ES2905412T3 - Compuestos con actividad antitumoral - Google Patents

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Alain Moussy
Abdellah Benjahad
Didier Pez
Franck Sandrinelli
Jason Martin
Willy Picoul
Emmanuel Chevenier
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Abstract

Un compuesto de fórmula (III): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: hidrógeno; heterociclos; ciano; -CF3; -NRR'; -OH; halógeno; grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de heterociclo, NRR', OR y un grupo solubilizante en agua; grupo alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de heterociclo, NRR', OR y un grupo solubilizante en agua; -CO-NRR'; -SO2-NRR'; -NR-CO-R' y -NR-SO2R'; en la que R y R' se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, cicloalquilo, heterociclo, un grupo solubilizante en agua y un grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OR", NR"R''' , NR"COR''' y un grupo solubilizante en agua; en el que R'' y R''' se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; A es un grupo heterociclo, seleccionado de triazolilo, oxotriazolilo, imidazolilo, oxoimidazolidinilo, pirazolilo, piridilo, oxopiridilo, tiazolilo y oxopirrolidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo, arilo, hidroxilo, alcoxi, nitro, tiol, heterocicloalquilo, heteroarilo, ciano, cicloalquilo, un grupo solubilizante en agua, -NRR', -alquil-NRR'; -NR-CO-R', -alquil-NR-CO-R', -CONRR' y un grupo -SO2NRR'; en el que R y R' se seleccionan cada uno independientemente de grupos hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo; B es un grupo heteroarilo de anillo de cinco miembros; en el que cada grupo solubilizante en agua se selecciona independientemente de: (i) grupos de ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos, ácidos fosfóricos, aminas y amonio cuaternario; (ii) -N-(CH2)zR; -N-(CH2)z-C(O)R; -N-(CH2)z-C(O)OR; -N-(CH2)z-S(O)2R; -N-(CH2)z-S(O)2OR y -N-(CH2)z-C(O)NRR'; en los que z es un número entero que varía desde 0 a 6; y R y R' se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con al menos un heteroátomo seleccionado entre F, Cl, Br, I, O, y N; alcoxi C1-C10; arilo y heteroarilo; y (iii) una cualquiera de las fórmulas: **(Ver fórmula)** en las que: L se selecciona del grupo que consiste en CH y N; M se selecciona de -CH(R)-, -CH2-, -O-, -S-, -NH-, -N(-(CH2)z-R)-, -N(-(CH2)z-C(O)R)-, -N(-(CH2)z-C(O)OR)-, -N(-(CH2)z-S(O)2R)-, -N(-(CH2)z-S(O)2OR)- y -N(-(CH2)z-C(O)NRR')-; z es un número entero que varía desde 0 a 6; R y R' se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con al menos un heteroátomo seleccionado entre F, Cl, Br, I, O, o N; alcoxi C1-C10; grupo NR'''R"" en el que R''' y R"" se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con al menos un heteroátomo seleccionado entre F, Cl, Br, I, O, o N; arilo y heteroarilo; con la condición de que L y M no sean simultáneamente CH y CH2, respectivamente; con la condición de que: B no sea triazolilo; si B es tiazolilo, A no es imidazolilo o triazolilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos con actividad antitumoral
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (III) a continuación, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que destruyen, inhiben o previenen el crecimiento o la propagación de células, especialmente células malignas, en tejidos circundantes implicados en una variedad de enfermedades humanas y animales.
Especialmente, la invención se refiere a compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la proliferación celular, tales como cánceres hematopoyéticos que incluyen linfoma, leucemia y mieloma múltiple, cánceres sólidos que incluyen cáncer de cabeza y cuello, melanoma, carcinoma de riñón, carcinoma de estómago, carcinoma de hígado, carcinoma colorrectal, carcinoma de páncreas, carcinoma de pulmón, carcinoma neuronal, carcinoma óseo, carcinoma de mama, carcinoma de ovario y carcinoma de próstata.
Antecedentes de la invención
El cáncer es un término genérico para un gran grupo de enfermedades que pueden afectar cualquier parte del cuerpo. Una característica definitoria del cáncer es la rápida creación de células anormales que crecen más allá de sus límites habituales y que luego pueden invadir partes adyacentes del cuerpo y la propagación a otros órganos; este último procedimiento se conoce como metástasis. Las metástasis son la principal causa de muerte por cáncer.
Los cánceres figuran entre las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo, con aproximadamente 14 millones de casos nuevos y 8.2 millones de muertes relacionadas con el cáncer en 2012. Las causas más comunes de muerte por cáncer son el cáncer de pulmón (1.59 millones de muertes), hígado (745000 muertes), estómago (723 000 muertes), colorrectal (694000 muertes), mama (521 000 muertes), cáncer de esófago (400000 muertes). Entre los hombres, los 5 sitios más comunes de cáncer diagnosticados en 2012 fueron cáncer de pulmón, próstata, colorrectal, estómago e hígado. Entre las mujeres, los 5 sitios más comunes diagnosticados fueron cáncer de mama, colorrectal, de pulmón, de cuello uterino y de estómago.
Se espera que el número de casos nuevos aumente en aproximadamente un 70 % durante las próximas dos décadas (World Cancer Report 2014, WHO).
A pesar de los extraordinarios avances en nuestra comprensión de la biología que subyace en el desarrollo y la progresión del cáncer, así como de los posibles objetivos moleculares para su tratamiento, más del 90 % de todos los nuevos fármacos oncológicos que entran en desarrollo clínico no obtienen la aprobación de comercialización. Muchos fármacos fallan en las últimas etapas de desarrollo, a menudo en los ensayos de fase III, debido a una actividad inadecuada, falta de estrategias para combatir la resistencia a estos fármacos, problemas de seguridad inesperados o dificultades para determinar la eficacia por razones que incluyen resultados confusos de los ensayos clínicos. Además, una mayor comprensión de la biología del cáncer ha demostrado que los cánceres son enfermedades heterogéneas, lo que sugiere que existe una alta probabilidad de que los tratamientos eficaces contra el cáncer deban abordar defectos moleculares específicos del paciente y aspectos del microambiente tumoral.
La aparición generalizada de cáncer y el alto grado de heterogeneidad de esta enfermedad subraya la necesidad de mejores regímenes anticancerosos para el tratamiento de la malignidad. El uso reciente de un gran panel de agentes de líneas celulares cancerosas se está convirtiendo en una herramienta importante para el descubrimiento y la evaluación de nuevos anticancerosos potenciales. De hecho, un gran panel de líneas celulares derivadas de tumores puede recapitular la relación genotipo-respuesta de nuevos agentes terapéuticos y puede ser de sumo interés.
La presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la proliferación celular, tales como cánceres hematopoyéticos o cánceres sólidos. Los compuestos de la invención tienen actividad antitumoral en un panel muy grande de líneas de células cancerosas.
Los compuestos de fórmula (III) comprenden una unidad estructural arilo de 6 miembros sustituido en para por unidades estructurales A y B. Los compuestos que comprenden una unidad estructural arilo o heteroarilo de 6 miembros sustituidos en meta por grupos heteroarilo y heterociclo se describen en el documento WO2013/014170. Los compuestos de documento WO2013/014170 son inhibidores de tirosina quinasas y se pueden usar para el tratamiento de enfermedades proliferativas. Sorprendentemente, los compuestos de fórmula (III) de la invención no son inhibidores de la tirosina quinasa, aunque tienen propiedades antiproliferativas. Por lo tanto, los compuestos de la invención ofrecen una nueva vía de tratamiento de enfermedades relacionadas con la proliferación celular.
El documento WO2012/166463 (NEOSOME LIFE SCIENCES LLC) divulga compuestos que pueden estar abarcados por ciertas realizaciones de fórmula (I) de la presente divulgación. Sin embargo, los compuestos del documento WO2012/166463 tratar explícitamente el cáncer por medio de la inhibición de cinasas, en contraste con los compuestos de fórmula (III) según la presente invención.
El documento WO2004/110350 (NEUROGENETICS INC) divulga los compuestos que pueden estar abarcados por ciertas realizaciones de fórmula (I) de la presente divulgación. Sin embargo, el documento WO2004/110350 no divulga ni sugiere el tratamiento de enfermedades antiproliferativas sin inhibición de quinasa, menos aún que los compuestos de fórmula (III) según la presente invención puedan tener propiedades antiproliferativas sin ser inhibidores de tirosina quinasa.
Sumario
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que A, B, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1.
Según una realización, en el compuesto de fórmula (III), A es un grupo 2-oxoimidazolidinilo o pirazolilo.
Según una realización, en el compuesto de fórmula (III), R1 es metilo y R2 es hidrógeno.
Según una realización, el compuesto de la invención se selecciona entre:
1-{4-[2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[5-(4-pirazol-1-il-fenil)-tiazol-2-il]-amina;
1-{4-[2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona;
1-{4-[5-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[5-(4-pirazol-1-il-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-amina;
1-{4-[5-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-[1,2,4]tiadiazol-3-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona;
1-{4-[2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-tiazol-5-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[4-(4-pirazol-1-il-fenil)-tiazol-2-il]-amina;
1-{4-[2-(3-Etoximetil-5-metil-fenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona;
1-{4-[2-(3-Etoximetil-5-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona;
(3-Etoximetil-fenil)-[5-(4-pirazol-1-il-fenil)-oxazol-2-il]-amina;
(3-Etoximetil-5-metil-fenil)-[5-(4-pirazol-1-il-fenil)-oxazol-2-il]-amina;
(3,5-Bis-(etoximetil)-fenil)-[5-(4-pirazol-1-il-fenil)-oxazol-2-il]-amina;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[5-(4-pirazol-1-il-fenil)-oxazol-2-il]-amina;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[5-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-oxazol-2-il]-amina;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[5-(4-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-oxazol-2-il]-amina;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[5-(4-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-oxazol-2-il]-amina;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[5-(4-imidazol-1-il-fenil)-oxazol-2-il]-amina;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[5-(4-tiazol-2-il-fenil)-oxazol-2-il]-amina;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-{5-[4-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-oxazol-2-il}-amina;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[5-[4-(4-metil-pirazol-1-il)-fenil]-oxazol-2-il}-amina;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[5-[4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-oxazol-2-il}-amina;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[5-[4-(3-metoxi-pirazol-1-il)-fenil]-oxazol-2-il}-amina;
2- {4-[2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona;
1-{4-[2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3-metil-imidazolidin-2-ona;
1-(2-Amino-etil)-3-{4-[2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona;
N-[2-(3-{4-[2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-2-oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-acetamida;
1-{4-[2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-pirrolidin-2-ona;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[5-(4-piridin-2-il-fenil)-oxazol-2-il]-amina;
1-{4-[2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-1H-piridin-2-ona;
3- {4-[2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-1H-piridin-2-ona;
(R)-1-(4-(2-((5-(etoximetil)-2-metilfenil)amino)oxazol-5-il)fenil)-5-metilimidazolidin-2-ona;
4- (4-(2-((5-(etoximetil)-2-metilfenil)amino)oxazol-5-il)fenil)-5-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
1-(4-(2-((3,5-bis(etoximetil)fenil)amino)oxazol-5-il)fenil)imidazolidin-2-ona;
1-(4-(2-((3-(etoximetil)-5-(2-metoxietoxi)fenil)amino)oxazol-5-il)fenil)imidazolidin-2-ona;
5- (4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-(5-(etoximetil)-2-metilfenil)oxazol-2-amina;
1-(4-(2-((3-(etoximetil)-5-(2-hidroxietoxi)fenil)amino)oxazol-5-il)fenil)imidazolidin-2-ona;
5-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-(5-(etoximetil)-2-metilfenil)oxazol-2-amina;
N-(5-(etoximetil)-2-metilfenil)-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)oxazol-2-amina;
1-(4-(2-((3-(etoximetil)fenil)amino)oxazol-5-il)fenil)imidazolidin-2-ona; y
1-(4-(2-((3-(etoximetil)fenil)amino)tiazol-4-il)fenil)imidazolidin-2-ona.
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la invención y al menos un excipiente y/o portador farmacéuticamente aceptable.
Según una realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto según la invención como único ingrediente farmacéutico activo.
Según una realización, la composición farmacéutica de la invención comprende además otro agente farmacéutico activo.
La invención también se refiere a un compuesto según la invención para su uso como medicamento.
La invención se refiere además a un compuesto según la invención para su uso en el tratamiento de trastornos hematológicos y/o trastornos proliferativos.
Según una realización, el trastorno hematológico se selecciona de linfoma; leucemia tal como leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoide crónica (CLL) o leucemia mieloide crónica (CML); mieloma múltiple (MM); síndrome mielodisplásico (MDS) y mielodisplasia con mielofibrosis.
Según una realización, el trastorno proliferativo es cáncer. En una realización, el cáncer se selecciona de cáncer de cabeza y cuello, melanoma, carcinoma de riñón, carcinoma de estómago, carcinoma de hígado, carcinoma colorrectal, carcinoma de páncreas, carcinoma de pulmón, carcinoma neuronal, glioblastoma multiforme, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, carcinoma de mama, carcinoma de ovario y carcinoma de próstata.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la invención y otro ingrediente farmacéutico activo como una preparación combinada para el uso secuencial, simultáneo o separado en el tratamiento de un trastorno seleccionado de trastornos hematológicos y trastornos proliferativos.
Definiciones
A menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos usados en este documento se definen de la siguiente manera.
A menos que se indique lo contrario, se llega a la nomenclatura de los sustituyentes que no se definen explícitamente en este documento nombrando la parte terminal de la funcionalidad seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, el sustituyente "arilalquilo" se refiere al grupo (arilo)-(alquilo)-.
Como se usa en este documento, el término "sustituyente" o "sustituido" significa que un radical de hidrógeno en un compuesto o grupo se reemplaza con cualquier grupo deseado que sea sustancialmente estable a las condiciones de reacción en una forma desprotegida o cuando se protege usando un grupo protector. Los ejemplos de sustituyentes preferidos son los que se encuentran en los compuestos de ejemplo y las realizaciones descritas en este documento, así como grupos halógeno, alquilo o arilo como se define anteriormente, hidroxilo, grupo alcoxi como se define anteriormente, grupos nitro, tiol, heterocicloalquilo, grupos heteroarilo, ciano, grupos cicloalquilo como se definen anteriormente, así como un grupo solubilizante, grupo -NRR', -NR-CO-R', -CONRR', -SO2NRR' en el que R y R' se seleccionan cada uno independientemente de grupos hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en este documento, el término "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en este documento, el término "alquilo" significa un hidrocarburo no cíclico saturado de cadena lineal o ramificado que tiene desde 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1 a 4 átomos de carbono. Los alquilos de cadena lineal saturados representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilpentilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-metil-4-etilpentilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2-metil-4-etilhexilo, 2,2-dietilpentilo, 3,3-dietilhexilo, 2,2-dietilhexilo, 3,3-dietilhexilo y similares. Los grupos alquilo incluidos en los compuestos de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. Los grupos alquilo incluidos en los compuestos de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo solubilizante.
Como se usa en este documento, el término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que está unido a otra unidad estructural por un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, isopropoxi, etoxi, tert-butoxi y similares. Los grupos alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. Los grupos alcoxi incluidos en los compuestos de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo solubilizante.
Como se usa en este documento, el término "heterociclo" se refiere colectivamente a grupos heterocicloalquilo y grupos heteroarilo.
Como se usa en este documento, el término "heterocicloalquilo" significa un grupo monocíclico o policíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N o S, y que tiene desde 2 a 11 átomos de carbono, que puede ser saturado o insaturado, pero no aromático. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo que incluyen (pero no se limitan a): piperidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 4-piperidinilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 2-oxoimidazolidinilo, tetrahidro-pirimidinil-2-ona, 2-oxopirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiopiranilo sulfona, tetrahidrotiopiranilo sulfóxido, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo sulfóxido, tiomorfolinilo sulfona, 1,3-dioxolano, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo-2-ona, tetrahidrotienilo y tetrahidro-1,1-dioxotienilo. Por lo general, los grupos heterocicloalquilo monocíclicos tienen de 3 a 7 miembros. Los grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 3 a 7 miembros preferidos son aquellos que tienen 5 o 6 átomos en el anillo. Un heteroátomo puede estar sustituido con un grupo protector conocido para los expertos en la técnica, por ejemplo, el hidrógeno en un nitrógeno puede estar sustituido con un grupo tert-butoxicarbonilo. Adicionalmente, los grupos heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. Además, el punto de unión de un anillo heterocíclico a otro grupo puede ser ya sea un átomo de carbono o un heteroátomo de un anillo heterocíclico. En esta definición solamente se contemplan los isómeros estables de dichos grupos heterocíclicos sustituidos.
Como se usa en este documento, el término "heteroarilo" o términos similares significan un anillo heteroaromático monocíclico o policíclico que comprende miembros del anillo de átomos de carbono y uno o más miembros del anillo de heteroátomos (tales como, por ejemplo, oxígeno, azufre o nitrógeno). Por lo general, un grupo heteroarilo tiene desde 1 a aproximadamente 5 miembros del anillo de heteroátomos y desde 1 a aproximadamente 14 miembros del anillo de átomos de carbono. Los grupos heteroarilo representativos incluyen piridilo, 1-oxo-piridilo, furanilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo[1,4]dioxinilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, triazolilo, tiadiazolilo, isoquinolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzofurilo, indolizinilo, imidazopiridilo, tetrazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, tetrahidroindolilo, azoindolilo, imidazopiridilo, quinazolinilo, purinilo, pirrolo[2,3]pirimidinilo, pirazolo[3,4]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]piridilo, y benzo(b)tienilo. Un heteroátomo puede estar sustituido con un grupo protector conocido para los expertos en la técnica, por ejemplo, el hidrógeno en un nitrógeno puede estar sustituido con un grupo tert-butoxicarbonilo. Además, los miembros del anillo heteroátomo de nitrógeno o azufre se pueden oxidar. En una realización, el anillo heteroaromático se selecciona de anillos heteroarilo monocíclicos de 5-8 miembros. Según una realización específica, el grupo heteroarilo es un grupo heteroarilo de anillo de cinco miembros. El punto de unión de un anillo heteroaromático o heteroarilo a otro grupo puede ser ya sea un átomo de carbono o un heteroátomo de los anillos heteroaromático o heteroarilo.
Como se usa en este documento, el término "arilo" significa un radical monocíclico o policíclico-aromático que comprende átomos de carbono e hidrógeno. Los ejemplos de grupos arilo apropiados incluyen, pero no se limitan a, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo y naftilo, así como unidades estructurales carbocíclicas fusionadas con benzo tal como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo.
El término "grupo cicloalquilo" significa un ensamblaje de anillo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico fusionado o policíclico con puente que contiene el número de átomos de anillo indicado. Esto incluye grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos. Por ejemplo, el grupo cicloalquilo puede ser grupo alquilo C3-C10, tal como C3 o C4, en particular un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, etc.
Como se usa en este documento, el término "grupo solubilizante" significa un grupo que mejora la solubilidad de un compuesto en agua o solución acuosa, en comparación con un compuesto análogo que no incluye el grupo. Los ejemplos no limitantes de tales grupos solubilizantes son grupos que se ionizan en las condiciones de uso para formar unidades estructurales cargadas (por ejemplo, ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos, ácidos fosfóricos, aminas, etc.); grupos que incluyen cargas permanentes (por ejemplo, grupos de amonio cuaternario); y/o heteroátomos o grupos heteroatómicos tales como O, S, N, NH, N-(CH2)zR, N-(CH2)z-C(O)R, N-(CH2)z-C(O)OR, N-(CH2)z-S(O)2R, N-(CH2)z-S(O)2OR, N-(CH2)z-C(O)NRR', donde z es un número entero que varía desde 0 a 6; R y R' se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene desde 1 a 10 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más heteroátomos tales como halógeno (seleccionado desde F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno; así como un grupo alcoxi que contiene desde 1 a 10 átomos de carbono; así como grupo arilo y heteroarilo.
En algunas realizaciones, el grupo solubilizante es un heterocicloalquilo que incluye opcionalmente desde 1 a 5 sustituyentes, que pueden ser ellos mismos grupos solubilizantes.
En una realización específica, el grupo solubilizante es de fórmula:
Figure imgf000006_0001
en las que L se selecciona del grupo que consiste en CH y N; M se selecciona del grupo que consiste en -CH(R)-, -CH2-, -O-, -S-, -NH-, -N(-(CH2)z-R)-, -N(-(CH2), -C(O)R)-, -N(-(CH2)z-C(O)OR)-, -N(-(CH2)z-S(O)2R)-, -N(-(CH2)z-S(O)2OR)- y -N(-(CH2)z-C(O)NRR')-, donde z es un número entero que varía desde 0 a 6, R y R' se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene desde 1 a 10 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más heteroátomos tales como halógeno (seleccionado de F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno; así como un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo NRR' en el que R y R' se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, grupo alquilo como se define anteriormente opcionalmente sustituido con al menos un heteroátomo, en particular oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo que contiene desde 1 a 10 carbonos opcionalmente sustituidos; así como el grupo arilo y heteroarilo, con la condición de que L y M no sean simultáneamente CH y CH2, respectivamente.
En otra realización específica, el grupo solubilizante se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, N-alquilo(C1-C6) piperidinilo, en particular N-metil piperidinilo y N-etil piperidinilo, N-(4-piperidinilo) piperidinilo, 4-(1-piperidinil)piperidinilo, 1 -pirrolidinilpiperidinilo, 4-morfolinopiperidinilo, 4-(N-metil-1-piperazinil)piperidinilo, piperazinilo, N-alquilo(C-i-C6) piperazinilo, en particular N-metil piperazinilo y N-etil piperazinilo, N- cicloalquilo(C3-C6) piperazinilo, en particular N-ciclohexil piperazinilo, pirrolidinilo, N-alquilo(C1-C6)pirrolidinilo, en particular N-metil pirrolidinilo y N-etil pirrolidinilo, diazepinilo, N-alquilo(C1-Ca) azepinilo, en particular N-metil azepinilo y N- etil azepinilo, homopiperazinilo, N-metil homopiperazinilo, N-etil homopiperazinilo, imidazolilo y similares.
El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
El término "isómeros de solvato" se usa en este documento para describir dos o más complejos moleculares que comprenden el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol, en las que dichos complejos difieren por su número de moléculas de disolvente por molécula de compuesto de la invención. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
El término "metabolito" se usa en este documento para describir un compuesto resultante de la transformación bioquímica de un compuesto original por metabolismo.
Descripción detallada
Compuestos
La presente invención se refiere a compuestos capaces de mostrar una actividad antiproliferativa contra un gran panel de líneas de células tumorales como agente solo o en combinación con otros agentes citotóxicos. Las referencias a la materia que se indica a continuación como parte de la divulgación incluyen la materia que no es parte de la invención. El alcance de la invención y por lo tanto de la protección está definido por las reivindicaciones.
La presente divulgación está dirigida a compuestos de fórmula (I), que pueden representar ya sea formas de base libre de las sustancias o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas:
Figure imgf000007_0001
en la que:
R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de:
-hidrógeno;
-heterociclo;
-ciano;
-CF3;
-NRR';
-OH;
-halógeno, preferiblemente seleccionado entre F, Cl, Br e I;
-grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de heterociclo, NRR', OR y un grupo solubilizante;
-grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de heterociclo, NRR', OR y un grupo solubilizante;
-CO-NRR';
-SO2-NRR';
-NR-CO-R' y
-NR-SO2R';
en los que R y R' se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, cicloalquilo, heterociclo, un grupo solubilizante y un grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OR", NR"R"', NR"COR'" y un grupo solubilizante; en los que R" y R'" se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
A es un grupo heterociclo opcionalmente sustituido, preferiblemente A es un grupo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo, arilo, hidroxilo, alcoxi, nitro, tiol, heterocicloalquilo, heteroarilo, ciano, cicloalquilo, un grupo solubilizante, -NRR', -alquil-NRR'; -NR-CO-R', -alquil-NR-CO-R', -COn Rr ' y un grupo -SO2NRR'; en los que R y R' se seleccionan cada uno independientemente de grupos hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo;
B es un grupo arilo o heteroarilo;
X es N o CRa, en los que R6 se selecciona entre hidrógeno, ciano, CF3, alquilo y alcoxi.
La presente invención se dirige a compuestos en los que R3 es un hidrógeno.
Entre los compuestos de fórmula (I), la presente divulgación se dirige a compuestos de la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000008_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1, R2 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de: hidrógeno; heterociclo; ciano; -CF3; -NRR'; -OH; halógeno seleccionado preferiblemente entre F, Cl, Br e I; grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de heterociclo, NRR', OR y un grupo solubilizante; grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de heterociclo, n Rr ', OR y un grupo solubilizante; -CO-NRR'; -SO2-NRR'; -NR-CO-R' y -NR-SO2R';
en los que R y R' se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, cicloalquilo, heterociclo, un grupo solubilizante y un grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OR", NR"R"', NR"COR'" y un grupo solubilizante; en los que R" y R'" se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
A se selecciona del grupo heterociclo opcionalmente sustituido, preferiblemente A es un grupo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo, arilo, hidroxilo, alcoxi, nitro, tiol, heterocicloalquilo, heteroarilo, ciano, cicloalquilo, un grupo solubilizante, -NRR', -alquil-NRR'; -NR-CO-R', -alquil-NR-CO-R', -CONRR' y un grupo -SO2NRR'; en los que R y R' se seleccionan cada uno independientemente de grupos hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo;
B es un grupo heteroarilo de anillo de cinco miembros.
Entre los compuestos de fórmula (I), la presente divulgación se dirige a compuestos de la siguiente fórmula (III):
Figure imgf000008_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
Ri y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: hidrógeno; heterociclo; ciano; - CF3; -NRR'; -OH; halógeno seleccionado preferiblemente entre F, Cl, Br e I; grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de heterociclo, NRR', OR y un grupo solubilizante; grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de heterociclo, n Rr ', OR y un grupo solubilizante; -CO-NRR'; -SO2-NRR'; -NR-CO-R' y -NR-SO2R';
en los que R y R' se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, cicloalquilo, heterociclo, un grupo solubilizante y un grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OR", NR"R"', NR"COR'" y un grupo solubilizante; en los que R" y R'" se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
A se selecciona del grupo heterociclo opcionalmente sustituido, preferiblemente A es un grupo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo, arilo, hidroxilo, alcoxi, nitro, tiol, heterocicloalquilo, heteroarilo, ciano, cicloalquilo, un grupo solubilizante, - NRR', -alquil-NRR'; -NR-CO-R', -alquil-NR-CO-R', -CONRR' y un grupo -SO2NRR'; en los que R y R' se seleccionan cada uno independientemente de grupos hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo;
B es un grupo heteroarilo de anillo de cinco miembros.
Según una realización específica, en los compuestos de la invención, R1 representa un hidrógeno o un grupo alquilo, preferiblemente R1 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, más preferiblemente R1 representa hidrógeno, metilo, etilo o propilo, incluso más preferiblemente, R1 representa hidrógeno o metilo. Según otra realización específica, en los compuestos de la invención, R1 representa un grupo alquilo, preferiblemente R1 representa alquilo C1-C3, más preferiblemente R1 representa metilo, etilo o propilo, incluso más preferiblemente, R1 representa metilo.
Según una realización específica, en los compuestos de la invención, R2 representa un hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un alcoxi, preferiblemente R2 representa hidrógeno, metilo o -CH2-O-C2H5. Según otra realización específica, en los compuestos de la invención, R2 representa un hidrógeno.
Según una realización específica, en los compuestos de la invención, R3 representa un hidrógeno.
Según una realización específica, en los compuestos de la divulgación, R4 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de NRR' y OR; grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de NRR' y un grupo solubilizante; o -CO-NRR'; en los que R y R' se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y un grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OR", NR"R'", NR"COR'" y un grupo solubilizante; en los que R" y R'" se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo. Según una realización específica, en los compuestos de la divulgación, R4 representa un grupo alquilo sustituido por OR en el que R representa un grupo alquilo; o R4 representa un grupo alcoxi; preferiblemente R4 representa -CH2-O-C2H5 o -O-CH3.
En los compuestos de la invención, R4 representa -CH2-O-C2H5.
En los compuestos de la invención, R5 representa un hidrógeno.
Según una realización específica, en los compuestos de la divulgación, R1 representa un grupo alquilo, R2 representa un hidrógeno, R3 representa un hidrógeno, R4 representa un grupo alquilo sustituido por OR en el que R representa un grupo alquilo; o R4 representa un grupo alcoxi; y R5 representa un hidrógeno. Según una realización específica, en los compuestos de la divulgación, R1 representa metilo, R2 representa un hidrógeno, R3 representa un hidrógeno, R4 representa -CH2-O-C2H5 o -O-CH3; y R5 representa un hidrógeno. Según una realización específica, en los compuestos de la invención, R1 es metilo, R2, R3 y R5 son hidrogeno y R4 es -CH2OC2H5.
Según una realización específica, en los compuestos de la divulgación, X representa N o C-R6, en el que R6 se selecciona de hidrógeno y un grupo alcoxi. Según una realización específica, en los compuestos de la divulgación, X representa N, CH o C(OCH3). En los compuestos de la invención, X representa CH.
Según una realización específica, en los compuestos de la divulgación, A representa un grupo heterocicloalquilo. Alternativamente, en los compuestos de la divulgación, A representa un grupo heteroarilo. En los compuestos de la invención, A representa triazolilo, oxotriazolilo, imidazolilo, oxoimidazolidinilo, pirazolilo, piridilo, oxopiridilo, tiazolilo u oxopirrolidinilo. Según una realización específica, en los compuestos de la invención, A representa 2-oxoimidazolidinilo o pirazolilo, más preferiblemente A representa 2-oxoimidazolidinilo.
Según una realización específica, en los compuestos de la invención, A es un grupo heterociclo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo, arilo, hidroxilo, alcoxi, nitro, tiol, heterocicloalquilo, heteroarilo, ciano, cicloalquilo, un grupo solubilizante, -NRR', -alquil-NRR'; -NR-CO-R', -alquil-NR-CO-R', -CONRR' y un grupo -SO2NRR'; en los que R y R' se seleccionan cada uno independientemente de grupos hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo. Según una realización específica, en los compuestos de la invención, A es un grupo heterociclo sustituido por alquilo, alcoxi, -alquil-NRR' o -alquil-NR-CO-R', más preferiblemente A está sustituido por metilo, metoxi, -CH2-CH2-NH2 o -CH2-CH2-NHCO-CH3.
Según una realización específica, en los compuestos de la divulgación, B representa un grupo arilo. Alternativamente, B representa un grupo heteroarilo. En los compuestos de la invención, B representa un heteroarilo de anillo de cinco miembros. Según realización específica, en los compuestos de la invención, B representa oxadiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo o tiazolilo, preferiblemente B representa oxadiazolilo, oxazolilo o tiazolilo. Según una realización específica, B no se selecciona de 1,2-diazinilo, triazolopiridinilo o triazolilo.
Según una realización específica, en los compuestos de la invención, B representa oxazolilo o tiazolilo. Según una realización específica, si B es oxazolilo, A no es tetrazolilo o tetrahidropiridinilo. Según una realización específica, si B es tiazolilo, A no es imidazolilo, triazolilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o 1,4-oxazinilo.
Según una realización específica, en los compuestos de la invención, X es CH y A es un grupo 2-oxoimidazolidinilo o pirazolilo.
Según una realización, en los compuestos de fórmula (III), R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o grupo alquilo (preferiblemente alquilo C1-C3, más preferiblemente metilo, etilo o propilo), A es 2-oxoimidazolidinilo y B es el grupo heteroarilo.
Según una realización específica, en los compuestos de fórmula (III), R1 es metilo, R2 es hidrógeno, A es 2­ oxoimidazolidinilo o pirazolilo y B es oxazol, tiazol o anillo de oxadiazol.
Según una realización, entre los compuestos de fórmula (III), la presente invención se dirige a los compuestos de la siguiente fórmula (IVa) o (IVb):
Figure imgf000010_0001
en las que B, R1, R2 y R4 son como se describe arriba.
Según una realización, entre los compuestos de fórmula (III), la presente invención se dirige a los compuestos de la siguiente fórmula (Va) o (Vb):
Figure imgf000010_0002
en las que A, R1, R2 y R4 son como se describen anteriormente.
Según una realización, entre los compuestos de fórmula (III), la presente invención se dirige a los compuestos de la siguientes fórmulas (VIa), (VIb), (VIc) o (VId):
Figure imgf000011_0001
en las que Ri, R2 y R4 son como se describen anteriormente.
Los ejemplos de compuestos preferidos de las fórmulas anteriores se representan en tabla 1 a continuación, en la que los compuestos según la presente invención son solamente los compuestos de fórmula (III) como se define en la reivindicación 1:
Tabla 1:
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
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Cuando están presentes uno o más centros quirales en un compuesto, pueden estar presentes mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Tales compuestos se pueden usar como productos farmacéuticos en forma enantiomérica o diastereoisoméricamente pura, como mezclas racémicas o mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. El alcance de la presente invención, tal como se reivindica, describe las formas racémicas de tales compuestos, así como los enantiómeros, diastereómeros y mezclas enriquecidas en estereoisómeros individuales.
Un solo estereoisómero de un compuesto quiral se prepara comúnmente a partir de un precursor ópticamente puro, o por separación de enantiómeros por cromatografía, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. Las mezclas racémicas también se pueden convertir en diastereoisómeros separables al reaccionar con un compuesto quiral adecuadamente reactivo para el aislamiento por cromatografía. Alternativamente, la separación se puede lograr mediante la conversión en una sal quiral. Por ejemplo, un compuesto quiral racémico que contiene un grupo básico puede formar una sal diastereoisómera con un ácido quiral tal como el ácido málico. La mezcla de sales diastereoisómeras así producida luego se puede separar por cristalización fraccionada. Los diastereoisómeros síntesis puros producidos por estos métodos se pueden convertir luego en el estereoisómero deseado por medios químicos clásicos conocidos para los expertos en la técnica. En la presente invención, los compuestos racémicos quirales se pueden separar mediante HPLC quiral en una fase estacionaria quiral apropiada eluyendo con una mezcla de heptano/etanol o con un alcohol puro (metanol o etanol). Los conglomerados de estereoisómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de Ernest L. Eliel (Wiley, New York, 1994).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. A menos que se indique lo contrario, "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada combinando un compuesto de fórmula (I) con un ácido cuyo anión, o una base cuyo catión, se considera generalmente apropiado para el consumo humano. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles como productos de los métodos de la presente invención debido a su mayor solubilidad acuosa en relación con el compuesto original. Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención son "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las sales comprendidas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención que generalmente se preparan haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico apropiado. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables apropiadas de los compuestos de la presente invención, cuando sea posible, incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, carbónico, sulfónico y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como los ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, succínico, toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. Los ácidos orgánicos apropiados incluyen generalmente, por ejemplo, clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos. Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos apropiados incluyen acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, sufanilato, ciclohexilaminosulfonato, p-hidroxibutirato, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, alcanforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalesulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato y undecanoato. Adicionalmente, cuando los compuestos de la invención llevan una unidad estructural de ácido, sales farmacéuticamente aceptables apropiadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, es decir, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos apropiados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. En otra realización, las sales básicas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas, incluyendo sales de aluminio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina y zinc. Las sales orgánicas pueden estar hechas de sales de aminas secundarias, terciarias o cuaternarias, tales como trometamina, dietilamina, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (CrCe) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (es decir, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo yestearilo), haluros de arilalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo yfenetilo) y otros. También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, hemisulfato y sales de hemicálcico.
El lenguaje "compuestos de fórmula (I)" incluye todas las subfórmulas y realizaciones específicas descritas en este documento. Además, a menos que se indique lo contrario, el lenguaje "compuestos de fórmula (I)" incluye todas las formas del compuesto de fórmula (I), incluidos hidratos, solvatos, isómeros y formas cristalinas y no cristalinas de los mismos. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. Cuando el disolvente o el agua están fuertemente ligados, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el agua están débilmente unidos, como en los solvatos de canal y los compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y las condiciones de secado. En tales casos, la no estequiometría será la norma. Los estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I) incluyen isómeros cis y trans, isómeros ópticos tales como enantiómeros (R) y (S), diastereómeros, isómeros geométricos, isómeros rotacionales, isómeros conformacionales y tautómeros de los compuestos de la invención, incluidos los compuestos que exhiben más de un tipo de isomería; y mezclas de los mismos (tales como racematos y pares diastereoisómeros). A menos que se indique lo contrario, el lenguaje "compuestos de fórmula (I)" incluye las formas tautoméricas de los compuestos. Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles a través de una barrera de baja energía, puede ocurrir isomería tautomérica ("tautomerismo"). Esto puede tomar la forma de tautomerismo de protones en compuestos de la invención que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o el llamado tautomerismo de valencia en compuestos que contienen una unidad estructural aromático. De ello se deduce que un solo compuesto puede exhibir más de un tipo de isomería. Las diversas proporciones de los tautómeros en forma sólida y líquida dependen de los diversos sustituyentes en la molécula, así como de la técnica de cristalización particular usada para aislar un compuesto.
Composición farmacéutica, medicamento y uso.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el descrito anteriormente.
De acuerdo con lo anterior, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención y un excipiente farmacéutico aceptable.
Según una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Como es sabido para el experto en la técnica, se pueden usar diversas formas de excipientes adaptadas al modo de administración y algunos de ellos pueden promover la eficacia de la molécula activa, por ejemplo, mediante la promoción de un perfil de liberación que hace que esta molécula activa sea más eficaz en general para el tratamiento deseado.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar de este modo en diversas formas, por ejemplo como forma inyectable, pulverizable o ingerible, por ejemplo por vía intramuscular, intravenosa, subcutánea, intradérmica, oral, tópica, rectal, vaginal, oftálmica, nasal, transdérmica o parenteral. La presente invención cubre en particular el uso de un compuesto según la presente invención para la fabricación de una composición, en particular una composición farmacéutica.
Tal medicamento puede adoptar la forma de una composición farmacéutica adaptada para la administración oral, que se puede formular usando portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica en dosificaciones apropiadas. Tales portadores permiten que las composiciones farmacéuticas se formulen como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones y similares, para la ingestión por parte del paciente. Además de los ingredientes activos, estas composiciones farmacéuticas pueden contener portadores farmacéuticamente aceptables apropiados que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. Se pueden encontrar más detalles sobre las técnicas de formulación y administración en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.).
La composición de la invención también se puede presentar en forma de composición farmacéutica o cosmética para administración tópica.
Tales composiciones se pueden presentar en forma de gel, pasta, ungüento, crema, loción, suspensión líquida, soluciones hidroalcohólicas u oleosas, o dispersiones del tipo loción o suero, o geles anhidros o lipófilos, o emulsiones de líquidos o consistencia semisólida del tipo de la leche, obtenida por dispersión de una fase grasa en una fase acuosa o viceversa, o de suspensiones o emulsiones de consistencia semisólida blanda del tipo crema o gel, o alternativamente de microemulsiones, de microcápsulas, de micropartículas o de dispersiones vesiculares al tipo iónico y/o no iónico. Estas composiciones se preparan según métodos estándar.
La composición según la invención puede comprender cualquier ingrediente comúnmente usado en dermatología y cosmética. Puede comprender al menos un ingrediente seleccionado entre agentes gelificantes hidrofílicos o lipofílicos, agentes activos hidrofílicos o lipofílicos, conservantes, emolientes, polímeros que mejoran la viscosidad, humectantes, surfactantes, conservantes, antioxidantes, solventes, perfumes, rellenos, agentes de cribado, bactericidas, absorbentes de olores y materia colorante.
Como aceites que se pueden usar en la invención se pueden mencionar los aceites minerales (parafina líquida), los aceites vegetales (fracción líquida de manteca de karité, aceite de girasol), los aceites animales, los aceites síntesis, los aceites de silicona (ciclometicona) y los aceites fluorados. Los alcoholes grasos, los ácidos grasos (ácido esteárico) y las ceras (parafina, carnauba, cera de abejas) también se pueden usar como sustancias grasas.
Los emulsionantes que se pueden usar en la invención incluyen, por ejemplo, estearato de glicerol, polisorbato 60 y la mezcla de PEG-6/PEG-32/estearato de glicol.
Los agentes gelificantes hidrofílicos que se pueden usar en la invención incluyen, por ejemplo, polímeros de carboxivinilo (carbómero), copolímeros acrílicos tales como copolímeros de acrilato/alquilacrilato, poliacrilamidas, polisacáridos tales como hidroxipropilcelulosa, arcillas y gomas naturales. Los agentes gelificantes lipófilos que se pueden usar en la invención incluyen, por ejemplo, arcillas modificadas tales como bentonas, sales metálicas de ácidos grasos tales como estearatos de aluminio y sílice hidrofóbica, o alternativamente etilcelulosa y polietileno.
Como agentes activos hidrofílicos se pueden usar proteínas o hidrolizados de proteínas, aminoácidos, polioles, urea, alantoína, azúcares y derivados de azúcares, vitaminas, almidón y extractos vegetales, en particular los de Aloe Vera.
Como agentes activos lipofílicos se pueden usar retinol (vitamina A) y sus derivados, tocoferol (vitamina E) y sus derivados, ácidos grasos esenciales, ceramidas y aceites esenciales. Estos agentes agregan características adicionales de hidratación o suavizado de la piel cuando se usan.
Además, se puede incluir un surfactante en la composición para proporcionar una penetración más profunda del compuesto capaz de mostrar una actividad antiproliferativa contra un gran panel de líneas de células tumorales como agente solo o en combinación con otros agentes citotóxicos.
Entre los ingredientes contemplados, la invención abarca agentes potenciadores de la penetración seleccionados, por ejemplo, del grupo que consiste en aceite mineral, agua, etanol, triacetina, glicerina y propilenglicol; agentes de cohesión seleccionados por ejemplo del grupo que consiste en poliisobutileno, acetato de polivinilo y alcohol de polivinilo, y agentes espesantes.
Los métodos químicos para potenciar la absorción tópica de fármacos son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos con propiedades que mejoran la penetración incluyen laurilsulfato de sodio (Dugard, P. H. and Sheuplein, R. J., "Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study," J. Ivest. Dermatol., V.60, pp. 263-69, 1973), óxido de lauril amina (Johnson et. al., US 4,411,893), azona (Rajadhyaksha, US 4,405,616 y 3,989,816) y sulfóxido de decilmetilo (Sekura, D. L. and Scala, J., "The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides," Pharmacology of the Skin, Advances In Biology of Skin, (Appleton-Century Craft) V. 12, pp. 257­ 69, 1972). Se ha observado que el aumento de la polaridad del grupo de la cabeza en las moléculas anfóteras aumenta sus propiedades de mejora de la penetración, pero a expensas de aumentar sus propiedades irritantes para la piel (Cooper, E. R. and Berner, B., "Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues: Physiochemical Aspects," Surfactant Science Series, V. 16, Reiger, M. M. ed. (Marcel Dekker, Inc.) pp. 195-210, 1987).
Una segunda clase de potenciadores químicos se denomina generalmente codisolventes. Estos materiales se absorben por vía tópica con relativa facilidad y, mediante una variedad de mecanismos, logran una mejora de la permeación para algunos fármacos. Etanol (Gale et al., Patente de los Estados Unidos. No. 4,615,699 y Campbell et al., Patente de los Estados Unidos. Nos. 4,460,372 y 4,379,454), dimetilsulfóxido (US 3,740,420 y US 3,743,727, y US 4,575,515) y derivados de la glicerina (US 4,322,433) son algunos ejemplos de compuestos que han mostrado una capacidad para mejorar la absorción de diversos compuestos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar destinadas a la administración con una formulación en aerosol en áreas diana del tracto respiratorio de un paciente.
Los dispositivos y metodologías para administrar ráfagas en aerosol de una formulación de un fármaco se describen en US 5,906,202. Las formulaciones son preferiblemente soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, soluciones etanólicas, soluciones acuoso/etanólicas, soluciones salinas, suspensiones coloidales y suspensiones microcristalinas. Por ejemplo, las partículas en aerosol comprenden el ingrediente activo mencionado anteriormente y un portador (por ejemplo, un fármaco respiratorio farmacéuticamente activo y un portador) que se forman al forzar la formulación a través de una boquilla, cuya boquilla tiene preferiblemente la forma de una membrana porosa flexible.
Las partículas tienen un tamaño lo suficientemente pequeño como para que cuando se formen las partículas permanezcan suspendidas en el aire durante una cantidad de tiempo suficiente para que el paciente pueda inhalar las partículas en los pulmones del paciente.
La invención abarca los sistemas descritos en el documento US 5,556,611:
- sistemas de gas licuado (se usa un gas licuado como gas propulsor, por ejemplo, FCHC de bajo punto de ebullición o propano, butano en un recipiente a presión),
- aerosol en suspensión (las partículas del principio activo se suspenden en forma sólida en la fase líquida del propulsor),
- sistema de gas presurizado (se usa un gas comprimido como nitrógeno, dióxido de carbono, monóxido de dinitrógeno o aire).
De este modo, según la invención, la preparación farmacéutica se realiza ya que el principio activo se disuelve o dispersa en un medio no tóxico apropiado y dicha solución o dispersión atomizada en un aerosol, es decir, distribuida extremadamente finamente en un gas portador. Esto es técnicamente posible, por ejemplo, en forma de paquetes de gas propulsor de aerosoles, aerosoles de bomba u otros dispositivos conocidos en sí para la nebulización de líquidos y la atomización de sólidos, que permiten en particular una dosificación individual exacta.
Por lo tanto, la invención también se dirige a dispositivos de aerosol que comprenden el compuesto como se define anteriormente y dicha formulación, preferiblemente con válvulas dosificadoras.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar destinadas a la administración intranasal.
A este respecto, el experto en la materia apreciará fácilmente los portadores farmacéuticamente aceptables para administrar el compuesto a las superficies de la mucosa nasal. Estos portadores se describen en the Remington's Pharmaceutical Sciences" 16th edition, 1980, Ed. by Arthur Osol.
La selección de portadores apropiados depende del tipo particular de administración que se contempla. Para la administración a través del tracto respiratorio superior, la composición se puede formular en una solución, por ejemplo, agua o solución salina isotónica, regulada o no, o como suspensión, para administración intranasal como gotas o como pulverizador. Preferiblemente, tales soluciones o suspensiones son isotónicas con respecto a las secreciones nasales y de aproximadamente el mismo pH, que varía, por ejemplo, desde aproximadamente pH 4.0 a aproximadamente pH 7.4 o desde pH 6.0 a pH 7.0. Los agentes reguladores deben ser fisiológicamente compatibles e incluir, simplemente a modo de ejemplo, agentes reguladores de fosfato. Por ejemplo, un descongestionante nasal representativo se describe como regulado a un pH de aproximadamente 6.2 (Remington's, Id. at page 1445). Por supuesto, el técnico ordinario puede determinar fácilmente un contenido de solución salina y un pH apropiados para un portador acuoso inocuo para administración nasal y/o respiratoria superior.
Los portadores intranasales comunes incluyen geles nasales, cremas, pastas o ungüentos con una viscosidad de, por ejemplo, desde aproximadamente 10 a aproximadamente 3000 cps, o desde aproximadamente 2500 a 6500 cps, o más, también se pueden usar para proporcionar un contacto más sostenido con el superficies mucosas nasales. Tales formulaciones viscosas de portadores se pueden basar, simplemente a modo de ejemplo, en alquilcelulosas y/u otros portadores biocompatibles de alta viscosidad bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's, citado anteriormente). Una alquilcelulosa preferida es, por ejemplo, metilcelulosa en una concentración que varía entre aproximadamente 5 y aproximadamente 1000 o más mg por 100 ml de portador. Una concentración más preferida de metilcelulosa es, simplemente a modo de ejemplo, desde aproximadamente 25 a aproximadamente 150 mg por 100 ml de portador.
También se pueden incluir otros ingredientes, tales como conservantes, colorantes, aceites minerales o vegetales lubricantes o viscosos, perfumes, extractos de plantas naturales o síntesis, tales como aceites aromáticos, y humectantes y potenciadores de la viscosidad, tales como, por ejemplo, glicerol, para proporcionar una viscosidad adicional, retención de humedad y una textura y olor agradables para la formulación. Para la administración nasal de soluciones o suspensiones según la invención, se encuentran disponibles en la técnica diversos dispositivos para la generación de gotas, gotitas y pulverizaciones.
Se prepara un dispensador de dosificación unitaria premedida que incluye un cuentagotas o dispositivo de pulverización que contiene una solución o suspensión para su administración en forma de gotas o de pulverización que contiene una o más dosis del fármaco a administrar y es otro objeto de la invención. La invención también incluye un kit que contiene una o más dosis unitarias deshidratadas del compuesto, junto con las sales y/o agentes reguladores, conservantes, colorantes y similares necesarios, listos para la preparación de una solución o suspensión mediante la adición de una cantidad apropiada de agua.
Otro aspecto de la invención se dirige a dicho compuesto para su uso como medicamento. Especialmente, la invención se refiere a un compuesto según la invención o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento. En otras palabras, la invención abarca un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediante la inhibición de la proliferación de células tumorales que comprende administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto como se define anteriormente a un sujeto que necesita tal tratamiento.
Ventajosamente, los compuestos según la invención se pueden usar en una cantidad eficaz. Estas cantidades están generalmente comprendidas entre 0.1 mg y 2 g del compuesto de la invención al día por kilogramo de peso corporal.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto para su uso en el tratamiento de la proliferación celular mediante la modulación, regulación y/o inhibición de la proliferación celular. Dicho uso comprende administrar a las células al menos un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, tal como un compuesto de fórmula (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los usos actualmente descritos pueden ser para tratar una enfermedad o trastorno hematológico y/o proliferativo en un sujeto. En una realización específica, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno proliferativo. En una realización específica, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno hematológico. En una realización específica, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno hematológico proliferativo. En una realización específica, la enfermedad es cáncer.
En una realización, a dicho sujeto se le ha diagnosticado una enfermedad o trastorno proliferativo. En una realización, a dicho sujeto se le ha diagnosticado una enfermedad o trastorno hematológico.
En una realización, los usos actualmente descritos no inducen ni conducen a la inhibición de las proteínas quinasas.
Las enfermedades y trastornos que se sabe que están asociados con estas enfermedades hematológicas y proliferativas incluyen, por ejemplo:
- trastornos hematológicos como linfomas y leucemias, incluido el linfoma no Hodgkin, el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), el linfoma folicular (FL), el linfoma de células del manto (MCL), la leucemia linfocítica crónica de células B (B-CLL)/linfoma linfocítico pequeño (SLL), macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma de la zona marginal (MZL), linfoma de Burkitt y linfomas de células T periféricas (PTCL); así como mieloma múltiple (MM), síndrome mielodisplásico (MDS), mielodisplasia con mielofibrosis;
- enfermedades proliferativas tales como mastocitosis incluyendo urticaria pigmentosa (UP), telangiectasia macularis eruptiva perstans (TMEP), mastocitosis sistémica indolente, mastocitosis sistémica agresiva y mastocitosis sistémica leucémica;
- enfermedades proliferativas tales como tumores sólidos que incluyen cáncer de cabeza y cuello, melanoma, carcinoma de riñón, carcinoma de estómago, carcinoma de hígado, carcinoma colorrectal, carcinoma de páncreas, carcinoma de pulmón, carcinoma neuronal, glioblastoma multiforme, carcinoma óseo, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de próstata.
Un compuesto de fórmula (I), tal como un compuesto de fórmula (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede usar para tratar una enfermedad o trastorno como los descritos anteriormente, tal como trastornos hematológicos y/o trastornos proliferativos. El trastorno proliferativo puede ser cáncer.
En una realización, un compuesto de fórmula (I), tal como un compuesto de fórmula (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno como se describe anteriormente, tal como hematológico y/o enfermedades o trastornos proliferativos. En una realización específica, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno proliferativo. En una realización específica, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno hematológico. En una realización específica, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno hematológico proliferativo. En una realización específica, la enfermedad es cáncer.
En una realización específica, los compuestos de fórmula (I) son para su uso en la modulación, regulación y/o inhibición de la proliferación de líneas de células tumorales hematopoyéticas. En una realización específica, los compuestos de fórmula (I) son para su uso en la modulación, regulación y/o inhibición de la proliferación de líneas de células tumorales sólidas.
En los usos actualmente descritos, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar como único ingrediente farmacéutico activo o en combinación con otro ingrediente farmacéutico activo. En una realización, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa como único ingrediente farmacéutico activo. En una realización, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en combinación con otro ingrediente farmacéutico activo.
La presente invención se refiere a compuestos para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre trastornos hematológicos y trastornos proliferativos, comprendiendo dicho uso administrar simultánea o secuencialmente a un sujeto humano o animal que lo necesite al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con otro ingrediente farmacéutico activo, en cantidades suficientes para proporcionar un efecto terapéutico.
La presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal como un compuesto de fórmula (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente farmacéutico activo como una preparación combinada para el uso secuencial, simultáneo o separado en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastornos hematológicos y trastornos proliferativos.
Aunque los métodos y usos descritos anteriormente se refieren a un compuesto de fórmula (I), tal como un compuesto de fórmula (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, siempre que sean técnicamente compatibles, se debe entender que se refieren igualmente a composiciones farmacéuticas que incluyen los mismos compuestos.
Procedimientos de síntesis generales
Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante varios métodos, incluidos los métodos descritos en los Esquemas 1-2, en los que los sustituyentes son como se definen en la fórmula (I), anterior, excepto donde se indique más. Los métodos de síntesis descritos a continuación son meramente de ejemplo, y los compuestos de la invención se pueden sintetizar por vías alternativas, como apreciarán los expertos en la técnica.
De acuerdo con lo anterior, la síntesis de los derivados de aminooxazol V se sometieron en primer lugar a la reacción de aldehídos I aromáticos con p-toluenosulfonilmetil isocianuro (TosMIC) para preparar los derivados II de oxazol correspondientes, usando el método de Van Leusen et al. (Tetrahedron Lett., 1972, 23, 2369) (Esquema 1). Los aldehídos no comerciales se prepararon usando métodos de la literatura para introducir el grupo aldehído ya sea a partir del compuesto aromático bromado correspondiente usando un reactivo organometálico y DMF o a partir de la oxidación del tolueno correspondiente según el método de Frey et al. (Tetrahedron Lett., 2001, 39, 6815) o a partir de la reacción que emplea la dibromación de bromo-picolinas seguida de hidrólisis usando una solución acuosa de carbonato de calcio usada en el método de Bombrun et al. (Tetrahedron Lett., 2005, 36, 6033). En segundo lugar, esos compuestos II luego se funcionalizaron aún más mediante la desprotonación de la unidad estructural de oxazol con una base orgánica apropiada y se usó la cloración electrofílica posterior para preparar los compuestos III de 2-clorooxazol. Una reacción de desplazamiento nucleofílico directo por compuestos IV de anilina (en los que R' es hidrógeno), en presencia de un disolvente apropiado tal como el alcohol y con calentamiento a temperatura elevada, generalmente debe proporcionar los compuestos V diana finales V. Los compuestos V también se puede obtener haciendo reaccionar los compuestos IV (en los que R' es un grupo acetilo) y los compuestos III en presencia de hidruro de sodio yen un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida (documento Wo /2007/131953).
La síntesis de los derivados VIII de aminotiazol se sometieron en primer lugar a la reacción de aldehídos I aromáticos con cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio para preparar los correspondientes derivados VI de éter enólico usando la reacción de Wittig descrita por Iwao et al. (J. Org. Chem. 2009, 74, 8143). En segundo lugar, se realizó una ciclación con el éter enólico VI, derivados VII de la tiourea y W-bromosuccinimida (NBS) usando el método de Zhao et al. (Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2101). Los derivados VII de la tiourea se sintetizó haciendo reaccionar la anilina IX y tiocianato de amonio.
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Esquema 1
La síntesis de los derivados XI de aminotiazol se sometieron a la reacción de Hantzsch mediante una ciclación con la 2-bromocetona X y derivados VII de la tiourea en condiciones básicas en presencia de un disolvente apropiado tal como el alcohol y con calentamiento a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar alternativamente a través de una reacción de acoplamiento de cobre o paladio según el esquema 2 a continuación, haciendo reaccionar el compuesto XII y heterociclo A-L opcionalmente sustituido, donde Y puede ser I, Br o Cl y L es hidrógeno, ácido borónico, éster borónico o trialquil estanilo. Un experto en la técnica es capaz de reconocer que los compuestos XII se puede preparar alternativamente según el protocolo descrito en el esquema 1 anterior.
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Ejemplos
La invención se ilustra ahora mediante ejemplos que representan realizaciones actualmente preferidas que forman parte de la invención pero que de ninguna manera se deben usar para limitar el alcance de la misma.
A. Síntesis de compuestos
La invención se comprenderá mejor con referencia a los siguientes ejemplos preparativos, pero no se deben interpretar como limitativos del alcance de la invención. General: Todos los productos químicos usados fueron productos comerciales de grado reactivo. Los disolventes eran de calidad comercial anhidra y se usaron sin purificación adicional. El progreso de las reacciones se controló mediante cromatografía en capa fina usando placas de gel de sílice 60F 254 cubiertas previamente, Merck TLC, que se visualizaron bajo luz UV. Multiplicidades en los espectros de 1H RMN se indican como singlete (s), singlete ancho (br s), doblete (d), triplete (t), cuádruple (q) y multiplete (m) y el espectro de RMN se realizó en un espectrómetro Bruker 300 o de 500 MHz.
Abreviaturas
n-Buli n-Butil litio
f-BuOH Alcohol ferf-butílico
CaCO3 Carbonato de calcio
CCl4 tetracloruro de carbono
C2cl6 hexacloroetano
CDCl3 Deuterocloroformo
Cs2CO3 Carbonato de cesio
Cul Yoduro de cobre
DCC Diciclohexilcarbodiimida
DMC Diclorometano
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF Dimetilformamida
DMSO-de Sulfóxido de hexadeuterodimetilo
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
Et2O Éter dietílico
EtaN Trietilamina
H Hora(s)
H2O Agua
H4N2 Monohidrato de hidracina
HCl Ácido clorhídrico
HCl Conc. Ácido clorhídrico concentrado (37 %) HOBt Hidroxibenzotriazol
iPrOH 2-propanol
k2COa Carbonato de potasio
KHCOa Hidrogenocarbonato de potasio LiHMDS Bis(trimetilsilil)amida de litio
MeOH Metanol
MgSO4 Sulfato de magnesio
Min Minutos
NaCI Cloruro de sodio
NaH Hidruro de sodio
NaHCOa Hidrógeno de sodio carbonatado NaNO2 Nitrito de sodio
NaOEt Etóxido de sodio
NaOH Hidróxido de sodio
NBS N-bromo-succinimida
NH4Cl Cloruro amónico
NH4SCN Tiocianato de amonio
PD/C Paladio sobre carbono al 10 % en peso PD2(dba)a Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) PE Éter de petróleo
(PhCO)2O2 Peróxido de benzoilo
SnCl2.2H2Oh Cloruro de estaño (II) dihidrato
RT Temperatura ambiente
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TosMIC isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo Xantphos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno A.1. Compuesto 001:
Enfoque de síntesis del compuesto 001
Figure imgf000034_0001
Preparación de la 2-bromo-5-(dibromometil)piridina (la)
Figure imgf000034_0002
A una solución de 2-Bromo-5-metil-piridina (3.000 g, 17.44 mmol) en CCI4 (30 ml) se le agregaron W-bromosuccinimida (6.829 g, 38.36 mmol) y peróxido de benzoilo (506 mg, 2.09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C, durante 16 horas en condiciones de oscuridad. La mezcla de reacción se enfrió y se agregó PE. El sólido resultante se filtró y se lavó con más PE. La mezcla enfriada se evaporó hasta sequedad, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto final se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 10 %/ciclohexano como eluyente para dar el producto intermedio la (4,6 g, 80 %). 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88.46 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H).
Preparación del 6-bromonicotinaldehído (Ib)
Figure imgf000034_0003
la Ib
Una solución del producto intermedio la (3.650 g, 11.07 mmol), carbonato de calcio (2.437 g, 24.35 mmol) en agua (80 ml) se agitó a 105 °C, durante 16 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, con solución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron para dar el producto intermedio Ib (1.890 g, 92 %). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 10.05 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
Preparación del 5-(6-bromopiridin-3-il)oxazol (Ic)
Figure imgf000034_0004
A una solución del producto intermedio Ib (1.600 g, 8.60 mmol) en MeOH (35 ml) se le agregaron K2CO3 (3.567 g, 25.80 mmol) y TosMIC (2.015 g, 10.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 16 horas. La mezcla enfriada se evaporó a sequedad, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, con solución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto final se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 30 %/ciclohexano como eluyente para dar el producto intermedio Ic (1.371g, 71 %). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H).
Preparación del 5-(6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)oxazol (Id)
Figure imgf000035_0001
En un tubo sellado, a una solución del producto intermedio Ic (1.000 g, 4.44 mmol) en tolueno seco (6 mL) se le agregaron sucesivamente pirazol (454 mg, 6.66 mmol), carbonato de potasio (1.228 g, 8.88 mmol), rac-trans-W,W-dimetilciclohexano-1,2-diamina (137 j L, 0.89 mmol) y yoduro de cobre (42 mg, 0.22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C, durante 3 días. La mezcla enfriada se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, con solución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto final se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 0 a 30 % de EtOAc/ciclohexano como eluyente para dar el producto intermedio. Identificación (817 mg, 87 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 2.6, 1.7 Hz, 1H).
Preparación del 5-(6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-2-clorooxazol (Ie)
Figure imgf000035_0002
A una solución agitada del producto intermedio Identificación (817 mg, 3.85 mmol) en THF seco (26 ml) se le agregó gota a gota una solución de LiHMDS en THF seco (4.23 ml, 4.23 mmol) a -78 °C, durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C, durante 30 min. Luego, se agregó C2Cl6 (1.094 g, 4.62 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, con solución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto final se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 0 a 30 % de EtOAc/ciclohexano como eluyente para dar el producto intermedio Ie (736 mg, 78 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.72 - 6.55 (m, 1H).
Preparación de la N-(5-metoxi-2-metilfenil)acetamida (If)
Figure imgf000035_0003
A una solución de 5-metoxi-2-metil-fenilamina (4.000 g, 29.16 mmol) en DCM seco (60 ml) se le agregaron sucesivamente Et3N seco (12.2 ml, 87.48 mmol) y cloruro de acetilo (4.2 ml, 58.32 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, con solución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto final se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 40 a 60 % de EtOAc/ciclohexano como eluyente para dar el producto intermedio If (4.952 g, 95 %). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
Preparación de la 5-(6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-(5-metoxi-2-metilfenil)oxazol-2-amina (001)
Figure imgf000036_0001
A una solución de dispersión de hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral (162 mg, 4.06 mmol) en DMF seca (5 ml) se le agregó una solución del producto intermedio If (363 mg, 2.03 mmol) en DMF seco (5 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 1 hora y una solución del producto intermedio Ie (500 mg, 2.03 mmol) en DMF seca (5 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 0 °C. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de NaHCO3 (3 veces), con agua, con solución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto final se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 10 a 30 % EtOAc/ciclohexano como eluyente para dar 001 (480 mg, 68 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfó) 89.38 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.51 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
A.2. Compuesto 002:
Enfoque de síntesis del compuesto 002
Figure imgf000036_0002
Preparación del 3-metoxi-4-nitrobenzaldehído (IIa)
Figure imgf000036_0003
A una solución de 3-hidroxi-4-nitrobenzaldehído (2.000 g, 11.98 mmol) en DMF (24 ml) se le agregaron K2CO3 (1.687 g, 12.22 mmol) y yodometano (1.52 ml, 24.44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de NaHCO3 (3 veces), con agua, con solución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron para dar el producto intermedio IIa (2.137 g, 98 %). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 10.06 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
Preparación del 5-(3-metoxi-4-nitrofenil)oxazol (IIb)
Preparado como el producto intermedio Ic arriba a partir del producto intermedio IIa para dar el producto intermedio IIb (2.708 g, 100 %). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 88.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H).
Preparación de la 2-metoxi-4-(oxazol-5-il)anilina (IIc)
Figure imgf000037_0001
A una solución del producto intermedio IIb (2.708 g, 12.30 mmol) en EtOH/DCM (104/46 ml), se le agregaron SnCl2.2H2O (13.875 g, 61.50 mmol) y HCl conc. (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 16 horas. Se agregó agua y se agregó una solución acuosa de NaOH (2.5 M) hasta alcanzar un pH básico. El producto en bruto se extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, con solución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto final se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 0 a 40 % de EtOAc/ciclohexano como eluyente para dar el producto intermedio. IIc (1.972 g, 84 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.26 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
Preparación del 5-(4-hidrazinil-3-metoxifenil)oxazol (IId)
Figure imgf000037_0002
A una suspensión del producto intermedio IIc (1.972 g, 10.37 mmol) en HCl 6N (25 ml) se le agregó una solución de NaNO2 (787 mg, 11.47 mmol) en H2O (10 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C, durante 15 min. Luego, se agregó SnCh.2H2O (6.784 g, 30.07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C, durante 2 horas. Se agregó una solución de NaOH 2.5N hasta alcanzar un pH básico y el producto en bruto se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, con solución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron para dar el producto intermedio IId (1.834 g, 86 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 8.27 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.31 (s, 3H).
Preparación del 5-(3-metoxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)oxazol (IIe)
Figure imgf000037_0003
A una suspensión del producto intermedio IId (1.834 g, 8.94 mmol) en EtOH (30 ml) se le agregaron bis(dimetilacetal) de malonaldehído (1.63 ml, 9.84 mmol) y HCl concentrado (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C, durante 2 horas. La mezcla enfriada se evaporó a sequedad, solución saturada diluida de NaHCO3 y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, con solución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto final se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 0 a 30 % de EtOAc/ciclohexano como eluyente para dar el producto intermedio IIe (1.380 g, 64 %). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.46 -6.43 (m, 1H), 3.97 (s, 3H).
reparac n e -coro- - -metox- - -prazo- - en oxazo
Figure imgf000038_0001
Preparado como el producto intermedio le arriba a partir del producto intermedio IIe seguido de cromatografía en gel de sílice usando 0 a 20 % de EtOAc/ciclohexano como eluyente para dar el producto intermedio IIf (1.380 g, 88 %). 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.48 -6.42 (m, 1H), 3.98 (s, 3H).
Preparación de la N-(5-(etoximetil)-2-metilfenil)-5-(3-metoxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)oxazol-2-amina (002)
Figure imgf000038_0002
A una solución intermedia IIe (300 mg, 1.09 mmol) en iPrOH seco (2 ml) se agregaron el producto intermedio llg (171 mg, 1.04 mmol) y solución de HCl en éter (220 pl, 0.22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C, durante 16 horas. La mezcla enfriada se evaporó a sequedad, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto final se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 0 a 40 % de EtOAc/ciclohexano como eluyente para dar el producto intermedio 002 (230 mg, 55 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 89.33 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.52 - 6.45 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Enfoque de síntesis de (IIg)
Figure imgf000038_0003
Preparación del 4-etoximetil-1-metil-2-nitro-benceno (IIh)
Figure imgf000038_0004
A una solución de etóxido de sodio (75 mL, 246.42 mmol) en etanol seco se le agregó 4-clorometil-1-metil-2-nitrobenceno (15.000 g, 82.14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 16 horas. Se agregó agua y se eliminó el etanol a presión reducida. El producto en bruto se extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, con solución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto final se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 0 a 30 % de EtOAc/ciclohexano como eluyente para dar el producto intermedio. IIh (15.364g, 96 %). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.56 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Preparación de la 5-Etoximetil-2-metil-fenilamina (IIg)
Figure imgf000039_0001
A una solución del producto intermedio IIh (15.364 g, 78.70 mmol) en etanol (500 ml) se le agregaron sucesivamente Pd/C (5.405 g, 0.33 % en peso) y monohidrato de hidrazina (10.7 mL, 212.49 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C, durante 2 horas. Luego, la mezcla caliente se filtró sobre almohadilla de celite® y se lavó con etanol. El filtrado se concentró para dar el producto intermedio IIg (13.779 g, 100 %). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 7.01 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.51 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
A.3. Compuesto 003:
Enfoque de síntesis del compuesto 003
Figure imgf000039_0002
Preparación de la 1-(5-(etoximetil)-2-metilfenil)tiourea (Illa)
Figure imgf000039_0003
A una solución de tiocianato de potasio (2.534 g, 33.29 mmol) en acetona (35 ml) se le agregó gota a gota a temperatura ambiente como solución de cloruro de benzoílo (3.5 ml, 30.26 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 50 °C. Luego, se agrega una solución del producto intermedio IIg (5.000 g, 30.26 mmol) en acetona (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C, durante 15 minutos. Se agregó agua y el sólido se filtró, se lavó con más agua y éter para dar un sólido de color blanco. Una solución de este último con carbonato de potasio (7.946 g, 57.49 mmol) en MeOH (27 ml) se agitó a temperatura ambiente, durante 3 horas. Se eliminó el metanol a presión reducida y el sólido se lavó con agua y éter para dar el producto intermedio IIIa (5.800 g, 78 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 89.20 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Preparación de 4-(4-bromofenil)-N-(5-(etoximetil)-2-metilfenil)tiazol-2-amina (IIIb)
Figure imgf000040_0001
A una solución de 2,4'-dibromoacetofenona (1.500 g, 5.39 mmol) en EtOH (54 ml) se le agregaron el producto intermedio IIIa (1.211 g, 5.39 mmol) e hidrogenocarbonato de potasio (1.621 g, 16.02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C, durante 16 horas. La mezcla enfriada se evaporó a sequedad, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto final se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 0 a 30 % de EtOAc/ciclohexano como eluyente para dar el producto intermedio IIIb (2.000 g, 92 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 89.37 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.50 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Preparación de la 1-{4-[2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona (003)
Figure imgf000040_0002
En un tubo sellado, a una solución de IIIb (500 mg, 1.29 mmol) en dioxano seco (7 mL) se le agregaron sucesivamente 2-imidazolidinona (556 mg, 6.45 mmol), carbonato de cesio (1.052 g, 3.23 mmol), xantphos (75 mg, 0.13 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos antes de la adición de Pd2(dba)3 (35 mg, 0.04 milimoles). Luego, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C, durante 16 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, con solución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto final se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 60 % a 90 %/ciclohexano como eluyente para dar el producto intermedio. 003 (260 mg, 52 %).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 89.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.50 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.17 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
A.4. Compuesto 004:
Enfoque de síntesis del compuesto 004
Preparación del (E/Z)-1-(4-(2-metoxivinil)fenil)-1H-pirazol (IVa)
Figure imgf000041_0001
A una solución de cloruro de (metoximetil)trifosfonio (5.973 g, 17.43 mmol) en THF seco (40 ml) se le agregó gota a gota una solución de n-BuLi en THF seco (4.7 mL, 11.62 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 1 hora. Luego, se agregó gota a gota a 0 °C una solución de 4-(1H-pirazol-1-il)benzaldehído (1.000 g; 5.81 mmol) en THF seco (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 16 horas. La mezcla enfriada se diluyó con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, con solución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto final se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 0 a 20 % de EtOAc/ciclohexano como eluyente para dar el producto intermedio (E/Z) 50/50 IVa (758 mg, 65 %). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 87.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 -7.56 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 6.47 -6.43 (m, 2H), 6.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
Preparación de la 5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-N-(5-(etoximetil)-2-metilfenil)tiazol-2-amina (004)
Figure imgf000041_0002
A una solución del producto intermedio IVa (200 mg, 1.00 mmol) en dioxano/agua (1/1 mL) se le agregó N-bromosuccinimida (196 mg, 1.10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 1 hora. Luego, el producto intermedio Illa (224 mg, 1.00 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C, durante 16 horas. La mezcla enfriada se diluyó con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, con solución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto final se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 0 a 30 % de EtOAc/ciclohexano como eluyente para dar el producto intermedio 004 (270 mg, 69 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfó) 89.42 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.52 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.15 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
A.5. Compuesto 005:
Enfoque de síntesis del compuesto 005
Figure imgf000042_0001
Preparación del 5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)oxazol (Va)
Figure imgf000042_0002
Preparado como el producto intermedio Ic anterior a partir de 4-(1H-pirazol-1-il)benzaldehído seguido de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 40 %/ciclohexano como eluyente para dar el producto intermedio Va (23.637g, 96 %). 1H RMN (500 MHz, CDCls) 87.97 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.76 - 7.72 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 1H).
Preparación del 5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-2-clorooxazol (Vb)
Figure imgf000042_0003
Preparado como el producto intermedio le anterior a partir del producto intermedio Va seguido de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 30 %/ciclohexano como eluyente para dar el producto intermedio Vb (7 g, 100 %). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 87.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.53 - 6.46 (m, 1H).
Enfoque de síntesis de (Vc)
Figure imgf000043_0001
Preparación del 4-metil-3-nitrobenzoato de tert-butilo (Vf)
Figure imgf000043_0002
A una solución del ácido 4-metil-3-nitrobenzoico (6.000 g, 33.12 mmol) en DCM seco, se agregaron sucesivamente DMAP (404 mg, 3.312 mmol), t-BuOH (2.946 g, 27.602 mmol) y DCC (8.200 g, 27.602 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 48 horas. Luego, la mezcla de reacción se filtró, se lavó con más DCM y el filtrado se concentró. El producto final se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 0 a 20 % de EtOAc/ciclohexano como eluyente para dar el producto intermedio Vf (6.793 g, 86 %). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
Preparación del 3-amino-4-metilbenzoato de tert-butilo (Vg)
Figure imgf000043_0003
A una solución del producto intermedio Vf (6.793 g, 28.64 mmol) en EtOH (60 ml) y desgasificado con nitrógeno se agregaron Pd/C (1,200 g) y ciclohexeno (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C, durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre almohadilla de Celite®, se lavó con más EtOH y el filtrado se concentró para dar el producto intermedio vg (6.200g, 100 %). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 87.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
Preparación del 3-acetamido-4-metilbenzoato de tert-butilo (Vc)
Figure imgf000043_0004
Preparado como el producto intermedio If arriba a partir del producto intermedio Vg seguido de purificación por cromatografía en gel de sílice usando 25 a 40 % de EtOAc/ciclohexano como eluyente para proporcionar el producto intermedio Vc (6.296 g, 84 %). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88.17 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
Preparación del 3-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)oxazol-2-ilamino)-4-metilbenzoato de tert-butilo (Vd)
Figure imgf000044_0001
Preparado como el 001 arriba de los intermedios Vb y Vc seguido de purificación por cromatografía en gel de sílice usando 10 a 40 % de EtOAc/ciclohexano como eluyente para proporcionar el producto intermedio Vf (1.100 g, 65 %).
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 89.47 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 - 6.52 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
Preparación del ácido 3-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)oxazol-2-ilamino)-4-metilbenzoico (Ve)
Figure imgf000044_0002
A una solución del producto intermedio Vd (1.100 g, 2.64 mmol) en DCM (13 ml) se le agregó gota a gota TFA (2.7 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, el sólido se trituró en Et2O y se filtró para dar el producto intermedio Ve (1.200 g, 96 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 89.55 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62 -6.48 (m, 1H), 2.37 (s, 3H).
Preparación de la 3-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)oxazol-2-ilamino)-4-metil-N-(2-morfolinoetil)benzamida (005)
Figure imgf000044_0003
A una solución del producto intermedio Ve (200 mg, 0.42 mmol) en DMF seca (2 ml) se le agregaron sucesivamente HOBt (83 mg, 0.61 mmol), EDCI (159 mg, 0.83 mmol), Et3N (464 pl, 6.32 mmol) y 2-morfolinoetanamina (72 pl, 0.55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de NaHCO3 (3 veces), con agua, con solución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto final se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 0 a 20 % MeOH/EtOAC como eluyente para dar 005 (165 mg, 83 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 89.41 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 4H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
A.6. Compuesto 006:
Enfoque de síntesis del compuesto 006
Figure imgf000045_0001
Preparación del 5-(4-bromofenil)oxazol (Vía)
Figure imgf000045_0002
Vía
Preparado como el producto intermedio Ic arriba a partir del 4-bromobenzaldehído para dar el producto intermedio Vla (15.000g, 95 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 87.92 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H).
Preparación del 5-(4-bromofenil)-2-clorooxazol (VIb)
Figure imgf000045_0003
Preparado como el producto intermedio íe arriba a partir del producto intermedio Vía seguido de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 5 %/ciclohexano como eluyente para dar el producto intermedio VIb (9.000g, 98 %). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 87.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H).
Preparación de la 5-(4-bromofenil)-N-(5-(etoximetil)-2-metilfenil)oxazol-2-amina (VIc)
Figure imgf000045_0004
Preparado como el 002 arriba a partir de los productos intermedios VIb y IIg seguido de cromatografía en gel de sílice usando 0 a 20 % de EtOAc/ciclohexano como eluyente para dar el producto intermedio VIc (4.234 g, 68 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 89.32 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Preparación de la 1-{4-[2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona (006)
En un tubo sellado, a una solución de VIc (500 mg, 1.29 mmol) en dioxano seco (7 mL) se le agregaron sucesivamente 2-imidazolidinona (556 mg, 6.45 mmol), carbonato de cesio (1.052 g, 3.23 mmol), Xantphos (75 mg, 0.13 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos antes de la adición de Pd2(dba)3 (35 mg, 0.04 mmol). Luego, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C, durante 16 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, con solución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto final se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 10 a 50 % de EtOAc/ciclohexano como eluyente para dar el producto intermedio 006 (260mg, 52 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 89.16 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
A. 7. Compuestos 007-064:
Los compuestos 007-050 de la tabla 1, se sintetizaron según los métodos descritos anteriormente y los procedimientos generales de síntesis.
B. Ejemplo farmacológico - actividad antitumoral
B.1. Introducción:
A mediados de la década de 1980, se habían establecido muchas líneas de células tumorales en todo el mundo y muchas estaban disponibles en repositorios tales como the American Type Culture Collection. A fines de la década de 1980, se desarrolló el cribado de fármacos anticancerosos de líneas de células tumorales humanas 60' (NCI60) del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU como una herramienta de cribado de compuestos para la actividad inhibidora del crecimiento. La NCI60, que consta de 60 líneas de células tumorales humanas que representan 9 tipos de cáncer, ha sido un recurso de evaluación del compuesto para la comunidad de investigación (Sharma et al., Nature Reviews, 2010, 10, 241; Shoemaker, Nature Reviews, 2006, 6, 813).
Este enfoque de perfilado basado en células de alto rendimiento fue crucial para el descubrimiento de varios agentes que posteriormente demostraron actividad terapéutica. Quizás la contribución más notable del NCI60 a la quimioterapia actual fue el desarrollo del inhibidor del proteosoma, Bortezomib, que fue aprobado por la FDA en 2003.
Aunque la relevancia fisiológica y la utilidad de este enfoque para evaluar la eficacia de un fármaco siguen siendo controvertidas, la mayoría de los investigadores están de acuerdo en que sigue siendo nuestra mejor herramienta para la identificación y caracterización de agentes medicinales que potencialmente pueden producir un beneficio clínico en pacientes con cáncer.
Los compuestos de fórmula (I) se probaron frente a un panel de aproximadamente 34 líneas de células tumorales humanas que representan 17 tipos de cáncer, a saber, leucemia (representada por 1 línea celular), linfoma (4 líneas celulares), mieloma (1 línea celular), colorrectal (2 líneas celulares), cabeza y cuello (3 líneas celulares), pulmón (3 líneas celulares), melanoma (2 líneas celulares), páncreas (2 líneas celulares), próstata (2 líneas celulares), ovario (2 líneas celulares), mama (2 líneas celulares), riñón (2 líneas celulares), estómago (2 líneas celulares), hígado (2 líneas celulares), glioblastoma (2 líneas celulares), osteosarcoma (1 línea celular), sarcoma de Ewing (1 línea celular).
B.2. Métodos:
Cribado de proliferación basada en células de compuestos
El ensayo de supervivencia/proliferación basado en células CellTiter-Blue (Promega G8080) se realizó en líneas de células tumorales. Un total de 1.104 de células/pocillo/50 pl se sembraron en una placa de 96 pocillos. El tratamiento se inició mediante la adición de una solución de fármaco 2x de diluciones en serie 1/10 que variaban entre 0 y 10 pM. Las células se cultivaron durante 48 horas a 37 °C y luego se incubaron con 10 pl/pocillo de reactivo Promega CellTiter-Blue durante 4 horas a 37 °C. La cantidad de colorante de resorufina formado se cuantificó por su emisión de fluorescencia a 590 nm usando un espectrofotómetro de barrido multipocillo (OPTIMA, BMG labtech, Francia). Se usó un pocillo en blanco sin células como control de fondo para el espectrofotómetro.
Ejemplos de líneas celulares probadas
A375, A4513, A498, A549, ACHN, AGS, BT20, BXPC3, CALU6, CLS354, DLD1, DU145, H1299, HCT116, HEP2, HEPG2, HGC27, HL60, HUT78, KARPAS299, MDAMB231, MELWO, MESSA, OPM2, PANC1, PC3, PLCPRF5, REC1, RL, SW579, TOV112D, U118, U2OS, U87MG.
B.3. Resultados:
Actividad antitumoral de los compuestos de fórmula (I)
Tabla 2: Actividad antitumoral de los compuestos de fórmula (I) sobre líneas celulares de tumores hematopoyéticos (IC50 medida).
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Las IC50 dadas en la tabla 2 arriba, se expresan como: +++: IC50< 100 nm
+++: 100 < IC50 < 500 nM
++: 500 < IC50 < 1000 nM
+ : IC50 > 1000 nm
N.D.: No determinado
Tabla 3: Actividad antitumoral de los compuestos de fórmula (I) en líneas celulares de tumor sólido (IC5D medida)
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Tabla 3 (continuación): Actividad antitumoral de los compuestos de fórmula (I) en líneas celulares de tumor sólido (ICSO medida)
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Tabla 3 (continuación): Actividad antitumoral de los compuestos de fórmula [I) en líneas celulares de tumor sólido 0C5Q medida)
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Tabla 3 {continuación): Actividad antitumoral de los compuestos de fórmula [I) en líneas celulares de tumor sólido 0C5O medida)
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Las IC50 dadas en la tabla 3 anterior, se expresan como:
+ :IC50< 100 nm
+++: 100 < IC50 < 500 nM
++: 500 < IC50 < 1000 nM
+ : IC50 > 1000 nm
N.D.: No determinado
Los inventores observaron un efecto antiproliferativo muy eficaz sobre las líneas celulares enumeradas anteriormente por la clase de compuestos de fórmula (I) de la invención. Los compuestos enumerados en la tablas 2 y 3 representan bien la clase de compuestos de fórmula (I).
C. Ausencia de inhibición de la proteína quinasa
Un perfil de quinasa in vitro se realizó para evidenciar la ausencia de inhibición de la proteína quinasa por parte de los compuestos de la invención.
DiscoverRx (Ambit Biosciences) ha desarrollado un sistema de alto rendimiento (KINOMEscan™) para el cribado de compuestos frente a un gran número de quinasas humanas (456 quinasas).
Los compuestos de la invención se cribaron a la concentración de 1 j M, y los resultados de las interacciones de unión de cribado primaria se informaron como porcentaje de control (% Ctrl), donde los números más bajos indican aciertos más fuertes. Se usa DMSO como control negativo (100 % Ctrl) mientras que se usa un compuesto de alta afinidad como control positivo (0 % Ctrl). % Ctrl se calcula de la siguiente manera:
Figure imgf000057_0001
100
La puntuación de selectividad o puntuación S es una medida cuantitativa de la selectividad del compuesto. Se calcula dividiendo el número de quinasas a las que se unen los compuestos por el número total de quinasas distintas probadas, excluyendo las variantes mutantes. S(10) = (número de quinasas con % Ctrl <10)/(número de quinasas probadas), S(1) = (número de quinasas con % Ctrl <1)/(número de quinasas probadas).
A modo de ejemplo, las puntuaciones S de los compuestos 003, 006 y 033 se muestran en la tabla 4 a continuación.
Tabla 4: Tabla de puntuación S para ejemplos 003, 006 y 033 probado a 1 pM
Figure imgf000057_0002
Los compuestos de la invención, y especialmente los compuestos 003, 006 y 033 como se muestra arriba, no interactúan eficientemente con las 456 quinasas probadas. La poca actividad inhibidora de quinasa restante no puede explicar la acción antiproliferativa observada ya que los compuestos no tienen enzimas diana de quinasa comunes (compuestos 003 y 033) y aún muestran actividad antiproliferativa sin inhibición de quinasa (compuestos 006).

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000058_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: hidrógeno; heterociclos; ciano; -CF3; -NRR'; -OH; halógeno; grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de heterociclo, NRR', OR y un grupo solubilizante en agua; grupo alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de heterociclo, NRR', OR y un grupo solubilizante en agua; -CO-NRR'; -SO2-NRR'; -NR-CO-R' y -NR-SO2R';
en la que R y R' se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, cicloalquilo, heterociclo, un grupo solubilizante en agua y un grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OR", NR"R’" , NR"COR’" y un grupo solubilizante en agua; en el que R'' y R’" se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
A es un grupo heterociclo, seleccionado de triazolilo, oxotriazolilo, imidazolilo, oxoimidazolidinilo, pirazolilo, piridilo, oxopiridilo, tiazolilo y oxopirrolidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo, arilo, hidroxilo, alcoxi, nitro, tiol, heterocicloalquilo, heteroarilo, ciano, cicloalquilo, un grupo solubilizante en agua, -NRR', -alquil-NRR'; -NR-CO-R', -alquil-NR-CO-R', -CONRR' y un grupo -SO2NRR';
en el que R y R' se seleccionan cada uno independientemente de grupos hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo;
B es un grupo heteroarilo de anillo de cinco miembros; en el que cada grupo solubilizante en agua se selecciona independientemente de:
(i) grupos de ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos, ácidos fosfóricos, aminas y amonio cuaternario;
(ii) -N-(CH2)zR; -N-(CH2)z-C(O)R; -N-(CH2)z-C(O)OR; -N-(CH2)z-S(O)2R; -N-(CH2)z-S(O)2OR y -N-(CH2)z-C(O)NRR'; en los que z es un número entero que varía desde 0 a 6; y R y R' se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con al menos un heteroátomo seleccionado entre F, Cl, Br, I, O, y N; alcoxi C1-C10; arilo y heteroarilo; y
(iii) una cualquiera de las fórmulas:
Figure imgf000058_0002
en las que:
L se selecciona del grupo que consiste en CH y N;
M se selecciona de -CH(R)-, -CH2-, -O-, -S-, -NH-, -N(-(CH2)z-R)-, -N(-(CH2)z-C(O)R)-, -N(-(CH2)z-C(O)OR)-, -N(-(CH2)z-S(O)2R)-, -N(-(CH2)z-S(O)2OR)- y -N(-(CH2)z-C(O)NRR')-;
z es un número entero que varía desde 0 a 6;
R y R' se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con al menos un heteroátomo seleccionado entre F, Cl, Br, I, O, o N; alcoxi C1-C10; grupo Nr ’"R"" en el que R’" y R"" se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con al menos un heteroátomo seleccionado entre F, Cl, Br, I, O, o N; arilo y heteroarilo;
con la condición de que L y M no sean simultáneamente CH y CH2, respectivamente;
con la condición de que:
B no sea triazolilo;
si B es tiazolilo, A no es imidazolilo o triazolilo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A se selecciona de 2-oxoimidazolidinilo y pirazolilo.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es metilo y R2 es hidrógeno.
4. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre: 1-{4-[2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[5-(4-pirazol-1-il-fenil)-tiazol-2-il]-amina;
1-{4-[2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona;
1-{4-[5-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[5-(4-pirazol-1-il-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-amina;
1-{4-[5-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-[1,2,4]tiadiazol-3-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona;
1-{4-[2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-tiazol-5-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[4-(4-pirazol-1-il-fenil)-tiazol-2-il]-amina;
1-{4-[2-(3-Etoximetil-5-metil-fenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona;
1- {4-[2-(3-Etoximetil-5-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona;
(3-Etoximetil-fenil)-[5-(4-pirazol-1-il-fenil)-oxazol-2-il]-amina;
(3-Etoximetil-5-metil-fenil)-[5-(4-pirazol-1-il-fenil)-oxazol-2-il]-amina;
(3,5-bis-(etoximetil)-fenil)-[5-(4-pirazol-1-il-fenil)-oxazol-2-il]-amina;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[5-(4-pirazol-1-il-fenil)-oxazol-2-il]-amina;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[5-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-oxazol-2-il]-amina;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[5-(4-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-oxazol-2-il]-amina;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[5-(4-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-oxazol-2-il]-amina;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[5-(4-imidazol-1-il-fenil)-oxazol-2-il]-amina;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[5-(4-tiazol-2-il-fenil)-oxazol-2-il]-amina;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-{5-[4-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-oxazol-2-il}-amina;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-{5-[4-(4-metil-pirazol-1-il)-fenil]-oxazol-2-il}-amina;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-{5-[4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-oxazol-2-il}-amina;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-{5-[4-(3-metoxi-pirazol-1-il)-fenil]-oxazol-2-il}-amina;
2- {4-[2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona;
1-{4-[2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3-metil-imidazolidin-2-ona;
1-(2-Amino-etil)-3-{4-[2-(5-etoximetil-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona;
N-[2-(3-{4-[2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-2-oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-acetamida;
1-{4-[2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-pirrolidin-2-ona;
(5-Etoximetil-2-metil-fenil)-[5-(4-piridin-2-il-fenil)-oxazol-2-il]-amina;
1-{4-[2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-1H-piridin-2-ona;
3- {4-[2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-1H-piridin-2-ona;
(R)-1-(4-(2-((5-(etoximetil)-2-metilfenil)amino)oxazol-5-il)fenil)-5-metilimidazolidin-2-ona;
4- (4-(2-((5-(etoximetil)-2-metilfenil)amino)oxazol-5-il)fenil)-5-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
1-(4-(2-((3,5-bis(etoximetil)fenil)amino)oxazol-5-il)fenil)imidazolidin-2-ona;
1-(4-(2-((3-(etoximetil)-5-(2-metoxietoxi)fenil)amino)oxazol-5-il)fenil)imidazolidin-2-ona;
5- (4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-(5-(etoximetil)-2-metilfenil)oxazol-2-amina;
1-(4-(2-((3-(etoximetil)-5-(2-hidroxietoxi)fenil)amino)oxazol-5-il)fenil)imidazolidin-2-ona;
5-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-(5-(etoximetil)-2-metilfenil)oxazol-2-amina;
N-(5-(etoximetil)-2-metilfenil)-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)oxazol-2-amina;
1-(4-(2-((3-(etoximetil)fenil)amino)oxazol-5-il)fenil)imidazolidin-2-ona; y
1-(4-(2-((3-(etoximetil)fenil)amino)tiazol-4-il)fenil)imidazolidin-2-ona.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos un excipiente y/o portador farmacéuticamente aceptable.
6. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como único ingrediente farmacéutico activo.
7. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende además otro agente farmacéutico activo.
8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como medicamento.
9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de trastornos hematológicos y/o trastornos proliferativos.
10. El compuesto para el uso según la reivindicación 9, en el que el trastorno hematológico se selecciona de linfoma; leucemia tal como leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoide crónica (CLL), o leucemia mieloide crónica (CML); mieloma múltiple (MM); síndrome mielodisplásico (MDS) y mielodisplasia con mielofibrosis.
11. El compuesto para el uso según la reivindicación 9, en el que el trastorno proliferativo es cáncer.
12. El compuesto para el uso según la reivindicación 11, en el que el cáncer se selecciona de cáncer de cabeza y cuello; melanoma; carcinoma de riñón; carcinoma de estómago; carcinoma de hígado; carcinoma colorrectal; carcinoma de páncreas; carcinoma de pulmón; carcinoma neuronal; glioblastoma multiforme; osteosarcoma; sarcoma de Ewing; carcinoma de mama; carcinoma de ovario y carcinoma de próstata.
13. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y otro ingrediente farmacéutico activo como preparación combinada para el uso secuencial, simultáneo o separado en el tratamiento de un trastorno seleccionado de trastornos hematológicos y trastornos proliferativos.
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