JP2013530987A - 種々のアミロイドβペプチドアロフォームレベルの調節における組成物及びその使用 - Google Patents
種々のアミロイドβペプチドアロフォームレベルの調節における組成物及びその使用 Download PDFInfo
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Abstract
(A)-(B)-(C)-(D) (I)
に対応する構造を有する新規の化合物又は医薬上許容されうるその塩もしくはそのプロドラッグ、ならびに、それらを用いた方法を提供する。
Description
本発明は化合物、かかる化合物のプロドラッグ、かかる化合物及びかかる化合物のプロドラッグを含む医薬組成物、ならびにそれらの使用方法に関する。1つの態様において、本発明の化合物はAβ42などの特定のアミロイド−β(Aβ)ペプチドアロフォーム(alloform)レベルの調節に有用である。別の態様において、本発明の化合物は、アルツハイマー病、及び、脳血管アミロイドーシス又は脳アミロイド血管症(CAA)に関連する出血性脳卒中、例えば、アミロイドーシス付随遺伝性脳出血−オランダ型(HCHWA−D)などの様々な神経変性疾患を含む、特定のAβペプチドアロフォームのレベル変化に関連する疾患の治療に有用である。
アルツハイマー病(AD)は進行性神経変性疾患であり、65歳を超える人の認知症の主原因である。ADは、脳の特定領域の神経細胞が大量に有意に失われること、細胞内対らせん状細線維(神経原線維タングルと呼ばれる)を含む神経細胞類似構造が豊富になること、及び、神経突起/Aβ−斑又は散在性/Aβ−沈着と呼ばれる、AD患者の脳内にタンパク性物質が細胞外沈着することを神経病理的に特徴とする。神経突起/Aβ−斑及び散在性/Aβ−沈着の主なタンパク質成分は、Aβ42として知られるAβの特異的ペプチドアロフォームである。Aβ42集積の増大は、ADの発病に顕著に寄与し、更に、様々な他の脳アミロイドーシス及び神経障害(例えば、ダウン症候群(DS)、アミロイドーシス付随遺伝性脳出血−オランダ型(HCHWA−D)、脳アミロイド血管症(CAA)及び軽度認知障害(MCI)など)に関連すると仮定されている。
本発明によると、様々な治療用途に有用である新規の化合物が発見された。
本発明の1つの態様において、特異的Aβペプチドアロフォーム(alloform)の相対レベルを調節するのに活性を有する化合物が提供される。結果として、かかる化合物は、Aβ42の異常レベルに関連する疾患及び/又は特異的Aβペプチドアロフォームの相対レベルの調節が治療効果を提供するあらゆる病態を治療するのに応用可能である。本発明の1つの態様において、本明細書中の化合物はADなどの神経変性疾患の治療に有用である。
(A)−(B)−(C)−(D) (I)
の構造を有する化合物及び医薬上許容されうるその塩又はそのプロドラッグを提供する。上式中、
Nは窒素であり、Cは炭素であり、Rは水素、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換アルコキシ、置換もしくは未置換アルキルアミノ、置換もしくは未置換シクロアルキル、又は、置換もしくは未置換アリールであり、
各R1 は独立に、水素、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換アルコキシ、置換もしくは未置換アルキルアミノ、置換もしくは未置換シクロアルキル、又は、置換もしくは未置換アリールである)であり、
各R2 は独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換アルコキシ、置換もしくは未置換アルキルアミド、置換もしくは未置換アルキルアミノ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキルスルフィド、置換もしくは未置換アルキルスルフィニル基、又は、置換もしくは未置換アルキルスルホニル基である)であるか、
各R3a は独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換アルコキシ、置換もしくは未置換アルキルアミド、置換もしくは未置換アルキルアミノ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキルスルフィド、置換もしくは未置換アルキルスルフィニル基、又は、置換もしくは未置換アルキルスルホニル基である)であるか、
各R3b は独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換アルコキシ、置換もしくは未置換アルキルアミド、置換もしくは未置換アルキルアミノ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキルスルフィド、置換もしくは未置換アルキルスルフィニル基、又は、置換もしくは未置換アルキルスルホニル基である)であるか、又は、
各R3c は独立に水素、ハロゲン、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換アルコキシ、置換もしくは未置換アルキルアミド、置換もしくは未置換アルキルアミノ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキルスルフィド、置換もしくは未置換アルキルスルフィニル基、又は、置換もしくは未置換アルキルスルホニル基である)であり、
R6a 及びR6b は独立に、水素、置換もしくは未置換アルキル、又は、置換もしくは未置換シクロアルキルである)であるか、
Mは独立にCHR8であり、
各R8 は独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、又は、置換もしくは未置換アルコキシである)であるか、又は、
Jは独立にCH又はNであり、
Zは独立にCHR10であり、
各R10 は独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、又は、置換もしくは未置換アルコキシである)である。
特に規定しないかぎり、本明細書中に使用されるすべての技術及び科学用語は本発明の当業者が一般に理解しているのと同一の意味を有する。本明細書中に引用するすべての特許、出願、公開出願及びその他の刊行物の全体を参照により本明細書中に取り込む。
本発明は、式(I): (A)-(B)-(C)-(D)(式I)の構造を有する新規の化合物(医薬上許容されうるその塩及びそのプロドラッグを含む)を提供する。
本発明は、また、原線維形成性アミロイド−β(Aβ)ペプチド(例えば、Aβ2????)のレベル(量又は濃度を含む)の調節方法を提供する。1つの実施形態において、この方法は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)カルボキシル−末端断片(CTF)又はその断片をタンパク分解するγ−セクレターゼなどのプロテアーゼを、有効量の本発明の化合物と接触させて、APP−CTF (例えば、Aβ42及びAβ40に関係)から、より長い原線維形成性アミロイド−β(Aβ)ペプチド(例えば、Aβ42及びAβ40)のレベルを低減させ、そして、(例えば、付随的に)より短い、より低い原線維形成性のAβペプチド(例えば、Aβ38及びAβ37)のレベルを増加させることを含む。
本発明は(a)原線維形成性アミロイド−β及びより低い原線維形成性の(Aβ)ペプチドのレベルを調節する、(b) NOTCHのタンパク分解及びNOTCHシグナル伝達経路を阻害しない、及び、(c) APP-CTF-プロセッシング酵素のγ−セクレターゼの共通部位で本発明の化合物と競合するGSMのスクリーニング方法も提供する。1つの実施形態において、NOTCHのタンパク分解は阻害されず、そしてNOTCHシグナル伝達はNOTCH細胞内ドメイン(NICD)を通して行われる。
語句「医薬上許容されうる担体」は、特定の形態での投与に適することが当業者に知られた任意の担体を示す。更に、化合物は、組成物中で唯一の医薬活性成分として処方されてもよいし、又は、他の活性成分と組み合わされてもよい。
経口用医薬投与剤形は、固体、ゲル又は液体のいずれであってもよい。固体の投与剤形は錠剤、カプセル、顆粒剤及び混合散剤である。経口錠剤のタイプとしては、圧縮されたチュアブルロゼンジ及び錠剤が挙げられ、腸溶コーティング錠、糖衣錠又はフィルムコーティング錠であることができる。カプセルはハード又はソフトゼラチンカプセルであってよく、一方、顆粒剤及び粉剤は当業者に知られているその他の成分と組み合わせて、非発泡性又は発泡性形態のいずれで提供されてもよい。
ある実施形態において、製剤は固体投与剤形であり、1つの実施形態において、カプセル又は錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、1つ又は複数の下記の成分又は同様の種類の化合物:バインダー;滑剤;希釈剤;潤滑剤(glidant);崩壊剤;着色剤;甘味料;香味料;湿潤剤;催吐コーティング;及びフィルムコーティングを含有しうる。バインダーの例としては、微結晶セルロース、トラガカントガム、グルコース溶液、アラビアゴム漿、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、スクロース及びデンプンペーストなどが挙げられる。滑剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、石松子及びステアリン酸などが挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムなどが挙げられる。潤滑剤としては、限定するわけではないが、コロイド状二酸化ケイ素などが挙げられる。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセスロースなどが挙げられる。着色料としては、例えば、認可実証済みの水溶性FD及びC染料、その混合物、アルミナ水和物上に懸濁された水不溶性FD及びC染料などのいずれかが挙げられる。甘味料としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、及び、サッカリンなどの人口甘味料、及び、噴霧乾燥香味料のいずれかなどが挙げられる。香味料としては、植物から抽出された天然香味料、例えばフルーツ香料、及び、心地よい感覚を生むような、合成化合物ブレンド(例えば、限定するわけではないが、ペパーミント、サリチル酸メチル)などが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウラルエーテルなどが挙げられる。催吐コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニアセラック及びセルロースアセテートフタレートなどが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール4000及びセルロースアセテートフタレートなどが挙げられる。
経口用液体投与剤形としては、水溶液、エマルジョン、溶液、及び/又は、非発泡性顆粒から再構成した懸濁液、並びに、発泡性顆粒から再構成した発泡性製剤などが挙げられる。水溶液としては、例えば、エリキシル剤及びシロップなどが挙げられる。エマルジョンは、水中油型又は油中水型のいずれかである。
1つの実施形態では皮下、筋肉内又は静脈内のいずれかの注入を特徴とする非経口投与もまた、本発明で考えられる。注入剤は、従来の形態で、液体の溶液又は懸濁液、注入する前に液体中に溶解又は懸濁するのに適した固形形態、又はエマルジョンの形態として調製されうる。上記注入剤、溶液及びエマルジョンは更に、1つ又は複数の賦形剤を含有する。適当な賦形剤は、例えば、水、塩類溶液、デキストロース、グリセロール又はエタノールである。更に、所望の場合は、投与される医薬組成物は更に、少量の無毒性助剤物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤、安定剤、溶解促進剤及びその他の薬剤、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート及びシクロデキストリンなどを含有していてもよい。
溶液、エマルジョン及びその他の混合物として投与用に再構成できる凍結乾燥粉末も本発明の対象とする。凍結乾燥粉末はまた、固体又はゲルとして再構成及び製剤されうる。
局所用混合物は局部及び全身投与用に説明されているとおりに調製される。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどとすることができ、クリーム、ジェル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、フォーム、エアロゾール、洗浄剤、スプレー、坐剤、バンデージ、皮膚パッチ、又は局所投与に適した任意の他の製剤として製剤される。
イオン泳動デバイス及び電気泳動デバイスを含む経皮パッチ並びに直腸投与などの他の投与経路も本発明で考えられる。
本明細書中に提供される化合物又は医薬上許容されうるその誘導体は、特定の組織、受容体又は治療する対象の体の他の部分を標的とするよう製剤されることもできる。多くのこのような標的法が当業者によく知られている。すべてのこのような標的法は本発明の組成物に使用されることがここで考えられる。標的法の非限定的な例に関しては、例えば、米国特許第6,316,652号及び同第5,709,874号明細書を参照されたい。
別の実施形態では、化合物を別の治療剤と組み合わせて、又は逐次的に投与することができる。このような他の治療剤としては、アミロイドーシス並びに神経変性疾患及び障害の1つ又は複数の症状を治療、予防又は改善することが知られている治療剤が挙げられる。このような治療剤としては、限定するわけではないが、ドネペジル塩酸塩(Aricept)、リバスチグミン酒石酸塩(Exelon)、タクリン塩酸塩(Cognex)及びガランタミン臭化水素酸塩(Reminyl)が挙げられる。
本発明の別の態様によれば、キットが提供される。本発明によるキットは、本発明の化合物又は組成物を含むパッケージを含む。
本発明の化合物の調製のための例示の一般手順を下記に示し、合成法のさらなる詳細は本明細書の実施例に提供される。本明細書中のこのような化合物は、当業者によく知られている手順により容易に調製されうるので、下記の合成スキームの代わりに、又は、それに加えて、多くの方法を用いて本化合物を調製することができる。
アミノチアゾール部分を含むここでの化合物はハロゲン化ケトン誘導体(1)を適当なチオウレア化合物(2)と混合することにより調製されうる(スキーム1)。
Bがフェニル誘導体である・−ブロモケトン誘導体はスキーム2により調製されうる。
チオウレア誘導体をスキーム1に記載した一般縮合反応で用いて、そしてスキーム4により調製されうる。
実施例1
代表的なα−ブロモケトン誘導体の調製
代表的なα−ブロモケトン誘導体を、代表的なチオウレアとの縮合のために調製する。代表的なα-ブロモケトン誘導体の合成に用いた例示の手順を下記に示す。
代表的な化合物のインビトロ(IN VITRO)及びインビボ(IN VIVO)におけるアミロイドβ−ペプチド調節の評価方法
インビトロ(in vitro)における代表的な化合物のAβペプチド阻害活性の決定手順
様々な細胞株は、通常、支持媒地中での培養時に培地中に、種々のAβペプチドアロフォームを産生しそして分泌する。約16時間、種々の濃度の化合物で細胞を処理し、次いで、化合物で処理した培地及び処理していない培地の両方の中での種々のAβペプチドアロフォームの濃度を決定することによりAβ42などの特異的Aβペプチドアロフォームの生成を阻害する化合物の能力を評価するのに通常に使用される細胞株の例[(例えば、HEK-293, N2a δ E9/Swe, SHSY5Y及び初代脳神経細胞培養物(時限妊娠WT Sprague-Dawleyラットの胎生期18(E18)の胎芽のもの) (Netzer, WIら, Gleevec inhibits β-amyloid production but not Notch cleavage Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2003; 100:12444-12449)]。
トランスジェニックマウスモデル(例えば、Tg2576又はAPP23)を含む様々な動物モデル(例えば、雄Hartleyモルモット)を用いて、化合物の様々な投与経路及び様々な濃度で、様々な時間長さを用い、特異的Aβペプチドアロフォーム(例えば、Aβ集積及び/又はAβ斑)に関連する病変による、Aβ42などの特異的Aβペプチドアロフォームのレベル及び/又は脳などの所与の器官の占有レベルを比較し、そしてビヒクル単独で処理された動物で達成される効果と比較することにより、動物の処理時の特異的Aβペプチドアロフォームレベルに影響を及ぼす化合物の能力を評価した[(Lanz TAら, Concentration-Dependent Modulation of Amyloid-β in Vivo and in Vitro Using the ・-Secretase Inhibitor, LY-450139 J Pharmacol Exp Ther 2006;319: 924-933)及び(Abramoswki Dら, Dynamics of Aβ Turnover and Deposition in Different APP Transgenic Mouse Models Following Gamma-Secretase Inhibition J Pharmacol Exp Ther 2008;327:411-424)]。
A.α−ブロモケトン誘導体1の合成
化合物11(12.0 g, 56.3 mmol)を乾燥DMF (40mL)中に溶解し、そしてNaOMe (乾燥, 98%) (6.08 g, 112.6 mmol)を3つの等しい小部分として10分間にわたって加え、温度計を用いてそして氷浴中にフラスコを挿入することにより温度が20oCを超えないようにした。その後、反応フラスコを50oCのオイルバス中に入れ、そして35〜40分間反応物を攪拌した。反応をLC/MSによりモニターし、そして出発材料(40)がU.V. 220 nmにより約10%に減少したときにオイルバスから取り外す。この間に、反応物は暗い色に変色した。水(200 mL)を反応をクエンチするために最初にゆっくりと添加した。その後、混合物をEtOAc (2 x 200 mL)で即座に抽出した。EtOAc層を、その後、合わせ、そして水:ブライン1:1 (200 mL)で洗浄した。その後、EtOAc層をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、暗色液体とした。その後、得られた材料を240gのMerck Silicaゲルプレ充填カラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。勾配: 50〜80% EtOAc/ヘキサン、65 mL/minで5分。その後、80〜100% EtOAc/ヘキサン、65 mL/min で20分、その後、化合物が完全にカラムから溶出されるまで(10〜20分)、100% EtOAc、65 mL/minに保持した。画分をTLC (100% EtOAc)によりチェックした。純粋な画分を合わせ、そして淡黄色固形分(1.8g)に濃縮した。混合画分を別々に合わせ、そして濃いオイルにまで濃縮した。Et2O (15mL)をオイルに即座に添加し、そしてフラスコを素速く回して、オイルを溶解させた。2分以内に結晶が形成し始め、そして18時間にわたって結晶化させた。その後、結晶をフィルタに回収し、Et2O (2 x 5mL)で洗浄し、化合物をオフホワイト色針状物として生じた。収量1.7g。合わせた材料は合計で3.5g, 収率27%であった。LC/MSによる純度 >98%。
化合物12(2.2 g, 9.56 mmol)をDCM (30 mL)中に溶解させ、そして33% HBr/AcOH (5.0 mL, 28.68 mmol, 3 eq)を添加した。Br2 (1.45 g, 9.08 mmol, 0.95eq)をDCM (0.4mL)により希釈し、そして攪拌している混合物に40分間にわたって添加した。その後、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。その後、得られた混合物をDCM (20mL)中に再溶解し、そしてロータリーエバポレータで除去した。このプロセスを2回を超えて繰り返し、過剰のHBr及びAcOHの除去を援助した。その後、材料をEt2O (20 mL)中に懸濁させ、超音波処理し、粉砕化処理(triturate)し、そしてロータリーエバポレータでEt2Oを除去した。このプロセスを、化合物が易流動性ピンク色固形分に見えるようになるまで2回を超えて繰り返した。その後、材料を高真空下に18時間にわたって乾燥した。収量3.9g, 105%。LC/MS純度82%。注: 主な不純物: 二臭化化合物 (約10%)。
2-オキソシクロヘキサンカルボニトリル16(10 g, 81.2 mmol)及びメチルヒドラジン15(3当量、11.2 g)の150 mLの無水エタノール中の溶液を20時間還流し、そしてロタベーパで乾燥まで濃縮した。粗生成物をメタノールから再結晶化し、所望の生成物17を提供した。(化合物17の調製に関する文献:J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 2448-2452)。
化合物17(5.0 g, 33.1 mmol)の40 mLのアセトン中の溶液に0 °Cで滴下してベンゾイルイソチオシアネート(5.4 g, 33.1 mmol)を添加した。反応混合物を徐々に温め、そして60 °Cのオイルバス中で、TLCで出発材料が残っていないことを示すまで攪拌した。ロタベーパでの反応混合物の濃縮により、黄色固形分が提供され、それをさらに酢酸エチル中で再結晶化し、所望の生成物18を生じた。
化合物18(3 g, 9.5 mmol)の30 mLの5% NaOH水溶液中の懸濁液を90 °Cのオイルバス中で8時間攪拌し、そして室温に冷却した。氷を加え、その間、反応混合物を攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、そしてケークを冷水(10 mL × 3)で洗浄し、そして真空中でさらに乾燥し、所望の生成物5をオフホワイト色粉末として提供した。
エタノール中においてエチルヒドラジン19をアセトニトリル16と還流下にカップリングさせることにより、化合物20を提供した。化合物20をベンゾイルイソチオシアネートとカップリングにより、ベンゾイルチオウレア21を優れた収率で生じる。化合物21のアルカリ加水分解により、チオウレア6を生じた。ブロモケトン3のチオウレア20との反応により化合物21を提供した。
4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル22 (10 g, 79.9 mmol)及びエチルヒドラジン19(3当量, 14.4 g)の150 mLの無水エタノール中の溶液を24時間還流し、そしてロタベーパで乾燥まで濃縮した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶化し、所望の生成物23を提供した。
化合物23(5.0 g, 29.9 mmol)の40 mLのアセトン中の溶液に0 °Cで、ベンゾイルイソチオシアネート(4.88 g, 29.9 mmol)を滴下して加えた。反応混合物を徐々に温め、そしてTLCが、出発材料が残存しないことを示すまで60 °Cでオイルバス中で攪拌した。反応混合物をロタベーパで濃縮して、黄色固形分を提供し、それをエチルエーテル中でさらに粉砕化処理し、所望の生成物24を提供した。
化合物24 (5 g, 15.1 mmol)の30 mLの5% NaOH水溶液中の懸濁液を90 °Cオイルバス中で8時間攪拌し、そして室温に冷却した。攪拌しながら氷を反応混合物に添加した。得られた懸濁液をろ過し、そしてケークを冷水で洗浄し(10 mL × 3)、さらに真空中で乾燥し、所望の生成物8をオフホワイト色粉末として提供した。
化合物5(500 mg, 2.4 mmol)の8 mLの無水エタノール中の溶液に、化合物2(737 mg, 2.4 mmol)を、次いで、ヒューニッヒ塩基(4 当量, 1.1 g)を室温にて添加した。LCMSが単一ピークの生成物が生成されそして出発材料が残存していないことを示すまで、反応混合物を55 °Cのオイルバス中で攪拌した。エタノール及びDIEAのほとんどを除去して、粗生成物を提供し、それを逆相HPLCにより精製して、所望の生成物33を生じた。
化合物8(500 mg, 2.4 mmol)の10 mLの無水エタノール中の溶液に、化合物2(737 mg, 2.4 mmol)、次いで、ヒューニッヒ塩基 (4 当量, 1.1 g)を室温にて添加した。LCMSが単一ピークの生成物が生成されそして出発材料が残存していないことを示すまで、反応混合物を55 °Cのオイルバス中で攪拌した。エタノール及びDIEAのほとんどを除去して、粗生成物を提供し、それを逆相HPLCにより精製して、所望の生成物37を生じた。
SGSM化合物の効力を試験するために使用されるヒト細胞株
野生型ヒトAPP751 cDNAを発現しそしてヒトAPP及びヒトAβの安定した発現を選択するプラスミドによりヒト神経芽細胞腫(SH-SY5Y)細胞株を形質移入することによりSH-SY5Y-APPヒト細胞株を誘導化した。各場合に、これらの細胞の培地中に分泌されるAβ42又はAβtotal 又はAβ38 ペプチドのレベルを、2部位モノクローナル抗体(mAb)-系サンドイッチELISAアッセイ(Aβ42 及びAβtotalについて下記に記載)を使用するか、又は、Aβ38 EC50の場合には、Meso Scale Sector Imager 6000とともにMeso Scale Aβ38, 40, 42 トリプレックスキットを製造者の手順にしたがって使用することにより測定した。このSH-SY5Y-APPヒト細胞株を、すべての細胞系Aβペプチド免疫化学アッセイについて使用した。
SH-SY5Y-APP細胞を、96-ウェル組織培養プレートに75,000 細胞/ウェルで撒いた。16〜18時間後に、培地を、化合物を含有する又はビヒクルを含有する新鮮培地で置き換えた。1試験濃度あたり3ウェルのリプリケートを、そして1/2ログのステップ間隔で10種の濃度を用いた。ベヒクル(0.12% DMSO)は対照物として含まれる。
材料:
マイクロフルオル(Microfluor)-2 ホワイトフラットボトム96-ウェルマイクロプレート
溶液:
1×ホスフェート緩衝化塩類溶液(PBS) pH 7.4
1×トリス緩衝化塩類溶液 (TBS) pH 8.0
1%ウシ血清アルブミン(BSA) / TBS
CSPD-サファイヤII ルミネッセンス基質
試薬:
60 μlアリコート中に-80 oC で保管された(解凍しそして使用後に廃棄)、Aβ42ペプチドに対して特異的である抗-Aβ35-42 コーティングモノクローナル抗体
ヘキサフルオロイソプロパノール (HFIP)1中に溶解され、-20 oCで保管された、 Aβ1-42 ペプチド(Bachem) 0.01 mg/ml 原料溶液
4oCで保管された抗-Aβ1-12 アルカリホスファターゼ複合モノクローナル抗体
抗-Aβ35-42 モノクローナル抗体を1x TBS中で1/300倍に希釈した。ボルテックス後に、100μlの抗体をマイクロプレートの各ウェル中にピペットで入れた。抗体は各ウェルの全底面を覆った。各マイクロプレートをプレートシーラで覆い、4 oCで19時間置いておいた。
プレートを室温にて2時間インキュベートした。
各プレートを3回洗浄した。各洗浄液は1ウェル当たり1x PBS/0.1%Tween-20を用いて200μmであった。
材料:
マイクロフルオル(Microfluor)-2 ホワイトフラットボトム96-ウェルマイクロプレート
溶液:
1×PBS pH 7.4
1×TBS pH 8.0
1%BSA/TBS
CSPD-サファイヤII ルミネッセンス基質
抗-Aβ1-12 コーティング抗体 (3.4 mg/ml)
Aβ1-40 ペプチド (Bachem) 0.01mg/ml
シグネット-モノクローナル、ヒトアミロイドβタンパク、クローン4G8, ビオチン化
Rockland -アルカリホスファターゼ共役ストレプタビジン
抗-Aβ1-12 モノクローナル抗体を1x TBSで1/100 に希釈し、ボルテックスし、100μl をマイクロプレートの各ウェル中にピペットで入れた。コーティングモノクローナル抗体は各ウェルの底全体を覆った。各マイクロプレートをプレートシーラで覆い、そして冷蔵室に一晩入れた。
標準曲線基準
1.標準曲線の線状範囲を決定する(R2>0.96)。すべてのサンプルが曲線の線状範囲内にあると仮定する。
2.標準曲線の最も低い感度を決定する:独立両側t検定(unpaired two-tailed T-test) (Prism)によりペプチドバックグランドと有意に異なる値。また、この点は独立片側t検定(unpaired one-tailed T-test)による標準曲線上のより高い隣接点と統計的に有意に異なることも確認する。
3.線状範囲内にある標準曲線上の各%CV (% 変化率)を計算する(すべてのデータポイントは%CV <30%でなければならない)。
1.サンプル値を平均し、そしてSD (標準偏差)及び%CVを計算する(すべてのデータポイントは%CV <30%でなければならない)。そうでなければ、グラブス検定を用いることにより1つのウェルが異常値であるかどうかを決定する(グラフパッド(Graphpad)ウェブサイト)。
2.標準曲線の線形近似を用いてサンプル値をpg/ウェルに変換する。
1 AβペプチドをHFIP中に保存し、これらのペプチドで頻繁に起こる凝集を防止する。
2 この工程は高いバックグラウンドに寄与することができる残存のコーティングされていない抗体を除去するのに重要である。
3 96−ウェルマイクロプレートからの光を定量化するグロランナーイルミノメータを使用した。
1H-NMR (CDCl3) ・(ppm): 4.03 (s, 3H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (brs, 1 H), 8.47-8.51 (m, 2H)。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.17 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H)。
ESI-MS; m/z 268 [M+H]。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.98 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.38 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.38 (d, j=8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H)。
ESI-MS; m/z 310 [M+H-2HCl]。
2-オキソシクロヘキサンカルボニトリル120(10 g, 81.2 mmol)及びエチルヒドラジン119(3 当量, 14.6 g)の150 mLの無水エタノール中の溶液を20時間還流し、ロタベーパで乾燥するまで濃縮した。粗生成物をメタノール中で再結晶化し、所望の生成物124を提供した。(化合物124の調製に関する文献: J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 2448-2452)。
化合物124 (5.44 g, 33.1 mmol) の40 mLのアセトン中の溶液に、0 °Cにて、ベンゾイルイソチオシアネート (5.4 g, 33.1 mmol)を滴下しながら加えた。反応混合物を徐々に温め、そしてTLCが、出発材料が残存していないことを示すまで60 °Cのオイルバス中で攪拌した。ロタベーパで反応混合物を濃縮して、黄色固形分を提供し、それを酢酸エチル中で再結晶化し、所望の生成物125を生じた。
化合物125(3.1 g, 9.5 mmol)の30 mLの5% NaOH水溶液中の懸濁液を90 °Cのオイルバス中で8時間攪拌し、そして室温に冷却した。反応混合物を攪拌しながら氷を加えた。得られた懸濁液をろ過し、そしてケークを冷水 (10 mL × 3)で洗浄し、そしてさらに真空中で乾燥し、所望の生成物113をオフホワイト色粉末として提供した。
1H-NMR (DMSO-d6)・δ(ppm): 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.64-1.72 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.30-2.32 (m, 2H), 2.48-2.52 (m, 4H), 3.92 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.23 (brs, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.84-7.90 (m, 2H), 9.73 (brs, 1H), [M+H]+=437。
Claims (36)
- 式(I):
(A)−(B)−(C)−(D) (I)
に対応する構造を有する化合物又は医薬上許容されうるその塩もしくはそのプロドラッグ{上式中、
Aは、
各R1 は独立に、水素、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換アルコキシ、置換もしくは未置換アルキルアミノ、置換もしくは未置換シクロアルキル、又は、置換もしくは未置換アリールである)であり、
Bは、
各R2 は独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換アルコキシ、置換もしくは未置換アルキルアミド、置換もしくは未置換アルキルアミノ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキルスルフィド、置換もしくは未置換アルキルスルフィニル基、又は、置換もしくは未置換アルキルスルホニル基である)であるか、
Bは
各R3a は独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換アルコキシ、置換もしくは未置換アルキルアミド、置換もしくは未置換アルキルアミノ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキルスルフィド、置換もしくは未置換アルキルスルフィニル基、又は、置換もしくは未置換アルキルスルホニル基である)であるか、
各R3b は独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換アルコキシ、置換もしくは未置換アルキルアミド、置換もしくは未置換アルキルアミノ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキルスルフィド、置換もしくは未置換アルキルスルフィニル基、又は、置換もしくは未置換アルキルスルホニル基である)であるか、又は、
各R3c は独立に水素、ハロゲン、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換アルコキシ、置換もしくは未置換アルキルアミド、置換もしくは未置換アルキルアミノ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキルスルフィド、置換もしくは未置換アルキルスルフィニル基、又は、置換もしくは未置換アルキルスルホニル基である)であり、
Cは
Dは、
R6a 及びR6b は独立に、水素、置換もしくは未置換アルキル、又は、置換もしくは未置換シクロアルキルである)であるか、
Mは独立にCHR8であり、
各R8 は独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、又は、置換もしくは未置換アルコキシである)であるか、又は、
Jは独立にCH又はNであり、
Zは独立にCHR10であり、
各R10 は独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、又は、置換もしくは未置換アルコキシである)である}。 - R1 はハロゲン又は置換もしくは未置換C1-C5アルキルである、請求項2記載の化合物。
- 式(II):
R5 は水素、置換もしくは未置換アルキル又は置換もしくは未置換シクロアルキルであり、
R6a 及びR6b は独立に、水素、置換もしくは未置換アルキル又は置換もしくは未置換シクロアルキルであり、
Gは独立に、CR3c であり、
各R3c は独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換アルコキシ、置換もしくは未置換アルキルアミド、置換もしくは未置換アルキルアミノ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキルスルフィド、置換もしくは未置換アルキルスルフィニル基又は置換もしくは未置換アルキルスルホニル基であり、そして
QはCH又はNのいずれかである)の構造を有する、請求項3記載の化合物。 - 式(III):
R5 は水素、置換もしくは未置換アルキル又は置換もしくは未置換シクロアルキルであり、
R6a 及びR6b は、独立に、水素、置換もしくは未置換アルキル又は置換もしくは未置換シクロアルキルであり、
Gは独立に、CR3c であり、
各R3c は独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換アルコキシ、置換もしくは未置換アルキルアミド、置換もしくは未置換アルキルアミノ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキルスルフィド、置換もしくは未置換アルキルスルフィニル基又は置換もしくは未置換アルキルスルホニル基であり、そして
QはCH又はNのいずれかである)の構造を有する、請求項3記載の化合物。 - 式 (IV):
R5 は水素、置換もしくは未置換アルキル又は置換もしくは未置換シクロアルキルであり、
R6a 及びR6bは、独立に、水素、置換もしくは未置換アルキル又は置換もしくは未置換シクロアルキルであり、
Gは独立に、CR3c であり、
各R3c は独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換アルコキシ、置換もしくは未置換アルキルアミド、置換もしくは未置換アルキルアミノ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキルスルフィド、置換もしくは未置換アルキルスルフィニル基又は置換もしくは未置換アルキルスルホニル基であり、そして
QはCH又はNのいずれかである)の構造を有する、請求項3記載の化合物。 - 式 (V):
R5 は水素、置換もしくは未置換アルキル又は置換もしくは未置換シクロアルキルであり、
R6a 及びR6b は、独立に、水素、置換もしくは未置換アルキル又は置換もしくは未置換シクロアルキルであり、
Gは独立に、CR3c であり、
各R3c は独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換アルコキシ、置換もしくは未置換アルキルアミド、置換もしくは未置換アルキルアミノ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキルスルフィド、置換もしくは未置換アルキルスルフィニル基又は置換もしくは未置換アルキルスルホニル基であり、そして
QはCH又はNのいずれかである)の構造を有する、請求項3記載の化合物。 - 前記未置換アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル基である、請求項1記載の化合物。
- 前記未置換アルコキシ基はメトキシ基である、請求項1記載の化合物。
- 前記未置換シクロアルキル基はシクロプロピルである、請求項1記載の化合物。
- 前記未置換アルキルスルフィニル基はメチルスルフィニル基である、請求項1記載の化合物。
- 前記未置換アルキルスルフィドはメチルスルフィドである、請求項1記載の化合物。
- 前記ハロゲンはフッ素である、請求項1記載の化合物。
- 前記医薬上許容されうる塩は一塩酸塩である、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物及び医薬上許容されうる担体を含む組成物。
- 前記化合物はNOTCHのγ−セクレターゼ媒介タンパク分解を阻害せず、特に、notch細胞内ドメイン(NICD)及びNOTCHシグナル伝達経路の形成を阻害しない、請求項1記載の化合物。
- 高度原線維形成性アミロイド−β(Aβ)ペプチドレベルの調節方法であって、アミロイド前駆体タンパク質(APP)カルボキシル−末端断片(CTF)又はその断片をタンパク分解するプロテアーゼを、有効量の請求項1記載の化合物と接触させて、原線維形成性アミロイド−β(Aβ)ペプチドレベルを調節することを含む、前記方法。
- 前記高度原線維形成性アミロイド−β(Aβ)ペプチドはAβ42 又はAβ40 であり、そして調節された該高度原線維形成性アミロイド−β(Aβ)ペプチドのレベルが低減される、請求項28記載の方法。
- より低い原線維形成性のアミロイド−β(Aβ)ペプチドはAβ38 又はAβ37であり、調節されたこれらのより低い原線維形成性のアミロイド−β(Aβ)ペプチドのレベルが増加される、請求項28記載の方法。
- Aβ42 又はAβ40の産生の阻害方法であって、アミロイド前駆体タンパク質(APP)カルボキシル−末端断片(CTF)又はその断片をタンパク分解するプロテアーゼを、有効量の請求項1記載の化合物と接触させて、Aβ42 又はAβ40の産生を阻害することを含む、前記方法。
- Aβ38又はAβ37の産生の促進方法であって、アミロイド前駆体タンパク質(APP)カルボキシル−末端断片(CTF)又はその断片をタンパク分解するプロテアーゼを、有効量の請求項1記載の化合物と接触させて、Aβ38又はAβ37の産生を促進することを含む、前記方法。
- 請求項31記載の方法によってAβ42又はAβ40の産生を阻害することによる、特異的原線維形成性Aβペプチドのレベル増加に関連する疾患又は神経学的障害を治療する方法。
- 前記疾患はアルツハイマー病、脳血管アミロイドーシス(HCHWA)又は脳アミロイド血管症(CAA)に関連する出血性脳卒中、特発性拡張型心筋症、ダウン症候群(DS)、パーキンソン病(PD)、レビー小体型認知症(LBD)、プリオン病、封入体筋炎(IBM)及びハンチントン病(HD)からなる群より選ばれる、請求項33記載の方法。
- (a)原線維形成性アミロイド−β(Aβ)ペプチドのレベルを調節し、(b)NOTCHのタンパク分解を阻害せず、そして、(c)APP−CTF−プロセッシング酵素のγ−セクレターゼの共通部位で請求項1記載の化合物と競合する、可溶性γ−セクレターゼ調節剤のスクリーニング方法。
- (b)において、NOTCHのタンパク分解は阻害されず、そしてNOTCHシグナル伝達はNOTCH細胞内ドメイン(NICD)を通して行われる、請求項35記載の方法。
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