相隔1、2、3或4小时或更长时间，或当需要时在甚至更长的时段)给药，精确的给药方案与治疗剂的性质相称。
本发明的化合物还可结合非化疗疗法诸如放疗、光力学疗法、基因治疗；手术和控制饮食被给药。
为了与另外的化疗剂的联合治疗使用，式(1)的化合物与一种、两种、三种、四种或更多种治疗剂可以例如被一起配制在含有两种、三种、四种或更多种治疗剂的剂型中。在可供选择的方面，单独的治疗剂可单独进行配制并以试剂盒的形式被一起提供，所述试剂盒任选地具有其使用说明书。
诊断方法
在给药式(1)的化合物之前，患者可经过筛选以确定患者罹患或可能罹患的疾病或状况是否是对使用具有抗特定激酶例如FLT3、FLT4和极光蛋白激酶活性的化合物的治疗敏感的疾病或状况。
因此，本发明另外提供了：
●本文所述的式(1)的化合物或其亚组或实施例用于治疗或预防已经过筛选并已确定罹患、或处于罹患对具有抗选自FLT3、FLT4和极光蛋白激酶的激酶的活性的化合物的治疗敏感的疾病或状况的风险下的患者中的疾病状态或状况。
●本文所述的式(1)的化合物或其亚组或实施例用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防已经过筛选并已确定罹患、或处于罹患对具有抗选自FLT3、FLT4和极光蛋白激酶的激酶的活性的化合物的治疗敏感的疾病或状况的风险下的患者中的疾病状态或状况。
●诊断和治疗由选自FLT3、FLT4和极光蛋白激酶的激酶介导的疾病状态或状况的方法，该方法包括(i)对患者进行筛选，以确定患者罹患和可能罹患的疾病或状况是否是对用具有抗激酶活性的化合物的治疗敏感的疾病或状况，和(ii)当其显示患者罹患的疾病或状况就此敏感时，则之后对患者给药本文所述的式(1)的化合物或其亚组和实施例。
取自患者的生物样品可经历诊断性试验以确定患者罹患或可能罹患的状况或疾病诸如癌是否是以特定激酶的遗传异常(例如，突变激酶)或异常蛋白表达诸如过量表达或上调为特征的状况或疾病。患者可经历诊断性试验以检测特定激酶上调的标识物特征或突变激酶的存在。具有特定激酶上调的瘤对该激酶抑制剂特别敏感。因此，可优先筛选瘤的特定激酶的上调。诊断性试验一般地在选自瘤活检样品、血样(脱落肿瘤细胞的分离和富集)、粪便活检、唾液、染色体分析、胸膜液、腹膜液或尿的生物样品中进行。
鉴定携带特定激酶突变的个体可能意味着该患者将特别适合用激酶抑制剂进行治疗。在治疗之前可优选筛选瘤的变体的存在。筛选过程一般牵涉直接测序、寡核苷酸微阵列分析或突变特异性抗体。
鉴定和分析蛋白质突变和上调的方法是本领域技术人员公知的。筛选方法可包括但不限于标准方法诸如反义-转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)或原地杂交。
在通过RT-PCR进行筛选中，瘤中mRNA的水平通过产生mRNA的cDNA拷贝，然后进行cDNA的PCR扩增进行评价。PCR扩增方法、引物的选择和扩增条件是本领域技术人员已知的。核酸操纵和PCR可通过标准方法进行，例如，在Ausubel等人编辑的Current Protocols inMolecular Biology(2004)John Wiley & Sons Inc.或在Innis，MA等人编辑的PCR Protocols：a guide to methods and applications(1990)AcademicPress，San Diego中描述。牵涉核酸技术的反应和操纵也描述于Sambrook等人的，第三版，Molecular Cloning：A Laboratory Manual(2001)ColdSpring Harbor Laboratory Press中。可供选择的，可使用用于RT-PCR的市售试剂盒(例如Roche Molecular Biochemicals)，或在美国专利4,666,828；4,683,202；4,801,531；5,192,659；5,272,057；5,882,864和6,218,529中所述的和并入本文作为参考的方法。
用于评价mRNA表达的原地杂交技术的实施例可以是荧光原地杂交(FISH)(参见Angerer，1987 Meth.Enzymol.，152：649)。
一般地，原位杂交包括以下主要步骤：(1)固定待分析的组织；(2)对样品进行预杂交处理以增加靶标核酸的可利用性、以减少非特异性结合；(3)将核酸混合物杂交到生物结构或组织中的核酸中；(4)杂交后洗涤，以除去在杂交中未结合的核酸片段，和(5)检测杂交的核酸片段。在本申请中使用的探针一般用例如放射性同位素或荧光报道物标记。优选的探针足够长，例如，具有约50、100或200个核苷酸到约1000个或更多个核苷酸，使得能够在严格条件下与靶核酸进行特异性杂交。用于进行FISH的标准方法描述于Ausubel等人编辑的Current Protocols inMolecular Biology(2004)John Wiley & Sons Inc和Fluorescence In SituHvbridization：Technical Overview，John M.S.Bartlett in MolecularDiagnosis of Cancer，Methods and Protocols，第二版；ISBN：1-59259-760-2；(2004)pps.077-088；Series：Methods in MolecularMedicine。
作为替代，从mRNA表达的蛋白产物可通过瘤样品的免疫组织化学、使用微量滴定板的固相免疫测定、蛋白质印迹法、2维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞光度术和其它本领域已知的用于检测特异性蛋白质的方法进行试验。检测方法将包括位点特异性抗体的使用。
实施例
现在将参考在以下实施例中所述的具体实施方案来非限制性地描述本发明。
液相色谱-质谱法(LC-MS)
LC-MS(1)分析在使用Phenomenex Gemini 3μm，C18，30mmx3mm内径柱的Micromass ZQ质谱仪/Waters Alliance 2795HT HPLC上，在35℃和1.2mL/分钟的流速下，使用以下的溶剂梯度进行：
溶剂A：在乙腈中含0.02％的氨和5％的溶剂B。
溶剂B：在水中含0.02％的氨和0.063％的甲酸铵。
0.00-2.50分钟：5％A/95％B到95％A/5％B，1.2mL/分钟。
2.50-2.75分钟：95％A/5％B，1.2mL/分钟。
2.75-3.65分钟：95％A/5％B，2.0mL/分钟。
3.65-4.00分钟：95％A/5％B到5％A/95％B，2.0mL/分钟。
UV检测使用Waters 996光电二极管阵列UV检测器在220-400nm进行，并且电离作用通过正离子或负离子电喷射进行。分子量扫描范围是120-1000amu。
LC-MS(2)分析在使用Phenomenex Gemini 5μm，C18，30mm×4.6mm内径柱的Micromass ZQ质谱仪/Waters Alliance 2795 HT HPLC上，在35℃和2mL/分钟的流速下，使用以下的溶剂梯度进行：
溶剂A：在乙腈中含0.02％的氨和5％的溶剂B。
溶剂B：在水中含0.02％的氨和0.063％的甲酸铵。
0.00-4.25分钟：5％A/95％B到95％A/5％B。
4.25-5.80分钟：95％A/5％B。
5.80-5.90分钟：95％A/5％B到5％A/95％B。
5.90-7.00分钟：5％A/95％B。
UV检测使用Waters 996光电二极管阵列UV检测器在220-400nm进行，并且电离作用通过正离子或负离子电喷射进行。分子量扫描范围是80-1000amu。
LC-MS(3)分析在使用XBridge C18 2.5μm 3.0×30mm内径柱的Micromass ZQ质谱仪/Waters Alliance 2795 HT HPLC上，在35℃和1mL/分钟的流速下，使用以下的溶剂梯度进行：
溶剂A：在乙腈中含0.02％的氨和5％的溶剂B。
溶剂B：在水中含0.02％的氨和0.063％的甲酸铵。
0.00-2.5分钟：5％A/95％B到95％A/5％B，流速1mL/min。
2.5-2.75分钟：95％A/5％B，流速1mL/min到1.66mL/min。
2.75-3.55分钟：95％A/5％B，流速1.66mL/min。
3.55-3.65分钟：95％A/5％B到5％A/95％B，流速1.66mL/min。
3.65-4.00分钟：5％A/95％B，流速1.66mL/min到1mL/min。
UV检测使用Waters 996光电二极管阵列UV检测器在220-400nm进行，并且电离作用通过正离子或负离子电喷射进行。分子量扫描范围是120-1000amu。
在Bruker DPX-400光谱仪上获得1H NMR图谱。
在Biotage Sixty微波反应器中在实验一节中所指定的温度和时间下进行由微波介导的反应。
术语汇编
Et2O-二乙基醚
MgSO4-硫酸镁
MeOH-甲醇
SPE-固相提取
MP-大孔
TsOH-甲苯磺酸
HPLC-高效液相色谱法
EtOH-乙醇
HCl-氯化氢
EtOAc-乙酸乙酯
CDCl3-氘化氯仿
DMSO-二甲基亚砜
CD3OD-氘化甲醇
THF-四氢呋喃
H2O-水
d-二重峰
dd-双二重峰
s-单峰
br.s-宽的单峰
t-三重峰
q-四重峰
m-多重峰
DMF-二甲基甲酰胺
LCMS-液相色谱-质谱法
NMR-核磁共振
NMP-N-甲基吡咯烷
DCE-二氯乙烷
DCM-二氯甲烷
N2-氮
H2SO4-硫酸
MP-SH-大孔硫醇
MP-CO3-大孔碳酸盐
Pd(dppf)2Cl2-[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)
PS-聚合物承载的
uL或μL-微升
mL-毫升
mg-毫克
nM-纳摩尔浓度
nm-纳米
uM或μM-微摩尔浓度
mM-毫摩尔浓度
pM-皮摩尔浓度
Kda-千道尔顿
ATP-三磷酸腺苷
MgCl2-氯化镁
MnCl2-氯化锰(II)
GST-谷胱甘肤S-转移酶
HEPES-4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
DTT-二硫苏糖醇
EDTA-乙二胺四乙酸
BSA-牛血清清蛋白
TBS-tris-缓冲盐水
Eu-N1-铕N1螯合物。该试剂是N1-(对-碘乙酰胺基-苄基)二亚乙基三胺-N1的Eu3+螯合物。
一般方法A
实施例A-1到A-20使用包括如上面路线1所示的反应顺序的一般方法A制备。
路线1中的三羰基中间体14根据J.Org.Chem.(1995)60，8231-8235中所述过程制备。
实施例A-1
4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲酰胺
步骤a-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2-(三苯基正膦亚基)丙酸乙酯
向搅拌的(乙酯基亚甲基)三苯基正膦(0.500g，1.44mmol)在DCM(7ml)中的溶液中在氮气下加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.42ml，1.7mmol)。然后将溶液冷却到0℃并加入对甲氧苯甲酰氯(0.250g，1.47mmol)。然后将反应混合物逐渐回温到室温并搅拌过夜。通过加入水(3ml)将反应淬火并用DCM提取水相。将合并的有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2-(三苯基正膦亚基)丙酸乙酯(0.637g，1.32mmol，92％)，为灰白色固体，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)δ0.62(3H，t)，3.69(2H，q)，3.82(3H，s)，6.86(2H，d)，7.43-7.55(9H，m)，7.71-7.80(8H，m)。LCMS(2)Rt：3.65min；m/z 483。
步骤b-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氧代丙酸乙酯
向3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2-(三苯基正膦亚基)丙酸乙酯(0.510g，1.1mmol)在THF(10ml)的溶液中加入水(10ml)，然后分份加入过硫酸氢钾制剂(oxone)(0.974g，1.6mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去固体并真空浓缩滤液，用DCM提取。将合并的有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到粗制3-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氧代丙酸乙酯，为黄色油状物(0.500g)，其为与三苯基氧化膦的混合物，无需进一步纯化即可使用。LCMS(2)2.38min；m/z 237。
步骤c-4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
粗制3-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氧代丙酸乙酯(0.050g，约0.11mmol)、乙酸铵(0.082g，10.6mmol)和苯甲醛(11μl，0.11mmol)在乙酸(0.5ml)中的混合物在微波中在160℃加热5分钟。将反应混合物用MeOH稀释并通过使用MP-TsOH柱体(1000mg)的SPE进行纯化。真空除去溶剂，得到4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.022g，0.07mmol)，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(2)Rt：3.29；m/z 323。
步骤d-4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲酰胺
4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.078g，0.23mmol)在含水(28％)的氨(4.5ml)中的悬浮液在微波中在150℃被加热35分钟。然后真空除去溶剂并将残余物用制备性HPLC纯化，得到4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.0109g，0.04mmol，16％)，为白色固体。1HNMR(DMSO)δ3.82(3H，s)，7.01(2H，d)，7.10(1H，br.s)，7.39-7.43(2H，m)，7.49(2H，dd)，7.85(2H，d)，8.10(2H，m)。LCMS(2)Rt：2.46min；m/z(ES+)294。
按照类似于实施例A-1所述的方式，但是在步骤c中使用合适的芳基醛或杂芳基醛代替苯甲醛，制备了实施例A-2到A-20中所述的化合物。
实施例A-2
2-(2-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ3.82(3H，s)，7.00(2H，d)7.08(1H，br.s)，7.33(1H，br.s)，7.45-7.53(2H，m)，7.62(1H，m)，7.75(1H，m)，7.86(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.55min；m/z(ES+)328/330。
实施例A-3
2-(2-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ3.82(3H，s)，3.91(3H，s)，7.00(2H，d)，7.03(1H，br.s)，7.07(1H，m)，7.17(1H，m)，7.39(1H，br.s)，7.42(1H，m)，7.80(2H，d)，7.97(1H，dd)，11.97(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.63min；m/z(ES+)324。
实施例A-4
2-(3-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ3.82(3H，s)，3.84(3H，s)，6.97(1H，ddd)，7.01(2H，d)，7.08(1H，br.s)，7.39(1H，dd)，7.43(1H，br.s)，7.67-7.71(2H，m)，7.83(2H，d)，12.70(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.48min；m/z(ES+)324。
实施例A-5
2，4-二(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ3.82(3H，s)，3.82(3H，s)，7.01(2H，d)，7.05(3H，m)，7.38(1H，br.s)，7.84(2H，d)，8.03(2H，d)，12.55(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.41min；m/z(ES+)324。
实施例A-6
4-(4-甲氧基苯基)-2-邻-甲苯基-1H-咪唑-5-甲酰胺HH
1H NMR(DMSO)δ2.57(3H，s)，3.82(3H，s)，7.00(2H，d)，7.04(1H，br.s)，7.28-7.35(4H，m)，7.67(1H，d)，7.87(2H，d)，12.55(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.51min；m/z 308。
实施例A-7
4-(4-甲氧基苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-5-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ2.39(3H，s)，3.82(3H，s)，7.01(2H，d)，7.08(1H，br.s)，7.22(1H，d)，7.37(1H，dd)，7.40(1H，br.s)，7.84(2H，d)，7.89(1H，d)，7.95(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.64min；m/z(ES+)308。
实施例A-8
4-(4-甲氧基苯基)-2-对-甲苯基-1H-咪唑-5-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ2.35(3H，s)，3.81(3H，s)，7.00(2H，d)，7.04(1H，br.s)，7.29(2H，d)，7.38(1H，br.s)，7.83(2H，d)，7.98(2H，d)，12.63(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.62min；m/z(ES+)308。
实施例A-9
2-(4-溴-2-氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ3.82(3H，s)，7.00(2H，d)，7.12(1H，br.s)，7.38(1H，br.s)，7.58(1H，dd)，7.75(1H，dd)，7.81(2H，d)，7.92(1H，dd)，12.70(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.81min；m/z(ES+)390/392。
实施例A-10
2-(2，6-二氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
1H NMR(DMSO)3.81(3H，s)，7.00(2H，d)，7.06(1H，br.s)，7.38(1H，br.s)，7.58(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.66(1H，d)，7.87(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.34；m/z(ES+)362/364/366。
实施例A-11
2-(2-氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ.3.82(3H，s)，7.00(2H，d)，7.11(1H，br.s)，7.33-7.41(3H，m)，7.50(1H，m)，7.82(2H，d)，7.95(1H，m)，12.63(1H，br.s)。
实施例A-12
4-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
1H NMR(DMSO)3.83(3H，s)，7.03(2H，d)，7.14(1H，br.s)，7.50(1H，br.s)，7.53(1H，dd)，7.85(2H，d)，8.41(1H，ddd)，8.60(1H，dd)，9.28(1H，d)，12.94(1H，br.s)。
实施例A-13
2-(1H-吲哚-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ.3.83(3H，s)，7.02(2H，d)，7.05(1H，br.s)，7.11-7.20(2H，m)，7.45(1H，d)，7.47(1H，br.s)，7.88(2H，d)，8.06(1H，d)，8.51(1H，d)，11.41(1H，br.s)，12.34(1H，br.s)。
实施例A-14
2-(4-溴-2，6-二氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
步骤a-4-溴-2，6-二氟苯甲醛
向4-溴-2，6-二氟苄基醇(0.200g，0.9mmol)在DCM(4ml)和DMSO(0.440ml)中的溶液中加入三乙胺(1ml，0.72mmol)和三氧化硫吡啶复合物(0.570g，3.6mmol)并将得到的溶液在室温下搅拌3小时。将溶液用Et2O稀释并用0.5M的HCl水溶液、1M碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到4-溴-2，6-二氟苯甲醛(0.166g，0.75mmol，84％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.22(2H，d)，10.29(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.74min。
步骤b-2-(4-溴-2，6-二氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
根据实施例A-1所述的过程，在步骤c中使用4-溴-2，6-二氟苯甲醛代替苯甲醛制备标题化合物。1H NMR(DMSO)δ.3.81(3H，s)，7.01(2H，d)，7.12(1H，br.s)，7.35(1H，br.s)，7.72(2H，d)，7.81(2H，d)，13.03(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.59min；m/z(ES+)408/410。
实施例A-15
2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
1H NMR(DMSO)3.81(3H，s)，7.00(2H，d)，7.08(1H，br.s)，7.37(1H，br.s)，7.43(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.61(1H，m)，7.85(2H，d)，12.98(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.08min；m/z(ES+)346/348。
实施例A-16
2-(2，6-二氟苯基)-4-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
LCMS(2)Rt：1.92min；m/z(ES+)306。
实施例A-17
2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
1H NMR(DMSO)3.82(9H，s)，6.83(1H，t)，7.02(2H，d)，7.07(1H，br.s)，7.32(2H，d)，7.47(1H，br.s)，7.81(2H，d)，12.68(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.55min；m/z(ES+)354。
实施例A-18
2-(2，6-二氟苯基)-4-(2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
LCMS(2)Rt：1.97min；m/z(ES+)318。
实施例A-19
2-(2，6-二氟苯基)-4-苯基-1H-咪唑-5-甲酰胺
LCMS(2)Rt：1.97min；m/z(ES+)300。
实施例A-20
2-(2，6-二氟苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ.3.80(3H，s)，6.95(1H，ddd)，7.20(1H，br.s)，7.31(2H，t)，7.36(1H，d)，7.41(1H，br.s)，7.44(1H，m)，7.56(1H，m)，7.63(1H，m)。LCMS(2)Rt：2.11min；m/z(ES+)330。
一般方法B
一般方法B包括如上面路线2中所述的一系列反应。
实施例B-1
4-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
步骤a-4-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸
向4-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.089g，0.28mmol，(使用吡啶-4-甲醛代替苯甲醛)根据实施例A-1步骤c中所述的方法制备)在甲醇中的溶液中加入1M的氢氧化钾水溶液(5ml，5.0mmol)并将得到的混合物在55℃搅拌48小时。将溶液冷却到室温，通过加入0.5M的HCl水溶液中和并用DCM提取。然后通过加入乙酸将水相酸化并通过使用MP-TsOH柱体(2×1000mg)的SPE进行纯化，得到4-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.090g)，为橙色油状物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(2)Rt：1.20min；m/z(ES+)296。
步骤b-4-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向4-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.090g，0.3mmol)和羟基苯并三唑一水合物(0.047g，0.3mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液中加入含0.5M氨的二氧杂环己烷(2ml，1.0mmol)并将得到的溶液在室温下搅拌10分钟。加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(0.064g，0.33mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物用制备性HPLC纯化，得到4-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.025g，0.08mmol，67％)。1H NMR(DMSO)3.83(3H，s)，7.03(2H，d)，7.20(1H，br.s)，7.50(1H，br.s)，7.84(2H，d)，8.03(2H，dd)，8.68(2H，dd)，13.12(1H，br.s)。LCMS(2)Rt 1.68min；m/z(ES+)295。
按照类似于实施例B-1所述的方式，制备了实施例B-2到B-6中所述的化合物。
实施例B-2
2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
1H NMR(DMSO)3.82(3H，s)，3.85(3H，s)，6.82(1H，dd)，7.02(2H，d)，7.06(1H，br.s)，7.34(1H，d)，7.42(1H，br.s)，7.87(2H，d)，7.92(1H，d)，8.01(1H，d)，11.30(1H，br.s)，12.32(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.25min；m/z(ES+)363。
实施例B-3
2-(苯并[b]噻吩-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
1H NMR(DMSO)3.83(3H，s)，7.04(2H，d)，7.16(1H，br.s)，7.50(2H，m)，7.57(1H，br.s)，7.87(2H，d)，8.06(1H，d)，8.41(1H，s)，9.12(1H，d)，12.84(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.77min；m/z(ES+)350。
实施例B-4
4-(4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
LCMS(2)Rt：2.55min；m/z(ES+)347。
实施例B-5
2-(2，6-二氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
1H NMR(DMSO)3.84(3H，s)，7.10(2H，d)，7.39(2H，t)，7.66(1H，br.s)，7.67(1H，br.s)，7.73(1H，m)，8.24(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.99min；m/z(ES+)331。
实施例B-6
4-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
1H NMR(DMSO)3.81(3H，s)，6.97(2H，d)，7.14(1H，br.s)，7.43(1H，ddd)，7.47(1H，br.s)，7.85(2H，d)，7.95(1H，ddd)，8.17(1H，d)，8.65(1H，d)，13.24(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：1.99min；m/z(ES+)295。
一般方法C
一般方法C包括如上面路线3中所述的一系列反应。
实施例C-1
2-(2，6-二氟苯基)-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
步骤a-2-(羟基亚氨基)-3-氧代-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯
向搅拌的甲基吡啶酰基乙酸乙酯(0.500g，2.6mmol)在乙酸(0.5mL)中的溶液中滴加亚硝酸钠(0.238g，3.4mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将得到的溶液在室温下搅拌2小时，然后加入水(0.5mL)并将反应搅拌另外2小时。混合物用Et2O提取并将合并的有机相用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到2-(羟基亚氨基)-3-氧代-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(0.353g，1.6mmol，61％)，为白色固体。1HNMR(DMSO)δ1.17(3H，t)，4.22(2H，q)，7.74(1H，m)，8.04-8.11(2H，m)，8.74(1H，m)，12.87(1H，s)。LCMS(2)Rt：1.09min；m/z(ES+)223。
步骤b-2-(2，6-二氟苯基)-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
将2-(羟基亚氨基)-3-氧代-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(0.300g，1.4mmol)、乙酸铵(0.104g，1.4mmol)和2，6-二氟苯甲醛(0.145mL，1.3mmol)在乙酸(6mL)中的混合物在微波中在160℃加热2分钟。将反应混合物用MeOH稀释并通过使用MP-TsOH树脂柱体(2500mg)的SPE进行纯化。获得的粗混合物用制备性HPLC纯化，得到2-(2，6-二氟苯基)-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.029g，0.09mmol，7％)，为浅白色固体。LCMS(2)Rt：2.46min；m/z(ES+)330。
步骤c-2-(2，6-二氟苯基)-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
根据实施例B-1所述的方法，从2-(2，6-二氟苯基)-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.029g，0.09mmol)制备，得到2-(2，6-二氟苯基)-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.0025g，0.008mmol，9％)。1H NMR(DMSO)δ7.27(2H，t)，7.43(1H，dd)，7.62(1H，m)，7.86(1H，br.s)，7.98(1H，br.dd)，8.29(1H，br.d)，8.65(1H，ddd)，11.38(1H，br.s)，13.28(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.28min；m/z 301。
一般方法D
一般方法D包括如上面路线4中所述的一系列反应。反应顺序基于如J.Org.Chem.(1960)25，1151-1154中所述的得到被二芳基取代的噁唑的途径。
2，6-二氟苯甲酸钠
向2，6-二氟苯甲酸(1.00g，6.3mmol)在EtOH和水(5∶1，60mL)中的溶液中加入1N的氢氧化钠水溶液(6.33mL，6.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后真空除去溶剂，得到2，6-二氟苯甲酸钠(1.22g，6.3mmol，定量)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO)δ6.89(2H，m)，7.15(1H，m)。
实施例D-1
2-(2，6-二氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噁唑-5-甲酰胺
步骤a-2-溴-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯
向对-甲氧苯酰基乙酸乙酯(1.00g，4.5mmol)在乙醇(14mL)中的溶液中在50℃加入三乙胺(0.63mL，4.5mmol)，然后加入过溴化吡啶氢溴酸盐(1.44g，4.5mmol)，然后将得到的混合物在50℃搅拌2小时。将反应冷却室温并倾入到EtOAc中。然后将有机相用饱和碳酸氢钠溶液和0.5M的HCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到2-溴-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1.209g，4.0mmol，89％)，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t)，3.89(3H，s)，4.28(2H，q)，5.62(1H，s)，6.96(2H，d)，7.98(2H，d)。LCMS(2)Rt：3.06min；m/z(ES+)301/303。
步骤b-3-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氧代丙烷-2-基2，6-二氟苯甲酸酯
将2-溴-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(0.090g，0.3mmol)和2，6-二氟苯甲酸钠(0.054g，0.30mmol)在乙醇(2mL)中的溶液在120℃在微波中加热10分钟。将反应混合物用EtOAc(25mL)和水(25mL)稀释，将有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，使用梯度为含0-40％的EtOAc的己烷，得到3-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氧代丙烷-2-基2，6-二氟苯甲酸酯(0.108g，0.29mmol，96％)，为透明的膜。1H NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t)，3.89(3H，s)，4.30(2H，m)，6.47(1H，s)，6.97(4H，m)，7.46(1H，m)，8.06(2H，d)。LCMS(1)Rt：2.26min；m/z(ES+)379。
步骤c-2-(2，6-二氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噁唑-5-甲酸乙酯
向3-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氧代丙烷-2-基2，6-二氟苯甲酸酯(0.082g，0.22mmol)在乙酸(3mL)中的搅拌的溶液中加入乙酸铵(0.125g，1.62mmol)并将反应混合物加热至回流3小时。加入另一份的乙酸铵(0.017g，0.22mmol)并将反应混合物加热至回流1小时。将反应用水稀释，用EtOAc提取。有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，使用含15％EtOAc的己烷作为洗脱液，得到2-(2，6-二氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噁唑-5-甲酸乙酯(0.041g，0.11mmol，53％)，为白色的结晶固体。1H NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t)，3.87(3H，s)，4.43(2H，q)，6.99(2H，d)，7.07(2H，t)，7.49(1H，m)，8.15(2H，d)。LCMS(1)Rt：2.46min；m/z(ES+)360。
步骤d-2-(2，6-二氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噁唑-5-甲酸
向2-(2，6-二氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噁唑-5-甲酸乙酯(0.030g，0.08mmol)在THF和水(1∶1，3mL)中的搅拌的溶液中加入氢氧化锂水合物(0.008g，0.33mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。真空除去THF并加入1N的HCl水溶液，通过过滤收集生成的沉淀物，得到2-(2，6-二氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噁唑-5-甲酸(0.027g，0.08mmol，98％)，为白色固体，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(1)Rt：1.24min；m/z(ES+)332。
步骤e-2-(2，6-二氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噁唑-5-甲酰胺
向2-(2，6-二氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噁唑-5-甲酸(0.026g，0.08mmol)和羟基苯并三唑一水合物(0.012g，0.08mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入含0.5M氨的二氧杂环己烷(0.471mL，0.24mmol)并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(0.015g，0.08mmol)并将得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。在进一步加入羟基苯并三唑一水合物(0.008g，0.05mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(0.010g，0.05mmol)和含0.5M氨的二氧杂环己烷(0.315mL，0.1116mmol)后，将反应混合物在室温下搅拌4小时。真空蒸发溶剂，并将残余物在DCM(10mL)和水(10mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空除去溶剂。残余物用制备性HPLC纯化，得到2-(2，6-二氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噁唑-5-甲酰胺(0.018g，0.05mmol，69％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ3.88(3H，s)，7.03(2H，d)，7.25(2H，t)，7.68(1H，m)，8.21(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.80；m/z(ES+)331。
一般方法E
一般方法E包括如上面路线5中所述的一系列反应。
实施例E-1
2-(2，6-二氟苯基)-5-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-2-氨基-3-氧代-3-(噻吩-2-基)丙酸乙酯盐酸盐
(参见J.Am.Chem.Soc.(2005)127，5784-5785)
向叔丁醇钾(0.84g，7.5mmol)在干燥THF(5.25mL)中的搅拌的溶液中在氮气下在-78℃滴加被冷却(-78℃)的N-(二苯基亚甲基)氨基乙酸乙酯(2.00g，7.5mmol)在干燥THF(3mL)中的溶液。将得到的溶液在-78℃搅拌30分钟，并将其通过导管加入到在氮气下的、在-78℃的搅拌的2-噻吩羰基氯(0.80mL，7.5mmol)在干燥THF(3mL)中的搅拌的溶液中。将得到的混合物在-78℃搅拌1小时。将反应回温到室温，然后加入3N的HCl水溶液(7.5mL)并将混合物搅拌15分钟。然后将得到的混合物真空浓缩，用水稀释并用Et2O洗涤。将水相蒸干，得到2-氨基-3-氧代-3-(噻吩-2-基)丙酸乙酯盐酸盐(1.345g)，为浅白色固体，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(2)Rt：1.44min；m/z(ES+)214。
步骤b-2-(2，6-二氟苯甲酰胺基)-3-氧代-3-(噻吩-2-基)丙酸乙酯
向2-氨基-3-氧代-3-(噻吩-2-基)丙酸乙酯盐酸盐(0.44g)、羟基苯并三唑一水合物(0.417g，2.7mmol)和2，6-二氟苯甲酸(0.431g，2.7mmol)在DMF(5.5mL)中的搅拌的混合物中加入三乙胺(0.38mL，5.2mmol)，然后加入1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(0.575g，3.0mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物在水和DCM之间分配。分离有机相，用水洗涤，用MgSO4干燥并真空除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用含20％EtOAc的己烷作为洗脱液，得到2-(2，6-二氟苯甲酰胺基)-3-氧代-3-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(0.123g，0.35mmol，20％)。1H NMR(CDCl3)1.27(3H，t)，4.28(2H，m)，6.21(1H，d)，7.00(2H，t)，7.26(1H，dd)，7.44(2H，m)，7.83(1H，dd)，8.20(1H，dd)。LCMS(1)Rt：2.10min；m/z(ES+)354。
步骤c-2-(2，6-二氟苯基)-5-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酸乙酯
将2-(2，6-二氟苯甲酰胺基)-3-氧代-3-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(0.120g，0.34mmol)在三氯氧磷(0.4mL，4.29mmol)中的溶液在75℃搅拌过夜。将反应冷却到室温，然后将其倾入到冰-水中。将生成的混合物用固体碳酸氢钠碱化，然后用EtOAc提取。将合并的有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酸酯(0.096g，0.29mmol，84％)，为褐色固体。1H NMR(CDCl3)1.40(3H，t)，4.23(2H，q)，7.00(2H，t)，7.11(1H，dd)，7.40(1H，m)，7.45(1H，dd)，8.07(1H，dd)。LCMS(1)Rt：2.58min；m/z(ES+)336。
步骤d-2-(2，6-二氟苯基)-5-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酸
向2-(2，6-二氟苯基)-5-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酸乙酯(0.096g，0.29mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中加入1M的氢氧化钾溶液(8mL，8.0mmol)并将得到的混合物在55℃搅拌过夜。将反应冷却到室温，用4N HCl酸化并用DCM提取。将合并的有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酸(0.078g，0.25mmol，89％)，为灰白色固体，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(1)Rt：1.41min；m/z(ES+)308。
步骤e-2-(2，6-二氟苯基)-5-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酰胺
向2-(2，6-二氟苯基)-5-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酸(0.078g，0.25mmol)和羟基苯并三唑一水合物(0.039g，0.25mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入含0.5M氨的二氧杂环己烷溶液(1.5mL，0.75mmol)并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(0.054g，0.28mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物用制备性HPLC纯化，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酰胺(0.0031g，0.01mmol，4％)，为白色固体。1H NMR(DMSO)7.25(1H，dd)，7.40(2H，t)，7.69-7.76(3H，m)，7.84(1H，dd)，8.17(1H，dd)。LCMS(2)Rt：2.73min；m/z(ES+)307。
按照类似于实施例E-1所述的方式，制备了实施例E-2到E-4中所述的化合物。
实施例E-2
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR()δ3.84(3H，s)，7.10(2H，d)，7.39(2H，t)，7.66(1H，br.s)，7.67(1H，br.s)，7.73(1H，m)，8.24(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.99min；m/z(ES+)331。
实施例E-3
2-(1H-吲哚-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ3.85(3H，s)，7.09(2H，d)，7.25(2H，m)，7.52(1H，dd)，7.59(1H，br.s)，7.79(1H，br.s)，8.23(1H，d)，8.39(3H，m)，11.96(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.73min；m/z(ES+)334。
实施例E-4
2-(1H-吲哚-3-基)-5-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ7.21-7.29(3H，m)，7.53(1H，dd)，7.64(1H，br.s)，7.76(1H，dd)，7.80(1H，br.s)，8.20(1H，dd)，8.22(1H，d)，8.39(1H，dd)，11.99(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.73min；m/z(ES+)310。
一般方法F
一般方法F包括如上面路线6中所述的一系列反应。
硼酸合成
4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基硼酸
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯酚(0.120g，0.55mmol)、1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(0.100g，0.54mmol)、碳酸钾(0.226g，1.64mmol)和18-冠-6(0.072g，0.27mmol)在MeCN(3mL)中的混合物在微波中在180℃加热10分钟。将混合物用MeOH和少量的水稀释，并通过使用MP-TsOH树脂(1000mg)柱体的SPE进行纯化。真空除去溶剂，得到4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基硼酸(0.129g，0.52mmol，95％)，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(1)Rt：1.55；m/z(ES+)250。
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基硼酸
与类似于制备4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基硼酸的方法进行制备。LCMS(1)Rt：1.19；m/z(ES+)210。
4-(2-吗啉基乙氧基)苯基硼酸
与类似于制备4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基硼酸的方法进行制备。LCMS(1)Rt：1.18；m/z(ES+)252。
4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸
向2-(4-溴苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷(0.120g，0.4mmol)和碳酸钾(0.056g，0.4mmol)在DMF(3mL)中的搅拌的混合物中加入N-乙酰基哌嗪(0.052g，0.4mmol)并将得到的反应混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂。将残余物悬浮在MeOH中并通过使用MP-TsOH树脂(1000mg)柱体的SPE进行纯化，得到4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸，为油状物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(1)Rt：1.04min；m/z(ES+)263。
4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸
与类似于制备4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸的方法进行制备。LCMS(1)Rt：0.91min；m/z(ES+)235。
4-((2-吗啉基乙氧基)甲基)苯基硼酸
与类似于制备4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸的方法进行制备。LCMS(1)Rt：0.27min；m/z(ES+)266。
4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向2-(4-溴苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷(0.114g，0.4mmol)和碳酸钾(0.060g，0.43mmol)在DMF(3mL)中的搅拌的混合物中加入1-哌嗪甲酸叔丁酯(0.071g，0.4mmol)并将得到的反应混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到粗制4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(1)Rt：2.56min；m/z(ES+)403。
实施例F-1
2-(2，6-二氟苯基)-5-苯基噁唑-4-甲酰胺
步骤a-5-氨基-2-(2，6-二-氟苯基)噁唑-4-甲腈
向氨基丙二腈对甲苯磺酸盐(0.050g，0.2mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液中加入2，6-二氟苯甲酰氯(27ul，0.21mmol)并将得到的溶液在微波中在120℃加热5分钟。将溶液用EtOAc和水稀释。有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲腈(0.030g，0.14mmol，69％)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO)δ7.30(2H，t)，7.61(1H，m)，8.14(2H，br.s)。LCMS(1)Rt：1.59min；m/z(ES+)222。
步骤b-5-溴-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲腈
向溴化铜(2.02g，9.0mmol)在干燥乙腈(64mL)中的搅拌的溶液中在氮气中在0℃加入亚硝酸叔丁酯(0.60mL，5.0mmol)。然后分份加入5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲腈。将得到的溶液在0℃搅拌30分钟，然后回温到室温并搅拌另外30分钟。将反应在水和Et2O之间分配。将有机层用1M的HCl洗涤并将合并的水相用Et2O提取。将合并的有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂。将残余物用硅胶色谱法纯化，使用梯度为含0-20％EtOAc的己烷，得到5-溴-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲腈(0.487g，1.7mmol，38％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.02(2H，t)，7.47(1H，m)。LCMS(1)Rt：2.20min。
步骤c-5-溴-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
将5-溴-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲腈(0.010g，0.04mmol)在浓H2SO4(0.4mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。将反应用饱和的碳酸氢钠溶液中和并用EtOAc提取。有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到5-溴-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.010g，0.03mmol，94％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ5.79(1H，br.s)，6.95(1H，br.s)，7.07(2H，t)，7.49(1H，m)。LCMS(1)Rt：1.59min；m/z(ES+)303/305。
步骤d-2-(2，6-二氟苯基)-5-苯基噁唑-4-甲酰胺
将5-溴-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.060g，0.2mmol)、苯基硼酸(0.048g，0.4mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.008g，0.01mmol)和1M碳酸钠溶液(0.395mL，0.4mmol)在乙腈(4mL)中的混合物在微波中在150℃加热15分钟。将反应混合物在1M氢氧化钠溶液和EtOAc之间分配并将水相用EtOAc洗涤。将有机相通过MP-SH树脂柱体(0.5g)并真空除去溶剂。残余物用制备性HPLC纯化，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-苯基噁唑-4-甲酰胺(0.0047g，0.02mmol，8％)，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ7.40(2H，t，)，7.54(3H，m)，7.75(3H，m)，8.24(2H，m)。LCMS(2)Rt：2.89min；m/z(ES+)301。
实施例F-2
2-(2，6-二氟苯基)-5-(吡啶-2-基)噁唑-4-甲酰胺
将5-溴-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲腈(0.050g，0.16mmol)、三正丁基(2-吡啶基)锡(0.120g，0.32mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.010g，0.008mmol)在乙腈(2.5mL)中的混合物在微波中在150℃加热15分钟。将反应用MeOH稀释并通过MP-SH树脂柱体(0.5g)，然后通过使用MP-TsOH树脂(500mg)柱体的SPE进行纯化，并真空除去溶剂。残余物用制备性HPLC纯化，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(吡啶-2-基)噁唑-4-甲酰胺(0.029g，0.10mmol，58％)，为白色固体。1H NMR(DMSO)7.41(2H，t)，7.55(1H，ddd)，7.76(1H，m)，7.88(1H，br.s)，8.06(1H，ddd)，8.32(1H，dt)，8.77(1H，ddd)，9.10(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.23min；m/z(ES+)302。
按照类似于实施例F-1所述的方式，制备了实施例F-3到F-37中所述的化合物。
实施例F-3
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(二甲基氨基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ3.01(6H，s)，6.81(2H，d)，7.38(2H，t)，7.57(1H，br.s)，7.58(1H，br，s)，7.71(1H，m)，8.16(2H，d)。LCMS(2)Rt：3.16min；m/z(ES+)344。
实施例F-4
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-吗啉基苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ3.28(4H，m)，3.76(4H，m)，7.07(2H，d)，7.38(2H，t)，7.63(1H，br.s)，7.64(1H，br.s)，7.72(1H，m)，8.17(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.90min；m/z(ES+)386。
实施例F-5
2-(2，6-二氟苯基)-5-(噻吩-3-基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ7.40(2H，t)，7.73(4H，m)，7.87(1H，dd)，8.68(1H，dd)。
LCMS(2)Rt：2.90min；m/z(ES+)307。
实施例F-6
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ3.30(3H，s)，7.42(2H，t)，7.77(1H，m)，7.90(2H，br.s)，8.09(2H，d)，8.48(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.46min；m/z(ES+)379。
实施例F-7
2-(2，6-二氟苯基)-5-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ3.11(6H，s)，6.77(1H，d)，7.38(2H，t)，7.62(1H，br.s)，7.65(1H，br.s)，7.71(1H，m)，8.34(1H，dd)，8.95(1H，dd)。LCMS(2)Rt：2.37min；m/z(ES+)345。
实施例F-8
2-(2，6-二氟苯基)-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ7.42(2H，t)，7.77(1H，m)，7.92(1H，br.s)，7.94(1H，br.s)，8.21(2H，dd)，8.76(2H，dd)。LCMS(2)Rt：2.18min；m/z(ES+)302。
实施例F-9
2-(2，6-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺H
1H NMR(DMSO)7.41(2H，t)，7.59(1H，ddd)，7.76(1H，m)，7.85(2H，br.s)，8.60(1H，ddd)，8.67(1H，dd)，9.32(1H，dd)。LCMS(2)Rt：2.18min；m/z(ES+)302。
实施例F-10
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
使用如上所述被合成的4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸制备标题化合物。1H NMR(DMSO)δ.2.15(3H，s)，2.35(8H，m)，3.52(2H，s)，7.40(2H，t)，7.45(2H，d)，7.74(3H，m)，8.18(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.58min；m/z(ES+)413。
实施例F-11
5-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
使用如上所述被合成的4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸制备标题化合物。1H NMR(DMSO)δ.1.91(3H，s)，2.33(2H，m)，2.40(2H，m)，3.44(4H，m)，3.57(2H，s)，7.40(2H，t)，7.48(2H，d)，7.74(3H，m)，8.20(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.44min；m/z(ES+)441。
实施例F-12
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-((2-吗啉基乙氧基)甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
使用如上所述被合成的4-((2-吗啉基乙氧基)甲基)苯基硼酸制备标题化合物，其作为甲酸盐被分离。1H NMR(DMSO)3.53(6H，m)，4.03(6H，m)，4.89(2H，s)，7.42(2H，t)，7.75(3H，m)，7.86(2H，s)，8.38(2H，d)，8.50(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.46min；m/z(ES+)443。
实施例F-13
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
使用如上所述被合成的4-(2-吗啉基乙氧基)苯基硼酸制备标题化合物。1H NMR(DMSO)δ.2.48(4H，t)，2.72(2H，t)，3.58(4H，t)，4.17(2H，t)，7.10(2H，d)，7.39(2H，t)，7.68(1H，br.s)，7.69(1H，br.s)，7.72(1H，m)，8.22(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.69min；m/z(ES+)430。
实施例F-14
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
使用如上所述被合成的4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基硼酸制备标题化合物。1H NMR(DMSO)δ.1.39(2H，m)，1.76(4H，m)，2.45(4H，m)，2.68(2H，m)，4.15(2H，t)，7.10(2H，d)，7.39(2H，t)，7.68(1H，br.s)，7.69(1H，br，s)，7.73(1H，m)，8.22(2H，d).LCMS(2)Rt：3.38min；m/z(ES+)428。
实施例F-15
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
使用如上所述被合成的4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基硼酸制备标题化合物。1H NMR(DMSO)2.22(6H，s)，2.64(2H，t)，4.13(2H，t)，7.10(2H，d)，7.39(2H，t)，7.68(1H，br.s)，7.69(1H，br.s)，7.72(1H，m)，8.22(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.86min；m/z(ES+)388。
实施例F-16
5-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-4-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基)苄基氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(DMSO)1.41(9H，s)，4.19(2H，d)，7.38(2H，d)，7.40(2H，t)，7.51(1H，t)，7.74(3H，m)，8.17(2H，d)。LCMS(2)Rt：3.14min；m/z(ES+)430。
步骤b-5-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
向4-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(0.110g，0.26mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入含4M HCl的二氧杂环己烷(1.5mL，6.0mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后真空除去溶剂，残余物用制备性HPLC纯化，得到5-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.0366g，0.11mmol，43％)，为白色固体，为甲酸盐的形式。1H NMR(DMSO)3.95(2H，s)，7.40(2H，t)，7.55(2H，d)，7.74(3H，m)，8.21(2H，d)，8.33(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.30min；m/z(ES+)330。
实施例F-17
5-(4-氨基甲酰基苯基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ7.41(2H，t)，7.53(1H，br.s)，7.75(1H，m)，7.81(2H，br.s)，8.01(2H，d)，8.12(1H，br.s)，8.32(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.08min；m/z(ES+)344。
实施例F-18
2-(2，6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)3.94(3H，s)，7.01(1H，d)，7.40(2H，t)，7.70-7.80(3H，m)，8.51(1H，dd)，9.01(1H，dd)。LCMS(2)Rt：2.74min；m/z(ES+)332。
实施例F-19
2-(2，6-二氟苯基)-5-(6-吗啉基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)3.60(4H，m)，3.71(4H，m)，6.98(1H，d)，7.39(2H，t)，7.66(1H，br.s)，7.68(1H，br.s)，7.72(1H，m)，8.39(1H，dd)，8.97(1H，d)。LCMS(2)Rt：2.64min；m/z(ES+)387。
实施例F-20
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(吗啉基甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)2.38(4H，br.t)，3.53(2H，s)，3.59(4H，t)，7.40(2H，t)，7.47(2H，d)，7.74(3H，m)，8.19(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.67min；m/z(ES+)400。
实施例F-21
5-(4-苯磺酰胺)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)7.41(2H，t)，7.52(2H，s)，7.76(1H，m)，7.84(2H，br.s)，7.96(2H，d)，8.40(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.25min；m/z(ES+)380。
实施例F-22
5-(4-氨基苯基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ5.78(2H，br.s)，6.64(2H，d)，7.37(2H，t)，7.54(2H，br.s)，7.70(1H，m)，8.01(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.36min；m/z(ES+)316。
实施例F-23
5-(4-乙酰胺基苯基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ2.09(3H，s)，7.39(2H，t)，7.70-7.74(5H，m)，8.21(2H，d)，10.24(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.28min；m/z(ES+)358。
实施例F-24
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
使用如上所述被合成的4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基硼酸制备标题化合物。在用制备性HPLC纯化后，将化合物通过使用MP-TsOH(500mg)柱体的SPE进行纯化。1H NMR(DMSO)δ1.38(2H，m)，1.50(4H，五重峰)，2.44(4H，br.t)，2.68(2H，t)，4.15(2H，t)，7.09(2H，d)，7.52(1H，ddd)，7.61(1H，d)，7.64(1H，br.s)，7.70-7.76(2H，m)，8.22(2H，d)。LCMS(2)Rt：3.45min；m/z(ES+)444/446。
实施例F-25
2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
使用如上所述被合成的4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基硼酸制备标题化合物。在用制备性HPLC纯化后，将化合物通过使用MP-TsOH(500mg)柱体的SPE进行纯化。1H NMR(DMSO)δ1.39(2H，m)，1.50(4H，五重峰)，2.44(4H，br.t)，2.67(2H，t)，4.15(2H，t)，7.08(2H，d)，7.63(1H，br.s)，7.68-7.76(3H，m)，7.78(1H，br.s)，8.21(2H，d)。LCMS(2)Rt：3.60min；m/z460/462/464。
实施例F-26
2-(2-氟苯基)-5-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
使用如上所述被合成的4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基硼酸制备标题化合物。1H NMR(DMSO)δ1.36-1.42(2H，m)，1.51(4H，五重峰)，2.47(4H，br s)，2.70(2H，t)，4.16(2H，t)，7.10(2H，d)，7.41-7.49(2H，m)，7.62-7.68(2H，m)，7.71(1H，br s)，8.17(1H，ddd)，8.30(2H，d)。LCMS(2)Rt：3.31min；m/z410。
实施例F-27
2-(2-氟苯基)-5-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ2.49(4H，m)，2.73(2H，t)，3.59(4H，t)，4.18(2H，t)，7.11(2H，d)，7.41-7.49(2H，m)，7.43(1H，ddd)，7.47(1H，ddd)，7.62-7.68(2H，m)，7.72(1H，br s)，8.18(1H，ddd)，8.30(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.67min；m/z412。
实施例F-28
2-(2，6-二氟苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，4.00(3H，s)，5.53(1H，br s)，6.67(1H，d)，7.08(2H，t)，7.26(1H，br s)，7.47(1H，tt)，7.92(1H，dd)，8.35(1H，d)。LCMS(2)Rt：2.68min；m/z(ES+)361。
实施例F-29
5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ5.53(1H，br s)，6.03(2H，s)，6.92(1H，d)，7.08(2H，t)，7.22(1H，br s)，7.47(1H，五重峰)，7.96(1H，s)，8.01(1H，d)。LCMS(2)Rt：2.84min；m/z(ES+)345。
实施例F-30
2-(2，6-二氟苯基)-5-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO).δ3.41(2H，br s)，3.64(6H，br m)，7.40(2H，t)，7.53-7.56(1H，m)，7.63(1H，t)，7.71-7.79(3H，m)，8.24-8.26(1H，m)，8.33(1H，t)。LCMS(2)Rt：2.27min；m/z(ES+)414。
实施例F-31
2-(2，6-二氟苯基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ1.50-1.63(6H，br m)，3.32(2H，br m)，3.61(2H，brm)，7.41(2H，t)，7.50-7.51(1H，m)，7.62(1H，t)，7.71-7.80(3H，m)，8.23-8.27(1H，m)，8.31(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.71min；m/z(ES+)412。
实施例F-32
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯胺
通过用微波照射将在MeCN(2ml)中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯胺(0.219g，1mmol)、碘化钾(0.006g，0.03mmol)、碳酸钾(0.060g，0.4mmol)和1-(2-氯乙基)-哌啶(0.050g，0.3mmol)加热到110℃历时10分钟来制备N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯胺。将粗反应用制备性HPLC纯化，得到产物，为白色固体(0.009g，0.027mmol)。LCMS(3)2.50min；m/z(ES+)331。
步骤b-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
从根据上述步骤a中所述被合成的N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯胺制备标题化合物。1H NMR(DMSO)δ1.35-1.45(2H，m)，1.49-1.58(4H，m)，2.35-2.45(4H，m)，2.45-2.55(2H，m)，3.21(2H，q)，6.15(1H，t)，6.70(2H，d)，7.39(2H，t)，7.55(2H，br.s)，7.65-7.75(1H，m)，8.08(2H，d)。LCMS(2)3.19min；m/z(ES+)427。
实施例F-33
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯胺
通过用微波照射将在MeCN(2ml)中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯胺(0.219g，1mmol)、碘化钾(0.006g，0.03mmol)、碳酸钾(0.060g，0.4mmol)和2-二甲基氨基氯乙烷盐酸盐(0.043g，0.3mmol)加热到110℃历时10分钟，制备N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯胺。将粗反应用制备性HPLC纯化，得到所需的化合物，为白色固体，(0.025g，0.086mmol)。LCMS(3)2.12min；m/z(ES+)291
步骤b-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
从根据上述步骤a中所述被合成的N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯胺制备标题化合物。1HNMR(DMSO)δ2.20(6H，s)，2.48(2H，t)，3.19(2H，q)，6.15(1H，t)，6.70(2H，d)，7.39(2H，t)，7.55(2H，br.s)，7.65-7.75(1H，m)，8.08(2H，d)。LCMS(2)2.65min；m/z(ES+)387。
实施例F-34
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-吗啉基乙基氨基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a：N-(2-吗啉基乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯胺
通过用微波照射将在MeCN(2ml)中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯胺(0.219g，1mmol)、碘化钾(0.006g，0.03mmol)、碳酸钾(0.060g，0.4mmol)和2-N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.056g，0.3mmol)加热到110℃历时10分钟，制备N-(2-吗啉基乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯胺。粗反应用制备性HPLC纯化，得到所需化合物，为灰白色固体(0.030g，0.090mmol)。LCMS(3)1.91min；m/z(ES+)333
步骤b：2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-吗啉基乙基氨基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
从根据上述步骤a中所述被合成的N-(2-吗啉基乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯胺制备标题化合物。1H NMR(DMSO)δ2.4-2.5(4H，m)，2.52(2H，t)，3.21(2H，q)，3.6(4H，t)，6.15(1H，t)，6.70(2H，d)，7.39(2H，t)，7.55(2H，br.s)，7.65-7.75(1H，m)，8.08(2H，d)。LCMS(2)2.57min；m/z(ES+)429。
实施例F-35
2-(2，6-二氟苯基)-5-(萘-1-基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ7.34-7.40(2H，m)，7.48(1H，br s)，7.56(1H，br s)，7.58-7.62(2H，m)，7.63-7.68(1H，m)，7.69-7.77(1H，m)，7.82-7.86(1H，m)，7.87-7.91(1H，m)，8.04-8.08(1H，m)，8.12-8.16(1H，m)。LCMS(2)2.97min；m/z(ES+)351。
实施例F-36
2-(2，6-二氟苯基)-5-(1H-吲哚-4-基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ6.82(1H，s)，7.42(1H，t)，7.35-7.42(2H，m)，7.48-7.59(4H，m)，7.70-7.80(1H，m)，8.19(1H，d)，11.32(1H，br.s)。LCMS(2)2.49min；m/z(ES+)340。
实施例F-37
2-(2，6-二氟苯基)-5-(喹啉-8-基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ7.33-7.40(3H，m)，7.47(1H，br.s)，7.61(1H，dd)，7.68-7.78(2H，m)，8.06(1H，dd)，8.19(1H，dd)，8.48(1H，dd)，8.90(1H，dd)。LCMS(2)2.35min；m/z(ES+)352。
一般方法G-J
实施例G-1
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-4-(4-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用如上所述被合成的4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，以类似于实施例F-1合成所述的过程制备。获得的产物无需进一步纯化即可使用。LCMS(2)Rt：3.52min；m/z(ES+)499。
步骤b-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
向4-(4-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.100g，0.2mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入含4M HCl的二氧杂环己烷(2mL，8.0mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物用制备性HPLC纯化，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.043g，0.1mmol，50％)，为白色固体，作为甲酸盐形式。1H NMR(DMSO)2.44(4H，m)，2.88(4H，m)，3.55(2H，s)，7.40(2H，t)，7.47(2H，d)，7.75(3H，m)，8.19(2H，d)，8.32(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.63min；m/z(ES+)399。
实施例G-2
2-(2，6-二氟苯基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺二盐酸盐
步骤a-4-(5-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
以类似于实施例F-1所述的合成过程制备。产物用硅胶柱色谱法纯化，使用的梯度为含30-75％的EtOAc的己烷。1H NMR(CDCl3)δ1.49(9H，s)，3.56(4H，m)，3.67(4H，m)，5.55(1H，br.d)，6.70(1H，d)，7.07(2H，t)，7.18(1H，br.d)，7.46(1H，m)，8.69(1H，dd)，9.01(1H，dd)。LCMS(1)Rt：2.31min；m/z(ES+)486。
步骤b-2-(2，6-二氟苯基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺
将含4-(5-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.227g，0.47mmol)的DCM(3mL)和含4N HCl的二氧杂环己烷(2mL，8.0mmol)的混合物在室温下搅拌48小时。真空除去溶剂，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺(0.211g，0.46mmol，98％)，为白色固体，为二盐酸盐形式。1H NMR(DMSO)δ3.20(4H，m)，3.90(4H，t)，7.11(1H，d)，7.39(2H，t)，7.73(3H，m)，8.44(1H，dd)，9.0(1H，d)，9.24(1H，br.s)，9.30(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.38min；m/z(ES+)386。
实施例G-3
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
以类似于实施例G-2所述方法制备。将最终产物悬浮在碳酸氢钠饱和溶液中并用EtOAc和DCM提取。将合并的有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺，为黄色固体。1H NMR(DMSO)δ.2.84(4H，m)，3.20(4H，m)，7.03(2H，d)，7.38(2H，t)，7.61(1H，br.s)，7.62(1H，br.s)，7.72(1H，m)，8.15(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.60min；m/z(ES+)385。
实施例G-4
2-(2-氟苯基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例G-3所述方法制备。1H NMR(DMSO)δ2.85(4H，t)，3.21(4H，t)，7.04(2H，d)，7.40-7.50(2H，m)，7.60-7.66(3H，m)，8.16(1H，m)，8.22(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.32min；m/z 367。
实施例G-5
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例G-3所述方法制备。1H NMR(DMSO)δ2.84(4H，m)，3.20(4H，m)，7.02(2H，d)，7.52(1H，ddd)，7.58(1H，br.s).7.60(1H，m)，7.67(1H，br.s)，7.12(1H，m)，8.14(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.59min；m/z(ES+)401/403。
实施例H-1
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
向2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.025g，0.065mmol)在DCE(2mL)中的搅拌的悬浮液中在氮气中在室温下加入37％的甲醛溶液(10uL，0.12mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.066g，0.31mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释并用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。水相用DCM提取并将合并的有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.019g，0.048mmol，72％)，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ.2.36(3H，s)，2.57(4H，t)，3.34(4H，t)，5.49(1H，br.s)，6.97(2H，d)，7.07(2H，t)，7.19(1H，br.s)，7.45(1H，m)，8.31(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.75min；m/z(ES+)399。
实施例H-2
2-(2，6-二氟苯基)-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺
以类似于实施例H-1所述的方式制备，不同之处在于在加入甲醛之前向反应中加入三乙胺(2.6当量)。1H NMR(CDCl3)2.35(3H，s)，2.52(4H，t)，3.70(4H，t)，5.12(1H，br.s)，6.70(1H，d)，7.07(2H，t)，7.18(1H，br.s)，7.46(1H，m)，8.68(1H，dd)，8.99(1H，d)。LCMS(2)Rt：2.54min；m/z(ES+)400。
实施例I-1
5-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
向2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.029g，0.075mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入三乙胺(12uL，0.086mmol)，然后加入乙酰氯(6uL，0.084mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时，并同时加入另一部分的三乙胺(12uL，0.086mmol)和乙酰氯(6uL，0.084mmol)并将反应在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂。将残余物用制备性HPLC纯化，得到5-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.025g，0.059mmol，78％)，为白色固体。1H NMR(DMSO)2.06(3H，s)，3.28(2H，m)，3.56(2H，m，被水掩蔽)，3.59(4H，m)，7.08(2H，d)，7.38(2H，t)，7.63(1H，br.s)，7.64(1H，br.s)，7.72(1H，m)，8.18(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.52min；m/z(ES+)427。
实施例I-2
5-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
以类似于实施例I-1所述的方式制备，不同之处在于最初向反应中加入三乙胺(3.3当量)。1H NMR(DMSO)2.06(3H，s)，3.56(4H，m)，3.63(2H，m)，3.71(2H，m)，7.00(1H，d)，7.39(2H，t)，7.67(1H，br.s)，7.69(1H，br.s)，7.72(1H，m)，8.39(1H，dd)，8.97(1H，d)，.LCMS(2)Rt：2.34min；m/z(ES+)428。
实施例J-1
4-(4-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基)苯基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺
向2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.029g，0.075mmol)在DCM(3mL)中的悬浮液中加入异氰酸甲酯(8uL，0.136mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，得到4-(4-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基)苯基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.026g，0.059mmol，79％)，为黄色固体。1H NMR(DMSO)2.85(3H，d)，3.34(4H，m)，3.56(4H，m)，4.46(1H，br.q)，5.49(1H，br.s)，6.95(2H，d)，7.07(2H，t)，7.20(1H，br.s)，7.46(1H，m)，8.32(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.43min；m/z(ES+)442。
实施例J-2
4-(5-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基)吡啶-2-基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺
向2-(2，6-二氟苯基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺二盐酸盐(0.060g，0.13mmol)在DCM(3mL)中的悬浮液中加入三乙胺(40uL，0.29mmol)，然后加入异氰酸甲酯(12uL，0.20mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物用制备性HPLC纯化，然后通过使用MP-TsOH树脂(500mg)柱体的SPE进行纯化，得到4-(5-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基)吡啶-2-基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.0057g，0.013mmol，10％)，为黄色固体。1H NMR(DMSO)2.58(3H，d)，3.40(4H，m)，3.61(4H，m)，6.54(1H，br.q)，6.99(1H，d)，7.38(2H，t)，7.65(1H，br.s)，7.67(1H，br.s)，7.72(1H，m)，8.37(1H，dd)，8.95(1H，d)。LCMS(2)Rt：2.27min；m/z(ES+)443。
实施例J-3
4-(4-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺
根据实施例J-1所述的方法，从2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺制备标题化合物。1H NMR(DMSO)2.58(3H，d)，3.03(4H，t)，3.40(4H，t)，6.53(1H，q)，6.96(2H，d)，7.28(2H，br.s)，7.29-7.34(4H，m)，7.62(1H，m)，9.12(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.13min；m/z 457。
一般方法K和L
实施例K-1
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-((4-氟苯基磺酰胺基)甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
向5-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.030g，0.082mmol)在DCM(2mL)中的悬浮液中加入三乙胺(25uL，0.18mmol)，然后加入4-氟苯磺酰氯(0.016g，0.082mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后加入三乙胺(13uL，0.093mmol)，随后加入4-氟苯磺酰氯(0.016g，0.082mmol)并将反应搅拌另外3小时。在2小时后，加入三乙胺(6uL，0.043mmol)和4-氟苯磺酰氯(0.008g，0.041mmol)。真空除去溶剂并将残余物用制备性HPLC纯化，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-((4-氟苯基磺酰胺基)甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.0230g，0.047mmol，57％)，为白色固体。1H NMR(DMSO)4.07(2H，d)，7.39(6H，m)，7.74(3H，m)，7.85(2H，m)，8.13(2H，d)，8.32(1H，t)。LCMS(2)Rt：3.07min；m/z(ES+)488。
按照类似于实施例K-1所述的方式，制备了实施例K-2中所述的化合物。
实施例K-2
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(苯基磺酰胺基甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ.4.06(2H，d)，7.38(2H，d)，7.40(2H，t)，7.56-7.66(3H，m)，7.73(3H，m)，7.82(2H，m)，8.13(2H，d)，8.28(1H，t)。LCMS(2)Rt：3.02min；m/z(ES+)470。
实施例L-1
5-(4-(苯甲酰胺基甲基)苯基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
向5-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.030g，0.08mmol)在DCM(2mL)中的悬浮液中加入三乙胺(25uL)，然后加入苯甲酰氯(11uL)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂并将残余物用制备性HPLC纯化，得到5-(4-(苯甲酰胺基甲基)苯基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.0128g，0.03mmol，36％)。1HNMR(DMSO)δ4.54(2H，d)，7.40(2H，t)，7.49(4H，m)，7.55(1H，m)，7.74(3H，m)，7.92(2H，m)，8.18(2H，d)，9.15(1H，t)。LCMS(2)Rt：2.82min；m/z(ES+)434。
按照类似于实施例L-1所述的方式，制备了实施例L-2到L-3中所述的化合物。
实施例L-2
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-((4-氟苯甲酰胺基)甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)4.54(2H，d)，7.32(2H，t)，7.39(2H，t)，7.47(2H，d)，7.73(3H，m)，7.99(2H，dd)，8.18(2H，d)，9.17(1H，t)。LCMS(2)Rt：2.91min；m/z(ES+)452。
实施例L-3
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-((噻吩-2-甲酰胺基)甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)4.52(2H，d)，7.17(1H，dd)，7.39(2H，t)，7.46(2H，d)，7.73(3H，m)，7.79(1H，d)，7.83(1H，d)，8.19(2H，d)，9.14(1H，t)。LCMS(2)Rt：2.78min；m/z(ES+)440。
一般方法M
一般方法M包括如上面路线7中所述的一系列反应。
实施例M-1
5-(4-甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸乙酯
(参见Org.Lett.(2006)8，5231-5234)
将异氰基乙酸乙酯(2.126mL，19.5mmol)和对甲氧基苯氯(2.765g，16.2mmol)在乙腈(20mL)中的溶液搅拌20分钟。然后加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(7.329mL，48.6mmol)并将反应在微波中在110℃加热10分钟。然后真空除去溶剂并将残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用含35％EtOAc的己烷作为洗脱液，得到5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸乙酯(1.211g，4.9mmol，30％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t)，3.87(3H，s)，4.41(2H，q)，6.99(2H，d)，7.85(1H，s)，8.07(2H，d)。LCMS(1)Rt：1.90min；m/z(ES+)248。
步骤b-2-碘-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸乙基酯
向5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸乙酯(2.75g，11.1mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中在氮气中在-78℃滴加含1M二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF(18mL，18mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。滴加碘(5.0g，19.7mmol)在无水THF(10mL)中的溶液并将反应在-78℃搅拌另外1小时。然后使混合物回温到-10℃并加入10％的硫代硫酸钠溶液和EtOAc。水相用EtOAc提取并将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用含10-40％EtOAc的己烷梯度，得到2-碘-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸乙酯(3.33g，8.9mmol，80％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)1.40(3H，t)，3.87(3H，s)，4.41(2H，q)，6.98(2H，d)，8.01(2H，d)。LCMS(1)Rt：2.13min；m/z(ES+)374。
步骤c-5-(4-甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酰胺
向2-碘-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸乙酯(0.100g，0.27mmo1)和2-噻吩硼酸(0.069g，0.54mmol)在乙腈(2mL)中的混合物中加入Pd(dppf)2Cl2(0.010g，0.012mmol)在乙腈(0.2mL)中的溶液，然后加入1M的碳酸钠水溶液(0.535mL，0.54mmol)。将得到的反应混合物在微波中在150℃加热15分钟，然后真空除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用的梯度为含4-90％EtOAc的己烷，得到5-(4-甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酸乙酯，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(1)Rt：2.45min；m/z(ES+)330。
向5-(4-甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酸乙酯在MeOH(2mL)和DCM(0.5mL)中的溶液中加入1M的氢氧化锂水溶液(2mL，2mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，然后加入2M的HCl水溶液(0.125mL)并真空除去溶剂，得到5-(4-甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酸，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(1)Rt：1.34min；m/z(ES+)302。
向5-(4-甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酸在DCM(2mL)和DMF(1mL)中的溶液中加入羟基苯并三唑一水合物(0.022g，0.14mmol)，然后加入含0.5M氨的二氧杂环己烷(1.3mL，0.65mmol)。加入1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(0.078g，0.41mmol)在DMF/DCM(4∶1，O.5mL)中的溶液，并将反应在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物用制备性HPLC纯化，得到5-(4-甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酰胺(0.0128g，0.04mmol，15％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ 3.85(3H，s)，5.53(1H，br.s)，7.00(2H，d)，7.16(1H，dd)，7.17(1H，br.s)，7.48(1H，dd)，7.74(1H，dd)，8.32(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.90min；m/z(ES+)301。
实施例M-2
5-(4-甲氧基苯基)-2-苯基噁唑-4-甲酰胺
向5-(4-甲氧基苯基)-2-苯基噁唑-4-甲酸(根据实施例M-1中关于5-(4-甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酸所述的方法制备，0.032g，0.11mmol)和羟基苯并三唑一水合物(0.02g，0.13mmol)在DCM(2mL)和DMF(1mL)中的溶液中加入含0.5M氨的二氧杂环己烷(1mL，0.5mmol)，然后加入PS-碳二亚胺树脂。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过MP-CO3树脂柱体并真空除去溶剂。将残余物用制备性HPLC纯化，得到5-(4-甲氧基苯基)-2-苯基噁唑-4-甲酰胺(0.008g，0.03mmol，27％)，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ3.85(3H，s)，7.10(2H，d)，7.60(3H，m)，7.66(1H，br.s)，7.78(1H，br.s)，8.14(2H，m)，8.37(2H，d)。LCMS(2)Rt：3.16min；m/z(ES+)295。
按照类似于实施例M-1所述的方式，制备了实施例M-3到M-11中所述的化合物。
实施例M-3
2-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ.3.90(3H，s)，5.58(1H，br.s)，7.03(2H，d)，7.24-7.34(3H，m)，7.51(1H，m)，8.11(1H，m)，8.41(2H，d)。LCMS(2)Rt：3.02min；m/z(ES+)313。
实施例M-4
2-(1H-吲哚-4-基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)3.86(3H，s)，7.12(2H，d)，7.28(1H，dd)，7.37(1H，m)，7.60(1H，dd)，7.63(1H，d)，7.67(1H，br.s)，7.88(2H，m)，8.40(2H，d)，11.53(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.84min；m/z(ES+)334。
实施例M-5
5-(4-甲氧基苯基)-2-(噻吩-3-基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(CDCl3)3.88(3H，s)，5.54(1H，br.s)，7.00(2H，d)，7.19(1H，br.s)，7.44(1H，dd)，7.65(1H，dd)，8.01(1H，dd)，8.32(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.88min；m/z(ES+)301。
实施例M-6
2-(2-氨基甲酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
使用在反应条件下水解成酰胺的2-氰基苯基硼酸制备。1HNMR(DMSO)δ3.84(3H，s)，7.07(2H，d)，7.55(1H，dd)，7.62(2H，m)，7.68(2H，br.s)，7.72(1H，br.s)，8.04(2H，m)，8.30(2H，d)。LCMS(2)Rt：1.96min；m/z(ES+)338。
实施例M-7
2-(3-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ3.91(3H，s)，5.56(1H，br.s)，7.04(2H，d)，7.19-7.23(2H，m)，7.50(1H，m)，7.80(1H，ddd)，7.90(1H，m)，8.37(2H，d)。LCMS(2)Rt：3.15min；m/z(ES+)313。
实施例M-8
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ3.88(3H，s)，5.56(1H，br.s)，7.01(2H，d)，7.17-7.22(3H，m)，8.09(2H，dd)，8.33(2H，d)。LCMS(2)Rt：3.11min；m/z(ES+)313。
实施例M-9
2-(4-氰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ3.82(3H，s)，7.10(2H，d)，7.72(1H，br.s)，7.87(1H，br.s)，8.08(2H，d)，8.30(2H，d)，8.40(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.92min；m/z(ES+)342(M+Na+)。
实施例M-10
2-(2，4-二氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ3.88(3H，s)，5.56(1H，br.s)，6.96-7.06(4H，m)，7.21(1H，br.s)，8.09(1H，m)，8.36(2H，d)。LCMS(2)Rt：3.11min；m/z(ES+)331。
实施例M-11
5-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ3.31(3H，s)，3.85(3H，s)，7.10(2H，d)，7.71(1H，br.s)，7.87(1H，br.s)，8.13(2H，d)，8.36(2H，d)，8.38(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.47min；m/z(ES+)373。
实施例M-12
2-(1H-吲哚-4-基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-5-(4-溴苯基)噁唑-4-甲酸乙酯
根据实施例M-1中关于5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸乙酯所述的过程，从4-溴苯甲酰氯制备。1H NMR(DMSO)δ1.42(3H，t)，4.42(2H，q)，7.61(2H，d)，7.92(1H，s)，7.99(2H，d)。LCMS(1)Rt：2.10min；m/z(ES+)268/270MH+-Et。
步骤b-4-(4-(4-(乙氧基羰基)噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.079g，0.09mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)氧杂蒽(0.100g，0.17mmol)、5-(4-溴苯基)噁唑-4-甲酸乙酯(0.500g，1.69mmol)、1-哌嗪甲酸叔丁酯(0.409g，2.20mmol)和碳酸铯(0.786g，2.41mmol)在二氧杂环己烷(25ml)和叔丁醇(25ml)中的溶液脱气，置于氮气中并加热回流过夜。真空除去溶剂并将残余物在水和DCM之间分配。将有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用含50％EtOAc的己烷作为洗脱液，得到4-(4-(4-(乙氧基羰基)噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.340g，0.85mmol，50％)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t)，1.49(9H，s)，3.28(4H，br.t)，3.59(4H，br.t)，4.42(2H，q)，6.95(2H，d)，7.83(1H，s)，8.05(2H，d)。LCMS(1)Rt：2.67min；m/z(ES+)402。
步骤c-4-(4-(4-(乙氧基羰基)-2-碘噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用实施例M-1中关于合成2-碘-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸乙酯的过程，使用4-(4-(4-(乙氧基羰基)噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备。1H NMR(DMSO)δ1.40(3H，t)，1.57(9H，s)，3.29(4H，br.t)，3.59(4H，br.t)，4.41(2H，q)，6.93(2H，d)，7.99(2H，d)。LCMS(1)Rt：2.58min；m/z(ES+)528。
步骤d-2-(1H-吲哚-4-基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
将2-碘-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸乙酯(0.080g，0.15mmol)、吲哚-4-硼酸(0.048g，0.30mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.006g，0.007mmol)和1M碳酸钠水溶液(0.31ml，0.31mmol)在乙腈(2.5ml)中的混合物在微波中在150℃加热15分钟。将反应混合物用DCM稀释并用1M NaOH洗涤。使有机相通过MP-SH柱体，用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到4-(4-(4-(乙氧基羰基)-2-(1H-吲哚-4-基)噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(1)Rt：2.61min；m/z(ES+)517。
向4-(4-(4-(乙氧基羰基)-2-(1H-吲哚-4-基)噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯在MeOH(10ml)中的溶液中加入1M的KOH水溶液(3ml)并将得到的混合物在55℃搅拌3小时。将反应冷却到室温并真空除去甲醇。然后将反应混合物在DCM和水之间分配并将得到的沉淀物进行过滤收集，得到5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(1H-吲哚-4-基)噁唑-4-甲酸，为钾盐的形式(0.045g，0.09mmol，57％两步收率)。LCMS(1)Rt：1.66min；m/z(ES+)489。
向5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(1H-吲哚-4-基)噁唑-4-甲酸钾盐(0.045，0.09mmol)在DCM(0.9ml)和DMF(0.7ml)中的溶液中加入羟基苯并三唑一水合物(0.018g，0.12mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.027g，0.14mmol)和含0.5M氨的二氧杂环己烷(0.9ml，0.45mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后真空除去溶剂并将残余物用制备性HPLC纯化，得到4-(4-(4-氨基甲酰基-2-(1H-吲哚-4-基)噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.027g，0.06mmol，65％)。LCMS(2)Rt：3.33min；m/z(ES+)488。
向4-(4-(4-氨基甲酰基-2-(1H-吲哚-4-基)噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.027g，0.06mmol)在DCM(1ml)中的悬浮液中加入含4M HCl的二氧杂环己烷(0.5ml，2.0mmol)，并将反应在室温下搅拌2小时。然后将混合物用MeOH稀释并通过使用MP-TsOH柱体(500mg)的SPE进行纯化，得到2-(1H-吲哚-4-基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.0078g，0.02mmol，36％)。1H NMR(DMSO)δ2.86(4H，br.t)，3.22(4H，br.t)，7.06(2H，d)，7.21(1H，t)，7.35(1H，br.t)，7.56-7.60(2H，m)，7.62(1H，d)，7.79(1H，br.s)，7.86(1H，dd)，8.30(2H，d)，11.51(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.36min；m/z(ES+)388。
实施例M-13
5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-(吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例M-12中所述方法制备。1H NMR(DMSO)δ2.85(4H，m)，3.21(4H，m)，7.03(2H，d)，7.61-7.64(2H，m)，7.76(1H，br.s)，8.29(2H，d)，8.45(1H，ddd)，8.75(1H，dd)，9.30(1H，dd)。LCMS(2)Rt：1.74min；m/z(ES+)350。
实施例M-14
5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例M-12中所述方法制备，不同之处在与在由NaOH介导的水解期间，通过使水相酸化并将产物提取到DCM中对反应进行后处理。1H NMR(DMSO)δ2.86(4H，t)，3.23(4H，t)，7.04(2H，d)，7.62(1H，br.s)，7.76(1H，br.s)，8.01(2H，d)，8.29(2H，d)，8.79(2H，d)。LCMS(2)Rt：1.80min；m/z(ES+)350。
实施例M-15
2-(1H-吲哚-5-基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例M-12中所述方法制备。1H NMR(CD3OD)δ3.03(4H，m)，3.31(4H，m)，6.61(1H，d)，7.06(2H，d)，7.36(1H，d)，7.53(1H，d)，7.92(1H，dd)，8.25(2H，d)，8.37(1H，d)。LCMS(1)2.31min；m/z(ES+)388。
实施例M-16
2-(1H-吲哚-6-基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例M-12中关于合成5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(1H-吲哚-4-基)噁唑-4-甲酸所述的方法制备5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(1H-吲哚-6-基)噁唑-4-甲酸，不同之处在于在由NaOH介导的水解期间，通过使水相酸化并将产物提取进入DCM中对反应进行后处理。
向5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(1H-吲哚-6-基)噁唑-4-甲酸(0.038g，0.08mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.036g，0.09mmol)和二异丙基乙胺(0.016ml，0.09mmol)。将溶液在室温下搅拌5分钟，然后加入含0.5M氨的二氧杂环己烷(0.31ml，0.16mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂并将残余物用制备性HpLC纯化，得到4-(4-(4-氨基甲酰基-2-(1H-吲哚-6-基)噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.018g，0.04mmol，46％)。LCMS(2)Rt：3.39min；m/z(ES+)488。
将4-(4-(4-氨基甲酰基-2-(1H-吲哚-6-基)噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.018g，0.04mmol)在MeOH中的溶液装载到MP-TsOH柱体(500mg)上。将柱体用MeOH洗涤并放置2小时。然后将柱体用含2M氨的MeOH洗涤并真空除去溶剂。将残余物用制备性HPLC纯化，得到2-(1H-吲哚-6-基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.006g，0.02mmol，50％)。1H NMR(DMSO)δ2.85(4H，t)，3.20(4H，t)，6.55(1H，m)，7.04(2H，d)，7.55(1H，br.s)，7.56(1H，m)，7.68(1H，br.s)，7.71(1H，d)，7.77(1H，dd)，8.15(1H，s)，8.26(2H，d)，11.48(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.32min；m/z(ES+)388。
实施例M-17
2-(1H-吲唑-4-基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-4-(4-(4-(乙氧基羰基)-2-(1H-吲唑-4-基)噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(4-(4-(乙氧基羰基)-2-碘噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.080g，0.15mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吲唑(0.080g，0.33mmol)和碳酸钠(0.048g，0.45mmol)在甲苯(0.81ml)、乙醇(0.49ml)和水(0.23ml)中的混合物中加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.005g，0.007mmol)并将得到的混合物在微波中在120℃加热60分钟，然后加热另外45分钟。将反应混合物用EtOAc稀释并用1M NaOH洗涤。使有机相通过MP-SH柱体，用MgSO4干燥并真空除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用含10-100％EtOAc的己烷梯度，得到4-(4-(4-(乙氧基羰基)-2-(1H-吲唑-4-基)噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.037g，0.07mmol，47％)，为黄色固体。LCMS(2)Rt：3.57min；m/z(ES+)518。
步骤b-2-(1H-吲唑-4-基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例M-16中所述的方法，从4-(4-(4-(乙氧基羰基)-2-(1H-吲唑-4-基)噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备，不同之处在于最后的由酸介导的Boc基团的除去如实施例M-12所述使用含4M HCl的二氧杂环己烷进行。1H NMR(DMSO)δ2.87(4H，t)，3.23(4H，t)，7.06(2H，d)，7.54(1H，t)，7.59(1H，br s)，7.76(1H，d)，7.93(1H，d)，8.01(1H，br s)，8.33(2H，d)，8.98(1H，s)，13.43(1H，br s)。LCMS(2)Rt：1.99min；m/z(ES+)389。
实施例M-18
2-(1H-吲唑-4-基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
根据专利WO 03/082289中所述的过程从7-氮杂吲哚制备。LCMS(3)Rt：1.89min；m/z(ES+)153/155。
步骤b-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将含2-(二环己基膦)联苯(0.287g，0.819mmol)、二(频哪醇合)二硼(0.915g，3.60mmol)、乙酸钾盐(0.965g，9.83mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.030g，0.032mmol)和4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.500g，3.28mmol)的二氧杂环己烷(10ml)溶液脱气，并置于氮气中并加热回流3小时。真空除去溶剂。将残余物聚集在MeOH中并装载到MP-TsOH柱体(2500mg)上。然后用MeOH洗涤该柱体，然后用含2M氨的MeOH洗涤，真空减少溶剂，得到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.394g，1.62mmol，48％)，为褐色固体。LCMS(2)Rt：1.39min；m/z(ES+)245。
步骤c-4-(4-(4-(乙氧基羰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(4-(4-(乙氧基羰基)-2-碘噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.080g，0.15mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.093g，0.38mmol)和碳酸钠(0.048g，0.45mmol)在甲苯(0.81ml)、乙醇(0.49ml)和水(0.23ml)中的混合物中加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.005g，0.007mmol)并将得到的混合物在微波中在120℃照射60分钟。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。使有机相通过MP-SH柱体，用MgSO4干燥并真空除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用含0-100％EtOAc的己烷梯度，得到4-(4-(4-(乙氧基羰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.070g，0.123mmol，81％)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.46(3H，t)，1.49(9H，s)，3.31(4H，m)，3.61(4H，m)，4.47(2H，q)，7.00(2H，d)，7.24(1H，m)，7.55(1H，m)，7.90(1H，d)，8.18(2H，d)，8.46(1H，d)，10.68(1H，br s).LCMS(3)Rt：2.63min；m/z(ES+)518。
步骤d-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例M-12步骤d从使用KOH进行水解开始所述的方法，从4-(4-(4-(乙氧基羰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备。最终产物使用制备性HPLC纯化，得到所需的化合物，为甲酸盐的形式。1H NMR(DMSO)δ2.87(4H，m)，3.24(4H，m)，7.06(2H，d)，7.30(1H，m)，7.59(1H，m)，7.71(1H，m)，7.76(1H，d)，7.87(1H，m)，8.31(3H，m)，8.40(1H，d)，12.02(1H，s)。LCMS(2)Rt：1.88min；m/z(ES+)389。
一般方法N
一般方法N包括如上面路线8中所述的一系列反应。
实施例N-1
5-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-吡唑-5-基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-2-碘-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸
向2-碘-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸乙酯(1.00g，2.7mmol)在DCE(25mL)中的溶液中加入三甲基氢氧化锡(1.70g，9.4mmol)并将得到的混合物在80℃搅拌3小时。然后加入三甲基氢氧化锡(0.24g，1.3mmol)并将反应在80℃搅拌过夜。将反应冷却到室温并用DCM提取。将有机相用1M HCl水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到2-碘-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸(0.92g，2.7mmol，99％)，为白色固体，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)δ.3.88(3H，s)，6.99(2H，d)，8.13(2H，d)。LCMS(1)Rt：1.03min；m/z(ES+)346。
步骤b-2-碘-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
向2-碘-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸(0.92g，2.7mmol)在DCM(20mL)和DMF(10mL)中的溶液中加入羟基苯并三唑一水合物(0.44g，2.9mmol)，然后加入含0.5M氨的二氧杂环己烷(22mL，11.0mmol)和1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(0.77g，4.0mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。然后加入EtOAc并将混合物用盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用的梯度为含0-50％EtOAc的DCM，得到2-碘-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.66g.1.9mmol，70％)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)3.79(3H，s)，5.47(1H，br.s)，6.90(2H，d)，6.94(1H，br.s)，8.14(2H，d)。LCMS(1)Rt：1.84min；m/z(ES+)345。
步骤c-5-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-吡唑-5-基)噁唑-4-甲酰胺
向2-碘-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.025g，0.07mmol)、1H-吡唑-5-硼酸(0.020g，0.18mmol)和[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.003g，0.004mmol)在乙腈(2mL)和DMSO(0.5mL)中的混合物中加入1M碳酸钠溶液(0.1mL，0.1mmol)并将反应在微波中在150℃加热15分钟。加入另一份[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯-钯(II)(0.003g，0.004mmol)并将混合物在微波中在150℃加热另外10分钟。将反应用EtOAc稀释并用1M的碳酸钠溶液洗涤。将水相用EtOAc提取并将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并通过MP-SH树脂柱体(500mg)。真空除去溶剂并将残余物用制备性HPLC纯化，得到5-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-吡唑-5-基)噁唑-4-甲酰胺(0.008g，0.03mmol，38％)，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ.3.84(3H，s)，6.90(1H，br.d)，7.09(2H，d)，7.62(1H，br.s)，7.67(1H，br.s)，7.97(1H，br.s)，8.27(2H，br.d)，13.50(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：1.98min；m/z(ES+)285。
按照类似于实施例N-1所述的方式，制备了实施例N-2到N-10中所述的化合物。
实施例N-2
5-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酰胺
使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(其在反应条件下脱保护)制备。1H NMR(DMSO)δ.3.84(3H，s)，7.07(2H，d)，7.59(1H，br.s)，7.62(1H，br.s)，8.09(1H，br.s)，8.30(2H，d)，8.50(1H，br.s)，13.49(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：1.91min；m/z(ES+)285。
实施例N-3
2-(3-乙酰胺基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)2.09(3H，s)，3.85(3H，s)，7.11(2H，d)，7.51(1H，t)，7.66(1H，br.s)，7.71(1H，br.s)，7.76(1H，ddd)，7.80(1H，dt)，8.30(2H，d)，8.36(1H，br.t)，10.23(1H，s).LCMS(2)Rt：2.43min；m/z(ES+)352。
实施例N-4
5-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
LCMS(2)Rt：3.41min；m/z 363。
实施例N-5
2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
LCMS(2)Rt：3.31min；m/z 381。
实施例N-6
2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
LCMS(2)Rt：3.34min；m/z 381。
实施例N-7
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
LCMS(2)Rt：3.33min；m/z 381。
实施例N-8
5-(4-甲氧基苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ3.85(3H，s)，7.10(2H，d)，7.67(1H，br.s)，7.85(1H，t)，7.90(1H，br.s)，7.96(1H，d)，8.40-8.44(4H，m)。LCMS(2)Rt：3.38min；m/z 363。
实施例N-9
5-(4-甲氧基苯基)-2-对-甲苯基噁唑-4-甲酰胺
LCMS(2)Rt：3.22min；m/z 309。
实施例N-10
5-(4-甲氧基苯基)-2-间-甲苯基噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ2.43(3H，s)，3.85(3H，s)，7.09(2H，d)，7.40(1H，d)，7.48(1H，t)，7.64(1H，br.s)，7.76(1H，br.s)，7.93(1H，d)，7.97(1H，s)，8.37(2H，d)。LCMS(2)Rt：3.23min；m/z 309。
一般方法O
一般方法O包括如上面路线9中所述的一系列反应。
实施例O-1
2-(2，6-二氟苯基)-5-(苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-2-(2，6-二氟苯甲酰胺基)丙二酸二乙酯
向2-氨基二乙基丙二酸酯盐酸盐(5.00g，23.6mmol)在DCM(200mL)中的搅拌的悬浮液中在0℃加入二异丙基乙胺(4.00mL，49.1mmol)。向得到的溶液在0℃滴加2，6-二氟苯甲酰氯(3.00mL，25.5mmol)在DCM(50mL)中的溶液，并将反应回温到室温并搅拌1小时。将溶液用1M的HCl水溶液、盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到2-(2，6-二氟苯甲酰胺基)丙二酸二乙酯(7.10g，22.5mmol，95％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.32(6H，t)，4.31(4H，m)，5.35(1H，d)，6.97(2H，t)，7.06(1H，br.d)，7.41(1H，m)。
步骤b-2-(2，6-二氟苯基)-5-乙氧基噁唑-4-甲酸乙酯
将2-(2，6-二氟苯甲酰胺基)丙二酸二乙酯(5.00g，15.9mmol)在三氟甲苯(16mL)和三氟乙酸酐(8.33mL，129.7mmol)中的溶液在微波中在160℃加热5分钟。真空除去溶剂并将残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用的梯度为含0-90％EtOAc的己烷，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-乙氧基噁唑-4-甲酸乙酯(2.11g，7.1mmol，45％)，为白色固体，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t)，1.53(3H，t)，4.39(2H，q)，4.58(2H，q)，7.02(2H，t)，7.41(1H，m)。
步骤c-2-(2，6-二氟苯基)-5-乙氧基噁唑-4-甲酸
将2-(2，6-二氟苯基)-5-乙氧基噁唑-4-甲酸乙酯(2.10g，7.1mmol)在1M的氢氧化钾水溶液中的悬浮液加热到100℃历时6小时。然后将混合物冷却到0℃并用2M的HCl水溶液将其酸化到pH3。将所得白色固体过滤，用水洗涤并在真空烘箱中干燥，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-乙氧基噁唑-4-甲酸(1.28g，4.8mmol，67％)。1H NMR(CD3OD)δ1.52(3H，t)，4.61(2H，q)，7.19(2H，t)，7.61(1H，m)。LCMS(1)Rt：1.09min；m/z(ES+)270。
步骤d-2-(2，6-二氟苯基)-5-乙氧基-N-苯基噁唑-4-甲酰胺
向2-(2，6-二氟苯基)-5-乙氧基噁唑-4-甲酸(0.10g，0.37mmol)和羟基苯并三唑一水合物(0.06g，0.39mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入PS-碳二亚胺树脂(0.36g，0.45mmol，1.25mmol/g)，然后加入苯胺(39uL，0.43mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌4小时，并同时加入另一份苯胺(7uL，0.08mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。使混合物过滤通过二氧化硅-碳酸酯柱体，然后通过MP-TsOH树脂柱体，其用DCM和MeOH漂洗，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-乙氧基-N-苯基噁唑-4-甲酰胺(0.13g)，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(1)Rt：2.30；m/z(ES+)345。
步骤e-2-(2，6-二氟苯基)-5-(苯基氨基)噁唑-4-甲酸乙酯
将2-(2，6-二氟苯基)-5-乙氧基-N-苯基噁唑-4-甲酰胺(0.13g，0.38mmol)在三氟甲苯中的溶液在微波中在180℃加热5分钟。真空除去溶剂，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(苯基氨基)噁唑-4-甲酸乙酯(0.13g)，为褐色固体，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(1)Rt：2.40min；m/z(ES+)345。
步骤f-2-(2，6-二氟苯基)-5-(苯基氨基)噁唑-4-甲酸
向2-(2，6-二氟苯基)-5-(苯基氨基)噁唑-4-甲酸乙酯(0.080g，0.23mmol)在DCE(8mL)中的溶液中加入三甲基氢氧化锡(0.300g，1.66mmol)并将得到的溶液在80℃搅拌过夜。加入另一份三甲基氢氧化锡(0.168g，0.93mmol)并将溶液在80℃搅拌过夜。将反应用DCM稀释并用1M的HCl水溶液和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用含8％到50％的EtOAc的己烷梯度，然后使用含5％到50％的MeOH的DCM梯度，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(苯基氨基)噁唑-4-甲酸(0.030g，0.095mmol，41％三步)。LCMS(1)Rt：1.46min；m/z(ES+)317。
步骤g-2-(2，6-二氟苯基)-5-(苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
向2-(2，6-二氟苯基)-5-(苯基氨基)噁唑-4-甲酸(0.030g，0.095mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入羟基苯并三唑一水合物(0.015g，0.098mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(0.020g，0.10mmol)和含0.5M氨的二氧杂环己烷(0.9mL，0.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入另外的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(0.007g，0.038mmol)和含氨的二氧杂环己烷(0.57mL，0.29mmol)并将反应在室温下搅拌3小时。真空蒸发溶剂并将残余物用制备性HPLC纯化，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺(0.006g，0.019mmol，20％)，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ7.03(1H，dd)，7.35(4H，m)，7.38(2H，br.s)，7.43(2H，m)，7.64(1H，m)，9.34(1H，br.s)。LCMS(2)Rt 2.87min；m/z(ES+)338(M+Na)，299(M-NH2)。
一般方法P
一般方法P包括如上面路线10中所述的一系列步骤。
实施例P-1
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
向5-溴-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.125g，0.41mmol)在三氟甲苯(10.5mL)中的搅拌的、经过脱气的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.019g，0.02mmol)、(±)-2，2″-二(二苯基膦)-1，1″-联萘(0.026g，0.04mmol)和叔丁醇钠(0.059g，0.62mmol)。然后在搅拌约3分钟后加入对氨基苯甲醚(0.076g，0.62mmol)。将得到的反应混合物脱气，置于氮气中并在微波中在160℃加热20分钟。然后将溶液用2M的HCl水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后通过MP-SH树脂柱体(500mg)。真空除去溶剂并将残余物用制备性HPLC纯化，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺(0.0037g，0.01mmol，8％)，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ3.74(3H，s)，6.93(2H，d)，7.29(2H，br.s)，7.32(2H，t)，7.37(2H，d)，7.62(1H，m)，9.17(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.80min；m/z(ES+)346。
一般方法Q
一般方法Q包括如上面路线11中所述的一系列反应。
实施例Q-1
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-吗啉基苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-吗啉基苯基氨基)噁唑-4-甲腈
将乙酸钯(0.0057g，0.025mmol)和(±)-2，2″-二(二苯基膦)-1，1″-联萘(0.015g，0.024mmol)在DMF(7.1mL)中的溶液在室温下搅拌3分钟。然后加入5-溴-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲腈(0.100g，0.35mmol)、4-吗啉基苯胺(0.250g，1.40mmol)和磷酸三钾(0.149g，0.70mmol)并将混合物在微波中在180℃加热3分钟。将反应用EtOAc稀释并用水洗涤。使有机相通过MP-SH树脂柱体，用MgSO4干燥并真空除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用的梯度为含10-100％的EtOAc的己烷，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-吗啉基苯基氨基)噁唑-4-甲腈(0.035g，0.09mmol，26％)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO)δ3.08(4H，t)，3.74(4H，t)，6.97(2H，d)，7.24(2H，d)，7.33(2H，t)，7.64(1H，m)，10.58(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.92min；m/z(ES+)383。
步骤b-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-吗啉基苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
将2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-吗啉基苯基氨基)噁唑-4-甲腈(0.035g，0.09mmol)在浓硫酸(1.7mL)中的溶液在室温下搅拌1.5小时。通过倾入到碳酸氢钠饱和溶液中将溶液中和。水相用EtOAc提取。将合并的有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-吗啉基苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺(0.031g，0.077mmol，85％)，为黄色固体。1HNMR(DMSO)δ3.06(4H，t)，3.73(4H，t)，6.94(2H，d)，7.28(2Ht，br.s)，7.32(4H，m)，7.62(1H，m)，9.13(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.60min；m/z(ES+)401。
实施例Q-2
2-(2，6-二氟苯基)-5-(3-吗啉基苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ3.12(4H，t)，3.75(4H，t)，6.64(1H，dd)，6.90(1H，dd)，7.02(1H，t)，7.18(1H，t)，7.34(2H，t)，7.36(2H，br.s)，7.63(1H，m)，9.20(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.59mins；m/z(ES+)401。
实施例Q-3
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ3.18(3H，s)，7.35(2H，t)，7.49(2H，br.s)，7.58(2H，d)，7.67(1H，m)，7.83(2H，d)，9.86(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.20min；m/z(ES+)394。
实施例Q-4
2-(2，6-二氟苯基)-5-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ3.21(3H，s)，7.34(2H，t)，7.43(2H，br.s)，7.53(1H，d)，7.60(1H，t，dd)，7.65(1H，m)，7.73(1H，d)，7.98(1H，s)，9.74(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.21min；m/z 394。
实施例Q-5
2-(2，6-二氟苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
向2-(2，6-二氟苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基)噁唑-4-甲腈(0.018g，0.055mmol，根据Q-1步骤a中所述过程制备)在水(4.5mL)中的悬浮液中加入1M的氢氧化钾水溶液(0.27mL，0.27mmol)并将得到的混合物在微波中在140℃搅拌15分钟。真空除去溶剂并将残余物用制备性HPLC纯化，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺(0.0104g，0.030mmol，55％)。1H NMR(DMSO)δ3.92(3H，s)，6.99(1H，ddd)，7.04(1H，ddd)，7.12(1H，dd)，7.35(2H，t)，7.42(2H，br.s)，7.64(1H，m)，7.68(1H，dd)，9.48(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.86min；m/z(ES+)346。
实施例Q-6
2-(2，6-二氟苯基)-5-(3-甲氧基苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-5所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ3.76(3H，s)，6.61(1H，dd)，7.00(1H，dd)，7.07(1H，t)，7.24(1H，t)，7.34(2H，t)，7.38(2H，br.s)，7.63(1H，m)，9.31(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.71min；m/z(ES+)346。
实施例Q-7
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪
向1-甲基哌嗪(0.605ml，5.45mmol)在DMF(6.25ml)中的溶液中加入4-氟硝基苯(0.750ml，7.07mmol)和碳酸钾(1.13g，8.18mmol)并将反应混合物在90℃搅拌过夜。然后将反应冷却到室温，用DCM稀释并用水洗涤。将有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用含0-10％MeOH的DCM梯度，得到1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪(1.03g，4.66mmol，85％)，为黄色固体。1H NMR(DMSO)δ2.37(3H，s)，2.58(4H，t)，3.45(4H，t)，6.82(2H，d)，8.12(2H，d)。LCMS(1)Rt：1.63min；m/z(ES+)222。
步骤b-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
使用H-Cube(流速为1ml/min和全氢方式)，使用Pd/C柱体，将1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪(1.03g，4.66mmol)在MeOH(100ml)中的溶液在20℃在大气压氢化。真空除去溶剂，得到4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(0.82g，4.29mmol，92％)，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3)δ2.37(3H，s)，2.62(4H，t)，3.09(4H，t)，3.40(2H，br.s)，6.65(2H，d)，6.82(2H，d)。LCMS(1)Rt：0.98min；m/z(ES+)192。
步骤c-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程，使4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺和5-溴-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲腈一起反应，得到中间体腈，其根据实施例Q-1步骤b的方法水解得到标题化合物。1H NMR(DMSO)δ2.21(3H，s)，2.44(4H，t)，3.08(4H，t)，6.92(2H，d)，7.26-7.34(6H，m)，7.60(1H，m)，9.10(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.39min；m/z(ES+)414。
实施例Q-8
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-5所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ.2.46(4H，m)，2.67(2H，t)，3.58(4H，t)，4.06(2H，t)，6.93(2H，d)，7.30(2H，br.s)，7.32-7.36(4H，m)，7.62(1H，m)，9.14(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.42min；m/z(ES+)445。
实施例Q-9
5-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-1-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)丙酮
根据关于合成4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺所述过程制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ.2.13(3H，s)，3.00(4H，m)，3.61(2H，t)，3.76(2H，t)，3.20-3.80(2H，br.s)，6.66(2H，d)，6.82(2H，d)。LCMS(1)Rt 0.94min；m/z(ES+)220。
步骤b-5-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1中所述过程使1-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)丙酮和5-溴-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲腈一起反应，得到中间体腈，其通过实施例Q-1步骤b的方法水解得到标题化合物。1H NMR(DMSO)δ2.04(3H，s)，3.04(2H，t)，3.11(2H，t)，3.57(4H，m)，6.96(2H，d)，7.29(2H，br.s)，7.30-7.34(4H，m)，7.62(1H，m)，9.14(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.21min；m/z(ES+)442。
实施例Q-10
2-(2，6-二氟苯基)-5-(3-(2-吗啉基乙氧基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-5所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ2.47(4H，br.t)，2.69(2H，t)，3.58(4H，t)，4.09(2H，t)，6.61(1H，dd)，7.00(1H，dd)，7.08(1H，t)，7.22(1H，t)，7.33(2H，t)，7.39(2H，br.s)，7.64(1H，m)，9.31(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.54min；m/z(ES+)445。
实施例Q-11
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据关于合成4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺所述过程制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ.1.48(9H，s)，3.00(4H，m)，3，61(4H，m)，6.66(2H，d)，6.87(2H，d)。LCMS(1)Rt：1.75min；m/z(ES+)222，178。
步骤b-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程，从4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。在由酸介导的腈水解期间发生Boc的脱保护。1HNMR(DMSO)δ2.84(4H，t)，3.01(4H，m)，6.91(2H，d)，7.27-7.34(6H，m)，7.62(1H，m)，9.10(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.09min；m/z(ES+)400。
实施例Q-12
2-(2，6-二氟苯基)-5-(3-(哌嗪-1-基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺甲酸盐
步骤a-4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
根据关于合成4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺所述过程制备标题化合物。将最终产物用硅胶柱色谱法纯化，使用含10-100％EtOAc的己烷梯度。1H NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，3.11(4H，t)，3.57(4H，t)，6.26(1H，ddd)，6.30(1H，m)，6.37(1H，ddd)，7.06(1H，t)。
步骤b-2-(2，6-二氟苯基)-5-(3-(哌嗪-1-基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺甲酸盐
根据实施例Q-1所述过程，从4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。在由酸介导的腈水解期间发生Boc的脱保护并且最终产物根据制备性HPLC以甲酸盐的形式被分离。1H NMR(DMSO)δ2.95(4H，m)，3.16(4H，m)，6.64(1H，dd)，6.89(1H，dd)，7.02(1H，t)，7.17(1H，t)，7.34(2H，t)，7.38(2H，br.s)，7.63(1H，m)，8.27(1H，s，甲酸盐)，9.20(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.25min；m/z(ES+)400。
实施例Q-13
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌啶-1-基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ1.55(6H，m)，3.07(4H，t)，6.91(2H，d)，7.29(6H，m)，7.61(1H，m)，9.07(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：3.27min；m/z(ES+)399。
实施例Q-14
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ2.19(3H，s)，2.31(4H，m)，3.49(4H，m)，7.40(8H，m)，7.65(1H，m)，9.54(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.07min；m/z(ES+)442。
实施例Q-15
5-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-4-(4-氨基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
根据关于合成4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺所述过程制备标题化合物。LCMS(1)Rt：1.85min；m/z(ES+)292。
步骤b-5-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程，从4-(4-氨基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.93(2H，m)，2.86(2H，m)，3.06(2H，m)，3.56(4H，m)，5.60(1H，br.s)，6.62(1H，br.s)，6.69(2H，d)，7.03(2H，t)，7.27(2H，d)，7.37(1H，m)，8.63(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.56min；m/z(ES+)414。
实施例Q-16
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-5所述过程制备，不同之处在于在进行腈的碱水解之前，用含4M HCl的二氧杂环己烷处理来除去Boc基团。1H NMR(CDCl3)δ1.63(2H，m)，1.96(2H，m)，2.70(2H，m)，3.09(2H，m)，4.27(1H，m)，5.31(1H，br.s)，5.98(1H，br.s)，6.46(1H，br.s)，6.84(2H，d)，6.97(2H，m)，7.23(2H，d)，7.33(1H，m)，8.62(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.54min；m/z(ES+)415。
实施例Q-17
5-(4-(4-氨基哌啶-1-基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
根据关于合成4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺所述过程制备标题化合物，不同之处在氢气中在室温下，使用20％w/w的5％Pd/C，在甲醇中进行硝基还原历时4小时。LCMS(2)Rt：2.26min；m/z(ES+)292。
步骤b-5-(4-(4-氨基哌啶-1-基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程，从1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.45(2H，m)，1.85(2H，m)，2.71(3H，m)，3.52(2H，m)，5.28(1H，br.s)，6.43(1H，br.s)，6.87(2H，d)，6.96(2H，t)，7.22(2H，d)，7.31(1H，m)，8.59(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.30min；m/z(ES+)414。
实施例Q-18
5-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
根据关于合成4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺所述过程制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.10(1H，m)，1.47(9H，s)，1.79(4H，m)，2.36(1H，dd)，2.60(1H，m)，3.11(2H，m)，3.36(2H，m)，4.62(1H，br.s)，6.67(2H，d)，6.84(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.45min；m/z(ES+)306。
步骤b-5-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程，从(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.00(1H，m)，1.72(4H，m)，2.34(1H，dd)，2.60(3H，m)，3.44(1H，m)，3.56(1H，m)，5.37(1H，br.s)，6.49(1H，br.s)，6.88(2H，d)，6.96(2H，t)，7.22(2H，d)，7.30(1H，m)，8.60(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.49min；m/z(ES+)428。
实施例Q-19
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-4-(4-氨基苯基)哌嗪-2-酮
根据关于合成4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺所述过程制备标题化合物，不同之处在氢气中在室温下，使用20％w/w的5％Pd/C，在甲醇中进行硝基还原历时4小时。1H NMR(DMSO)δ3.14(2H，m)，3.24(2H，m)，3.45(2H，s)，4.09(2H，br.s)，6.52(2H，d)，6.71(2H，d)，7.93(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：0.78min；m/z(ES+)192。
步骤b-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程，从4-(4-氨基苯基)哌嗪-2-酮制备标题化合物。1H NMR(DMSO)δ3.30(4H，m)，3.66(2H，s)，6.94(2H，d)，7.31(6H，m)，7.62(1H，m)，8.03(1H，br.s)，9.13(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.08min；m/z(ES+)414。
实施例Q-20
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ2.96(6H，s)，7.41(8H，m)，7.65(1H，m)，9.53(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.24min；m/z(ES+)387。
实施例Q-21
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌啶-1-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备。1H NMR(CDCl3)δ1.70(6H，br.m)，3.57(4H，br.m)，5.50(1H，br.s)，6.60(1H，br.s)，7.09(2H，t)，7.43(5H，m)，9.00(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.68min；m/z(ES+)427。
实施例Q-22
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将4-硝基苯甲酸(1.00g，6.00mmol)、1-哌嗪甲酸叔丁酯(1.10g，6.00mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.70g，9.00mmol)和N-甲基吗啉(1.30ml，12.00mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中并将反应混合物在20℃搅拌5小时。然后将反应用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用含0-50％EtOAc的己烷梯度，得到4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.88g，5.60mmol，94％)，为白色固体。LCMS(1)Rt：2.01min；m/z(ES+)无M+H+，但280(-tBu)和236(-Boc)。
步骤b-4-(4-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用H-Cube(流速为1ml/min和全氢方式)，使用Pd/C柱体，在大气压下，在20℃将4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.00g，3.00mmol)在MeOH(60ml)中的溶液氢化。真空除去溶剂，得到4-(4-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.85g，2.79mmol，93％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，3.38(4H，m)，3.53(4H，m)，4.07(2H，br.s)，6.55(2H，d)，7.17(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.14min；m/z(ES+)306。
步骤c-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程，从4-(4-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ2.91(4H，m)，3.61(4H，m)，5.44(1H，br.s)，6.62(1H，br.s)，7.09(2H，t)，7.45(5H，m)，9.02(1H，s)。LCMS(2)Rt：1.91min；m/z(ES+)428。
实施例Q-23
2-(2-氟苯基)-5-(4-吗啉基苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ3.07(4H，br t)，3.74(4H，br t)，6.90(2H，d)，7.27(2H，br s)，7.34-7.42(4H，m)，7.50-7.55(1H，m)，7.93(1H，ddd)，9.08(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.59min；m/z 383。
实施例Q-24
5-(4-(1H-咪唑基-1-基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备。1H NMR(CDCl3)δ5.42(1H，br s)，6.61(1H，br s)，7.08(2H，dd)，7.20(1H，s)，7.25(1H，m)，7.39(2H，d)，7.45(1H，m)，7.50(2H，d)，7.85(1H，s)，9.00(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.33min；m/z 382。
实施例Q-25
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(磺酰胺)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ7.23(2H，s)，7.34(2H，t)，7.44(2H，s)，7.52(2H，d)，7.65(1H，m)，7.74(2H，d)，9.70(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.05min；m/z 395。
实施例Q-26
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(N′，N′-二甲基磺酰胺)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ2.58(6H，s)，7.34(2H，t)，7.48(2H，s)，7.58(2H，d)，7.67(3H，m)，9.83(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.60min；m/z 423。
实施例Q-27
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(N′-甲基磺酰胺)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ2.39(3H，d)，7.28(1H，q)，7.33(2H，t)，7.45(2H，s)，7.54(2H，d)，7.67(3H，m)，9.76(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.30min；m/z 409。
实施例Q-28
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ1.33(2H，m)，1.52(4H，m)，2.84(4H，m)，7.33(2H，t)，7.47(2H，s)，7.56(2H，d)，7.63(3H，m)，9.82(1H，s)。LCMS(2)Rt：3.01min；m/z 463。
实施例Q-29
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(吗啉基磺酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ2.83(4H，t)，3.61(4H，t)，7.34(2H，t)，7.48(2H，s)，7.62(5H，m)，9.86(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.55min；m/z 465。
实施例Q-30
5-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ7.34(2H，t)，7.40(2H，br s)，7.61(3H，m)，7.80(2H，d)，8.21(1H，s)，9.22(1H，s)，9.57(1H，br s)。LCMS(2)Rt：2.31min；m/z 383。
实施例Q-31
5-(4-(1H-四唑-1-基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ7.39(2H，t)，7.44(2H，br s)，7.65(3H，m)，7.85(2H，d)，9.70(1H，br s)，10.02(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.39min；m/z 384。
实施例Q-32
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备。LCMS(2)Rt：1.58min；m/z 398。
实施例Q-33
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(5-(羟基甲基)异噁唑-3-基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ4.58(2H，d)，5.70(1H，t)，6.89(1H，s)，7.35(2H，t)，7.41(2H，br s)，7.53(2H，d)，7.65(1H，m)，7.82(2H，d)9.58(1H，br s)。LCMS(2)Rt：2.38min；m/z 413。
实施例Q-34
5-(4-(1H-四唑-5-基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ7.35(2H，t)，7.43(2H，br s)，7.57(2H，d)，7.65(1H，m)，7.96(2H，d)，9.63(1H，br s)。LCMS(2)Rt：1.53min；m/z 383。
实施例Q-35
2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-11所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ2.88(4H，t)，3.02(4H，t)，6.90(2H，d)，7.20(3H，m)，7.40(1H，br s)，7.61-7.70(3H，m)，9.05(1H，br s).LCMS(2)Rt：2.57min；m/z 432。
实施例Q-36
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-11所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ2.88(4H，t)，3.03(4H，t)，6.91(2H，d)，7.25(3H，m)，7.35(1H，br s)，7.46(1H，t)，7.54(1H，d)，7.64(1H，m)，9.08(1H，br s)。LCMS(2)Rt：2.44min；m/z 416。
实施例Q-37
2-(2，6-二甲基苯基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-11所述过程制备。1H NMR(CD3OD)δ2.35(6H，s)，3.35(8H，m，被CD3OD峰遮掩)，7.06(2H，d)，7.20(2H，d)，7.30-7.36(3H，m)，8.56(1H，br s)。LCMS(2)Rt：2.64min；m/z 392。
实施例Q-38
5-(1H-苯并[d]咪唑基-1-基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所说方法制备，不同之处在于Buchwald偶合在150℃进行5分钟。1H NMR(DMSO)δ7.37-7.44(4H，m)，7.72-7.78(2H，m)，7.80-7.83(1H，m)，7.85(1H，br.s)，7.88(1H，br.s)，8.87(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.40min；m/z(ES+)341。
实施例Q-39
2-(2，6-二氟苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-5所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ3.73(3H，s)，3.77(3H，s)，6.92(1H，d)，6.98(1H，dd)，7.14(1H，d)，7.31(2H，br s)，7.32(2H，t)，7.61(1H，tt)，9.16(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.53min；m/z(ES+)376。
实施例Q-40
2-(2，6-二氟苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-5所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ3.62(3H，s)，3.78(6H，s)，6.84(2H，s)，7.33(2H，t)，7.36(2H，br s)，7.61(1H，tt)，9.22(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.61min；m/z(ES+)406。
实施例Q-41
5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-5所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ6.01(2H，s)，6.89(2H，s)，7.10(1H，s)，7.31(2H，br s)，7.32(2H，t)，7.62(1H，tt)，9.20(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.69min；m/z(ES+)360。
实施例Q-42
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-5所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ7.34(2H，t)，7.38(2H，d)，7.40(2H，br s)，7.52(2H，d)，7.64(1H，tt)，9.53(1H，s)。LCMS(2)Rt：3.28min；m/z(ES+)400。
实施例Q-43
2-(2，6-二氟苯基)-5-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ3.25(3H，s)，7.37(2H，t)，7.62(2H，br s)，7.68(1H，tt)，7.77(1H，dd)，7.82(1H，t)，7.88(1H，dd)，9.80(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.40min；m/z(ES+)412。
实施例Q-44
2-(2，6-二氟苯基)-5-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ3.24(3H，s)，7.35(2H，t)，7.56-7.70(5H，m)，8.18(1H，d)，9.67(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.30min；m/z(ES+)412。
实施例Q-45
2-(2，6-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ5.49(1H，br.s)，6.56(1H，br.s)，7.00(2H，t)，7.22(1H，dd)，7.35(1H，m)，7.72(1H，m)，8.25(1H，dd)，8.61(1H，d)，8.83(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.09min；m/z(ES+)317。
实施例Q-46
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程，从4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。在由酸介导的腈水解期间发生Boc的脱保护。1HNMR(CD3OD)δ1.79(2H，m)，1.98(2H，m)，2.79(1H，m)，3.03(2H，m)，3.39(2H，m)，7.09(2H，t)，7.18(2H，d)，7.31(2H，d)，7.46(1H，m)，8.44(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.13min；m/z(ES+)399。
实施例Q-47
2-(2，6-二氟苯基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程，从4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。在由酸介导的腈水解期间发生Boc的脱保护。1HNMR(CD3OD)δ3.30(4H，m)，3.74(4H，m)，6.97(1H，dd)，7.18(2H，t)，7.55(1H，m)，7.76(1H，dd)，8.33(1H，dd)，8.55(1H，s).LCMS(2)Rt：1.93min；m/z(ES+)401。
实施例Q-48
2-(2，6-二氟苯基)-5-(6-吗啉基吡啶-3-基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.46(4H，m)，3.84(4H，m)，6.69(1H，d)，7.05(2H，t)，7.40(1H，m)，7.64(1H，dd)，8.31(1H，d).LCMS(2)Rt：2.33min；m/z(ES+)402。
实施例Q-49
2-(2，6-二氟苯基)-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-1所述过程制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ2.43(3H，s)，2.68(4H，m)，3.58(4H，m)，6.70(1H，d)，7.04(2H，t)，7.40(1H，m)，7.62(1H，dd)，8.29(1H，d).LCMS(2)Rt：2.21min；m/z(ES+)415。
实施例Q-50
5-(4-((哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-4-((4-氨基苯甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(氨基甲基)-Boc-哌啶(0.313g，1.458mmol)、4-氨基苯甲酸(0.200g，1.458mmol)和N-甲基吗啉(0.242mL，2.187mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.422g，2.187mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应用水和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用含0-100％Et0Ac的己烷梯度，得到4-((4-氨基苯甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.LCMS(3)Rt：1.91min；m/z(ES+)334。
步骤b-4-((4-(4-氰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.019g，0.021mmol)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)氧杂蒽(0.011g，0.021mmol)在nBuOH：二氧杂环己烷(1∶1)(5mL)中的溶液在室温下搅拌3分钟。然后加入5-溴-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲腈(0.080g，0.281mmol)、4-((4-氨基苯甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.250g，1.40mmol)和碳酸铯(0.108g，0.561mmol)并将混合物在微波中在140℃加热3分钟。将反应用EtOAc稀释并用水洗涤。使有机相通过硫醇树脂柱体，用MgSO4干燥并真空除去溶剂。将残余物用制备性HPLC纯化，得到4-((4-(4-氰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.035g，0.09mmol，26％)，为浅黄色固体。LCMS(2)Rt：3.09min；m/z(ES+)538。
步骤c-5-(4-((哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
将4-((4-(4-氰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.028g，0.052mmol)在浓硫酸(1mL)中的溶液在室温下搅拌1.5小时。通过倾入到碳酸氢钠饱和溶液中将溶液中和。然后用5M NaOH将水相碱化到pH14并用EtOAc提取。合并的有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到5-(4-((哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.003g，0.007mmol，14％)，为黄色固体。1H NMR(CD3OD)δ1.51(2H，m)，2.00(3H，m)，2.99(2H，t)，3.35(2H，m)，3.45(2H，m)，7.22(2H，t)，7.53(2H，d)，7.60(1H，m)，7.87(2H，d)，8.55(1H，brs)。LCMS(2)Rt：1.85min；m/z(ES+)456。
实施例Q-51
5-(4-((3-氨基丙基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-3-(4-氨基苯甲酰胺基)丙基氨基甲酸叔丁酯
根据关于合成4-((4-氨基苯甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯所述过程制备标题化合物。LCMS(3)Rt：1.69min；m/z(ES+)294。
步骤b-5-(4-((3-氨基丙基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-50(步骤b和c)所述过程制备。1H NMR(CD3OD)δ1.97(2H，五重峰)，3.01(2H，t)，3.52(2H，t)，7.22(2H，t)，7.52(2H，d)，7.60(1H，m)，7.88(2H，d)，8.57(1H，br s)。LCMS(2)Rt：1.74min；m/z(ES+)416。
实施例Q-52
5-(4-((2-氨基乙基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-2-(4-氨基苯甲酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯
根据关于合成4-((4-氨基苯甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯所述过程制备标题化合物。LCMS(3)Rt：1.60min；m/z(ES+)280。
步骤b-5-(4-((2-氨基乙基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-50(步骤b和c)所述过程制备。1H NMR(CD3OD)δ3.17(2H，t)，3.67(2H，t)，7.22(2H，t)，7.53(2H，d)，7.60(1H，m)，7.91(2H，d)，8.56(1H，s)。LCMS(2)Rt：1.74min；m/z(ES+)402。
实施例Q-53
(R)-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌啶-3-基氨基甲酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-(R)-3-(4-氨基苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据关于合成4-((4-氨基苯甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯所述过程制备标题化合物。LCMS(3)Rt：1.88min；m/z(ES+)320。
步骤b-(R)-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌啶-3-基氨基甲酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-50(步骤b和c)所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ1.50(2H，t)，1.71(1H，m)，1.84(1H，m)，2.57(1H，m)，2.92(1H，d)，3.07(1H，d)，3.90(2H，m)，7.34(2H，t)，7.43(2H，br s)，7.47(2H，d)，7.64(1H，m)，7.83(2H，d)，8.14(1H，d)，8.32(1H，s)。LCMS(2)Rt：1.96min；m/z(ES+)442。
实施例Q-54
(S)-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌啶-3-基氨基甲酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-(S)-3-(4-氨基苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据关于合成4-((4-氨基苯甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯所述过程制备标题化合物。LCMS(3)Rt：1.89min；m/z(ES+)320。
步骤b-(S)-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌啶-3-基氨基甲酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-50(步骤b和c)所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ1.50(2H，t)，1.72(1H，m)，1.84(1H，m)，2.57(1H，m)，2.91(1H，d)，3.07(1H，d)，3.92(2H，m)，7.34(2H，t)，7.43(2H，br s)，7.47(2H，d)，7.64(1H，m)，7.83(2H，d)，8.15(1H，d)，8.31(1H，s).LCMS(2)Rt：1.95min；m/z(ES+)442。
实施例Q-55
(R)-5-(4-((哌啶-3-基甲基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-(R)-3-((4-氨基苯甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据关于合成4-((4-氨基苯甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯所述过程制备标题化合物。LCMS(3)Rt：1.93min；m/z(ES+)334。
步骤b-(R)-5-(4-((哌啶-3-基甲基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-50(步骤b和c)所述过程制备。1H NMR(CD3OD)δ1.46(2H，m)，1.74(1H，m)，1.96(2H，m)，2.10(1H，m)，2.75(1H，t)，2.92(1H，t)，3.36(3H，m)，7.21(2H，t)，7.51(2H，d)，7.58(1H，m)，7.86(2H，d)，8.52(1H，br s)。LCMS(2)Rt：1.85min；m/z(ES+)456。
实施例Q-56
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例(步骤b和c)所述过程制备。1H NMR(CD3OD)δ1.55(2H，m)，1.71(4H，五重峰)，2.79(4H，m)，3.82(2H，br s)，7.19(2H，t)，7.39(2H，d)，7.45(2H，d)，7.56(1H，m)。LCMS(2)Rt：3.12min；m/z(ES+)413。
实施例Q-57
2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(4-(1-甲基哌嗪-4-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲腈
根据实施例Q-1所述方法制备。1H NMR(CD3OD)δ2.35(3H，s)，2.45-2.55(4H，m)，3.60-3.70(4H，br.s)，7.28-7.35(1H，m)，7.40-7.50(5H，m)，7.55-7.61(1H，m)。LCMS(2)2.14min；m/z(ES+)458，460。
实施例Q-58
2-(1H-吲唑-4-基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯和2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-4-甲酸甲酯的混合物
向1H-吲唑-4-甲酸甲酯(0.90g，5.11mmol)在无水DMF(40ml)中的溶液中加入作为在矿物油中的60％的悬浮液形式的NaH(0.31g，5.11mmol)。在室温下搅拌5分钟后，加入4-甲氧基苄基氯(1.15ml，5.11mmol)并将反应搅拌另外1小时。然后将反应用DCM稀释并用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩得到透明油状物。在硅胶上进行快速色谱，使用梯度为含0-35％EtOAc的己烷作为洗脱液，得到1.22g(4.12mmol，81％)的两个位置异构体的为约1∶1的混合物。LCMS(3)2.31和2.41min；m/z(ES+)297。
步骤b-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-4-甲酸和2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-4-甲酸的混合物
将1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯和2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-4-甲酸甲酯的混合物(1.22g，4.12mmol)聚集在MeOH(13ml)中并向溶液中加入THF(6.5ml)和1M的NaOH水溶液(6.5ml)。将反应在室温下搅拌过夜，然后用2M HCl酸化到pH1，并滤出得到的沉淀物并真空干燥，得到1.07g(3.79mmol，92％)，为白色固体。LCMS(3)1.32和1.47min；m/z(ES-)281。
步骤c-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-4-基)-5-氨基噁唑-4-甲腈和2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-4-基)-5-氨基噁唑-4-甲腈的混合物
将1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-4-甲酸和2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-4-甲酸的混合物(1.07g，3.79mmol)聚集在DCM(10ml)和DMF(100μl)的混合物中，然后滴加草酰氯(0.38ml，4.55mmol)。在室温下搅拌2小时后，真空除去溶剂并将残余物溶解在NMP(5ml)中。向该溶液中加入氨基丙二腈甲苯磺酸酯(1.15g，4.55mmol)并将反应在微波照射下加热到120℃历时5分钟。然后将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤。滤出得到的白色沉淀物并真空干燥，得到1.1g(3.20mmol，84％)的白色粉末固体，其含两个位置异构体的混合物。LCMS(3)2.15和2.25min；m/z(ES-)344。
步骤d-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-4-基)-5-溴噁唑-4-甲腈和2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-4-基)-5-溴噁唑-4-甲腈的混合物
将溴化铜(II)(1.40g，6.40mmol)在氮气中在0℃悬浮在无水乙睛(30ml)中。加入亚硝酸叔丁酯(0.87ml，3.52mmol)，然后分份加入2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-4-基)-5-氨基噁唑-4-甲腈和2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-4-基)-5-氨基噁唑-4-甲腈(1.1g，3.20mmol)的混合物。将反应在0℃搅拌30分钟，然后回温到室温并搅拌另外30分钟。将反应用二乙基醚稀释并用2M HCl和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，真空浓缩和进行快速色谱法纯化(硅胶，含10-50％EtOAc的己烷作为洗脱液)，得到所需的位置异构体的混合物，为黄色固体，0.500g(1.2mmol，38％)。LCMS(3)在2.66min处的宽峰；m/z(ES-)408。
步骤e-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-4-基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲腈和2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-4-基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲腈的混合物
将乙酸钯(0.006g，0.026mmol)和BINAP(0.016mmol，0.026mmol)溶解在DMF(5ml)中并在RT搅拌5分钟。然后加入2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-4-基)-5-溴噁唑-4-甲腈和2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-4-基)-5-溴噁唑-4-甲腈(0.150g，0.37mmol)、4-(甲基磺酰基)苯胺(0.063g，0.37mmol)和磷酸三钾(0.160g，0.73mmol)并将反应在微波照射下加热到140℃历时5分钟。将粗反应混合物用制备性HPLC纯化，得到两个位置异构体的混合物，为黄色粉末，0.024g(0.044mmol，12％)。LCMS(3)2.24min(宽峰)；m/z(ES-)498。
步骤f-2-(3a，7a-二氢-1H-吲唑-4-基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
将2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-4-基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲腈和2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-4-基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲腈的混合物(0.024g，0.044mmol)聚集在TFA(1ml)中并在微波照射下加热到140℃历时30分钟。然后真空除去TFA并将残余物用制备性HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.0027g，0.0068mmol，15％)，1H NMR(CD3OD)δ3.20(3H，s)，7.40-7.55(2H，m)，7.6-7.8(3H，m)，7.80-7.95(2H，m)，8.92(1H，s)，13.35(1H，s)LCMS(2)1.99min；m/z(ES+)397。
实施例Q-59
2-(1H-吲唑-4-基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据上述Q-58的过程制备标题化合物。
1H NMR(DMSO)δ2.85-2.95(4H，m)，3.05-3.15(4H，m)，6.85-6.95(2H，m)，7.35(2H，br.s)，7.40-7.50(1H，m)，7.55-7.70(4H，m)，8.28(1H，s)，9.35(1H，s)LCMS(2)1.90min；m/z(ES+)404。
实施例Q-60
2-(1H-吲唑-4-基)-5-(4-(4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据上面Q-59所述，从2-(1H-吲唑-4-基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺的合成中分离出作为副产物的标题化合物。1HNMR(DMSO)δ2.90-3.00(4H，m)，3.05-3.15(4H，m)，6.95-7.05(2H，m)，7.25(1H，br.s)，7.38-7.52(4H，m)，7.55-7.65(2H，m)，8.28(1H，s)，8.85(1H，s)LCMS(2)1.84min；m/z(ES+)500。
一般方法R
一般方法R包括如上面路线12中所述的一系列步骤。
实施例R-1
5-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-5-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基氨基)噁唑-4-甲酸
向2-碘-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸乙酯(0.030g，0.080mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.004g，0.004mmol)、2-二环己基膦-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯(0.006g，0.013mmol)和碳酸钾(0.040g，0.29mmol)在无水DMF(1mL)中的混合物中加入苯胺(0.041g，0.44mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌和脱气历时5分钟，然后在微波中在150℃加热10分钟。将粗反应混合物经过MP-SH树脂柱体，然后通过使用MP-TsOH树脂柱体的SPE进行纯化，在用含2M氨的甲醇洗脱后，得到5-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基氨基)噁唑-4-甲酸乙酯，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(1)2.30min；m/z(ES+)339。
向5-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基氨基)噁唑-4-甲酸乙酯在MeOH(5mL)中的搅拌的溶液中在55℃加入1M的氢氧化钾水溶液(2.075mL，2.08mmol)并将反应混合物在55℃搅拌过夜。将反应冷却到室温并真空除去MeOH。将剩余的溶液用水稀释并用DCM洗涤。用2M的HCl水溶液(2mL)将水相酸化并用EtOAc提取。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到5-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基氨基)噁唑-4-甲酸(0.012g，0.039mmol，48％)，为白色固体，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(1)Rt：1.44min；m/z(ES+)311。
步骤b-5-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
向5-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基氨基)噁唑-4-甲酸(0.012g，0.039mmol)、1-羟基苯并三唑水合物0.009g，0.059mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.011g，0.057mmol)在DMF(5mL)中的搅拌的溶液中加入含0.5M氨的二氧杂环己烷溶液(0.116mL，0.058mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物用制备性HPLC纯化，得到5-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺(0.0045g，0.015mmol，38％)。1H NMR(DMSO)δ3.82(3H，s)，6.98(1H，t)，7.04(2H，d)，7.33(2H，t)，7.51(1H，br，s)，7.60(1H，br，s)，7.73(2H，d)，8.16(2H，d)，10.40(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.67min；m/z(ES+)310。
按照类似于实施例R-1所述的方式，制备了实施例R-2到R-9中所述的化合物。
实施例R-2
5-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ3.81(3H，s)，3.86(3H，s)，7.00(3H，m)，7.02(2H，d)，7.48(1H，br，s)，7.55(1H，br，s)8.19(2H，d)，8.30(1H，d)，9.30(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.84min；m/z(ES+)340。
实施例R-3
5-(4-甲氧基苯基)-2-(3-甲氧基苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)3.77(3H，s)，3.82(3H，s)，6.57(1H，m)，7.04(2H，d)，7.22(1H，m)，7.25(1H，m)，7.33(1H，d)，7.48(1H，br，s)，7.51(1H，br，s)，8.14(2H，d)，10.40(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.69min；m/z(ES+)340。
实施例R-4
5-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)3.73(3H，s)，3.81(3H，s)，6.90(2H，d)，7.02(2H，d)，7.48(1H，br，s)，7.53(1H，br，s)7.64(2H，d)，8.14(2H，d)，10.17(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.62min；m/z(ES+)340。
实施例R-5
2-(邻-甲苯氨基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)2.30(3H，s)，3.80(3H，s)，7.00(1H，t)，7.01(2H，d)，7.21(2H，m)，7.38(1H，br，s)，7.48(1H br，s)，7.98(1H，d)，7.40(2H，d)，9.33(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.78min；m/z(ES+)324。
实施例R-6
2-(间-甲苯氨基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)2.31(3H，s)，3.80(3H，s)，6.78(1H，d)，7.02(2H，d)，7.19(1H，t)，7.44(1H，br，s)，7.51(1H，s)，7.55(1H，d)，7.57(1H，br，s)，8.13(2H，d)，10.29(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.83min；m/z(ES+)324。
实施例R-7
2-(对-甲苯氨基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)2.26(3H，s)，3.81(3H，s)，7.02(2H，d)，7.12(2H，d)，7.51(1H，br，s)，7.57(1H，br，s)，7.60(2H，d)，8.14(2H，d)，10.27(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.82min；m/z(ES+)324。
实施例R-8
2-(2-氟苯基氨基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ3.81(3H，s)，7.04(3H，m)，7.21(2H，m)，7.51(1H，brs)，7.59(1H，br s)，8.17(2H，d)，8.42(1H，m)，10.15(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.77min；m/z 328。
实施例R-9
2-(2，6-二氟苯基氨基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
对于该实施例，在步骤a期间使用的催化剂体系是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)氧杂蒽，使用碳酸铯作为碱。将反应混合物在微波中在150℃照射15分钟。1H NMR(DMSO)δ3.79(3H，s)，7.00(2H，d)，7.14(1H，br s)，7.32(2H，t)，7.35(1H，m)，7.43(1H，br s)，8.02(2H，d)，9.84(1H，br s)。LCMS(2)Rt：1.84min；m/z 346。
实施例R-10
2-(邻-甲苯氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-4-(4-(2-(邻-甲苯氨基)-4-(乙氧基羰基)噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-(4-(乙氧基羰基)-2-碘噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.06g，0.11mmol)、邻-甲苯胺(0.061ml，0.57mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.005g，0.005mmol)、2-(二环己基膦)-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯(0.011g，0.02mmol)和碳酸钾(0.063g，0.46mmol)在DMF(1.5ml)中的混合物在微波中在150℃脱气和加热历时20分钟。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤(2次)。使有机相通过MP-SH柱体，用MgSO4干燥并真空除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用含10-90％EtOAc的己烷的梯度，得到4-(4-(2-(邻-甲苯氨基)-4-(乙氧基羰基)噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.030g，0.06mmol，52％)。LCMS(1)Rt：2.63min；m/z(ES+)507。
步骤b-2-(邻-甲苯氨基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酸
向4-(4-(2-(邻-甲苯氨基)-4-(乙氧基羰基)噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.042g，0.08mmol)在DCE(2ml)中的溶液中加入三甲基氢氧化锡(0.140g，0.77mmol)并将得到的混合物在80℃加热过夜。将反应冷却到室温并用DCM稀释。有机相用水洗涤。将合并的水相用DCM提取并将合并的有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到2-(邻-甲苯氨基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酸(0.038g，0.08mmol，96％)。LCMS(1)Rt：1.89min；m/z(ES+)479。
步骤c-4-(4-(2-(邻-甲苯氨基)-4-氨基甲酰基噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向2-(邻-甲苯氨基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酸(0.038，0.08mmol)在DCM(0.8ml)和DMF(0.6ml)的溶液中加入羟基苯并三唑一水合物(0.016g，0.10mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.024g，0.13mmol)和含0.5M氨的二氧杂环己烷(0.8ml，0.4mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入另一份的每种羟基苯并三唑一水合物(0.016g，0.10mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.024g，0.13mmol)和含0.5M氨的二氧杂环己烷(0.8ml，0.4mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌5小时，然后加入羟基苯并三唑一水合物(0.008g，0.05mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.012g，0.065mmol)和含0.5M氨的二氧杂环己烷(0.4ml，0.2mmol)并将得到的混合物搅拌过夜。然后真空除去溶剂并将残余物用制备性HPLC纯化，得到4-(4-(2-(邻-甲苯氨基)-4-氨基甲酰基噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.012g，0.025mmol，32％)。LCMS(2)Rt：3.41min；m/z(ES+)478。
步骤d-2-(邻-甲苯氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
向4-(4-(2-(邻-甲苯氨基)-4-氨基甲酰基噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.012g，0.025mmol)在DCM(0.5ml)中的溶液中加入含0.5M HCl的二氧杂环己烷(0.25ml，0.125mmol)并将得到的溶液在室温下搅拌2小时。然后将混合物用MeOH稀释并通过使用MP-TsOH(500mg)柱体的SPE进行纯化，得到2-(邻-甲苯氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.0087g，0.023mmol，92％)。1H NMR(DMSO)δ2.30(3H，s)，2.84(4H，m)，3.15(4H，m)，6.97-7.01(3H，m).7.19-7.23(2H，m)，7.32(1H，br.d)，7.41(1H，br.d)，7.99(1H，dd)，8.07(2H，d)，9.26(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.32min；m/z(ES+)378。
实施例R-11
2-(2-甲氧基苯基氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例R-10所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ2.87(4H，m)，3.18(4H，m)，3.87(3H，s)，6.94-7.05(5H，m)，7.43(1H，br.d)，7.51(1H，br.d)，8.12(2H，d)，8.31(1H，m)，9.26(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.36min；m/z(ES+)394。
实施例R-12
2-(3-甲氧基苯基氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例R-10所述方法制备。1H NMR(DMSO)δ2.86(4H，t)，3.18(4H，t)，3.77(3H，s)，6.56(1H，dd)，6.99(2H，d)，7.21(1H，d)，7.25(1H，m)，7.32(1H，dd)，7.41(1H，br.s)，7.43(1H，br.s)，8.06(2H，d)，10.32(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.31min；m/z(ES+)394。
实施例R-13
2-(2，6-二氟苯基氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例R-10所述方法制备，不同之处在于在步骤a中，使用9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)氧杂蒽代替2-(二环己基膦)-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯。1H NMR(CD3OD)δ3.01(4H，m)，3.26(4H，m)，6.98(2H，d)，7.09(2H，t)，7.29(1H，m)，8.00(2H，d)。LCMS(2)Rt：1.95min；m/z(ES+)400。
实施例R-14
5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-(吡啶-3-基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例R-13所述方法制备，不同之处在于如下进行步骤c：
向5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(吡啶-3-基氨基)噁唑-4-甲酸(0.046g，0.1mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.065g，0.17mmol)、二异丙基乙胺(0.03ml，0.17mmol)和含0.5M NH3的二氧杂环己烷(0.6ml，0.3mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入另一份的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.020g，0.05mmol)、二异丙基乙胺(0.01ml，0.056mmol)和含0.5M NH3的二氧杂环己烷(0.2ml，0.1mmol)并将反应搅拌1小时。真空除去溶剂并将残余物用制备性HPLC纯化，得到4-(4-(4-氨基甲酰基-2-(吡啶-3-基氨基)噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.006g，0.013mmol，13％)。LCMS(2)Rt：2.64min；m/z(ES+)465。
1H NMR(DMSO)δ2.84(4H，t)，3.16(4H，t)，6.99(2H，d)，7.35(1H，dd)，7.44(1H，br s)，7.66(1H，br s)，8.07(2H，d)，8.19(1H，dd)，8.35(1H，dd)，8.77(1H，d)，10.60(1H，br s)。LCMS(2)Rt：1.62min；m/z(ES+)365。
实施例R-15
2-(1H-吲唑-5-基氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例R-14所述方法，从1-Boc-5-氨基吲唑(Boc基团在Buchwald偶合条件下被除去)制备。1H NMR(DMSO)δ3.17(4H，m)，3.41(4H，m)，7.07(2H，d)，7.45-7.50(2H，m)，7.52(1H，br s)，7.64(1H，br.s)，8.01(1H，s)，8.13(2H，d)，8.37(1H，dd)，10.30(1H，s)，12.94(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：1.75min；m/z(ES+)404。
实施例R-16
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例R-14所述方法，从1-Boc-6-氨基吲唑(Boc基团在Buchwald偶合条件下被除去)制备。1H NMR(DMSO)δ3.06(4H，m)，3.32(4H，m)，7.05(2H，d)，7.26(1H，dd)，7.41(1H，br.s)，7.62(1H，br.s)，7.67(1H，d)，7.96(1H，s)，8.11(3H，m)，10.54(1H，s)，12.74(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：1.83min；m/z(ES+)404。
实施例R-17
2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据R-14所述方法制备。1H NMR(DMSO)δ2.84(4H，t)，3.15(4H，m)，5.29(2H，s)，6.97(2H，d)，7.23(2H，m)，7.29(1H，m)，7.35(2H，m)，7.44(1H，br.d)，7.49(1H，d)，7.59(1H，br.d)，8.05(2H，d)，8.30(1H，d)，10.06(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.15min；m/z(ES+)444。
实施例R-18
2-(1-苄基-1H-吡唑-5-基氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例R-14所述方法，使用1-苄基-1H-吡唑-5-胺(参见Chem.Ber.1968，101，3265-3277)制备。1H NMR(DMSO)δ2.84(4H，t)，3.15(4H，m)，5.38(2H，s)，6.62(1H，d)，6.96(2H，d)，7.09(2H，m)，7.23(1H，m)，7.30(2H，m)，7.36(1H，br.s)，7.38(1H，br.s)，7.41(1H，d)，8.01(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.06min；m/z(ES+)444。
实施例R-19
2-(1H-吡唑-4-基氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-4-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
向4-硝基-1H-吡唑(2.10g，19mmol，参见WO2006/044821)和4-二甲基氨基吡啶(0.23g，2mmol)在DCM(210ml)中的搅拌的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(4.86g，22mmol)并将得到的溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用1M HCl洗涤，用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到4-硝基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(4.03g，19mmol，100％)，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ1.61(9H，s)，8.54(1H，s)，9.32(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.46min。
使4-硝基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.7mmol)在MeOH(120ml)中的溶液通过全氢方式的H-Cube(在60℃和1巴，使用10％Pd/C柱体，使用1ml/min的流速)。然后使溶液再次通过使用相同条件的H-Cube，并真空除去溶剂，得到4-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.82g，4.5mmol，95％)。1H NMR(DMSO)δ1.54(9H，s)，4.42(2H，s)，7.33(1H，s)，7.35(1H，s)。LCMS(2)Rt：1.45min；m/z(ES+)206M+Na+。
步骤b-2-(1H-吡唑-4-基氨基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酸
使4-(4-(4-(乙氧基羰基)-2-碘噁唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.150g，0.28mmol)、4-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.261g，1.42mmol)、碳酸铯(0.462g，2.39mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.012g，0.013mmol)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)氧杂蒽(0.0165g，0.029mmol)在tBuOH(4.5ml)和二氧杂环己烷(4.5ml)中的混合物脱气，置于氮气中，然后在回流下搅拌过夜。使反应混合物通过MP-SH柱体并真空除去溶剂。将残余物在水和EtOAc之间分配并将水相用EtOAc和DCM提取。将合并的有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂。将残余物用制备性HPLC纯化，得到2-(1H-吡唑-4-基氨基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酸(0.033g，0.073mmol，26％)。LCMS(2)Rt：1.68min；m/z(ES+)455。
步骤c-2-(1H-吡唑-4-基氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例R-14的步骤c和d所述，从2-(1H-吡唑-4-基氨基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酸制备。1HNMR(CD3OD)δ2.91(4H，m)，3.20(4H，m，部分被CD3OD峰遮盖)，6.93(2H，d)，7.47(1H，s)，7.72(1H，s)，8.08(2H，d)。LCMS(2)Rt：1.42min；m/z(ES+)354。
一般方法S
一般方法S包括如上面路线13中所述的一系列步骤。
实施例S-1
2-(2，6-二苯基)-5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-羟基苯基)噁唑-4-甲酰胺
向5-溴-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.060g，0.20mmol)、4-羟基苯基硼酸(0.055g，0.40mmol)和1，1′-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)(0.008g，0.01mmol)在MeCN(4ml)中的混合物中加入1M的Na2CO3水溶液(0.4ml，0.4mmol)。将反应通过微波照射加热到150℃并保持在该温度历时15分钟。然后将反应用EtOAc稀释并用2M HCl洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将得到的残余物用硅胶快速色谱法纯化，使用含5-70％EtOAc的己烷作为洗脱液，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-羟基苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.050g，0.16mmol，80％)，为灰白色粉末。LCMS(1)1.73min；m/z(ES-)315。
步骤b-5-(4-(2-氯乙氧基)苯基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
向2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-羟基苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.100g，0.316mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入碳酸钾(0.220g，1.58mmol)和1，2-二氯乙烷(0.50ml，6.32mmol)。将反应经由微波照射被加热到130℃并保持在该温度历时1小时。然后将反应用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤并用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将得到的残余物用硅胶快速色谱法纯化，使用含0-50％EtOAc的己烷作为洗脱液，得到5-(4-(2-氯乙氧基)苯基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.11g，0.29mmol，92％)，为白色固体。LCMS(1)2.25min；m/z(ES+)379/381。
步骤c-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
向5-(4-(2-氯乙氧基)苯基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.020g，0.053mmol)在DMSO(1ml)中的溶液中加入N-甲基哌嗪(11μl，0.106mmol)和三乙胺(12μl，0.106mmol)。将反应经由微波照射加热到150℃并保持在该温度历时25分钟。进行制备性HPLC纯化，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.0024g，0.0054mmol，10％)，为灰白色粉末。1H NMR(CD3OD)δ2.57(3H，s)，2.76-2.96(10H，m)，4.24(2H，t)，7.06(2H，m)，7.22(2H，m)，7.64(1H，m)，8.26(2H，m)。LCMS(2)2.25min；m/z(ES+)443。
以类似于实施例S-1所述方法制备实施例S-2到S-11中所述的化合物。
实施例S-2
2-(2-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
从实施例S-1的合成中作为副产物被分离。1H NMR(CD3OD)δ2.56(3H，s)，2.70(3H，s)，2.82-2.96(10H，m)，3.06-3.14(4H，br，s)，3.20(4H，t)，4.22(2H，t)，6.98-7.12(4H，m)，7.54(1H，m)，8.23(2H，m)。LCMS(2)2.34min；m/z(ES+)523。
实施例S-3
2-(2-氟-6-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-5-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
从实施例S-4的合成中作为副产物被分离。1H NMR(CD3OD)δ1.51(2H，m)，1.84(4H，m)，2.06(2H，m)，2.82(2H，m)，3.08(2H，m)，3.23(2H，m)，3.41(4H，m)，3.67(1H，m)，3.92(1H，m)，4.41(2H，t)，6.91(1H，m)，7.05(1H，d)，7.12(2H，m)，7.52(1H，m)，8.3(2H，m)。LCMS(2)2.27min；m/z(ES+)525。
实施例S-4
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(CD3OD)δ1.80-1.90(2H，m)，2.06-2.14(2H，m)，3.10-3.20(2H，br.m)，3.42-3.50(4H，m)，3.90-3.98(1H，br.m)，4.44(2H，t)，7.12-7.16(2H，m)，7.20-7.27(2H，m)，7.60-7.70(1H，m)，8.28-8.32(2H，m)。LCMS(2)2.40min；m/z(ES+)444。
实施例S-5
(S)-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(CD3OD)δ1.82-1.92(1H，m)，1.96-2.12(2H，m)，2.14-2.24(1H，m)，3.10-3.18(1H，m)，3.40-3.52(2H，m)，3.63-3.70(1H，m)，3.71-3.86(3H，m)，4.41(2H，t)，7.12-7.16(2H，m)，7.20-7.27(2H，m)，7.61-7.69(1H，m)，8.28-8.32(2H，m)。LCMS(2)2.68min；m/z(ES+)444。
实施例S-6
(R)-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(CD3OD)δ1.82-1.92(1H，m)，1.96-2.12(2H，m)，2.14-2.24(1H，m)，3.10-3.18(1H，m)，3.40-3.52(2H，m)，3.63-3.70(1H，m)，3.71-3.86(3H，m)，4.41(2H，t)，7.12-7.16(2H，m)，7.20-7.27(2H，m)，7.61-7.69(1H，m)，8.28-8.32(2H，m)。LCMS(2)2.67min；m/z(ES+)444。
实施例S-7
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(CD3OD)δ2.88-2.96(4H，br，s)，2.99(4H，q)，3.06-3.14(4H，br，3.82(2H，t)，4.27(2H，t)，7.06-7.11(2H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.60-7.68(1H，m)，8.24-8.30(2H，m)。LCMS(2)2.22min；m/z(ES+)473。
实施例S-8
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(CD3OD)δ2.84(3H，s)，3.18(2H，t)，3.46(2H，t)，3.87(2H，t)，4.40(2H，t)，7.12-7.16(2H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.60-7.68(1H，m)，8.26-8.31(2H，m)。LCMS(2)2.43min；m/z(ES+)418。
实施例S-9
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(CD3OD)δ2.87(2H，t)，2.96(2H，t)，3.30(2H，s)，3.37(2H，t)，4.26(2H，t)，7.07-7.11(2H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.60-7.68(1H，m)，8.24-8.29(2H，m)。LCMS(2)2.20min；m/z(ES+)443。
实施例S-10
1-(2-(4-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-甲酰胺
1H NMR(CD3OD)δ1.82-1.98(4H，m)，2.32-2.42(1H，m)，2.48-2.58(2H，m)，3.10(2H，t)，3.27-3.32(2H，br.s)，4.31(2H，t)，7.08-7.14(2H，m)，7.20-7.27(2H，m)，7.60-7.68(1H，m)，8.26-8.30(2H，m)。LCMS(2)2.33min；m/z(ES+)471。
实施例S-11
5-(4-(2-(苄基(甲基)氨基)乙氧基)苯基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(CD3OD)δ2.41(3H，s)，2.94(2H，t)，3.73(2H，s)，4.24(2H，t)，7.02-7.08(2H，m)，7.16-7.40(7H，m)，7.60-7.68(1H，m)，8.23-8.28(2H，m)。LCMS(2)3.63min；m/z(ES+)464。
实施例S-12
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ1.36-1.44(2H，m)1.53(4H，五重峰)，1.92(2H，五重峰)，2.42-2.48(4H，br.s)，3.51(2H，t)，4.10(2H，t)，7.06-7.11(2H，m)，7.35-7.42(2H，m)，7.66(2H，br.s)，7.70-7.77(1H，m)，8.21-8.25(2H，m)。LCMS(2)3.38min；m/z(ES+)442。
实施例S-13
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(3-吗啉基丙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ1.90(2H，五重峰)，2.34-2.40(4H，br.s)，2.44(2H，t)，3.58(4H，t)，4.10(2H，t)，7.06-7.11(2H，m)，7.36-7.42(2H，m)，7.66(1H，br.s)，7.68(1H，br，s)，7.69-7.76(1H，m)，8.20-8.25(2H，m)。LCMS(2)2.82min；m/z(ES+)444。
实施例S-14
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例S-1步骤b所述过程，通过用4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸苄酯对2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-羟基苯基)噁唑-4-甲酰胺进行烷基化，然后使用H-cube氢化体系(全氢方式，10％Pd\C催化剂，1ml/min，20℃，0.05M，在MeOH中)进行脱保护，制备标题化合物。1H NMR(DMSO)δ1.30-1.50(2H，m)，1.85(2H，d)，1.90-2.10(1H，m)，2.71-2.81(2H，m)，3.21(2H，d)，3.92(2H，d)，7.05-7.15(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.60-7.80(3H，m)，8.21-8.30(2H，m)。LCMS(2)3.13min；m/z(ES+)414。
实施例S-15
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例S-1步骤b所述过程，通过用2-氯甲基-4-苄基吗啉对2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-羟基苯基)噁唑-4-甲酰胺进行烷基化，然后使用H-cube氢化体系(全氢方式，10％Pd\C催化剂，1ml/min，0.05M，在MeOH中，70℃)进行脱保护，制备标题化合物。1H NMR(DMSO)δ2.59-2.70(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.41-3.51(1H，m)，3.69-3.79(2H，m)，4.00(2H，d)，7.05-7.15(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.60-7.80(3H，m)，8.21-8.30(2H，m)。LCMS(2)2.38min；m/z(ES+)416。
实施例S-16
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-((2-羟基乙基)(丙基)氨基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ0.85(3H，t)，1.42(2H，六重峰)，2.50(2H，t)，2.60(2H，t)，2.88(2H，t)，3.48(2H，t)，4.11(2H，t)，7.05-7.15(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.60-7.80(3H，m)，8.20-8.30(2H，m)。LCMS(2)2.94min；m/z(ES+)446。
实施例S-17
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(3-羟基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ1.00-1.11(1H，m)，1.35-1.50(1H，m)，1.57-1.65(1H，m)，1.75-1.85(2H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.70-2.80(3H，m)，2.90-2.98(1H，m)，3.40-3.52(1H，m)，4.15(2H，t)，4.62(1H，br.s)，7.05-7.15(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.60-7.80(3H，m)，8.20-8.30(2H，m)。LCMS(2)2.51min；m/z(ES+)444。
实施例S-18
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ1.08-1.20(2H，m)，1.28-1.40(1H，m)，1.60-1.70(2H，m)，2.00(2H，t)，2.70(2H，t)，2.90-3.00(2H，m)，3.22(2H，d)，4.15(2H，t)，7.05-7.15(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.60-7.80(3H，m)，8.20-8.30(2H，m)。LCMS(2)2.57min；m/z(ES+)458。
实施例S-19
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(乙基(2-羟基乙基)氨基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ0.98(3H，t)，2.57-2.64(4H，m)，2.87(2H，t)，3.48(2H，t)，4.11(2H，t)，7.05-7.15(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.60-7.80(3H，m)，8.20-8.30(2H，m)。LCMS(2)2.66min；m/z(ES+)432。
实施例S-20
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例S-1步骤c所述过程，通过5-(4-(2-氯乙氧基)苯基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺与N-甲基苄基胺反应，然后使用H-cube氢化体系(全氢方式，10％Pd\C催化剂，1ml/min，60℃，0.05M，在MeOH中)进行脱保护，制备标题化合物。1H NMR(DMSO)δ2.35(3H，s)，2.87(2H，t)，4.10(2H，t)，7.05-7.15(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.60-7.80(3H，m)，8.20-8.30(2H，m)。LCMS(2)2.55min；m/z(ES+)374。
实施例S-21
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例S-1步骤c所述过程，通过5-(4-(2-氯乙氧基)苯基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺与2-(苄基氨基)乙醇反应，然后使用H-cube氢化体系(全氢方式，10％Pd\C催化剂，1ml/min，60℃，0.05M，在MeOH中)进行脱保护，制备标题化合物。1H NMR(DMSO)δ2.79(2H，t)，3.17(2H，t)，3.55(2H，t)，4.20(2H.t)，7.05-7.15(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.60-7.80(3H，m)，8.20-8.30(2H，m)。LCMS(2)2.17min；m/z(ES+)404。
一般方法T
一般方法T包括如上面路线14中所述的一系列步骤。
实施例T-1
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
向2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-羟基苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.100g，0.316mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入K2CO3(0.066g，0.474mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入表氯醇(0.044g，0.474mmol)。将反应加热到100℃，在该温度搅拌2小时，然后用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥并真空除去溶剂，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.102g，0.274mmol，87％)，为金色油状物。LCMS(1)2.00min；m/z(ES+)374。
步骤b-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
向2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.025g，0.0671mmol)在MeOH(1ml)中的溶液中加入哌啶(0.017g，0.201mmol)。将该反应经由微波照射加热到100℃并保持在该温度历时15分钟。然后将粗反应用制备性HPLC纯化，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.0036g，0.0079mmol，12％)，为灰白色粉末。1H NMR(DMSO)δ1.34-1.41(2H，m)，1.46-1.54(4H，m)，2.35-2.48(6H，m)，3.92-4.01(2H，m)，4.04-4.08(1H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.34-7.41(2H，m)，7.66(1H，br.s)，7.68(1H，br，s)，7.69-7.76(1H，m)，8.20-8.24(2H，m)。LCMS(2)3.06min；m/z(ES+)458。
按照类似于实施例T-1所述的方式，制备了实施例T-2到T-4中所述的化合物。
实施例T-2
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-羟基-3-吗啉基丙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ2.35-2.50(6H，m)，3.56(4H，t)，3.94-4.02(2H，m)，4.05-4.10(1H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.36-7.42(2H，m)，7.66(1H，br.s)，7.68(1H，br，s)，7.70-7.76(1H，m)，8.20-8.26(2H，m)。LCMS(2)2.44min；m/z(ES+)460。
实施例T-3
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ2.16(3H，s)，2.28-2.40(6H，m)，2.40-2.50(4H，m)，3.92-4.00(2H，m)，4.03-4.09(1H，m)，7.07-7.12(2H，m)，7.34-7.42(2H，m)，7.66(1H，br.s)，7.68(1H，br，s)，7.70-7.76(1H，m)，8.20-8.26(2H，m)。LCMS(2)2.37min；m/z(ES+)473。
实施例T-4
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-羟基-3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO)δ1.36-1.46(2H，m)，1.68-1.76(2H，m)，2.15-2.26(3H，m)，2.40-2.46(1H，m)，2.76-2.86(2H，m)，3.42-3.50(1H，m)，3.92-4.02(2H，m)，4.03-4.08(1H，m)，7.07-7.12(2H，m)，7.34-7.41(2H，m)，7.66(2H，br s)，7.68-7.76(1H，m)，8.20-8.25(2H，m)。LCMS(2)2.28min；m/z(ES+)474。
一般方法U
一般方法U包括如上面路线15中所述的一系列步骤。
实施例U-1
4-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯甲酸
步骤a-4-(4-氰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯甲酸
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.337g，0.368mmol)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)氧杂蒽(0.213g，0.368mmol)在正丁醇∶二氧杂环己烷(1∶1)(5mL)中的溶液在室温下搅拌3分钟。然后加入5-溴-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲腈(1.50g，5.262mmol)、4-氨基苯甲酸(2.165g，15.787mmol)和碳酸铯(3.429g，10.525mmol)并将混合物在微波中在140℃加热3分钟。将反应用EtOAc稀释并用水洗涤。使有机相通过MP-SH柱体，用MgSO4干燥并真空除去溶剂。将残余物用柱色谱法纯化，使用含20-45％EtOAc∶己烷梯度，然后进一步将固体在DCM∶己烷(1∶1)中研磨进行纯化，得到4-(4-氰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯甲酸(0.251g，0.735mmol，14％)，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO)δ7.34(2H，t)，7.40(2H，d)，7.66(1H，m)，7.92(2H，d)，11.16(1H，br s)，12.76(1H，br s)。LCMS(3)Rt：1.53min；m/z(ES+)342。
步骤b-4-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯甲酸
将4-(4-氰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯甲酸(0.962g，2.819mmol)在浓硫酸(5mL)中的溶液在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物加入到冰水中并形成沉淀物。过滤分离沉淀物并将剩余的水层用乙酸乙酯提取。将有机层与沉淀物合并，并真空减少，得到4-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯甲酸(0.580g，1.614mmol，57％)，为黄色固体。1H NMR(DMSO)δ7.35(2H，t)，7.46(4H，m)，7.65(1H，m)，7.87(2H，d)，9.71(1H，s)，12.64(1H，br s)。LCMS(2)Rt：1.37min；m/z(ES+)360。
实施例U-2
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲腈
向4-(4-氰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯甲酸(0.020g，0.059mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.022g，0.059mmol)和二异丙基乙胺(0.020mL，0.117mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入吗啉(0.005mL，0.059mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应用EtOAc稀释并用1M HCl、水和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂。将残余物用制备性HPLC纯化，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲腈(0.009g，0.022mmol，37％)，为黄色固体。LCMS(2)Rt：2.38min；m/z(ES+)411。
步骤b-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
将2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲腈(0.009g，0.022mmol)在浓硫酸(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌1.5小时。通过倾入到碳酸氢钠饱和溶液中将溶液中和。然后用5M NaOH将水相碱化到pH 14并用EtOAc提取。将合并的有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺(0.007g，0.017mmol，77％)，为黄色固体。1H NMR(DMSO)δ3.51(4H，m)，3.58(4H，m)，7.32-7.47(8H，m)，7.64(1H，m)，9.55(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.14min；m/z(ES+)429。
实施例U-3
5-(4-((2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例U-2所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ2.30(3H，s)，2.64(2H，t)，3.32(2H，t)，7.34(2H，t)，7.39(2H，br s)，7.45(2H，d)，7.64(1H，m)，7.81(2H，d)，8.28(1H，t)。LCMS(2)Rt：2.00min；m/z(ES+)416。
实施例U-4
5-(4-((3-(甲基氨基)丙基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例U-2所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ1.65(2H，五重峰)，2.29(3H，s)，2.53(2H，m)，3.28(2H，m)，7.33(2H，t)，7.45(2H，d)，7.51(2H，brs)，7.63(1H，m)，7.79(2H，d)，8.40(1H，t)。LCMS(2)Rt：2.07min；m/z(ES+)430。
实施例U-5
5-(4-(((4-苄基吗啉-2-基)甲基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例U-2所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ1.83(1H，t)，2.05(1H，t)，2.57(1H，d)，2.78(1H，d)，3.28(2H，m)，3.52-3.59(3H，m)，3.61(1H，m)，3.78(1H，d)，7.23(1H，m)，7.29-7.37(6H，m)，7.45(4H，m)，7.65(1H，m)，7.80(2H，d)，8.42(1H，t)，9.60(1H，s)。LCMS(2)Rt：2.72min；m/z(ES+)548。
实施例U-6
(R)-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例U-2所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ1.68(1H，m)，1.98(1H，m)，2.71(1H，m)，2.78(1H，m)，2.96(2H，m)，4.31(1H，m)，7.34(2H，t)，7.37-7.52(4H，m)，7.63(1H，m)，7.82(2H，d)，8.21(1H，d)。LCMS(2)Rt：2.04min；m/z(ES+)428。
实施例U-7
(S)-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例U-2所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ1.68(1H，m)，1.98(1H，m)，2.71(1H，m)，2.78(1H，m)，2.96(2H，m)，4.31(1H，m)，7.34(2H，t)，7.37-7.52(4H，m)，7.63(1H，m)，7.82(2H，d)，8.21(1H，d)。LCMS(2)Rt：2.05min；m/z(ES+)428。
实施例U-8
5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例U-2所述过程制备。1H NMR(CD3OD)δ2.40(6H，d)，2.68(2H，t)，3.56(2H，t)，7.20(2H，t)，7.51(2H，d)，7.58(1H，m)，7.86(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.14min；m/z(ES+)430。
实施例U-9
5-(4-((2-吗啉基乙基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例U-2所述过程制备。1H NMR(CD3OD)δ2.45(4H，m)，2.51(2H，t)，3.45(2H，t)，3.61(4H，t)，7.11(2H，t)，7.41(2H，d)，7.47(1H，m)，7.76(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.03min；m/z(ES+)472。
实施例U-10
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(奎宁环-3-基氨基甲酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例U-2所述过程制备。1H NMR(CD3OD)δ1.63(1H，m)，1.84(2H，m)，1.98(1H，m)，2.11(1H，m)，2.85-3.02(4H，m)；3.10(1H，m)，3.41(1H，m)，4.19(1H，m)，7.20(2H，t)，7.52(2H，d)，7.58(1H，m)，7.88(2H，d).LCMS(2)Rt：2.27min；m/z(ES+)468。
实施例U-11
5-(4-((8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例U-2所述过程制备。1H NMR(CD3OD)δ2.10-2.33(8H，m)，2.53(3H，s)，3.48(2H，m)，4.09(1H，t)，7.24(2H，t)，7.55(2H，d)，7.61(1H，m)，7.83(2H，d)。LCMS(2)Rt：2.28min；m/z(ES+)482。
实施例U-12
(R)-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
向4-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯甲酸(0.040g，0.111mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.042g，0.111mmol)和二异丙基乙胺(0.038mL，0.222mmol)在DMF(0.35mL)中的溶液中加入D-脯氨醇(0.011mL，0.111mmol)并将反应混合物在室温下搅拌6小时。将反应真空减少。将残余物用制备性HPLC纯化，得到白色固体(R)-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺(0.018g，0.040mmol，36％)。1HNMR(DMSO)δ1.68(1H，m)，1.90(3H，m)，3.61-3.32(4H，m)，4.13(1H，br s)，4.75(1H，t)，7.50-7.31(8H，m)，7.64(1H，m)，9.50(1H，br s)。LCMS(2)Rt：2.10min；m/z(ES+)443。
实施例U-13
(S)-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例U-12所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ1.68(1H，m)，1.90(3H，m)，3.61-3.32(4H，m)，4.13(1H，br s)，4.75(1H，t)，7.50-7.31(8H，m)，7.64(1H，m)，9.50(1H，br s)。LCMS(2)Rt：2.11min；m/z(ES+)443。
实施例U-14
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(羟基甲基)哌啶-1-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例U-12所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ1.74-1.30(6H，m)，2.92(1H，m)，3.49(1H，m)，3.61(1H，m)，4.10(2H，br m)，4.75(1H，t)，7.41-7.31(6H，m)，7.43(2H，d)，7.64(1H，m)，9.41(1H，br s)。LCMS(2)Rt：2.21min；m/z(ES+)457。
实施例U-15
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(3-羟基哌啶-1-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例U-12所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ1.40(2H，m)，1.69(1H，m)，1.86(1H，m)，3.08-2.75(2H，m)，3.49(1H，m)，4.06(2H，br m)，4.87(1H，br s)，7.38-7.31(6H，m)，7.43(2H，d)，7.64(1H，m)，9.48(1H，br s)。LCMS(2)Rt：2.03min；m/z(ES+)443。
实施例U-16
5-(4-((2-羟基乙基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例U-12所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ3.31(2H，q)，3.49(2H，q)，4.72(1H，t)，7.34(2H，t)，7.42(2H，br s)，7.46(2H，d)，7.64(1H，m)，7.83(2H，d)，8.31(1H，br t)，9.57(1H，br s)。LCMS(2)Rt：1.83mm；m/z(ES+)403。
实施例U-17
5-(4-((3-羟基丙基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例U-12所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ1.66(2H，五重峰)，3.30(2H，q)，3.45(2H，q)，4.45(1H，t)，7.34(2H，t)，7.39(2H，br s)，7.48(2H，d)，7.64(1H，m)，7.81(2H，d)，8.29(1H，br t)，9.55(1H，br s)。LCMS(2)Rt：1.90min；m/z(ES+)417。
实施例U-18
5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例U-12所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ1.58(2H，q)，1.75(2H，d)，1.97(2H，t)，2.18(3H，s)，2.78(2H，d)，3.72(1H，br m)，7.34(2H，t)，7.40(2H，br s)，7.47(2H，d)，7.65(1H，m)，7.84(2H，d)，8.11(1H，d)。LCMS(2)Rt：2.09min；m/z(ES+)456。
实施例U-19
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(3-(羟基甲基)吗啉-4-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例U-12所述过程制备。1H NMR(CD3OD)δ3.31(2H，m)，3.53(1H，m)，3.63(1H，m)，3.86(5H，m)，7.20(2H，t)，7.50(4H，m)，7.56(1H，m)。LCMS(2)Rt：1.92min；m/z(ES+)459。
实施例U-20
4-(4-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例U-12所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ1.41(11H，m)，1.75(2H，d)，2.83(2H，br m)，3.94(3H，m)，7.34(2H，t)，7.42(2H，br s)，7.46(2H，d)，7.64(1H，m)，7.82(2H，d)，8.14(1H，d)，9.57(1H，br s)。LCMS(2)Rt：2.83min；m/z(ES+)542。
实施例U-21
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
向4-(4-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.019g，0.036mmol)中加入含1M HCl的二氧杂环己烷并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空减少，聚集在甲醇中并通过使用MP-TsOH柱体(500mg)的SPE进行纯化，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺(0.014g，0.031mmol，98％)，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ1.45(2H，q)，1.75(2H，d)，2.58(2H，t)，3.00(2H，d)，3.84(1H，m)，7.33(2H，t)，7.40(2H，brs)，7.46(2H，d)，7.64(1H，m)，7.83(2H，d)，8.11(1H，d)。LCMS(2)Rt：1.87min；m/z(ES+)442。
实施例U-22
(4-(4-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯甲酰基)吗啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例U-12所述过程制备。1H NMR(CD3OD)δ1.38(11H，br m)，2.98(2H，br m)，3.15(2H，m)，3.51(1H，m)，3.58(1H，m)，3.94(1H，br m)，7.21(2H，t)，7.47(2H，d)，7.53(2H，d)，7.59(1H，m)。LCMS(2)Rt：2.54min；m/z(ES+)558。
实施例U-23
5-(4-(2-(氨基甲基)吗啉-4-羰基)苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例U-21所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ2.76(1H，br m)，2.84(1H，br m)，3.10(1H，br m)，3.53-3.45(3H，m)，3.69(2H，m)，3.89(1H，brm)，7.34(2H，t)，7.42-7.37(4H，m)，7.47(2H，d)，7.65(1H，m)。LCMS(2)Rt：1.86min；m/z(ES+)458。
实施例U-24
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(2-羟基乙基)-1-甲基哌嗪-4-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
通过将2-(1-甲基-3-氧代哌嗪-2-基)乙酸甲酯(0.500g，2.50mmol，根据Abelman等人，Tetrahedron Letters，44(2003)，1823-1826所述制备)溶解在THF(10ml)中，然后加入LiAlH4(2M，在THF中，3.12ml，6.24mmol)来制备2-(1-甲基哌嗪-2-基)乙醇。将得到的溶液回流2小时，真空浓缩，用1M NaOH溶液碱化到pH12，并过滤通过硅藻土垫。将滤液通过使用TsOH柱体的SPE进行纯化，得到2-(1-甲基哌嗪-2-基)乙醇，为金色油状物(0.125g，0.87mmol)。然后使用如实施例U-12所述方法制备2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(2-羟基乙基)-1-甲基哌嗪-4-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺。1H NMR(CD3OD)δ1.35-1.40(1H，m)，1.92-2.05(1H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.36(3H，s)，2.30-2.38(1H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.25-3.35(2H，m)，3.55-3.65(2H，br.s)，7.15-7.25(2H，m)，7.42-7.48(2H，m)，7.50-7.60(3H，m)LCMS(2)1.96min；m/z(ES+)486。
实施例U-25
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(2-(羟基甲基)-1-甲基哌嗪-4-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
通过实施例U-12中所述方法，使用(1-甲基哌嗪-2-基)甲醇(参见WO2005/026152)作为起始材料，合成上述化合物。1H NMR(CD3OD)δ1.45-1.52(2H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.50-2.60(4H，m)，2.95-3.08(1H，m)，3.10-3.30(2H，m)，3.65-3.80(2H，m)，7.18-7.25(2H，m)，7.48-7.55(4H，m)，7.56-7.65(1H，m).LCMS(2)1.82min；m/z(ES+)472。
实施例U-26
(R)-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(3-(羟基甲基)-1-甲基哌嗪-4-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
通过实施例U-12中所述方法，使用(R)-(4-甲基哌嗪-2-基)甲醇(参见Falomi和Giacomelli，SYNLETT，1996，p143-144)作为起始材料，合成上述化合物。1H NMR(CD3OD)δ2.22(1H，dt)，2.30-2.40(4H，m)，2.90-3.00(1H，m)，3.05-3.15(1H，m)，3.25-3.35(3H，m，部分被溶剂峰掩盖)，3.75-3.85(1H，br.s)，3.89-3.98(1H，m)，7.18-7.25(2H，m)，7.48-7.54(4H，m)，7.56-7.62(1H，m)LCMS(2)1.94min；m/z(ES+)472。
实施例U-27
(S)-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(3-(羟基甲基)-1-甲基哌嗪-4-羰基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
通过实施例U-12中所述方法，使用(S)-(4-甲基哌嗪-2-基)甲醇(参见Falomi和Giacomelli，SYNLETT，1996，p143-144)作为起始材料，合成上述化合物。1H NMR(CD3OD)δ2.22(1H，dt)，2.30-2.40(4H，m)，2.90-3.00(1H，m)，3.05-3.15(1H，m)，3.25-3.35(3H，m，部分被溶剂峰掩盖)，3.75-3.85(1H，br.s)，3.89-3.98(1H，m)，7.18-7.25(2H，m)，7.48-7.54(4H，m)，7.56-7.62(1H，m)LCMS(2)1.94min；m/z(ES+)472。
一般方法V
一般方法V包括如上面路线16中所述的一系列步骤。
实施例V-1
5-(4-氨基苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-硝基苯基氨基)噁唑-4-甲腈
根据实施例U-1步骤a所述过程制备。LCMS(2)Rt：2.70min；m/z(ES+)343。
步骤b-5-(4-氨基苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲腈
将2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-硝基苯基氨基)噁唑-4-甲腈(0.435g，1.271mmol)在50：50MeOH：EtOAc(10ml)中的溶液使用10％Pd/C催化剂在30℃下在大气压力下使用Thales H-Cube(以1ml/min的流速)进行氢化。然后将有机层真空减少，得到5-(4-氨基苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲腈(0.360g，1.153mmol，90％)。1H NMR(CD3OD)δ6.74(2H，d)，7.10(2H，d)，7.14(2H，t)，7.55(1H，m)。LCMS(2)Rt：2.47min；m/z(ES+)313。
步骤c-5-(4-氨基苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例Q-50部分c所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ4.94(2H，br s)，6.53(2H，d)，7.07(2H，d)，7.21(2H，br s)，7.29(2H，t)，7.59(1H，m)，8.87(1H，br s)。LCMS(2)Rt：2.14min；m/z(ES+)331。
实施例V-2
N-(4-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
步骤a-N-(4-(4-氰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
向5-(4-氨基苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲腈(0.020g，0.064mmol)和二异丙基乙胺(0.011mL，0.064mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入1，1″-羰基二咪唑(0.031g，0.192mmol)并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后向反应混合物中加入N-甲基哌嗪(0.025mL，0.192mmol)并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物在水和DCM之间分配。将有机层真空减少，得到N-(4-(4-氰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.019g，0.042mmol，66％)。LCMS(2)Rt：2.32min；m/z(ES+)439。
步骤b-N-(4-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
根据实施例Q-50部分c所述过程制备。1H NMR(DMSO)δ2.20(3H，s)，2.31(4H，t)，3.42(4H，t)，7.34-7.27(6H，m)，7.41(2H，d)，7.62(1H，m)，8.47(1H，br s)，9.18(1H，br s)。LCMS(2)Rt：2.05min；m/z(ES+)457。
实施例V-3
2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(3-(甲基氨基)丙酰胺基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-3-(4-(4-氰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯基氨基)-3-氧代丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(叔丁氧基羰基)-3-甲基氨基丙酸(0.022g，0.11mmol)在DMF(1.25ml)中的溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.040g，0.11mmol)和二异丙基乙胺(0.018ml，0.11mmol)，然后加入5-(4-氨基苯基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲腈(0.030g，0.10mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入另一份的N-(叔丁氧基羰基)-3-甲基氨基丙酸(0.022g，0.11mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.040g，0.11mmol)和二异丙基乙胺(0.018ml，0.11mmol)并将反应在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂并将残余物用制备性HPLC纯化，得到3-(4-(4-氰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯基氨基)-3-氧代丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.021g，0.04mmol，44％)，为白色固体。LCMS(2)Rt：3.03min；m/z(ES+)498。
步骤b-2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(3-(甲基氨基)丙酰胺基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺
将3-(4-(4-氰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯基氨基)-3-氧代丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.021g，0.04mmol)在浓硫酸(1ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。通过加入碳酸氢钠饱和溶液，然后加入6M NaOH将反应碱化(到约pH12)。然后用EtOAc提取水相，将合并的有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂。将残余物用制备性HPLC纯化，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(4-(3-(甲基氨基)丙酰胺基)苯基氨基)噁唑-4-甲酰胺(0.0038g，0.009mmol，22％)。1H NMR(CD3OD)δ2.64(3H，s)，2.73(2H，t)，3.20(2H，被CD3OD峰掩盖)，7.08(2H，t)，7.29(2H，d)，7.45(1H，m)，7.48(2H，d)，8.45(1H，br.s)。LCMS(2)Rt：2.28min；m/z(ES+)416。
实施例V-4
N-(4-(4-氨基甲酰基-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-5-基氨基)苯基)哌啶-3-甲酰胺
根据实施例V-2所述过程制备。LCMS(2)Rt：2.40min；m/z(ES+)442。
一般方法X
一般方法X包括如上面路线17中所述的一系列步骤。
实施例X-1
2-(2，6-二氟苯基)-5-(3-(吗啉基甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤a-2-(2，6-二氟苯基)-5-(3-甲酰基苯基)噁唑-4-甲酰胺
根据实施例F-1所述方法制备。1H NMR(DMSO)δ7.39-7.43(2H，m)，7.74-7.83(4H，m)，8.03-8.05(1H，m)，8.59(1H，m)，8.72-8.73(1H，m)，10.10(1H，s)。LCMS(3)Rt：2.18min；m/z(ES+)329。
步骤b-2-(2，6-二氟苯基)-5-(3-(吗啉基甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
向2-(2，6-二氟苯基)-5-(3-甲酰基苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.050g，0.152mmol)、吗啉(0.027mL，0.305mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.014g，0.228mmol)在1，2-二氯乙烷(6mL)中的溶液中在室温下加入乙酸(0.013mL，0.228mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠淬灭。将水层用乙酸乙酯提取并将合并的有机提取物用MgSO4干燥并真空浓缩，得到残余物，将该残余物用制备性HPLC纯化，得到2-(2，6-二氟苯基)-5-(3-(吗啉基甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺(0.022g，0.056mmol，37％)，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ2.39(4H，br m)，3.54(2H，br m)，3.59(4H，t)，7.38-7.45(3H，m)，7.50(1H，t)，7.71-7.78(3H，m)，8.13-8.17(2H，m)。LCMS(2)Rt：2.62min；m/z(ES+)400。
按照类似于实施例X-1所述的方式，制备了实施例X-2到X-4中所述的化合物。
实施例X-2
2-(2，6-二氟苯基)-5-(3-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO).δ2.57(2H，br t)，2.96(2H，s)，3.15-3.18(2H，m)，3.62(2H，s)，7.38-7.46(3H，m)，7.49-7.53(1H，m)，7.71-7.78(4H，m)，8.15-8.18(2H，m)。LCMS(2)Rt：2.18min；m/z(ES+)413。
实施例X-3
2-(2，6-二氟苯基)-5-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺甲酸盐
改编过程：使用1-boc-哌嗪，采用实施例X-1中所用过程的改编过程进行制备：使粗反应通过MP-TsOH柱体并用甲醇洗涤。在3小时后，用含2M氨的甲醇溶液洗涤柱体。将甲醇溶液浓缩得到残余物，将该残余物用制备性HPLC纯化，得到产物，为甲酸盐。
1H NMR(DMSO)δ2.42(4H，br m)，2.83(4H，t)，3.54(2H，s)，7.38-7.43(3H，m)，7.47-7.51(1H，m)，7.72-7.78(2H，m)，8.11-8.15(2H，m)，8.35(2H，s)。LCMS(2)Rt：2.18min；m/z(ES+)399。
实施例X-4
5-(3-((2-(氨基甲基)吗啉基)甲基)苯基)-2-(2，6-二氟苯基)噁唑-4-甲酰胺甲酸盐
根据实施例X-3所述过程，使用1-叔丁基吗啉-2-基甲基氨基甲酸酯制备，得到产物，为甲酸盐。1H NMR(DMSO)δ1.87(1H，t)，2.11-2.17(1H，m)，2.67-2.70(3H，m)，2.78-2.82(1H，m)，3.48-3.53(2H，m)，3.55-3.60(2H，m)，3.80-3.83(1H，m)，7.38-7.40(2H，m)，7.43-7.46(1H，m)，7.48-7.52(1H，m)，7.60(2H，br s)，7.70-7.76(1H，m)，8.12-8.15(2H，m)，8.34(1H，br s).LCMS(2)Rt：2.21mins；m/z(ES+)429。
生物活性
FLT4-酶抑制
FLT4酶：
使用sf9杆状病毒表达系统制备70KDa的GST-激酶融合蛋白，所述表达系统具有表达具有氨基末端GST标记的人FLT4(789-1207)的结构。该蛋白质通过使用谷胱甘肽-琼脂糖的亲和色谱法纯化，然后在凝胶过滤柱上分离。
FLT4激酶试验：
使用具有核心序列MYDKEYYS的MET(Tyr 1253)肽ARDMYDKEYYSVHNKTGAKA由来的肽底物，采用解离增强镧系元素荧光免疫测定法(DELFIA)测定FLT4酶活性。
产生的磷酸化肽的量借助于磷酸酪氨酸特异性铕标记的抗体，采用激发波长为360-35nm和发射波长为620-35nm的时间分辨荧光进行检测。
酶反应：
试验反应在96孔板上在25uL的最终体积中开始。将34nM的FLT4-GST酶(Sareum)与不同浓度的抑制剂在含2.5％DMSO、1uM肽Biotin-DMYDKEYYSVHNKTG(定制)和30μM ATP的60mM HEPES(pH7.5)、20mM MgCl2、5mM MnCl2、1.25mM DTT和0.01％Triton X-100中温育。允许反应在室温下进行30分钟，然后用100uL的停止溶液终止，所述停止溶液包含100mM EDTA、在TBS中的1x BSA阻断剂(Perbio)和0.05％Surfact-Amps20(Perbio)。
检测步骤：
将被终止的反应转移到涂有中性链亲和素的黑色96孔板(Perbio)中并温育30分钟以捕获生物素化的肽底物。用200uL TBS/T缓冲液将孔洗涤3次后，在室温下向所有的孔中加入用Eu-N1标记的抗Phospho-Tyr-100抗体(Perkin Elmer AD0159)，历时60分钟。在反复洗涤步骤后，将DELFIA增强溶液(Perkin Elmer)加入到所有的孔中历时5分钟，并在读板器Analyst HT(Molecular Devices)上测量荧光。
计算活性的抑制％并绘图以便确定供试化合物的抑制酶活性的50％所需的浓度(IC50)。
通过上述规程，发现以下的实施例化合物A-13，A-16，B-2，D-1，E-1，E-2，E-3，E-4，F-1，F-3，F-4，F-5，F-6，F-7，F-8，F-9，F-10，F-11，F-12，F-13，F-14，F-15，F16，F-17，F-21，F-22，F-23，F-24，F-25，F-26，F-27，F-28，F-30，F-31，F-32，F-33，F-34，G-1，G-2，G-3，G-4，G-5，H-1，H-2，I-1，I-2，J-1，J-2，J-3，K-1，K-2，L-1，L-3，M-1，M-2，M-3，M-4，M-5，M-12，M-13，M-14，M-15，M-16，M-17，M-18，N-1，N-2，N-3，O-1，P-1，Q-2，Q-3，Q-4，Q-5，Q-7，Q-8，Q-9，Q-10，Q-11，Q-12，Q-13，Q-14，Q-15，Q-16，Q-17，Q-18，Q-19，Q-20，Q-21，Q-22，Q-23，Q-24，Q-25，Q-26，Q-27，Q-28，Q-29，Q-30，Q-31，Q-32，Q-33，Q-34，Q-35，Q-36，Q-37，Q-38，Q-39，Q-40，Q-42，Q-43，Q-44，Q-45，Q-46，Q-47，Q-48，Q-49，Q-50，Q-51，Q-52，Q-53，Q-54，Q-55，Q-56，Q-57，Q-58，Q-59，Q-60，R-1，R-2，R-4，R-5，R-6，R-8，R-10，R-11，R-12，R-13，R-14，R-15，R-16，R-17，R-18，R-19，S-1，S-4，S-5，S-6，S-7，S-8，S-9，S-10，S-11 S-12，S-13，S-14，S-15，S-16，S-17，S-18，S-19，S-20，S-21，T-1，T-2，T-3，T-4，U-1，U-2，U-3，U-4，U-5，U-6，U-7，U-8，U-9，U-10，U-11，U-12，U-13，U-14，U-15，U-16，U-17，U-18，U-19，U-20，U-21，U-22，U-23，U-24，U-25，U-26，U-27，V-1，V-2，V-3和V-4各自具有的IC50值低于10μM或在10μM浓度表现出大于50％的抑制，而以下的实施例化合物A-1，A-2，A-3，A-4，A-5，A-6，A-7，A-8，A-9，A-10，A-11，A-12，A-14，A-15，A-17，A-19，A-20，B-1，B-3，B-4，B-5，C-1，F-2，F-19，F-20，F-29，M-9，N-7，N-10，Q-6，Q41，S-3，X-1，X-2，X-3和X-4各自具有的IC50值低于100μM或在100μM浓度表现出大于50％的抑制。
FLT3酶抑制
FLT3酶：
使用sf9杆状病毒表达系统制备70KDa的GST-激酶融合蛋白，所述表达系统具有表达具有氨基末端GST标记的人FLT3(564-993)的结构。该蛋白质通过使用谷胱甘肽-琼脂糖的一步亲和色谱法进行纯化。
FLT3激酶试验：
使用具有核心序列EAYGW的促胃液素前体(Tyr 87)肽LEEEEEAYGWMDFGRRS由来的肽底物，采用解离增强镧系元素荧光免疫测定法(DELFIA)测定FLT3酶活性。
产生的磷酸化肽的量借助于磷酸酪氨酸特异性铕标记的抗体，采用激发波长为360-35nm和发射波长为620-35nm的时间分辨荧光进行检测。
酶反应：
试验反应在96孔板上在25uL的最终体积中开始。将9nM的FLT3-GST酶(Sareum)与不同浓度的抑制剂在含2.5％DMSO、0.25uM肽Biotin-LEEEEEAYGWMDFGRRS和30uM ATP的60mM HEPES(pH7.5)、80mM MgCl2、80mM MnCl2、1.25mM DTT和0.01％Triton X-100中温育。允许反应在室温下进行30分钟，然后用100μL的停止溶液终止，所述停止溶液包含100mM EDTA、在TBS中的1xBSA阻断剂(Perbio)和0.05％Surfact-Amps20(Perbio)。
检测步骤：
将被终止的反应转移到涂有中性链亲和素的黑色96孔板(Perbio)中并温育30分钟以捕获生物素化的肽底物。用200uL TBS/T缓冲液将孔洗涤3次后，在室温下向所有的孔中加入用Eu-N1标记的抗Phospho-Tyr-100抗体(Perkin Elmer AD0159)，历时60分钟。在反复洗涤步骤后，将DELFIA增强溶液(Perkin Elmer)加入到所有的孔中历时5分钟，并在读板器Analyst HT(Molecular Devices)上测量荧光。
计算活性的抑制％并绘图以便确定供试化合物的抑制酶活性的50％所需的浓度(IC50)。
通过上述规程，发现以下的实施例化合物B-2，F-13，F-14，F-15，F-22，F-24，F-25，F-26，F-27，G-2，G-3，G-4，G-5，H-1，H-2，I-1，I-2，J-1，J-2，J-3，M-4，M-12，M-17，P-1，Q-1，Q-2，Q-3，Q-7，Q-8，Q-9，Q-10，Q-11，Q-12，Q-13，Q-14，Q-15，Q-16，Q-19，Q-20，Q-21，Q-22，Q-26，Q-23，Q-24，Q-25，Q-27，Q-29，Q-31，Q-32，Q-34，Q-35，Q-36，Q-37，Q-47，Q-56，Q-57，Q-58，Q-60，R-1，R-2，R-3，R-5，R-8，R-11，R-12，R-13，R-14，R-15，R-16，R-17，S-6，S-7，S-8，S-9，S-10，S-11，S-12，S-13，T-1，T-2，T-3，T-4和U-1，U-5，U-12，U-13，U-14，U-15，U-16，U-17，U-18，U-19，U-20，U-21，U-22，U-23，U-24，U-25，U-26，U-27，V-2，V-3和V-4各自具有的IC50值低于10μM或在10uM浓度表现出大于50％的抑制，而以下的实施例化合物E-3，E-4，F-2，F-7，F-9，F-10，F-11，F-12，F-16，F-19，G-1，M-2，M-3，M-9，M-11，N-2，N-3，N-7，N-8，Q-28，Q-30，Q-33，S-1，S-2，S-3，S-4和S-5各自具有的IC50值低于100μM或在100μM浓度表现出大于50％的抑制。
极光蛋白A抑制
极光蛋白A酶：
使用sf9杆状病毒表达系统制备45KDa的HIS-激酶融合蛋白，所述表达系统具有表达具有氨基末端组氨酸标记的人极光蛋白A(1-403)的结构。该蛋白质通过使用镍-琼脂糖的一步亲和色谱法进行纯化。
极光蛋白A激酶试验：
使用含有包围PLK1酶的Ser 137的残基的肽底物(生物素-A-G-A-G-R-R-R-S-L-L-E-L-H-K-R)，采用解离增强镧系元素荧光免疫测定法(DELFIA)测定极光蛋白A酶活性。
产生的磷酸化肽的量借助于磷酸酪氨酸特异性铕标记的抗体，采用激发波长为360-35nm和发射波长为620-35nm的时间分辨荧光进行检测。
酶反应：
试验反应在96孔板上在25uL的最终体积中开始。将500pM的极光蛋白酶(Sareum)与不同浓度的抑制剂在含2.5％DMSO、1uM肽(生物素-A-G-A-G-R-R-R-S-L-L-E-L-H-K-R)(定制)、30uM ATP的12.5mMHEPES(pH 7.5)、1.25mM MgCl2、0.5mM DTT和0.1％Tween中温育。允许反应在室温下进行30分钟，然后用100uL的停止溶液终止，所述停止溶液包含100mM EDTA、在TBS中的1xBSA阻断剂(Perbio)和0.05％Surfact-Amps20(Perbio)。
检测步骤：
将被终止的反应转移到涂有中性链亲和素的黑色96孔板(Perbio)中并温育30分钟以捕获生物素化的肽底物。用200uL TBS/T缓冲液将孔洗涤3次后，在室温下向所有的孔中加入抗磷酸PLK(Ser137)抗体(CST5070)并温育60分钟。在反复洗涤步骤后，将板进一步与用铕标记的抗兔抗体(Perkin Elmer AD0105)温育1小时。重复进行最后一次洗涤步骤后，将DELFIA增强溶液(Perkin Elmer)加入到所有的孔中历时5分钟，并在读板器Analyst HT(Molecular Devices)上测量荧光。
计算活性的抑制％并绘图以便确定供试化合物的抑制酶活性的50％所需的浓度(IC50)。
通过上述规程，发现以下的实施例化合物A-18，F-8，F-10，F-11，F-12，F-13，F-14，F-15，F-16，F-17，F-22，F-24，F-25，F-26，F-27，F-32，F-33，F-34，G-1，G-2，G-3，G-4，G-5，H-1，H-2，I-1，I-2，J-1，J-2，J-3，M-12，M-13，M-14，M-15，M-16，M-17，M-18，N-1，N-2，O-1，Q-1，Q-2，Q-3，Q-4，Q-7，Q-8，Q-9，Q-10，Q-11，Q-12，Q-14，Q-15，Q-16，Q-17，Q-18，Q-19，Q-20，Q-21，Q-22，Q-23，Q-24，Q-25，Q-26，Q-27，Q-29，Q-30，Q-31，Q-32，Q-33，Q-34，Q-35，Q-36，Q-37，Q-45，Q-46，Q-47，Q-48，Q-49，Q-50，Q-51，Q-52，Q-53，Q-54，Q-55，Q-56，Q-57，Q-58，Q-59，Q-60，R-1，R-2，R-5，R-6，R-8，R-9，R-10，R-11，R-12，R-13，R-14，R-15，R-16，R-17，R-18，S-1，S-4，S-5，S-6，S-7，S-8，S-9，S-10，S-12，S-13，S-14，S-15，S-16，S-17，S-18，S-19，S-20，S-21，T-1，T-2，T-3，T-4，U-1，U-2，U-3，U-4，U-5，U-6，U-7，U-8，U-9，U-10，U-11，U-12，U-13，U-14，U-15，U-16，U-17，U-18，U-19，U-21，U-22，U-23，U-24，U-25，U-26，U-27，V-2，V-3和V-4各自具有的IC50值低于10μM或在10μM浓度表现出大于50％的抑制，而以下的实施例化合物A-2，A-3，A-4，A-5，A-6，A-7，A-8，A-10，A-11，A-12，A-13，A-14，A-15，A-16，B-1，B-2，B-3，B-4，B-5，C-1，E-2，E-3，E-4，F-3，F-5，F-9，F-23，F-31，F-35，F-36，F-37，M-3，M-4，M-6，N-4，N-5，N-6，N-7，N-8，N-9，N-10，Q-5，Q-6，Q-13，Q-28，Q-39，Q-41，Q-42，Q-43，Q-44，R-3，R-4，S-2，S-3，S-11和U-20各自具有的IC50值低于100μM或在100μM浓度表现出大于50％的抑制。
抗增殖活性
本发明化合物的抗增殖活性通过测量化合物抑制许多细胞系中的细胞的生长能力来测定。细胞生长抑制使用Alamar蓝试验进行(Nociari等人，Journal of Immunological Methods(1998)213，157-167)。所述方法基于活细胞将刃天青还原成其荧光产物试卤灵的能力。对于每种增殖试验，将细胞铺板在96孔板上并恢复16小时，然后加入抑制剂化合物历时另外72小时。在温育期结束时，加入10％(v/v)的Alamar蓝并温育另外6小时，然后在激发波长535nm和发射波长590nm下测定荧光产物。在非增殖细胞试验的情况下，使细胞保持融合历时96小时，然后加入抑制剂化合物历时另外72小时。通过上述的Alamar蓝试验测定活细胞数。所有的细胞系得自ECACC(European Collection of cell Cultures)。
以下的实施例化合物F-13、G-3、G-5、J-3、M-12、M-17、Q-3、Q-7、Q-8、Q-9、Q-11、Q-14、Q-36、Q-57、R-11和R-13已经在上述的抗HCT 116细胞试验中经过试验并且各自具有的细胞增殖IC50值低于10μM。
以下的实施例化合物G-3、G-5、M-12、M-17、Q-3、Q-11、Q-14、Q-26、Q-28、Q-36、Q-57、R-13已经在上述的抗A549人肺癌瘤细胞试验中进行了试验并且被发现各自具有的IC50值低于10μM或者在10μM的浓度下表现出大于50％的细胞生长抑制。
药物制剂
实施例
(i)片剂制剂
通过混合50mg的化合物与197mg的乳糖(BP)作为稀释剂，和3mg硬脂酸镁作为润滑剂并以已知方式压缩成片，制备了包含式(I)化合物的片剂组合物。
(ii)胶囊制剂
通过混合100mg的式(I)的化合物与100mg乳糖并将得到的混合物填充在标准的不透明的硬明胶胶囊内制备了胶囊制剂。
(iii)可注射制剂I
可通过将式(I)的化合物(例如，为盐形式)溶解在含10％丙二醇的水中得到1.5重量％浓度的活性化合物而制备通过注射给药的肠胃外组合物。然后将溶液进行过滤灭菌，填充在安瓿中并密封。
(iv)可注射制剂II
通过将式(I)的化合物(例如，为盐形式)(2mg/mL)和甘露醇(50mg/mL)溶解在水中，将溶液进行无菌过滤并填充在可密封的1mL小瓶或安瓿中，制备注射用的肠胃外组合物。
(iv)皮下注射制剂
通过将式(I)的化合物与药物级玉米油混合得到5mg/mL的浓度制备用于皮下给药的组合物。将组合物灭菌并填充在合适的容器中。
等同方式
提供上述实施例的目的是为了说明本发明，而不解释为对本发明的范围构成任何限制。显而易见的是可对如上所述和实施例中所述的本发明的具体实施方案进行很多改变和修改，而不脱离本发明的原理。所有这些改变和修改都意图被本申请所涵盖。

Claims (65)

1.化合物，其是式(1)的酰胺：
或其盐；其中：
a是0或1；
b是0；
条件是a和b的和是0或1；
T是O或NH；
Ar1是含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R1取代的单环或双环的5-10元芳基或杂芳基；
Ar2是含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R2取代的单环或双环的5-10元芳基或杂芳基；
R1是卤素；氰基；硝基；基团Ra-Rb；或含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R3取代的3-8元的碳环或杂环；
Ra是键，O，CO，X1C(X2)，C(X2)X1，X1C(X2)X1，S，SO，SO2，NRc，SO2NRc或NRcSO2；
Rb是：
●氢；或
●含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R3取代的3-8元的碳环或杂环；或
●C1-12非环状烃基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；N(Rc)2；和含最多4个选自O、N和S的杂原子并任选被一个或多个取代基R3取代的3-8元的碳环或杂环；其中C1-12非环状烃基中的1-3个碳原子但非所有碳原子可任选被O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2代替；
Rc是氢或C1-4烃基；
X1是O，S或NRc；
X2是＝O，＝S或＝NRc；
R2是卤素；氰基；硝基；或基团Ra-Rd；
Rd是氢；任选被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；或苄基，其中该苄基的苯环任选被1-3个选自卤素、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，并且其中苯环上的C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自任选被一个或多个氟原子取代；
R3是X2；卤素；氰基；硝基；基团Ra-Re；或含最多4个选自O、N和S的杂原子并任选被基团R4取代的3-7元的碳环或杂环；
Re是：
-氢；或
-C1-6非环状烃基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；和N(Rc)2；其中C1-6非环状烃基中的1-3个碳原子但非所有碳原子可任选地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替；或者
-苄基，其中该苄基的苯环任选被1-3个选自卤素、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，并且其中C1-4烷基和C1-4烷氧基各自任选被一个或多个氟原子取代；和
R4选自卤素，氰基，硝基和基团Ra-Rd；
条件是当a是0时，Ar1不是其中2-氨基部分任选被取代的2-氨基吡啶-4-基或2-氨基-嘧啶-4-基；
且条件是Ar2-(NH)b-或Ar1-(NH)a-都不形成任选被取代的喹喔啉-4-基氨基；
且条件是当a是1和b是0时，则Ar2不是如下的双环基团，该双环基团含有与非芳族6元碳环稠合的吡咯环或吡唑环并且其中Ar2的连接点是所述吡咯环或吡唑环的氮原子；
但是排除了以下化合物：
2，5-二苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-苯基-5-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-唑-4-甲酰胺；
2，5-二苯基-唑-4-甲酰胺；和
2-(4-甲基苯基)-5-苯基-唑-4-甲酰胺。
2.权利要求1的化合物，其是式(1a)的酰胺：
或其盐；其中：
a是0或1；
b是0；
条件是a和b的和是0或1；
T是O或NH；
Ar1是含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R1取代的单环或双环的5-10元芳基或杂芳基；
Ar2是含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R2取代的单环或双环的5-10元芳基或杂芳基；
R1是卤素；氰基；硝基；基团Ra-Rb；或含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R3取代的3-7元的碳环或杂环；
Ra是键，O，CO，X1C(X2)，C(X2)X1，X1C(X2)X1，S，SO，SO2，NRc，SO2NRc或NRcSO2；
Rb是：
●氢；或
●含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R3取代的3-7元的碳环或杂环；或
●C1-12非环状烃基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；N(Rc)2；和含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R3取代的3-7元的碳环或杂环；其中C1-12非环状烃基中的1-3个碳原子但非所有碳原子可任选地被O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2替代；
Rc是氢或C1-4烃基；
X1是O，S或NRc；
X2是＝O，＝S或＝NRc；
R2是卤素；氰基；硝基；或基团Ra-Rd；
Rd是氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；
R3是X2；卤素；氰基；硝基；基团Ra-Re；或含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选被基团R4取代的3-7元的碳环或杂环；
Re是：
-氢；或
-C1-6非环状烃基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；和N(Rc)2；其中C1-6非环状烃基中的1-3个碳原子但非所有碳原子可任选地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替；和
R4选自卤素，氰基，硝基和基团Ra-Rd；
条件是当a是0时，Ar1不是2-氨基吡啶-4-基或2-氨基-嘧啶-4-基，其中2-氨基部分任选被取代；
且条件是Ar2-(NH)b-或Ar1-(NH)a-都不形成任选被取代的喹喔啉-4-基氨基；
但是排除了以下化合物：
2，5-二苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-苯基-5-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-唑-4-甲酰胺；
2，5-二苯基-唑-4-甲酰胺；和
2-(4-甲基苯基)-5-苯基-唑-4-甲酰胺。
3.权利要求2的化合物，其中：
a是0或1；
b是0；
条件是a和b的和是0或1；
T是O或NH；
Ar1是含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R1取代的单环或双环的5-10元芳基或杂芳基；
Ar2是含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R2取代的单环或双环的5-10元芳基或杂芳基；
R1是卤素；氰基；硝基；基团Ra-Rb；或含最多2个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R3取代的3-7元的碳环或杂环；
Ra是键，O，CO，X1C(X2)，C(X2)X1，X1C(X2)X1，S，SO，SO2，NRc，SO2NRc或NRcSO2；
Rb是：
●氢；或
●含最多2个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R3取代的3-7元的碳环或杂环；或
●C1-12非环状烃基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；N(Rc)2；和含最多2个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R3取代的3-7元的碳环或杂环；其中C1-12非环状烃基中的1-3个碳原子但非所有碳原子可任选地被O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2替代；
Rc是氢或C1-4烃基；
X1是O，S或NRc；
X2是＝O，＝S或＝NRc；
R2是卤素；氰基；硝基；或基团Ra-Rd；
Rd是氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；
R3是X2；卤素；氰基；硝基；基团Ra-Re；或含最多2个选自O、N和S的杂原子并且任选被基团R4取代的3-7元的碳环或杂环；
Re是：
-氢；或
-C1-6非环状烃基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；和N(Rc)2；其中C1-6非环状烃基中的1-3个碳原子但非所有碳原子可任选地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替；和
R4选自卤素，氰基，硝基和基团Ra-Rd。
4.权利要求1的化合物，其是式(2)的酰胺：
或其盐；其中T、Ar1和Ar2如权利要求1的定义；
但是排除了以下化合物：
2，5-二苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-苯基-5-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
2-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-唑-4-甲酰胺；
2，5-二苯基-唑-4-甲酰胺；和
2-(4-甲基苯基)-5-苯基-唑-4-甲酰胺。
5.权利要求4的化合物，其是式(2a)的酰胺：
或其盐；其中Ar1和Ar2如权利要求4的定义，但是排除了以下化合物：2，5-二苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体；
和2-苯基-5-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-甲酰胺及其互变异构体。
6.权利要求4的化合物，其是式(2b)的酰胺：
或其盐；其中Ar1和Ar2如权利要求4的定义，但是排除了以下化合物：2-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-唑-4-甲酰胺；2，5-二苯基-唑-4-甲酰胺；和2-(4-甲基苯基)-5-苯基-唑-4-甲酰胺。
7.权利要求4的化合物，其是式(2c)的酰胺：
或其盐；其中Ar1和Ar2如权利要求4的定义。
8.权利要求1的化合物，其是式(3)的酰胺：
或其盐；其中T、Ar1和Ar2如权利要求1的定义。
9.权利要求8的化合物，其是式(3a)的酰胺：
或其盐；其中Ar1和Ar2如权利要求8的定义。
10.权利要求1的化合物，其中Ar1选自含最多2个选自O、N和S的杂原子的被取代的单环的5和6元的芳基和杂芳基环，每个芳基和芳基环任选被一个或多个取代基R1取代。
11.权利要求10的化合物，其中任选被取代的单环的5和6元的芳基和杂芳基环含有最多1个选自O、N和S的杂原子。
12.权利要求11的化合物，其中Ar1选自任选被取代的苯基、噻吩、呋喃、吡啶和吡唑环。
13.权利要求12的化合物，其中Ar1选自苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基环，各自任选被一个或多个取代基团R1取代。
14.权利要求12的化合物，其中Ar1是任选被一个或多个取代基团R1取代的苯基。
15.权利要求1的化合物，其中该芳基或杂芳基基团Ar1被0、1或2个取代基R1取代。
16.权利要求15的化合物，其中该芳基或杂芳基基团Ar1被0或1个取代基R1取代。
17.权利要求1的化合物，其中R1选自：卤素；氰基；或基团Raa-Rbb；
Raa是键，O，CO，OC(O)，C(O)O，NRccC(O)，C(O)NRcc，NRcc，OC(O)O，NRccC(O)O，OC(O)NRcc，NRccC(O)NRcc，S，SO，SO2，SO2NRcc或NRccSO2，其中
Rbb是：
●氢；或
●含最多2个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R3a取代的3-8元的非芳族的碳环或杂环；或
●含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选地被一个或多个取代基R3a取代的5元或6元的芳基或杂芳基基团；或
●C1-12非环状烃基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
○羟基；
○氧代；
○卤素；
○氰基；
○羧基；
○N(Rcc)2；
○含最多2个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R3a取代的3-8元的非芳族的碳环或杂环；
○各自含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选地被一个或多个取代基R3a取代的5元或6元的芳基或杂芳基基团；
其中C1-12非环状烃基中的1-3个碳原子但非所有碳原子可任选地被O、CO、OC(O)、NRccC(O)、OC(NRcc)、C(O)O、C(O)NRcc、NRcc、OC(O)O、NRccC(O)O、OC(NRcc)O、OC(O)NRcc、NRccC(O)NRcc、S、SO、SO2NRcc、SO2NRcc和NRccSO2替代；
Rcc是氢或饱和的C1-4烃基；
R3a是氧代；卤素；氰基；基团Raa-Ree；或含最多2个选自O、N和S的杂原子并任选地被C1-4烷基、C1-4酰基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基磺酰基取代的3-8元的碳环或杂环；
Ree是：
■氢；或
■C1-6非环状饱和烃基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；羧基；和N(Rcc)2，或
■苄基，其中该苄基的苯环任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素，氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基，并且其中C1-4烷基和C1-4烷氧基各自任选被一个或多个氟原子取代。
18.权利要求17的化合物，其中R1选自：卤素；氰基；或基团Raa-Rbb’；
Raa是键，O，CO，OC(O)，C(O)O，NRccC(O)，C(O)NRcc，NRcc，OC(O)O，NRccC(O)O，OC(O)NRcc，NRccC(O)NRcc，S，SO，SO2，SO2NRcc或NRccSO2，其中
Rbb’是：
●氢；或
●含最多2个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R3a取代的3-7元的非芳族的碳环或杂环；或
●含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选地被一个或多个取代基R3a取代的5元或6元的芳基或杂芳基基团；或
●C1-12非环状烃基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
○羟基；
○氧代；
○卤素；
○氰基；
○羧基；
○N(Rcc)2；
○含最多2个选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或多个取代基R3a取代的3-7元的非芳族的碳环或杂环；
○各自含最多4个选自O、N和S的杂原子并且任选地被一个或多个取代基R3a取代的5元或6元的芳基或杂芳基基团；
其中C1-12非环状烃基中的1-3个碳原子但非所有碳原子可任选地被O、CO、OC(O)、NRccC(O)、OC(NRcc)、C(O)O、C(O)NRcc、NRcc、OC(O)O、NRccC(O)O、OC(NRcc)O、OC(O)NRcc、NRccC(O)NRcc、S、SO、SO2NRcc、SO2NRcc和NRccSO2替代；
Rcc是氢或饱和的C1-4烃基；
R3a是氧代；卤素；氰基；基团Raa-Ree’；或含最多2个选自O、N和S的杂原子并任选地被C1-4烷基、C1-4酰基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基磺酰基取代的3-7元的碳环或杂环；
Ree’是氢；或C1-6非环状饱和烃基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；羧基；和N(Rcc)2。
19.权利要求1的化合物，其中R1选自：
卤素；
CO2R5，其中R5是氢或C1-6烷基；
SO2R5；
C1-4烷基，其任选被羟基或C1-2烷氧基或一个或多个氟原子取代；
C1-4烷氧基，其任选被羟基或C1-2烷氧基或一个或多个氟原子取代；或
基团Q、C(O)NHQ、HNC(O)Q、C(O)NH-Alk-Q、HNC(O)-Alk-Q、NH-Alk-Q、CH2Q、S(O)Q、SO2Q、C(O)Q或O-Alk(OH)p-Q，其中Alk是含2-5个碳原子的直链或支链的亚烷基，并且p是0或1，条件是在O和Q之间、或在OH和Q之间，或在O和OH之间具有至少两个直链碳原子；
和Q选自：
-含有氮环成员和任选地另外的选自O、N和S的杂原子环成员的饱和或部分不饱和的4-8元杂环Het1，其中杂环Het1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O，OH，C1-4烷基，羟基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，一-或二-C1-4烷基氨基-C1-4烷基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基磺酰基，氨基羰基，和一-和二-C1-4烷基氨基羰基；
-羟基；
-NR7R8，其中R7是氢或C1-4烷基；和R8是氢，C1-4烷基，SO2R9或COR9，其中C1-4烷基部分在每种情况下任选被OH、氨基、一-或二-C1-4烷基氨基或苯基取代；
-O-Alk-Q’，其中Alk如上定义并且Q’是如上所述的任选被取代的饱和的4-8元杂环Het1或基团NR7R8；
-O-Q”，其中Q”是含有氮环成员和任选地另外的选自O、N和S的杂原子环成员的饱和或部分不饱和的4-8元杂环Het1，其中杂环Het1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O，OH，C1-4烷基，羟基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，一-或二-C1-4烷基氨基-C1-4烷基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基磺酰基，氨基羰基，和一-和二-C1-4烷基氨基羰基；
-含1-4个选自O、N和S的杂原子环成员的5元或6元的单环的杂芳基环，所述杂原子环成员中至少一个是N，并且该杂芳基环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：OH，卤素，CN，CF3，C1-4烷基，羟基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，一-或二-C1-4烷基氨基-C1-4烷基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基磺酰基，氨基羰基和一-和二-C1-4烷基氨基羰基；和
R9是C1-4烷基，其任选被含最多2个选自O、N和S的杂原子的5元或6元的芳基或杂芳基基团取代，并且其中该芳基和杂芳基基团任选被C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基或氰基取代。
20.权利要求1的化合物，其中
R1选自：
卤素；
CO2R5，其中R5是C1-6烷基；
SO2R5；
C1-4烷基，其任选被羟基或C1-2烷氧基取代；
C1-4烷氧基，其任选被羟基或C1-2烷氧基取代；或
基团Q、CH2Q、S(O)Q、SO2Q、C(O)Q或O-Alk(OH)p-Q，其中Alk是含2-5个碳原子的直链或支链的亚烷基，并且p是0或1，条件是在O和Q之间、或在OH和Q之间，或在O和OH之间具有至少两个直链碳原子；
和Q选自：
-含有氮环成员和任选地另外的选自O、N和S的杂原子环成员的饱和或部分不饱和的4-7元的杂环Het1，其中杂环Het1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O，OH，C1-4烷基，羟基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，一-或二-C1-4烷基氨基-C1-4烷基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基磺酰基，氨基羰基和一-和二-C1-4烷基氨基羰基；
-羟基；
-NR7R8，其中R7是氢或C1-4烷基；和R8是氢、C1-4烷基、SO2R9或COR9，其中C1-4烷基部分在每种情况下任选被OH、氨基、一-或二-C1-4烷基氨基或苯基取代；
-O-Alk-Q’，其中Alk如上定义并且Q’是如上所述的任选被取代的饱和的4-7元的杂环Het1或基团NR7R8；
-O-Q”，其中Q”是含有氮环成员和任选地另外的选自O、N和S的杂原子环成员的饱和或部分不饱和的4-7元的杂环Het1，其中杂环Het1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O，OH，C1-4烷基，羟基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，一-或二-C1-4烷基氨基-C1-4烷基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基磺酰基，氨基羰基和一-和二-C1-4烷基氨基羰基；
-含1-4个选自O、N和S的杂原子环成员的5元或6元的单环的杂芳基环，所述杂原子环成员中至少一个是N，该杂芳基环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：OH，卤素，CN，CF3，C1-4烷基，羟基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，一-或二-C1-4烷基氨基-C1-4烷基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基磺酰基，氨基羰基和一-和二-C1-4烷基氨基羰基；和
R9是C1-4烷基，其任选被含最多2个选自O、N和S的杂原子的5元或6元的芳基或杂芳基基团取代，并且其中该芳基和杂芳基基团任选被C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基或氰基取代。
21.权利要求20的化合物，其中R1选自：
卤素；
CO2R5a，其中R5a是C1-6烷基；
SO2R5a；
C1-4烷基，其任选被羟基或C1-2烷氧基取代；
C1-4烷氧基，其任选被羟基或C1-2烷氧基取代；或
基团Q，CH2Q，S(O)Q，SO2Q，C(O)Q或O-Alk-Q，其中Alk是含2-5个碳原子的直链或支链的亚烷基，条件是在O和Q之间具有至少两个直链碳原子；
和Q选自：
-含有氮环成员和任选地另外的选自O、N和S的杂原子环成员的饱和的4-7元的杂环Het1，其中杂环Het1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基，C1-4酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基磺酰基，氨基羰基和一-和二-C1-4烷基氨基羰基；
-羟基；
-NR7R8，其中R7是氢或C1-4烷基；和R8是氢，C1-4烷基，SO2R9或COR9；
-O-Alk-Q’，其中Alk如上定义并且Q’是如上所述的任选被取代的饱和的4-7元的杂环Het1或基团NR7R8；和
R9是C1-4烷基，其任选被含最多2个选自O、N和S的杂原子的5元或6元的芳基或杂芳基基团取代，并且其中该芳基和杂芳基基团任选被C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基或氰基取代。
22.权利要求21的化合物，其中R1是基团O-Alk(OH)p-Q。
23.权利要求22的化合物，其中p是1。
24.权利要求22的化合物，其中p是0。
25.权利要求24的化合物，其中R1是基团O-Alk-Q，并且Alk部分选自CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH(Me)，CH2CMe2，CH2CH2CH(Me)和CH2CH2CMe2。
26.权利要求25的化合物，其中Alk部分选自CH2CH2和CH2CH2CH2。
27.权利要求26的化合物，其中Q选自：
-选自吡咯烷、吗啉、哌啶和哌嗪的饱和的5元或6元的杂环，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基，C1-4酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基磺酰基，氨基羰基，和一-和二-C1-4烷基氨基羰基；
-SO2R5；
-羟基；和
-NR7R8，其中R7是氢或C1-4烷基；和R8是氢，C1-4烷基，SO2R9或COR9。
28.权利要求27的化合物，其中Q选自：
-选自吡咯烷、吗啉、哌啶和哌嗪的饱和的5元或6元的杂环，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基，C1-4酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基磺酰基，氨基羰基，和一-和二-C1-4烷基氨基羰基；
-羟基；和
-NR7R8，其中R7是氢或C1-4烷基；和R8是氢，C1-4烷基，SO2R9或COR9。
29.权利要求1的化合物，其中R1是下式所示的部分：
其中星号表示与基团Ar1连接的点；
Y是键，O-Alk-，或C1-3亚烷基，其中Alk是含2-5个碳原子的直链或支链的亚烷基；和
B是O、NH、CH2或基团NR10；和
R10选自C1-4烷基，C1-4酰基，氨基甲酰基，一-和二-C1-4烷基氨基甲酰基，C1-4烷氧基羰基和C1-4烷基磺酰基。
30.权利要求1的化合物，其中Ar2选自含最多2个选自O、N和S的杂原子的任选被一个或多个取代基R2取代的单环的5和6元的芳基和杂芳基环，和含最多3个选自O、N和S的杂原子的任选被一个或多个取代基R2取代的双环的6.5稠环。
31.权利要求30的化合物，其中任选被一个或多个取代基R2取代的单环的5和6元的芳基和杂芳基环和任选被一个或多个取代基R2取代的双环6.5稠环各自含最多1个选自O、N和S的杂原子。
32.权利要求31的化合物，其中该芳基和杂芳基环选自：
(a)苯基、噻吩、呋喃、吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并呋喃、吡啶、吡咯并吡啶和吡唑环，各自任选被一个或多个取代基R2取代；或
(b)苯基、噻吩、呋喃、吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并呋喃、吡啶和吡唑环，各自任选被一个或多个取代基R2取代。
33.权利要求32的化合物，其中该芳基和杂芳基环选自：
(a)苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-吡唑、4-吡唑、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-吲哚基、4-吲哚基、3-吲唑基、4-吲唑基、苯并咪唑-4-基、3-苯并呋喃基和4-苯并呋喃基环，各自任选被一个或多个取代基R2取代；或
(b)苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-吡唑、4-吡唑、5-吡唑、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、苯并咪唑-4-基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基和吡咯并[2，3-b]吡啶环，各自任选被一个或多个取代基R2取代。
34.权利要求32的化合物，其中该芳基和杂芳基环选自苯基、噻吩、呋喃、吲哚、苯并呋喃、吡啶和吡唑环，各自任选被一个或多个取代基R2取代。
35.权利要求34的化合物，其中该芳基和杂芳基环选自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-吡唑、4-吡唑、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-吲哚基、4-吲哚基、3-苯并呋喃基和4-苯并呋喃基环，各自任选被一个或多个取代基R2取代。
36.权利要求35的化合物，其中Ar2是任选被取代的苯基环。
37.权利要求30的化合物，其中Ar2是任选被取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基。
38.权利要求1的化合物，其中该芳基或杂芳基环Ar2被0、1或2个取代基R2取代。
39.权利要求38的化合物，其中该芳基或杂芳基环未被取代。
40.权利要求38的化合物，其中该芳基或杂芳基环被1个取代基R2取代。
41.权利要求38的化合物，其中该芳基或杂芳基环被2个取代基R2取代。
42.权利要求1的化合物，其中R2是卤素；氰基；硝基；或基团Ra-Rd；其中Ra是键，O，CO，X1C(X2)，C(X2)X1，X1C(X2)X1，S，SO，SO2，NRc，SO2NRc或NRcSO2；和Rd是氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基。
43.权利要求42的化合物，其中R2不存在或选自：卤素；任选被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；任选被一个或多个氟原子取代的C1-4烷氧基；环丙基；环丙氧基；氰基；CONH2；C1-4烷基磺酰基；C1-4酰基氨基；C1-4烷基磺酰基氨基。
44.权利要求43的化合物，其中R2不存在或选自：氟；氯；溴；任选被一个或多个氟原子取代的甲基；任选被一个或多个氟原子取代的甲氧基；氰基；甲基磺酰基；乙酰基氨基；和甲基磺酰基氨基。
45.权利要求1的化合物，其中Ar2是苯基，其未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：氟；氯；溴；任选被一个或多个氟原子取代的甲基；任选被一个或多个氟原子取代的甲氧基；氰基；甲基磺酰基；乙酰基氨基；和甲基磺酰基氨基。
46.权利要求45的化合物，其中一个取代基存在于苯基环上并且该取代基位于该环的邻位。
47.权利要求45的化合物，其中两个取代基存在于苯基环上并且至少一个该取代基位于该环的邻位。
48.权利要求45的化合物，其中两个取代基都位于该环的邻位。
49.权利要求45的化合物，其中Ar2选自苯基，2，6-二氟苯基，2-氯苯基，2-氟苯基，2-氯-6-氟苯基，2，6-二氯苯基，2，6-二甲基苯基，3-吲哚基，4-吲哚基，3-吡唑基，4-吡唑基，2-噻吩基和3-噻吩基。
50.权利要求49的化合物，其中Ar2选自苯基，2，6-二氟苯基，2-氯苯基，2-氟苯基，3-吲哚基，4-吲哚基，3-吡唑基，4-吡唑基，2-噻吩基和3-噻吩基。
51.权利要求8的化合物，其具有式(5)：
或其盐；
其中Ar2如权利要求8所定义；
G1是C(O)，C(O)NH或HNC(O)；和
(i)当G1是C(O)时，则G2选自OH和基团Het，其中Het是含氮原子环成员和任选地一个另外的选自O、N和S的杂原子环成员的5-7元非芳族的杂环：基团Het通过氮环成员连接于C(O)基团并且任选被一个或两个选自以下的取代基取代：C1-4烷基，羟基-C1-4烷基，羟基，氨基-C1-4烷基和一-或二-C1-2-烷基氨基-C1-4烷基；或
(ii)当G1是C(O)NH或HNC(O)时，则G2选自：
■含氮原子环成员和任选地一个另外的选自O、N和S的杂原子环成员的5-8元的非芳族的杂环Het’：该杂环任选被一个或两个选自以下的取代基取代：C1-4烷基，羟基-C1-4烷基，羟基，氨基-C1-4烷基和一-或二-C1-2-烷基氨基-C1-4烷基；和
■被基团Het’或基团NR7R8取代的C1-4烷基，其中R7和R8相同或不同并且各自是氢或C1-4烷基；和Het’如上文定义。
52.权利要求1的化合物，其为盐形式。
53.权利要求1的化合物，其不是盐。
54.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
55.权利要求1的化合物在制备用于预防或治疗由选自FLT3、FLT4和极光蛋白激酶的激酶介导的疾病状态或状况的药物中的应用。
56.权利要求1的化合物在制备用于预防或治疗以选自FLT3、FLT4和极光蛋白激酶的激酶的异常表达为特征的疾病状态或状况的药物中的应用。
57.权利要求1的化合物用于制备用于缓解或减少在有此需要的受试者中的由选自FLT3、FLT4和极光蛋白激酶的激酶介导的疾病状态或状况的发病率的药物的用途。
58.权利要求1的化合物用于制备用于抑制选自FLT3、FLT4和极光蛋白激酶的激酶的药物的用途。
59.权利要求1的化合物用于制备通过抑制选自FLT3、FLT4和极光蛋白激酶的激酶的活性来调节细胞过程的药物的用途。
60.权利要求1的化合物在制备用于预防或治疗癌的药物中的应用。
61.权利要求1的化合物用于制备用于治疗受试者的癌的药物的用途。
62.权利要求1的化合物在制备用于预防或治疗包括或起因于异常细胞生长的疾病或状况的药物中的应用。
63.权利要求1的化合物用于制备用于治疗哺乳动物的包括或起因于异常细胞生长的疾病或状况的药物的用途。
64.权利要求1的化合物用于制备用于缓解或减少哺乳动物的包括或起因于异常细胞生长的疾病或状况的发病率的药物的用途。
65.制备权利要求1的式(1)的化合物的方法，该方法包括：
(a)使下式(6A)的化合物：
其中Rx是氢或C1-4烷基，与氨在适于形成伯酰胺基团的条件下反应；或
(b)使下式(6B)的化合物部分水解：
或
(c)当a是0且T是O时，使下式(6C)的化合物：
其中LG是氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯；与适于引入基团Ar1的硼酸或硼酸酯在Suzuki偶合条件下或与有机金属试剂在Stille反应条件下，在钯催化剂存在下反应，其中所述硼酸具有式Ar1-B(OH)2，所述硼酸酯具有式Ar1-B(OR)2，其中R是烷基或两个R基团结合形成频哪醇残基，和所述有机金属试剂具有式Ar1-SnR3，其中R是烷基；或者
(d)当a是1时，使下式(6D)的化合物：
其中LG是氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯；与式NH2-Ar1的胺，在钯催化剂存在下反应；或者
(e)当b是0、a是0且T是O时，使下式(6E)的化合物：
其中LG是氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯；与适于引入基团Ar2的硼酸或硼酸酯，在Suzuki偶合条件下在钯催化剂存在下反应，其中所述硼酸具有式Ar2-B(OH)2，所述硼酸酯具有式Ar2-B(OR)2，其中R是烷基或两个R基团结合形成频哪醇残基；和
(f)任选将一种式(1)的化合物转化为另一种式(1)的化合物。
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