TW200916469A - Multi-cyclic compounds - Google Patents

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Teiji Kimura
Noritaka Kitazawa
Toshihiko Kaneko
Nobuaki Sato
Koki Kawano
Koichi Ito
Mamoru Takaishi
Takeo Sasaki
Yu Yoshida
Toshiyuki Uemura
Takashi Doko
Daisuke Shinmyo
Daiju Hasegawa
Takehiko Miyagawa
Hiroaki Hagiwara
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Eisai R & Amp D Man Co Ltd
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Description

200916469 九、發明說明： 【發明所届技術領域3 發明領域 本發明係關於一種藥劑，更明確而言係關於一種有效 5用於治療石澱粉樣蛋白（此後稱為A点）例如阿茲海默症或 唐氏症(Down’s syndrome)導致神經退化性疾病的多環桂皮 醯胺衍生物，以及藥品，特別指用於預防或治療Ayg造成之 疾病包含其衍生物作為活性成分的藥物。 【先前技術3 1〇 發明背景 阿茲海默症係一種神經元變性和缺損及形成老化斑和 神經纖維變性的疾病。目前，阿茲海默症僅利用標準化乙 醯膽鹼酯酶症狀療法的症狀改善劑，以及抑制將形成疾病 惡化的基本補救措施。為擬訂阿茲海默症的基本補救措施 15必需發展一種能控制其病因的方法。 已認為澱粉樣前體蛋白的Ay3_蛋白代謝物（此後稱為 APP)與神經元變性和缺損及失智症發作具料大的關係 (例如請看非專利文和和外八沒-蛋白的主要分子物種為牝 個胺基酸組成的Ay3 40及C-端加入兩個胺基酸的A/842。已 20知八点钟八㈣具有高聚集性⑽如請看料利文抑以 及為老化斑的主要成分(例如請看非專利文件3、4和5)。此 外，已知家族性阿兹海默症的App和早老基因（p獄础^ 突變將增加“奶和“叫例如請看非專利文件㈠和^。 因此，降低A/5 4G#A/342產生的化合物預期可作為用於阿 6 200916469 茲海默症的革新抑制劑或預防藥。 藉由石-分泌酵素及其後藉由r-分泌酵素切斷App可 產生A/S。基於此理由，嘗試製造7 -分泌酵素和々_分泌酵 素抑制劑以降低A万的產生。這些分泌酵素抑制劑許多為已 5 知的肽和擬肽例如L-685,458(例如請看非專利文件9)、 LY-411，575(例如請看非專利文件10、丨丨和⑺以及LY_ 450,139(例如請看非專利文件13、14和15)。非胜肽化合物 例如MRK-560(例如請看非專利文件16和17)及具有複數個 芳族環的化合物已揭示於專利文件1。然而，揭示於本文第 10 17頁的式（VI)化合物不同於僅限於具有2-胺基嗟。坐基為主 要構造之化合物的本發明化合物。 [非專利文件1 ] Klein WL及其他七位學者，影響腦部的 阿茲海默症：出現低聚A冷配體(ADDLs)而被認為是記憶喪 失逆轉的基本分子，典涿0家存學深鎊f/，2003年11月2 15 日；100(18)，第 10417〜10422 頁。 [非專利文件2] Nitsch RM及其他16位學者，對抗阿茲 海默症緩慢認知下降之卢-;殿粉樣蛋白的抗體，， 2003年5月22日；38,第547〜554頁。 [非專利文件3] Jarrett JT及其他兩位學者，形成類澱粉 2〇 之關鍵yS澱粉樣蛋白的羧基端：在阿茲海默症發病上的意 義 ’ ，1993，32(18)，第 4693〜4697 頁。 [非專利文件4] Glenner GG及其他一位學者，阿茲海默 症：新穎腦血管澱粉樣蛋白之純化和特性的初步報告， Biochemical and Biophysical Research Communications ， 200916469 1984年5 月 16 日，120(3)，第 885〜890 頁。 [非專利文件5] Masters CL及其他五位學者，阿茲海默 症和唐氏綜合症(D〇wn syndrome)的澱粉樣斑核心蛋白，4 涿涿家科學縻妨办，1985年6月，82(12)，第4245〜4249頁。 5 [非專利文件6] Gouras GK及其他七位學者，人腦内神 經元內的 X β 42積聚，American Journal of Pathology，2QQQ 年6月’ 156(1)，第15〜20頁。 [非專利文件7] Scheuner D及其他20位學者，早老基因 -1和2及A P P在體内增加類似阿茲海默症老年斑内分泌性澱 10 粉樣/S -蛋白與家族性阿茲海默症的關聯性，W加re ，1996年8 月，2(8)，第 864〜870 頁。 [非專利文件8] Forman MS及其他四位學者，瑞典型澱 粉樣前體蛋白突變對/5-類澱粉積聚及神經元和非神經元 細胞內分泌的不同效應，The Journal of Biological 15 ，B97年 12月 19 日，272(51)，第 32247〜32253 頁。 [非專利文件9] Shearman MS及其他九位學者，擬過渡 態天門冬胺酸轉胺酶係一種類澱粉/3-蛋白前體r -分泌酵 素活性的強效抑制劑，价oc/iemwir少，2000年8月1曰， 39(30) ’ 第8698〜8704頁。 20 [非專利文件10] Shearman MS及其他六位學者，催化位 點引導r-分泌酵素複合體抑制劑無法進行切口S (Notch S) 和/3-APP斷裂之間的藥理學鑑別，Biochemistry，2003年6 月 24 日，42(24)，第 7580〜7586。 [非專利文件11] Lanz TA及其他三位學者，利用r_分 8 200916469 泌酵素抑制劑N2-[(2S)-2-(3,5-二氟苯基）_2_羥基乙醯基] -Nl-[(7S)-5-甲基_6_氧_6,7-二氫-5H-二苯并[b,d]氮雜箪-7- 基]-L-丙胺醯胺（LY_4丨丨575)於幼（無黃斑）Tg2576小白鼠大 腦、腦脊髓液和胞漿内的A/3藥效學研究，〇/ 5 Pharmacology cmd Experimental Thempeutics，2QM年4汽、 309(1)，第 49〜55 頁。 [非專利文件12] Wong GT及其他12位學者，以τ-分泌 酵素抑制劑LY-411,575的慢性療法抑制卢_澱粉樣肽產生及 改變淋巴細胞生成和腸道細胞分化，The journai 〇f Bi〇l〇gicai 10 Chemistry ’ 2004年3 月 26 日，279(13) ’ 第 12876 〜12882頁。 [非專利文件13] Gitter BD及其他1〇位學者，藉由新穎 功能性7分泌酵素抑制劑LY450139立體選擇性抑制召-澱 粉樣肽的分泌，Neurology of Aging，2004年，25補充文件2 , 第571頁。 15 [非專利文件14] Lanz TA及其他八位學者，利用7 分 法酵素抑制劑LY-450139於體内和體外濃度依賴性調節泠― 叙专η H蛋台、The Journal of Pharmacology and Experimantal ⑽q，加恥年^ 月，319(2)，第 924〜933 頁。 [非專利文件15] Siemers ER及其他13位學者，分泌 20酵素抑制劑於阿茲海默症患者之隨機試驗中的效應， Neurology，2〇〇6年，66，第 6〇2〜6〇4 頁。 [非專利文件16] Best JD及其他九位學者，利用新穎r-分泌酵素抑制劑N-[順式-4-[(4-氯苯基)磺醯基]-4-(2,5-二氟 苯基）環己基]三氟甲磺醯胺（MK-560)於大鼠腦和腦 9 200916469 脊髓液内的體内A泠（40)變化特性，·7〇π/ίίϊ/ 〇/
Pharmacology and Experimental Therapeutics ’ 2QQ6 年 5 汽’ 317(2)，第 786〜790 頁。 [非專利文件17] Best JD及其他13位學者，新穎τ -分泌 5 酵素抑制劑N-[順式-4-[(4-氯苯基)磺醯基]-4-(2,5-二氟苯基) 環己基]三氟甲磺醯胺（MK-560)於Tg2576小白鼠内 無切口相關病理證據的類澱粉斑沉積，rAe /owrwfl/ 〇/
Pharmacology and Experimental Therapeutics，2QQT年2 汽， 320(2)，第552〜558頁。 10 [專利文件 1] WO 2004/110350 I[發明内容j 發明揭示 本發明待決解的問題 [0003] 15 如上所述，已曾預期從APP抑制產生Α/34〇*Α/542的 化合物可作為藉阿兹海默症標準化之A/S所造成疾病的治 療或預防劑。然而，仍未知一種非胜肽化合物具有高效抑 制AW0和A⑽產生的能力。因此，亟需一種可抑制μ 40和A/S42產生的低分子量化合物。 2〇 解決問題的方法 [0004] 經過多方面研究的結果，發明者已發現_種可從辦 抑制產生Α/5 40和A/S 42的非胜肽多環化合物而因此發現 一種藉阿㈣默症標準化之A 0所造成疾病的預防或治療 200916469 劑。此發現使本發明達成其預期的目標。 [0005] 明確而言，本發明係關於下列（1)至（19): (1) 一種式(I)代表的化合物：
其中Ari代表可被烷基取代的咪唑基； Ah代表可被丨至3個選自由（1)氫原子；鹵素原子； 5【式1] 或其醫藥上可接受鹽； 10 (3)羥基和(4)被烷氧基構成群組之取代基取代的苯基 或0比π定基；
Xl代表_cr1=cr2-(其中R1和R2為相同或不同及各代表 (1)氫原子’（2) C1-6烷基或(3)鹵素原子）以及Het為單價或 雙價及代表⑴5·員芳族雜環基；（2)與6-至14·員非芳族烴 15環基縮合的5-員芳族雜環基或(3)與5_至14-員非芳族雜環 基縮合的5-員芳族雜環基，其可被1至3個選自取代基A1的 取代基所取代[取代&A1 :⑴氫原子；（2)自素原子；（3)經 基，（4)氰基，（5)硝基；（6)可被丨至3個選自取代基八2之 取代基取代的C3〜8環烧基；⑺可被1至3個選自取代基A2 2〇之取代基取代的C2〜6稀基；⑻可被山個選自取代基Μ 之取代基取代的〇2〜6炔基；（9) C3〜8環燒氧基；（1〇) C3〜8 裒烷&基，（11)甲醯基；（12)可被丨至3個選自取代基 之取代基取代的C1〜6烧幾基；（13)可被個選自取代基 11 200916469 A2之取代基取代的Cl〜6烷硫基；（14)可被1至3個選自取代 基A2之取代基取代的C1〜6烷亞磺醯基；（15)可被1至3個選 自取代基A2之取代基取代的C1〜6烷磺醯基；（16)羥亞胺 基；（17) C1〜6烷氧亞胺基；（18)可被1至3個選自取代基A2 5之取代基取代的C1〜6烷基；（19)可被1至3個選自取代基A2 之取代基取代的C1〜6烷氧基；（20)可被1或2個選自取代基 A2之取代基取代的胺基；（21)可被1或2個選自取代基A2之 取代基取代的胺羰基；（22)可被1至3個選自取代基A2之取 代基取代的6-至14-員芳族烴環基；（23)可被1至3個選自取 10 代基A2之取代基取代的5-至14-員芳族雜環基；（24)可被1 至3個選自取代基A2之取代基取代的6-至14-員非芳族烴環 基；（25)可被1至3個選自取代基A2之取代基取代的5-至14-員非芳族雜環基；（26) C2〜6烯氧基；（27) C2〜6炔氧基；（28) C3〜8環烷亞磺醯基；（29) C3〜8環烷磺醯基、（30) -X-A (其中 15 X代表亞胺基、-〇-或-S-及Λ代表可被1至3個選自取代基A2 之取代基取代的6-至14-員芳族烴環基或5-至14-員芳族雜環 基）；（31)-CO-A(其中Α如上述所定義）；（32)=CH-A (其中a 如上述所定義）；（33)羧基；（34) Cl〜6烷氧羰基以及(35)疊 氮基；取代基A2 : (1)氫原子；（2)鹵素原子；（3)羥基； (4)氰基；（5)硝基；（6) C3〜8環烷基；（7) C2〜6烯基；（8) C2〜6 块基；（9) C3〜8環烷氧基；（1〇) C3〜8環烷硫基；（11)甲醯基； 〇2) C1〜6烷羰基；（13) C1〜6烷硫基；（14) C1〜6烷亞磺醯基； U5) C1〜6烷磺醯基；（16)羥亞胺基；（17) C1〜6烷氧亞胺基； 〇8) C1〜6烷基（其中該C1〜6烷基可被1至3個選自由鹵素原 12 200916469 子、經基、Cl〜6烧氧基、可被1至3個鹵素原子取代之苯基 和可被1至3個li素原子取代之吡啶基構成群組的取代基所 取代）；（19) C1〜6烷氧基(其中該C1〜6烷氧基可被1至3個選 自由鹵素原子、經基、C1〜6烧氧基、可被1至3個鹵素原子 5 取代之苯基和可被1至3個i素原子取代之吡啶基構成群組 的取代基所取代）；（20)可被1或2個C1〜6烷基或C1〜6烷羰 基取代的胺基；（21)可被1或2個C1〜6烧基取代的胺幾基； (22) 6-至14-員芳族烴環基；（23) 5-至14-員芳族雜環基；（24) 6-至14-員非芳族烴環基；（25) 5-至14-員非芳族雜環基；（26) 1〇 C2〜6烯氧基；（27) C2〜6炔氧基；（28) 〇〜8環烷亞磺醯基； (29) C3〜8環烷磺醯基；（3〇) _χ_Α，（其中χ代表亞胺基、_〇_ 或s或-S〇2_及Α代表可被1至3個齒素原子取代的6_至14_ 員芳族烴環基或5-至14-員芳族雜環基）；（31)_c〇_A，(其中A， 如上述所定義）以及(32KH-A,(其中A，如上述所定義）]; 15 (2)根據上述⑴的化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 以式(1-1)、（1-2)或(1-3)代表該化合物： [式
13 200916469 其中XjoHet如上述所定義； (3) 根據上述⑴的化合物或其醫藥上 以式㈣或㈣代錢化合物； & 中 (4) 根據上述（1)的化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 5 以式(1-1)代表該化合物； (5) 根據上述（1)的化合物或其醫藥上可接受鹽，其中
Xi代表-CR^CR2-(其中r>r2為相同或不同及各代表氣原 子或氟原子）； (6) 根據上述（1)的化合物或其醫藥上可接受鹽其中 1〇 Χι代表-CH=CH-; (7) 根據上述（1)的化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 Het代表可被1或2個選自取代基A1之取代基取代的三唑基； (8) 根據上述（1)的化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 Het代表可被1至3個選自取代基A1之取代基所取代的基及 15 以下式為代表： [式3】
其中R3和R4為相同或不同及各代表選自取代基A1的取 代基，或R3和R4與其所連接的碳原子共同形成=CH-A(其中 2〇 A代表可被1至3個選自取代基A2之取代基取代的6-至14-員 芳族烴環基或5-至14-員芳族雜環基）、X2代表可被選自取代 200916469 基A1之取代基取代的亞甲基，或氧原子及na代表〇至2的整 數； (9)根據上述（1)的化合物或其醫藥上可接受鹽其中 Het代表可被1至3個選自取代基A1之取代基所取代的基以 5 及以下式為代表： [式4]
~T )^b 其中R和R為相同或不同及各代表選自取代基A〗的取 代基、X3代表可被選自取代基A1之取代基取代的亞甲基， 10 或氧原子及代表〇至2的整數； (10)根據上述（1)的化合物或其醫藥上可接受鹽，其中
Het代表可被1至3個選自取代基八丨之取代基所取代的基以 及以下式為代表： [式5】
其中nc代表〇至2的整數； (11) 根據上述(6)的化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 ne代表0或2 ; ’、 (12) 根據上述（1)的化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 15 200916469
Het代表可被1至3個選自取代基A1之取代基所取代的基以 及以下式為代表： [式61 N、N1)nd Ν Η 5 其中nd代表0至3的整數： (13)根據上述（1)的化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 Het代表可被1至3個選自取代基A1之取代基所取代的基以 及以下式為代表： [式Ή 10
其中R3和R4如上述所定義； (14)根據上述（1)的化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 取代基Α1為的組成為（1)氣原子、（2) _素原子、（3)經基、 (4)氰基、（5)可被1至3個選自取代基Α2之取代基取代的 15 C3〜8環烷基、（6)可被1至3個選自取代基Α2之取代基取代 的C1〜6烷基、（7)可被1至3個選自取代基Α2之取代基取代 的6-至14-員芳族烴環基、（8)可被1至3個選自取代基Α2之 取代基取代的5-至14-員芳族雜環基、（9)可被1至3個選自 取代基Α2之取代基取代的6-至14-員非芳族烴環基、（10)可 2〇 被1至3個選自取代基Α2之取代基取代的5-至14-員非芳族 16 200916469 雜環基、（11) -Χ-Α (其中X代表亞胺基、-Ο-或-S-及A代表可 被1至3個選自取代基A2之取代基取代的6-至14-員芳族烴 環基或5-至14-員芳族雜環基）、（12)=CH-A (其中A代表可被 1至3個選自取代基A2之取代基取代的6-至14-員芳族烴環 5 基或5-至14-員芳族雜環基）以及（13)疊氮基； (15) 根據上述（1)的化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 取代基A1的組成為（1)氫原子、（2)鹵素原子、（3)C1〜6烷 基（其中該C1〜6烷基可被1至3個選自由鹵素原子和C1〜6烷 氧基構成之取代基所取代）以及（4) C1〜6烷氧基（其中該 10 C1〜6烷氧基可被鹵素原子所取代）； (16) 根據上述（1)的化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 該化合物係選自下列的群組： 1) (-)-8-(3-氟苯基）-2-{(E)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1,5-&] 15 °比咬； 2) ㈠-8-(4-異丙苯基)-2-{(E)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氳[1,2,4]三唑[1,5-3] °比。定； 3) ㈠-8-(4-氟-2-甲氧甲基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基 20 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三。坐[1,5-3]°比〇定； 4) (-)-8-(2-氟苯基）-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1，5-3] 0比。定-8 -酿·， 17 200916469 5) (+)-8-(3,5-二氟苯基）-2-{(Ε)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱 基-1H-咪唑-1 -基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 [l，5-a]吡啶-8-酚； 6) 8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪 5 唑-1-基）苯基]乙烯基}-6-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 [l，5-a]D 比0定； 7) 8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪 唑-1-基）苯基]乙烯基}-7-甲基-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑 [l，5-a]D 比。定； 10 8)㈠-2-{(Ε)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1Η-咪唑-1-基）苯 基]乙烯基}-7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯[l,2-b][l,2,4]三唑； 9) (-)-2-{(E)-2_[6-甲氧基-5_(4-甲基-1H-味《坐-1-基)吼 咬-2-基]乙烯基}-8-(3,4,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三 °坐[l，5-a]°比咬； 15 10) (-)-8-(3,4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基 -1H-咪唑-1-基）吡啶_2_基]乙烯基卜5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑 [l，5-a]n比啶； 11) (-)-8-(4-氣苯基）-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基 _1H-咪唑-1-基）°比啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 2〇 [l，5-a]。比唆； 12) ㈠-8-(3-氣-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱 基-1H_咪唑-1-基）°比啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三 0坐[l,5-a]°fc。定； U) (+)-8-(2,4,5-三氟笨基)-2-{(E)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲 18 200916469 基-1H-咪唑-1-基）α比啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三 唾[l，5-a]0 比 口定； 14) (+)-8-(2,5-二氟苯基）-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲 基-1H-咪唑-l-基）^比啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三 5 唾[1,5-a]。比。定； 15) (-)-8-(2-漠-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）。比啶-2-基]乙烯基}_5,6,7,8-四氫[1，2,4]三 。坐[l,5-a]° 比 η定； 16) ㈠-8-(2-氯-4-氟苯基)-2-{(Ε)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲 10 基-1H-咪唑-l-基）。比啶-2-基]乙烯基}·5,6,7,8-四氫[1，2,4]三 σ坐[l，5-a]4t 咬； Π) (+)-8-(3-氟苯基）-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）π比啶_2·基]乙烯基丨_5,6,7,8_四氫[12,4]三唑 [l，5-a]° 比咬； 15 18) (-)-8-(2-氯苯基）-2-{(E)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基 -1H-咪唾-1-基）吡啶_2_基]乙烯基卜5 6,7 8_四氫[12,4]三唑 19) (-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基V比 啶-2-基]乙烯基}_8_(2_三氟曱基苯基)_5,6,7,8_四氫[^川三 20 D坐[l,5-a]° 比咬； 20) (+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基） 0比。定-2-基]乙烯基卜8_(萘小基）-5,6 7 8_四氫，2 4]三唑 [l，5-a]。比。定； 21) (-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡 19 200916469 咬_2_基]乙烯基}·8'苯基-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三峻[l，5-a]吼 啶； 22) ㈠_8_(4-氣苯基）-2-{(E)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基 -1H-味唾-1_基）。比啶_2_基]乙烯基卜8苯基_5,6 7 8_四氫 5 [H4]三。坐U,5-a]。比〇定； 23) (+)_8-(4·氟苯基）-2-{(E)-2-[5-曱氧基-6-(4-甲基 -1H-味唾-1-基）π比啶_3_基]乙烯基卜5,6 7,8_四氫[H4]三唑 [l，5-a]°比咬； 24) ㈠_8~(4·氣苯基）-2-{(E)-2-[5-曱氧基-6-(4-甲基 1〇 ·1Η_咪唑_1_基）吡啶-3-基]乙烯基}-8-苯基-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唾[1，5-3]"比咬； 25) (+)-8-(3,4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲 基-111_咪唑_1_基）°比啶-3-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三 °圭[1,5-&]°比唆； 15 26) (-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)《比 11 定'3-基]乙烯基卜8_(3 4,5_三氟苯基）_5 6 7,8-四氫[12 4]三 。全[l，5-a]吡咬-8-甲腈； 27) (-)-8-(4-氯苯基）-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基 、lH咪嗤基）0比啶-2-基]乙烯基}-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑 2〇 L5，l-c] [1,4]。号。丼； 28) (-)-8-(2,3-二氣苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基 、1士咪唾-1-基）°比啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 [l，5-a]n 比咬； 29) (-)-8-(2-氟-3-甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4- 20 200916469 甲基-1H_°米唑小基）％啶-2_基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三唾[l,5-a]n比咬； 30) (")"8-(2- — ^ tr, —敗甲氧苯基）-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4- 甲基-1H-咪唑小基、叫β )比°疋-2-基]乙烯基}_5,6,7,8-四氫[1,2,4] 5 三°坐[1，5-3]°比唆； 31) ( ) 8_(2·二氟甲基·4·氟苯基）_2_{(Ε)-2-[6-曱氧基 5(4甲基1Η ^小基)。比咬_2_基]乙稀基卜5,6,口_四氮 [1，2,4]三唑[l，5-a]D比咬； 32) (-)-8-(2 -— 、—氟甲氧笨基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4- 10 甲基 1〇米0坐-1 ·其、nlX a 卷）°比啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三0坐[l，5-a]°比咬； 33) ㈠_8_(2·填笨基）-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基 定_2_基]乙稀基卜5 6 7,8·四氫[H4]三唾 [l,5-a]°&a定；以及 15 34)㈠_8_(3_氟-2-甲基苯基)-2_{(e)-2-[5-甲氧基-6-(4- 甲基_ 1 Η·〇米0坐·1 _基）吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-三氟甲基苯 基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三峻[1,5-&]"比啶； 35) (-)-2-{(E)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）笨 基]乙烯基}-8-(2-三氟曱基苯基）_5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 20 [l，5-a]°比咬； 36) (-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）笨 基]乙稀基卜7-(2-三氟甲基苯基）-6,7-二氫-5H-吼咯[l，2-b] [1,2,4]三唑； 37) (-)-8-(5-氟_2_三氟甲基苯基）-2-{(E)-2-[6-甲氧基 21 200916469 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶_2_基]乙烯基}_5,6,7,8_四氫 [1，2,4]三唑[l，5-a]吡啶； 38) (5R，8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-i_ 基）吼啶-2-基]乙烯基}-5-甲基_8_(2_三氟甲基苯基)_5,6,7,8_ 5 四氫[1,2,4]三唾[l,5-a]°比咬； 39) (S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 吼啶-1 -基]乙烯基} -7-(2-三氟甲基苯基)_6,7_二氫_5H_ D比咯 [1，2-1)][1，2,4]三唑，*以及 40) (S)_7_(5-氟-2-三氟甲基苯基）_2_{(e)_2_[6_甲氧基 10 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶_丨_基]乙烯基}_6 7二氫_5H_ 吡咯[1,2-b] [1,2,4]三唑； (17) —種包含根據上述（1)至（16)的化合物或其醫藥上 可接受鹽作為活性成分的藥物； (18) 根據上述（17)用於預防或治療^ _澱粉樣疾病的藥 15 物；以及 (19) 根據上述（18)的藥物’其中該〜殿粉樣疾病係阿 茲海默症、癡呆症、唐氏症或澱粉樣變性病。 [0006] 根據本發明通式⑴或其醫藥上可接受鹽及用於本發明 2〇 A0致疾狀預防或治療劑的化合物係仍未被描述於任 何文件中的新穎發明。 [0007] 將解釋用於本發明申請書内之符號、名詞等的意義以 及將於下文中詳述本發明。 22 200916469 [0008] 在本發明專利申請書中，化合物的構造式可代表某些 便於理解的異構物。然而，本發明包括全部異構物及異構 此s物例如可產生自該化合物構造的幾何異構物、根據不 5對稱破原子的光學異構物、立體異構物及互變異構物。本 發明非僅偈限於所述便於理解的化學式以及可包括其任何 一種的異構物或其混合物。因此，本發明化合物可具有分 子内的不對稱碳原子和存在光學活性化合物或外消旋物， 以及本發明不限於包括各別的光學活性化合物及其外消旋 10物。雖然存在化合物的結晶多形物，但是本發明亦非僅侷 限於該多形物以及可存在單一結晶形或單一結晶形的混合 物。該化合物可為搭或水合物。 [0009]
“A /3導致的疾病”指各種的疾病例如阿茲海默症（例如 15請看Klein WL及其他七位學者，阿茲海默症的腦部影響： 存在逆轉記憶喪失之分子層次的寡聚A泠配體(ADDLs)，美 國/Voceei/zwg Λ^"·ο«α/ dciZi/ewy 〇/ Science，2003 年 9 月 2 曰，100(18)，第 10417〜10422頁；Nitsch RM及其他 16位學 者，抗/3-澱粉樣抗體可減緩阿茲海默症的認知降低， 20 ，2003年5 月 22 日，38(4)，第 547〜554頁；Jarrett JT 及其他兩位學者，澱粉樣蛋白的羧基端為形成澱粉樣蛋 白的關鍵：阿茲海默症病因上的意義，所’ 1993 年5月 11 日，32(18)，第4693〜4697頁；Glenner GG及其他一 位學者，阿茲海默症：新穎腦血管澱粉樣蛋白之純化和定 23 200916469 性的初步敏告’ Bi〇chemical and Biophysical尺以⑽”以
CommMmcirno^，1984年5 月 10 日，120(3)，第 885〜890 頁； Masters CL及其他六位學者，阿兹海默症和唐氏症内的澱粉 樣斑核心蛋白，美國/VoaWMg W加⑽/ 5 如’e«ce，1985年6月，82(12)，第 4245〜4249 頁；Gouras GK 及其他11位學者’人腦神經元内的A /5 42積聚，dweWcctw J⑽r«a/ 〇//^伙〇/〇幻；，2000 年1 月，156(1)，第 15〜20 頁； Scheuner D及其他20位學者，早老基因-1和2及APP在體内 增加類似阿茲海默症老年斑内分泌性澱粉樣万-蛋白與家 10 族性阿兹海默症的關聯性，TVaiwre ，1996年8月， 2(8)，第864〜870頁；Forman MS及其他四位學者，瑞典型 澱粉樣前體蛋白突變對/3 -類澱粉積聚及神經元和非神經 元細胞内分泌的不同故隱，The Journal of Biological 1997年 12月 19 日，272(51)，第 32247〜32253 頁）； 15 老年癡呆症（例如請看Blass JP，腦代謝和腦疾病：代謝缺 陷是否為阿兹海默型失智症的近因？ 〇/ ，2001 年 12月 1 日，66(5)，第 851 〜856 頁）；額顳葉型失智症(例如請看EvinG及其他11位學者，早 老基因-1的另類轉錄與額顳葉型失智症的關聯性， 20 #從"〇"句7〇以’2002年4月16日，13(5)，第719〜723頁）；畢克 氏(Pick’s)病（例如請看Yasuhara Ο.及其他三位學者，畢克氏 病患者腦病變内澱粉樣前體蛋白的積聚，A^wrosc/ence Zeiiens，1994年4月25日，171(1〜2)，第63〜66頁）；唐氏症（例 如請看Teller JK及其他10位學者，唐氏症澱粉樣蛋白斑形 24 200916469 成之前出現的可溶性澱粉樣沒-肽，Λ^/wre ，1996 年1月，2(1)，第93〜95頁；Tokuda T.及其他六位學者，唐 氏症内升高澱粉樣/3蛋白Αβ1-40和Αβ1-42(43)的血浆濃 度，〇/ jVew/O/og·少，1997年2 月，41(2)，第 271 〜273 5 頁）；腦血管病變（例如請看Hayashi Y·及其他九位學者，早 老基因-1涉及阿茲海默症一受損大腦之澱粉樣血管病變的 證據，5"山_«心15從^^，1998年4月13日，789(2)，第307〜314 頁；Barelli H·及其他15位學者，40和42胺基酸長鏈澱粉樣 /3肽之新穎特異性多株抗體的定性：用於檢查早老基因的 10 細胞生物學及散發性阿茲海默症和腦澱粉樣血管病變的免 疫組織化學，Mo/ecw/arMet//c〜e，1997年 10月，3(10)，第 695〜707頁；Calhoun ME及其他10位學者，突變澱粉樣前體 蛋白的神經元過度表現導致腦血管類澱粉的顯著沈積，
Proceeding National Academy of Science USA，Ί999年]Λ 汽 15 23 日 ’ 96(24) ’ 第 14088〜14093 頁；Dermaut B.及其他 l〇位 學者，腦澱粉樣血管病變係導因於新穎早老基因=1突變之 阿茲海默症的一種病原性病變，，2001年12月， 124(12)’第2383〜2392頁）；遺傳性腦出血澱粉樣變性病（荷 蘭型）（例如請看Cras P.及其他九位學者，藉由APP 20 692Ala-->Gly突變内澱粉樣jk管病變及大殿粉樣核心型老 化斑定性早老性阿茲海默失智症，Acta Neuropathologica (Berl)，1998年9月，96(3)，第 253〜260頁；HerzigMC及其 他14位學者，遺傳性腦出血澱粉樣變性病之小鼠模式内靶 向血管系的Ay5，，2004年9月，7(9)， 25 200916469 第954〜960頁；van Duinen SG及其他五位學者，與阿茲海默 症荷蘭病人有關之澱粉樣變性病的遺傳性腦出血，4涿 Proceeding National Academy of Science ， \9S7 年芑汽， 84(16) ’第5991〜5994頁；Levy E.及其他八位學者，荷蘭型 5 遺傳性腦出血内阿茲海默症澱粉樣基因的突變，， 1990年1月1日，248(4959)，第1124〜1126頁）；認知功能損 傷（例如請看Law SM及其他七位學者，早老基因-1突變 Glu318Gly與記憶損傷之間的關聯性，TVewroho/ogj； 〇/ 处/«g，2002年1〜2月，23(1)，第55〜58頁）；記憶不能和學 10 習障礙(例如請看Vaucher E.及其他五位學者，小鼠表現人 類早老基因-1轉殖基因的物件辨識記憶和膽素激素參數， ，2002年1 月，175(2)，第 398〜406 頁；Morgan D.及其他14位學者，阿茲海默症動物模式内預 防記憶喪失的A/3胜肽接種，施加％ 2000年12月21〜28曰， 15 408 (6815)，第982〜985頁；Moran PM及其他三位學者，表 現人類β-澱粉樣前體蛋白同工型751-胺基酸的轉殖小白鼠 内年齡相關學習缺陷，4 風Proceec/kg vVahowa/ σ/ ，1995年6月 6 曰，92(12)，第 5341〜5345 頁）；澱粉樣 變性病、腦缺血(例如請看Laws SM及其他七位學者，早老 20 基因-1突變Glu318Gly與記憶損傷之間的關聯性， 2002年 1〜2月，23(1)，第 55〜58 頁； Koistinaho M.及其他10位學者，瀰漫性A/3沈積但未形成黃 斑的/3-澱粉樣前體蛋白轉殖小鼠可顯著增加缺血症的易 氣性·· Ί 症的苒色 ’ Proceeding National Academy of Science 26 200916469 ’ 2002年2月 5 日，99(3)，第 1610〜1615 頁；Zhang F·及 其他四位學者，過度表現澱粉樣前體蛋白的轉殖小鼠内增 加對缺血性腦損傷的感受性，77ie ·Ζ〇ΜΓ«β/ o/TVewrosci’ewce， 1997年10月15日，17(20)，第7655〜7661頁）；血管梗塞型失 5 智症（例如請看Sadowski M.及其他六位學者，阿茲海默症與 血管梗塞型失智症病理學之間的關聯性，TVewroc/iem/ca/ 穴esearcA ’ 2004年6月，29(6)，第1257〜1266頁）；眼肌麻痺 (例如請看O’Riordan S•及其他七位學者，早老基因-1突變 (E280G)、痙攣性下身輕癍和顱MRI白質異常，A^wro/ogj;， 10 2002年10月8日，59(7)，第1108〜1110頁）；多發性硬化症（例 如請看Gehrmann J.及其他四位學者，表現於多發性硬化症 病變的澱粉樣前體蛋白（APP)，G/k，1995年10月，15(2)， 第141〜51頁；Reynolds WF及其他六位學者，骨聽過氧化物 酶多態性與阿茲海默症的種族特異性風險具有關連性， 15 办，1999年 1 月，155(1)，第 31 〜41 頁）； 頭損傷、顱損傷(例如請看Smith DH及其他四位學者，創傷 性腦損傷内的蛋白積聚，Mec/i'c/we，2003 年’ 4(1〜2)，第59~72頁）；失用症（例如請看Matsubara-Tsutsui Μ·及其他七位學者，家族性早發性失智症内早老基因_ι突 20 變的分+ 學證樣，American Journal of Medical Genetics， 2002年4月8日’ 114(3)，第292-298);病原蛋白顆粒病（prion disease)、家族性澱粉樣神經病變、三聯體重覆病（例如請看 Kirkitadze MD及其他兩位學者，阿茲海默症及其他神經退 化性疾病的範式轉變：低聚組合的前瞻性角色， 27 200916469 ，2002年9 月 1 曰，69(5)，第 567〜577 頁；Evert BO及其他八位學者’共濟失調素-3-表現細胞株 和脊髓小腦共濟失調3型腦内上調的炎症基因，7Tie Jowrwa/ o/TVewmsckwce，2001 年8 月 1 曰，21(15)，第 5389〜5396 ; 5 Mann DM及其他一位學者，阿茲海默症和唐氏症外之失智 症患者的腦内殿粉樣(A4)蛋白沈積，， 1990年2月5日，109(1〜2)，第68〜75頁）；帕金森氏症（例如 請看Primavera J.及其他四位學者，非阿茲海默症神經變性 内 /5 -類殿粉的腦積聚 ’ o/'J/zk/wer ，1999 10年10月’ 1(3) ’第183〜193頁）；路易氏體癡呆病（例如請看 Giasson BI及其他兩位學者，澱粉樣蛋白的相互作用， jVewroMo/ecw/flr ，2003年，4(1 〜2)，第 49~58 頁；
Masliah E.及其他六位學者，轉殖小鼠模式内石―澱粉樣肽加 強α-突觸核蛋白積聚與阿茲海默症和帕金森氏症的關聯 15 性，Proceeding National Academy of Science USA，200\ 年 10月 9日，98(21)’ 弟 12245〜12250頁；BarrachinaM.及其他 六位學者’含Kunitz型蛋白酶抑制物的AygppmRNA異構物 内伴隨增加/3 -澱粉樣蛋白於路易氏體癡呆病腦皮質的沈 積，Neurochemistry International ， 2QQ5 年 2 月，46(3)，第 20 253〜260頁；Primavera J·及其他四位學者，澱粉樣蛋白 於非阿茲海默症神經變性的大腦積聚，乃狀⑽/ < Alzheimer's Disease，1999年 10月，1(3)，第 183〜193 頁）； 帕金森氏症-精神病複合症（例如請看Schmidt ML及其他六 位學者，關島肌萎縮性側索硬化/帕金森氏症-精神病複合症 28 200916469 的澱粉樣蛋白斑含有類似阿兹海默症和病理性老化之澱粉 樣蛋白斑的A/3，Jc加 (Berl)，1998年2 月，95(2)，第117〜122頁；Ito Η·及其他三位學者，關島帕 金森氏症_精神病複合症之神經纖維纏結含有点-澱粉樣蛋 5 白的 f 證，Neuropathology and Applied Neurobilogy，\99\ 年10月，17(5)，第365〜373頁）；額顳葉型失智症和帕金森 氏症與第17對染色體的關聯性（例如請看Rosso SM及其他 三位學者，具tau突變的遺傳性額顳葉型失智症内tau和澱粉 樣蛋白病理學上的共存現象，dwwa/s ο/' Me ForA· 10 〇/ iSciewce·?，2000年，920，第 115〜119 頁）；嗜銀 顆粒失智症（例如請看Tolnay Μ·及其他四位學者，區別嗜銀 顆粒病與阿茲海默症的低澱粉樣(Α /3 )蛋白斑載量及顯著 的瀰漫性蛋白斑，Neuropathology and Applied ，1999年8 月，25(4)，第 295〜305 頁）；尼曼-15 皮克(Niemann-Pick)病（例如請看Jin LW及其他三位學者，殿 粉樣-点前體蛋白之澱粉樣蛋白片段於尼曼-皮克C型缺陷 神經元内的細胞内積聚與内質體異常有關(mer/caw «/oMrwa/o/Pai/jo/og}；，2004年3 月，164(3)，第 975〜985 頁）； 肌萎縮性側索硬化症（例如請看Sasaki S.及其他一位學者， 2〇卢-澱粉樣前體蛋白於肌萎縮性側索硬化症的免疫反應 性，Jcia (Berl)，1999年5 月，97(5)，第 463〜468頁；TamaokaA.及其他四位學者，肌萎縮性側索硬 化症患者增加皮膚的;殿粉樣/3蛋白，/owrwa/ o/Wewro/ogj；， 2000年8月，247(8)，第 633〜635頁；Hamilton RL及其他一 29 200916469 位學者，阿茲海默症於肌萎縮性側索硬化症的病理學， A^wro/?aMo/〇0ca’2OO4年6 月，107(6)，第 515〜522 頁；Turner BJ及其他六位學者，表現突變超氧化物歧化酶丨轉殖基因小 鼠内腦点-殺粉樣蛋白的積聚，7VewrocAemz_ca/ ， 5 2004年12月，29(12)，第2281〜2286頁）；水腦症（例如請看
Weller RO ’ CNS之腦脊髓液和組織液的病理學：對阿茲海 默症、病原蛋白顆粒病和多發性硬化症的意義，J. 〇/ and Ejc/^r.^/Vewro.，1998 年 10 月，57(10)，第 885〜894頁；SilverbergGD及其他四位學者，阿茲海默症、 10 常壓水腦症和老化於CSF循環生理學的變化：一種假說， ，2003年8 月，2(8)，第 506〜511 頁；Weller R0及其他三位學者，腦澱粉樣血管病變：阿茲海默症之間 質液引流徑路内的Αβ的積聚，ylwwa/·? 〇/ TVew 1WA: Jcai/e所少 ，2000年4 月，903，第 110〜117 頁；Yow 15 HY及其他一位學者，腦血管疾病在測定阿茲海默症内β-澱 粉樣沈積模式中的角色，少a«d TVewraWo/og^，2002年，28，第 149頁；WellerRO及其他四 位學者，腦血管疾病為從老化人腦清除Αβ失效的主要因 f，Annals of the New York Academy of Sciences，2QQ2 年]Λ 20 月，977，第162〜168頁）；下身輕癱（例如請看O’Riordan S 及其他七位學者，早老基因-1突變(E280G)、痙攣性下身輕 癱和顱MRI白質異常，ZVei/ro/ogy，2002年 10月 8 曰，59(7)， 第1108〜1110頁；Matsubara-TsutsuiM.及其他他七位學者， 家族性早發性失智症内早老基因-1突變的分子學證據， 30 200916469
American Journal of Medical Genetics，2002 年 4 月 s 日， 114(3)，第292〜298 ; Smith MJ及其他七位學者，帶有痙擎 性下身輕癱之阿茲海默症的多種表現型，如„α/5 < iVewro/叹y，2001 年，49(1)，第 125〜129頁；Crook R.及其他 . 5 17位學者，由於刪除早老基因-1外顯子9的一種帶有痙擎性 下身輕癱和不尋常蛋白斑之阿茲海默症的突變， MeA’che，1998年4月，4(4)，第452〜455頁）；進行性上目艮 神經核麻痒症（例如請看Barrachina Μ•及其他六位學者， 0'-' .. 、 Barrachina Μ.及其他六位學者，含Kunitz型蛋白酶抑制物的 10 A /5 PP mRNA異構物内伴隨增加冷-殿粉樣蛋白於路易氏體 薇呆病腦反質的沈積，Neurochemistry International，2005 年2月，46(3)’第253〜260頁；PrimaveraJ.及其他四位學者， 非阿茲海默症神經變性内/3-類澱粉的腦積聚，九阶加/ σ/ Alzheimer's Disease > 1999年10月，1(3)，第183〜193頁）； 15 腦内出血(例如請看Atwood CS及其他三位學者，維持血管 完整性和血液供應之腦血管所需的密封劑、抗凝劑和重塑 C : ^ ' 分子，ZiaearcA 肩，2003年9月，43(1)，第 164〜78 頁；LowensonJD及其他兩位學者，蛋白老化：細胞外類澱 粉形成及細胞内修補，7Ve«6?5· CaWovascw/arMei/ieiTze， 20 1994年’ 4(1)，第3〜8頁）；痙攣（例如請看Singleton AB及其 - 他13位學者，攜帶Thrl 13〜114ins早老基因-1突變之早發性 阿茲海默症病例的病理學’ ，2000年12月，123(12章），
第2467〜2474頁）；輕微認知功能損傷（例如請看Gattaz WF 及其他四位學者，血小板麟脂酶A2於阿茲海默症和輕微認 31 200916469 知損傷中的活性，2004年5月，111(5)，第591-601頁；Assini A.及其他14位學者，輕微認知損傷婦女血漿中澱粉樣-/5蛋 白42濃度的增加，，2004年9月14曰，63(5)，第 828〜831頁）；動脈粥樣硬化症（例如請看De Meyer GR及其 5他八位學者，血小板吞噬作用及/5-澱粉樣前體蛋白之處理 作為動脈粥樣硬化症活化巨噬細胞的機制，如·⑽ 心廳^，2002年 6 月 14 日，90(11)，第1197〜1204 頁）。 [0010] 10 的'"⑴所代表可有效治療或預防A/3所導致疾 員hi芳族雜環基，’、“6_至14_員芳族烴環基,，、“5_至1 員方族雜環基，，、“6_ 芳族雜環貞非方族煙環基，，和‘UM-員 衣基化合物被定義如下。 [0011] 15 如 【式81
0
ΗΝ一Ν
或 [0012] 該“6-至14_員
Η. S
指具有6至14個碳原子的單 32 20 200916469 環雙^衣或二環芳族fe環基。該基的較佳實例包括6-至14-員單環、雙環或三環芳族烴環基例如苯基、節基、萘基、 藍香油基(azulenyl)、庚醛烯*(heptalenyl)、聯苯基、苐基 (fluorenyl)、非那琳基(phenaieny|)、菲基（phenanthrenyi)和 5 蒽基（anthracenyl)。 [0013] 該“5-至14-員芳族雜環基，，指具有5至14個碳原子的單 裱、雙環或三環芳族雜環基。該基的較佳實例包括含氮 的芳族雜環基例如吡咯基、吡啶基、嗒畊基' 嘧啶基、吡 10讲基、°比唑啉基、咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、 嘌呤基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、呔啡基 (phthalazinyl)、奈咬基(naphthyridinyl)、。奎喏淋基 、啥β坐琳 基、〜琳基(cinnolinyl)、嗓„定基(pteridinyi)、坐三讲基、 α比讲〇合讲基、。丫 ^定基、啡α定基(phenanthridinyi)、叮α坐基 15 (carbazolyl)、呕啶基(perimidinyi)、啡啉基(phenanthr〇 linyl) 和本甲酸基，（2)含硫的芳族雜環基例如嗟吩基和苯并π塞吩 基，（3)含氧的芳族雜環基例如咬喃基、D比喃基、環戊。比喃 基、苯并呋喃基和異苯并呋喃基；以及(4)含二或多個選自 由氮原子、硫原子和氧原子構成群組之雜原子的芳族雜環 20基例如噻唑基、異噻唑基、笨并噻唑啉基、苯并噻二唑基、 吩°塞讲基、異Df η坐基、咬喃胺基（furazany丨）、吩4 β并基 (phenoxazinyl) '吡唑噚唑基、咪唑噻唑基、噻吩呋喃基、 0夫0南吼11各基和π比°多α号啡基(pyrid〇oxazinyl)。 [0014] 33 200916469 該“6-至14-員非芳族烴環基”指具有6至14個碳原子的 環脂族烴基。該基的較佳實例包括具有6至14個碳原子的環 脂族烴基例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、 環辛基、螺旋[3,4]辛烷基、癸烷基、茚滿基加〇131^1)、四氫 5 萘基、6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯基和1,4-二氫萘基。 [0015] 該“5-至14-員非芳族雜環基”(1)具有5至14個成環原 子；（2)含1至5個雜原子例如成環原子内的氮原子、-0-或 -S-;以及（3)環内可含有一或多個羰基、雙鍵或三鍵，以 10 及不僅指5-至14-員非芳族單環雜環基亦指與芳族烴環基或 飽和烴環基縮合的飽和雜環基或與芳族雜環基縮合的飽和 雜環基。5-至14-員非芳族雜環基的具體實例包括吖丁啶基 環、°比17各烧基環、旅°定基環、氮雜環庚烧基環（azepanyl ring)、唾辛基(azocinyl)環、四氫》夫喃基環、四氫°比喃基環、 15 嗎琳基環、硫碼琳基環、略讲基環、嘆β坐咬基環、二σ号烧 基環、ρ米唾琳基環、嗟坐琳基環、1,2-苯并11比喃基 (benzopyranyl)環、異苯并二氳°比喃基(isochromanyl)環、苯 并二氫°比喃基(chromanyl)環、°引'^朵琳基環、異％卜朵琳基環、 氮雜茚滿基、氮四氫萘基、氮雜苯并二氫吼喃基、四氫苯 20 并呋喃基、四氫苯并噻吩基、2,3,4,5-四氫苯并[b]噻吩基、 3,4-二氫-211-苯并[1)][1,4]二氧雜箪基、茚-1-酮基、6,7-二氫 -5H-環戊。比畊基、6,7-二氫-5H-[1]。比啶基、6,7-二氫-5H-[1] °比°定基、5,6-二鼠-411-¾戊[b]°塞吩基、4,5,6,7-四氮苯弁[b] 噻吩基、3,4-二氫-2H-萘-1-酮基、2,3-二氫異吲哚-1-酮基、 34 200916469 3,4-二氫-2士異喹啉-1-_基和3,4-二氫-211-苯并[1,4]氧雜革 基。 [0016] 取代基A1和A2指下列的基。 5 取代基A1指（1)氫原子；（2)鹵素原子；（3)羥基；（4) 氰基；（5)硝基；（6)可被1至3個選自取代基A2之取代基取 代的C3〜8環烷基；（7)可被1至3個選自取代基A2之取代基 取代的C2〜6烯基；（8)可被1至3個選自取代基A2之取代基 取代的C2〜6炔基；（9) C3〜8環烷氧基；（1〇) C3〜8環烷硫基； 10 (11)甲醯基；（12)可被1至3個選自取代基A2之取代基取代 的C1-6烷羰基；（13)可被1至3個選自取代基A2之取代基取 代的C1〜6烷硫基；（14)可被1至3個選自取代基A2之取代基 取代的C1〜6烧亞績醯基；（15)可被1至3個選自取代基A2 之取代基取代的C1〜6烷磺醯基；（16)羥亞胺基；（17) C1〜6 15 烷氧亞胺基；（18)可被1至3個選自取代基A2之取代基取代 的C1〜6烷基；（19)可被1至3個選自取代基A2之取代基取代 的C1〜6烷氧基；（20)可被1或2個選自取代基A2之取代基取 代的胺基；（21)可被1或2個選自取代基A2之取代基取代的 胺羰基；（22)可被1至3個選自取代基A2之取代基取代的6-• 20 至14-員芳族烴環基；（23)可被1至3個選自取代基A2之取代 - 基取代的5-至14-員芳族雜環基；（24)可被1至3個選自取代 基A2之取代基取代的6_至14_員非芳族烴環基；（25)可被i 至3個選自取代基A2之取代基取代的5_至14_員非芳族雜環 基；（26) C2〜6烯氧基；（27) C2〜6炔氧基；（28) C3〜8環烷亞 35 200916469 橫酿基，（29) C3〜8環院績醯基；（30)-X-A(其中χ代表亞胺 基、-0-或-S-及A代表可被1至3個選自取代基A2之取代基取 代的6-至14-員芳族烴環基或5-至14-員芳族雜環基）、（31) -CO-A(其中A如上述所定義）、（32) =CH-A(其中A如上述所 5定義）、（33)羧基、（34) C1〜6烷氧羰基或(35)疊氮基。 [0017] 取代基A2指（1)氫原子；（2)鹵素原子；（3)經基；（4) 氰基；（5)硝基；（6) C3〜8環烷基；（7) C2〜6烯基；（8) C2〜6 炔基；（9) C3〜8環烷氧基；（1〇) C3〜8環烷硫基；（11)甲醯 10基；（12) C1〜6烷羰基；（13) C1〜6烷硫基；（14) C1〜6烷亞磺 醯基；（15) C1〜6烷磺醯基；（16)羥亞胺基；（17) C1〜6烷氧 亞胺基；（18) C1〜6燒基(其中該C1〜6烧基可被1至3個選自由 鹵素原子、羥基、C1〜6烷氧基、可被1至3個鹵素原子取代 之苯基和可被1至3個鹵素原子取代之吡啶基構成群組的取 15 代基所取代）；（19) C1〜6烷氧基(其中該C1〜6烷氧基可被1 至3個選自由鹵素原子、羥基、C1〜6烷氧基、可被1至3個鹵 素原子取代之苯基和可被1至3個鹵素原子取代之吡啶基構 成群組的取代基所取代）；（20)可被1或2個C1〜6烷基或 C1〜6烷羰基取代的胺基；（21)可被1或2個C1〜6烷基取代的 20 胺羰基；（22) 6-至14-員芳族烴環基；（23) 5-至14-員芳族雜 環基；（24) 6-至14-員非芳族烴環基；（25) 5-至14-員非芳族 雜環基；（26) C2〜6烯氧基；（27) C2〜6炔氧基；（28) 〇3〜8環 烷亞磺醯基；（29) C3〜8環烷磺醯基；（30) -X-A’(其中X代表 亞胺基、或-s-或-s〇2-及A'代表可被1至3個鹵素原子取 36 200916469 代的6-至14-員芳族烴環基或5-至14-員芳族雜環基）； (31)-CO-A'(其中A'如上述所定義）或（32)=CH-A'(其中A'如 上述所定義）]。 [0018] 5 “鹵素原子”指氟、氯、溴、碘等的原子及較佳為氟、 氯或溴原子。 [0019] “C3〜8環烷基”指具有3至8個碳原子的環烷基。該基的 較佳實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基 10 和環辛基。 [0020] “C2〜6烯基”指具有2至6個碳原子的烯基。該基的較佳 實例包括直鏈或支鏈烯基例如乙烯基、丙烯基、1-丙烯基、 異丙烯基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁 15 稀-1 -基和 2-丁;fcfjj-2-基。 [0021] “C2〜6炔基”指具有2至6個碳原子的炔基。該基的較佳 實例包括直鏈或支鏈炔基例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔 基、丁快基、戊炔基和己快基。 20 [0022] “C3〜8環烷氧基”指具有3至8個碳原子其中一個氫原子 被一個氧原子替代的環烷基。該基的較佳實例包括環丙氧 基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基和環辛氧 基。 37 200916469 [0023] “C3〜8環烷硫基”指具有3至8個碳原子其中一個氫原子 被一個硫原子替代的環烷基。該基的較佳實例包括環丙硫 基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基、環庚硫基和環辛硫 5 基。 [0024] “C1〜6烷氧基”指具有1至6個碳原子其中一個氫原子被 一個氧原子替代的烷基。該基的較佳實例包括甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二 10 丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、第二戊氧基、 第三戊氧基、正己氧基、異己氧基、1,2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧氧基、1-曱基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧 基、1，1,2-三甲基丙氧基、1,1,2-三曱基丙氧基、1，1-二曱基 丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,3-二甲基丁 15 氧基、2-曱基戊氧基、3-甲基戊氧基和己氧基。 [0025] “ C1〜6烷硫基”指具有1至6個碳原子其中一個氫原子被 一個硫原子替代的烷基。該基的較佳實例包括甲硫基、乙 硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第三 20 丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、正己硫基和1-甲基丙硫基。 [0026] “C1〜6烷羰基”指具有1至6個碳原子其中一個氫原子被 一個羰基替代的烷基。該基的較佳實例包括乙醯基、丙醯 38 200916469 基和丁醯基。 [0027] “Cl〜6烷亞磺醯基”指具有1至6個碳原子其中一個氫原 子被一個亞磺醯基替代的烷基。該基的較佳實例包括曱基 5 亞磺醯基、乙基甲基亞磺醯基、正丙基亞磺醯基、異丙基 亞磺醯基、正丁基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、第三丁基 亞磺醯基、正戊基亞磺醯基、異戊基亞磺醯基、新戊基亞 磺醯基、正己基亞磺醯基和1-曱基丙基亞磺醯基。 [0028] 10 “C1〜6烷磺醯基”指具有1至6個碳原子其中一個氫原子 被一個磺醯基替代的烷基。該基的較佳實例包括曱磺醯基 和乙礦醯基。 [0029] “C1〜6烷氧亞胺基”指一個氫原子被一個C1〜6烷氧基 15 替代的亞胺基。該基的較佳實例包括甲氧亞胺基和乙氧亞 胺基。 [0030] “C1〜6烷基”指具有1至6個碳原子的烷基。該基的較佳 實例包括直鍵或支鏈烧基例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、 20 正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正 己基、1-甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-曱基 -2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、 2-乙基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。 39 200916469 [0031] “C2〜6烯氧基”指具有2至6個碳原子其中一個氫原子被 一個氧原子替代的烯基。該基的較佳實例包括直鏈或支鏈 的稀氧基例如乙稀氧基、丙稀氧基、1-丙稀氧基、異丙稀 5 氧基、1-丁烯-1-基氧基、1-丁烯-2-基氧基、1-丁烯-3-基氧 基、2-丁烯-1-基氧基和2-丁烯-2-基氧基。 [0032] “C2〜6炔氧基”指具有2至6個碳原子其中一個氫原子被 一個氧原子替代的炔基。該基的較佳實例包括直鏈或支鏈 10 的炔氧基例如乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、丁炔氧 基、戊炔氧基和己炔氧基。 [0033] “C3〜8環烷磺醯基”指具有3至8個碳原子其中一個氫原 子被一個磺醯基替代的環烷基。該基的較佳實例包括環丙 15 磺醯基、環丁磺醯基、環戊磺醯基、環己磺醯基、環庚磺 醯基和環辛磺醯基。 [0034] “C3〜8環烷亞磺醯基”指具有3至8個碳原子其中一個氫 原子被一個亞磺醯基替代的環烷基。該基的較佳實例包括 20 環丙亞磺醯基、環丁亞磺醯基、環戊亞磺醯基、環己亞磺 醯基、環庚亞磺醯基和環辛亞磺醯基。 [0035] “C1〜6烷氧羰基”指其一個氫原子被一個C1〜6烷基取 代的羰基。該基的較佳實例包括乙氧羰基。 40 200916469 [0036]
Ar2被羥基取代之吡啶基的實例為包括下式代表的互 變異構物： [式9] Η
[0037] “下式代表之Het基”的實例為： [式 10]
ίο 其中R3和R4為相同或不同及各代表選自取代基A1的取 代基，或R3和R4與其所連接的碳原子共同形成=CH-A (其中 A代表可被1至3個選自取代基A 2之取代基取代的6 -至14 -員 芳族烴環基或5-至14-員芳族雜環基）、X2代表亞曱基或氧原 子以及na代表0至2的整數，包括下式代表之基： 15丨式11]
41 200916469 其中R和R4為相同或不同及各代表選自取代基的取 代基，或R3和R4與其所連接的碳原子共同形成=(：11_八(其中 A代表可被1至3個選自取代基人2之取代基取代的6_至14_員 芳族烴環基或5-至14-員芳族雜環基）。 5 [0038] “下式代表之Het基，，的實例為： 【式121 )n
其中r3和R4與其所連接的碳原子共同形成=CH-A，包 10 括： [式π]
[0039] “下式代表之Het基，，的實例為： 15 [式14】
42 200916469 其中R5和R6為相同或不同及各代表選自取代基A1的取 代基，X3代表亞曱基或氧原子以及nb代表0至2的整數，包 括： [式15】
其中R5和R6為相同或不同及各代表選自取代基A1的取 代基。 [0040] “下式代表之Het基”的實例為： 10丨式16]
其中nc代表0至3的整數，包括： [式Π]
15 [0041] 43 200916469 “下式代表之Het基”的實例為： [式 18]
其中nd代表0至3的整數，包括： 5 [式19】
[0042] 本發明的“醫藥上可接受鹽類”非僅偈限於通式(I)化合 物所形成的醫藥上可接受鹽，其被用作為A /5導致疾病的預 10 防或治療劑。該鹽類的較佳具體實例包括氫鹵化物（例如氟 化氫、氯化氫、溴化氫和峨化氫）；無機酸鹽（例如硫酸鹽、 硝酸鹽、過氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽）；有機羧 酸鹽（例如醋酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸 鹽和擰檬酸鹽）；有機磺酸鹽（例如甲磺酸鹽、三氟曱磺酸 15 鹽、乙績酸鹽、苯續酸鹽、甲苯石黃酸鹽和掉腦績酸鹽）；胺 基酸鹽（例如天門冬酸鹽和挞胺酸鹽）；季胺鹽；鹼金屬鹽（例 如納鹽和鉀鹽）以及驗土金屬鹽（例如鎂鹽和妈鹽）。 [0043] 接著，將描述本發明的式⑴化合物。 20 在式（I)或其醫藥上可接受鹽的化合物中，佳為經 44 200916469
Cl〜6烷基取代的咪唑基，以及Ar,更佳為經甲基取代的咪唑 基。 [0044] 在式⑴或其醫藥上可接受鹽的化合物中，Ar2較佳為經 5 鹵素原子、羥基或C1〜6烷氧基取代的吼啶基或苯基，Ar2 更佳為經Cl〜6烷氧基取代的苯基或吡啶基，Ar2極佳為經曱 氧基取有的苯基或°比啶基，以及Ar2最佳為經甲氧基取代的 0比0定基。 [0045] 10 在式（I)或其醫藥上可接受鹽的化合物中，X,較佳為 _CRi=CR_2_ ,其中Rl和尺2為相同或不相同及各代表氫原子或 氟原子，以及X!最佳為-CH=CH-。 [0046] 在式⑴或其醫藥上可接受鹽的化合物中，ArJaAr更佳 15 為具有下列的構造式： [式20】
以及最佳為具有下列的構造式： 【式211 45 200916469
[0047] 在式(I)或其醫藥上可接受鹽的化合物中，Het較佳為可 被1或2個選自取代基A1之取代基取代的三唑基； 5 Het較佳為可被1至3個選自取代基A1之取代基取代的 基及以下式為代表： [式22】
其中R3和R4為相同或不同及各代表選自取代基A1的取 10 代基’或R3和R4與其所連接的碳原子共同形成=CH-A (其中 A代表可被1至3個選自取代基A2之取代基取代的6-至14-員 芳族烴環基或5-至14-員芳族雜環基）、χ2代表氧原子或可被 選自取代基Α1之取代基取代的亞甲基及化代表〇至2的整 數； 15 Het較佳為可被1至3個選自取代基A1之取代基取代的 基及以下式為代表： [式 23] 46 200916469
其中R5和R6為相同或不同及各代表選自取代基Al的取 代基，X3代表可被選自取代基A1之取代基取代的亞甲基或 氧原子及nb代表〇至2的整數；
Het較佳為可被1至3個選自取代基A1之取代基取代的 基及以下式為代表： [式 24]
)nc 其中nc代表〇至3的整數；或
Het較佳為可被1至3個選自取代基A1之取代基取代的 基及以下式為代表：
[式 25J
Het更佳為可被⑴個選自取代基A1之取代基取代的 基及以下式為代表： [式 26] 47 200916469
N-n^\ )na 其中R3和R4為相同或不同及各代表選自取代基Α1的取 代基，或R3和R4與其所連接的碳原子共同形成=CH-A(其中 A代表可被1至3個選自取代基A2之取代基取代的6-至14-員 5芳族烴環基或5_至14_員芳族雜環基）、X2代表可被選自取代 基A1之取代基取代的亞曱基或氧原子及na代表〇至2的整 數；以及
Het更佳為可被1至3個選自取代基A1之取代基取代的 基及以下式為代表：
10 [式 27J
其中nc代表〇至3的整數；以及
Het最佳為可被1至3個選自取代基A1之取代基取代的 基及以下式為代表： 15丨式28】
48 [0048] 200916469 構成取代基A1之基較佳為（1)氫原子；（2)鹵素原子； (3)羥基；（4)氰基；（5)硝基；（6)可被1至3個選自取代 基A2之取代基取代的C3〜8環烷基；（7)可被1至3個選自取 代基A2之取代基取代的C2〜6烯基；（8)可被1至3個選自取 5 代基A2之取代基取代的C2〜6炔基；（9) C3〜8環烷氧基；（10) C3〜8環烷硫基；（11)甲醯基；（12)可被1至3個選自取代基 A2之取代基取代的C1〜6烷羰基；（13)可被1至3個選自取代 基A2之取代基取代的C1〜6烷硫基；（14)可被1至3個選自取 代基A2之取代基取代的C1〜6烷亞磺醯基；（15)可被1至3 10 個選自取代基A2之取代基取代的C1〜6烷磺醯基；（16)羥亞 胺基；（17) C1〜6烷氧亞胺基；（18)可被1至3個選自取代基 A2之取代基取代的C1〜6烷基；（19)可被1至3個選自取代基 A2之取代基取代的C1〜6烷氧基；（20)可被1或2個選自取代 基A2之取代基取代的胺基；（21)可被1或2個選自取代基A2 15 之取代基取代的胺羰基；（22)可被1至3個選自取代基A2之 取代基取代的6-至14-員芳族烴環基；（23)可被1至3個選自 取代基A2之取代基取代的5-至14-員芳族雜環基；（24)可被 1至3個選自取代基A2之取代基取代的6-至14-員非芳族烴 環基；（25)可被1至3個選自取代基A2之取代基取代的5_至 20 14-員非芳族雜環基；（26) C2〜6烯氧基；（27) C2〜6炔氧基； (28) C3〜8環烷亞磺醯基；（29) C3〜8環烷績醯基、（3〇) -X-A(其中X代表亞胺基、-0-或-S-及A代表可被1至3個選自 取代基A2之取代基取代的6-至14-員芳族烴環基或5至14_ 員芳族雜環基）；（31) -CO-A(其中A如上述所定義）；（Μ) 49 200916469 =CH-A(其中A如上述所定義）；（33)羧基；（34)C1〜6烷氧羰 基以及(35)疊氮基。 構成取代基A1之基更佳為（1)氫原子；（2) _素原子； (3)羥基；（4)氰基；（5)可被丨至3個選自取代基a2之取代 5基取代的C3〜8環烧基；（6)可被1至3個選自取代基A2之取 代基取代的C1〜6烷基；（7)可被丨至3個選自取代基A2之取 代基取代的6-至14-員芳族烴環基；可被丨至3個選自取 代基A2之取代基取代的5_至14_員芳族雜環基；（9)可被i 至3個選自取代基A2之取代基取代的6_至14-員非芳族烴環 10基；（1〇)可被1至3個選自取代基A2之取代基取代的5-至14-員非芳族雜環基；（11) -X-A (其中X代表亞胺基、-〇-或-S-及A代表可被1至3個選自取代基A2之取代基取代的6-至14-員芳族烴環基或5-至14-員芳族雜環基）；（12)=CH-A(其中A 代表可被1至3個選自取代基A2之取代基取代的6-至14-員 15芳族烴環基或5-至14-員芳族雜環基）以及（13)疊氮基。 [0049] 當取代基A1為6-至14-員芳族烴環基或5-至14-員芳族 雜環基時，構成取代基A2之基更佳為（1)氫原子；（2)鹵素 原子；（3)羥基；（4)氰基；（5)硝基；（6) C3〜8環烷基；（7) 20 C2〜6烯基；（8) C2〜6炔基；（9) C3〜8環烷氧基；（10) C3〜8 環烷硫基；（11)甲醯基；（12) C1〜6烷羰基；（13) C1〜6烷硫 基；（14) C1〜6烷亞磺醯基；（15) C1〜6烷磺醯基；（16)羥亞 胺基；（17) C1〜6烷氧亞胺基；（18) C1〜6烷基(其中該C1〜6 烷基可被1至3個選自由鹵素原子、羥基、C1〜6烷氧基、可 50 200916469 被1至3個i素原子取代之苯基和可被1至3個鹵素原子取代 之°比啶基構成群組的取代基所取代）；（19) C1〜6烷氧基（其 中該C1〜6烷氧基可被1至3個選自由鹵素原子、羥基、C1〜6 烷氧基、可被1至3個鹵素原子取代之苯基和可被1至3個鹵 5 素原子取代之°比。定基構成群組的取代基所取代）；（20)可被 1或2個C1〜6烷基或C1〜6烷羰基取代的胺基；（21)可被1或2 個Cl~6烷基取代的胺羰基；（22) 6-至14-員芳族烴環基；（23) 5-至14-員芳族雜環基；（24) 6-至14-員非芳族烴環基；（25) 5-至14-員非芳族雜環基；（26) C2〜6烯氧基；（27) C2〜6炔氧 10 基；（28) C3〜8環烷亞磺醯基；（29) C3〜8環烷磺醯基；（30) -X-A'(其中X代表亞胺基、_〇_或_s-或-S02-及A，代表可被1 至3個鹵素原子取代的6-至14-員芳族烴環基或5-至14-員芳 族雜環基）；（31)-CO-A，（其中A，如上述所定義）以及 (32)=CH-A’(其中A’如上述所定義）； 15 構成之基更佳為（1)氫原子；（2)鹵素原子；（3)硝基； (4) C1〜6燒羰基；（5) C1〜6烷硫基；（6) C1〜6烷磺醯基；（7) C1〜6烷基（其中該C1〜6烷基可被1至3個選自由鹵素原子、羥 基、C1〜6烷氧基、可被1至3個鹵素原子取代之苯基和可被1 至3個_素原子取代之。比咬基構成群組的取代基所取代）；⑻ 20 C1〜6炫氧基（其中該C1〜6炫氧基可被⑴個選自由齒素原 子、羥基、C1〜6烷氧基、可被〖至3個鹵素原子取代之苯基 和可被1至3個齒素原子取代之·定基構成群組的取代基所 取代）’（9)可被1或2個C1〜6烧基或C1〜6烧幾基取代的胺基 及(23) 5-至14-員芳族雜環基；以及 51 200916469 構成之基最佳為（1)氫原子；（2)鹵素原子；（3) C1〜6 烧基（其中該C1〜6炫·基可被1至3個選自由鹵素原子和C1〜6 烧氧基構成群組的取代基所取代）；（4) C1〜6炫氧基(其中該 C1〜6烷氧基可被鹵素原子所取代）。 5 [0050] 當取代基A1為6-至14-員非芳族烴環基或5_至14-員非 芳族雜環基時，構成取代基A2之基更佳為（1)氫原子；（2) 鹵素原子；（3)羥基；（4)氰基；（5)硝基；（6) C3〜8環烷基； (7) C2〜6烯基；（8) C2〜6炔基；（9) C3〜8環烷氧基；（10) C3〜8 10 環烷硫基；（11)曱醯基；（12) C1〜6烷羰基；（13) C1〜6烷硫 基；（14) C1〜6烷亞磺醯基；（15) C1〜6烷磺醯基；（16)羥亞 胺基；（17) C1〜6烷氧亞胺基；（18) C1〜6烷基(其中該C1〜6 烧基可被1至3個選自由鹵素原子、羥基、C1〜6烷氧基、可 被1至3個_素原子取代之苯基和可被1至3個鹵素原子取代 15之。比咬基構成群組的取代基所取代）；（19) C1〜6烷氧基(其 中該C1〜6烷氧基可被1至3個選自由鹵素原子、羥基、C1〜6 燒•氧基 '可被1至3個_素原子取代之苯基和可被丨至3個鹵 素原子取代之"比啶基構成群組的取代基所取代）；（2〇)可被 1或2個C1〜6院基或C1〜6烷羰基取代的胺基；（21)可被丨或2 2〇個C1〜6烷基取代的胺羰基；（22) 6-至14-員芳族烴環基；（23) 5_至14_員芳族雜環基；（24) 6-至14-員非芳族烴環基；（25) 5-至員非芳族雜環基；（26) C2〜6烯氧基；（27) C2〜6炔氧 基；（28) C3〜8環烷亞磺醯基；（29) C3〜8環烷磺醯基；（3〇) X A (其中X代表亞胺基、_〇_或_s_或_8〇2_及a’代表可被1 52 200916469 至3個鹵素原子取代的6_至14_員芳族烴環基或5至14_員芳 族雜環基）；（3丨)-C〇-A，(其中A，如上述所定義）及(32)=ch_ A， (其中A'如上述所定義）；以及 構成之基更佳為（1)氫原子；（2) ci〜6烷羰基；（3) C1〜6 .5烷基(其中該C1〜6烷基可被1至3個選自由鹵素原子、羥基、 C1〜6烷氧基、可被1至3個鹵素原子取代之苯基和可被丨至3 個鹵素原子取代之°比。定基構成群組的取代基所取代）；（4) 6_ 至14-員芳族烴環基；（5) -X-A，(其中X代表亞胺基、_〇_或_8_ 或-S〇2-及A'代表可被1至3個卣素原子取代的6_至14員芳 10族烴環基或5-至14-員芳族雜環基）及(6)_c〇_A，(其中a,如上 述所定義）。 [0051] 至少一種選自下列群組的化合物或其醫藥上可接受鹽 特別適合及有效作為点-澱粉樣蛋白導致疾病例如阿茲海 15默症、老年癌呆症、唐氏症或殿粉樣變性病的治療或預防 劑。 1) (-)-8-(3-氟苯基）-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[i，5-a] 0比σ定； • 20 2) (-)-8-(4-異丙苯基)-2-{(Ε)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 _1!^-咪0坐-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唾[丨,5-3] °比咬； 3)㈠-8-(4-氟-2-曱氧曱基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-0米唾-1-基）苯基]乙豨基卜5,6,7,8-四氫[1，2,4] 53 200916469 三0坐[1,5-3]°比咬； 4) (-)-8-(2-氣苯基）-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基 -1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1,5-3] °比σ定-8 -紛， 5 5) (-)-8-(3,5-二氣苯基)-2-{(Ε)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1，54] 吡啶-8-酚； 6) 8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪 «坐-1-基）苯基]乙烯基}-6-曱基-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑 10 [1，5-&]°比啶； 7) 8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪 唑-1-基）苯基]乙烯基}-7-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 [l,5-a]n 比。定； 8) (-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯 15 基]乙烯基}-7-苯基-6,7-二氫-5H-。比咯[l,2-b][l,2,4]三唑； 9) (-)_2-{(E)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡 咬-2-基]乙烯基卜8-(3,4,5-三氟苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三 唾[l,5-ahb咬； 10) (-)-8-(3,4-二說苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基 20 _1士咪11坐-1-基）吡啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 [l，5-a]°比。定； 11) (-)-8-(4-氟苯基）_2_{(e)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基 _1H_咪。坐-1·基）吡啶-2-基]乙烯基卜5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 [l,5-a]e比咬； 54 200916469 12) (-)-8-(3-氣-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-曱氧基-5-(4-曱 基-111-咪唑-1-基）吼啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三 0坐[l,5-a]a 比咬； 13) (+)-8-(2,4,5-三氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲 5 基-1H-咪唑-1-基）吼啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三 π坐[1,5-a]0 比 °定； 14) (+)-8-(2,5-二氟苯基）-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）吼啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三 0坐[1,5-3]吼〇定； 10 15) (-)-8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲 基-1沁咪唑-1-基）°比啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三 °坐[l，5-a]a 比 °定； 16) (-)-8-(2-氣-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱 基-111-咪唑-1-基）°比啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三 15 β坐[1,5-3]αΛσ定； 17) (+)-8-(3-氟苯基）-2-{(Ε)-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基 -111-咪唑-1-基）。比啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 [l,5-a]0tbo^ ； 18) (-)-8-(2-氯苯基）-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基 20 -1H-咪唑-1-基）吼啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 [l,5-a]°tb^ ； 19) (-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基V比 啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氳[1，2,4]三 0坐[l，5-a]a 比咬； 55 200916469 20) (+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） °比°定-2-基]乙烯基}_8-(萘-1-基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三°坐 [1,5-a]0 比咬； 21) (-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）〇比 5 °定_2-基]乙烯基}-8-苯基-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[1,5-3]口比 啶； 22) (-)-8-(4-氯苯基）-2-{(Ε)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基 -1H-咪唾-1-基）η比啶_2_基]乙烯基}_8_苯基_5,6,7,8_四氫 [1,2,4]三。坐[l，5-a]° 比咬； 10 23) (+)-8-(4-氟苯基）-2-{(E)-2-[5-曱氧基-6-(4-曱基 _1H-咪唑-1-基）吡啶-3-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 [l，5-a]° 比咬； 24) (-)-8-(4-氣苯基）_2-{(e)-2-[5-曱氧基-6-(4-曱基 米唾-1-基）α比咬_3_基]乙烯基苯基_5,6 7,8_四氫 15 [1，2,4]三嗤[l，5-a]a 比 ί定； 25) (+)-8-(3,4-二氟苯基)_2_{(E)_2_[5_ 甲氧基 _6_(4_ 甲 基-1H-咪唑-1-基）吡啶_3_基]乙烯基卜5 6 7 8四氫[丨二川三 °i.[l,5-a]Dtb^ ; 26) (-)-2-{(Ε)·2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡 2〇咬-3-基]乙烯基卜8_(3,4,5_三氟苯基氮⑴2,4^ 唑[l，5-a]吡啶-8-甲腈； 27) ㈠-8-(4-氣苯基）_2_{⑹_2_[6_甲氧基_5 (4_甲基 -1H-味唾-1-基⑷定士基]乙烯基卜5 6二氫_8H_[i 2 4]三唑 [5，l-c] [1,4]噚畊； 56 200916469 28) (-)-8-(2,3-二氣苯基)_2_{(E)_2_[6_ 甲氧基_5_(4-甲基 -111-13米°坐-1-基）'1比。定-2-基]乙烯基}_5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾 [1,5-a]吡啶； 29) (-)-8-(2-氟-3-甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-曱氧基-5-(4- 5曱基-1H-13米备1-基）吼啶-2-基]乙烯基卜5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三。坐[1,5-a]吼。定； 30) (-)-8-(2-三氟甲氧苯基)_2_{(e)_2-[6-甲氧基-5-(4- 甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶_2_基]乙烯基卜5,6,7,8_四氯 三唾[1,5-ap比咬； 10 31) (-)-8-(2-三氟曱基-4-氟苯基）_2-{(E)-2-[6-甲氧基 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶_2_基]乙烯基}_5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三°坐[1，5-3]°比咬； 32) (-)-8-(2-二氟甲氧苯基)_2-{(e)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶_2_基]乙烯基}_5,6,7,8_四氫[1,2,4] 15 三嗤[l,5-a]°比咬； 33) (-)-8-(2-溴苯基）-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基比啶-2-基]乙烯基卜5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 [1,5-a]吡啶；以及 34) (-)-8-(3-氟-2-曱基苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-2〇甲基-1H-咪唑-1-基）咬啶-3-基]乙烯基}-8-(4-三氟甲基苯 基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三。坐[1，5-&]°比11定： 35) (-)-2-{(E)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯 基]乙烯基）-8-(2-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑 [l，5-a]°比咬； 57 200916469 36) (-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）笨 基]乙烯基}-7-(2-三氟甲基苯基）-6,7-二氫-5H-吼咯[1,2-b] [1,2,4]三唑； 37) (-)-8-(5-氟-2-三氟甲基苯基）-2- {(E)-2-[6-甲氧基 5 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基比啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三《坐[1，5-3]°比。定； 38) (5R,8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吼啶-2-基]乙烯基}-5-甲基-8-(2-三氟曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1，5-&]吼啶； 10 39) (S)-2-{(E)-2_[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 吼啶-1-基]乙烯基}-7-(2-三氟曱基苯基)-6,7-二氫-5H-。比嘻 [l,2-b][l，2,4]三唑；以及 40) (S)-7-(5-氟-2-二氟曱基本基）-2-{(E)-2-[6-甲氧基 -5-(4-甲基-1H-0米〇坐-1-基）11比咬-1-基]乙稀基卜6,7-二氫-5H· 15 °比洛[1,2-1)][1,2,4]三。坐。 [0052] 下文將詳述製造本發明通式(I)化合物的方法。 以通式(I)代表該化合物： [式 291
其中例如根據下述一般製備法1至8之方法合成如上文 所定義的An、Ai*2、XjoHet。明顯地，為易於製備本發明 的化合物，該方法包含利用於各步驟中適當選擇熟習本領 ⑴ 58 20 200916469 域技術者所習知之保護基的保護反應及去保護反應步驟 (請看T. Greene等人，“夯譏合成户的餒護，Johnn Wiley & Sons公司，紐約，1981年）。亦明顯地，為易於製備本發 明的化合物，藉由熟習本領域技術者所習知適用於各步驟 5 之技術例如分儲結晶法或管柱層析法可從該化合物、根據 不對稱碳原子的光學異構物、立體異構物和互變異構物所 產生的全部異構物及異構混合物例如幾何異構物而被製備 成單一化合物。 [0053] 10丨一般製備法1】 下列將說明本發明通式（I)化合物所通常使用的一般製 備法1。 [式 30]
15 在該式中，下列為其部分的構造（式III-3、111-4、III-6、 111-7^111-8)： [式31】 59 200916469
係對應上述Het的部分構造； 其中Αη、Ar2和\如上述所定義；&、χ6、Υι〇和Υιι 為相同或不同及各代表碳原子、氮原子或硫原子；Ri〇、Rh 5和R為相同或不同及代表選自上述可選擇性形成一環之 取代基A1的基；L!代表鹵素原子例如氯、溴或碘原子、磺 酸鹽例如曱磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽，或羥 基，L2代表鹵素原子例如氣、溴或峨原子、石黃酸鹽例如甲 磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或三氟曱磺酸鹽、硼酸或硼酸鹽例 10如棚酸頻哪醇酯；X4代表碳原子或氧原子；nd、ne、ni和 nj各代表1至2的整數；以及nl代表〇至2的整數。 [0054] 上述一般製備法1的方法包括於步驟丨_丨中縮合羧酸化 a物（1)與化合物(2a)而將該羧酸化合物（1)轉化成目旨化合物 15 (3)以及於步驟丨_2中反應該酯化合物（3)與氨、銨鹽或曱醯胺 以製備通式屮9)化合物；步驟1-3中一種反應通式(1-9)化合 物與化合物(2b)以製備通式(1-4)化合物的方法；步驟1-4中 一種反應該酯化合物(3)與氨、銨鹽或甲醯胺而將該酯化合 物（3)轉變成噚唑化合物（21)及然後於步驟1-5中反應該哼唑 20化合物（21)與胺化合物（22)以製備通式（1-4)化合物的方 法’步驟丨·6中一種從通式(1-9)化合物製備通式(1-6)化合物 或通式(1-7)化合物的方法；步驟1-7中一種從噚唑化合物(21) 200916469 製備通式(1_6)化合物或通式㈣化合物的方法；步驟I-8中 種從義化合物(3)和氨、敍鹽或甲醯胺製備通式㈣)化 口物的方法，以及於步驟㈠中―種從十坐化合物⑼製備 通式(1-8)化合物。 5 [0055] 丨製備通式(1-6)化合物或通式(1_7)化合物】 根據步驟1-6藉由分子内環化反應可從通式(1_9)化合 ⑯製備通式(Ι·6)化合物或通式(1_7)化合物。明確而言，步 驟1-6的分子内環化反應可利用述於許多文件中的已知方 10法例如Ν-院基化反應(例如請看乂 , 1977年第 42卷，第3925頁）。亦可根據步驟丨_7藉由分子内環化反應從 °号°坐化合物（21)製備該化合物。明確而言，步驟ι_7可利用 形成三吐或咪唾環及在有或無氮原子源的同時環化該第二 環的方法（例如請看猶環允合勿的允學，咪唑及衍生物，第 15 1章第33頁，加尸以/以；！，1953年）。 [0056] 步驟1-6的方法較佳為例如在溶劑内攪拌通式（1_9)化 合物與相對該通式(1-9)化合物1.0至10.0當量的鹼，其中Xi 為-CR1=CR21-及R21代表經鹵素原子取代的Cl〜6烧基或經 ' 20鹵素原子取代的C1〜6烷氧基，或R11代表C1〜6烷基(其中該 ' C1〜6烧基被鹵素原子所取代、C1〜6烷氧基被鹵素原子所取 代或C1〜6烷胺基被鹵素原子所取代）。使用之鹼視起始材料 而定及無特殊限制。驗的較佳實例包括驗金屬氫化物（例如 氫化鈉和氫化經）、驗金屬鹽（例如碳酸鉀、碳酸鈉和$炭酸 61 200916469 絶）、金屬炫氧化物(例如甲氧化鈉和第三丁基卸）以及有機 金屬鹽（例如鋰二異丙醯胺和鋰六甲基二矽氮烷）。使用之溶 劑視起始材料而定以及在不影響反應和可溶解起始材料2 某種程度之下並無特殊的限制。溶劑的較佳實例包括喊溶 5劑例如四氫吱喃、1,4-二4院和二乙喊；幽化溶劑例如二I 甲烧、1,2-二氣乙烧和氯仿；極性溶劑例如N，N_二甲基曱醯 胺和N-甲基吼咯啶酮；非極性溶劑例如甲苯和苯；以及其 混合物。反應溫度為在不形成有害副產物之下可完成咳反 應的溫度及較佳為例如-78°C至20(TC。在較佳的反應條件 10之下，該反應可在1至24小時内完成，以及可藉由已知的層 析技術監控該反應的進行。可藉由熟習本領域技術者已知 的技術例如習知的層析技術、萃取或/及結晶法移除該有宝 副產物。 [0057] 15 步驟1-7的方法較佳為例如在溶劑内授拌g唾化合物 (21)與相對該哼唑化合物（21) 1.0至1〇〇當量的氨或銨鹽例 如醋酸敍，其中Χι為-CR=CR21-及R21代表經_素原子取代 的C1〜6烷基或經鹵素原子取代的C1〜6烷氧基，或Rii代表 C1〜6烷基（其中該C1〜6烷基被鹵素原子所取代、C1〜6烷氧 20基被鹵素原子所取代或C1〜6烷胺基被鹵素原子所取代）。步 驟1-7亦可為在溶劑内攪拌噚唑化合物（21)的方法，其中X! 為-CR1=CR21-及R21代表經胺基取代的C1〜6烷基或經胺基 取代的C1〜6烷氧基’或R"代表C1〜6烷基（其中該ci〜6烷基 被胺基所取代、C1〜6烧氧基被胺基所取代或C1〜6烷胺基被 62 200916469 胺基所取代）。使用之溶劑祇要不影響反應和可溶解起始材 料至某種程度之下並無特殊的限制。溶劑的較佳實例包括 非極性溶劑例如甲苯和苯；醇溶劑例如f醇和乙醇；有機 酸例如醋酸；水；及其混合物。反應溫度為在不形成有害 5副產物之下可元成β亥反應的溫度及較佳為例如室溫至250 °C。在較佳的反應條件之下，該反應可在丨至24小時内完 成，以及可藉由已知的層析技術監控該反應的進行。可藉 由熟習本領域技術者已知的技術例如習知的層析技術、萃 取或/及結晶法移除該有害副產物。 10 [0058]
[製備通式(1-8)化合物J 根據步驟1-8利用例如氨、銨鹽或曱醯胺作為氮源可從 酯化合物（3)製備通式(1_8)化合物。亦可根據步驟丨_9利用例 如氨、銨鹽或甲醯胺作為氮源從哼唑化合物(21)製備該化合 15物。明確而言，步驟丨_8或步驟1-9視起始材料而定以及祇要 具有類似的反應條件之下並無特殊的限制。述於許多文獻 中的已知方法可被用於該反應（例如請看#環允合勿的允 學，咪唑及衍生物，第I章第33頁，/«βπ尸幼仏/j, 1953年）。 該反應方法較佳為例如在溶劑内攪拌酯化合物（3)或噚唑化 2〇合物（21)和相對該酯化合物（3)或噚唑化合物（21)丨〇至 100.0當蕙的氨或銨鹽例如醋酸銨。使用之溶劑抵要不影鲤 反應和可溶解起始材料至某種程度之下並無特殊的限制。 '合d的較佳實例包括非極性溶劑例如甲苯和笨；醇溶劑例 如曱醇和乙醇；有機酸例如醋酸；水；及其現合物。可選 63 200916469 擇性地使用曱醯胺作為氮原子源及溶劑。反應溫度為在不 形成有害副產物之下可完成該反應的溫度及較佳為例如室 溫至250°C。該反應若在密閉容器内進行時可提高其產量。 在較佳的反應條件之下’該反應可在1至24小時内完成，以 5 及可藉由已知的層析技術監控該反應的進行。可藉由熟習 本領域技術者已知的技術例如習知的層析技術、萃取或/及 結晶法移除該有害副產物。 [0059] [製備通式(I-4)化合物] 10 根據步驟丨-3藉由通式（1-9)化合物與通式（2b)化合物的 反應可製備通式（1-4)化合物。明確而言，步驟ι_3可利用述 於許多文獻中的已知方法例如N-烷基化反應（例如請看乂 〇/ ’ 19了7年’第42卷第3925頁）或N-芳基化反應（例 如請看《/. o/Og.CAem.，2001年，第 66卷第 7892頁；J. 15 Ckw.，1981年，第 24 卷第 1139 頁；或/. o/Md ，1991 年，第39卷第2671頁）。 [0060] N-烷基化反應的方法較佳為例如於相對通式（1-9)化合 物1.0至1〇.〇當量之鹼的溶劑内攪拌通式（1-9)化合物與相對 20 通式(1-9)化合物1.0至10.0當量的化合物(2b)，其中L2代表鹵 素原子例如氯、溴或碘原子或磺酸鹽例如甲磺酸鹽、對甲 苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽。使用之鹼視起始材料而定及無 特殊限制。鹼的較佳實例包括鹼金屬氫化物（例如氫化鈉和 氫化链）、驗金屬鹽（例如碳酸鉀、碳酸納和礙酸铯）以及金 64 200916469 屬烧氧化物(例如甲氧化鈉和第三丁氧化卸)。使用之溶劑視 起始材料而定以及在不影響溶劑反應和可溶解起始材料至 某種程度之下並無特殊的限制。溶劑的較佳實例包括鍵溶 劑例如四氫吱喃、M-二啊和二乙崎化溶劑例如二氯 5甲烧、1,2-二氯乙烧和氯仿；極性溶劑例如N，N_二甲基甲酸 胺和N-甲基°比略咬酮；非極性溶劑例如甲苯和苯；以及其 混合物。反應溫度為在不形成有害副產物之下可完成該反 應的溫度及較佳為例如(TC至細。C。在較佳的反應條件之 下、亥反應可在1至24小時内完成，以及可藉由已知的層析 1〇技術監控該反應的進行。可藉由熟習本領域技術者已知的 技術例如習知的層析技術' 萃取或/及結晶法移除該有害副 產物。 [0061] N-芳基化反應可為(i)烏耳曼⑽_n)反應；⑻利用 15銅化合物之芳基微衍生物的偶合反應；或㈣親核取代 反應。 [0062] 在⑴烏耳曼反應實例中的反應條件並無特殊的限制。 烏耳曼反應的方法較佳為於相對通式(Ι·9)化合物g 〇 20當量之銅試劑例如銅'Μ㈣魏銅與相對通式㈣化 合物1.0至则當量之驗的溶劑内授掉通式(1_9)化合物盘相 對通式㈣化合物u至10.0當量的化合物㈣，其中L2代表 鹵素原子例如氣、漠或峨原子。使用之驗視起始材料而定 及無特殊限制。驗的較佳實例包括驗金屬鹽（例如碳酸鉀、 65 200916469 碳酸鈉、醋酸鉀、醋酸鈉和碳酸铯）以及金屬烷氧化物（例如 曱氧化鈉和第三丁氧化鉀）。使用之溶劑視起始材料、試叫 等而定以及在不影響溶劑反應和可溶解起始材料至某種浐 度之下並無特殊的限制。溶劑的較佳實例包括醚溶劑例如 5四氫呋喃、二噚烷和二乙醚；鹵化溶劑例如二氣甲烷、 1，2-二氣乙烷和氣仿；醇溶劑例如戊醇和異丙醇；極性溶叫 例如N，n_二甲基甲醯胺和N-甲基吡咯啶酮；非極性溶劑例 如甲笨、苯和二氣苯；以及其混合物。反應溫度為在不形 成有害副產物之下可完成該反應的溫度及較佳為例如室、 10至20〇°C。在較佳的反應條件之下，該反應可在丨至24小時 内完成，以及可藉由已知的層析技術監控該反應的進行。 可藉由熟習本領域技術者已知的技術例如習知的層柝技 術、萃取或/及結晶法移除該有害副產物。 [0063] 15 该（11)利用銅化合物之芳基硼酸衍生物的偶合反旄較 佳方法為例如於相對通式（!-9)化合物〇.〇1至ί ο當量之鋼1 劑例如銅、溴化銅或碘化銅與相對通式（1_9)化合物1 〇至 10.0當量之鹼的溶劑内攪拌通式(1_9)化合物與相對通式屮9) 化合物1.0至10.0當量的化合物(2b)，其中L2代表硼酸或堋酸) 20鹽例如硼酸頻哪醇酯。使用之鹼視起始材料、溶劑而定^ 及祗要不影響該反應並無特殊的限制。鹼的較佳實例包括 有機鹼例如三乙胺、吡啶和四甲基乙二胺；鹼金屬鹽例如 碳酸鉀、碳酸鈉、醋酸鉀、醋酸鈉和碳酸鉋；以及金屬烷 氧化物例如甲氧化鈉和第三丁氧化鉀。使用的銅試劑視起 66 200916469 始材料而定及無特殊限制。鋼㈣ 和二1 -經基-雙[(N，N，n，，n，· 貫例包括醋酸銅 物。使用之溶劑視起始材 土 6二胺）鋼_氯化 應和可溶解起始材料至某種程定以及在不影響反 5 10 15 20 劑的較佳實例包_溶劑例如四又^無特殊的限制。溶 醚；齒化溶劑例如二氯甲烷、^、M_二料和二乙 劑例如醋酸乙酯、Nn二 氯乙烷和氯仿丨極性溶 非極性溶劑例如甲苯；和=胺和N砰基，酮； 溫度為在不形成有害副產物之下可完2其混合物。反應 佳為例如室溫至20(TC。反應時;的溫度及較 ”：果以及在…壓或氣流下進行反應 =。、較佳的反應條件之下，該反應可在1至24小時内完 成’以及可精由已知的層析技術監控該反應 、 由熟習本領域技術者已知的技術例如習知的層析 取或/及結晶法移除該有害副產物。 斤技術、卒 rnn^di 在㈣親核取代反應中，較佳為在有或無相對通 化合物1.0至5.0當量之鹼的溶劑内攪拌通式（1义化二物與 相對通式(1-9)化合物2.0至5.0當量的化合物(2b)，其代 表_素原子例如氯、溴或碘原子或磺酸鹽例如甲磺酸越2、 對甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽。使用之鹼視起始=二=定 及無特殊限制。驗的較佳實例包括氫化納、氫氣化鈉磬 氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸铯、碳酸鋇、 一 C* σ疋、二曱 基0比啶（lutidine)和三乙胺。使用之溶劑視起始特料而定以 67 200916469 及在不影響反應和可溶解起始材料至某種程度之下並無特 殊的限制。溶劑的較佳實例包括乙腈、四氫呋喃、二甲亞 礙、n，n_二甲基甲醯胺和义甲基各销。驗可選純^ 被用作為溶劑。反應溫度為在不形成有害副產物之下可完 5成該反應的溫度及較佳為例如室溫至15(TC。在較佳的反$ 條件之下’該反應可在1至24小時内完成，以及可藉由已^ 的層析技術監控該反應的進行。可藉由熟習本領域技術者 已知的技術例如習知的層析技術、萃取或/及結晶法移除該 有害副產物。 ' 10 [0065] 根據步驟1-5可藉由噚唑化合物（21)與胺化合物（22)的 反應製備通式(1-4)化合物。明確而言，步驟卜視起始材料 而定以及祗要具有類似的反應條件之下並無特殊的限制。 述於許多文獻中的已知方法可被用於該反應（例如請看雜 15環允合场，第5卷，Wiley，紐約紐約市，195〇年，第214頁）。 較佳為例如在溶劑内攪拌噚唑化合物（21)與相對噚唑化合 物（21)1.〇至1〇〇.〇當里的胺化合物（22)。使用之溶劑祇要不 影響反應和可溶解起始材料至某種程度之下並無特殊的限 制。溶劑的較佳實例包括醚溶劑例如四氫呋喃、〖，冬二^等烧 20和二乙醚；鹵化溶劑例如二氣曱烷、1，2-二氣乙烷和氯仿； 醇溶劑例如戊醇和異丙醇；極性溶劑例如Ν,Ν-二甲基曱醯 胺和Ν-甲基吡咯啶酮；非極性溶劑例如甲苯、苯和二氣苯； 有機酸例如醋酸；水；及其混合物。被反應的胺化合物（22) 可被用作為溶劑。反應溫度為在不形成有害副產物之下可 200916469 凡成遠反應的溫度及較佳為例如室溫至200°c。在較佳的反 應條件之下，該反應可在1至24小時内完成，以及可藉由已 知的層析技術監控該反應的進行。可藉由熟習本領域技術 者已知的技術例如習知的層析技術、萃取或/及結晶法移除 5 該有害副產物。 [0066] [製備通式(I-9)化合物j 根據例如步驟1 -2利用氨、銨鹽或甲醯胺作為氮原子源 可從酯化合物(3)製備通式(1_9)化合物。明確而言，步驟12 10視起始材料而定以及祗要具有類似的反應條件之下並無特 殊的限制。述於許多文獻中的已知方法可被用於該反應(例 如'^看猶硬死合场的允學，咪β坐及衍生物，第I章第3 3頁， 戶幼’丨953年）。該反應方法較佳為例如在溶劑内 攪拌酯化合物（3)與相對該酯化合物（3)1.〇至100.0當量的氨 I5或銨鹽例如醋酸銨。使用之溶劑祗要不景多響反應和可溶解 起始材料至某種程度之下並無特殊的限制。溶劑的較佳實 例包括非極性溶劑例如甲苯和苯；醇溶劑例如曱醇和乙 醇，有機酸例如醋酸；水；及其混合物。可選擇性地使用 甲醯胺作為氮原子源及溶劑。反應溫度為在不形成有害副 20產物之下可元成该反應的溫度及較佳為例如室溫至250 C。該反應若在密閉容器内進行時可提高其產量。在較佳 的反應條件之下，該反應可在124小時内完成以及可藉 由已♦的層析技術監控該反應的進行。可藉由熟習本領域 技術者已知的技術例如習知的層析技術、萃取或/及結晶法 69 200916469 移除該有害副產物。 [0067] [製傷醋化合物(3)1 根據步驟Μ藉由羧酸化合物（1)與化合物(2a)的縮合反 5應製備酯化合物(3)。明確而言，步驟1-1視起始材料而定以 及祗要具有類似的反應條件之下並無特殊的限制。述於許 多文獻中的已知方法可被用於該反應。反應的較佳實例包 括⑴羧酸化合物（1)與化合物(2a)的親核取代反應，其中^ 代表鹵素原子例如氯、溴或碘原子、磺酸鹽例如甲磺酸鹽、 ίο對甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽（例如請看Shin Jikken Kagaku Koza (實發允學鄱課衮），第22卷，Yuki G〇sd (芳礴 含Ά )[IV] ’日本化學協會編輯，Maruzen公司，1992年 月，第49〜50頁）；以及(ii)羧酸化合物⑴與化合物(2a)的脫 水知目合反應（例如请看Shin Jikken Kagaku Koza d驗允學 15新讓茬）’第22卷’ Yuki Gosei (旁譏合成)[ιν]，曰本化學協 會編輯，Maruzen公司，1992年Π月，第43〜47頁）。 [0068] 該（1)親核取代反應的方法較佳為例如於相對羧酸化合 物（1) 1.0至10.0當量鹼的溶劑内攪拌羧酸化合物與相對 20羧酸化合物（1)丨.0至10.0當量的化合物（2a)。使用之鹼視起 始材料而定及無特殊限制。鹼的較佳實例包括鹼金屬氫氧 化物例如氫氧化納和氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽例如碳酸 鈉；醇的驗金屬鹽例如曱氧化鈉和第三丁氧化鉀；有機驗 例如二乙胺、。比唆和二氮雙環壬稀；有機金屬例如丁基趣 70 200916469 和鋰一異丁基醯胺；鹼金屬氫化物例 .、 屬錢鹽例如胺基鈉。使用之溶劑視起始材而〜以及驗金 影響反應和可溶解起始材料至某種程度之下並在不 制。溶劑的較佳實例包括極性溶劑例如 、=限 甲叫硬：溶 劑例如，夫：、M一㈣和1,2_二甲氧乙烧;非極性溶 本：甲本和二甲苯；醇溶劑例如乙醇和甲醇；齒化 =例如風仿和二氯甲炫；水；以及其混合溶劑。反應溫 10 度為在不形成有害副產物之下可完成該反應的溫度及較佳 為例如-耽至1贼。在較㈣反應條件之τ，該反應可 在1至24小時内完成’以及可藉由已知的層析技術監控該反 〜的進灯可藉由熟習本領域技術者已知的技術例如習知 的層析技術、萃取或/及結晶法移除該有害副產物。 [0069] 人《亥（11)脫水縮合反應的方法較佳為例如於相對缓酸化 。物⑴G. 1至1G _ 0當量縮合劑的溶劑⑽拌缓酸化合构⑴ 與相對魏化合物⑴丨贿丨⑽當量的化合物㈣。使用之 。劑視起始材料而定及無特殊限制。縮合劑的較佳實例 包括無機酸例如氫氣酸和硫酸；有機酸例如對甲苯績酸和 20曱石尹、酉文，以及1，3_雙環己基幾二亞胺、卜乙基祁二甲基 丙基)&一亞胺、苯并二唾小基氧三(二甲胺基)鱗六氣填 酸鹽、氰基碟酸二乙醋、雙(2_氧_3今坐咬細醯氣和憂氮 磷酸二苯酿。較佳為例如加入1〇至5 〇當量的N雀基號拍醯 亞胺、N-經基苯并三唾或二甲基胺基吼。定以有效進行該反 71 200916469 應。使用之溶劑視起始材料、縮合劑而定以及在不声響反 應和可溶解起始材料至某種程度之下並無特殊的限制。容 劑的較佳實例包㈣化溶劑例如氯仿、二氯甲燒和二氯 乙炫；極性溶劑例如四氫咬喃和ν，ν·二甲基甲醯胺；以及 5其混合溶劑。反應溫度為在不形成有害副產物之下可完成 該反應的溫度及較佳為例如冰冷溫度至i5(rc。在較佳的反 應條件之下，該反應可在出4小時内完成，以及可辟由已 知的層析技術監控該反應的進行。可藉由熟習本領域技術 者已知的技術例如習知的層析技術、萃取或/及結晶法移除 10 該有害副產物。 [0070] [製備哼唑化合物(21)1 •根據步驟1 -4藉由例如醋化合物(3 )與氨、錢鹽或甲醯胺 "作為氮原子源的反應製備十坐化合物⑼。明確而言，步驟 5 1-4視起始材料而定以及祗要具有類似的反應條件之下並 、’、特殊的限制。述於許多文獻中的已知方法可被用於該反 應如請看合成’ 1998年，第9卷第1298頁）。較佳為例如 在冷劑内攪拌酯化合物(3)與相對酯化合物(3) ι·〇至loo.o當 、氨或叙鹽例如醋酸敍。使用之溶劑祗要不影響反應和 〇奋解起始材料至某種程度之下並無特殊的限制。溶劑的 較佳實例包括非極性溶劑例如曱苯和笨；醇溶劑例如甲醇 醇’有機酸例如醋酸；水；及其混合物。可選擇性地 曱酿胺作為氮原子源及溶劑。反應溫度為在不形成有 J產物之下可完成該反應的溫度及較佳為例如室溫至 72 200916469 250 C。s亥反應若在密閉容器内進行時可提高其產量。在較 佳的反應條件之下’该反應可在1至24小時内完成，以及可 藉由已知的層析技術監控該反應的進行。可藉由熟習本領 域技術者已知的技術例如習知的層析技術、萃取或/及結晶 5 法移除該有害副產物。 [0071] [製備化合物(2b)】 化合物（2b)可購自市面或製備自熟習本領域技術者所 習知的方法(例如請看Shin Jikken Kagaku Koza (實驗允學 10舞課衮），第19卷，Yuki Gosei (夯磯合成）[I]，曰本化學協 會編輯，Maruzen公司，1992年9月，第363〜482頁；以及Shin •Tikken Kagaku Koza (f 粉允學鄱課衮），第 24卷，Yuki
Gosei(有滅合成）[VI]，日本化學協會編輯，Maruzen公司， 1992年1月，第61〜90頁）。 15 [0072] ί製僙化合物(22)! 化合物（22)可購自市面或製備自熟習本領域技術者所 習知的方法（例如請看Shin Jikken Kagaku Koza (f'驗允學: 新課衮），第20卷，Yuki Gosei(方襪合竑）[II]，曰本化學協 2〇 會編輯，Maruzen公司，1992年7月，第279〜372頁）。 [0073] 【製備化合物(2a)】 化合物(2a)可購自市面或製備自熟習本領域技術者所 習知的方法（例如請看Shin Jikken Kagaku Koza (實'龄允學 73 200916469 部課裡），第19卷’ Yuki Gosei(夯嘰合政，曰本化學協 會編輯’ Maruzen公司，1992年9月，第363〜482頁；以及Shin •iikken Kagaku Koza (實驗允學舞課衮）’第2〇卷，Yuki Gosei(#譏合成）[Π]，日本化學協會編輯，Maruzen公司， 5 1992年7月，第1〜110頁）。 [0074] [製備羧酸化合物(1)J [式32】
(18b) OV, 10 在5玄式中，Aq、An、R1和χ!如上述所定義；代表 羧酸的保護基例如甲基、乙基、节基、丙烯基、三苯甲基、 第二丁基或第二丁一甲石夕烧基；L3和L6各代表氫原子、鹵 素原子例如氟、氯、溴或碘原子、磺酸鹽例如三氟甲磺酸 鹽、三烷基錫或離去基例如硼酸或硼酸鹽；“代表甲醯基、 15烷醯基例如乙醯基、烷氧羰基例如甲基酯基、_素原子例 如氟、氣、溴或碘原子、磺酸鹽例如三氟曱磺酸鹽、三烧 74 200916469 基錫或硼酸或赠鹽；L5代表“原子例如氟、m 壤原子或績酸鹽例如三氟甲賴鹽；w代表顧鹽例如二 乙基填醯基、二笨基翁基或雙(2,2,2_三氟乙基)鱗醜基、 碟離子例如三苯基演化膦或残基例如三甲基魏基；r26 如R1所錢；R13如R2所定義；以及r14和r15各代表—C卜6 炫基。 [0075] 根據步驟2-3藉由水_旨化合物⑻製備賴酸化合物 (1)。明心言，步驟2_3視起始材料而定以及祗要具有類似 H)的反應條件之下並無特殊的限制。述於許多文獻中的已知 方法可被用於該反應（例如請看Shin Jikken Kagaku Koza (：r發允予新課裡）’第22卷，Yuki Gosei (亦满合成）[IV]， 曰本化學協會編輯，Maruzen公司，1992年11月，第6〜U 頁）。較佳為例如於相對酯化合物（8)丨〇至丨〇〇 〇當量之鹼或 15酸的溶劑内攪拌該酯化合物(8)。使用之鹼視起始材料而定 及無特殊限制。鹼的較佳實例包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉋和碳酸鋇。使用之酸視 起始材料而定及無特殊限制。酸的較佳實例包括無機酸例 如氫氯酸和硫酸；有機酸例如三氟醋酸和對甲苯磺酸；以 20及路易士酸(Lewis眈丨如)例如三氣化硼。使用之溶劑視起始 材料而定以及在不影響反應和可溶解起始材料至某種程度 之下並無特殊的限制。溶劑的較佳實例包括醇溶劑例如甲 醇、乙醇和乙二醇；醚溶劑例如四氫呋喃；鹵化溶劑例如 二氯甲烷和氣仿；水；以及其混合溶劑。在酸水解的實例 75 200916469 中’可使用有機酸例如醋酸或甲酸作為溶劑。反應溫度為 在不形成有害副產物之下可完成該反應的溫度及較佳為例 如室溫至100°c。在較佳的反應條件之下’該反應可在丨至 24小時内完成’以及可藉由已知的層析技術監控該反應的 5進行。可藉由熟習本領域技術者已知的技術例如習知的層 析技術、萃取或/及結晶法移除該有害副產物。 [0076] 【製備酯化合物(8)] 可藉由上述反應式製備酯化合物（8)，但非僅侷限於該 10製備方法。明確而言，酯化合物（8)的製備可藉由步驟2-1 中化合物（4)與化合物（5)的反應獲得羰基化合物（6)然後例 如在步驟2-2中藉由縮合反應例如H〇rner_Emmons反應、 Wittig反應或Peterson反應縮合該羰基化合物⑹。或者，以 該羰基化合物(6)作為步驟2-4的起始材料製備化合物（丨0)然 15後於步驟2-5中藉由縮合反應例如Horner-Emmons反應、 Wittig反應或Peterson反應縮合化合物（1〇)與化合物（11)可 製備該酯化合物（8)。或者，利用從胺基化合物（13)形成化 合物（17)内的Αι^作為起始材料在步驟2_7中經由三階段的 反應然後根據步驟2-11進行化合物（17)與化合物（i8a)或化 20合物（18b)的偶合反應可製備該酯化合物（8)。根據步驟2-9 藉由將作為起始材料的化合物（15)轉化成化合物（17)然後 使化合物（17)進行步驟2-11亦可製備該酯化合物（8)。 [0077] [羰基化合物(6)轉化成酯化合物(8)以及化合物（10)轉化成 76 200916469 酯化合物(8)] 藉由熟習本領域技術者所習知的方法可將羰基化合物 (6)轉化成酷化合物⑻以及將化合物⑽轉化成醋化合物 (8)。例如，根據步驟2_2可從羰基化合物（6)和化合物（7)製 5備該醋化合物（8)。或者，根據步驟2_5可從化合物⑽和化 合物（11)製備旨化合物⑻。明確而纟，步驟2_2或步驟2_5 的偶合反應視起始材料而定以及祗要具有類似的反應條件 之下並無特殊的限制。熟習本領域技術者所習知的方法可 被用於此反應。該方法的較佳實例包括Wittig反應、 10 Horner-Emmons反應和peters〇n反應（例如請看 Shin Jikken
Kagaku K〇za (實驗允學新課衮），第19卷，Yu]d G〇sd (方鐵 合4) [I]，曰本化學協會編輯，Maruzen公司，1992年6月， 第57〜85頁）。 [0078] 15 20 在wittig反應中，例如於相對化合物（7)或化合物（ι〇) 1.0至5.0當量之鹼的溶劑内較佳為攪拌化合物⑺或化合物 (10)與相對化合物（7)或化合物（10) 〇_5至2.0當量之羰基化 合物(6)或化合物（11) ’其中w代表磷離子鹽。此反應方法 為首先以驗處理化合物（7)或化合物（1 〇)以形成碟葉立％ (phosphorus ylide)然後加入羰基化合物（6)或化合物（丨丨）而 形成葉立德；或存在化合物（7)或化合物（1〇)及羰基化合物（6) 或化合物（11)之下加入鹼。此反應從易處理性和搜拌敦 的 觀點來看較佳為在溶劑内進行。使用之溶劑視起始材料# 使用的鹼而定以及在不影響反應和可溶解起始材料至某種 77 200916469 程^之下並無特殊的限制。溶劑的較佳實例包括極性 例如«曱烧、乙腈 醯胺和二甲亞硬;醚溶劑例如四氣。夫喃、2_ 10 一甲氧乙烧；非極性溶劑例如笨、甲苯和二甲笨；醇溶劑 例如乙醇和甲醇；齒化溶劑例如氣仿和二氯甲院；水；以 及其混合溶劑。使用之驗視起始材料和溶劑而I驗的較 佳實例包紐金屬氫氧化物例如氫氧化齡氫氧化經；驗 金屬碳酸鹽例如碳酸鈉；醇的驗金屬鹽例如甲氧化納和第 三丁氧化鉀；有機鹼例如三乙胺、吡啶和二氮雙環壬烯； 有機金屬例如丁基鋰和鋰二異丁基醯胺；以及鹼金屬氫化 物例如氫化鈉。反應溫度為在不形成有害副產物之下可完 成垓反應的溫度及較佳為例如-78°C至150°C。在較佳的反 應條件之下’該反應可在1至24小時内完成，以及可藉由已 知的層析技術監控該反應的進行。可藉由熟習本領域技術 15 者已知的技術例如習知的層析技術、萃取或/及結晶法移除 該有害副產物。 [0079] 在Horner-Emmons反應中，例如於相對化合物（7)或化 合物（10)1.0至5.0當量之鹼的溶劑内較佳為攪拌化合物（7) 20 或化合物（10)與相對化合物(7)或化合物（10) 0.5至2.0當量 之幾基化合物(6)或化合物（11)，其中W代表亞磷酸鹽。此 反應方法為首先以鹼處理化合物（7)或化合物（10)以形成碳 陰離子然後將羰基化合物（6)或化合物（11)加入該碳陰離 子；或存在化合物（7)或化合物（10)及羰基化合物（6)或化合 78 200916469 物⑼之下加人驗。此反應從易處理性和_效 决 5 10 15 看雛為在溶劑内進行。使用之溶劑視起始材料和使用的 鹼而疋以及在不影響反應和可溶解起始材料至某種程卢之 下並無特殊的限制。溶劑的較佳實例包括極性溶劑例1 甲基-2-口比略咬酉同、n，n_二甲基甲醯胺和二甲亞石風，·喊溶劑 例如四氫料、认二侧吃2_二甲氧乙拔；非極性溶劑 例如本、甲苯和二甲苯；醇溶劑例如乙醇和甲醇；水；以 及其混合溶劑。使用之鹼視起始材料和溶劑而定。驗的較 佳實例包括驗金屬氫氧化物例如氫氧化鈉和氨氧化裡；鹼 金屬碳酸鹽例如碳酸納；醇的驗金屬鹽例如甲氧化納和第 三丁氧化卸；有機鹼例如三乙胺、㈣和二氮雙環壬稀； 有機金屬例如丁基鍾和鐘二異丁基酿胺；驗金屬氯化物例 如氮化納；以及驗金屬銨鹽例如胺基鈉。反應溫度為在不 形成有害副產物之下可完成該反應的溫度及較佳為例如 -78C至15(TC。在較佳的反應條件之下，該反應可在丨至以 小時内完成’以及可藉由已知的層析技術監控該反應的進 行。可藉由热習本領域技術者已知的技術例如習知的層析 技術、萃取或/及結晶法移除該有害副產物。 [0080] 在Peterson反應中，例如於相對化合物(7)或化合物（1〇) 1·〇至5·0當量之驗㈣劑内較佳為攪拌化合物⑺或化合物 (10)與相對化合物⑺或化合物（1〇) 〇 5至2 〇當量之幾基化 合物(6)或化合物（11)，其切代切⑨基。此反應方法為 百先以驗處理化合物⑺或化合物⑽以形成㈣離子然後 79 200916469 將幾基化合物⑹或化合物（11)加入該碳陰離子；或存在化 合物⑺或化合物⑽及幾基化合物⑹或化合物⑼之下加 入驗。此反應從易處雜㈣拌效率的觀點來看較佳為在 溶劑内進行。使用之溶劑視起始材料和使用的驗而定以及 5在不影響反應和可溶解起始材料至某種程度之下並無特殊 的限制。溶劑的較佳實例包括極性溶劑例如1 _甲基-比咯 咬酮、N，N-二甲基甲醯胺和二甲亞砜；醚溶劑例如四氫呋 喃' 1,4-二噚烷和1，2-二甲氧乙烷；非極性溶劑例如笨、甲 苯和二曱苯；醇溶劑例如乙醇和甲醇；水；以及其混合溶 10劑。使用之驗視起始材料和溶劑而定。驗的較佳實例包括 鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉和氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽 例如碳酸鈉；醇的鹼金屬鹽例如曱氧化鈉和第三丁氧化 鉀；有機鹼例如三乙胺、吡啶和二氮雙環壬烯；有機金屬 例如丁基鋰和鋰二異丁基醯胺；鹼金屬氫化物例如氫化 15鈉；以及驗金屬銨鹽例如胺基鈉。反應溫度為在不形成有 害副產物之下可完成該反應的溫度及較佳為例如_781：至 150°C。在較佳的反應條件之下，該反應可在1至24小時内 完成，以及可藉由已知的層析技術監控該反應的進行。可 藉由熟習本領域技術者已知的技術例如習知的層析技術、 2〇 萃取或/及結晶法移除該有害副產物。 [0081] [化合物(17)轉化成酯化合物(8)] 藉由熟習本領域技術者所習知的方法可將化合物（17) 轉化成酯化合物（8)。例如，根據步驟2-11可從化合物（π) 200916469 以及化合物（18a)或化合物（18b)製備該酯化合物（8)。明確而 言’步驟2-11的偶合反應視起始材料而定以及祗要具有類 似的反應條件之下並無特殊的限制。熟習本領域技術者戶斤 習知的方法可被用於此反應。該方法的較佳實例包括 5 Mizoroki-Heck反應（例如請看R.F. Heck，“亦廣及應”，1982 年，第27卷第345頁）、Suzuki-Miyaura反應（例如請看 Suzuki，”C/iew. Αν.”，1995 年，第 95 卷第 2457 頁）、 Sonogashira反應（例如請看K. Sonogashira，⑴·c 办价心此’’，1991年，第3卷第521頁）以及Stille偶合反應（例 10 如請看 J.K. Stille ’ C/iew. /wi.五£/_ 五叹/·’，，1986年， 第25卷第508頁）。 [0082] 在Mizoroki-Heck反應中，例如於相對化合物（17) 0.01 至0.2當量之過渡金屬催化劑之下使鹵素化合物或三氟甲 15 磺酸鹽(triflate)化合物（17)偶合相對化合物（17) 1.0至5.0當 量的烯烴化合物（18a ;其中“為氫原子），其中L4代表氯、 溴、碘原子或磺酸鹽例如三氟甲磺酸鹽。此反應從易處理 性和攪拌效率的觀點來看較佳為在溶劑内進行。使用之溶 劑視起始材料和過渡金屬催化劑而定以及在不影響反應和 20可溶解起始材料至某種程度之下並無特殊的限制。溶劑的 較佳實例包括乙腈、四氫呋喃、1,4-二。号烷、1,2-二甲氧乙 烷、苯、曱苯、二曱苯' 1-曱基-2-吡咯啶酮和Ν,Ν-二曱基 甲醯胺。反應溫度為可完成該偶合反應的溫度及較佳為室 溫至150。(：。此反應較佳為在惰性氣體内進行，以及更佳為 200916469 在氮或氬氣内。該過渡金屬催化劑較佳為例如把複合物， 以及更佳為一已知I巴複合物例如醋酸把(II)、二氯雙（三笨鱗) 鈀(II)、四（三苯膦）鈀(〇)或三（二亞苄基丙酮）二鈀(〇)。為使 反應順利地進行亦較佳為適當地加入膦配體（較佳為二笨 5膦、三鄰甲苯基膦、三第三丁基膦或2-(二第三丁基膦）聯 本）。存在驗時可獲得較佳的結果。使用之驗祗要被用於類 似此反應的偶合條件之下並無特殊的限制。鹼的較佳實例 包括三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N，N-雙環己基甲胺和四 丁基氣化銨。在較佳的反應條件之下，該反應可在丨至24小 10時内完成，以及可藉由已知的層析技術監控該反應的進行。 [0083] 在Suzuki-Miyaura反應中，例如於相對化合物（17)〇 〇1 至〇·5當量之過渡金屬催化劑之下使_素化合物或三氟甲 磺酸鹽化合物（17)偶合相對化合物（17)1·〇至5·〇當量的硼醆 15或硼酸鹽化合物〇8a ;其中L0為硼酸或硼酸鹽），其中^代 表氣、漠、峨原子或磺酸鹽例如三氟甲磺酸鹽。此反應從 易處理性和攪拌效率的觀點來看較佳為在溶劑内進行。使 用之溶劑視起始材料和過渡金屬催化劑而定以及在不影響 反應和可溶解起始材料至某種程度之下並無特殊的限制。 20溶劑的較佳實例包括乙腈、四氫呋喃、1,4-二噚烷、1 2_ _ 曱氧乙烷、苯、甲苯、二曱苯、1-曱基-2-吡咯啶酮、n，n_ 二曱基曱醯胺、水，以及其混合溶劑。反應溫度為可完成 該偶合反應的溫度及較佳為室溫至2〇〇ΐ。此反應較佳為在 惰性氣體内進行，以及更佳為在氮或氬氣内。在較佳的反 82 200916469 心條件之下，该反應可在小時内完成，以及可藉由已 知^層析技術監控該反應的進行。該過渡金屬催化劑較佳 已♦纪複合物，以及更佳為—種已知把複合物例如 酉曰3义!巴(II)、二氣雙(三笨鱗)把⑻、四(三苯鱗)把⑼或三(二 * 土丙酮）_把(〇)。為使反應顺利地進行巧_適當地加入膦 =體(較佳為例如三苯膦、三鄰甲苯基膦、三環己基鱗或三 弟 基膦）為使反應順利地進行亦可適當地加入例如季 按a較佳為四丁基氣化銨或四丁基漠化敍。在此反應中， 存在鹼時可獲得較佳的結果。此時使用之驗視起始材料、 10溶劑等而定及無特殊限制。鹼的較佳實例包括氮氧化納、 氫氧化鋇、氟化鉀、氟化铯、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸铯和 ㈠酸鉀。在較佳的反應條件之下，該反應可在1至24小時内 兀成，以及可藉由已知的層析技術監控該反應的進行。在 此反應中，可有效地獲得該所欲的酯化合物（8)即使該化合 15物（18a)為例如鹵化物或三氟甲磺酸鹽，其中L6為氯、溴、 碘原子或二氟甲磺酸鹽，以及該化合物（丨7)為例如硼酸或硼 酸鹽，其中L4為硼酸或硼酸鹽。 [0084] S〇n〇gashira反應中的反應條件視起始材料、溶劑和過 20渡金屬催化劑而定，以及祗要具有類似的反應條件之下並 無特殊的限制。熟習本領域技術者所習知的方法可被用於 此反應。例如較佳為在溶劑内授拌化合物（〗7)與相對化合物 (17) 1.0至5.0當量的炔烴化合物（18b)，其中L4代表氣、溴、 碘原子或磺酸鹽例如三氟甲磺酸鹽。溶劑的較佳實例包括 83 200916469 乙腈、四氫。夫。南、1，4-二噚垸、二曱氧乙垸、苯、甲苯、 二甲苯、1-曱基-2-t各仙、N，N-二甲基甲酿胺和二甲亞 砜。溶劑的更佳實例包括四氫呋喃、丨，4_二噚烷、丨_甲基-2_ t各咬酮和N，N-二甲基甲酿胺。反應溫度為可完成該偶合 5反應的溫度及較佳為室溫至15〇t。此反應較佳為在情性氣 體内進订，以及更佳為在氮或氬氣内。在較佳的反應條件 之下，該反應可在1至24小時内完成，以及可藉由已知的層 析技術監控該反應的進行。該過渡金屬催化劑較佳為相對 化合物（17)0.01至0.5當量的已知把複合物，以及更佳為一種 H)已知純合物例如醋酸把(„)、二氯雙(三苯卵巴⑼、四（三 本膊)妃(0)或三(二亞节基丙酮）二纪(〇)。為使反應順利地進 行了適g地力σ入膦配體(較佳為例如三笨鱗、三鄰甲苯基麟 或—第一丁基膦）。在该反應中，可加入例如金屬鹵化物或 季鐘鹽，較佳為峨化銅⑴、氯化鐘、四丁基說化敍或氧化 銀(I)存在驗時可獲得較佳的結果。用於此處之驗抵要具 有類似此反應的偶合反應並無特殊的限制。驗的較佳實例 包括驗性溶劑例如二乙胺、三乙胺、Ν，Ν_:異丙基乙胺、 0底啶(piperidine)和吡咬。 [0085] 2〇 在如❿偶合反應中，例如較佳為於相對化合物（17) 〇.〇1至0.2¾ 1之過渡金屬催化劑的溶劑内㈣三烧基錫化 =勿（）’、中代表烧基錫，與相對化合物（17) 1.〇至5.0 當量的_化物或三氟甲磺酸鹽化合物(18a)，其中L6代表 氣溴/、原子或二氟甲確酸鹽。為使反應順利地進行較 84 200916469 佳為適當地使用0·1至5_0當量的鹵化銅（I)或/及氯化鋰。用 於此反應之溶劑的較佳實例包括甲苯、二甲苯、Ν,Ν-二甲 基甲酿胺、Ν，Ν-二曱基乙醯胺、1 _甲基_2-d比0各σ定嗣和二甲 亞砜。反應溫度為可完成該偶合反應的溫度及較佳為室溫 5至uot：。較佳的過渡金屬催化劑為鉋複合物，較佳為一種 已知鈀複合物例如醋酸鈀(II)、二氣雙（三苯膦）鈀(11)、四（三 苯膦）纪(0)或三（二亞苄基丙晴）二把(〇)，以及更佳為四（三 苯膦）鈀(0)或三（二亞节基丙酮）二鈀(0)。此反應較佳為在惰 性氣體内進行，以及更佳為在氮或氬氣内。在較佳的反應 10條件之下，該反應可在1至24小時内完成，以及可藉由已知 的層析技術監控該反應的進行。 [0086] [製備羰基化合物(6)1 15 20 ϋ』很蘇作為起始材料的化合物（4)製備 幾基化合物⑹。明麵言，步驟2]視起始㈣而定以及祗 要具有類似的反應條件之下並無特殊的限制^熟習本領域 技術者所習知的方法可被用於此反應。例如，於相對化合 物(4)的有或無ΐ·〇至5.0當量之驗的溶劑内授掉化合物⑷與 相對化合物(4) L〇至5.〇當量的化合物(5)(請看dd Dav= 等人，‘v.胸.cw，，1991年，第39卷第267i〜2677頁）。 使用之驗的較佳實例包括氫化納、氫氧化鈉、氫氧化卸、 碳酸鉀、錢鈉、碳⑽、賴鋇、岭三甲基対__ 和—乙胺。使用之溶劑視起始材料而定以及在*影響反應 和可溶解起始材料至某種程度之下並無特殊的限制^容劑 85 200916469 的較佳實例包括乙腈、四氫咳喃、二甲亞石風、n，n_二甲基 甲酿胺和N-甲基t各咬酮。驗可選擇性地被用作為溶劑: 反應溫度為在不形成有害副產物之下可完成該反應的溫度 及較佳為例如室溫至15(rc。在較佳的反應條件之下，該反 5應可在㈣小時内完成，以及可藉由已知的層析技術監控 該反應的進行。可藉由熟習本領域技術者已知的技術例如 習知的層析技術、萃取或/及結晶法移除該有害副產物。 [0087] 例如，根據步驟2-10亦可從作為起始材料的化合物（17) 10製備羰基化合物。明確而言，步驟2-10視起始材料而定 以及祗要具有類似的反應條件之下並無特殊的限制。熟習 本領域技術者所習知的方法可被用於此反應。例如，可藉 由利用相對化合物（17)1.0至5.0當量之乙烯基錫的Stille偶 合反應利用兩階段法將化合物（17)轉化成乙烯化合物，其中 15 L4代表氯、漠、蜗原子或績酸鹽例如三氟曱續酸鹽然後藉 由臭氧氧化反應氧化該羧酸(例如請看S.S. Chandran等人， “此’oorg. Med. C/zem. Ze"·”，2001年，第 11 卷第 1493〜1496 頁）。亦可使用利用過渡金屬催化劑的一氧化碳插入反應（例 如請看T. Okano等人 ’ CTzem. Soc. ，1994年，第 2〇 67卷第 2329〜2332頁）。 [0088] [製備化合物(4)】 化合物(4)可購自市面或獲得自熟習本領域技術者所習 知的方法。若無法購自市面時，較佳為可利用熟習本領域 86 200916469 技術者所習知的氧化反應藉由氧化對應醇化合物獲得該化 合物(4)，其中L3代表氟、氯或溴原子；或利用已知的還原 反應藉由還原對應酯化合物獲得該幾基化合物。 [0089] 5丨製備化合物(5)] 用於此步驟的化合物(5)可購自市面或獲得自熟習本領 /!. / ^/^所習知的方法（例*請看M. 。等人，“你
Biol, (^hetfi ^ , ι〇 ^ “ 68 年’第 32卷第 983〜987 頁；或 J.M. Kokosa
寺人，‘t/" G 10 % CAm.’’ ’ 1983年，第 48卷第 3605〜0607 頁）。
Rl3'a (1 9λ 十 (2 〇 a) \ [步驟 3_” 〇 + p (1 (1 9 b) X 9 c)
V»,---^ / \ ονι [步驟 3-21 R13 OV, (2 0b) J + R13 ον! (2 0c) [步驟3-3]
Ls和Vi如上述所定義。
W 式中 [0091] 例。^:應式為用於製備磷酸鹽化合物⑺之方法的實 述步机’軸酸㈣蝴7刚自市《獲得自上 如請看C p V = _3和沾習本領域技術者所習知的方法(例 第讀頁“㈣· C__.”，㈣年，第战 ’或J.A.JaCk腦等人，v•化 cw，，，i989年， 87 15 200916469 第20卷第5556頁）。步驟3-1係一種於相對該磷酸鹽化合物 (20a) 1 ·0至1.5當量之鹼的溶劑内攪拌磷酸鹽化合物(20a)與 相對該磷酸鹽化合物(20a) 1.0至2.0當量之鹵烷化合物（19a) 以獲得所欲磷酸鹽化合物(7)的步驟。步驟3-2係一種於相對 5 該磷酸鹽化合物（19b) 1.0至1.5當量之鹼的溶劑内攪拌磷酸 鹽化合物（19b)與相對該磷酸鹽化合物（19b) 1.0至2.0當量之 鹵化甲酸鹽化合物（20b)以獲得所欲磷酸鹽化合物（7)的步 驟。步驟3-3係一種於相對該磷酸鹵化物（19c) 1.0至1.5當量 10 15 之驗的溶劑内攪拌構酸鹵化物（19c)與相對該碟酸_化物 (19c) 1.〇至2.0當量之酯化合物(2〇c)以獲得所欲磷酸鹽化合 物（7)的步驟。使用之鹼視起始材料而定並無特殊的限制。 驗的較佳實例包括氫化鈉、正丁基鋰、鋰二異丙醯胺、鐘 雙(二甲基矽烷基）醯胺和鈉雙（三甲基石夕烧基）醯胺。使用之 /谷劑視起始材料而定以及在不影響反應和可溶解起始材料 至某種程度之下並無特殊的限制。溶劑的較佳實例包括己 甲苯、二乙醚、四氫吱喃、Ν,Ν-. % 丫丞醞胺、六曱 基磷酸三醯胺，及其混合溶劑。反應溫度為在不形成有害 剎產物之下可完成該反應的溫度及較佳為-78X：至i〇〇°c。 在較佳的反應條件之下，該反應可在丨至24小時内完成，以 及可藉由已知的層析技術監控該反應的進行。可藉由熟習 本領域技術者已知的技術例如習知的層析技術、萃取::及 結晶法移除該有制產物。卿熟f本顧技術者所習知 技術藉由修飾R13可有效獲得該所欲的碟酸鹽化合物⑺。 20 200916469 用於此步驟的纽化合物〇9a)、鱗酸鹽化合物（ 侧化物⑽)，酸鹽化合物(狗、齒化甲酸 : (施)和醋化合物(20c)可購自市面或獲得自： 術者所習知的技術。 '、 ^ 5 10 15 [0093] [製備化合物(10)1 可根據步驟2-4從化合物⑹和化合物（9)製備化 ⑽。明確而言，轉2领起始轉⑽叫祇要 似的反應條件之下並無特殊的限制。熟習本領域技術 習知的方法可被用於此反應( ’者斤 叫笮 J, of the Amef L年，第83卷第⑺頁）。例如較佳為於相對化合 勿⑹1.0至则當量之驗的溶劑内攪拌化 化t物⑹Μ至⑽當量的化合物 而：亚無特殊的限制。鹼的較佳實例包括有 二氣雜雙環[Μ，0]_7_十一稀和二異丙胺；以及驗金屬鹽例 如板酸卸和碟酸鋼。使用之溶劑視起始材料雨定以及在不 影響反應和可溶解起始材料至某種程度之下並無特殊的限 制。溶劑的較佳實例包括己院、甲苯、二乙夫喃、 N，N--甲基甲_、六f基韻三酿胺，及其混合溶劑。 反應溫度為在不形成有害副產物之下可完成該反應的溫度 及較佳為-听至1〇代。在較佳的反應條件之下，該反應 可在至24小日守内元成，以及可藉由已知的層析技術監控該 -的進仃T H由熟習本領域技術者已知的技術例如習 知的層析技術、萃取或/及結晶法移_有害副產物。 20 200916469 [0094] [製備化合物(9)】 用於此步驟的化合物(9)可購自市面或 域技術者所習知的技術。 ；X f見、習本領 5 10 15 [0095] 【製備化合物(11)] 用於此步驟的化合物（1丨）可 領域技術者所習知的技術。 面或獲得自熟習本 [0096] [製備胺化合物(13)1 胺化合物（13)可購自市面或獲得自 所習知的技術。較佳為根據步驟=域技術者 化合綱製備該化合物。明確而言為材料的石肖基 視起始材料而以及抵要具有_的反應條件之 殊的限制。熟習本領域技術者w时法可被用於I反 應(例如請細n】lkkenKagakuK叫實驗料舞雜）， ^ 144 - Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou 的合成何顧!Π]’日本化學協會編輯，公司測 年2月’第1333〜1341頁）。該反應較佳為利用不產生有害副 產物之金屬反應的催化還原法，以及較佳溫度為室溫至· c。在較佳的反應條件之下，該反應可在丨至24小時内完 成，以及可藉由已知的層析技術監控該反應的進行。可藉 由热習本領域技術者已知的技術例如習知的層析技術、萃 取或/及結晶法移除該有害副產物。 20 200916469 [0097] 亦可根據步驟2-8的偶合反應較佳為從市售或獲得自 熟習本領域技術者所習知技術的化合物（15)作為起始材料 製備胺化合物（13)。明確而言，步驟2-8的偶合反應視起始 5材料而定以及祗要具有類似的反應條件之下並無特殊的限 制。熟習本領域技術者所習知的方法可被用於此反應。較 佳為例如利用過渡金屬催化劑進行兩階段法的二苯甲酮亞 胺偶合反應然後進行已知二苯甲酮移除反應處理（例如請 看 S.L. Buchwald專人，乙⑽.”，1997年，第 ％ 10 卷第 6367〜6370 頁；或 j.F, Hartwig 等人，“乂 2〇鱗）乙烧或U’_雙(二苯膦)亞鐵。存在驗時可獲得較佳的社 果。使用之驗祗要被用於類似此反應的偶合條件之下並:
Ac.”，1998年，第120卷第827〜828頁）。在二苯甲_亞胺的 偶合反應中，於相對化合物（15) 〇〇1至〇2當量之催化劑的 溶劑内攪拌化合物（15)與相對化合物（15) 1〇至1〇 〇當量的 二苯甲酮亞胺。可使用催化劑的較佳實例包括已知鈀複合 15物例如醋酸鈀(Π)、二氯雙（三笨膦)鈀(Π)、四（三笨膦)鈀 和二（―亞节基丙酌）二纪(〇);及已知錄催化劑例如（1，5—環 辛二烯)鎳⑼。為使反應順利地進行較佳為例如適當地加入 膦配體例如三苯膦、三鄰甲苯基膦、三第三丁基^、2 (二 第三丁基膦)聯苯、2,2’-雙(二笨膦)_u，聯蔡、以，二^
氧化鈉、氫氧化鋇、I 屬催化 铯、碳酸鈉、碳醆鉀、碳酸绝、磷酸鉀和第 使用之溶舰起叫料和使狀過渡 91 200916469 劑而定以及在不影響反應和可溶解起始材料至某種程度之 下並無特殊的限制。溶劑的較佳實例包括乙腈、四氫咬喃、 i’4-m，2_二甲氧乙烧、苯、甲苯、二甲苯、^甲基 -2-吡咯啶酮和N，N_二曱基甲醯胺。反應溫度為可完成該偶 5合反應的溫度及較佳為例如室溫至loot。此反應較佳為在 惰性氣體内進行，以及更佳為在氮或氬氣内。第二階段後 的處理可使用熟習本領域技術者所習知的方法（請看T· w_ Green才痛合成的深護基”，John Wiley & Sons公司，1981 年）。可藉由熟習本領域技術者已知的技術例如習知的層析 10技術或/及結晶法移除有害副產物。 [0098] 較佳為藉由熟習本領域技術者所習知的方法修飾胺化 合物（13)的L4以及較佳為將L4的鹵素原子轉變成鹵素取代 基(例如睛看Shin Jikken Kagaku Koza (實，驗允學部課裡）， 15 第 14卷，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (方痛允合勿 的舍成和及肩）[I]，日本化學協會編輯，Maruzen公司，1977 年11月，第354〜360頁）。 [0099] [製儀硝基化合物(12)】 20 硝基化合物（12)可購自市面或獲得自熟習本領域技術 者所習知的技術。若無法購自市面時，較佳為藉由熟習本領 域技術者所習知的硝化反應從對應前體有效獲得該化合物 (12) ’其中L4代表氟、氯、漠或埃原子(例如請看Shin Jikken Kagaku Koza (實,驗允學郝課衮），第 14卷，Yuki Kagobutsu No 92 200916469
Gosei To Hannou (考74允含匆的合成和及肩）[ni]，日本化學 協會編輯’ Maruzen公司，1978年2月，第1261〜1300頁）。 [0100] [製備化合物(17)】 5 可藉由熟習本領域技術者所習知的技術獲得化合物 (17)。該化合物（17)較佳為製備自例如⑴根據步驟2-9作為 起始材料的化合物（15);或（ii)根據步驟2-7作為起始材料 的胺化合物（13)。 [0101] 10 在⑴的實例中，藉由上述步驟2-1的相同方法進行步驟 2-9。 在（ii)的實例中，胺化合物（13)可於步驟2_7中被有效地 轉化成化合物（17)其係藉由第一階段中該胺化合物（13)與 醋酸酐和甲酸混合溶劑的處理 '第二階段中在驗性條件下 15縮合該化合物與化合物（14)’以及在第三階段中加熱縮合物 與醋酸銨和醋酸。第一階段中，在相對化合物（13) 2 〇至1〇.〇 當量之醋酸酐和相對化合物（13) 1〇·〇至20 0當量之甲酸的 冰冷溫度至50 C混合溶劑内授掉化合物（13)。第二階段中， 較佳為使用相對化合物（13) 1.0至5.〇當量的驗。驗的實例包 20括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、正丁基鋰、 鋰二異丙醯胺、鋰雙（二甲基矽烷基）醯胺和鈉雙（三甲基矽 烧基）酿胺。用於此反應的溶劑視起始材料而定以及在不影 響反應和可溶解起始材料至某種程度之下並無特殊的限 制。溶劑的較佳實例包括二乙醚、四氫呋喃、二甲亞砜和 93 200916469 N，N-二甲基甲醯胺。為使反應順利地進行較佳為例如加入 碘化鉀或碘化鈉。反應溫度為在不形成有害副產物之下可 元成δ亥反應的溫度及較佳為例如室溫至1 〇〇。匸。第三階段 中’較佳為在50至1〇〇。(3相對化合物（13) 5.0至10.0當量之醋 5酸銨和相對化合物（U) 1〇_〇至20.0當量之醋酸的混合物内 處理該縮合物。在較佳的反應條件之下，該反應可在丨至以 小時内完成，以及可藉由已知的層析技術監控該反應的進 行。可藉由熟習本領域技術者已知的技術例如習知的層析 技術或/及結晶法移除該有害副產物。 10 [0102] 用於此步驟第二階段的化合物（14)可購自市面或或獲得 自一I本領域技術者所習知的技術。若無法購自市面時，化 合物（14)較佳為藉由熟習本領域技術者所習知的_化反應製 備自對應羰基化合物(例如請看Shin Jikken Kagaku Koza 15 粉允#齊課趕）’第19卷，Yuki Gosei (旁廣.合成）[i]，曰本 化學協會編輯，Maruzen公司，1992年6月，第363〜482頁）。 [0103] 可藉由熟習本領域技術者所習知的技術修飾化合物 (17)内的L4 ’以及較佳為被轉化成例如蛾基（例如請看s l 20 Buchwald等人，‘V· C/iem. Soc.”，2002年第 124卷第 14844〜14845頁）、低級烧錫基(例如請看j· Marti等人，“办《认 Co麵μ«·”，2000年’第30卷第3023〜3030頁）或硼基(例如請 看 N_ Miyaura等人，“J. Og. C7?em.”，1995年，第 60卷第 7508〜7510頁）。化合物（18a)和（18b)可購自市面或獲得自熟 94 200916469 習本領域技術者所習知的技術。 [0104] 藉由上述相同的方法可從作為起始材料的化合物(2a)， 其中R1()和R11形成一環，製備通式(1-9)、通式(1-4)或通式 5 (1-6)，其中其二R1G、R11和R12形成一環。當利用化合物(2a) 作為起始材料進行上述方法時，其中R1G或R11代表被鹵素原 子例如氣、溴或碘原子取代的烷基，可於步驟1-2、步驟1-5、 步驟1-6或步驟1-7中製備通式(1-9)、通式(1-4)或通式(1-6)。 「 [0105] 10 [一般製備法2】 下列將說明本發明通式⑴化合物所通常使用的一般製 備法2。 [式34】
95 200916469 111-4、111-6、ΠΙ-7或 ΙΙΙ-8): 式中，下列部分構造（式ΙΠ_3、 [式 35] 5 10 R10
係對應上述Het的部分構造； 其中 An、Ar2、X,、Χ4、、 R12、nd、ne、ni、η X6、Y10、Y"、R10、R" j和nl如上述所定 義；Yl3代表叛基、醋 基、硫酯基、雙硫酯基、腈基、& ν ^ 砑岙硫亞胺醚基或亞胺醚基； γ14代表氧、Ιι或硫原子；以及？1代表絲的保護基例如胺 基曱酸甲酯、胺基甲酸苄S旨、胺基甲酸第三丁酯、丙烯基、 乙醯基或甲醯基。 [0106] 上述一般製備法2的方法包括根據步驟4_丨或步驟4_5反 應化合物（1 a)與胺化合物（23a)或胺化合物（23b)將化合物 (la)轉成化合物(24)或化合物(26) ’或根據包括去保護作用 15二階段反應之步驟4-9或步驟4-10將化合物（ia)轉化成化合 物（24)或化合物（26)，以及於步驟4-2或步驟4-0中進一步反 應形成化合物(24)或化合物(26)與氨、銨鹽或甲醯胺以製備 通式(1-9)、通式(M)、通式(1-6)、通式(1-7)或通式(1-8)的化 合物；於步驟4-3或步驟4-7中藉由脫水反應將化合物(24)或 2〇 化合物(26)轉化成坐化合物(25)或化合物(27)，然後於步 驟4-4、步驟4-8或步驟4-12中反應該噚唑化合物（25)或化合 96 200916469 物(27)與氨、銨鹽、甲酿胺或胺化合物(22)以 阶通式σ·4)、通式叫蝴mu的化合物； 以及根據步驟⑽反應化合物(la)與胺化合物叫以製備 通式㈣、通式㈣、通式㈣或通式㈣的化合物。 [0107] 【製備通式(1-4)化合物] 通式㈣化合翻製備可藉邮）根據步剩部酸或 驗和綱地於氨、銨鹽 '甲醯胺等内反應化 10 15 20 化合物的製備亦可藉由⑻根據步驟4领步驟U反錢 合物⑽或化合物(27)與胺化合物(22)、氨、銨鹽、甲 等。 [0108] 明確而言’方法⑴的步驟4.6視起始材料而定以及抵要 具有類㈣反應條件之下並純殊的限制。述於許多文獻 中的已知方法可被料該反應（例如請看轉料勒，第$ 卷，wiley，紐約紐約市，1957年，第5〇3頁；以及Μ‘ cw，1982年，第19卷第193頁）。較佳為於相對化^物⑽ 服劃當量之氨、_例如醋_或碳酸銨或甲酿胺的 溶劑内㈣化合物(26) ’其中Y丨4代表氧或硫原子。使用之 溶劑祗要《彡響反應和可溶解起始材料至某種程度之下並 無特殊的限制。溶劑的較佳實例包括醚溶劑例如四氫呋 喃、M-二噚烷和二乙醚；_化溶劑例如二氣甲烷、"-二 氯乙烧和氣仿；醇溶劑例如戊醇和異丙醇；極^容劑例: N，N-二甲基甲酸胺和队甲基鱗唆綱；非極性溶劑例如甲 97 200916469 苯、苯和二氣苯；有機酸例如醋酸；水；及其混合物。可 使用甲醯胺作為溶劑。反應溫度為在不形成有害副產物之 下可完成該反應的溫度及較佳為例如室溫至2〇〇。(：。在較佳 的反應條件之下’該反應可在1至24小時内完成，以及可藉 5 由已知的層析技術監控該反應的進行。可藉由熟習本領域 技術者已知的技術例如習知的層析技術、萃取或/及結晶法 移除該有害副產物。 [0109] 10 15 20 或者’在有或無相對化合物(26) 〇·ΐ至1〇當量之酸、鹼 或有機鹽的溶劑内攪拌化合物(26)，其中A代表氮原子。使 用之酸、鹼或有機鹽的較佳實例包括無機酸例如氫氣酸和 硫酸；有機酸例如對甲苯績酸和甲確酸；有機驗例如吼咬 孝-甲胺基°比°定，以及有機鹽例如。比咬對甲苯績酸鹽和四 丁基氫氧驗。❹之溶麻要不影響反應和可溶解起始 4某種&度之下並無特殊的限制。可被使用之溶劑的 較佳實例包括嶋劑例如四氫。夫喃、m院和二乙謎； _溶_如二氣乙院和氯仿；醇溶劑例如 醇乙醇4醇和異丙醇；極性溶劑例如Ν，Ν·二甲基甲 =胺和Ν·甲基㈣侧；非極性溶劑例如甲苯、苯和二氯 I Κ及…見合物。上述酸、驗或有機鹽可被用作為溶 反應’皿度為在不形成有害副產物之下可完成該反應的 =度及較佳為例如室溫至細。c。在較佳的反應條件之下， 1 ^ = 2 4小時内完成，以及可藉由已知的層析技術 可藉由熟習本領域技術者已知的技術 200916469 例如習知的層析技術、萃取或/及結晶法移除該有害副產 物。 [0110] 明確而言，方法(ii)的步驟4-4或步驟4-8視起始材料而 5定以及祗要具有類似的反應條件之下並無特殊的限制。述 於許多文獻中的已知方法可被用於該反應（例如請看雜環 /6合# ’第5卷’ Wiley，紐約紐約市，1950年，第214頁. 以及/· o/Z/eier. Ckm·，1962年，第27卷第 3240頁）。例如， 在溶劑内攪拌'^唑化合物（25)或化合物（27)和相對化合物 1〇 (25)或化合物(27) 1_〇至loo.o當量的胺化合物(22)、氨、銨 鹽例如醋酸銨或碳酸銨或甲醯胺。使用之溶劑祗要不影響 反應和可溶解起始材料至某種程度之下並無特殊的限制。 >谷劑的較佳實例包括醚溶劑例如四氫呋喃、丨,4_二哼烷和二 乙醚；鹵化溶劑例如二氣甲烷、丨，2_二氣乙烷和氣仿；醇溶 15劑例如戊醇和異丙醇；極性溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺和 N-甲基吡咯啶鲷；非極性溶劑例如甲苯、苯和二氯苯；有 機酸例如醋醆；水；及其混合物。用於反應的胺源可被用 作為/谷劑反應溫度為在不形成有害副產物之下可完成該 反應的溫度及較佳為例如室溫至20 0 〇C。在較佳的反應條件 之下，該反應可在m24小時内完成，以及可藉由已知的層 析技術I控邊反應的進行。可藉由熟習本領域技術者已知 的技術例如習知的層析技術、萃取或/及結晶法移除該有害 」產物用於此步驟的胺化合物(22)可購自市面或獲得自熟 習本領域技術者所習知的技術。 99 200916469 [0111] [製備通式(1-9)、通式(Ι·6)、通式(Ι·7)和通式(1_8)化合物j 通式(1-9)、通式(1-6)、通式(1-7)或通式(ι_8)化合物的製 備可藉由（i)根據步驟4-2或步驟4-12於氨、銨鹽、甲醯胺等 5内反應化合物(24)或化合物（25)。該化合物的製備亦可藉由 (ii)根據步驟4-11反應化合物（la)與胺化合物（23a)。 [0112] 明確而言，方法(i)的步驟4-2或步驟4-12如步驟4-6的方 法。 10 [0113] 明確而5，方法(ii)的步驟4-11視起始材料而定以及抵 要具有類似的反應條件之下並無特殊的限制。述於許多文 獻中的已知方法可被用於該反應（例如請看^ 〇/ί/^ c心敗 •SW.，1962年，第 5149 頁；和乂 〇/施山·. cw，1983年， I5第26卷，第謂頁）。例如，在溶劑内授掉化合物叫及相 對化合物（la) 1.0至5.0當量的胺化合物(23a)，其中γ,3代表 月基&亞胺61基或亞胺㉟基。使用之溶劑祗要不影響反 ’。牙U起始材料至某種程度之下並無特殊的限制。溶 劑的較佳實他括鱗溶劑例如四氫吱喃、1，4-二。夸貌和二乙 2〇喊；齒化溶劑例如二氯甲垸、以二氯乙烧和氣仿；醇_ 例如甲醇、乙醇、Τ醇、細和異戊醇；極性溶劑例如N算 -甲基甲醯胺和N·甲基各㈣；非極性溶劑例如甲苯、 本和二氣苯；有機酸例如醋酸；水；及其混合物。當在相 對化合物(la) 1·0至ΐ〇·〇當量的有機胺例如三乙胺、二異丙 100 200916469 胺或°比咬或驗金屬鹽例如碳酸鉀或礙酸鈉内進行反應時可 提高其產量。反應溫度為在不形成有害副產物之下可完成 該反應的溫度及較佳為例如室溫至200°C。在較佳的反應條 件之下’該反應可在1至72小時内完成，以及可藉由已知的 5層析技術監控該反應的進行。可藉由熟習本領域技術者已 知的技術例如習知的層析技術、萃取或/及結晶法移除該有 害副產物。 [0114] [製備化合物(24)和化合物(26)1 10 根據步驟4-1或步驟4-5藉由反應化合物（1 a)與胺化合 物(23a)或胺化合物(23b)可製備化合物(24)或化合物(26)。明 確而言，步驟4-1或步驟4-5視起始材料而定以及祇要具有類 似的反應條件之下並無特殊的限制。述於許多文獻中的已 知方法可被用於該反應（例如請看Shin Jikken Kagaku 15 Koza(f ,·發允學新課衮），第22卷，Yuki Gosei (方猶舍4) [IV]，日本化學協會編輯，Maruzen公司，1992年11弓，萬 137〜163頁；以及Orgam.c ，1941年，I第5頁）。例 如，於相對化合物（la) 0.1至10.0當量之縮合劑的溶劑内授 拌化合物（la)與相對化合物（la) 1.0至丨〇.〇當量的化合物 20 (23a)或化合物(23b)。使用之縮合劑視起始材料而定及無特 殊限制。縮合劑的較佳實例包括無機酸例如氫氯酸和硫 酸；有機酸例如對曱苯磺酸和甲磺酸、1，3_雙環己基截二亞 胺、1-乙基-3-(3’-二甲基胺丙基）羰二亞胺、苯并三唾基 乳二（一甲胺基)膦六氟構酸鹽、氰基碟酸二乙g旨和雙(2_氧 101 200916469 3可疋基)磷醯氣。較佳為例如加入相對化合物（1幻ι 〇 至5·〇當量的N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基苯并三唑或二曱基 T基。比切有效進行職^使狀溶劑視起始材料和縮 合劑而定以及在不影響反應和可溶解起始材料至某種程度 5 ^下並無特殊的限制。溶劑的較佳實例包括i化溶劑例二 乳仿、二氣甲烧和1,2 -二氣乙烧；以及極性溶劑例如四氫吱 ’N 一甲基甲醯胺。反應溫度為在不形成有害副產物 之下可完成該反應的溫度及較佳為例如冰冷溫度至15〇 C在較佳的反應條件之下，該反應可在丨至24小時内完 1〇成，以及可藉由已知的層析技術監控該反應的進行。可藉 由热習本領域技術者已知的技術例如習知的層析技術或/ 及結晶法移除該有害副產物。 [0115] 或者，在溶劑内攪拌化合物（la)與相對化合物（la) 1〇 15至100·0當量的胺化合物(23a)或胺化合物(23b)，其中γ13代 表氰基、亞胺醚基或硫亞胺基。使用之溶劑祗要不影響反 應和可溶解起始材料至某種程度之下並無特殊的限制。溶 劑的較佳貫例包括鍵溶劑例如四氫α夫喃、1,4-二喝烧和二乙 醚；鹵化溶劑例如二氯甲烷、丨，2_二氯乙烷和氯仿；醇溶劑 20例如甲醇、乙醇和異丙醇；極性溶劑例如Ν，Ν-二甲基甲醯 胺和Ν-甲基吡咯啶酮；非極性溶劑例如曱苯、苯和二氯笨； 有機酸例如醋酸；有機鹼例如吡啶；水；及其混合物。可 使用胺化合物(23a)或胺化合物(以⑴作為溶劑。當使用相對 化合物（la) 0.1至1.0當量的無機酸例如氫氯酸、路易士醆例 102 200916469 如三_酸鹽或有機酸例如對甲苯續酸衫使用相對化合 物（la) 1’0至1〇.〇當量的有機驗例如三乙胺、。比啶或二異丙 基乙胺時可提高其產量。反應溫度為在不形成有害副產物 之下可完成該反應的溫度及較佳為例如代至扇。c。在較 佳的反應條件之下，該反應可在β24小時内完成，以及^ 藉由已知的層析技術監控該反應的進行。可藉由熟習本領 域技術者已知的技術例如習知的層析技術、萃取或/及結晶 法移除該有害副產物。 [0116] 1〇 根據步驟4·9或步驟4_10亦可從化合物（la)製備化合物 (24)或化合物(26)。明確而言，步驟4_9或步驟41〇係由包括 去保護步驟的三階段反應所構成。在第一階段中，藉由脫 水反應縮合化合物（la)與化合物(23c)或化合物(23d)。在第 一P皆段中’去保護該保護基。在第三階段中，縮合該縮合 15 物與化合物(23e)。 [0117] 藉由步驟4-1的相同方法進行第一階段的縮合反應。該 第二階段的去保護反應視起始材料而定以及抵要具有類似 的反應條件之下並無特殊的限制。述於許多文獻中的已知 20方法可被用於該反應（請看T.W· Green，“夯满合成的保寶 基”，John Wiley & Sons公司，1999年，第615〜626頁）。較 佳為例如於相對該化合物1 .〇至1 〇〇 〇當量之酸的溶劑内授 拌該第一階段的縮合化合物，其中Pi代表第三丁基胺基甲 酸鹽。酸的實例包括無機酸例如氫氯酸和硫酸；以及有機 103 200916469 酸例如三氟醋酸和甲確酸。使用之溶劑祇要不影塑反應和 可溶解起始材料至某種程度之下並無特殊的限制。溶劑的 較佳實例包括醋酸乙醋、甲醇、乙醇' 烧、乳仿、甲醇、異丙醇、N，N.二甲基甲酿胺和N_甲基吼 5咯咬酮。反應溫度為在不形成有害副產物之下可完成該反 應的溫度及較佳為例如0至⑽。c。在較佳的反:條件\ 下，該反應可在1至24小時内完成，以及可藉由已I的層析 技術監控該反應的進行。可藉由熟習本領域技術者已知的 技術例如習知的層析技術、萃取或/及結晶法移除該有害副 10 產物。 [0118] 藉由步驟4-1的相同方法進行第三階段的縮合反應。 [0119] " [製儀化合物(la)l 15 藉由上述步驟2-1或步驟2-10的相同方法從化合物（4) 或化合物（17)製備化合物（la)。 [0120] [製備化合物(25)和化合物(π)】 根據步驟4-3或步驟4-7藉由脫水反應從化合物（24)或 20化合物(26)製備化合物(25)或化合物(27)。明確而言，步驟 4-3或步驟4-7視起始材料而定以及祗要具有類似的反應條 件之下並無特殊的限制。述於許多文獻中的已知方法可被 用於該反應(例如請看雜環允合#的允學’第45卷，Wiley， 紐約紐約市’ 1986年，第1頁）。例如，於相對化合物（24) 104 200916469 10 15 或化合物⑽i.G至胸當量之脫水試_溶劑内 合物(24)或化合物(26)。使用之脫水試劑視起始材料^ 無特殊限制。脫水試劑的較佳實例包括氧氣化鱗、氯^及 颯(th1〇nyi chloride)、光氣(ph〇sgene)、三光氣、縣二H亞 氫氣酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、三苯膦-四演化/ 使用之溶劑抵要不影響反應和可溶解起始材料至某種^ 之下並無特殊的限制。溶劑的較佳實例包括醚溶劑例如四 氫呋喃、1,4-二噚烷和二乙醚；鹵化溶劑例如二氯曱烷、1 2 二氯乙烷和氯仿；極性溶劑例如N，N_:甲基甲醯胺和队甲 基吡咯啶酮；非極性溶劑例如曱苯、苯和二氯苯；以及其 混合物。可使用脫水試劑作為溶劑。反應溫度為在不形成 有吾副產物之下可完成該反應的溫度及較佳為例如〇至200 °C。在較佳的反應條件之下，該反應可在1至24小時内完 成’以及可藉由已知的層析技術監控該反應的進行。可藉 由熟習本領域技術者已知的技術例如習知的層析技術、萃 取或/及結晶法移除該有害副產.物。 [0121]
[製備化合物(23a)、化合物(23b)、化合物(23c)、化合物(23d) 和化合物(23e)J 2〇 化合物(23a)、化合物(23b)、化合物(23c)、化合物(23d) 和化合物(23e)可購自市面或獲得自熟習本領域技術者所習 知的技術。 [0122] [一般製備法3] 105 200916469 下列將說明本發明通式（i)化合物所通常使用的一般製 備法3。 [式 36]
5 在該式中，下列為其部分的構造（式III-4、III-5、III-6、 ΙΙΙ-7 或ΙΙΙ-8): [式 37] R10
(ΙΙΙ-4) (丨丨丨-5) (ΙΙΙ-7) (ΙΙΙ-8) 係對應上述Het的部分構造； 10 其中 Ar,、Ar2、X,、X5、X6、Y10、Ytl、R10、Rn、R12、 L2、L4、nd、ne、ni和nj如上述所定義；以及Pr代表雜環氮 原子的保護基例如三苯甲基、甲氧甲基、苄基或甲磺酸基。 [0123] 上述一般製備法3的方法包括於步驟5-1中反應化合物 15 (17)與雜環化合物(28)以製備通式(1-4)、通式(1-7)或通式(1-8) 的化合物；以及於步驟5-2中反應化合物（17)與具有保護基 的雜環化合物（29)而將化合物（17)轉化成具有保護基的通 106 200916469 式（1-5)化合物然後去保護通式(1_5)化合物的保護基及其後 於步驟5-3中反應該化合物與化合物（2b)以製備通式(1-4)、 通式(1-7)或通式(1-8)化合物。 [0124] 5 I製備通式(1-4)和通式(1_5)化合物】 通式(1-4)或(1-5)化合物的製備可藉由⑴根據步驟5_i 或步驟5-2反應化合物（π)與化合物(28)或化合物(29)。通式 (1-4)化合物的製備可藉由（ii)根據步驟5_3去保護通式(1_5) 化合物的保護基然後反應該化合物與化合物(2b)。 10 [0125] 明確而言，方法⑴的步驟5-1或步驟5-2視起始材料而定 以及祗要具有類似的反應條件之下並無特殊的限制。述於 許多文獻中的已知方法可被用於該反應例如Mizoroki -Heck反應（例如請看r.f. Heck，“穿譏及應”，1982年，第27 15 卷第 345 頁）或 Sonogashira反應（例如請看 K. Sonogashira， "'Comp. Organic Synthesis'' » 1991^- 5 〇 [0126] 在Mizoroki-Heck反應中，例如於相對化合物（π) 〇 〇1 至〇·5當量之過渡金屬催化劑的溶劑内攪拌化合物（17)，其 2〇 中L4代表氯、漠、峨原子或續酸鹽例如二氟曱績酸鹽，與 相對化合物（17) 1·0至5.0當量的化合物(28)或化合物（29)， 其中Χι代表烯基。該過渡金屬催化劑較佳為例如鈀複合 物，以及更佳為一已知鈀複合物例如醋酸鈀(II)、二氯雙（三 本膦）把（II)、四（三苯膦）纪(〇)或三（二亞下基丙嗣）二纪（〇)。 107 200916469 為使反應糊地進行可適當地加人膦配體例如三苯麟、三 鄰甲苯基膦、二第三丁基膦或2(二第三丁基膦)聯苯。存在 驗時可獲得較佳的結果。使用之鹼祗要被用於類似此反應 的偶σ條件之下並無特殊的限制。鹼的較佳實例包括三乙 5胺Ν，Ν-一異丙基乙胺、Ν,Ν_雙環己基甲胺和四丁基氯化 叙。使用之溶劑視起始材料和過渡金屬催化劑而定以及在 不衫響反應和可溶解起始材料至某種程度之下並無特殊的 限制。，谷劑的較佳實例包括乙腈、四氫咬喃、丨，4_二噚烧、 1 ’2 —甲氧乙烧、苯、甲笨、二甲苯、卜曱基_2_。比„各σ定酮和 10 Ν，Ν•二甲基甲醯胺。反應溫度為可完成該偶合反應的溫度 及車父佳為例如室溫至15〇°c。此反應較佳為在惰性氣體内進 行，以及更佳為在例如氮或氬氣内。在較佳的反應條件之 下’該反應可在1至24小時内完成’以及可藉由已知的層析 技術監控該反應的進行。可藉由熟習本領域技術者已知的 15技術例如習知的層析技術、萃取或/及結晶法移除該有害副 產物。 [0127] 在Sonogashira反應中，例如於相對化合物（17) 0.01至 〇_5當量之過渡金屬催化劑的溶劑内攪拌化合物（17)，其中 20 U代表氯、溴、埃原子或續酸鹽例如三氟甲續酸鹽，與相 對化合物（17) 1.0至5.0當量的化合物(28)或化合物(29)，其 中Χι代表炔基。該過渡金屬催化劑較佳為一已知的鈀複合 物，以及更佳為一已知纪複合物例如醋酸把(II)、二氣雙（三 苯膦）鈀(II)、四（三苯膦）鈀(0)或三（二亞苄基丙酮）二鈀(0)。 108 200916469 為使反應順利地進行可適當地加人膦配體例如三苯膊、： 鄰曱苯基膦或三第三丁基膦。反庫中，卷4 — — 汉應中，备加入例如金屬鹵 化物或季銨鹽較佳為碘化銅（1)、氣化鋰、四丁美氟化銨或 氧化銀⑴時可獲得極佳的結果。存在_可獲彳H的ζ 果。使用之鹼祗要被用於類似此反應的偶合條件之下並無 特殊的限制。鹼的較佳實例包括二乙胺、= —乙胺 ' Ν,Ν-二
10
異丙基乙胺、哌啶和吡啶。溶劑的較佳實例包括乙腈、四 氫呋喃、1,4-二噚烷 '丨，2_二甲氧乙烷、苯 '甲苯、二甲苯、 i-甲基-2吻各。定酮、Ν，Ν_二甲基f醯胺和二甲亞颯。^劑 的更佳實例包括四氫七^:㈣十甲基如比嘻唆網 和N，N-二甲基甲醯胺。反應溫度為可完成軸合反應的溫 度及較佳為例如室溫幻机。此反應較佳為在惰性氣體内 進仃’以及更佳為在例如氮或氬氣内。在較佳的反應條件 之下，該反應可在124小時内完成，以及可藉由已知的層 15析技術監控該反應的進行。可藉由熟習本領域技術者已知 的技術例如習知的層析技彳#、萃取或/及結晶法移除該有害 副產物。 [0128] 明確而言，方法⑴)的步驟5-3係由第一階段去保護反應 2〇及與化合物(2b)的第二階段反應所構成。該第一階段去保護 反應視起始材料而定以及祇要具有類似的反應條件之下並 無特殊的限制。述於許多文獻中的已知方法可被用於該反 應（請看T.W. Green，“夯礴合成的保護基”，J〇hn wiky & S〇nS公司’ 1999年，第615〜626頁）。較佳為例如於相對通 109 200916469 式（I_5)化合物ι·ο至1〇〇.〇卷窃 田I之i# 上人 式（1-5)化合物。使用之酸的幹 或驗的溶劑内攪拌該通 酸和硫酸；以及有機酸例如:佳實例包括無機酸例如氫氯 酸。使用之鹼的較佳實例包氟3曰馱、甲續酸和對甲苯績 鈉和氫氧化鉀；驗金屬錢^金屬氫氧化物例如氫氧化 有機胺例如氨和曱胺。使用例如蚊酸鉀和碳酸鈉；以及 解起始材料至某種程度之下2溶劑抵要不影響反應和可溶 實例包括乙腈、四氫^丨並無特殊的限制。溶劑的較佳 醋酸乙醋、甲醇、乙醇、笨:4;^、1，2-二甲氧乙院、 10 15 田K a 〒本、二甲苯、氯仿、二氯 庫Γ/以 合溶劑。可使用該酸或鹼作為溶劑。反 應>皿度為在抑成有料絲之下π賴純護反應的 溫度及較佳為例如室溫至15(rc。在較佳的反應條件之下， 該反應可在1至24小時内m及可藉由已知的層析技術 監控該反應的進行。可藉由熟習本領域技術者已知的技術 例如習知的層析技術、萃取或/及結晶法移除該有害副產 物。糟由步驟1-3的相同方法可進行化合物(1-5)與化合物(2b) 的第二階段反應。 [0129] [製備化合物(28)1 20 [式 38] 110 200916469
RH [步驟 6-1] Η-Χι_
Υ14、、R11 和R12如上述 在該式中，Χι、Y1()、Yn、 所定義；L7代表氫原子、齒素原子例如乳、氣、漠或蛾原 子、磺酸鹽例如三氟曱磺酸鹽、三烷基錫或離去基例如硼 5酸或硼酸鹽；以及代表可被選自上述取代基A1之取代基 所取代的氧原子或氮原子。 [0130] 化合物(28)的製備可藉由⑴根據步驟61縮合化合物 (31)與烯煙或炔烴化合物。該化合物(28)的製備亦可藉由（η) 10根據步驟6-2環化化合物(32)。 [0131] 明確而5，方法(1)的步驟6-1視起始材料而定以及祗要 具有類似的反應條件之下並無特殊的限制。述於許多文獻 中的已知方法可被用於該反應例如Miz〇r〇ki_Heck反應（例 15 如凊看R.F· Heck，方機反應，’，1982年，第27卷第345頁）、
Suzuki-Miyaura反應（例如請看suzuki，“Chw· /?ev·，，，1995 年，第95卷第2457頁）、Sonogashira反應（例如請看κ. 111 200916469
Sonogashira，“Comp. ，1991年，第3卷第 521頁）或8山16偶合反應（例如清看】.{|^.8^116，“_^«尽£>1;.(^6/71· /«ίϋ £«g/_” ’ 1986年，第 25卷第 508 頁）。 [0132] 5 在Mizoroki-Heck反應中，例如於相對化合物（3i)〇 〇1 至0_2當量之過渡金屬催化劑的溶劑内攪拌化合物（31)，其 中L?代表氯、溴、蛾原子或績酸鹽例如三氟曱續酸鹽，與 相對化合物（31) 1_〇至5.0當量之烯烴化合物，其中該烯烴化 合物指分子内具有雙鍵的化合物。該過渡金屬催化劑較佳 1〇為例如鈀複合物，以及更佳為一已知鈀複合物例如醋酸鈀 (II) 一氣雙（二本膦）纪(II)、四（三苯膦)把(〇)或三（二亞苄基 丙酮）二鈀(0)。為使反應順利地進行可適當地加入膦配體例 如三苯膦、三鄰曱苯基膦、三第三丁基膦或2-(二第三丁基 膦)聯苯。存在驗時可獲得較佳賴果^制之·要被用 15於類似此反應的偶合條件之下並無特殊的限制。驗的較佳 實例。括—乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N,N_雙環己基甲胺 和丁基氣化銨。使用之〉谷劑視起始材料和過渡金屬催化 劑而定以及在不影響反應和可溶解起始材料至某種程度之 下並無特殊的限制。溶劑的較佳實例包括乙腈、四氫。夫喃、 20 1，4-二噚烷、二甲氧乙烷、苯、甲笨、二甲苯、"基 〜比_酮和N，N_二甲基甲醯胺。反應溫度為可完成該偶 合反應的溫度及較佳為例如室溫至15〇t。此反應較佳為在 惰性氣體内進行，以及更佳為在例如氮或氩氣内。在較佳 的反應條件之下，該反應可在β24小時内完成，以及可藉 112 200916469 由已知的層析技術監控該反應的進行。可藉由孰習本領域 技術者已知的技術例如習知的層析技術'萃取或/及結晶法 移除該有害副產物。 [0133] 在Suzuki-Miya職反應、中，例如於相對化合物⑼〇〇ι 至0.5當量之過渡金屬催化劑的溶劑内麟化合物⑼其 10 15 V. 20 中L7代表H峨原子切酸鹽例如三a甲賴鹽，與 相對化合物（31) h0至5.〇當量之烯烴或块烴石朋酸或石朋酸鹽 化合物，其中朗酸或賴鹽化合物指直接連接至雙鍵或 三鍵的魏或铺鹽化合物。該過渡金屬催化劑較佳為-已知1巴複合物，以及更佳為-已知域合物例如赌酸把 ⑼、二氣雙(三苯雜⑼、四(三苯膦帅)或三(二亞节基 丙酮)二_)。驗反觸觀騎可適當地加謂配體例 如三苯膦、三鄰甲苯基膦、三環己基膦或三第三丁基膦。 此反應中，存在_可獲得㈣㈣果。㈣使狀驗視 =材料、溶解^及無特殊限制。鹼的較佳實例包括 )氧化納氯氧化鋇、敦化鉀、氟化鉋、碳酸納、碳酸狎、 ，酸絶和魏鉀。使狀_視起始材料和過渡金 屬催化 而疋以及在不影響反應和可轉起始材料至某種程度之 下並無特殊的限制。溶劑的較佳實例包括乙腈'四氫咬喃、 μ-二十燒、u_二曱氧乙燒、笨、甲苯、二甲笨、卜甲基 比各疋嗣' N，N-二甲基甲醯胺、水，及其混合溶劑。反 "又為可70成該偶合反應的溫度及較佳為例如室溫至 c此反應較佳為在惰性氣體内進行，以及更佳為在例 113 200916469 如氮或氬氣内。在較佳的反應條件之下，該反應可在〖至24 小時内完成，以及可藉由已知的層析技術監控該反 應的進 行。可藉由熟習本領域技術者已知的技術例如習知的層析 技術、萃取或/及結晶法移除該有害副產物。所欲化合物（28) 5亦可藉由上述相同方法獲得自混合硼酸化合物或硼酸鹽化 合物（31)與_化烯烴化合物或烯醇三氟甲磺酸鹽化合物，其 中L7代表硼酸或硼酸鹽。 [0134] 在Sonogashira反應中’例如於相對化合物（31)〇〇1至 10 〇·5當量之過渡金屬催化劑的溶劑内攪拌化合物（31)，其中 L7代表氣、溴、碘原子或磺酸鹽例如三氟甲磺酸鹽，與相 對化合物(31)1_〇至5.0當量的炔烴化合物，其中該炔烴化合 物才曰/刀子内具有HCeC-的化合物。該過渡金屬催化劑較佳 為例如一已知鈀複合物，以及更佳為一已知鈀複合物例如 15醋酸纪(II)、二氣雙(三苯膦)_〇、四（三苯麟)把⑼或三(二 亞苄基丙酮）二鈀(〇)。為使反應順利地進行可適當地加入膦 配體例如三苯膦、三鄰曱苯基膦或三第三丁基膦。反應中’ 當加入例如金屬鹵化物或季銨鹽較佳為碘化銅⑴、氣化 鋰、四丁基氟化銨或氧化銀⑴時可獲得極佳的結果。存在 20驗時可獲得較佳的結果。使用之驗祗要被用於類似此反應 的偶合條件之下並無特殊的限制。鹼的較佳實例包括二乙 胺、一乙胺、N，N-一異丙基乙胺、β底咬和D比咬。溶劑的較 佳實例包括乙腈、四氫吱喃、^二。号燒、二甲氧乙烧、 苯、曱苯、—甲笨、1_甲基_2_吡咯啶酮、N，N_二甲基曱醯 114 200916469 胺和二甲亞砜。溶劑的更佳實例包括四氫呋喃、1,4-二噚 烷、1-甲基-2-吡咯啶酮和N，N-二甲基甲醯胺。反應溫度為 可完成該偶合反應的溫度及較佳為例如室溫至15〇。(：。此反 應較佳為在惰性氣體内進行’以及更佳為在例如氮或氬氣 5内。在較佳的反應條件之下，該反應可在1至24小時内完 成’以及可藉由已知的層析技術監控該反應的進行。可藉 由熟習本領域技術者已知的技術例如習知的層析技術、萃 取或/及結晶法移除該有害副產物。 [0135] 10 在以山6偶合反應中，例如於相對化合物（31) 0.01至0.2 當量之過渡金屬催化劑的溶劑内授拌化合物（3丨），其中 代表氣、溴、碘原子或三氟甲磺酸鹽，與相對化合物(3 當量或更多的三烧基錫化合物’其中該三烷基錫化合物指 直接連接至雙鍵或二鍵的炫基錫化合物。該過渡金屬催化 15劑較佳為一已知鈀複合物，以及更佳為一已知鈀複合物例 如醋酸鈀(II)、二氣雙（三苯膦)鈀(11)、四（三苯膦）鈀(〇)或三 (二亞节基丙酮）二纪(〇)。為使反應順利地進行，可加入〇」 至5_0當量的_化銅⑴或/及氣化鋰。使用之溶劑的較佳實例 包括甲苯、二甲苯、Ν，Ν·二甲基甲酸胺、卜甲基_2_吼洛咬 2〇酮和一甲亞硬。反應溫度為可完成該偶合反應的溫度及較 佳為例如室溫幻贼。此反應較佳為在惰性氣體内進行， 以及更佳為在例如氮或氬氣内。在較佳的反應條件之下， 該反應可在β24小時内完成，以及可藉由已知的層析技術 監控該反應的進行。可藉由熟習本領域技術者已知的技術 115 200916469 例如習知的層析技術、萃取或/及結晶法移除該有宝副產 物。所欲化合物(28)何藉由上述㈣方法獲得自混合錫化 合物(31)與i化稀烛化合物或鱗三氟甲俩鹽化合物，其 中卜代表三烧基錫。齒化稀烴化合物指分子内連接至雙鍵 5的氫原子被函原子取代的化合物。稀醇三氣甲石黃酸鹽化合 物指分子内烯㈣的氫原子被三氟甲績醯基取代的化合 物。 ° [0136] 明確而言，可藉由步驟4_2或步驟4_6的相同方法進行方 10 法(ii)的步驟6-2。 [0137] [製備化合物(31)】 化合物⑼可購自市面或製備自熟習本領域技術者所 習知的方法。若無法購自市面時，可利用例如視起始材料 15而定之熟習本領域技術者所習知的方法（例如請看心 Jikken Kagaku Koza (mm) ^ 224 ^ Yuki G〇Sei (方痛合成)[vi]，日本化學協會編輯，Ma臓，i992 年9月，第61〜90頁）製備化合物(31)，其中L?為删酸或蝴酸 鹽。可利用例如視起始材料而定之熟習本領域技術者所習 20知的方法(例如請看Shin Jikken Kagaku Koza (紫，驗允學新 課衮）’第22卷，Yuki Gosei(方譏合成）[γη，曰本化學協會 編輯，Mamzen公司，1992年9月，第179〜2〇1頁）製備化合 物（31)，其中L7為三烷基錫。 [0138] 116 200916469 [製備化合物(32)] 化合物（32)可購自市面或製備自熟習本領域技術者所 習知的方法。若無法購自市面時，例如可利用步驟1-1或步 驟4-1的相同方法製備化合物（32)。 5 [0139] [製備化合物(29)] 化合物（29)可購自市面或若無法購自市面時可利用製 備化合物（28)的相同製備方法。 [0140] 10 通式（1-7)或通式（1-8)化合物的製備可利用上述方法以 化合物(28)或化合物（29)作為起始材料，其中其二R1G、R11 和R12形成一環。 [0141] [一般製備法41 15 下列將說明本發明通式(I)化合物所通常使用的一般製 備法4。 [0142] 【式39]
20 式中，下列部分構造（式III-4、III-5、III-7或III-8): 200916469 [式 40]
(111-4}
(111-8) 係對應上述Het的部分構造； 其中 Ar,、Ar2、X]、X5、X6、Y10、Yu、R10、R11、R12、 5 L2、Pr、nd、ne、ni和nj如上述戶斤定義；以及L7*L7’各代表 一鹵素原子例如氟、氯、漠或峨、績酸鹽例如三氟曱磺酸 鹽或三烷基錫或離去基例如硼酸或硼酸鹽。 [0143] 上述一般製備法4的方法包括於步驟7-1中縮合化合物 10 (33)與雜環化合物（34a)以製備通式（1-4)、通式（1-7)或通式 (1-8)的化合物；以及於步驟7-2中縮合化合物（33)與具有保 護基的雜環化合物（34b)而將化合物（33)轉化成具有保護基 的通式（1-5)化合物然後去保護通式（1-5)化合物的保護基及 其後於步驟5-3中反應該化合物與化合物（2b)以製備通式 15 (1-4)、通式（1-7)或通式（1-8)化合物。 [0144] [製備通式(I-4)化合物和通式(I-5)化合物] 根據步驟7-1或步驟7-2藉由反應化合物（33)與化合物 (34a)或化合物（34b)製備通式（1-4)化合物。明確而言，步驟 20 7-1或步驟7-2視起始材料而定以及祗要具有類似的反應條 件之下並無特殊的限制。述於許多文獻中的已知方法可被 118 200916469 % 用於該反應。該方法的較佳實例包括Mizoroki-Heck反應（例 如請看R.F. Heck，“身Vil及應”，1982年，第27卷第345頁）、 Suzuki-Miyaura反應（例如請看 Suzuki，“C/iew. i^v.”，1995 年，第95卷第2457頁）、Sonogashira反應（例如請看K. 5 Sonogashira j uComp. Organic Synthesis''' ' 1991^- > 521頁）以及Stille偶合反應（例如請看j.k. Stille，‘‘yiwg^vv. CAem. /«/.祝· ，1986年，第 25卷第 508 頁）。 [0145] 在 Mizorola-Heck 反 10 15
20 η π仍、不日對化令、物（33)____ 至ι·ο當量之過渡金屬催化劑的溶劑内攪拌化合物(33)，其 中L7’代表氫原子及X,代表烯基，與相對化合物$至 5_〇當量之化合物(34a)或化合物(34b)，其中L7代表氣、漠、 硬原子或《鹽例如三氟甲績酸鹽。該過渡金屬催化劑較 佳為例如!巴複合物’以及更佳為一已知把複合物例如醋酸 鈀(II)、一氣雙(二苯膦)把(π)、四（三笨膦)把⑼或三(二亞^ 基丙觸)二!_。為使反騎魏时較料適料:入麟 配體例如三苯膦、三鄰甲苯基膦、三第三丁基膦或二第 二丁基膦)聯笨。存在驗時可獲得較佳賴果 要被用於類似此反應的偶合條用之驗祗 的較佳實例包一特殊的限制。驗 基甲胺和四丁絲倾。❹之 ^私己 屬催化劑而定以及在不影塑反…（材抖和過渡金 私^下並無特殊的限制。溶劑的較佳實 某= ㈣喃、一峰二甲氧乙燒、苯、甲笨、:腈甲苯四 119 200916469 1-甲基-2-吡咯啶酮和N，N-二曱基甲醯胺。反應溫度為可完 成該偶合反應的溫度及較佳為室溫至150。(：。此反應較佳為 在惰性氣體内進行’以及更佳為在例如氮或氬氣内。在較 佳的反應條件之下’該反應可在1至24小時内完成，以及可 5 藉由已知的層析技術監控s玄反應的進行。可藉由熟習本領 域技術者已知的技術例如習知的層析技術、萃取或/及結晶 法移除該有害副產物。 [0146] 10 15 20 在Suzuki-Miyaura反應中，例如於相對化合物（33)〇.〇1 至1 ·0當量之過渡金屬催化劑的溶劑内授拌化合物(33)，其 中L/代表硼酸或硼酸鹽，與相對化合物（33)〇5至5.〇當量之 化合物(34a)或化合物(34b)，其中L?代表氣、溴、碘原子或 磺酸鹽例如三氟甲磺酸鹽。該過渡金屬催化劑較佳為例如 鈀複合物，以及更佳為一已知鈀複合物例如醋酸鈀(π)、二 氣雙(三苯膦)纪(11)、四（三苯膦)把⑼或三(二亞节基丙嗣） 二_)。為歧應糊地進行較佳為適當地加人膦配體例 :三：膦、三鄰甲苯基膦、三環己基膦或三第三丁基膦。 當適當地加人例如季鐘鹽較佳為四了基氯化铵或四丁基漠 化叙時1獲得極佳的結果。在此反應中，存在驗時可獲得 較佳的結果。此時使狀驗視起始材料、溶劑等而定及益 ^殊限制。驗的㈣實例包括氫氧化鈉、氫氧化鋇、⑽ 、、⑽氣化絶、錢鈉、碳酸鉀、錢绝和《鉀。使用之 :二起始材料和過渡金屬催化劑而定以及在不影響反應 °可溶解起始材料至某種程度之下並無特殊的限制。溶劑 120 200916469 的較佳實例包括乙腈、四氫呋喃、1，4-二〇号烧、ι，2-二甲氣 乙烧、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基_2_吡略啶酮、ν,Ν--田 基甲醯胺、水，及其混合溶劑。反應溫度為可完成該偶合 反應的溫度及較佳為例如室溫至20(TC。此反應較佳為在情 5性氣體内進彳亍’以及更佳為在例如氮或氯氣内。在較佳的 反應條件之下’該反應可在1至24小時内完成，以及可由 已知的層析技術監控該反應的進行。可藉由熟習本領域技 術者已知的技術例如習知的層析技術、萃取或/及結晶法移 除該有害副產物。所欲式(1-4)或式(1-5)化合物亦可藉由上 10述相同方法獲得自混合化合物(33)，其中l7'代表氯、漠、 碘原子或磺酸鹽例如三氟甲磺酸鹽，與化合物（34a)或化合 物（34b)，其中L?代表删酸或删酸鹽。 [0147] 在Sonogashira反應中’例如於相對化合物（33) 〇〇1至 15 1.〇當量之過渡金屬的溶劑内攪拌炔烴化合物(33)，其中L7, 代表氫原子及代表炔基，與相對化合物(33) 〇 5至5當量 的化合物(34a)或化合物(34b) ’其中l7代表氣、溴、碘原子 或磺酸鹽例如三氟曱磺酸鹽。該過渡金屬催化劑較佳為一 種已知鈀複合物，以及更佳為一種已知鈀複合物例如醋酸 20把(11)、二氯雙（二苯膦）鈀(II)、四（三苯膦)把(〇)或三(二亞苄 基丙酮）二鈀(0)。為使反應順利地進行可適當地加入膦配體 例如三苯膦、三鄰甲苯基膦或三第三丁基膦。在該反應中， 當加入例如金屬鹵化物或季銨鹽較佳為碘化銅⑴、氯化 鋰、四丁基氟化銨或氧化銀(1)時可獲得極佳的結果。存在 121 200916469 驗時可獲得較佳的結果。 . Α 便用之鹼祗要被用於類似此反應 =偶合條件之下並無特殊的限制。驗的較佳實例包括二；： 胺二乙胺、Ν,Ν-二里 "、円I乙胺、α底咬和。比咬。溶劑的較 佳實例包括乙腈、四氫咳 ^ 乳天南、1，4-二哼烷、1，2-二甲氧乙烷、 笨 甲苯一曱笨、1-甲基-2-吡咯啶酮、Ν，Ν_二甲基甲醯 胺、二甲亞硬’及其混合物。溶劑的更佳實例包括四氫吱 南1,4-一％烧、卜甲基_2_吼洛咬嗣和Ν，Ν_二甲基甲酿胺。 反應/皿度為可元錢偶合反應的溫度及較佳為例如室溫至 15〇 C。此反應較佳為在惰性氣體内進行，以及更佳為在例 1〇如氮或氬氣内。在較佳的反應條件之下，該反應可在 小時内完成’以及可藉由已知的層析技術監控該反應的進 行。可藉由熟習本領域技術者已知的技術例如習知的層析 技術、萃取或/及結晶法移除該有害副產物。 [0148] 15 在&丨116偶合反應中，例如於相對化合物(33) 0.01至1.〇 當量之過渡金屬催化劑的溶劑内攪拌化合物（33)，其中l7, 代表氯、溴、碘或三氟甲磺酸鹽，與相對化合物(33)0.5至5 當量的化合物（34a)或化合物（34b)，其中L7代表烷基錫。該 過渡金屬催化劑較佳為一種已知鈀複合物，以及更佳為一 20 種已知鈀複合物例如醋酸鈀(II)、二氯雙（三苯膦）鈀(II)、四 (三苯膦）鈀(0)或三（二亞苄基丙酮）二鈀(0)，以及更佳為例 如四（三苯膦）鈀（0)或三（二亞苄基丙酮）二鈀(〇)。為使反應 順利地進行可適當地使用0.1至5.0當量的鹵化銅（I)或/及氯 化鋰。溶劑的較佳實例包括曱苯、二甲苯、Ν,Ν-二曱基甲 122 200916469 醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、ι_甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞硬， 及其混合物。反應溫度為可完成該偶合反應的溫度及較佳 為例如室溫至150。(：。此反應較佳為在惰性氣體内進行，以 及更佳為在例如氮或氬氣内。在較佳的反應條件之下，該 5反應可在1至24小時内完成，以及可藉由已知的層析技術監 控該反應的進行。可藉由熟習本領域技術者已知的技術例 如習知的層析技術、萃取或/及結晶法移除該有害副產物。 所欲通式(1-4)或通式（1_5)化合物亦可藉由上述相同方法獲 得自混合化合物(33)，其中L7，代表三燒基錫，與化合物(3句 Π)或化合物(35b)，其中L7代表氯、漠、峨或三氧甲績酸鹽。 [0149] [製備化合物(34a)和化合物(34b)】 化合物(34a)和化合物(34b)的製備可藉由化合物⑼實 例中的相同方法。 15 [0150] [製備化合物(33)! 化合物（33)可藉由步驟2-7或步驟2、9的相同方法製備 自化合物（13)或化合物（15)。 [0151] 2〇 Μ(Ι_7)或通式(1_8)化合物可藉由上述相同方法製備 自作為起始材料的化合物（34a)或化合物（3仆）其中其-Rlu、R11 和R12形成一環。 '、’、 [0152] 【一般製備法5] 123 200916469 下列將說明本發明通式（i)化合物所通常使用的一般製 備法5。 [式 41]
5 在該式中，下列為其部分的構造（式III-4、III-5、III-7 或III-8): [式 421 R10
(ill-4) ( -7) m)
或 ni 係對應上述Het的部分構造； 10 其中 Ari、Ar2、X]、X5、X6、YlO、Yll、Rl、R2、R10、 R11、R12、L2、Pr、nd、ne、ni和nj如上述戶斤定義；以及L8 代表亞磷酸鹽例如二乙基膦醯基、磷離子鹽例如三苯基溴 化膦或矽烷基例如三甲基矽烷基。 [0153] 15 上述製備法5的方法實例為於步驟8-1中縮合化合物（35) 與雜環化合物(36a)以製備通式(1-4)、通式(1-7)或通式（1-8) 化合物；或於步驟8-2中反應化合物（35)與具有保護基的雜 124 200916469 環化合物（36b)而將化合物（35)轉化成具有保護基的通式 (1-5)化合物然後於步驟5_3中去保護通式(1-5)化合物的保護 基及其後反應該化合物與化合物(2b)以製備通式(1-4)、通式 (1-7)或通式(1-8)化合物。 5 [0154] [製備通式(I-4)化合物和通式(1-5)化合物] 根據步驟8-1或步驟8-2藉由反應化合物（35)與化合物 (36a)或（36b)製備通式(1-4)化合物和通式(i_5)化合物。明確 而言，步驟8-1或步驟8-2視起始材料而定以及祗要具有類似 10 的反應條件之下並無特殊的限制。可利用述於許多文獻中 的已知方法例如Wittig反應、Horner-Emmons反應或Peterson 反應（例如請看Shin Jikken Kagaku Koza (實，驗/6#部課 衮），第19卷，Yuki Gosei (夯機合成）[I]，曰本化學協會編 輯’ Maruzen公司’ 1992年6月，第57〜85頁）。 15 [0155] 在Wittig反應中，例如於相對化合物（35) 1 .〇至5.0當量 之驗的溶劑内較佳為授拌化合物(35)與相對化合物(35) 0.5 至2.0當量之幾基化合物（36a)或化合物(36b)，其中L8代表構 離子鹽。此反應方法為首先以鹼反應化合物（35)以形成磷葉 20立德然後加入羰基化合物（36a)或化合物（36b)而形成葉立 德：或存在化合物（35)及羰基化合物（36a)或化合物（36b)之 下加入驗。使用之鹼視起始材料和溶劑而定及無特殊限 制。驗的較佳實例包括鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉和氫 氧化链；鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鈉；醇的鹼金屬鹽例如曱 125 200916469 氧化納和第三丁氧化鉀；有機驗例如三… 雙環壬烯，·有機金屬例如丁基師鐘二 °比°定和二氮 5 10 15 驗金屬氫化物•氫仙。❹之溶職C ;以及 定以及在Μ響反應何溶解起崎料至某種驗而 ^寺殊的限制。溶劑的較佳實例包括極性溶劑例 烧、乙猜、”基—嗣、Ν，Ν_二甲基甲酿胺二甲 非極性溶劑例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑例如乙醇和凡甲 醇，鹵化溶劑例如氣仿和二氣甲烷;水;以及其混合溶劑。 反應溫度為在不形成有害副產物之下可完成該反應的溫度 及較佳為例如-耽幻赃。在較佳的反應條件之下，該 反應可在1至24小時内完成’以及可藉由已知的層析技術監 控該反應的進行。可藉由熟習本領域技術者已知的技術例 如習知的層析技術、萃取或/及結晶法移除該有害副產物。 [0156] 在Horner-Emmons反應中，例如於相對化合物（35) ι·〇 至5_0當量之鹼的溶劑内反應化合物（35)與相對化合物（35) 0.5至2.0當^：之幾基化合物（36a)或化合物（36b)，其中L8代 表亞峨酸鹽。此反應方法為首先以驗處理化合物（35)以形成 20碳陰離子然後將羰基化合物（36a)或化合物（36b)加入該碳 陰離子；或存在化合物（35)及羰基化合物（36a)或化合物（36b) 之下加入驗。使用之鹼視起始材料和溶劑而定及無特殊限 制。鹼的較佳實例包括鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉和氫 氧化链；驗金屬碳酸鹽例如碳酸鈉；醇的鹼金屬鹽例如曱 126 200916469 氧化納和第三丁氧化卸；有機驗例如三乙胺、吼咬和二知 雙％壬烯，有機金屬例如丁基經和鐘二異丁基酿胺；驗△ 屬虱化物例如氫化鈉，·以及驗金屬敍鹽例如胺基化納 用之/合y視起始材料和驗而定以及在不影響反應和可溶 5 #始材料至某種程度之下並無特殊的限制。溶劑的較佳 例包括極性溶劑例如1-甲基-2-吡咯啶酮、N，N_二甲基甲醯 胺寺一甲亞職，喊溶劑例如四氫吱味、14_二$烧和ι,ι 甲氧非極性溶劑例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑^ 如乙醇和甲醇’水，以及其混合溶劑。反應溫度為在不步 1〇成有害副產物之下可完成該反應的溫度及較佳為例如 C至150C。在較佳的反應條件之下，該反應可在丨至以小 時内完成’以及可藉由已知的層析技術監控該反應的進 行。可藉由熟習本領域技術者已知的技術例如習知的層析 技術、萃取或/及結晶法移除該有害副產物。 15 [0157] 在Peterson反應中，例如於相對化合-物（μ) i.q至5·〇當 ? 量之鹼的溶劑内反應化合物（35)與相對化合物（35) 〇 5至2 〇 當量之魏基化合物（36a)或化合物（36b)，其中l8代表石夕燒 基。此反應方法為首先以鹼處理化合物（35)以形成碳陰離子 - 20 然後將羰基化合物（36a)或化合物（36b)加入該碳陰離子；或 • 存在化合物（35)及基化合物（36a)或化合物（36b)之下加入 鹼。使用之鹼視起始材料和溶劑而定及無特殊限制。驗的 較佳實例包括驗金屬氫氧化物例如氫氧化鈉和氫氧化鐘； 驗金屬碳酸鹽例如碳酸納；醇的驗金屬鹽例如甲氧化鈉和 127 200916469 第一丁氣化卸，有機驗例如三 有機金屬例如丁基鐘和鐘二』 如氫化納； (口三乙胺、吡啶和二氮雙環壬烯； 二異丁基醯胺；鹼金屬氫化物例 X及驗金屬錢鹽例如胺基化納。使用之溶劑視 (口材料和驗而疋以及在不影響反應和可溶解起始材料至 某種程度之下並無特殊的限制。溶劑的較佳實例包括極性
;醇溶劑例如乙醇和甲 醇，水，以及其混合溶劑。反應溫度為在不形成有害副產 10物之下可完成該反應的溫度及較佳為例如_78。(：至150。(：。 在車父佳的反應條件之下，該反應可在1至24小時内完成，以 及可藉由已知的層析技術監控該反應的進行。可藉由熟習 本領域技術者已知的技術例如習知的層析技術、萃取或/及 結晶法移除該有害副產物。 15 [0158] [製備化合物(36a)和化合物(36b)】 化合物（36a)和化合物（36b)可購自市面或製備自熟習 本領域技術者所習知的技術。若無法購自市面時，可利用 例如化合物（31)的醯化反應製備該化合物（例如請看S h i η 20 JikkenKagakuKoza(f 潑/6#新課衮），第 21 卷，YukiGosei (方禮合成）[III]，曰本化學協會編輯，Maruzen公司，1991 年2月，第184〜194頁）。 [0159] [製備化合物(35)] 128 200916469 藉由述於許多文獻中的已知方法從作為起始材料的化 合物(6)或化合物（17)製備化合物(35)。較佳為例如⑴藉由 熟習本領域技術者所習知的方法利用！|化—對應醇化合物 製備作為Wittig試劑的化合物(35)，其中“代表磷離子鹽（例 5 如請看Shin Jikken Kagaku Koza d驗學部課座），第 19 卷，Yuki Gosei (芳譏合成）[η，曰本化學協會編輯，―咖如 公司，1992年6月，第430〜438頁）’然後反應該化合物與有 機鱗化合物例如三苯膦(例如請看亦濟及應，1965年，第14 卷第270頁）。（ii)藉由熟習本領域技術者所習知的方法利用 1〇鹵化一對應醇化合物製備作為Homer-Emmons試劑的化合 物(35)，其中Ls代表亞磷酸鹽（例如請看shin Jikken Kagaku Koza (實發允學新課衮），第19卷，Yuki Gosei (才滅合 成)[I]，曰本化學協會編輯，Maruzen公司，1992年6月，第 430〜438頁）’然後藉由Arbuzov反應使該化合物與烷基亞磷 15 酸鹽(例如請看C7?em. /?ev·，1981年，第81卷第415頁）或藉由 Becker反應與金屬亞磷酸鹽（例如請看乂 < 4c心所 5^·. ’ 1945年，第67卷第1180頁）相反應。或者，於存在鹼 之下從對應羰基化合物與氯磷酸鹽製備該H〇rner_Emmons 試劑（例如請看 TTje·/· o/Og. ，1989年，第 54卷第 4750 20頁）。（ϋ〇於存在驗之下從對應齒素化合物與三烧基氯矽烧 製備作為Peterson試劑的化合物(3 5)，其中I q代表砍烧基(例 如請看/. q/CVgawomei. ’ 1983 年，第 248卷第 51 頁）。 [0160] 藉由上述相同的方法可從作為起始材料的化合物（36) 129 200916469 或化合物(36b) ’其中其二R1G、R11和R12形成一環，製備通 式(1-7)化合物或通式（1-8)化合物。 [0161] [一般製備法6] 5 下列將說明本發明通式（I)化合物所通常使用的一般製 備法6。
[式 43J
式中’下列部分構造（式ΙΠ-4、III-5、III-7或ΙΙΙ·8): 10丨式44】
係對應上述Het的部分構造； "其 ^Ari、Ar2、Xl、X5、X6、Yi〇、Yii、Ri、R2、Ri〇、
Ri丨、R12、L2、L8、Pr、nd、ne、岀和句如上述所定義。 [0162] -处敢眾侑法^的實例包括於步驟9_丨中縮合化合: ⑹與雜環化合物(38a)以製備通式(M)、通式(ι_7)或口通^ 130 15 200916469 化合物；或於步驟8-2中縮合化合物(6)與具有保護基的雜環 化合物（36b)而將化合物（6)轉化成具有保護基的通式（15) 化合物然後去保護通式（1-5)化合物的保護基及其後於步驟 5-3中反應該化合物與化合物（2b)以製備通式（1-4)、通式（1_7) 5 或通式(1-8)化合物。 [0163] [製備通式(1-4)和通式(1-5)化合物】 根據步驟9-1或步驟9-2藉由反應化合物（6)與化合物 (38a)或化合物(36b)製備通式(1-4)或通式(1_5)化合物。明確 10而言，步驟9-1或步驟9-2視起始材料而定以及祗要具有類似 的反應條件之下並無特殊的限制。述於許多文獻中的已知 方法例如Wittig反應、Horner-Emmons反應或Peterson反應可 被用於a亥反應（例如β青看Shin Jikken Kagaku Koza (實驗光 學新課衮）’第19卷，Yuki Gosei (夯襪合竑）[η，日本化學 15 協會編輯，Maruzen公司，1992年6月，第57〜85頁）。 [0164] 在Wittig反應中，例如於相對羰基化合物（6) 1 〇至5 〇 當量之鹼的溶劑内攪拌羰基化合物(6)與相對羰基化合物(6) 〇_5至2.0當量的化合物（38a)或化合物（38b)，其中L8代表磷 '20離子鹽。此反應方法為首先以鹼反應化合物(38a)或化合物 , (38b)以形成磷葉立德然後加入羰基化合物（6)而形成葉立 德；或存在羰基化合物（6)及化合物(38a)或化合物（38b)之下 加入鹼。使用之鹼視起始材料和溶劑而定並無特殊的限 制。鹼的較佳實例包括鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉和氫 131 200916469 10 15 氧化鐘；驗金屬碳酸鹽例如碳酸納；醇的驗金屬鹽例如甲 氧化納和第三丁氧化鉀；有機驗例如三乙胺、Μ和二氮 雙環壬稀，·有機金屬例如丁基紳鍾二異丁基_ ;以及 驗金屬氫化物例如氫化納。使用之溶劑視妓材料和驗而 定以及在不影響反應和可溶解起始材料至某種程度之下並 無特殊的限制。溶劑的較佳實例包括極性溶劑例^基甲 烧 乙腈、1-甲基-2-吡咯啶酮、Ν，Ν_二曱基甲醯胺和二曱 亞石風，輕溶劑例如四氫咬f南、1,4-二 非極性溶劑例如苯、甲苯和二甲苯 醇；齒化溶劑例如氣仿和二氯甲院 噚烷和1,2-二甲氧乙烷； ;醇溶劑例如乙醇和甲 ;水；以及其混合溶劑。 反應溫度為在不形成有害副產物之下可完成該反應的溫度 及較佳為例如_78t至1贼。在較佳的反應條件之下，該 反應可在丨至24小時㈣成，以及可藉由已知的層析技術監 控該反應的進行。可藉由熟習本領域技術者已知的技術例 如習知的層析技術、萃取或/及結晶法移除該有害副產物。 [0165] 在H〇rner-Emmons反應中，例如於相對羰基化合物（6) 1.0至5.0當量之鹼的溶劑内攪拌羰基化合物（6)與相對羰基 化合物(6)0.5至2_〇當量的化合物(38a)或化合物(38b)，其中 2〇 L8代表亞魏鹽。此反應方法為首先以驗處理化合物(狗 或化合物（38b)以形成碳陰離子然後將羰基化合物（6)加入 該碳陰離子；或存在絲化合物⑹及化合物(遍)或化合物 (38b)之下加入鹼。使用之鹼視起始材料和溶劑而定並無特 殊的限制。驗的較佳實例包括驗金屬氫氧化物例如氮氧化 132 200916469 鈉和氫氧化鋰；鹼金屬炉純* 汉隻屬妷酸鹽例如碳酸鈉； 例如甲氧化鈉和第三了胃“ ㈣驗金屬鹽 ._ „ 氧化鉀；有機鹼例如三乙胺、吡0定 和一氬雙環壬稀；有機 機金屬例如丁基鋰和鋰二異 胺，鹼金屬氫化物例如_ 、 土- 細^ 虱化鈉；以及鹼金屬銨鹽例如胺基 鈉。使用之溶劑視起始鉍 、始材枓和鹼而定以及在不影塑 可溶解起始材料至某種程 ^反應和 又之下並無特殊的限制。溶劑的
10 車父佳實例包括極性溶劑例如1-甲基-2-鱗销、NN_二甲 基甲醯胺和二甲亞碾；喊溶劑例如四氫吱喃、认二桃和 以二曱氧乙院；非極性溶劑例如苯、甲苯和二甲苯醇容 劑例如乙醇和甲醇；水；以及其混合溶劑。反應溫度為在 不形成有錢產物之下可完成該反應的溫度及較佳為例如 -78 C至150 C。在較佳的反應條件之下，該反應可在工至^ 小時内完成，以及可藉由已知的層析技術監控該反應的進 行。可藉由熟習本領域技術者已知的技術例如習知的層析 15技術、萃取或/及結晶法移除該有害副產物。 [0166]
在Peterson反應中，例如於相對羰基化合物（6) 1.〇至5 〇 當量之鹼的溶劑内攪拌羰基化合物(6)與相對羰基化合物(6) 0.5至2.0當量的化合物（38a)或化合物（38b)，其中“代表石夕 20 烷基。此反應方法為首先以鹼處理化合物（38a)或化合物 (38b)以形成碳陰離子然後將羰基化合物（6)加入該碳陰離 子；或存在羰基化合物(6)及化合物(38a)或化合物(38b)之下 加入鹼。使用之鹼視起始材料和溶劑而定並無特殊的限 制。驗的較佳實例包括驗金屬氫氧化物例如氫氧化鈉和氫 133 200916469 乳化經’驗金屬碳酸鹽例如碳酸納；醇的驗金屬鹽例 氧化納和第三丁氧化鉀；有機驗例如三乙胺吻定和甲 =壬烯’有機金屬例如丁基师鐘二異丁基酿胺；驗金 a化物例如氣化鈉；以及驗金属銨鹽例如胺基鈉用 5之溶劑視起始材料和驗而定以及在不影響反應和可溶解起 ° $種&度之下並無特殊的限制。溶劑的較佳實 包括極性溶劑例如曱基_2-°比㈣同、n，n-二甲基甲酿胺 和二甲亞硬；峻溶劑例如四氫。夫m從和u•二甲 氧化非極性溶劑例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑例如 10乙醇和曱醇’水；以及其混合溶劑。反應溫度為在不形成 有害副產物之下可完成該反應的溫度及較佳為例如_78t 至15〇C。在較佳的反應條件之下，該反應可在1至24小時 内兀成W及可藉由已知的層析技術監控該反應的進行。 可藉由熟習本領域技術者已知的技術例如習知的層析技 15術、萃取或/及結晶法移除該有害副產物。 [0167]
【製備化合物(38a)和化合物(38b)I 化合物（38a)和化合物（38b)可購自市面或製備自熟習 本領域技術者所習知的方法。若無法購自市面時，例如⑴ 20藉由熟習本領域技術者所習知的方法利用齒化一對應醇化 合物製備作為Wittig試劑的化合物（38a)和化合物（38b)，其 中Ls代表磷離子鹽（例如請看Shin Jikken Kagaku K〇za (實 备/6學新課裡）’第19卷，Yuki Gosei (j鐵合成）[I],曰本 化學協會編輯，Maruzen公司，1992年6月，第430〜438頁）， 134 200916469 然後反應該化合物與有機碗化合物例如三苯膦（例如請看 夯譏及應，1965年’第14卷第270頁）。（ii)藉由熟習本領域 技術者所習知的方法利用#化一對應醇化合物製備作為 Horner-Emmons試劑的化合物（38a)和化合物（38b)，其中L8 5 代表亞碟酸鹽（例如請看Shin Jikken Kagaku Koza (實5發/ά 學舞課哀）’第19卷’ Yuki Gosei (方滅合成）[I]，日本化學 協會編輯，Maruzen公司，1992年6月，第430〜438頁），然 後藉由Arbuzov反應使該化合物與烷基亞磷酸鹽（例如請看 ，1981年’第81卷苐415頁）或藉由Becker反應與 10金屬亞麟酸鹽（例如請看乂 〇/ dmer. Soci.，1945 年，第67卷第1180頁）相反應。或者，於存在鹼之下從對應 羰基化合物與氣磷酸鹽製備該化合物（例如請看乂 < 客. G⑽.，1989年，第54卷第4750頁）。（出）從對應函素化合 物與三烷基氣矽烷製備作為Peters〇n試劑的化合物（3 8a)或 15化合物(38b)，其中L9代表石夕烧基(例如請看j 〇/〇哪麵此 C7?w. ’ 1983年，第 248卷第51 頁）。 [0168] 藉由上述相同的方法可從作為起始材料的化合物(則 或化合物(38b) ’其中其二Rl〇、R、Rl2形成一環，製備通 20式(〗-7)化合物或通式(1-8)化合物。 [0169] [一般製備法71 下列將說明本發明通式(1)化合物所通常使用的一般製 備法7。 135 200916469 [式45】
式中，下列部分構造（式m-4、m-7或m-8): 【式46]
係對應上述Het的部分構造； 其中 Ar,、Ar2、X,、X5、X6、Y10、Yn、R10、R11、R12、 L7、L7’、nd、ne、ni和nj如上述所定義；以及R111如R11所定 義。 10 [0170] 上述一般製備法7的實例方法為根據步驟10縮合化合 物（39)與化合物(40)以製備通式(1-4)、通式(1-7)或通式(1-8) 化合物。 [0171] 15【製備通式(1-4)化合物】 根據步驟10藉由反應化合物（39)與化合物（40)製備通 式（1-4)化合物。明確而言，步驟10視起始材料而定以及祗 要具有類似的反應條件之下並無特殊的限制。述於許多文 獻中的已知方法可被用於該反應例如Mizoroki-Heck反應 136 200916469 (例如請看R.F. Heck，“有禮及應”，1982年，第27卷第345 頁）、Suzuki-Miyaura反應（例如請看 A. Suzuki，“C/zm. 7?ev.”，1995 年，第 95 卷第 2457 頁）、Sonogashira反應（例如 請看 K. Sonogashira，“Cc»aw/7· ，1991 年， 5第3卷第521頁）或Stille偶合反應（例如請看j.k. Stille， C/zew. /«ί· £V/· £>2g/·”，1986年，第 25卷第 508 頁）。 [0172] 在Mizoroki-Heck反應中，例如於相對化合物（39) 至0.2當量之過渡金屬催化劑的溶劑内授拌化合物（39)，其 10 15 20 中L?代表氯、溴、蛾原子或石黃酸鹽例如三銳甲石黃酸鹽，與 相對化合物（39) 1·〇至5.0當量之烯烴化合物(4〇)，其中^代 表氫原子及R111代表可被丨至3個選自上述取代基A1之取代 基取代的C1〜6職。該過渡金屬催化劑較佳為例如纪複合 物，以及更佳為一已知鈀複合物例如醋醆鈀(II)、二氣雙（三 苯膦)_)、四(三苯膦)_或三(二亞¥基丙嗣)二把(0)。 為使反應順利地進行較佳為適當地加入膦配體例如三苯 膦、三鄰甲苯基膦、三第三丁基膦或2•(二第三丁基膦)聯 笨。存在㈣可替的縣，叹_杨衹要被用 7員似此反應的偶合條件之下並無特殊的限制。鹼的較佳 例包括二乙賤、N，N_二異丙基乙胺、N息雙環己基甲胺 ::基氣讀。使用之溶劑視起始材料和過渡金屬催化 β疋以及在不影響反應和可溶解起始 下並無特殊的限制。溶劑的較佳實:至獅度 二。号烷、12★ 己腈、四虱呋喃、 ，-甲乳乙烷、苯、甲笨、二甲笨、i•甲基 137 200916469 -2-吡咯啶酮和N，N-二甲基甲醯胺。反應溫度為可完成該偶 合反應的溫度及較佳為例如室溫至150°C。此反應較佳為在 惰性氣體内進行，以及更佳為在例如氮或氬氣内。在較佳 的反應條件之下，該反應可在1至24小時内完成，以及可藉 5 由已知的層析技術監控該反應的進行。可藉由熟習本領域 技術者已知的技術例如習知的層析技術、萃取或/及結晶法 移除該有害副產物。
LUi /JJ 15 20 在Suzuki-Miyaura反應中，例如於相對化合物(39)〇〇1 至0.5當量之過渡金屬催化劑的溶劑内攪拌化合物（3% ,其 中L·/代表氣、溴、硬原子或續酸鹽例如三氟甲績酸鹽，與 相對化合物(39) 1_0至1〇_〇當量之化合物(4〇)，其中一代表硼 酸或賴鹽。該過渡金屬催化劑較佳為—已純複合物， 以及更佳為—已純複合物例如醋酸_)、二氯雙(三苯膦） 剛、四(三苯膦帅)或三(二亞节基丙網)二把⑼。為使 反應順利地進行較佳為適當地加入膦配體例如三苯膦、三 膦:：環己基膦或三第三丁基膦。為使反應順利 適當地加入例如季銨鹽，較佳為四丁基氣化銨 在此…，存在驗時謂得較佳的結 驗的較佳f彳之驗視起騎料、溶麟而定及無特殊限制。 山 Μ包括氫氧化納、氫氧化鋇、氟化鉀、氟化絶、 錢，、錢鉀、碳。制 料和過渡金屬催化劑而 J視起始材 材料至某_度之下4反應和可溶解起始 下並無特殊的限制。溶劑的較佳實例包 138 200916469 括乙腈、四氫呋喃、1,4-二哼烷、1，2-二甲氧乙烷、苯、甲 苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯啶酮、N，N-二甲基曱醯胺、水， 及其混合洛劑。反應溫度為可元成该偶合反應的溫度及較 佳為例如室溫至200°C。此反應較佳為在惰性氣體内進 5行’以及更佳為在例如氮或氬氣内。在較佳的反應條件之 下’該反應可在1至24小時内完成，以及可藉由已知的層 析技術監控該反應的進行。可藉由熟習本領域技術者已知 的技術例如習知的層析技術、萃取或/及結晶法移除該有害 副產物。所欲通式（1-4)化合物亦可措由上述相同方法獲得 10自混合化合物(39)，其中L/代表硼酸或爛酸鹽，與化合物 (40)，其中L7代表氯、漠、峨原子或續酸鹽例如三氟曱績酸 鹽。 [0174] 在Sonogashira反應中，例如於相對化合物（39) 〇.〇1至 15 〇·5當量之過渡金屬催化劑的溶劑内攪拌化合物(39)，其中 L?代表乳、：’臭、破原子或磧酸鹽例如三襄甲續酸鹽，與相 對化合物（39) 1.〇至10當量之炔烴化合物(4〇)，其中L7代表 氫原子及R代表可被1至3個選自上述取代基人丨之取代基 取代的C1〜6炔基。該過渡金屬催化劑較佳為一已知鈀複合 20物，以及更佳為一已知鈀複合物例如醋酸鈀(II)、二氣雙（三 笨膦）鈀(II)、四（三笨膦）鈀(〇)或三（二亞节基丙酮）二鈀(〇)。 為使反應順利地進行較佳為適當地加入麟配體例如三苯 鱗、二鄰曱苯基膦或三第三丁基膦。反應中，當加入例如 金屬鹵化物或季銨鹽較佳為峨化銅⑴、氣化鋰、四丁基氟 139 200916469 化錢或氧化銀⑴時可獲得極佳的結果。存在鹼時可獲得較 佳的結果’以及使用之鹼祗要被用於類似此反應的偶合條 件之下並無特殊的限制。驗的較佳實例包括二乙胺、三乙 月女、N，N-二異丙基乙胺、派啶和„比啶。溶劑的較佳實例包 5 括乙腈、四氫呋喃、1,4-二噚烷、1，2-二甲氧乙烷、苯、甲 笨、二甲笨、1-甲基_2-吡咯啶酮、ν,Ν-二甲基曱醯胺和二 甲亞碾。溶劑的更佳實例包括四氫呋喃' 1,4-二哼烷、ι_ 甲基-2-°比咯啶酮和Ν，Ν-二甲基甲醯胺。反應溫度為可完成 該偶合反應的溫度及較佳為例如室溫至15〇。(：。此反應較佳 10為在惰性氣體内進行，以及更佳為在例如氮或氬氣内。在 較佳的反應條件之下，該反應可在1至24小時内完成，以及 可藉由已知的層析技術監控該反應的進行。可藉由熟習本 領域技術者已知的技術例如習知的層析技術、萃取或/及結 晶法移除該有害副產物。 15 [0175] 在Stille偶合反應中，例如於相對化合物（39) 〇.〇1至0.2 當量之過渡金屬催化劑的溶劑内攪拌化合物（39)，其中L7, 代表氯、溴、峨原子或三氟甲績酸鹽，與相對化合物(39) 1.0 當量或更多的化合物(40) ’其中L7代表三烷基錫。該過渡金 20屬催化劑較佳為例如一種鈀複合物’以及更佳為一已知鈀 複合物例如醋酸鈀(II)、二氣雙（三苯膦）鈀(II)、四（三苯膦) 在巴(0)或三（二亞苄基丙酮）二纪(0)。為使反應順利地進行可 加入0.1至5.0當量的鹵化銅（I)或/及氣化經。溶劑的較佳實 例包括甲笨、二曱苯、Ν，Ν-二曱基曱醯胺、ν,Ν-二曱基乙 140 200916469 醯胺、h甲基-2-吼洛咬_和二甲亞石風。反應溫度為可完成 :亥偶合反應的溫度及較佳為例如室溫至l5(rc。此反應較佳 為在惰性氣體内進行，以及更佳為在例如氮或氬氣内。在 較=的反應條件之下，該反應可在m24小時内完成，以及 5可藉由已知的層析技術監控該反應的進行。可藉由熟習本 領域技術者已知的技術例如習知的層析技術、萃取或/及結 晶法移除該有害副產物。所欲通式(1-4)或通式(1-5)化合物 亦可藉由上述相同方法獲得自混合化合物（39),其中L?，代 表三燒基錫，與化合物(4G)，其巾卜代餘^、埃原子或 10二氟甲績酸鹽。化合物(4〇)可購自市面或製備自熟習本領域 技術者所習知的方法。 [0176] [製備化合物(39)1 藉由上述一般製備法1至6中的方法製備化合物(39)〇 15 [0177] 错由上述相同方法可在無化合物（4⑴之下利用作為起 始材料的化合物(39)製備通式(1_7)或通式(1_8)化合物，其中 R和R各代表經烯基取代的烧基或炔基或稀基、經_素原 子取代的炔基或烷基及L/代表氯、溴、碘原子、磺酸鹽例 20如三氟甲續酸鹽，或三烧基錫。 [0178] [一般製備法8】 下列將說明本發明通式（I)化合物所通常使用的一般製 備法8。 141 200916469 [式 47]
式中，下列部分構造（式III-4、III-7或III-8): [式48】
係對應上述Het的部分構造； 其中 Ar!、Ar2、X,、X5、X6、Y10、Yu、R10、R11、R12、 L3、nd、ne、ni和nj如上述户斤定義。 [0179] 10 上述一般製備法8的實例方法為於步驟12中縮合化合 物(41)與化合物(42)以製備通式（1-4)、通式(1-7)或通式(1-8) 化合物。 [0180] [製備通式(1-4)化合物] 15 根據步驟12藉由縮合化合物（41)與化合物（42)可製備 通式（1-4)化合物。明確而言，步驟12視起始材料而定以及 祗要具有類似的反應條件之下並無特殊的限制。例如，述 於許多文獻中可被用於此反應的已知方法為例如利用銅化 合物之芳基爛酸衍生物的偶合反應（例如請看〇/ 20 ，2001年，第66卷第7892頁）、烏耳曼反應（例如 142 200916469 請看*/. C/ieAM，1981年，第24卷第1139頁）或親核取 代反應（例如請看乂 o/MM· Ckm·，1991年，第39卷第 2671〜2677頁）。 [0181] 10 15 20 利用銅化合物之芳基硼酸衍生物的偶合反應法係例如 於相對化合物(41) 〇.〇15_1()當量之銅試劑例如銅、演化銅 或峨化銅藉由添加相對化合物(41) i ◦至1Q ()當量之驗的溶 劑内授拌化合物(41)與相對化合物(41)丨輕丨㈣當量的: 合物(42)，其中L3代表石朋酸或硼酸鹽。使用之驗視起 料、溶劑等而定，及祗要不影響反應並無特殊的限制。。 的較佳實例包括有機驗例如三乙胺、π比咬和四甲基乙— 胺；驗金屬鹽例如碳酸鉀、碳酸納、醋酸卸、醋酸納 酸鏠；以及金屬燒氧化物例如曱氧化鈉和第三丁氧化卸反 使用的銅試劑視起始材料而定及無特殊限制。鋼試劑^ 佳實例包括醋酸銅和二·" _經基_雙[(队_，1_四甲旯乂 二胺)銅(Π)]氯化物。使用之溶劑視起始材料、試劑等二f 以及在不影響反應何轉起始㈣至某種程度之^並^ 特殊的限制。溶劑的較佳實例包括醚溶_如四氫口夫％無 1，4-二噚烷和二乙醚；鹵化溶劑例如二氣甲烷、1 2 _ & 烷和氯仿；極性溶劑例如醋酸乙酯'NN _ 虱乙 基甲醯胺和 -甲基°比P各α定鲷；非極性溶劑例如甲笨、笨和_ & “ 及其混合物。反應溫度為在不形成有害副產物之下可$ ^ 該反應的溫度及較佳為例如室溫至·。c。反應時 得例如還原反應的良好結果以及在氧大氣摩或氣流下進行 143 200916469 反應時可達到產量。在較佳的反應條件之下，該反應可在】 至24小時内完成，以及可藉由已知的層析技術監控該反應 的進行。可藉由熟習本領域技術者已知的技術例如習知的 層析技術' 萃取或/及結晶法移除該有害副產物。 5 [0182] 在烏耳曼反應中，例如於相對化合物(41) 〇 〇1至丨〇當 量之銅試劑例如銅、溴化銅或碘化銅及加入相對化合物 (41)1.0至1〇.〇當量之鹼的溶劑内攪拌化合物(41)，其中^代 表函素原子例如氯、溴或碘原子，與相對化合物(4ΐ) 1〇至 1〇 10.0當量的化合物(42)。使用之驗視起始材料而定及無特殊 限制。鹼的較佳實例包括鹼金屬鹽例如碳酸鉀、碳酸鈉、 醋酸鉀、醋酸鈉和碳酸鉋；以及金屬烷氧化物例如甲氧化 鈉和第二丁氧化鉀。使用之溶劑視起始材料、試劑等而定 以及在不影響溶劑反應和可溶解起始材料至某種程度之下 15並無特殊的限制。可用溶劑的較佳實例包括醚溶劑例如四 氫夫喃、1,4-一 π号院和二乙醚；鹵化溶劑例如二氯甲烧、1,2_ —氣乙烧和氣仿；醇溶劑例如戊醇和異丙醇；極性溶劑例 如N，N-一甲基曱醯胺和；^_甲基吼嘻。定酮；非極性溶劑例如 甲苯、苯和二氯笨；以及其混合物。反應溫度為在不形成 2〇有害副產物之下可完成該反應的溫度及較佳為例如室溫至 2〇0°C。在較佳的反應條件之下，該反應可在1至24小時内 几成，以及可藉由已知的層析技術監控該反應的進行。可 藉由熟習本領域技術者已知的技術例如習知的層析技術、 萃取或/及結晶法移除該有害副產物。 144 200916469 [0183] 在親核取代反應+ ’例如於有或無相對化合物(4i) ! 〇 至5·〇當量之驗的溶劑内_化合物⑼，其中[3代表齒素 原子例如氯、溴或碘原子或磺酸鹽例如甲磺酸鹽、對甲苯 5磺酸鹽或三敗曱石黃酸鹽，與相對化合物(41)2 〇至5 〇當量的 化合物(42)。使用之驗視起始#料而定及無特殊限制。驗的 較佳實例包括氫化納、氫氧化鈉、氮氧化卸、碳酸卸、石炭 酸鈉、碳酸铯、碳酸鋇、対、二甲基吡唆和三乙胺。^ 用之溶劑視起始材料而定以及在不影響反應和可溶解起始 材料至某種程度之下並無特殊的限制。溶劑的較佳實例包 括乙腈、四氫呋喃、二甲亞颯、队沁二甲基甲醯胺和N-甲 基吡咯啶酮。鹼可選擇性地被用作為溶劑。反應溫度為在 不形成有害副產物之下可完成該反應的溫度及較佳為例如 至溫至150°C。在較佳的反應條件之下，該反應可在丨至以 15小時内完成，以及可藉由已知的層析技術監控該反應的進 仃。可措由熟習本頜域技術者已知的技術例如習知的層折 技術或/及結晶法移除該有害副產物。 [0184]
[製備化合物(41)J 20 藉由上述—般製備法1至7中的相同方法製備化合物 (41) 〇 [0185] [製備化合物(42)】 化合物(42)可購自市面或製備自熟習本領域技術者所 145 200916469 習知的方法。 [0186] 通式(Μ)或通式㈣化合物可藉由上述相同方法製備 自作為起始材料的化合物(41)，其中其：Rl0、Rll和rI2形成 5 —環。 [0187] 上列詳述用於本發明化合物的-般製備法⑴可用於 製備通式(1-9)、通式(1-4)、通式(1_5)、通式(1_6)、通式(17) 或通式（1-8)代表的化合物，其中Het落於通式⑴中一部分 10 Het的定義。然而，可利用幾乎與上述_般製備法⑴的相 同方法製備通式(I)化合物，其中Het落於另一部分Het的定 義；或製備自熟習本領域技術者所習知的另—種方法。稍 後將提供這些製備法的參考實例，以及根據這些實例藉由 熟習本領域技術者所習知方法可輕易地製備通式⑴化合 15 物。 [0188] 根據本發明的通式（I)化合物或其醫藥上可接受鹽可有 效用於預防或治療A $造成的疾病以及極佳表現於藥物動 力學、毒性、穩定性、效收等。 20 可藉由習知方法製#包含本發明式⑴化合物或其醫藥 上可接受鹽作為活性成分之用於A 造成疾病的預防或治 療劑。劑型的較佳實例必括知劑、粉末、細顆粒、顆粒、 包覆錠劑、膠囊、糖漿、喉錠、吸入劑、栓劑、注射劑、 軟膏、眼藥水、眼藥膏、滴鼻劑、滴荨劑、泥劑和乳液。 146 200916469 藉由常用成分例如賦形劑、黏合劑、潤滑劑、著色劑和矯 正劑，及視需的成分例如穩定劑、乳化劑、促吸收劑、表 面活性劑、pH調節劑、防腐劑和抗氧化劑製備預防或治療 剤，以及其製備可藉由混合通常用於醫藥製劑之材料的成 5 分。此類成分的實例包括動物和植物油例如大豆油、牛脂 和合成甘油；碳_氫化合物例如液態石堪、鯊烧(squalane)和 固態石樣；δ旨油例如肉苴謹酸辛基月桂酸和肉豆謹酸異丙 酉旨；高級醇例如錄蝶基硬脂基醇和山荼醇（behenyl alcohol);石夕氧樹脂；石夕油；表面活性劑例如聚氧乙烯脂肪 10 酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯山梨 糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯 嵌段共聚物；水溶性聚合物例如羥乙基纖維素、聚丙烯酸、 羧乙烯聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮和甲基纖維素； 低級醇例如乙醇和異丙醇；多元醇例如甘油、丙二醇、二 15 丙二醇和山梨糖醇；糖例如葡萄糖和蔗糖；無機粉末例如 石夕石、；?夕酸鎂銘和夕酸|g ;以及純水。赋ι形劑的實倒包括 乳糖、玉米澱粉、糖精、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、 結晶纖維素和二氧化矽。黏合劑的實例包括聚乙烯醇、聚 乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍樹膠、 20 明膠、蟲膠(shellac)、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、 聚乙烯吡咯啶酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段共聚物和葡甲胺 (meglumine)。分解劑的實例包括殿粉、瓊脂、凝膠粉末、 結晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、擰檬酸鈣、糊精、果膠 和羧甲基纖維素鈣。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、滑石粉、 147 200916469 水乙一醇、二氧化石夕和氫化植物油。著色劑的實例包括允 5午被加入藥劑内者。矯正劑的實例包括可可粉、薄荷醇、 撒佈劑 '薄荷油、获醇(borneol)和肉桂粉。 [0189] 例如，藉由加入活性化合物或其鹽或該化合物或鹽的 _物賦形劑，及需要時例如一黏合劑、分解劑、调滑 劑、者色劑和矯正劑，然後藉由習知方法將該混合物形成 例如粉末、細顆粒、顆粒、錠劑、包覆錠劑或膠囊。需要 10 15 20 時該錠劑或顆粒可被例如糖適當地包覆。需要時可利用習 知方法藉由加入例如pH調節劑、助溶劑和等滲劑以及增溶 ^ L疋劑等而製備糖漿或注射劑。可藉由任何習知方法 肴卜用製劑而無特殊限制。作為基底材料時，通常可使 用L何的各種材料於藥物、準藥物、化粧品等。基底材料 :只Η包括例如動物和植物油、礦物油、醋油、壌、高級 2月日肪酸、石夕油、表面活性劑、填脂、醇、多元醇、水 :::生聚合物、黏土礦物和純水。需要時可加入pH調節劑、 ::化!卜螯合劑、防腐劑和殺菌劑、著色劑、香料等。 劑、殺=時可混合具有分化誘發效應的成分例如促血流 .Ml ^、消炎劑、細胞活化劑、維生素、胺基酸、渴 潤劑或角質溶解劑。 ‘ [0190] ㈣治療或__劑量視例如症狀、年齡、 模式、鹽之類型和特定疾病種類而定。通常， "°物或其醫藥上可接受㈣成人口㈣量為每天約 148 200916469 30微克至10克’較佳為100微克至5克，錢更佳為1〇〇微克 至100毫克，或成人的注射劑量為每天約30微克至丄克，較 佳為100微克至500毫克，以及更佳為100微克至3〇毫克其 分別以單劑量或數個分次劑量被投予。 5 [0191] 用於預防或治療A召導致疾病例如阿茲海默症、老年癡 呆症、唐氏症和澱粉樣變性病時，可使用根據本發明的式 (I)化合物或其醫藥上可接受鹽混合具有下述作用機制的化 合物。 10 例如，此類化合物包括膽鹼酯酶抑制劑（例如愛憶欣 (donepezil)、石杉鹼曱（huperzine A)、他克林(tacrine)、利 凡斯明（rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine) ; AMPA受體 拮抗劑（例如1，2-二氫°比咬化合物例如3-(2-氰笨基）_5_(2_n比 咬基)-1-苯基-1,2-二氫。比咬-2-_) ; NMDA受體拮抗劑（例如 15 美金剛胺(memantine);乙醯膽鹼釋放刺激劑（例如普拉西坦 (pramiracetam)、阿尼西坦(aniracetam));妈通道激動劑（例 如奈非西坦(nefiracetam));自由基清除劑（例如EGb 761); 血小板活化因子拮抗劑（例如EGb 761);血小板凝集拮抗劑 (例如EGb 761、三氟柳(triflusal));胰島素增敏劑（例如羅格 20 列酮(rosiglitazone));過氧小體增殖活化受體激動劑(例如羅 格列酮）；過氧小體增殖活化受體7激動劑（例如羅格列 嗣）；單胺氧化酶B抑制劑（例如雷沙吉蘭（rasagiline)、司來 吉蘭（selegiline)、普魯卡因）；肉鹼乙醯基轉移酶剌激劑(例 如左旋肉毒鹼）；NSAIDs(例如三氟柳、環氧化酶-2抑制劑 149 200916469 如塞來昔布（celecoxib));神經生長因子激動劑（例如扎利羅 登（xaliproden)、FPF 1070);冷-澱粉樣蛋白抑制劑（例如 tarenflurbil、tramiprosate、亮丙瑞林-D(leuprorelin-D));免 疫調節劑（例如tarenflurbil、免疫球蛋白、二十碳五基醋）； 5 NF- /c B抑制劑（例如tarenflurbil);促甲狀腺素釋放激素激動 劑（例如他替瑞林(taltirelin));多巴胺D2受體拮抗劑（例如利 培酮（risperidone));血清素2受體拮抗劑（例如利培酮）；蕈 毒驗Ml受體激動劑（例如西維美林(cevimeline)); α 1腎上腺 素受體激動劑（例如莫達非尼(modafinil));血清素3受體拮 10 抗劑（例如阿洛司瓊(alosetron));多巴胺D2受體激動劑（例如 阿立哌唑(aripiprazole));多巴胺D2受體拮抗劑（例如阿立哌 唑）；血清素1A受體激動劑（例如阿立哌唑）；血清素2A受體 激動劑（例如阿立哌唑）；糖皮質激素拮抗劑（例如米非司酮 (mifepristone));黃體素拮抗劑（例如米非司酮）；HMG-輔酶 15 A還原酶抑制劑（例如阿托發司他汀(at〇rvastatin)、西維司他 汀（simvastatin));腺嘌呤核苷吸收抑制劑（例如丙戊茶鹼 (propentofylline));磷酸二酯酶抑制劑（例如丙戊茶鹼）；乙 醯基膽驗受體激動劑（例如甘鱗酸膽驗）；膜通透性增強劑 (例如甘磷酸膽鹼）；大麻鹼1受體拮抗劑（例如麻黃素”大 20 麻驗受體激動劑（例如屈大麻齡 (dronabinol));血管生成抑 制劑（例如太平洋紫杉醇）；免疫抑制劑（例如太平洋紫杉 醇）；微管蛋白拮抗劑(例如太平洋紫杉醇）；血栓烷A2合成 酶抑制劑（例如三氟柳）；抗氧化劑（例如艾地苯醌）；α腎上 腺素受體拮抗劑（例如尼麥角林(nicergoline));雌激素激動 150 200916469 劑(例如共輛雌激素、曲洛司坦㈣ostane)); 3_趣基類固 醇脫氫酶抑制劑(例如曲洛司坦）；褪黑激素受體激㈣(例 如雷美替胺）；免疫刺激劑（例如免疫球蛋白、二十碳五基 S旨、普魯卡因” HIV侵入抑制劑(例如普魯卡因);：通: 5拮抗劑(例如普魯卡因）；微管抑制劑(例如CpH82);甘胺酸 NMDA激動劑（例如環絲胺酸）；腺嘌呤核苷八丨受體拮抗^ (例如KW 3902)，ATP酶刺激劑（例如三乙醯尿核苷）；粒腺 體功能增強劑(例如三乙醯尿核们；生長激素釋放因子激動 劑（例如替莫瑞林(tesamorelin)); 丁基膽鹼酯酶抑制劑（例如 10 bisn〇r_Cymserine) ; 上腺素性受體拮抗劑（例如尼麥角 林）；第II型一氧化氮合成酶抑制劑（例如狀1111出(；酸）；螯合 劑（例如ΡΒΤ 2) ’澱粉樣原纖維形成抑制劑（例如ττρ488、 PF4494700)，血清素4受體激動劑（例如pRX〇3i4〇);血清素 6受體激動劑（例如SB742457”笨并二氤雜箪受體反向激動 15劑（例如radequinil);鈣通道拮抗劑（例如沙芬醯胺 (safinamide));菸鹼受體激動劑（例如1:spr〇nidine);以及ace 抑制劑（例如CTS 21166)。 [0192] 此外，上述化合物包括例如石杉鹼曱、他克林、利凡 20 斯明、加蘭他敏、普拉西坦、阿尼西坦、奈非西坦、EGb 761、 羅格列酮、雷沙吉蘭、左旋肉毒鹼、塞來昔布、3-(2-氰苯 基）-5-(2-π比咬基）-1-苯基-1,2- _氣°比。定嗣、他备帕奈 (talampanel)、貝坎帕奈(becampanel)、美金剛胺、扎利羅登、 tarenflurbil、tramiprosate、贵丙瑞林、他替瑞林、利培 151 200916469 酮、西維美林、莫達非尼、阿洛司壤、阿立派。坐、米非司 酮、阿托發司他汀、丙戊茶驗、甘碟酸膽驗、FPF 1070 (CAS 登錄號碼143637-01-8)、麻黃素（rimonabant)、屈大麻盼、 二十二碳六烯酸、太平洋紫杉醇' 三氟柳、艾地苯醌 5 (idebenone)、capserod、DU 125530、bapineuzumab、AL 108(即L-天冬醯胺醯基-L-丙胺醯基-L-脯胺醯基-纈胺醯基 -L-絲胺醯基-L-異亮胺醯基-L-脯胺醯基-L-麩醯胺酸）、DAS 431、DEBIO 9902、DAR 100、米托酿酮（mitoquinone)、IPL 455903 (即5(S)-[3-(環戊氧基)-4-曱氧苯基]-3(S)-(3-曱苄基） 10 °底°定-2-酮）、E2CDS、PYM 50028、PBT 2、lecozotan、SB 742457、CX 717 ' AVE 1625 (即 1-(雙(4-氯苯基）甲基)-3-((3,5-二氟苯基)（甲磺醯基)亞甲基)吖丁啶）、LY 450139 (即 N2-[2(S)-羥基-3-甲基丁 醯基]-Nl-[3-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯氮雜萆-1(S)-基]-L-丙胺醯胺、EM Id (即 15 4,4’-[(211，38)-2,3-二甲基丁烷-1，4-二基]雙（1，2-二甲氧苯）、 SRN 001、TTP 488、PRX 03140、dimebolin、甘胺酸-脯胺 酸-麩胺酸鹽、C105、AL 208、MEM 3454、AC 1202、L 830982、LY 451395 (即（R)-N-[2-[4，-(甲基磺醯胺曱基)聯苯 -4-基]丙基]丙烷-2-磺醯胺）、MK 0249、LY 2062430、二乙 20 基降精胺（diethylnorspermine)、neboglamine、S 18986、SA 4503 (CAS登錄號碼 165377-44-6)、GRI 1、S 17092 (即 (2S,3As，7As)-l-{[(R,R)-2-苯基環丙基]羰基}-2-[(噻唑啶-3-基)羰基]八氫-1H-吲哚）、SL 251188、EUK 189、R 1450、 6,6-二甲基-3-(2-羥乙基）硫-1-(噻唑-2-基）-6,7-二氫-2-苯并 152 200916469 °塞吩-4(5H)-酮、CERE 110、右依法克生（dexefaroxan)、CAD 106、HF 0220、HF 0420、EHT 0202、VP 025、MEM 1414、 BGC 201259 (即N，N-二甲基胺基甲酸、4-[l(S)-(曱胺基)-3-(4-硝笨氧基）丙基]苯酯）、EN100、ABT 834、ABT 239 (即 5 4-[2-[2-[(2R)-2-甲基D比咯烷基]乙基]苯并呋喃-5-基]苯甲 腈）、SGS 518、R 1500、C 9138、SSR 1807U、alfatradio卜 R 1577、T817MA (即1-[3-[2-(1-苯并噻吩-5-基）乙氧基]丙基] 吖丁啶-3-醇馬來酸鹽）、CNP 1061 (即4-曱基-5-(2-硝基氧乙 基)噻唑）、KTX 0101 (即β-羥基丁酸鈉）、GSK 189254 (即 10 6-[3-環丁基-2,3,4,5-四氫-11苯并[(!]氮雜革-7-基氧基]-：^- 甲基菸鹼醯胺）、AZD 1080、ACC 001、PRX 07034、咪達 0坐侖（midazolam)、R-費思靈（R-phenserine)、AZD 103 (CAS 登錄號碼488-59-5)、SN 522、NGX 267 (CAS登錄號碼 503431-81-0)、N-PEP-12、RN 1219、FGLL、AVE 8112、
15 EVT 1(Π、NP 031112、MK 0752、MK 0952、LX 617卜 PAZ 41 7、ΔΛ/ 、PF 1Π84Π14、ςΥΝ 1 14、Γ；ςτ 、ςΑ'/ί ^15 、 ·▲< ^ λ. λ. m-y V > V I Λ. Λ. ^ Μ Λ. I Λ. ^ X. ^ SAM 531、D-絲胺酸、來普立寧If (leteprinim potassium)、 BR 16A (CAS登錄號碼 149175-77-9)、RPR 107393 (CAS登 錄號碼 190841-57-7)、NXD 2858、REN 1654、CDD 0102、 20 NC 1900(CAS登錄號碼 132925-74-7)、環孢菌素 ' NCX 2216 (即（E)-4-(硝氧基）丁基-3-[4-[2-(2-氟聯笨-4-基）丙醯基氧 基]-3-甲氧苯基]丙烯酸鹽）、NXD 3109、NXD 1191、ZSET 845 (即3,3-二苯基咪唑[1,2-a]吡啶-2-(3H)-酮）、ET 002、NT 13、RO 638695 (即[1,6-(1,6-二氧己基）]二吡咯啶（2R)曱 153 200916469 酸）、bisnorcymserine、BA 1016、XD 4241、EUK 207 (即 (8卩-5-13)-(乙酸-/(：氧）[13，16，19,22-四〇号-3,6-二|^三環 [21_3·18，12]二十八-1(27),2,6,8，10，12(28),23,25-辛烯-27,28· 二酚合(2-)-/€犯，/〇则，/(：027,/€〇28]錳）、1^617抑制劑、 5 ZSET 1446、PAN 8U、F 14413 (即2-[5-氟-2(S)-甲氧基_2,3_ 二氫-1,4-苯并戴奥辛-2-基]-4,5-二氫-1Η-σ米吐）、FP 7832 (即 N-[2-(5-甲氧基-1-亞硝-1H-吲哚-3-基）乙基]乙醯胺）、ARA 014418 (即N-(4-甲氧苄基)-N’-(5-硝基-1，3-噻唑-2-基)脲）、 AZD 3102、KP 544 (即2-胺基-5-(4-氯苯基乙炔基)-4-(4-反 10 羥環己胺基）嘧啶）、DP 155、5-氯-N-[3-[2-(二甲胺基）乙 基]-1H- °引°朵-5-基]萘-2-績酿胺、TAK 070、石杉驗、 N-[2-(3,5_二甲基金剛烷-1-基）乙基]乙脒鹽酸鹽、二 甲胺基）曱基]-5-乙基-2-甲氧苯基]吡啶-2-胺、4,6-二笨基 -3-(4-(嘧啶-2-基)哌畊-1-基)嗒讲、N-[(lS，2R)-3-(3,5-二氟苯 15 基)-1-羥基-l-[(5S，6R)-5-曱基-6-(新戊氧基)嗎啉-3-基]丙烷 -2-基]乙醯胺鹽酸鹽、N-[(lR,2S)-3-(3,5-二氟苯基)-1-羥基 -l-[(2R，4R)-4-苯氧吼咯烷-2-基]丙烷-2-基]-3-[(R)-2-(甲氧 甲基）吡咯啶-1-羰基]-5-甲苯曱醯胺、R 1589、米達福太 (midafotel)、費思靈、考拉西坦(coluracetam)、毒扁豆驗、 20 (^^1丨83拊、硝基氟比洛芬(11加〇^111±^1>(^611)、？？11019(即 (3 α ,5々，7 α ,12 α )-三羥基膽烷-24-基-L-亮胺醯基-L-纈胺 醯基-L-苯丙胺基-L-苯丙胺基-L-丙胺酸）、胺笨砜 (dapsone)'MDL 100453 (CAS登錄號碼 129938-34-7)、NS 377、米達茶驗(midaxifylline)、丙泊盼(propofol)填酸鹽、 154 200916469
美曲構醋（metrifonate)、西羅普利（ceronapril)、替尼西坦 (tenilse-tam)、績崎σ井(suifoxazine)、司格列肽（segiitide)、 依比拉肽（ebiratide)、奈拉西坦（nebracetam)、米拉醯胺 (milace-mide)、峨多柔比星、SM 10888 (CAS登錄號碼 5 129297-21-8)、U 80816 (CAS登錄號碼 138554-11-7)、YM 954 (CAS登錄號碼 132041-85-1)、SUT 8701 (CAS登錄號碼 123577-73-1)、阿撲長春胺(apovincamine)、FR 121196 (CAS 登錄號碼 133920-65-7)、LY 274614 (CAS 登錄號碼 136109-04-1)、CL 275838 (CAS登錄號碼 115931-65-2)、伊 10 格美新(igmesine)、K 7259 (CAS登錄號碼 133667-88-6)、長 春考酯（vinconate)、伊他司竣（itasetron)、CL 287663(CAS 登錄號碼 125109-98 -0)、WAY 100289 (CAS 登錄號碼 136013-69-9)、SR 46559A (CAS登錄號碼 137733-33-6)、 GYKI 46903 (CAS登錄號碼 142999-59-5)、L 670548 (CAS 15 登錄號碼 121564-89-4)、Y 29794 (CAS 登錄號碼
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單株抗體266、Apan-CH、DP 103、SPI 339 (即4-[3-(4-氧代 -4,5,6,7-四氫吲哚-1-基）丙醯胺基]苯甲酸乙酯）、S 37245 (即 4-(1,4-苯并二β号烧-5-基)-1-[3(S)-經基-5-石肖基二氣茚-2-基] 哌讲）、LLG 88、AZD 2858、胺丁三醇、AN 240、NG 002(即 5 5-羥基-5-(2-羥基-1-曱乙基)-4-甲氧基呋喃-2(5H)酮）、UCB 29427 (即2-環丙基-4-(環丙胺基）-6-(嗎啉）-1,3,5-三畊）、 TRH-SR、RO 401641(CAS 登錄號碼 122199-02-4)、MPV 1743AIII (CAS登錄號碼 150586-64-4)、IDRA 21 (CAS登錄 號碼22503-72-6)、CEP 431、ACPD (CAS登錄號碼67684-64 10 -4)、CT 3577 (即 3,7-二甲基-1-[11-(3,4,5-三甲氧苄基胺 基)-11-氧代十一烷基]黃嘌呤）、CT 2583、NXD 9062、去鐵 諾丹沙明、DP b99、PBT 卜 T 817MA、alfatradiol (CAS 登 錄號碼57-91-0)、AL 108、SL 650102、RS 67333 (CAS登錄 號碼 168986-60-5)、RS 17017、SGS 518、SYN 114、SB 15 271046、RO 657199、PRX 07034、舒立托唑(CAS登錄號碼 110623-33-19)、特貝喹尼（CAS登錄號碼 113079-82-6)、FG 7142(CAS登錄號碼78538-74-6)、RU 34332 (CAS登錄號碼 137157-58-5)、SX 3507、RO 153505 (CAS 登錄號碼 78771-13-8)、RU 33965 (CAS登錄號碼 122321-05-5)、S 8510 20 (CAS登錄號碼151466-23-8)、沙貝魯唑（CAS登錄號碼 104383-17-7)、cerebrocrast (CAS登錄號碼 118790-71 -9)、 NS 626、NS 649 (CAS登錄號碼 146828-02-6)、U 92032 (CAS 登錄號碼 142223-92-5)、MEM 1003、U 92798、RGH 2716 (CAS登錄號碼134069-68-4)、沙芬醯胺（CAS登錄號碼 164 200916469
133865-89-1)、AZD 0328、MEM 63908、ΑΒΤ 418 (CAS登 錄號碼 147402-53-7)、ARR 17779、RJR 2403 (CAS登錄號 碼538-79-4)、TC 2559、A 82695 (CAS登錄號碼 147388-86 -1)、A 84543、A 98284、DBO 83、RJR 2557、SIB 1765F (CAS 5 登錄號碼 179120-52-6)、GTS 21 (CAS登錄號碼 156223-05 -1)、MEM 3454、SIB 1553A、EVP 6124、SSR 1807H、ΑΒΤ 089 (CAS登錄號碼 161417-03-4)、ABT 107、ABT 560、TC 5619、TAK 070、N-[(lS,2R)-3-(3,5-二氟苯基）-1-羥基-1-[(5S,6R)-5-甲基-6-(新戊氧基）碼啉-3-基]丙-2-基]乙醯胺鹽 10 酸鹽、6-氟-5-(2-氟-5-甲苯基）-3,4-二氫吡定、2-胺基 -6-[2-(3'-甲氧聯苯基-3-基）乙基]-3,6-二曱基-5,6-二氫嘧啶 -4(3H)酮、AZD 1080、ARA 014418、XD 424卜 Z 321 (CAS 登錄號碼 130849-58-0)、ΟΝΟ 1603 (CAS登錄號碼 114668 -76-7)、JTP 3399、eurystatin A (CAS登錄號碼 137563-63 15 -4)、eurystatin B (CAS登錄號碼 137563-64-5)、P 128 (CAS 登錄號碼 157716-52-4)、Y 29794 (CAS登錄號碼 129184=48 -1)、ZTTA 1、JTP 4819 (CAS登錄號碼 162203-65-8)、單株 抗體266、度洛西汀(duloxetine)、依地普倫(escitalopram)草 酸鹽、氣西丁（fluoxetine)、馬來酸氟伏沙明（fluvoxamine)、 20 帕羅西汀（paroxetine)、舍曲林（sertraline)、達泊西汀 (dapoxetine)、去甲文拉法辛（desvenlafaxine)、西布曲明 (sibutramine)、奈法嗤酮（nefazodone)、米那普备（milnaci-pran)、地昔帕明（desipramine)、度洛西汀和比西發定 (bicifadine)。 165 200916469 執行本發明的最佳模式 [0193] 將參考實例詳細說明本發明；然而，該實例僅提供作 為說明的用途。任何情況之下根據本發明用於Αβ造成疾病 5 的治療或預防劑並非侷限於下列特定實例。熟習本發明之 技術者可藉由除了下列參考實例外之本發明申請專利範圍 的各種改良完全執行本發明，並且此類改良均屬於本發明 的範圍。 下列實例中含立體異構物及未測定絕對組態的實例中 10 化合物並未描述具有旋光率的化合物名稱及其化學構造式。 [0194] 下列實例使用下列的縮略語。 DMF : Ν,Ν-二曱基甲醯胺 THF :四氫咬喃 15 EDC : 1-乙基-3-(3-二曱基胺丙基）羰二亞胺鹽酸鹽 HOBT : 1-羥基苯并三唑 IPEA :二異丙基乙胺 IPA : 2-丙醇 DMAP : 4-(二甲胺基)吡啶 20 TEA :三乙胺 CDI :羰基二咪唑 TBAF :四丁基氟化銨 DBU: 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一烯 t :三級 166 200916469 BOPCl :雙(2-氧代-3-哼唑啶基）次磷醯氣 DIBAL-H :二異丁基氫化鋁 DAST :二乙胺基三氟化硫 BINAP : 2,2，-雙（二苯膦）-1,Γ-聯萘基 5 除非另有說明否則利用Fuji Silysia化學公司製造的 BW-300執行層析。 LC-MS :利用質譜儀的高效液相層析法製備分離標的 化合物。使用含0.1%三氟乙酸之水及含0.1%三氟乙酸之乙 10 腈的10%至99%線性梯度系統作為洗脫溶劑。 C實施方式3 較佳實施例之詳細說明 [0195] 參考實例1和2 15 合成（+)-2-UE)-2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-某）吡啶 -3-基1乙烯基}-8-(3.4,5-三氟菜基)-5,6,7,8-四鱼.丨1.2.4】三唑 【1,5-a丨吡啶和（-)-2-{(E)-2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-3-基〗乙烯基丨-8-(3,4,5-三氤茉基）-5,6,7.8-四氣 『1,2,41三唑丨1.5-a】吡啶 20 [式 49]
合成5-氮-2-(3,4,5-三氟茉基）成酸]V-KE)-3-丨5-甲氣基-6-(4- 167 200916469 甲基-Iff-味j鱼：1|1基)呢啶_3_1丨兩嫌醢基}肼 將1PEA(0·14毫升）和BOPC1(100毫克）加人二氯甲烧(5 宅升）内鹽酸5-氣·2_(3,4,5-三氟苯基）戊酸肼（83毫克）和 (Ε)-3-[5-曱氧基_6_(4_甲基_1Η_咪唑_丨基）吡啶_3_基]丙烯酸 5 ((：八3登錄號碼87〇837-77-7 , 68毫克）的溶液，然後在室溫 下將反應溶液攪拌18小時。將醋酸乙酯和飽和碳酸鈉水加 入反應溶液，及分離有機層。於無水硫酸鎂上乾燥形成有 機層及在減壓下濃縮而獲得112毫克的標題化合物。下列為 化合物的屬性值。 10 ESI-MS ； m/z 522[M++H] [0196] 舍成氩小G 4 5_1金苴基)丁基1Π 3 ，一 嘆乙烯革上3-甲氯U-M-甲基-1Η-咪唑-1H吡$ 將氧氯化磷(2毫升）内的5-氣-2-(3,4,5-三氟苯基）戊酸 15 N'-{(E)-3-[5-甲氧基_6·(4_甲基^沁咪唑]·基）吡啶_3基]丙 烯醯基}肼（112毫克)溶液在12〇。(：攪拌3.5小時。反應溶液靜 置冷卻至室溫然後在減壓下濃縮而獲得108毫克的標提化 合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 504[M++H] 20 [0197] 合成（+)-2_{(Ε)·2-卜甲氣篡_644_甲基_1H_唑唑n吡晗 -3_基丨乙稀基卜8-(3.4.5-=氟笨基)_5,6.7.8-四氤丨1.2.4彳1岫 fl，5_al啦啶和甲氯基_6_(4·甲革1H__岫丄 基)_放啤_3_基稀基1·8·Π·4.5·三氟塞某u W 扣騎 168 200916469 [1,2,41 三唑[1,5-al 吡啶 將醋酸（2毫升）内的5-{$)-2-{5-[4-氣-1-(3,4,5-三氟苯 基）丁基]-[1,3,4]哼二唑-2-基}乙烯基}-3-曱氧基-2-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）°比啶(495毫克）溶液在150°C攪拌25小時。反 5 應溶液靜置冷卻至室溫。然後將醋酸乙酯和飽和碳酸鈉水 加入反應溶液，及分離有機層。於無水硫酸鎂上乾燥形成 有機層然後在減壓下濃縮。藉由發膠管柱層析（載劑： Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：庚烧：醋酸乙S旨=1 : 1->醋 酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物的消旋物。藉由 10 Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IA (2x25毫米； 流動相：乙醇）分離形成消旋物而獲得20分鐘滯留時間和正 旋光度的標題光學活性化合物（11毫克；>99% ee)及25分鐘 滯留時間和負旋光度的標題光學活性化合物（12毫克；> 9 9 % ee)。 15 下列為（+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 口比啶-3-基]乙烯基}-8-(3,4,5-三氟苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三0坐[l,5-a]n比咬的屬性值。 ： 1.97~2.06(m, 1H), 2.07-2.25 (m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.34〜2_42(m, 1H), 3.97(s, 3H), 20 4.23-4.30 (m, 3H), 6.81(dd, J=8.0, 6.4Hz, 2H), 7.08(d, J=16.0Hz, 1H), 7.46(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=16.0Hz, 1H), 7.52(brs, 1H), 8.14(d, J=2.0Hz, 1H), 8.34(brs, 1H)。 下列為（-)-2-{(E)-2-[5-曱氧基-6-(4-曱基-1H-咪唑-1-基） 口比啶-3-基]乙烯基）-8-(3,4,5-三氟苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 169 200916469 三。坐[l,5-a]°l°定的屬性值。 'H-NMi^CDClDi^ppm) : 1.97〜2.06(m, 1H), 2.07〜2.25 (m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.34~2.42(m, 1H), 3.97(s, 3H), 4.23-4.30(m, 3H), 6.81(dd, J=8.0, 6.4Hz, 2H), 7.08(d, J=16.0Hz, 5 1H), 7.46(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=16.0Hz, 1H), 7.52(brs, 1H), 8.14(d, J=2.0Hz, 1H), 8.34(brs, 1H)。 [0198] 參考實例3和4 合成（-)-2-{(E)_2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶 10 -3-基1乙烯基卜8-(3,4,5-三氟茉基)-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑 吡啶-8-酵和（+)_2-{(E)_2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）吡啶-3-基】乙烯基丨-8-(3,4,5-三氩茉基)-5,6,7,8-四 氪【1.2.41三唑丨1,5-al吡啶-8-酵 [式 50]
15 將氫化鈉（含40%礦油；4毫克）加入DMF(2毫升）内藉由 參考實例1和2中合成的2-{(E)-2-[5-曱氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吼啶-3-基]乙烯基}-8-(3,4,5-三氟苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1,5-a]。比啶溶液(21毫克），在氧氣泡吹拂中 20 將該反應溶液於室溫下攪拌30分鐘。將醋酸乙酯和飽和含 水氣化銨加入反應溶液，及分離有機層。於無水硫酸鎂上 170 200916469 乾燥形成有機層然後在減壓下濃縮。藉由Daicel化學工業公 司製造的CHIRALPAK™AD-H(2x25毫米；流動相：己烷： 乙醇=1 : 1)分離形成消旋物而獲得7分鐘滯留時間和負旋光 度的標題光學活性化合物（3.7毫克；>99% ee)及10分鐘滯留 5 時間和正旋光度的標題光學活性化合物（3_2毫克；>99% ee)。 下列為㈠_2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 口比啶-3-基]乙烯基}-8-(3,4,5-三氟苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三0坐[l,5-a]°比咬-8-醇的屬性值。 10 ESI-MS ； m/z 483[M++H] ； ^-NMRCCDC^) (5 (ppm)： 2.01 〜2.16(m，2H), 2.28(s，3H)，2.30〜2.39(m, 1H), 2·40〜2.53 (m, 1H), 3.91(s, 3H)，4.19〜4.28(m, 1H)，4·29〜4_36(m, 1H), 7.00〜7.05(m，3H), 7.33(d, J=1.6Hz, 1H), 7.41(d, J=16.8Hz， 1H)，7.46(brs, 1H), 8.02(d，J=1.6Hz，1H), 8.28(brs, 1H)。 15 [0199] 下列為（+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-曱基-1H-咪唑-1-基) 口比啶-3-基]乙烯基}-8-(3,4,5-三氟苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三0坐[l，5-a]a比σ定-8-醇的屬性值。 ESI-MS ； m/z 483[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 20 2.01〜2.16(m，2H),2.28(s，3H),2.30〜2.39(m，lH)，2.40〜2.53 (m，lH)，3.91(s,3H)，4.19〜4.28(m,lH),4.29〜4.36(m，lH)， 7.00 〜7.05(m, 3H), 7.33(d，J=1.6Hz，1H), 7.41(d, J=16.8Hz, 1H)，7.46(brs, 1H)，8.02(d, J=1.6Hz, 1H), 8.28(brs, 1H)。 [0200] 171 200916469 實例1和2 合成(+)-8-(3-氟茉基、-2-{(E)-2-f3-甲氳某-4-M_ 甲華 唑-1-基）笨基1乙烯基1-5,6,7,8-四氩丨1·2·41三唑丨1.5-al吡啶 和（-)-8-(3-氟笨基)-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-味峻 5 -1-基)苯基1乙嫌基丨-5,6,7,8-四氣丨1，2,41三吐丨1,5-8〗啦咬 [式 51]
合成(E)-3-丨3-甲氣某-4-64-甲基-1H-咪唑丙嬙腈
在冰浴下將氫氧化鋰單水合物粉末(2·23克）加入THF 10 (50毫升）内3-甲氧基-4-(4-甲基-1Η-咪唑-1-基）苯甲醛(CAS 登錄號碼870837-18-6，10克)和氰甲基化磷酸二乙酯（8.2克） 的懸浮液’及在相同溫度下將反應溶液擾拌1小時。將醋酸 乙S旨（200毫升)和水加入該反應溶液，及分離有機層。以食 鹽水清洗有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後通過矽膠塾（載 15 劑：Chromatorex™ NH)過濾。在減壓下濃縮濾過物。從醋 酸乙酯和己烷結晶形成殘留物，及藉由過濾收集結晶物。 在減壓下乾燥形成結晶而獲得7.49克的標題化合物。下列 為該化合物的屬性值。 'H-NMRCCDCb) 5 (ppm) ： 2.30(s, 3H), 3.91(s, 3H), 20 5.90(d, J=16.8Hz, 1H), 6.93(d, J=〇.8Hz, 1H), 7.06(d, J= 1.6Hz, 1H), 7.13(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.29(d, J=8.0Hz, 1H), 7.39(d, J=16.8Hz, 1H), 7.74(d, J=0.8Hz, 1H)。 172 [0201] [0201]200916469 合成雙鹽酸(E)-3-丨3-甲氣基-4·(4-甲基-1H-哚崦-1 其1等] 丙烯基亞胺乙酯 將乙醇（75毫升）内（Ε)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1Η-咪唑 5 -1-基）苯基]丙烯腈（7.45克）懸浮液在冰浴的氣化氫氣泡下 吹拂10分鐘及於室溫吹拂15分鐘，然後在室溫下將反應溶 液攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應溶液。然後，將乙醇和二 乙醚加入殘留物及藉由過濾收集沈澱粉末。從乙醇和二乙 醚結晶形成粉末而獲得9.22克的標題化合物。下列為化合 10 物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 286[M++H-2HC1] ； 'H-NMRCDMSO-De) (5 (ppm) ： 1.46(t, J=6.8Hz, 3H), 2.35(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.54(q, J=6.8Hz, 2H), 7.18(d, J=16.0Hz, 1H), 7.50(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H)，7.68~7.77(m, 3H), 8.01(d, J=16.0Hz, 1H), 9 35(s 15 1H)。 [0202] 金成5-氮茶某〗戍酸 將THF(15毫升）内的3-氟苯基乙酸(500毫克）溶液於·78 °C攪拌5分鐘。加入己烷内2·66克分子的正丁基鋰溶液(2 44 2〇毫升），然後在-78°C將反應溶液攪拌3小時。其後，在叱將 反應溶液授拌1小時，加入I-溴-3-氣丙院，然後在室溫下將 反應溶液攪拌17小時。其後，將醋酸乙酯和1當量鹽酸水溶 液加入反應溶液，及分離有機層。於無水硫酸鎂上乾燥妒 成有機層及在減壓下濃縮而獲得734毫克的標題化合物。下 173 200916469 列為化合物的屬性值。 iH-NMIUCDCWWppm) : 1.64〜1.85(m，2H)，1.90〜2.02 (m, 1H), 2.14~2.32(m, 1H), 3.46-3.61(m, 3H), 6.93~7.11(m, 3H), 7·23〜7_37(m, 1H)。 5 [0203] 合成笫三丁基NM5-氮-2-(3-氟笨基）戍醢其】甲醯時 將ΙΡΕΑ(1·9毫升）、HOBt(859毫克)和EDC(1.22克)加入 DMF(10毫升）内5-氯-2-(3-氟苯基）戊酸(734毫克）和第三丁 基咔唑鹽（504毫克）的溶液，及在室溫下將反應溶液攪拌7 10 小時。將醋酸乙酯和水加入反應溶液，及分離有機層。於 無水硫酸鎂上乾燥形成有機層然後在減壓下濃縮。藉由石夕 膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統）純化殘留物而 獲得711毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ^-NMR^DCb) ^ (ppm) ： 1.43(s, 9H), 1.56~2.〇6(m, 15 3H), 2.12~2.32(m, 1H), 3.36~3.58(m, 3H), 6.55(brs, 1H), 6.90〜7.16(m,3H)，7.20〜7.34(m，lH)，7.67(brs，lH)。 [0204] 合成(+)-8-(3-氱裟 甲氣基-4-(4-甲基-1H^ 唑-1-基）笨基1乙烯基1-5,6,7,8-四毚丨1,2,4〗三唑丨1,5-al 2〇 和（-)-8-(3-氟笨基)-2-ΚΕ、-2-ί3-甲金.某-4-(4-甲基 基）苯基1乙烯基}·5,6·7·8-四金.丨1.2.41三唑丨1,5-al吡啶 將醋酸乙酯内的4當量鹽酸溶液（12_1毫升）加入第三丁 基N'-[5-氯-2-(3-氟苯基）戊醯基]甲酸肼(711毫克），及在室溫 下將反應溶液攪拌2小時。在減壓下濃縮反應溶液而獲得鹽 174 200916469 酸5-氣-2-(3-氟苯基)戊酸肼的粗產物。將乙醇（1〇亳升）内雙 鹽酸(E)-3-[3-曱氧基_4-(4-甲基_1H_^唑小基）笨基]丙烯基 亞胺乙酯（576毫克）和三乙胺（124毫升）的溶液加入乙醇（1〇 毫升）内鹽酸5-氣-2-(3-氟苯基）戊酸肼形成粗產物和三乙胺 5 (1宅升）的溶液，及反應溶液在80。(：的氮氣下攪拌23小時。 將反應溶液冷卻至室溫然後在減壓下蒸發溶劑。將醋酸乙 酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入形成的殘留物，及分離有機 層。於無水硫酸鎂上乾燥形成有機層及在減壓下濃縮。藉 由石夕膠管柱層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：庚 10烷：醋酸乙酯=1 : 1->醋酸乙酯->醋酸乙酯：甲醇=9 :丨）純 化殘留物以及藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：醋酸乙酯）醋 酸乙酯：曱醇=9: 1)的進一步純化而獲得306毫克標題化合 物的消旋物。藉由Daicel化學工業公司製造的 [11111八0>八〖1^1八（2\25毫米；流動相：庚烷：乙醇=1:1) 15分離形成消旋物（152毫克）而獲得14分鐘滯留時間的標題光 學活性化合物(+)-異構物(6〇毫克；>99% ee)及15_5分鐘滞留 時間的標題光學活性化合物(_)_異構物(61毫克；>92%ee)。 下列為（+)-8-(3-氟苯基)-2- {(E)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）笨基]乙稀基卜5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唾[1，5_^| 20 吡啶的屬性值。 EST-MS ； m/z 430[M++H] ； 'H-NMRiCDCh) 5 (ppm)： 2.01 〜2.46(m，7H)，3.85(s，3H)，4.21 〜4.38(m，3H)，6·81 〜7.02 (m，4H)，7.06(d,J=16.0Hz，lH),7.10〜7.24(m,3H)，7.26〜 7.34 (m，1H)，7.51(d，J=16.0Hz，1H)，7.69(brs，1H)。 175 200916469 [0205] 下列為㈠-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1,5-3] 。比0定的屬性值。 5 ESI-MS ； m/z 430[M++H] ； 'H-NMRCCDC^) δ (ppm)： 2·01〜2.46(m, 7Η), 3.85(s, 3Η), 4·21 〜4.38(m, 3Η), 6.81 〜7.02 (m, 4H), 7.06(d, J=16.0Hz，1H)，7.10〜7.24(m, 3H), 7.26〜 7.34(m，1H), 7.51(d, J=16.0Hz, 1H)，7.69(brs, 1H)。 [0206] 10 實例3和4 合成（-)-M4-{2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基1 茉基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氫丨1,2,41三唑丨1,5-a】吡啶-8-基1苯 基}戍-1-酮}和（+)-1-(4-{2-{(£1-2_丨3-甲氣基-4-(4-甲基-111· 咪唑-1-基）茉基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑丨1,5-a〗吡 15 啶-8-基丨苯基丨戊-1-酮} 【式52]
藉由實例1和2相同方法從4-氰苯基醋酸（1克）獲得119 毫克標題化合物的消旋物。藉由Daicel化學工業公司製造的 20 CHIRALPAK™ IB (2x25毫米：流動相：乙醇）分離消旋物（60 毫克）而獲得18.5分鐘滯留時間的標題光學活性化合物（Ο πό 200916469 異構物(22.3毫克；98% ee)及33分鐘滯留時間的標題光學活 性化合物(+)-異構物（23毫克；98%ee)。 下列為（-)-1-{4-{2-{(Ε)-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1H-咪 唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1,5-&]°比啶 5 -8-基}苯基}戊-1-酮}的屬性值。 ESI-MS ； m/z 496[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 1.34〜1.46(m, 2H), 1.66〜1.76(m, 2H), 2.00〜2.48(m，7H), 2.94(t, J=7.6Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 4.24〜4.35(m，2H)，4.36〜4.43(m,lH),6.91(brs,lH),7.06(d， 10 J=16.4Hz, 1H)，7_10〜7.17(m, 2H), 7_18〜7_30(m, 3H), 7_50(d, J=16.4Hz, 1H)，7.73(brs, 1H), 7.87〜7.97(m，2H)。 [0207] 下列為（+)-1-{4-{2-{(Ε)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪 唑-卜基）笨基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[l，5-a]吼啶 15 -8-基}苯基}戊-1-酮}的屬性值。 ESI-MS ； m/z 496[M++H] ； H^NMRiCDCla) 5 (ppm)： 0.95(t, J=7.2Hz，3H), 1_34〜l_46(m，2H), 1.66〜1.76(m，2H)， 2.00~2.48(m，7H),2.94(t，J=7.6Hz，2H)，3.85(s,3H)，4.24〜 4.35(m, 2H)， 4.36 〜4.43(m, 1H), 6.91(brs, 1H), 7.06(d, 20 J=16.4Hz，1H), 7.10〜7.17(m，2H), 7.18〜7.30(m, 3H), 7.50(d, J=16.4Hz, 1H), 7‘73(brs, 1H), 7.87〜7.97(m, 2H)。 [0208] 實例5和6 合成(-)-8-(4-異丙茉基)-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪 177 200916469 咬-1-基）苯基1乙嫌基丨-5.6.7.8-四_|丨1'4丨三峰丨1.5-3丨1>比咬 和(+)-8-(4-異丙笨基)-2-{(E)-2-丨V甲氧華：-4彳4-甲甚：-111-咪 咬-1-基)苯基〗乙嫌基Μ,6·7·8·四氪丨]，2.41三唾丨[5-a〗"tb咬 [式 53]
藉由實例1和2相同方法從4-異丙苯基醋酸（丨克）獲得 242_4宅克標題化合物的消旋物。藉由Daicei化學工業公司 製造的CHIRALCEL™ 〇j-H(2x25毫米；流動相：乙醇）分離 消旋物（10 0毫克）而獲得8 · 5分鐘滯留時間的標題光學活性 10化合物(-)-異構物(40.7亳克；>99% ee)及15分鐘滯留時間的 標題光學活性化合物(+)-異構物(39.1毫克；96% ee)。 下列為㈠-8-(4-異丙苯基）_2_ {(e)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}_5,6,7,8_四氫[丨，2,4]三唑 [l，5-a]吡啶的屬性值。 15 ESI-MS ； m/z 454[M++H] ； 1H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.23(d，J=6.8Hz, 6Η)，1.80〜2.40(m, 7Η)，2.82〜2.95(m, 1Η), 3.85(s, 3H), 4.20〜4.35(m, 3H)，6.90(brs，1H), 6.98~7.24(m, 8H), 7.51(d, J=16.4Hz, 1H), 7.67-7.72(m, 1H) ° [0209] 2〇 下列為（+)-8-(4-異丙苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}_5,6,7,8_四氫[丨,2,4]三唑 [1,5-a]吡啶的屬性值。 178 200916469 ESI-MS ； m/z 454[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm): 1.23(d, J=6.8Hz, 6H), 1.80~2.40(m, 7H), 2.82-2.95(m, 1H), 3.85(s, 3H), 4.20〜4.35(m，3H)，6.90(brs, 1H), 6.98〜7.24(m, 8H)，7.51(d，J=16.4Hz, 1H)，7.67〜7.72(m，1H)。 5 [0210] 實例7和8 金K-)-2-{(E)-2-丨3-甲氩某-4-f4-甲基-1H-唑唑-UP芏基】乙 缝基1-8-(4-甲碏醢笼某V5.6.7.8-四氳丨1,2.4丨三崦丨[5-a丨吡啶 灸ί±1-2-{(Ε)_2-ί3-甲氩農-4-f4-甲基-1H-唑蝻_1_篡）苴基1乙 1〇 缝基1-8-(4-甲碏醢芄篡V5.6.7.8-四氳丨1·2·41三砵丨1.5-a丨吡啶 [式54】
藉由實例1和2相同方法從(4-甲磺醯苯基）醋酸(500毫 克)獲得235.6毫克標題化合物的消旋物。藉由Daicel化學工 15 業公司製造的CHIRALPAKTMIB(2x25毫米；流動相：己烧： 乙醇=1 : 1)分離消旋物（100毫克）而獲得21分鐘滯留時間的 標題光學活性化合物（-)-異構物(49.2毫克；>99% ee)及29.5 分鐘滯留時間的標題光學活性化合物（+)_異構物（49 6毫 克；>99% ee)。 2〇 下列為㈠IKE)-2#-甲氧基_4_(4·曱基-iH_咪唑_卜基) 本基]乙稀基}-8-(4-甲績醢苯基）-5,6,7,8-四氫[ι，2,4]三σ坐 [l，5-a]吼啶的屬性值。 179 200916469 ESI-MS ； m/z 458[M++H] ； 'H-NMRCCDC^) δ (ppm)： 1.98〜2.40(m, 7H)，2.47(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.21 〜4.34(m, 3H)，6.87〜6.93(m，lH),7.01〜7.28(m,8H),7.50(d，J=16.0Hz, 1H), 7.69(d, J=1.2Hz, 1H)。 5 [0211] 下列為（+)-2-{(E)-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基) 苯基]乙烯基}-8-(4-甲磺醯苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 定的屬性值。 ESI-MS ； m/z 458[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 10 1.98〜2.40(m, 7H), 2.47(s, 3H)，3.85(s, 3H)，4.21 〜4.34(m， 3H)，6.87〜6.93(m, 1H)，7.01 〜7.28(m, 8H), 7.50(d, J=16.0Hz, 1H), 7.69(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0212] 實例9 15 合成8-(4-甲碏醢笨基)-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）茉基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氫丨1.2,41三唑丨1,5-al吡啶 [式 55]
將mCPBA(6.83毫克）加入氯仿（1毫升）内獲得自實例7 20 的（-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙 烯基}-8-(4-曱磺醯苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1,5-a] 口比 啶(4.5毫克）溶液，及在室溫將反應溶液攪拌1小時。將食鹽 180 200916469 水和醋酸乙醋加入反應溶液及分離有機層。於無水硫酸鎂 上乾燥形成有機層然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析 (載劑：Chromatores NH ;洗脫溶劑：醋酸乙酯->醋酸乙酯： 曱醇=9: 1)純化形成殘留物而獲得0.44毫克的標題化合物。 5 下列為8-(4-甲磺醯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1,5-3] 。比σ定的屬性值。 ESI-MS ； m/z 490[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 1.96-2.48(m, 7H), 3.05(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.31(t, J=5.6Hz, 10 2H), 4.42(t, J=7.2Hz, 1H), 6.91(brs, 1H), 7.05(d, J=16.4Hz, 1H), 7.10 〜7.30(m, 3H), 7.38(d, J=8.4Hz, 2H), 7.49(d, J=16.4Hz, 1H)，7.69(d, J=0.8Hz, 1H), 7.92(d, J=8.4Hz，2H)。 [0213] 實例10和11 15 合成（-)-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲某_1H-咪唑-1-基）塞某1
乙烯基丨-8-噻吩-2-基-5.6,7,8-四氳丨1,2,4ΐ三唑[l,5=a】吡啶和 (+)-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）笨基1乙烯 基}-8-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氪丨1,2,4ΐ三唑丨1,5-al吡啶 [式56】
藉由實例1和2相同方法從噻吩-2-基醋酸(500毫克）獲 得258.6毫克標題化合物的消旋物。藉由Daicel化學工業公 181 200916469 司製造的CHIRALCEL™ OJ-H (2x25毫米；流動相：乙醇） 分離消旋物（106毫克）而獲得11分鐘滯留時間的標題光學活_ 性化合物(-)-異構物(51.5毫克；>99% ee)及19分鐘滯留時間 的標題光學活性化合物(+)-異構物(52.1毫克；98% ee)。 5 下列為（-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑小基) 苯基]乙稀基}_8-σ塞吩-2-基-5,6,7,8 -四鼠[1，2,4]三嗤[1 0比0定的屬性值。 ESI-MS ； m/z 418[M++H] ； ]H-NMR(CDC13) d (ppm): 2.03〜2.48(m，7H)，3.86(s, 3H), 4.16〜4.32(m, 2H), 4.63(t 10 J=6.0Hz，1H)，6_88〜6.98(m, 3H), 7_07(d，J=16.8Hz，1H) 7.12~7.24(m, 4H), 7.54(d, J=16.8Hz, 1H), 7.69(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0214] 下列為（+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑基） 15 苯基]乙烯基}-8-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[i，5-a] 吡啶的屬性值。 ESI-MS ； m/z 418[M++H] ； 'H-NMRCCDCls) 5 (ppm)： 2.03〜2.48(m, 7H)，3.86(s, 3H)，4·16〜4.32(m，2H), 4.63(t, J=6.0Hz, 1H)，6.88〜6.98(m, 3H)，7.07(d，J=16.8Hz，1H)， 20 7.12~7.24(m, 4H), 7.54(d, J=16.8Hz, 1H), 7.69(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0215] 實例12 合成2-ME)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-D苴某1乙嫌 182 200916469
基}-8-丨1-芏甲美-(EV亞 吡啶 [式 57]
MeO
NPN 5合成第三丁基5_氧-2-Ιί-苯甲基-(E)·亞基彳六赫 將乙醇(30毫升）、笨甲醛(3毫升）和氫氧化鋰單水合物 (3.7〗*)加入THF(90毫升）内第三丁基5_氯_2 (二乙氧磷醯 基)戊酸醋（CAS登錄號碼87〇843-25_7)(10·7克）的溶液，及在 至溫下將反應溶液授拌19.5小時。其後，將醋酸乙酯和飽 10和礙酸氫鈉水加入反應溶液’及分離有機層。於無水硫酸 鎂上乾燥形成有機層然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層 析（洗脫溶劑：庚烧：醋酸乙酯系統)純化形成殘留物而獲得 6.57克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ^-NMRiCDCb) (5 (ppm) ： 1.55(s, 9H), 1.96-2.14(m, 15 2H), 2.59〜2.68(m, 2H), 3.56(t，J=6.8Hz, 2H), 7.23~7.41(m， 5H)，7.62(brs，1H)。 [0216] 合成5-氩-2-丨1-茉甲篡-(E)-亞基丨戍醯酯 將苯曱醚（1·16毫升）加入第三丁基5-氯-2-[丨-笨甲基 20 -(E)-亞基]戊酸酯（1克）。在冰浴下進一步加入三氟赌酸(5毫 升）’及在冰浴的氮氣下將反應溶液攪拌4小時。其後’在 減壓下濃縮反應溶液及將形成殘留物溶解於8 0 °C的赌酸乙 183 200916469 酿内。使溶液靜置於室溫及藉由過濾收集沈殿結晶。以酷 酸乙醋：庚烧=1 : 1清洗賴收集的結晶而獲得188.6毫克 的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 WNMI^CDCh) 5 (ppm) : 2 〇2〜2 2取 2H), 2 67〜2 77 5 (m, 2H), 3.60(t, J=6.4Hz, 2H), 7.32~7.47(m, 5H), 7.86(brs, 1H)。 [0217] 合成2-脸2-13-甲氣棊丑4-之n味唾小農沒基m炖 基卜基-⑹，座^2,8_四a.n.2-41 =叫“』 10 "tb 咬 將1PEA(4毫升）、H〇Bt(1.8U)和舰(2.56克）加入 藝(20毫升）内5-氣-2-Π-笨甲基傅亞基]戍酸(15克）和 第三丁基咪嗤鹽（1.06克)的溶液，及在室溫下將反應溶液授 #2.5小時。將醋酸乙醋和水力D入反應溶液，及分離有機 15層。於無水硫酸鎮上乾燥形成有機層然後在減壓下濃縮。 藉由石夕膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷_醋酸乙酯系統)純化殘 留物而獲得第三丁基N'-{5-氣-2-[l-苯亞甲基]戊醯基}甲酸 肼（1.97克）的（E)/(Z)混合物。將醋酸乙酯内的4當量鹽酸溶 液（12.1¾升）加入苐二丁基N'-{5-氣_2_[1-苯亞甲基]戊酿基} 20甲酸肼(0.726克）的形成(E)/(Z)混合物，及在室溫下將該反 應溶液攪拌7小時。在減壓下濃縮反應溶液。將乙醇（1〇毫 升）内的雙鹽酸(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯 基]丙烯基亞胺乙酯（0.576克）和三乙胺（1.24毫升）溶液加入 乙醇（10毫升）内的形成殘留物和三乙胺（1毫升）的溶液。在 184 200916469
酸乙酯->醋酸乙酯：甲醇=9 : 4 久机·酷aiG酿=ι :丨_>醋 :1)純化殘留物以及進一步藉 由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：醋酸乙酯-：>醋酸乙酯：甲醇 -9 . 1)純化。然後，藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAK™ IA (2x25毫米；流動相：乙醇）分離經純化產 10物而獲得33分鐘滯留時間的標題化合物（ΐ2·3毫克）。 下列為2-{(Ε)-2-[3-甲氧基_4_(4-甲基-1Η-咪唑-1-基）苯 基]乙烯基苯甲基-(E)-亞基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑 [1，5-&]°比咬的屬性值。 ESI-MS ； m/z 424[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) d (ppm)： 15 2.11 〜2.21(m, 2Η)，2.30(s，3Η), 2.93〜3.01(m, 2Η)，3.89(s, 3H), 4.29(t, J=6.0Hz, 2H), 6.92(brs, 1H), 7.10(d, J=16.0Hz, 1H), 7.16~7.46(m, 8H), 7.62(d, J=16.0Hz, 1H), 7.70(d, J=1.2Hz, 1H), 7.79(brs, 1H) 〇 [0218] 20 實例13和14 合成（-)-2-{(E)-2-【3-甲金.篡甲某-1H-咪唑-1-某）茉基1 乙烯基}-8-噻吩-3-某-5.6.7.8-四氪丨1.2,4〗三唑丨1.5-al吡啶和 i+1-2-UE)-2-丨3-甲氪基-4-M-甲某-1H-咪唑-1-某某Ί乙烯 基1-8-噻吩-3-基_5.6,7,8·四ft.丨1.2,41三唑丨1.5-al吡啶 185 200916469 [式 58]
藉由實例1和2相同方法從噻吩-3-基醋酸(500毫克）獲 得244.7毫克標題化合物的消旋物。藉由Daicel化學工業公 5 司製造的CHIRALCEL™ OJ-H (2x25毫米；流動相：乙醇） 分離消旋物（103毫克）而獲得11分鐘滯留時間的標題光學活 性化合物（-)-異構物(47.1毫克；>99% ee)及19.5分鐘滯留時 間的標題光學活性化合物(+)-異構物(45.9毫克）。 下列為（-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基) 10 苯基]乙烯基}-8-噻吩-3-基-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[1,5-&] °比°定的屬性值。 ESI-MS ； m/z 418[M++H] ； 'H-NMRCCDC^) (5 (ppm)： 2.00~2.42(m, 7H), 3.86(s, 3H), 4.16~4.32(m, 2H), 4.45(t, J=5.2Hz，1H), 6.91(brs, 1H), 6.98〜7.24(m，6H), 7.31(dd, 15 J-3.2, 5.2Hz, 1H), 7.54(d, J=16.0Hz, 1H), 7.69(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0219] 下列為(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]乙烯基}-8-噻吩-3-基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1，5-&] 20 °比啶的屬性值。 ESI-MS ； m/z 418[M++H] ； 'H-NMRCCDC^) 5 (ppm)： 2.00〜2.42(m, 7H), 3.86(s, 3H), 4.16〜4.32(m, 2H), 4.45(t, 186 200916469 J=5.2Hz，1H), 6.91(brs，1H)，6.98〜7.24(m, 6H)，7.31(dd， J=3.2, 5.2Hz，1H), 7.54(d，J=16.0Hz，1H), 7.69(d，J=1.2Hz， 1H)。 [0220] 5 實例15和16 合成（+)-8-辛 U-{(E)-2-i3-甲氣基-4-(4-甲美-1H-咪唑-1-基）笨基1乙嫌摹卜5,6.7.8-四氳丨1,2.4]芙崦丨1,5-a】吡啶和 (-)-8-节；&-2-((F)-：>·丨3-甲氳基-4-(4-甲等-m·咪唑-1-基）笨 基H烯基卜5,6·7·8·四氪丨1,2,41三唑丨叫吡啱 1〇 [式 59]
金處L3-节基_2_氣哌啶-1-某)胺基甲醴華r: 丁酯 將10%鈀-碳粉末(含水50.36%，1.92克)加入乙醇(20毫 升）内獲得自實例12過程的第三丁基N，-[5-氯-2-(b苯亞曱基) 15戊酿基]曱酸肼(E)/(Z)混合物溶液，及在室溫的氫氣下將反 應溶液攪拌10天。其後，經由西來特（celite)過濾該反應溶 液及在減壓下蒸發溶劑。將DBU(0.598毫升）加入THF(50毫 升）内形成殘留物的溶液及在回流下將混合物加熱44小 時。其後’在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶 20劑·庚烧醋酸乙酯系統）純化形成殘留物而獲得727毫克的 標題化合物。下列為化合物的屬性值。 'H-NM^CDCls) δ (ppm) ： 1.36-1.60(m, 10H), 1.70^ 187 200916469 1.98(m, 3H), 2.60~2.78(m, 2H), 3.36~3.48(m, 1H), 3.50-3.66(m, 2H), 6.69(brs, 1H), 7.11 〜7.32(m，5H)。 [0221] 合成（+)_8-苄幂丨3-甲氮基-4-(4-甲基-1H-哚唑-1-5 基Uyi· 1乙婧基卜5.6.7,8-四氤丨1.2,4〗三唑丨1,5-a〗吡啶和 (-)-8-苄某丨3-甲氣某-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯 基1乙烯篡四&[1,2.41三唑【1,5-al吡啶 將醋酸乙酯内4當量鹽酸溶液（13毫升）加入（3-苄基-2-氧0辰啶-1-基)胺基甲酸第三丁酯（727毫克），及在室溫下將反 10應溶液攪拌3小時。在減壓下濃縮反應溶液。將IPEA(2.45 毫升）、HOBT(646毫克)和EDC(916毫克)加入DMF(15毫升) 内形成殘留物和（E)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1 -基) 苯基]丙烯酸(CAS登錄編號970839-4M，617毫克）的溶液， 及在室溫下將反應溶液攪拌25小時。將醋酸乙酯和水加入 15反應溶液及分離有機層。於無水硫酸鎂上乾燥形成有機層 然後在減壓下濃縮。在回流下將氧氣化碌内形成殘留物的 溶液(20毫升）加熱1.5小時。使反應溶液靜置冷卻至室溫然 後在減壓下濃縮。將醋酸（12毫升)和醋酸銨(7.34克）加入形 成殘留物，及在150°C將反應溶液授拌2.5小時。使反應溶 20液靜置冷卻至室溫然後在減壓下濃縮。將醋酸乙酯和飽和 破酸氫鈉水加入形成殘留物，及分離有機層。於無水硫酸 鎂上乾燥形成有機層然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層 析（載劑：ChromatorexTMNH ;洗脫溶劑：庚烷：醋酸乙酯 -1 · 1->醋酸乙酯->醋酸乙酯：甲醇=9:丨）純化殘留物及藉 188 200916469 由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：醋酸乙酯->醋酸乙酯：甲醇 =9 : 1)進一步純化而獲得10.3毫克標題化合物的消旋物。藉 由Daicel化學工業公司製造的CHIRALCEL™ OD-H (2x25 毫米；流動相：己烷：乙醇=1 : 1)分離形成消旋物（10.3毫 5 克）而獲得8分鐘滯留時間的標題光學活性化合物(+)-異構 物（2_83毫克；>99% ee)及13.5分鐘滯留時間的標題光學活 性化合物（-)-異構物(3.27毫克；>99°/(^6)。 下列為(+)-8-苄基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1,5纠°比啶 10 的屬性值。 ESI-MS ； m/z 426[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.50〜1.76(m, 1H), 1.86-2.02(m, 2H), 2.06~2.18(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.76(dd, J=10.4, 13.2Hz, 1H), 3.16〜3.28(m，1H)， 3.65 (dd, J=3.6, 13.2Hz，1H), 3.89(s, 3H), 4.03〜4.13(m，1H)， 15 4.14〜4.24(m, 1H)，6.92(brs, 1H)，7.09(d，J=16.4Hz，1H), 7.16~7.35(m, 8H), 7.58(d, J=16.4Hz, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0222] 下列為（-)-8-苄基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪 20 唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[1，5-&]吼啶 的屬性值。 ESI-MS ； m/z 426[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 1.50〜1.76(m, 1H), 1.86〜2.02(m, 2H), 2_06〜2.18(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.76(dd，J=10.4, 13_2Hz, 1H), 3.16〜3.28(m, 1H), 189 200916469 3.65(dd，J=3.6, 13·2Ηζ，1H)，3.89(s，3H), 4.03〜4.13(m, 1H)， 4.14~4.24(m, 1H), 6.92(brs, 1H), 7.09(d, J=16.4Hz, 1H), 7.16~7.35(m, 8H), 7.58(d, J=16.4Hz, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H)。 5 [0223] 實例17和18 合成（-)-8-(6-氣吼咬-3-基）-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）笨基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑丨1,5-al n比咬和（+)-8-(6氣B比咬-3-基)-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基 10 -1H-咪唑-1-基）笨基1乙烯基卜5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑【1,5-al [式60】
藉由實例1和2相同方法從（2-氯吡啶基)-5-醋酸(500毫 15 克)獲得230毫克標題化合物的消旋物。藉由Daicel化學工業 公司製造的CHIRALPAKTMIB(2x25毫米；流動相：己烷： 乙醇=1 : 1)分離消旋物（104毫克）而獲得30分鐘滯留時間的 標題光學活性化合物(-)-異構物(39毫克；>99% ee)及54分鐘 滯留時間的標題光學活性化合物（+)-異構物（3 8.7毫克； 20 >99% ee) ° 下列為（-)-8-(6-氣吼啶-3-基）-2-{(E)-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 190 200916469 [l,5-a]°比σ定的屬性值。 ESI-MS ； m/z 447[M++H] ； 1H-NMR(CDC13) (5 (ppm)： 1.94〜2.34(m，6H), 2.36〜2.46(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.23〜4.37 (m, 3H), 6.91(brs, 1H), 7.03(d, J=16.4Hz, 1H), 7.10~7.24(m, 5 3H), 7.3 l(d，J=8.4Hz, 1H), 7.42 〜7.54(m, 2H), 7.70(d, J=1.2Hz，1H), 8_30(d, J=2.8Hz, 1H)。 [0224] 下列為（+)-8-(6-氯。比啶-3-基）-2-{(E)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三 10 α坐[l,5-a]4bn定的屬性值。 ESI-MS ； m/z 447[M++H] ； ^-NMRiCDCls) 5 (ppm)： 1.94-2.34(m, 6H), 2.36~2.46(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.23-4.37 (m, 3H), 6.91(brs, 1H), 7.03(d, J=16.4Hz, 1H), 7.10~7.24(m, 3H), 7.31(d, J=8.4Hz, 1H), 7.42-7.54(m, 2H), 7.70(d, J=1.2 15 Hz, 1H)，8.30(d, J=2.8Hz，1H)。
“ J 實例19 合成1-{4-{2-{(Ε)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）茉 基1乙烯基}-5,6,7,8_四氫丨1,2,41三唑丨1,5-al吡啶_8-基}苯基} 20 戊-1-酵 [式 61]
191 200916469 將四氫硼酸鈉（0.166毫克）加入甲醇(0.5毫升）内獲得自 實例3的㈠-1-{4-{2-{(e)-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基卜5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[l,5-a]°比啶-8-基} 笨基}戊-1-酮}(2毫克）溶液，及在室溫的氮氣下將反應溶液 5擾拌1小時。將食鹽水和醋酸乙酯加入反應溶液及分離有機 層。於無水硫酸鎂上乾燥形成有機層然後在減壓下濃縮。 藉由矽膠管柱層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑： 醋酸乙酯->醋酸乙酯：曱醇=9: 1)純化形成殘留物而獲得 1.19毫克的標題化合物。 10 下列為 1-{4-{2-{(Ε)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[1,5-3]°比啶-8-基} 苯基}戊-1-醇的屬性值。 ESI-MS ； m/z 498[M++H] ； 'H-NMRCCDCb) δ (ppm)： 〇.89(t, J=6.8Hz，3Η)，1.10〜2.40(m, 13Η), 3.85(s, 3Η), 4.16~ 15 4.38(m，3H), 4.60〜4.70(m, 1H), 6.90(brs, 1H)，7.01〜7.35(m, 8H)，7.51(d, J=16.0Hz，1H)，7.68(d，J=1.2Hz，1H)。 [0226] 實例20和21 合成速苴基）-2_{(E)-2-丨3-甲氣某-4-(4-甲基-1H-咪 2〇 唑-1-臬）笼基】乙媾基1-5,6,7,8-四氤丨1.2·41三唑丨U5-al咕啶 釦绊)-»-…逸笑篡、-2-{(Ε)-2·【3_甲氯篡-4-M-甲基-1H-咪i -1-甚）年年1乙媾基}-5,6,7,8_四氪丨1丄41三唑丨1,54〗吡咬 【式62] 192 200916469
金或J-胺基-3-(2-溴艾麥、畋啶-2-_ 在冰浴下將DMF(5毫升）内的4-溴苯基醋酸乙酯（2.0克) 溶液加入DMF(20毫升）内的氫化鈉懸浮液（含40%礦物油； 5 362毫克）。將反應溶液攪拌1〇分鐘，進一步於室溫下攪拌 3〇分鐘然後再一次冰浴。將DMF(5毫升）内的卜氣-3-碘丙烷 (1.85克）溶液加入該反應混合物，及在室溫下將該反應溶液 攪拌隔夜。將水和醋酸乙酯加入反應混合物及分離有機 層。以飽和氯化鈉水溶液清洗形成有機層，於無水硫酸鎂 10 上乾燥然後在減壓下濃縮。將單水合肼(8毫升)加入乙醇内 形成殘留物的溶液(20毫升），及在室溫下將反應溶液攪拌— 天。在減壓下濃縮反應混合物。將飽和竣酸氫鈉水和醋酸 乙酯加入殘留物，及分離有機層。以飽和氣化鈉水溶液清 洗形成有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃缩。 15藉由矽膠管柱層析（載劑：ChromatorexTM NH ;洗脫溶劑： 庚烷-醋酸乙酯系統)純化殘留物而獲得898毫克的標題化人 物。下列為化合物的屬性值。 'H-NMR(CDC13) <5 (ppm) ： 1.80-2.0〇(m? 3H), 2.08-2.15 (m, iH), 2.14~3.67(m, 3H), 4.62(s, 2H), 7.06(d, J=8.4HZ 20 2H), 7.42(d, J=8.4Hz, 2H)。 [0227] 虚溴笨基)-2_氳裱啶-1-某i_v丨t甲 193 200916469 (4-甲基-1H-唑岫某、茉某1丙烯醢胺 將B0PC1(1.18克)加入DMF(20毫升）内（E)-3-[3-甲氧基 -4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]丙烯酸(800毫克）、1-胺基 -3-(4-漠苯基）哌啶_2-酮（898毫克）和TEA(0_9毫升）的懸浮 5 液’及在室溫下將反應溶液攪拌隔夜。將水和醋酸乙酯加 入反應混合物及分離有機層。以飽和氯化鈉水溶液清洗形 成有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由 石夕膠管柱層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：醋酸 乙酯-曱醇系統）純化形成殘留物而獲得1.484克的標題化合 1〇 物。下列為化合物的屬性值。 (m, 1H), 2.30(s，3H)，3.60〜3.66(m，1H)，3.74〜3.83(m，2H)，
3.78(s, 3H)，6.44(d，J=15.6Hz，1H), 6.84〜6.91(m，3H)，7-U (d，J=8Hz，1H), 7.21(d, J=8.4Hz，2H), 7.40〜7.46(m，3H)， 15 7.72(d, J=1.6Hz, 1H)，10.22(s, 1H)。 [0228] 合成（-)-8-(4-逸 甲氣基-4-(4-甲篡 唑-1-基）裟某1乙焊來1_5.6·7.8-四氫三唑 釦（+)-8-(4-溴芏篡、-2-{(E)-2-【3-y 氩基-4-(4-甲基 20 -1-基）塞某1乙烯基1-5.6.7,8-四ft.il,2,41三唑丨l*5-a丨吡啶 將氧氣化磷(6毫升）内的（E)-N-[3-(4-溴苯基)_2_氧哌啶 -卜基]-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-丨_基）苯基]丙烯醯胺 (1.434克)溶液在回流下加熱1小時。使反應混合物靜置冷卻 至室溫然後在減壓下濃縮。將醋酸(7毫升)和醋酸銨(4.8克） 194 200916469 加入殘留物，及在150°C將反應溶液攪拌1小時。反應混合 物靜置冷卻至室溫然後在減壓下濃縮。將飽和碳酸氫鈉水 和醋酸乙酯加入殘留物’及分離有機層。以飽和氣化鈉水 溶液清洗形成有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下 5 ，辰縮。藉由石夕膠管柱層析（载劑：Chromatorex™ NH ;洗脫 溶劑：庚烧-醋酸乙酯系統）純化形成殘留物而獲得77〇毫克 標題化合物的消旋物。藉由Daicei化學工業公司製造的 CHIRALPAKTMIB(2x25毫米；流動相：乙醇；流速：丨〇毫 升/分鐘）分離形成消旋物（7 3毫克）而獲得丨7分鐘滯留時間 10和負旋光度的標題光學活性化合物(21毫克）及20分鐘滯留 時間和正旋光度的標題光學活性化合物（23毫克）。 下列為具有17分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ^-NMRCCDCU) δ (ppm) ： 1.98-2.26(m, 3H), 2.30(s, 15 3H), 2.32~2.39(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.27~4.32(m, 3H), 6.92(s, 1H), 7.03~7.09(ni, 3H), 7.14-7.16(m, 2H), 7.22(d, J=7.6Hz, 1H), 7.47(d, J=8.4Hz, 2H), 7.51(d, J=16Hz, 1H), 7.72(s, 1H)。 下列為具有20分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 20 屬性值。 'H-NMRiCDCls) 5 (ppm) ： l.98~2.26(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.32~2.39(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.27~4.32(m, 3H), 6.92(s, 1H), 7.03~7.09(m, 3H), 7.14~7.16(m, 2H), 7.22(d, J=7.6Hz, 1H), 7.47(d, J=8.4Hz, 2H), 7.51(d, J=16Hz, 1H), 195 200916469 7.72(s, 1H)。 [0229] 實例22和23 合成丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基1 5 乙烯基1-8-(2-甲氣甲茉基)-5,6,7,8_四氳丨1,2,41三唑丨1,5 -al 吡啶和（+)-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯 基1乙烯基1-8-(2-甲氣甲苯基)-5,6,7,8-四氳丨1,2,41三唑丨l，5_al 吡啶 [式 631
合成8-(2-溴苯基)-2-{(Ε)·2_丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基）茉基1乙烯基i-5,6,7,8-四齔丨1,2,41三唑丨1,5-al吡啶 藉由實例2 0和21相同方法利用2 -溴苯基醋酸乙酯作為 起始材料從（E)-N-[3-(2-溴苯基)-2-氧哌啶-1-基]-3-[3-曱氧 15 基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]丙烯醯胺（1.130克）獲得 663毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 W-NMI^CDCh) 5 (ppm) : 2.03〜2.20(m, 3H)，2.30(s， 3H), 2.35〜2.42(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.25〜4.35(m, 2H)， 4.76(t, J=6.4Hz, 1H), 6.86(brd, J=7.6Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 20 7.08(d, J=16.4, 0·8Ηζ, 1H), 7.13 〜7.17(m, 3H), 7.21(d, J=7.6Hz, 1H)，7.26〜7.27(m, 2H), 7.51(dd, J=7.6, 0.8Hz, 1H)， 7.69(d, J=0.8 Hz, 1H)。 196 200916469 [0230] 合成（-)-2-UE)-2-丨3_甲氫某-4-(4_甲基-1H-咪唑_1_革、装基1 乙嫌基1-8-(2-甲氣甲笼某）-5,6,7,8-四氣丨1.2,41三崦丨1.5 吡啶和（+)-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基_1H-咪唑-1-某）蓋 5 基1乙嫌基1-8-(2-甲氣甲茉基)-5,6,7,8-四氪丨1,2,4丨三崦丨l,5il 口比咬 將甲氧甲基三氟硼酸鉀(CAS登錄號碼910251-1丨-5 ’ 372毫克）、醋酸鈀(7毫克）、BINAP(19毫克)和碳酸铯（1.2克） 加入二。号烷（7毫升）内8-(2-溴苯基）-2-{(E)-2-[3-甲氧基 10 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三唑[1,5-a]。比啶（150毫克)和水(〇·7毫升）的混合溶液。在100 °(：的氮氣内將反應溶液攪拌隔夜。使反應混合物靜置冷卻 至室溫。然後’將水和醋酸乙酯加入反應混合物及分離有 機層。以飽和氣化鈉水溶液清洗形成有機層，於無水硫酸 15鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（載劑： ChiOmatorexTM ΝΗ ;洗脫溶劑：庚烷=錯酸乙酿系統)純化及 進一步藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ AD-H(2x25毫米；流動相：乙醇；流速：1〇毫升/分鐘）分離 形成殘留物而獲得16分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學 20活性化合物(6.2毫克)及18分鐘滯留時間和正旋光度的標題 光學活性化合物（8毫克）。 下列為具有16分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 HAMR(CDCl3)<5(ppm):198〜2.15(m,2H),2.20〜2.29 197 200916469 (m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.36~2.43(m, 1H), 3.41(s, 3H), 3.85(s, 3H)，4.31(t，J=5.6Hz, 2H)，4.46(dd，J=U.6, 16Hz, 1H)， 4.61(t, J= 6.4Hz，1H), 4.71(dd，J=11.6, l.6Hz，1H)，6.85〜 6.88(m, 2H), 6.91(t, J=1.2Hz, 1H), 7.06(dd, J=l6, 1.6Hz, 1H), 5 7.11~7.15(m，2H)，7.21(dd，J=8,1.6Hz，lH),7.24〜7.29(m, 1H), 7.37~7.40(m, 1H), 7.48(dd, J=16, 1.6Hz, 1H), 7.69(t, J=1.6 Hz, 1H)。 下列為具有18分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 10 ^-NM^CDCls) δ (ppm) ： 1.98-2.15(m, 2H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.36~2.43(m, 1H), 3.41(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.31(t, J=5.6Hz, 2H), 4.46(dd, 1=11.6, 1.6Hz, 1H), 4.61(t，J=6.4Hz，lH)，4.71(dd，J=11.6，1.6Hz,lH)，6.85〜 6.88(m, 2H), 6.91(t, J=1.2Hz, 1H), 7.06(dd, J-16, 1.6Hz, 1H), 15 7.11 〜7.15(m, 2H), 7.21(dd，J=8, 1.6Hz, 1H), 7.24〜7.29(m, 1H), 7.37~7.40(m, 1H), 7.48(dd, J=16, 1.6Hz, 1H), 7.69(t, J=1.6 Hz, 1H)。 [0231] 實例24和25 2〇 合成和（+)-8-(4-金-2-甲金甲笼基）-2-{(E)-2_f3-甲氣基 •4-(4-甲篡-1H-咪崚-1-某、笑篡1乙嫌某卜5,6,7,8-四氩丨1,2,41 三唑丨1.5-a丨吡啶 [式 64] 198 200916469
合成8-(2-溴-4-金笑某Κ2_{(Ε)-2-丨3_甲氣基-4-M-甲UH-咗 唑-1-基）茉某1乙嫌某1-5,6,7,8-四氣丨1，2,4〗三唑丨1.5-2〗吡哝 藉由實例20和21相同方法利用2-溴-4-氟苯基醋酸甲酯 5 作為起始材料從（E)-N-[3-(2-溴-4-氟苯基）-2-氧哌啶-1-基]-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]丙烯醯胺 (953毫克)獲得559毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性 值。 'H-NMR^CDCl〗）5 (ppm) : 1.98~2.20(m，3H)，2.30(s， l〇 3H)，2.35〜2_42(m，1H), 3.86(s, 3H), 4.28~4.31(m, 2H), 4.71(t, J= 6.4Hz, 1H), 6.87(dd, J=8.4 - 5.6Hz, 1H), 6.92(t, J=1.2Hz，1H), 6.96〜7.01(m, 1H), 7_07(d, J=16.4Hz，1H), 7.14〜7.16(m，2H), 7-22(d, J=8.0Hz, 1H), 7.30(dd，J=8.0, 2.8Hz，1H)，7.51(d，J= 16.4Hz，1H)，7.70(d，J=1.2Hz，1H)。 15 [0232] 合成（-)和（+)_8-(4_氟_2_甲氣甲苯基)-2-{(E)_2·丨v甲y平 _4_(4-甲卷-1H-球嗤-1-基）笨基1乙嫌基1-5.6.74-四年i丨1.2,41 三唑丨1.5-al吡啱 藉由實例22和23相同方法從8-(2-溴-4-氟苯基）_2_ 20 {(E)-2-[3_甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙稀 基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[l，5-a]吡啶(40 毫克）獲得Daicel 化學工業公司製造CHIRALPAK™IB(2x25毫米；流動相： 199 200916469 己烷：乙醇=1 : 1 ;流速：20毫升/分鐘）内具有15分鐘滯留 時間和正旋光度的標題光學活性化合物（1.1毫克）及 CHIRALPAK™ IB内具有25分鐘滯留時間和負旋光度的標 題光學活性化合物（0.4毫克）。 5 下列為具有15分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ’H-NMiUCDCDi^ppm) : 1_98〜2.02(m，1H), 2.04〜2.14 (m, 1H), 2.18~2.28(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.32~2.40(m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.30(t, J=6Hz, 2H), 4.44(d, J= 10 12Hz, 1H), 4.50(t, J=6Hz, 1H), 4.65(d, J=12Hz, 1H), 6.84(dd, J= 8.4, 5.2Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 6.92〜6.97(m, 1H), 7.04(d, J=16Hz, 1H)，7.11 〜7_14(m, 3H), 7_20(d, J=8.0Hz, 1H), 7.47(d，J=16Hz, 1H), 7.69(d, J=1.2Hz, 1H)。 下列為具有2 5分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 15 屬性值。 1H-NMR(CDCl3)5(ppm) ： 1.93~2.02(m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.18~2.28(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.32~2.40(m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.30(t, J=6Hz, 2H), 4.44(d, J= 12Hz, 1H), 4.50(t, J= 6Hz, 1H), 4.65(d, J=12Hz, 1H), 6.84 20 (dd, J=8.4, 5.2Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 6.92~6.97(m, 1H), 7.04 (d, J=16Hz, 1H), 7.11~7.14(m, 3H), 7.20(d, J=8.0Hz, 1H), 7.47(d，J=16Hz, 1H)，7.69(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0233] 實例26和27 200 200916469
丨1，2,4丨三唾丨1 5_a丨吼咬H艾甲碑和 氧基二4-(4-甲某-1Η-咪唑-1H ^:華 I A 基)茉某丨 [式 65]
6,7,8-四氫 L的氮氣下使DMF(2毫升）内8-(2-溴苯基）-2-甲氣基·4-(4_甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5, [1，2,4]三唑[1,5-小比啶(45毫克）、氰化鋅(22毫克) 10 ♦四（一笨恥）鈀（11毫克）的懸浮液進行微波反應2小時。使 反應此口物靜置冷卻至室溫。然後，將氨水和醋酸乙酯加 入反應'也合物及分離有機層。以飽和氣化鈉水溶液清洗形 成有機層’於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由 石夕膠管柱層析(載劑：Chromatorex™NH ;洗脫溶劑：庚烷 15 -醋酸乙酯系統）純化形成殘留物而獲得34毫克標題化合物 的消旋物。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IB(2x25毫米；流動相：乙醇；流速：1〇毫升/分鐘）分離消 旋物(28毫克）而獲得17分鐘滯留時間和負旋光度的標題光 學活性化合物（11.9毫克）及19分鐘滯留時間和正旋光度的 20 標題光學活性化合物（13毫克）。 下列為具有17分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 201 200916469 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm) ： 2.05~2.27(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.47-2.53(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.30~4.37(m, 2H), 4.66 (dd, J=8.8, 6Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 7.06(d, J=16Hz, 1H), 7.13〜7.17(m，3H), 7.22(d, J=8Hz, 1H)，7.26〜7.31(m, 2H), 5 7.42(dd, J= 8, 2.8Hz, 1H), 7.48(d, J=16Hz, 1H), 7.73(s, 1H) 〇 下列為具有19分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 'H-NMRXCDCl；?) δ (ppm) : 2.05〜2.27(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.47〜2.53(m, 1H)，3.86(s, 3H), 4·30〜4.37(m, 2H), 4.66 10 (dd, J=8.8, 6Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 7.06(d, J=16Hz, 1H), 7.13〜7.17(m,3H)，7.22(d，J=8Hz,lH),7.26〜7.31(m，2H)， 7.42(dd, J= 8, 2.8Hz, 1H), 7.48(d, J=16Hz, 1H), 7.73(s, 1H) ° [0234] 實例28和29 15 合成 5- IL-2-UO-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 某）茉基1乙媾基i-5,6,7,8-四氣丨1,2,41三唑丨1,5-al吡啶-8-基} 茉甲腈和5-H_2-U+)-2_{(E)-2-丨3-甲氣基-4_(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）茉基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氪丨1,2.4〗三唑丨1,5-al吡啶 -8-基1笨甲腈 20 [式 661
藉由實例26和27相同方法從8-(2-溴-4-氟苯基）-2- {(E) 202 200916469 _2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-l_基）笨基]乙烯基}_5 6 7, 8-四氫[1，2,4]二。坐[1，5_a] °比。定(4〇毫克）獲得Daicei化學工業 公司製造CHIRALPAK™IB(2x25毫米；流動相：己烷：乙 醇=9 : 1，流速· 20毫升/分鐘）内具有17分鐘滯留時間和正 5 旋光度的標題光學活性化合物（9.5毫克）及chIRAL-PAKtm IB内具有23分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化合 物(9.4毫克）。 下列為具有17分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 10 'H-NM^CDCla) 5 (ppm) ： 2.00~2.09(m, 1H), 2.16-2.27 (m, 2H)，2.30(s, 3H)，2.46〜2.53(m, 1H), 3.86(s，3H), 4·27〜 4.39 (m, 2H), 4.66(dd, J=8.8, 6Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 7.06(d, J=16 Hz, 1H)，7.13〜7_16(m, 3H)，7.22(d, J=7.6Hz, 1H), 7.30(dd, J=8, 2.8Hz, 1H), 7.42(dd, J=8, 2.8Hz, 1H), 7.48(d, 15 J=16Hz, 1H), 7.73(s, 1H)。 [0235] 實例30和31 合成（-)-8-(4-氟-2-吡啶-3-基茉基)-2-(fE)-2-丨3-甲氣某-444-甲基-1H-咪唑-1-基）茉基1乙烯基丨-5.6.7,8-四氳丨1.2.4〗三唑 20 fl,5-a1 吡啶和（+)-8-(4_氱_2-吡啶-3-基茉基)-2-ΚΕ)-2-ί3-甲 氣基-4-(4-甲某-1Η-咪唑-1-基）茉基1乙烯基丨-5,6.7.8-四齔 il,2,41三唑丨1.5-a〗吡啶 [式 67] 203 200916469
將甲笨(L2毫升)/乙醇(0·3毫升)内吡啶_3_硼酸(ΐ8ι毫 克）、四（三苯膦)!巴(5.7毫克)和2當量碳酸鈉溶液(197微升) 加入作為起始材料的8-(2-漠-4_氟笨基)_2_ {⑹_2_[3_甲氧基 5 _4-(4-甲基-1H+坐-1·基)笨基]乙稀基} 5,6,7,8四氣⑴2川 三吵[1，5-Φ比唆(50毫克），及在1〇代將反應溶液㈣2小 時。其後’加入四（三苯膦)!巴（1λ〇毫克)及將反應溶液擾样 16小時。以醋酸乙S旨稀釋反應溶液及以食鹽水清洗有機 層。於無水硫酸鎂上乾燥形成有機層然後在減壓下濃縮。 10藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統）純化殘 留物而獲得15.4毫克標題化合物的消旋物。藉由Daicei化學 工業公司製造的CHIRALPAK™IB(2x25毫米；流動相：己 烷：乙醇=3 : 7 ;流速：20毫升/分鐘）分離形成消旋物（15.4 毫克）而獲得31分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性 15化合物(5·0毫克）及41分鐘滞留時間和正旋光度的標題光學 活性化合物(4.7毫克）。 下列為具有31分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 1 關MR(CDCl3)(5(Ppm) : 18〇〜2 2〇(m, 4H), 2 3〇(s， 2〇3H)，3.86(s，3H)，4.05〜4.30(m，3H)，6.90(s，lH)，7.〇〇〜7.05 (m，lH)，7.05(d，J=16Hz，lH)，7.1〇〜7.2〇(m，2H)，7.25〜7.45 (m, 3H), 7.50(d, J-16.0Hz, 1H), 7.7〇(d, J=8.4Hz, 1H), 7.71(s, 204 200916469 1H), 7.80(d, J=8.4Hz, 1H), 8.70(d, J=4.8Hz, 1H), 8.80(brd-s, 1H)。 [0236] 下列為具有41分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 5 屬性值。 'H-NMR^CDCU) 5 (ppm) : 1_80〜2.20(m, 4H), 2.30(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.05〜4.30(m, 3H), 6.90(s, 1H), 7.00〜7.05 (m, 1H), 7.05(d, J=16Hz, 1H), 7.10~7.20(m, 2H), 7.25-7.45 (m, 3H), 7.50(d, J=16.0Hz, 1H), 7.70(d, J=8.4Hz, 1H), 7.71(s, 10 1H), 7.80(d, J=8.4Hz, 1H), 8.70(d, J=4.8Hz, 1H), 8.80(brd-s, 1H)。 [0237] 實例32和33 合成2-((-)-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）策 15 基1乙烯基卜5.6.7,8-四氪丨1,2,41三唑丨1,5-al吡啶-8-基）茉胺 和2-f(+)-2-((E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H_咪唑-1-基）塞基1 乙烯基1-5,6.7,8-四齓丨1,2,4丨三唑丨l,5_al吡啶-8-基）茉胺 [式 68]
20 合成2-{(Ε)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基1茉基1乙烯 基}-8_(2-硝苯基)-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑【1,5-al吡啶 藉由實例20和21相同方法利用2-硝苯基醋酸曱酯作為 205 200916469 起始材料從（E)-3-[3-甲氧基_4_(4甲基_见咪唑小基）苯 基]-N-[3-(2-硝苯基)-2-氧哌啶_丨基]丙烯醯胺（丨279克)獲得 標題化合物（920毫克）。下列為化合物的屬性值。 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm) ； 2.13~2.32(m, 3H), 2.29(s, 5 3H), 2.55〜2.61(m, 1H)，3.85(s，3H), 4.31 〜4.35(m, 2H)， 4.92〜4.95 (m, 1H)，6.91 〜6_92(m，1H)，7.〇4(d，J=16.4Hz, 1H)， 7.12- 7.14(m, 3H), 7.21(d, J=7.6Hz, 1H), 7.43~7.49(m, 2H), 7.56- 7.60(m, 1H), 7.69(d, J^i.6Hz, 1H), 8.03(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H)。 10 [0238] 金成 2-((-)-2-UFQ-2-[3-甲氣圣一4_M_ 甲基笨 基I乙締基}-5,6,7,8-四氧[l|,4n处吼咬-某）苯胺 jgj-((+)-2-{(F‘)-2-[3-甲氧基二4-(4_甲裏-ΙΗ-味 m茉基 1 4締基hg，6,7,8-四氩[1,2,41^唑丨丨5_a〗吼啶_8_基)策胺 15 在室溫下將乙醇（10毫升）和水(2毫升）内的2-{(E)-2-[3- 曱氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-l_基）苯基]乙烯基卜8-(2-硝苯 基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1，5讼]吡啶（178毫克）和二亞硫 酸鈉（340毫克）混合溶液攪拌丨小時。將水和醋酸乙酯加入反 應混合物及分離有機層。以飽和氣化鈉水溶液清洗形成有 20機層’於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠 管柱層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：庚烧-醋酸 乙酯系統）純化形成殘留物而獲得70毫克標題化合物的消 旋物。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ ADH (2x25毫米；流動相：乙醇；流速：1〇毫升/分鐘）分離形成 206 200916469 消旋物（30毫克）而獲得17分鐘滯留時間和負旋光度的標題 光學活性化合物（12.7毫克）及28分鐘滯留時間和正旋光度 的標題光學活性化合物（13.2毫克）。 下列為具有17分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 5 屬性值。 1H-NMR(CDCl3)5(ppm) ： 2.10~2.18(m, 1H), 2.24-2.34 (m, 3H), 2.30(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.03(brs, 2H), 4.26-2.30 (m, 2H), 4.36(t, J=5.6Hz, 1H), 6.77~6.81(m, 2H), 6.88(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 6.92(t, J=1.6Hz, 1H), 7.05(d, J=16Hz, 1H), 10 7.10 〜7.15(m, 3H)，7.22(d, J=7.6Hz, 1H), 7.50(d, J=16Hz, 1H), 7.70(d，J=1.2Hz, 1H)。 下列為具有28分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 'H-NMR(CDCl3)5(ppm) ： 2.10~2.18(m, 1H), 2.24-2.34 15 (m, 3H), 2.30(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.03(brs, 2H), 4.26-2.30 (m, 2H), 4.36(t, J=5.6Hz, 1H), 6.77-6.81(m, 2H), 6.88(dd, J-7.6, 1.2Hz, 1H), 6.92(t, J=1.6Hz, 1H), 7.05(d, J=16Hz, 1H), 7_10 〜7.15(m，3H), 7.22(d, J=7.6Hz, 1H), 7.50(d, J=16Hz, 1H)，7.70(d，J=1.2Hz, 1H)。 20 [0239] 實例34和35 合成N-丨2-((-)-2-{(E)-2-丨3-甲氣基_4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 笨基1乙烯基1-5.6.7.8-四氩丨1,2,4〗三唑丨1,5-a】吡啶-8-基）笨 基】乙醢胺和N-丨2-((+)-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪 207 200916469 唑-1-基）茉基1乙嫌基丨-5,6,7,8-四氳丨1,2,41三唑丨1,5-a丨吡啶 -8-基）茉基〗乙醢胺 【式69]
5 將醋酸酐（0.045毫升）加入D比π定(2毫升）内2-((-)-2-{(E) -2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7, 8-四氫[1,2,4]三唑[l，5-a]吼啶-8-基）苯胺(41毫克）的溶液，及 在50°C將反應溶液攪拌隔夜。使反應混合物靜置冷卻至室 溫然後在減壓下濃縮。藉由Daicel化學工業公司製造的 10 CHIRALPAK™ IB (2x25毫米；流動相：乙醇；流速：10毫 升/分鐘）純化形成殘留物而獲得11分鐘滯留時間和負旋光 度的標題光學活性化合物（14.9毫克）及14分鐘滯留時間和 正旋光度的標題光學活性化合物（15.1毫克）。 下列為具有11分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 15 屬性值。 W-NMR^CDCh) 5 (PPm) : 2.20〜2_28(m，1H), 2.23(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.32~2.48(m, 3H), 3.89(s, 3H), 4.24-4.32 (m, 2H), 4.37(t, J=6Hz, 1H), 6.93(t, J=1.2Hz, 1H), 7.01(d, J=16 Hz, 1H), 7.14~7.16(m, 2H), 7.19~7.25(m, 2H), 7.29-20 7.39(m, 2H), 7.45(d, J=16Hz, 1H), 7.72~7.75(m, 2H), 9.87(s, 1H)。 下列為具有14分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 208 200916469 屬性值。 'H-NMRCCDCh) δ (ppm) ： 2.20~2.28(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.32~2.48(m, 3H), 3.89(s, 3H), 4.24-4.32 (m, 2H), 4.37(t, J=6Hz, 1H), 6.93(t, J=1.2Hz, 1H), 7.01(d, J=16 Hz, 1H)，7.14〜7.16(m, 2H), 7.19〜7.25(m，2H)，7_29〜 7-39(m, 2H), 7.45(d, J=16Hz, 1H), 7.72~7.75(m, 2H), 9.87(s, 1H) 〇 [0240] 复i36和37 1〇 金A(-)-8-(3,4-二甲氩苴基)-2-{(E)-2-f3-甲氣裏_4_(4_ 甲基 ：1H-咪唑_1-基）茉農1乙烯基卜5,6,7·8_四金丨12 41三唑丨15 吼啶和（+)-8-(3.4-二甲氳茉基)_2-UE)-2-j3_ 甲氳基-4-(4_ ，基·1Η-咪唑-1_某）苯基！乙媾基）_5·6.7,8·四金丨L2.41三唑 n.5-al"fc 咬
15 [式 70J
藉由實例20和21相同方法利用3,4-二甲氧笨基醋酸乙酯 作為起始材料從（E)-N-[3-(3,4-二甲氧苯基）-2-氧哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]丙烯醯胺 20 (401毫克)獲得559毫克的標題化合物。藉由Daicel化學工業 公司製造的CHIRALPAKTM IA(2x25毫米；流動相：乙醇. 流速：10毫升/分鐘）分離形成消旋物(77毫克）而獲得24分^ 209 200916469 坪留時間和負旋光度的標題光學活性化合物（17.8毫克）及 31分鐘滯留時間和正旋光度的標題光 學活性化合物（19.0毫 克）。 下列為具有24分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 5屬性值。 H-NMR(CDC13) (5 (ppm) ： 2.20-2.14(m, 2H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.31~2.38(m, 1H), 3.86(s, 6H), 3.87(s, 3H), 4.23~4.36(m, 3H), 6.64(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 6.71(d, J=16 Hz, 1H), 6.83(d, J=8.4Hz, 1H), 6.91(q, J=1.2Hz, 1H), l〇 7.08 (dd, J=16.4, 0.8Hz, 1H), 7.13~7.16(m, 2H), 7.22(d, J=8.4Hz, 1H), 7.53(d, J=16.4Hz, 1H), 7.70(s, 1H) ° 下列為具有31分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 】H-NMR(CDCl3)(5(ppm):2.20〜2.14(m，2H),2.18〜2.27 15 1H), 2.30(s, 3H), 2.31~2.38(m, 1H), 3.86(s, 6H), 3.87(s, 3H), 4.23~4.36(m, 3H), 6.64(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 6.71(d, J=1.6 Hz, 1H), 6.83(d, J=8.4Hz, 1H), 6.91(q, J=1.2Hz, 1H), 7.08 (dd，J=16.4，0.8Hz, 1H), 7.13〜7.16(m, 2H), 7.22(d, J=8.4Hz, 1H), 7.53(d, J=16.4Hz，1H), 7.70(s，1H)。 2〇 [0241] 實例38和39 合成（-)-2-UE)-2-f3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-被基）茉基] 乙烯甚}-8-(吡啶-2-基）-5,6,7,8-四氩丨1,2.4丨三蝻丨1.5_」吼咬 和（+)-2-ί(Ε)-2-丨3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-喃岫-I某）笼某】乙 210 200916469 烯基}-8-(吡啶-2-基)-5,6.7.8-四氳丨1,2,4丨三唑丨1.5-al吡啶 【式71]
藉由實例20和21相同方法從2-吡啶醋酸曱酯（6.76克） 5 獲得208.5毫克標題化合物的消旋物。藉由Daicel化學工業 公司製造的CHIRALCEL™ OD-H (2x25毫米；流動相：乙 醇）分離消旋物（100毫克）而獲得17分鐘滯留時間的標題光 學活性化合物（-)-異構物(43.6毫克；79% ee)及24分鐘滯留 時間的標題光學活性化合物(+)-異構物(47.7毫克；87% ee)。 10 下列為（-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]乙烯基}-8-〇比啶-2-基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1，5-&] 0比σ定的屬性值。 ESI-MS ； m/z 413[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) (5 (ppm)： 2.04-2.17(m, 1H), 2.19~2.46(m, 6H), 3.85(s, 3H), 4.20-4.37 15 (m, 2H), 4.48(t, J=6.4Hz, 1H), 6.90(t, J=1.2Hz, 1H), 7.06(d, J=16.4Hz，1H), 7.62〜7.72(m, 2H), 8.57(dd, J=2.4, 5.6Hz, 1H)。 [0242] 下列為（+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基) 20 苯基]乙烯基}-8-(吼啶-2-基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1,5-3] 0比0定的屬性值。 ESI-MS ； m/z 413[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 211 200916469 2.04-2.17(m, 1H), 2.19~2.46(m, 6H), 3.85(s, 3H), 4.20-4.37 (m, 2H), 4.48(t, J=6.4Hz, 1H), 6.90(t, J=1.2Hz, 1H), 7.06(d, J=16.4Hz, 1H)，7.62〜7_72(m, 2H), 8.57(dd, J=2.4, 5.6Hz, 1H)。 5 [0243] 實例40和41 合成（-)-8-(5-氣咳吩-2-基）-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）苯基1乙烯基}-5.6,7·8·四氳丨1.2,41三唑丨1,5-al 吡啶和（+)-8-(5-氩噻吩-2_基)-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基 10 -1H-咪唑-1-基）笨基1乙烯基卜5,6,7,8-四氪丨1，2,41三唑口，5-81 [式 72]
合成(5-氮噻吩-2-基)醋酸乙酯 15 將曱亞績醯基亞硫酸甲醋（5.53克）和氫氧化鉀(2克）加 入甲醇(70毫升）内的5-氯-2-噻吩甲醛(6.21克）溶液，及於回 流加熱下將反應溶液攪拌21小時。在靜置冷卻至室溫之 後，在減壓下蒸發溶劑。將二氯甲烷加入殘留物，藉由過 濾除去不溶物，及在減壓下蒸發溶劑。然後藉由矽膠管柱 20 層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統）純化殘留物而獲得 5.61克2-氣-5-(2-甲亞磺醯基-2-曱磺醯乙烯基）噻吩的（E)/(Z) 混合物。將乙醇（10毫升）内的飽和氯化氫溶液加入乙醇（80 212 200916469 毫升）内2-氯-5-(2-曱亞磺醯基-2-甲磺醯乙烯基）噻吩（5.61 克）的形成(E)/(Z)混合物，於回流加熱下將反應溶液攪拌23 小時。靜置冷卻至室溫之後，在減壓下蒸發溶劑。藉由矽 膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統）純化殘留物而 5 獲得3.31克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 205[M++H] ； 'H-NMRCCDCb) 5 (ppm)： 1.28(t, J=7.2Hz, 3H), 3.72(d, J= 0.8Hz, 2H), 4.18(q, J= 7.2Hz, 2H), 6.67~6.71(m, 1H)，6.75(d, J= 3.6Hz, 1H)。 [0244] 10 合成（-)二8-(5-氢噻吩-2-基）-2-{(E)-2-丨3-甲金‘篡-4十-甲平 -1H-咪唉-1-篡1茉基1乙烯基i-5,6,7,8-四氤^41三〇»丨U -al吡啶和氩噻吩-2-基)-2-{(Ε)-2-【3_ V 年，等 甲 养-1H-味味小裏）笨基1已嫌基}_5,6,7·8·四氣三峻 p-5-a】啤啶 15 藉由實例20和21相同方法從(5-氯噻吩_2_基）醋酸乙醋 (3.31克)獲得5.2毫克標題化合餘的消旋物。藉由Daicel化學 工業公司製造的CHIRALPAKtmiA(2x25毫米；流動相：己 炫·乙醇-1 . 1)分離消方疋物（5.2宅克）而獲得11 ·5分鐘滯留時 間的標題光學活性化合物(-)-異構物（1.08毫克；>99%沈)及 2〇 24分鐘沛'留時間的標題光學活性化合物(+)-異構物(〇 74毫 克；>99% ee)。 下列為（-)-8-(5-氯嗟吩-2-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基_4_(4— 曱基-1H-0米唾-卜基）苯基]乙稀基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三〇圭 [l，5-a]吡啶的屬性值。 213 200916469 ESI-MS ； m/z 452[M++H] ； 'H-NM^CDC^) 5 (ppm)： 2.03〜2.22(m, 2H)，2.23〜2.36(m, 4H), 2.37〜2.47(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.29(t, J=5.6Hz, 2H), 4.74(t, J=7.6Hz, 1H), 6.92(brs, 1H), 6.94(d, J= 5.6Hz, 1H), 7.07(d, J= 16.4Hz, 1H), 5 7.12〜7.24(m, 4H), 7.53(d，J= 16.4Hz, 1H), 7.71(brs, 1H)。 [0245] 下列為（+)-8-(5-氣噻吩-2-基）-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三 α坐[1,5-&]°比咬的屬性值。 10 ESI-MS ； m/z 452[M++H] ； 'H-NMRiCDCh) 5 (ppm)： 2.03〜2_22(m, 2H), 2.23〜2.36(m, 4H), 2.37〜2.47(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.29(t, J=5.6Hz, 2H), 4.74(t, J=7.6Hz, 1H), 6.92(brs, 1H), 6.94(d, J= 5.6Hz, 1H), 7.07(d, J= 16.4Hz, 1H), 7.12〜7.24(m, 4H)，7.53(d，J= 16.4Hz, 1H), 7.71(brs, 1H)。 15 [0246] 藉由實例20和21相同方法獲得下列化合物（表1)。 214 200916469 [0247] 【表l]
實例 E, e2 資料： MS m/z 備註 42 TO H M++H ： 463 (ESI) 光學活性化合物(分離條件 OD-H : 36分鐘滯留時間， 旋光度㈠） 43 "00 H M 十+H ： 463(ESI) 光學活性化合物(分離條件 OD-H : 46分鐘滯留時間， 旋光度(+)) 44 H M++H : 480(ESI) 光學活性化合物(分離條件 AD-H : 33分鐘滯留時間， 旋光度(+)) 45 H M++H : 480(ESI) 光學活性化合物(分離條件 AD-H : 47分鐘滯留時間， 旋光度(-)) 46 H M++H : 430(ESI) 光學活性化合物(分離條件 80%乙醇-己烷：IB : 15分 鐘滯留時間，旋光度(+)) 47 H M++H ： 430(ESI) 光學活性化合物(分離條件 80%乙醇-己烷：IB : 27分 鐘滯留時間，旋光度(-)) 48 F H M++H ： 448(ESI) 49 H M++H ： 448(ESI) 50 H M++H 463(ESI) 51 :攻 F H M++H : 466(ESI) 52 H M++H ： 466(ESI) 215 [0248] 200916469 資例53和54 舍成(+)-2-{(E)-2_丨U氧棊基_m咄唑小某）笔JJ 乙稀基}-8-("tb味四氣三咬丨1,5_十比咬 5 -8-醉和(-)-2-{(E)-2」3-甲氡；3|二4_(4_甲 ^_ιη-_〇Φ-1Β笔 基1乙歸基}_8-(咕哮J：2-基)_5,匕7,8-m气丨1 Ί = ΒΦ丨ij-al吼一 |^-8-酵 [式73】
N-~^
MeOyx^^N^〇H Me〇 Ο n^-ν ίο 將氫化納(含40%礦油；21毫克)加入DMF(1·2毫升）内藉 由實例38和39之方法合成的2_ {(E)_2_[3_甲氧基冬(4甲基 1H-米唾-1-基）苯基]乙烯基卜8十比〇定_2基)_5,6,7,8四氫 [1，2,4]三唾[1,5-朴定(1〇8毫克)溶液及在氧氣泡吹拂的室 溫下將反應溶液授拌3小時。將硫代硫酸納五水合物加入反 應冷液&在至,皿下將反應溶液授掉數分鐘。將醋酸乙醋 和飽和氯化氨溶液加入反應溶液及分離有機層。於無水硫 酸鎂上乾燥形成有機層及在減壓下濃縮而獲得消旋標題化 合物。藉由Ddcd化學工業公司製造的咖隱職⑽认 (2x25毫米；流動相：乙醇)分離標題化合物的消旋物而獲得 2〇 11分鐘滯留時間的標題光學活性化合物(+).異構物阳毫 克M9%ee)及U分鐘滯留時間的標題光學活性化合物㈠· 異構物(44_6毫克；94% ee)。 216 200916469 下列為（+)-2-{(E)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]乙烯基}-8十比啶_2_基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[l，5-a] 吡啶-8-醇的屬性值。 ESI-MS ； m/z 429[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) (5 (ppm)： 5 2.11~2.37(m, 6H), 2.50-2.64(m, 1H), 3.81(s, 3H), 4.22-4.32 (m, 1H), 4.35~4.44(m, 1H), 6.88(brs, 1H), 6.96-7.10(m, 3H), 7.16(d, J= 8.0Hz, 1H), 7.24^7.38(m, 2H), 7.43(d, J= 16.4Hz, 1H), 7.66(d, J= 1.2Hz, 1H), 7.74(dt, J= 1.2, 8.0Hz, 1H), 8.54 〜8.62(m, 1H)。 10 [0249] 下列為（-)-2- {(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1 -基） 苯基]乙烯基}-8-(吼啶-2-基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1，5-3] 吡啶-8-醇的屬性值。 ESI-MS ； m/z 429[M++H] ； 'H-NM^CDCIb) 5 (ppm)： 15 2·11 〜2.37(m，6H), 2.50〜2.64(m, 1H), 3.81(s，3H), 4·22〜4.32 (m, 1H), 4.35-4.44(m, 1H), 6.88(brs, IK), 6.96-7.10(m, 3K), 7.16(d, J= 8.0Hz, 1H), 7.24~7.38(m, 2H), 7.43(d, J= 16.4Hz, 1H), 7.66(d, J= 1.2Hz, 1H), 7.74(dt, J= 1.2, 8.0Hz, 1H), 8.54 〜8.62(m, 1H)。 20 [0250]
Jr例55和56
合成異丙芏基)-2-((E)-2-i3-甲氩某-4-(4-甲某_1H-嗦唑-1-某）茏某〗乙烯基卜5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑丨1,5-al吡 啶-8-薛釦（+)-8-(4-異丙茉基)-2-UE)-2-丨3-甲氣某-4-(4-甲I 217 200916469 -1H-咪唑-1-基）茉基1乙烯基i-5.6.7,8-四氳丨1.2,41三唑ll,5-al B比- 8 酵 【式74]
5 藉由實例53和54相同方法從實例5和6合成的8-(4-異丙 苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙 烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1，5-&]。比啶（117.4毫克）獲得 標題化合物的消旋物（67.1毫克）。藉由Daicel化學工業公司 製造的CHIRALPAKTMAD-H(2x25毫米：流動相：己烷：乙 10 醇=1: 1)分離標題化合物的消旋物而獲得13.5分鐘滯留時間 的標題光學活性化合物（-)-異構物（20.7毫克；>99% ee)及 16.5分鐘滯留時間的標題光學活性化合物（+)-異構物（2 0.1 毫克；98% ee)。 下列為（-)-8-(4-異丙苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲 15 基-1：«-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 定-8-醇的屬性值。 ESI-MS ； m/z 470[M++H] ； 'H-NMRiCDCIs) 5 (ppm)： 1.23(d, J= 6.8Hz, 6H), 1.92-2.05(m, 1H), 2.21~2.40(m, 6H), 2.84~2.96(m, 1H), 3.82(s, 3H), 4.25(t, J= 5.6Hz, 2H), 20 6.89(brs,lH),7.02〜7.13(m,3H)，7.14〜7.24(m,5H)，7.49(d, J= 16.4 Hz, 1H), 7.69(d，J= 1.2Hz，1H)。 218 [0251] 200916469 下列為（+)-8-(4-異丙苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱 基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑 [l,5-a]Dit咬-8-醇的屬性值。 ESI-MS ； m/z 470[M++H] ； 'H-NM^CDCb) 5 (ppm): 5 1.23(d, J= 6.8Hz，6H), 1.92〜2.05(m, 1H)，2.21 〜2.40(m, 6H), 2.84〜2.96(m, 1H), 3.82(s, 3H), 4.25(t, J= 5_6Hz, 2H), 6.89 (brs, 1H), 7.02〜7.13(m, 3H)，7.14〜7.24(m, 5H), 7.49(d, J= 16.4 Hz, 1H)，7.69(d, J= 1.2Hz, 1H)。 [0252] 10 實例57和58 合成（-)-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）茉基1 乙烯基丨-8-茉基-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑丨1,5-al吡啶-8-醇和 (+)-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4·甲基-1H-咪唑-1-基）笨基1乙媾 基}-8-茉基-5,6,7,8-四氪丨1,2,4〗三唑丨1,5-al吡啶-8-酵 15 [式 751
合成2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）茉基1乙婧 基}-8-茉基-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑丨1,5-al吡啶 藉由實例1相同方法從雙鹽酸(E)-3-[3-甲氡基-4-(4-甲 20 基-1H-咪唑-1-基）苯基]丙烯基亞胺乙酯（650毫克）和5-氣-2-苯戊酸肼(436毫克)獲得59毫克的標題化合物。下列為化合 物的屬性值。 219 200916469 屯-丽11(€〇(：13)5咖111):2.06〜2.12(111,21^)，2.16~2.24 (m，1H), 2_29(s，3H)，2.33〜2.40(m，1H)，3.85(s, 3H)，4.2卜 4.37 (m，3H)，6.91(s, 1H), 7.07(d, J= 16.4Hz, 1H)，7.13〜 7.15(m, 3H), 7.21(d, J= 7.6Hz, 1H), 7.26~7.29(m, 2H), 7.32-5 7.36(m, 2H), 7.52(d，16·4Ηζ, 1H)，7.69(s, 1H)。 [0253] 合成（-)-2_UE)-2-丨3-甲氯基-4-(4-甲基-1H-咪衅」-基）笨H 己烯基}-8-笨基-5,6.7,8-四IU1.2.…2唑[1.5-al吡嘧-8-酵 丨3_甲氪某-4-(4-甲1-1 Η-咪唑-1-某）笑基1乙益 1〇 多}-8-苯基-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑丨1.541吡啶-8-酵 藉由實例53和54相同方法從2-{(Ε)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基卜8-苯基-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑[l，5-a]吡啶(59毫克）獲得Daicel化學工業公司製 造CHIRALPAK™ADH(2x25毫米；流動相：乙醇；流速： ι5 1〇毫升/分鐘）内具有14分鐘滞留時間和負旋光度的標題光 學活性化合物（9_5毫克）及CHIRALPAK™ ADH内具有16分 减滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物(9_4毫克）。 下列為具有14分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ^-NMRCCDCls) 5 (ppm) ： 1.95~2.03(m, 1H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.31-2.38(m, 2H), 3.81(s, 3H), 4.25(t, 6Hz, 2H), 6.88(s, 1H), 7.00~7.07(m, 3H), 7.16(d, J= 8Hz, jH), 7.29~7.35(m, 5H), 7.46(d, J= 16.4Hz, 1H), 7.71(d, J= 1·2Ηζ, 1H)。 220 200916469 下列為具有16分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 iH-NMI^CDCiy^ppm) : 1.95〜2.03(m, 1H)，2.21 〜2.27 (m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.31~2.38(m, 2H), 3.81(s, 3H), 4.25(t, 5 J= 6Hz, 2H), 6.88(s, 1H), 7.00~7.07(m, 3H), 7.16(d, 8Hz, 1H), 7.29~7.35(m, 5H), 7.46(d, J= 16.4Hz, 1H), 7.71(d, J= 1.2Hz, 1H)。 [0254] 實例59和60 10 合成（-)-8-(2-氟苯基)-2-{(E)_2-i3-甲金.某·4彳4-甲篡-1H-唑 嗤-1-基）笨基1乙烯基1-5,6,7,8-四氪丨1.2.4〗三唑丨1.5-a丨吡咭 酵和(+)-8-(2-氟茉某)-2-{(ΕΚΜ3·甲金.篡-4-(4-甲某-1H -嗦唑-1-基）笨基1乙烯基卜5,6,7,8-四氬丨1.2,4丨三唑丨1.5-al吡 咬-8-雜 15 [式 76]
合成8-(2_氟茉某）-2-{(E)-2-丨3-甲氣篡-4-(4-甲基-1H-嘁崦 二1-基）菜基1乙嫌基丨-5,6,7,8-四氣丨1,2,41三咬丨1,5-&〗吼峻 藉由實例20和21相同方法利用2-氟苯基醋酸甲酯作為 2〇 起始材料從（E)-N-[3-(2-氟苯基)-2-氧派η定-1-基]-3-[3-甲氧 基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]丙烯醯胺(761毫克）獲得 468毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 221 200916469 iH-NMR^CDCh) δ (ppm) : 2.03〜2.24(m, 3H)，2.29(s, 3H), 2.33〜2.39(m, 1H), 3.85(s, 3H), 4.27~4.30(m, 2H), 4.58〜4.61(m,lH),6.91〜6.92(m,lH),6.93~6.98(m,lH), 7.05〜7.15(m, 5H), 7.21(d, J= 7.6Hz, 1H)，7.24〜7.30(m, 1H), 5 7.51(d, J= 16.4Hz，1H)，7.69(d, J= 1.2Hz, 1H)。 [0255] 合成（-)-2-UE)-2-丨3-甲氣基-4-(4甲基-1H-咪唑-1-基）茉基1 乙烯基丨-8-苯基-5,6,7,8-四氪丨1,2,4〗三唑丨1,5-al吡啶-8-酵和 (+)-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）笨基1乙烯 10 基卜8-笨基-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑丨1,5-a〗吡啶-8-酵 藉由實例53和54相同方法從8-(2-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪哇-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫 [1,2,4]三唑[1,5-&]。比啶(50毫克）獲得〇3化61化學工業公司製 造(：1111^〇>八〖心1八（2\25毫米；流動相：乙醇；流速：10 15 毫升/分鐘）内具有12分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學 活性化合物（20_6毫克)及CHIRALPAK™ IA内具有14分鐘滯 留時間和負旋光度的標題光學活性化合物（17.2毫克）。 下列為具有12分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 20 1H-NMR(CDCl3)5(ppm):2.04〜2.11(m,lH)，2.22〜2.36 (m，2H),2.30(s,3H),3.76(s,3H)，4.13〜4.20(m,lH)，4-29〜 4.35 (m, 1H), 6.85〜6.99(m，4H)，7.09(d,J=8Hz，2H)，7.20〜 7.25 (m, 1H), 7.27~7.33(m, 2H), 7.34(d, J=18.8Hz, 1H), 7_65(d,J=0.8Hz,lH),7.83〜7.88(m,lH)。 222 200916469 下列為具有14分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 iH-NMiUCDCld^bpm) : 2·04〜2.11(m，1H)，2.22〜2.36 (m, 2H), 2.30(s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.13~4.20(m, 1H), 4.29^ 5 4.35 (m, 1H), 6.85~6.99(m, 4H), 7.09(d, J=8Hz, 2H), 7.20- 7.25 (m, 1H), 7.27〜7.33(m, 2H), 7.34(d，J=18.8Hz, 1H), 7.65(d, J=0.8Hz, 1H), 7.83〜7.88(m, 1H)。 [0256] 藉由實例53和54相同方法獲得下列化合物（表2)。 10 [0257] [表2]
實例 Ει e2 資料：MS m/z 備註 61 OH Μ +H · 496(JtSI) 光學活性化合物(分離條件 -W Λ ^ ·Λ \ - X. Π » » 丄/\ : 分鐘滯留时間，從 光度㈠） 62 vaCF3 OH M++H ： 496(ESI) 光學活性化合物(分離條件 IA : 29分鐘滯留時間，旋 光度(+)) 63 ，vco OH M++H ： 479(ESI) 光學活性化合物(分離條件 AD-H : 15分鐘滯留時間， 旋光度㈠） 64 OH M++H ： 479(ESI) 光學活性化合物(分離條件 AD-H : 21分鐘滯留時間， 旋光度(+)) [0258] 15 實例65和66 合成（+)-8-(3-氟茉基丨3-甲氳基-4-(4-甲基-1H-咪 223 200916469 嗅-1-基）笨基1乙嫌基}-5,6,7,8-四氣丨1,2·4〗三嗤丨i.5_a丨"比峻 -8-甲腈和（-)-8_(3-氟笨基)-2-UE)-2-丨3-甲氪華·4-(4-甲午 -1H-味也-1-基）笨基1乙嫌基}-5,6,7,8-四氣丨1.2.4]=咬丨1,5 -al11 比咬^8·甲 [式 771
合成（8-(3-氟茉某)-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4_f4-甲基-1H-哚唑 -1-基）笨基1乙嫌基}-5,6,7,8-四齓丨1.2.41三唑丨1.5-al吡啶-8-基）甲酵 10 將多聚甲醛（186毫克)和氫化鈉（含40%礦油；28.7毫克） 加入DMF(3毫升）内藉由實例1和2方法合成的8-(3-氟苯 基)-2_{(E)-2-[3-曱氧基-4_(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯 基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[1，5-丑]°比啶（154毫克），及在室溫 下將反應溶液攪拌30分鐘。其後，將醋酸乙酯和飽和碳酸 15 氫鈉水加入反應溶液，及分離有機層。於無水硫酸鎂上乾 燥及在減壓下濃縮形成有機層而獲得204毫克的標題化合 物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 460[M++H] [0259] 20 合成8-(3-氟笨基)-2_{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基）笨基1乙烯基}-5·6·7·8-四丨三唑丨1,5-a]吡啶-8_ 甲醛 224 200916469 將Dess-Martin過碘烷(304毫克）加入二氯曱烷（1〇毫升） 内的（8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-味„坐 -1-基）本基]乙稀基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾[1，5-&]1>比11定_8 基）曱醇（165毫克)溶液’及在室溫的氮氣内將反應溶液攪拌 5 4小時。將醋酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水加入反應溶液，及分 離有機層。於無水硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮形成有機 層而獲得227毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 458[M++H] [0260] 1〇合成8_(3-_氟苯基)_2·{(Ε)_2-【3-甲年•基甲基 rl-基）笨基丨乙烯基}-5,6,7,8_四氳丨1.2.4〗三唑丨1.5_a丨站吟竹 1 ~ 、 甲醛肟 將醋酸鈉（58.7毫克）和羥基氯化銨(49.8毫克）加入乙醇 (10毫升）内的8-(3-氟苯基）-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 15 -1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}·5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1，5-判 吡啶-8-甲醛（164毫克）溶液，及在室溫下將反應溶液攪拌5 小時。將醋酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水加入反應溶液及分離 有機層。於無水硫酸鎂上乾燥形成有機層然後在減壓下濃 縮而獲得169毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 20 ESI-MS ； m/z 473[M++H] [0261]
合成(+)-8-(3-氟苯基)-2-{(Ε)·243-甲氣辛-4-(4-甲 4-1H-变 座-1-基）苯基1乙烯基卜5,6,7,8_四三唑丨l.5_a丨吡气 二8-甲腈和（-)-8-(3-氟苯基）-2_UEV2_n-甲氩基-4-(4-甲I 225 200916469 -1H-咪唑-1-基）菜某1乙嫌基}-5,6,7·8-四氤丨1.2.41三唑丨1,5 -al吡啶·8·甲腌 將U'-羰基-1Η-咪唑(290毫克）加入THF(15毫升）内的 8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 5 苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1，5-3]吼啶-8-甲醛肟 (169毫克）溶液，及在回流下將混合物加熱2.5小時。使反應 溶液冷卻至室溫。然後將醋酸乙酯和食鹽水加入反應溶液 及分離有機層。於無水硫酸鎂上乾燥形成有機層及在減壓 下濃縮。藉由石夕膠管柱層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗 10 脫溶劑：庚烷：醋酸乙酯=1 : 1->醋酸乙酯->醋酸乙酯：甲 醇=9: 1)純化殘留物而獲得84.6毫克標題化合物的消旋物。 藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ ΙΑ (2χ25毫 米；流動相：己烷：乙醇=1 : 1)分離形成消旋物(84.6毫克） 而獲得14分鐘滯留時間的標題光學活性化合物(+)_異構物 15 (26.5毫克；>99% ee)及17分鐘滯留時間的標題光學活性化 合物(-)-異構物(25.1毫克；98% ee)。 下列為(+)-8-(3 -氟苯基)-2- {(E)-2-[3 -甲氧基-4-(4-甲基 旧-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[15_3] 吡啶-8-甲腈的屬性值。 20 ESI-MS ； m/z 455[M++H] ； 'H-NMRiCDCb) ^ (ppm). 2.12〜2.25(m，1H), 2.26〜2.51(m, 5H), 2.67〜2.77(m, 1Ή) 3.87(s，3H)，4.26〜4.42(m, 2H), 6.92(t, J=1.2Hz，1H)，6.99〜 7.27(m, 7H), 7.37〜7.44(m，1H)，7.58(d，J= 16.0Hz，iH) 7.71(d，J= 1.6Hz，1H)。 226 200916469 [0262] 下列為（-)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基 -111-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1,54] °比°定-8-甲腈的屬性值。 5 ESI-MS ； m/z 455[M++H] ； ^-NMRCCDCb) <5 (ppm)： 2.12~2.25(m, 1H), 2.26-2.51(m, 5H), 2.67~2.77(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.26 〜4.42(m, 2H), 6.92(t, J=1.2Hz, 1H), 6.99〜7.27(m,7H)，7.37〜7.44(m，lH)，7.58(d,J=16.0Hz，lH)， 7.71(d, J= 1.6Hz, 1H)。 10 [0263] 實例67和68 合成(-)-2-{(E)-2-【3_甲氣基-4_(4_甲UH-喃唾-l-農）苯幕I 乙稀基}-8-(4-曱碟斑茉基)·5·6·7·8-四氣丨1,2,41三咬丨l,5-al«fc 咬-8-甲腈和（+)-2-{(Ε)·2-丨3-甲氣某-4-(4-甲基-1H-妹峰-1-15基）苯基1乙烯基1-8-(4甲磺醢茉U,6,7,8-四金.【1.2.412 〇» [l,5=a】咣啶=8=甲妹 [式 78]
藉由實例65和66相同方法從藉由實例28和29方法獲得 20之2_{(E)_2_[3_曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯 基}-8-(4_甲磺醯苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1,5-a] D比啶 (135.6¾克）製造62毫克標題化合物的消旋物。藉由 227 200916469 化學工業公司製造的CHIRALPAK™ AD-H (2x25毫米；流動 相：乙醇）分離消旋物(62毫克）而獲得23分鐘滯留時間的標 題光學活性化合物（-)-異構物（13.9毫克；>99% ee)及32.5分 鐘滯留時間的標題光學活性化合物（+)-異構物（15.3毫克； 5 >99% ee)。 下列為（·)_2-{(Ε)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基) 苯基]乙烯基}-8-(4-曱磺醯苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 [1,5-α]σΛσ定-8-曱腈的屬性值。 ESI-MS ； m/z 483[M++H] ； 'H-NM^CDC^) 5 (ppm)： 10 2.12〜2.24(m, 1H), 2.28〜2.54(m，8H), 2.64〜2.74(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.26~4.40(m, 2H), 6.91(t, J=1.2Hz, 1H), 7.06(d, J= 16.0Hz, 1H), 7.13~7.30(m, 7H), 7.57(d, J=16.0Hz, 1H), 7·70 (d, J=1.2Hz, 1H)。 下列為（+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基) 15 苯基]乙烯基}-8-(4-甲磺醯苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑 [l，5-a]吡啶-8-甲腈的屬性值。 ESI-MS ； m/z 483[M++H] ； ^-NMRiCDC^) 5 (ppm)： 2.12〜2.24(m, 1H), 2.28〜2_54(m, 8H), 2·64〜2_74(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4·26〜4.40(m, 2H), 6.91(t, J=1.2Hz, 1H), 7.06(d, 20 J= 16.0Hz, 1H), 7.13~7.30(m, 7H), 7.57(d, J=16.0Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.2Hz，1H)。 [0265] 實例69和70 合成（-)-{2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）茉基1 228 200916469 乙烯基卜 8-(3·4·5·三金四氫丨1,2,41 三 "比咬-8-基}甲成和甲氩墓-4-f4-甲某-ΙΗ-味 唑-1-基）茉基〗乙烯某卜三氟苯基）-5,6^1^_Μ^ 【1，2,41三唑[1,5_3】吡晗-只-華}甲砝 [式 79]
合成第三丁基Ν’-丨5-f,_2-f3.4.5-=氣苳某）戍醢I丨甲酸肼和 第三丁基Ν’-丨 醢基丨甲酸肼 10 將1PEA(1.7毫升）、HOBt(851毫克)和EDC(1.2克)加入根 據四面體通訊，2003年第44卷第365頁所述方法合成之5-氯 -2-(3,4,5-三氟苯基）戊酸（84〇毫克）和DMF(5毫升）内第三丁 基咔唑鹽（500毫克）的溶液，及在室溫下將反應溶液攪拌23 小時。將醋酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水加入反應溶液，及分 15離有機層。於無水硫酸鎂上乾燥形成有機層然後在減壓下 濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷_>庚烷_醋酸乙酯 =1 : 1)純化殘留物而獲得718毫克的第三丁基…—[^氯 -2-(3,4,5-三|1笨基）戊醯基]甲酸肼和42〇毫克的第三丁基 Ν’#·(笨并三唾-1'基氧基)-2-(3,4,5_三氟苯基)戊醯基]甲酸 20肼。 下列為第三丁基N，-[5-氣-2-(3,4,5.三敗苯基)戍醯基]甲 酸肼的屬性值。 229 200916469 ESI-MS ； m/z 403[M++Na] ； 'H-NMRiCDC^) δ (ppm)： 1.45(s，9H)，1.64〜2.00(m，3H), 2.15〜2.26(m，1H)，3.30(t，J= 7·2Ηζ，1H), 3.47〜3.60(m，2H), 6.99(dd, J=8.4, 6.4Hz, 2H)。 下列為第三丁基N’-[5-(苯并三唑-1-基氧基）-2-(3,4,5-5 三氟苯基）戊醯基]曱酸肼的屬性值。 ESI-MS ； m/z 480[M++H] [0266] 合成丨2-氡代-3·〔3.4·5·三金▲苯基)哌啶-1-某1胺A甲软竿=丁巧 將破化鈉（131毫克)和氫化鈉（含40%礦油；70毫克)加入 10 DMF(3毫升）内第三丁基N，_[5-(苯并三唑小基氧基）_2_ (3,4,5-三氟苯基）戊醯基]甲酸肼(420毫克）的溶液，及在1〇〇 C將反應溶液授掉19小時。使反應溶液靜置冷卻至室溫。 將醋酸乙酯和飽和碳酸氫納水加入反應溶液，及分離有機 層。於無水硫酸鎂上乾燥形成有機層然後在減壓下濃縮。 15藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷· >醋酸乙酯）純化殘留物 而獲得134毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 'H-NMR(CD3〇D) δ (ppm) ： 1.50(s, 9H), 1.90-2.05(m, 3H), 2.15^2.23(m, iH), 3.61~3.80(m, 3H), 6.70(brs, 1H), 6.90(t, J=8.0, 6.8Hz, 2H) ° ’ 20 [0267] 合成1-胺棊·3-(Μ，5_三氣茉某)哌咬 將醋酸乙S旨（1毫升）内4當量鹽酸溶液加人氯仿（1毫升) 内[2-乳代-3-(3,4,5-三氣笨基)旅咬小基]胺基甲酸第三丁醋 的溶液’及在室溫下將反應溶液_3小時。在減壓下濃^ 230 200916469 該反應溶液而獲得109毫克的標題化合物。下列為化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 245[M++H] [0268] 5金-威(E)_3_丨氣基·4_(4-甲某-1H-咪唑_1_基）笨基1-1\^，-1代氟笨基)哌啶小幻丙烯醢胺 將1ΡΕΑ(0·41 毫升）、HOBt(105毫克)和EDC(149亳克)加 入DMF(2毫升）内胺基_3_(3,4,5_三氟苯基）哌啶_2__鹽酸 鹽（109毫克）和（E)_3_[3_甲氧基_4·(4_曱基_1H_咪唑基）笨 10基]丙烯酸(100毫克）的溶液，及在室溫下將反應溶液攪拌3 小時。將醋酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水加入反應溶液，及分 離有機層。於無水硫酸鎂上乾燥形成有機層然後在減壓下 濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：醋酸乙酯_>醋酸乙酯·· 甲醇=5 : 1)純化殘留物而獲得95毫克的標題化合物。下列 15 為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 485[M++H] ； ]H NMR(CD3OD) 5 (ppm)： 1.94〜2_10(m，3H)，2.20〜2.30(m,lH)，2.31(s，3H)，3.64〜3.72 (m，lH),3.78〜3.82(m，2H),3.84(s,3H)，6.41(d,J=16.〇Hz, 1H), 6.88(brd, J=8.0Hz, 1H), 6.90(brs, 1H), 6.93(s, 1H), 20 7.00(dd, J=6.8, 3.6Hz, 2H), 7.14(d, J=8.0Hz, 1H), 7.44(d, J=16.0Hz, 1H), 7.74(d, J=1.2Hz, 1H), 9.87(brs, 1H) ° [0269] 金成2-{(E)_2-[3_甲氧基_4_m_甲篡_1H_咪唑_1_其）苹華丨广$ 基}-8-(3,4,5-二氣笑幕)_5,6·7,8-四金‘[1.2A 三 吼 t 231 200916469 將氧氣化磷(2毫升）内（E)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1H-味 峻-1-基）苯基]-N-[2-氧代-3-(3,4,5-三氟苯基）派咬-1-基]丙 烯醯胺(95毫克）的溶液在120°C攪拌1小時。使反應溶液靜置 冷卻至室溫然後在減壓下濃縮。將醋酸銨(302毫克）加入醋 5 酸（1毫升）内殘留物的溶液，及在150°C將反應溶液攪拌3小 時。使反應溶液靜置冷卻至室溫。然後將醋酸乙酯和飽和 碳酸氫鈉水加入反應溶液，及分離有機層。於無水硫酸鎂 上乾燥形成有機層然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析 (載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：庚烷：醋酸乙酯=1 : 1〇 1->醋酸乙酯）純化殘留物而獲得50毫克標題化合物的消旋 物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 466[M++H] ； 'H-NMRiCDCU) 5 (ppm): !.97~2.25(ηι, 3H), 2.30(s, 3H), 2.32~2.42(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.24-4.30(m, 3H), 6.82(dd, J=8.0, 6.0Hz, 2H), 6.91(brs, 15 1H), 7.05(d, J=16.8Hz, 1H), 7.14(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.50(d, J=16.8Hz, 1H), 7.69(d, J=1.2Hz，1H)。 [0270] ：^成(-W2-{(E)-2-『3-甲氣基_4_(4·甲某·_1Η-被gj»小基）裳甚1 2〇 工^基}-8-(3,4.5·三氟笨基)-5,6,7,8-四軋 μ,2·41 三崦 甲薛和m-U-UE)-2]3-甲氣篡·4·(4_甲芊」 # -1-基）笨基1 6嫌基卜8-(3,4,5-二氣笨裏）7,8-四氣 1^2,41三吐丨1.5_alp比咬_8-基丨甲酵 將氫化鈉(40%擴油懸浮液’ 31毫克）加入dmf(3毫升) 232 200916469 内2_{(E)-2-[3_甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑_ι_基）苯基]乙烯 基}-8-(3,4,5-二氧笨基)_5,6,7,8_四氫[1，2,4]三唾[1,5_£1]1}比口定 (180毫克)和多聚甲醛(200毫克）的溶液，及在室溫下將反應 溶液攪拌30分鐘。將醋酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水加入反應 5溶液，及分離有機層。於無水硫酸鎂上乾燥形成有機層及 在減壓下濃縮而獲得194毫克的消旋粗產物。藉由Daicd化 學工業公司製造的chiralpak™iB(2x25毫米；流動相： 己烧.乙醇=7 : 3)分離形成消旋物(4〇毫克）而獲得9分鐘滯 留時間和負旋光度的標題光學活性化合物（1〇毫克）及丨丨分 10鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物（10毫克）。 下列為具有9分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ^-NMR^DC^)^ (ppm) ： 1.84-1.97(m, 1H), 2.05-2.16 (m, 2H)，2·21 〜2.29(m, 1H), 2.30(s，3H)，3.89(s，3H), 3.89(d, 15 J=11.6Hz, 1H)，4.08(d, J=11.6Hz, 1H)，4.10(td, J=13.2, 6.0Hz, 1H), 4.30(dd, J-13.2, 6.0Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.8, 6.4 Hz, 2H), 6.92(brs, 1H), 7.07(d, J=16.4Hz, 1H), 7.16(brs, 1H), 7.18(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.24(d, J=8.0Hz, 1H), 7.57(d, J=16.4Hz, 1H)，7.72(brs，1H)。 20 下列為具有11分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 'H-NMR(CDC13)^ (ppm) ： 1.84-1.97(m, 1H), 2.05^2.16 (m，2H), 2.21 〜2.29(m, 1H), 2.3〇(s，3H), 3.89(s，3H), 3.89(d, J= 11.6Hz, 1H), 4.08(d, J=11.6Hz, 1H), 4.10(td, J=13.2, 233 200916469 6.0Hz, 1H), 4.30(dd, J=13.2, 6.0Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.8, 6.4Hz, 2H), 6.92(brs, 1H), 7.07(d, J=16.4Hz, 1H), 7.16(brs, 1H), 7.18(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.24(d, J=8.0Hz, 1H), 7.57(d, J= 16.4Hz, 1H)，7_72(brs, 1H)。 5 [0271] 資例71和72 合成（+)-2-{(Ε)-2·丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H_哚唑-1-基）茉基1 乙烯基}_8-(3,4,5-三氟茉基）-5,6,7,8-四氪丨1,2,4〗三唑丨1,5-al 吡啶-8-甲腈和丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-10 基）苯基1乙烯基卜8-(3,4,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三 唾『1,5-珏1咐>咬-8-甲猜 [式 801
將Dess-Martin過碘烷（190毫克）加入二氯甲烷（8毫升） 15 内實例69和70的粗產物{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-8-(3,4,5-三氟苯基）-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑[1,5<。比啶-8-基}甲醇（111毫克）溶液，及在室溫 下將反應溶液攪拌10小時。將醋酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水 加入反應溶液，及分離有機層。於無水硫酸鎂上乾燥形成 20 有機層然後在減壓下濃縮。將醋酸鈉（35毫克）和鹽酸羥胺 (30毫克）加入乙醇（7毫升）内的殘留物溶液，及在室溫下將 反應溶液攪拌4小時。將醋酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水加入反 234 200916469 應溶液，及分離有機層。於無水硫酸鎂上乾燥形成有機層 然後在減壓下濃縮。將CDI(180毫克)加入thF(13毫升）内的 殘留物溶液，及在回流下將反應溶液加熱丨小時。使反應溶 液靜置冷卻至室溫。然後將醋酸乙酯和食鹽水加入反應溶 5液，及分離有機層。於無水硫酸鎂上乾燥形成有機層然後 在減壓下濃縮。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAKtmia (2x25毫米；流動相：己烷：乙醇=1 : 〇 分離形成消旋粗產物(40毫克）而獲得11分鐘滯留時間和負 方疋光度的標題光學活性化合物（38毫克）及15分鐘滯留時間 10 和正旋光度的標題光學活性化合物(4〇毫克）。 下列為具有11分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 'H-NMR(CDC13) δ (ppm) ： 2.20~2.29(m, 1H), 2.30(s, 3H)，2.35〜2.50(m, 2H), 2.68〜2_75(m, 1H), 3.87(s, 3H), 15 4.26〜4.34(m, 1H), 4.36〜4.44(m，1H)，6.92(brs, 1H)，7.04(d, J=16.8Hz, 1H), 7.05(dd, J-7.6, 6.4Hz, 2H), 7.16(brs, 1ΙΪ), 7.17(brd, J=7.2Hz, 1H), 7.24(d, J=7.2Hz, 1H), 7.56(d, J= 16.8Hz, 1H), 7.70(brs, 1H)。 下列為具有15分鐘滞留時間之標題光學活性化合物的 20屬性值，其相當於具有11分鐘滯留時間之標題光學活性化 合物的屬性值。 [0272] 實例73和74 全處ίί!ζ^(4-氮笨基)-2_{(Ε)-2_[1_ 甲氣表·4_(4_ 甲篡 235 200916469 唑-1-基）苯基1乙烯基丨-5,6,7.8-四氪丨1,2,4丨三唑丨1,5-a〗吡啶 -8-甲腈和（-)-8-(4-氮茉基）-2-UE)-2-【3-甲氣基-4-(4_甲某 -1H-咪唑-1-基）茉基1乙烯基丨-5,6,7.8-四氳丨1,2,41三唑丨1,5-al吡啶-8-甲腈 5 [式 81]
藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IA (2x25毫米；流動相：乙醇）分離獲得自實例65和66相同方法 的8-(3-氟苯基）-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-10 基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[l，5-a]。比啶（197毫 克）之標題化合物消旋物而獲得16分鐘滯留時間和正旋光 度的標題光學活性化合物（40毫克）及18分鐘滯留時間和負 旋光度的標題光學活性化合物(47毫克）。 下列為具有16分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 15 屬性值。 •H-NM^CDC^) 5 (ppm) ： 2.13^2.25(m, 1H), 2.30(s, 3H)，2.32〜2.47(m，2H), 2.66〜2.75(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.28〜 4.42(m, 2H), 6.93(brs, 1H), 7.06(d, J=16.0Hz, 1H), 7.17(d, J=1.6Hz, 1H), 7.18(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.24(d, J=8.4Hz, 20 1H), 7.28(d, J=8.8Hz, 2H), 7.41(d, J=8.8Hz, 2H), 7.57(d, J= 16.0Hz, 1H), 7.71(d，J=1.2Hz, 1H)。 下列為具有18分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 236 200916469 屬性值。 'H-NMR(CDC13) (5 (ppm) ： 2.13~2.25(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.32~2.47(m, 2H), 2.66~2.75(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.28~4.42(m, 2H), 6.93(brs, 1H), 7.06(d, J=16.0Hz, 1H), 5 7.17(d, J=1.6Hz, 1H), 7.18(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.24(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28(d, J=8.8Hz, 2H), 7.41(d, J=8.8Hz, 2H), 7.57(d, J= 16.0Hz，1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0273] 實例75和76 l〇 合成（+)-8-(3,4-二氮茉某）-2-{(E)-2-丨3-甲氳基-4彳4-甲某 -1H-咪唑-1-某）芏棊1乙嫌某}_5.6.7·8-四氳丨1,2.41三唑丨1.5-al"比啶-8-甲腌釦㈠-8-(3.4-二氢苯基）-2-{fE)-2-丨3_甲氣基 -4·(4·甲基-1H-咪地-1-某）芏某1乙烯基^5.6.7.8-四氤丨1.2.41 三吐丨l，5_a1"tfc唆·8·甲崎 15 [式82】
藉由Daicd化學工業公司製造的CHIRALPAK™ ΙΑ (2x25毫米；流動相：乙醇）分離獲得自實例65和66相同方法 的8_(3,4_二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 2〇 -1-基）苯基]乙烯基卜5,6,78_四氫以，2,4]三唑u，5 比啶 (132毫克)之標題化合物消旋物而獲得13分鐘滯留時間和正 旋光度的標題光學活性化合物(24毫克）及16分鐘滯留時間 237 200916469 和負旋光度的標題光學活性化合物（24毫克）。 下列為具有13分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 'H-NMR(CDCl3) 5 (ppm) ： 2.16~2.27(m, 1H), 2.30(s, 5 3H)，2.36〜2.47(m, 2H), 2·68〜2.75(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.27~4.43(m, 2H), 6.92(brs, 1H), 7.05(d, J=16.4Hz, 1H), 7.10~7.14(m, 1H), 7.15~7.27(m, 5H), 7.57(d, J=16.4Hz, 1H), 7.70(brs, 1H)。 下列為具有16分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 10 屬性值。 'H-NMRiCDCls) 5 (ppm) ： 2.16~2.27(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.36〜2.47(m，2H), 2.68〜2.75(m，1H), 3.87(s, 3H), 4.27〜4.43(m，2H), 6.92(brs, 1H), 7.05(d, J=16.4Hz, 1H), 7.10〜7.14(m,lH),7.15〜7.27(m,5H)，7.57(d,J=16.4Hz，lH), 15 7.70(brs, 1H)。 [0274] 實例77和78 合成（_)_8-(3,5二氮茉基）-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）茉基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氫丨1,2,41三唑丨l,5_al 20 吡啶-8-甲腈；（+)-8-(3.5-二氩茉基)-2-UE)-2-丨3-甲氣基-4-(4- 甲基-1H-咪唑-1-基）茉基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氪丨1,2,4ΐ三唑 il,5-al 吡啶-8-甲腈；（-)-8-(3,5-二氪笨基)-2-UE)-2-f3-甲氣 某-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氪 fl.2,41 三唑 吡啶 _8_ 酵和（+)-8-(3,5-二氮笨 238 200916469 基)·2-{(Ε)·2-【3_甲氧基·4·(4_甲基_i||-啼啥笑基】乙嫌 基卜5, 6,7,8-四氫丨1,2,41三峻丨峻-S-碑 [式 83]
5 藉由實例65和66相同方法從8-(3,5-二氟苯基）-2- {(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1Η-σ米嗤-1-基）苯基]乙婦基}_ 5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[1,5-a]吼啶（160 毫克）獲得 8-(3,5-二 氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基] 乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[l，5-a]吡啶-8-甲腈（80毫 10克）。在此同時’於反應中途階段分離8-(3,5-二氟苯基） -2-{(E)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯 基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[l，5-a]吡啶-8-醇（80毫克）。 藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ ADH (2x25毫米；流動相：80%乙醇_己烷；流速：1〇毫升/分鐘） 15光學分析形成的8-(3,5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1_基）苯基]乙烯基}_5,6,7,8_四氫[He三唑 [1,5-a]。比咬-8-甲腈（8〇毫克）而獲得15分鐘滯留時間和正旋 光度的標題光學活性化合物（(+)_8_(3,5_二氟苯基） -2-{(E)-2-[3-曱氧基_4_(4·甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯 20基卜5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[1，5-3]吡啶-8-甲腈；29.6毫克） 及18分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化合物 239 200916469 ((-)-8-(3,5-二氟苯基）-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[1,5-a]。比啶 -8-甲腈；35.1毫克）。 下列為具有18分鐘滯留時間和負旋光度之標題光學活 5 性化合物的屬性值。 'H-NMRCCDC^) δ (ppm) ： 2.16~2.32(m, 1H), 2.3〇(s, 3H), 2.34~2.50(m, 2H), 2.66-2.78(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4_26〜4.44(m，2H)，6.84〜6.96(m，4H)，7.06(d，J=16Hz，lH), 7.16〜7.22(m，2H)，7_24(d, J=8_4Hz, 1H), 7.59(d, J=16Hz, 10 1H), 7.71(d, J=0.80Hz, 1H) ° ESI-MS ; m/z 473[M++H]。 具有15分鐘滯留時間和正旋光度之標題光學活性化合 物的屬性值相當於(-)-異構物之值。 [0275]
15 藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK：™ ADH (2x25毫米；流動相：50%乙醇-己烷；流速：1〇毫升/分鐘） 光學分析利用相同方法獲得的8_(3,5_二氟苯基)_2_ {(E)_2-[3_曱氧基_4-(4-甲基_1H-咪唑_丨-基）苯基]乙烯基}_5,6 7,8_ 四氮[1，2,4]三唑[i，5_a]D比啶醇（80毫克）而獲得2〇分鐘滯 20留時間和正旋光度的標題光學活性化合物（(+)-8-(3,5-二氟 苯基)·2-{(Ε)_2_[3-曱氧基_4_(4_甲基_1H-咪唑小基）苯基]乙 烯基卜5,6,7,8·四氫[1,2,4]三唑[l，5-a]°比啶-8-醇；Π.3毫克） 及22分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化合物 ((+8-(3,5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪 240 200916469 唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1,5-&]。比啶 -8-醇；11.6毫克）。下列為具有22分鐘滯留時間和負旋光度 之標題光學活性化合物的屬性值。 H-NMI^CDCh) 5 (ppm) : 1.98〜2.20(m, 2H)，2.28(s, 5 3H), 2.26〜2.40(m，1H), 2.40-2.56(m, 1H), 3.77(s, 3H), 4.18〜4_36(m, 2H), 6.70〜6.78(m, 1H), 6.80〜6.90(m, 2H), 6.90〜7.05(m，4H),7.11(d,J=8_0Hz,lH),7.40(d，J=16Hz, 1H)，7.73(s, 1H)。 ESI-MS ; m/z 464[M++H]。 10 具有20分鐘滯留時間和正旋光度之標題光學活性化合 物的屬性值相當於(-)-異構物之值。 [0276] 藉由實例65和66相同方法獲得下列化合物（表3)。 241 [0277] [0277]200916469 [表31
實例 E, e2 資料：MS m/z 備註 81 A CN M++H ： 505(ESI) 光學活性化合物(分離條件 IA : 27分鐘滯留時間，旋 光度㈠） 82 CN M++H : 505(ESI) 光學活性化合物(分離條件 IA : 28分鐘滯留時間，旋 光度(+)) 83 CN M++H ： 455(ESI) 光學活性化合物(分離條件 AD-H :乙醇：15分鐘滯留 時間，旋光度(+)) 84 CN M++H : 455(ESI) 光學活性化合物(分離條件 AD-H :乙醇：18分鐘滯留 時間，旋光度(-)) 85 CN M++H ： 473(ESI) 光學活性化合物(分離條件 IA : 80%乙醇-己烷：15分 鐘滯留時間，旋光度(+)) 86 CN M++H ： 473 (ESI) 光學活性化合物(分離條件 IA : 80%乙醇-己烷：20分 鐘滯留時間，旋光度㈠） 87 A F CN M++H ： 491 (ESI) 光學活性化合物(分離條件 IA : 70%乙醇-己烷：28分 鐘滯留時間，旋光度(+)) 88 A F CN M++H ： 491 (ESI) 光學活性化合物(分離條件 IA : 70%乙醇-己烷：33分 鐘滯留時間，旋光度㈠） 89 Cl CN M++H : 489(ESI) 光學活性化合物(分離條件 AD-H :乙醇：17分鐘滯留 時間，旋光度㈠） 90 V Cl CN M++H : 489(ESI) 光學活性化合物(分離條件 AD-H :乙醇：37分鐘滯留 時間，旋光度(+)) 5 [0278] 資例91和92 242 200916469 合成（-)·2-{(Ζ)-1-氣-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-味唾-1-基) 茉基】乙烯基丨-8-(2,4,6-三氟笨基)-5,6,7,8-四氪丨1.2.41三唑 U,5-al吡啶和（+)-2-{(Ζ)-1_ 氟-2-丨3-甲氣基-4-(4_ 甲基-1H-咪 唑-1-基）茉基1乙烯基丨-8-(2,4,6-三氤茉基）-5,6,7,8-四氳 5 11,2,41三唑丨1,5-a丨吡啶 【式84]
合成（Z)-2-氟-3-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）茉基1 -N-丨2-氣代-3-(2,4,6-三氤笨基)吡啶-1-基1丙烯醢胺 10 將B0PC1(221 毫克）加入DMF(5 毫升）内（Z)-2-氟-3-[3- 曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]丙烯酸(CAS登錄號 碼870838-71-4 ; 240毫克）、1-胺基-3-(2,4,6-三氟苯基）吡啶 -2-酮（106克）和IPEA(0.45毫升）的懸浮液，及在室溫下將反 應溶液授拌16小時。將徵和碳酸氫韵水和醋酸乙酷加入反 15 應混合物及分離有機層。於無水硫酸鎮上乾燥形成有機層 然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（載劑： Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：醋酸乙酯）純化形成殘留物 而獲得110毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 503[M++H]。 20 [0279] 合成氣-2-[3-甲氣基-4-(4_甲基-1H-哺吐-1-基） 茉基1乙烯基丨-8-(2.4,6-三氤苯基)-5,6,7,8-四氪丨1,2,4】三唑 243 200916469 Π，5-a⑼啶和(+)-2-{(Ζ)-1-氟-2-[U t基_4_(4_ 甲养 &冰 唑-1-棊）苯基丨乙烯基卜1(2ι4,6-_^金^苯基)·5 6 7^_四齔 Μ-2.41三唑fl,5-a】吡啶 10 15 20 在回流下將氧氣化碌(2毫升）内的（2)_2-氟_3-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]-N-[2-氧代_3_(2,4,6_三氟苯 基V比啶-1-基]丙烯醯胺（110毫克）溶液加熱3小時。使反應混 合物靜置冷卻至室溫然後在減壓下濃縮。將醋酸(3毫升)和 醋酸銨(506毫克)加入殘留物，及在l5〇t將反應溶液攪拌] 小時。使反應混合物靜置冷卻至室溫然後在減壓下遭縮。 將飽和碳酸氫納水溶液和醋酸乙S旨加入殘留物，及八離有 機層。以飽和氣化鈉水溶液清洗形成有機層，於無水硫酸 鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（裁 Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：庚烷：醋酸乙 " · 1·>酉皆 酸乙醋->醋酸乙醋：甲醇=9 :丨）純化形成殘留物而獲得々 毫克標題化合物的消旋物。藉由Daicel化學工業公司製、生
CmRALPAK-AD-H (2x25毫米；流動相：己烧：乙醇 1)分離形成消旋物(22毫克）而獲得1〇分鐘滯留時間和負a 光度的標題光學活性化合物(3.8毫克）及13分鐘滯留時間^ 正旋光度的標題光學活性化合物(4.4毫克）。 下列為具有10分鐘滯留時間之標題光學活性化合 屬性值。 口 、 ^-NMWCDCls) 5 (ppm) : 2.03〜2.24(m, 3Η)，2.29(s 3H), 2.30^2.39(m, 1H), 3.85(s, 3H), 4.21^4.3〇(m/1H^ 4.37〜4.45(m，1H)，4·52〜4.59(m，1H)，6 65(d，卜％她 244 200916469 6.70(t, J=8.8Hz, 2H), 6.92(brs, 1H), 7.21(d, J=8.0Hz, 1H), 7.24(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.33(brs, 1H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H)。 下列為具有13分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 5 屬性值。 i-NMR^CDCh) 5 (ppm) : 2.03〜2.24(m, 3H), 2.29(s， 3H)，2.30〜2.39(m, 1H)，3.85(s，3H)，4.21 〜4.30(m, 1H)，4·37〜 4.45(m, 1H)，4.52〜4.59(m, 1H)，6.65(d, J=38.8Hz, 1H), 6.70 (t, J=8.8Hz, 2H), 6.92(brs, 1H), 7.21(d, J=8.0Hz, 1H), 7.24 10 (dd, J=8.0, 1.6Hz，1H), 7.33(brs, 1H), 7.72(d, J=1.2Hz，1H)。 [0280] 資例93和94 合成（+)-2-{(Z)-l-氤-2-丨3-甲氩基-4-(4-甲某-1H-咪唑-1-基） 茉基I乙烯基丨-8-(3,4,5-三氤茉基）-5,6,7.8-四氣丨1,2.4丨三唑 15『1,5-al吡咬-8-薛和（-)-2-UZ)-l-氟-2-丨3-甲氣某-4-(4-甲基 -1H-嗦唑-1-基）塞基1乙烯基1-8-(3,4,5=三氣茉基V5,6,7,8-西 氬il,2,4〗三唑丨1.5-a〗吡啶-8-薛 [式85】
20 合成鹽酸5-氩-2-(3,4,5-三氟笨基)戊酸肼 將醋酸乙酯（2毫升）内的4當量鹽酸溶液加入第三丁基 N’-[5-氯-2-(3,4,5-三氟苯基)戊醯基]甲酸肼(300毫克），及在 245 200916469 室溫下將反應溶液攪拌丨小時。在減壓下濃縮反應溶液而獲 得250毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 281[M++H]。 [0281] 5 合成氣三金革戍醴NM(Z)_2_氟-3-丨3-_4-(4-_ΐ^·-1Η·连苯裏丨而嫌醢基}肼 將ΙΡΕΑ(0·14毫升）和b〇PC1(100毫克）加入二氯甲燒(5 毫升）内鹽酸5-氣_2-(3,4,5-三氟苯基）戊酸肼（83毫克）和 (Z)-2-氟-Η3-甲氧基_4_(4_曱&_1H_咪唑基）苯基]丙歸酸 10 (CAS登錄號碼870838-71-4，72毫克）的溶液，然後在室溫 下將反應溶液攪拌13小時。將醋酸乙酯和飽和碳酸鈉水加 入反應溶液，及分離有機層。於無水硫酸鎂上乾燥形成有 機層然在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚 烷：醋酸乙酯=1 : 1->醋酸乙酯->醋酸乙酯：甲醇=9 : 1)纯 15化殘留物而獲得84毫克的標題化合物。下列為化合物的屬 性值。 ESI-MS ; m/z 539[M++H]。 [0282] 金成2_丨4·氧diQAg-王氟茉基)丁年|_s_{⑺小金_2_n_甲上 20 基)苯基】乙烯臬二岫 將氧氣化磷（1毫升）内的5_氯-2-(3,4,5-三氟苯基）戊峻 Ν’-{(Ζ)-2·氟-H3_甲氧基_4_(4_甲基_1H咪峻+基）苯基]内 烯醯基}肼(84毫克）溶液在12〇t攪拌75小時。使反應溶液 靜置冷郃至室溫然後在減壓下濃縮而獲得81毫克的標提化 246 200916469 合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 521[M++H]。 [0283] 合成2-UZV1-氟-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）茉基1 5 乙烯基）-8-(3,4,5-三氟笨基）-5,6,7,8-四氩丨1,2,41三唑丨1,5-al 口比咬 將醋酸(2毫升）内2-[4-氯-1-(3,4,5-三氟苯基）丁基]-5-{(Z)-l-氟-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯 基}-[1，3,4]噚二唑（81毫克）和醋酸銨（358毫克）的溶液在 10 150°C攪拌3小時。使反應溶液靜置冷卻至室溫。然後將醋 酸乙醋和飽和碳酸氫鈉水加入反應溶液，及分離有機層。 於無水硫酸鎂上乾燥形成有機層然後在減壓下濃縮。藉由 石夕膠管柱層析（載劑：ChromatorexTM NH ;洗脫溶劑：庚烧： 醋酸乙酯=1 : 1->醋酸乙酯）純化殘留物而獲得98毫克的標 15 題化合物。下列為化合物的屬性值。 'H-NMRiCDCIs) 5 (ppm) ： 1,99~2.08(m, 1H), 2.09-2.28 (m, 2H), 2.31(s, 3H), 2·35〜2.44(m, 1H)，3.87(s, 3H)，4.28(t， J= 7.2Hz, 1H), 4.34(t, J=5.2Hz, 2H), 6.74(d, J=38.4Hz, 1H), 6.82(dd, J-8.0, 6.4Hz, 2H), 6.94(brs, 1H), 7.25(d, J=8.4Hz, 20 1H), 7.28(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.36(brs, 1H), 7.73(d, J- 0.8Hz, 1H)。 [0284] 合成（+)-2-{(Z)-l-氤-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 苯基1乙烯基丨-8-(3.4,5-三氟茉基)-5,6,7,8-四氪丨1,2,4〗三唑 247 200916469 [l，5-a1 "it 咬-8-酵和氣-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲本 -1H-味嗤-1-基）笨基1乙嫌基丨-8-(3,4.5-三象苯基)-5,6,7.8-四 氪ί1.2·4ΐ三唑【1.5-a〗吡啶-8-酵 將氫化鈉（含40%礦油；16.2毫克）加入DMF(2毫升）内 5 2-{(Ζ)-1-氟-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙 烯基}-8-(3,4,5-三氟苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1，5-&]口比 啶(98毫克）的溶液，及在室溫下將反應溶液攪拌40分鐘。將 醋酸乙酯和飽和硫代硫酸納溶液加入反應溶液，及分離有 機層。以飽和碳酸氫鈉水清洗形成有機層，於無水硫酸議 10 上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALCELtmOD_h(2x25毫米；流動相：乙醇）分離殘留 物而獲得9分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合 物(22毫克）及11分鐘滞留時間和負旋光度的標題光學活性 化合物(23毫克）。 15 下列為(+)-2-{(Ζ)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基）苯基]乙烯基}-8-(3,4,5-三氟苯基)_5,6,7,8_四氫[1,2,4] 三0坐[l，5-a]°比咬-8-醇的屬性值。 'H-NMRiCDCls) (5 (ppm) : 2.03-2.16(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.31-2.39(m, 1H), 2.46-2.58(m, 1H), 3.77(s, 3H), 4.23-20 4.31(m, 1H), 4.36~4.43(m, 1H), 6.60(d, J=37.6Hz, 1H), 6.89 (brs, 1H), 6.98(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.4, 6.4Hz, 2H), 7.13(d, J=8.4Hz, 1H), 7.l6(brs, 1H), 7.72(d, J=l-2Hz, 1H)。 下列為㈠-2-{(Z)-l-氟-2-[3_甲氧基_4_(4_甲基_ΐΗ-σ米0坐 248 200916469 -1-基）苯基]乙烯基}-8-(3,4,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三0坐[l,5-a]e比咬-8-醇的屬性值。 'H-NMR(CDCl3) δ (ppm) ： 2.03-2.16(m, 2H), 2.28(s, 3H)，2.31 〜2.39(m, 1H), 2.46〜2.58(m, 1H), 3.77(s，3H)，4.23〜 5 4.31(m，1H)，4.36〜4.43(m, 1H), 6.60(d, J=37.6Hz, 1H), 6.89 (brs, 1H), 6.98(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.4, 6.4Hz, 2H), 7.13(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16(brs, 1H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0285] 10 實例95和96 合成（+)-2-UE)-2-丨2-IL-5-甲氪其^-4-(4-甲某-1H-咪唑-1-舞） 苯基〗乙烯基1-8-(3,4,5-三金.笼某)-5.6.7.8-四氳丨1.2.41!嘁 【l，5-a〗吡啶-8-酵和（-)-2-KEKM2_金.-5-甲氣基-4-M-甲華 -1H-咪唑-1-基）笨基1乙嫌篡）-8-(3.4·5-三氱茉基)-5.6.7.8-四 15 氩fl,2,4〗三唑丨l，5-a丨吡咭-8-班 [式 86]
合成(E)-3-丨2-氟-5-甲金棊-4-M-甲某-1H_咪唑-1-基)芏篡1兩 烯酸 將氫氧化鋰單水合物(240毫克）加入THF(4毫升）_乙醇 (1毫升）内2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯曱醛 (CAS登錄號碼870851-52-8，1.03克）和磷醯基乙酸三乙酯 249 200916469 (1.09克）的混合溶液，及在室溫下將反應溶液攪拌5小時。 將2當量的氫氧化鈉溶液(4毫升)加入反應溶液，及將反應溶 液攪拌17小時。將2當量的鹽酸溶液(4毫升)加入反應溶液， 及在室溫下將反應溶液攪拌30分鐘。藉由過濾收集沈澱固 5體及以水和乙醚清洗。空氣乾燥形成固體而獲得1〇3克的 標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 277[M++H] [0286] 合成5_氯_2_(3,4,5-三氟笨基）成酸N，-((E、-3-丨 10 -4·(4_甲基-1H-咪唑-1-亭）茉某】丙烯醢基！砰 將ΙΡΕΑ(0·31毫升）和B0PC1(119毫克）加入二氣甲烷0 毫升）内鹽酸5 -乳-2-(3,4,5-二氟苯基）戊酸拼（114亳克）牙 (E)-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)笨基]丙烯酸 (99毫克）的溶液，及在室溫下將反應溶液攪拌丨小時。將醋 15酸乙酯和飽和氯化銨溶液加入反應溶液，及分離有機層。 於無水硫酸鎂上乾燥形成有機層及在減壓下濃縮而獲得 200毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 539[M++H] [0287] 20 合成 2_ 丨 4-氯-1·(3·4·5·三氟苯某)丁某 复 基ifH4-甲基-1H·咪崎小基)笨基】乙嫌篡W1 將氧氯化磷(2毫升）内的5_氯_2_(3,4,5_三氟笨基）戊酸 N'-{(E)-3-[2-氟-5-曱氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）笨美]丙 烯醯基}肼(200毫克)溶液在12(TC攪拌5·5小時。使反應、容、、 250 200916469 靜置冷卻至室溫然後在減壓下濃縮。將醋酸乙酯和飽和碳 酸氫鈉水加入殘留物’及分離有機層。於無水硫酸鎂上乾 燥形成有機層及在減壓下濃縮而獲得180毫克的標題化合 物。下列為化合物的屬性值。 5 ESI-MS ; m/z 521 [M++H]。 [0288] 合成(+KM(E)-2-『2-氟-5-甲逢美-4-(4-甲基-1H-味嘁 笨基1乙嫌基}-5,6,7,8-四齔丨1.2,41三唑丨1,5-珏1"比啶-8-薛和 (-)-2-KE)-2-丨2-氟-5-甲金.篡-4_M-甲篡-1H-咪唑-1-某）芨等i 10 乙烯基}-5,6,7,8-四氩丨1.2,41三唑丨1,5-a〗吡啶-8-酶 將醋酸(2毫升）内2-[4-氯-1-(3,4,5-三氟苯基）丁基]-5-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯 基}-[1,3,4]噚二唑（180毫克）和醋酸銨（533毫克）的溶液在 150°C攪拌24小時。使反應溶液靜置冷卻至室溫。然後將醋 15 酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水加入反應溶液，及分離有機層。 於無水硫酸鎂上乾燥形成有機層然後在減壓下濃縮。藉由 矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷：醋酸乙酯=1 : 1_>醋酸乙 酯->醋酸乙酯：甲醇=4: 1)純化殘留物而獲得標題化合物 的消旋物。將氫化鈉(40%油懸浮液；22.2毫克)加入DMF(2 20毫升）内形成消旋物（134毫克）的溶液，及在室溫下將反應溶 液攪拌卜〗、時。將醋酸乙酯和飽和硫代硫酸鈉溶液加入反應 溶液，及分離有機層。以飽和碳酸氫鈉水清洗形成有機層， 於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由Daicd化學工 業公司製造的CHIRALPAK™ ΙΑ (2χ25毫米；流動相：己 251 200916469 烷：乙醇=1 : 1)分離殘留物而獲得7分鐘滯留時間的標題光 學活性化合物(26毫克)及8分鐘滯留時間的標題光學活性化 合物(24毫克）。 下列為具有7分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 5 屬性值。 ESI-MS ； m/z 500[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.01-2.14(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.28~2.36(m, 1H), 2.45-2.57 (m, 1H)，3.74(s, 3H), 4.17〜4.25(m, 1H), 4.28〜4.37(m，1H), 6.83 (brs, 1H), 6.88(d, J=10.4Hz, 1H), 6.89(d, J=6.4Hz, 1H), 10 7.05 (d, J=16.4Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.8, 6.4Hz, 2H), 7.42(d, J= 16.4Hz, 1H), 7.67(d, J=1.6Hz, 1H)。 下列為具有8分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 500[M++H] ； 'H-NMRCCDCls) 5 (ppm)： 15 2.01-2.14(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.28-2.36(m, 1H), 2.45-2.57 (m，lH),3.74(s,3H)，4.17〜4.25(m,lH),4.28〜4.37(m,lH), 6.83 (brs, 1H), 6.88(d, J=10.4Hz, 1H), 6.89(d, J=6.4Hz, 1H), 7.05 (d, J=16.4Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.8, 6.4Hz, 2H), 7.42(d, J= 16.4Hz, 1H), 7_67(d, J=1.6Hz, 1H)。 20 [0289] 實例97、98、99和 100 合成（6R，8R)-8-(4-氣笨基）-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）苯基1乙烯基丨-6-甲基-5,6工8-四氪丨1,2,41三 唑 il,5-al 吡啶；（6R.8S)_8-(4-IL 策基）·2-{(Ε)-2-丨3-甲氣基 252 200916469 _4-(4-甲咪唑-1-某、茉基1乙嫌某1-6_甲基-5,6,7,8-四 ^,[^41 三唑[l，5-ala比啶；f6S.8R、-8-M-IL茉基)-2-KE)-2-『3-甲氧l_4-(4-甲基_-1Η-咪唑-l-盖、策篡1乙烯基}-6-甲基 -5.6.7.8-四筘 口,2,4】三嗅[1.5-al "比啶和（6S.8S)-8-(4-氟苯 5 等丨3_甲氧J-4-(4-甲基-1H-浊唑-1-基）茉基丨乙烯 本}-6·甲基-5,6，m氩丨1,2.41三唑丨1.5-al吡啶； [式 87]
藉由實例2 〇和21相同方法利用4 _氟苯基醋酸曱酯和卜 10溴-3-氯-2-曱基丙烷作為起始材料從(E)_N_p_(4_氟苯基)_5_ 甲基-2-氧哌啶-1-基]-3-[3,曱氧基=4=(‘曱基基) 苯基]丙烯醯胺(662毫克)獲得388毫克標題化合物的非鏡像 異構混合物。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHHIALPAIC™ OD-H (2x25毫米；流動相：乙醇；流速： 15 10毫升/分鐘）分離形成的非鏡像異構混合物⑽毫克）而獲 得10分鐘滞留時間和負旋光度的標題光學活性化合物（67 毫克）、具有13分鐘'λτ留時間和正旋光度的標題光學活性化 σ物(69毫克)、具有i5分鐘滞留時間和負旋光度的標題光學 F化a物(93毫克）和具有3〇分鐘滯留時間和正旋光度的 253 200916469 標題光學活性化合物（92毫克）。 下列為具有1 〇分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 'H-NMR(CDC13) (5 (ppm) ： 1.12(d, J=6.8Hz, 3H), 2.08-5 2.11(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.31 〜2.37(m, 1H), 3.76(dd, J=12.8, 9.6Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 4.37(dd, J=12.8, 5.2Hz, 1H), 4.49(t, J=4.4Hz, 1H), 6.92(t, J=0.8Hz, 1H), 7.00〜7.03(m, 4H), 7.08 (d, J=16.4Hz, 1H), 7·14〜7.17(m, 2H), 7.23(d, J=8.0Hz, 1H), 7.54(d, J=16.4Hz, 1H), 7.70(d, J=1.6Hz, 1H)。 10 下列為具有13分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ^-NMRiCDCls) (5 (ppm) ： 1.12(d, J=6.8Hz, 3H), 2.08-2.11(m,2H),2.30(s，3H),2.31~2.37(m,lH)，3.76(dd,J=12.8, 9.6Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 4.37(dd, J=12.8, 5.2Hz, 1H), 4.49(t, 15 J=4.4Hz,lH)，6.92(t,J=0.8Hz，lH),7.00〜7.03(m,4H)，7.08 (d,J=16.4Hz，lH),7.14〜7.17(m，2H),7.23(d，J=8.0Hz，lH), 7.54(d，J=16.4Hz, 1H), 7.70(d, J=1.6Hz, 1H)。 下列為具有15分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 20 1H-NMR(CDCl3)5(ppm) : 1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 1.66〜 1.76(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.30〜2.42(m, 2H), 3.76〜3.83(m, 1H), 3.85(s, 3H), 4.19(dd, J=11.6, 5.6Hz, 1H), 4.36(dd, J=11.6, 5.6Hz, 1H), 6.91(t, J=1.2Hz, 1H), 7.02~7.07(m, 3H), 7.11 〜7.14(m，2H), 7.19〜7.23(m, 3H), 7.48(d，J=16.0Hz, 1H), 254 200916469 7.69(d，J=1.6Hz, 1H)。 下列為具有30分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 'Η-ΝΜΚ(Οϋ€13)5(ρρηι) ： 1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 1.66-5 1.76(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.30~2.42(m, 2H), 3.76~3.83(m, 1H), 3.85(s, 3H), 4.19(dd, J=11.6, 5.6Hz, 1H), 4.36(dd, J= 11.6, 5.6Hz, 1H), 6.91(t, J=1.2Hz, 1H), 7·02〜7.07(m, 3H), 7.11 〜7.14(m, 2H), 7.19〜7.23(m, 3H), 7.48(d, J=16.0Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.6Hz, 1H)。 10 [0290] 實例101和102 合成（7S,8S)-8-(4-氱茉基）-2-UE)_2-丨3-甲氩基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）茉基〗乙烯基}-7-甲基-5.6,7,8-四氪丨1丄41三 唑丨1,5-a卜比啶和（7R.8R)-8-(4-氱茉基）-2-(fE)-2-丨3-甲氣基 15 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）茉基1乙烯基}-7-甲基-5,6,7.8-四 氳il,2.4〗三唑丨1,5-a〗吡啶 [式 88]
合成3-(第三丁基二笨矽烷氣基)-1-甲丙基甲茉-4-碏酸鹽 20 在0°C將三乙胺（4.64毫升）、對甲苯磺醯氯（4.66克）和 DMAP(271毫克）加入1,2-二氣乙烷（80毫升）内4-(第三丁基 二苯矽烷氧基）丁-2-醇（7.3克；CAS#114079-44-6)的溶液， 255 200916469 及在60°c將反應溶液攪拌3小時。使反應溶液靜置冷卻至室 溫然後在減壓下濃縮。將醋酸乙酯和食鹽水加入殘留物， 及分離有機層。於無水硫酸鈉上乾燥形成有機層然後在減 壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系 5 統)純化殘留物而獲得6.4克的標題化合物。下列為化合物的 屬性值。 ESI-MS ; m/z 505[M++Na]。 [0291] 合成5-(第三丁 I二矽烷氣基)-2-(4-金.笼篡)-3-甲基戊致 10 在-78。(：將正丁基鋰(4.89毫升；己烷内2.66克分子溶液） 逐滴加入THF(30毫升）内4-氟苯基醋酸（1克）的溶液，及將反 應溶液攪拌20分鐘。將反應溶液加熱至0°C及攪拌3〇分鐘。 然後將THF(10毫升）内3-(第三丁基二苯矽烷氧基)-1-甲丙 基曱苯-4-磺酸鹽（3.2克）的溶液逐滴加入反應溶液。將反應 15溶液加熱至室溫及於相同溫度攪拌12小時。然後將1當量鹽 酸和醋酸乙酯加入反應溶液，及分離有機層。以食鹽水清 洗形成有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。 藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統)純化殘 留物而獲得986毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性 20 值。 ^-NMRCCDC^) δ (ppm) ： 0.64(d, J=6.8Hz, 3H), 1.04(s, 9H), 1.31~1.43(m, 1H), 1.79~1.86(m, 1H), 2.29~2.45(m, 1H), 3.31(d，J=10.0Hz，1H), 3.67〜3.78(m, 2H), 6.98(t, J=8.8Hz， 2H), 7.21~7.28(m, 3H), 7.32~7.42(m, 5H), 7.65(d, J=7.6Hz, 256 200916469 4H)。 [0292] 合成笫三丁基Ν’-丨5-(第三丁基二苯矽烷氣某氯茉 基V3-甲某戍酿基丨甲酸肼 5 在〇°C將BOPC1(860毫克)和ΙΡΕΑ(0·552毫升)加入二氣 曱烷（15毫升）内5-(第三丁基二苯矽烷氧基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基戊酸（980毫克）和肼基甲酸第三丁酯（558毫克）的溶 液。在室溫下將反應溶液授拌15小時。然後將醋酸乙g旨和 飽和氣化銨溶液加入反應溶液，及分離有機層。以食鹽水 10清洗形成有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃 縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統)純 化殘留物而獲得1.04克的標題化合物。下列為化合物的屬 性值。 ESI-MS ； m/z 601[M++Na] c 15 [0293] f 彳冬金.苴基V5-羥基-3-甲基戊鎗基〗甲酷腓 k .-f 將TBAF(2.7毫升；THF内1克分子溶液)加入THF(20毫 升）内第三丁基价-[5-(第三丁基二苯矽烷氧基)]-2-(4-氟苯 基)-3-甲基戊醯基]甲酸肼（1〇4克）的溶液。在室溫下將反應 2〇溶液授拌1小時。然後將醋酸乙酯和飽和氣化銨溶液加入反 應溶液’及分離有機層。以食鹽水清洗形成有機層，於無 水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗 脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統)純化殘留物而獲得525毫克的 標題化合物。下歹|J為化合物的屬性值。 257 200916469 ESI-MS ; m/z 363[M++Na] 〇 [0294] 金威5-(N’_第三丁氧羰肼基)_4_&氟菜某〗_3_甲基_5_率代」 戊基甲笨-4-碟赭醻 5 將對甲苯磺醯氣(321毫克）加入吼啶（6毫升）内第三丁 基Ν’-[2·(4-氟苯基)-5-羥基-3-甲基戊醯基]甲酸肼(52〇毫克) 的溶液。在室溫下將反應溶液攪拌12小時然後在減壓下濃 縮。將醋酸乙酯和食鹽水加入殘留物，及分離有機層。於 無水硫酸鎂上上乾燥形成有機層及在減壓下濃縮。藉由矽 1〇膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統)純化殘留物而 獲得335毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 517[M++Na]。 [0295] 金成第二丁基Ν’-丨5_氩氟笨基vs•羥基甲其汽嗜早】 15 甲酸肼 將氯化鐘(283毫克）加入DMF(5毫升）内5-(Ν，-第三丁氧 幾骄基)-4-(4-氟苯基)_3_甲基·5_氧代]戊基甲苯_4_績酸鹽 (330毫克）的溶液。在8〇t：將反應溶液攪拌3小時然後靜置冷 卻至室溫。將水和醋酸“加人反應溶液，及分離有機層。 20以食鹽水清洗形成有機層，然後於無水硫酸鎂上乾燥及在 減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯 系統）純化殘留物而獲得17〇毫克的標題化合物。下列為化 合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 381[M++Na]。 258 [0296] [0296]200916469 佥氪苯基)-2-{(E[2-LV甲苹·某_4-M-甲界
•基1 乙烯基 1-7-甲某-5.6.7,8_四 Ιφ 2 4】= ψ ^)-2-ί(¥Λ-7.μ. f JjL 5 土棊)苯棊1乙烯基卜7-甲某-5,6,7,8四 氳丨1.5-a丨吡啱 將醋酸乙酯（3毫升）内的4當量鹽酸溶液加入第三丁基 N，-[5-氯-2-(4-氟苯基)-5-經基-3-曱基戊醯基]曱酸肼（17〇毫 克）。使反應溶液在室溫下攪拌2小時然後在減壓下濃縮。 10其後將二乙胺（〇_292毫升）加入乙醇(3毫升）内殘留物的溶 液。將乙醇(3毫升）内雙鹽酸(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪吐-1-基）苯基]丙烯基亞胺乙酯（150毫克）和三乙胺(0.292 毫升）的混合溶液逐滴加入該溶液，及在8〇°c將反應溶液授 拌12小時。使反應溶液靜置冷卻至室溫然後在減壓下濃 15 縮。將飽和碳酸氫鈉水和醋酸乙酯加入形成殘留物，及分 離有機層。以食鹽水清洗形成有機層，於無水硫酸鎂上乾 燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：醋酸 乙酯-甲醇系統)純化殘留物而獲得標題化合物的消旋物。藉 由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IB 2x25毫 20米；流動相：己烷：乙醇=1 : 1)分離形成消旋物而獲得25 分鐘滯留時間的標題光學活性化合物(20.7毫克；>99% ee) 及36分鐘滯留時間的標題光學活性化合物（22.4毫克；>99% ee)。 下列為具有25分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值。 259 200916469 ESI-MS ； m/z 444[M++H] ； 'H-NM^CDCb) δ (ppm)： 1.06(d, J=6.4Hz，3H)，1.88〜2.00(m, 1H), 2·11 〜2.25(m, 2H), 2.29(s, 3H), 3.72(d, J=9.2Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 4.26~4.37(m, 2H), 6.90(s, 1H), 7.00-7.12(m, 7H), 7.19(d, J=8.0Hz, 1H), 5 7.45(d, J=16.4Hz, 1H), 7.69(s, 1H)。 下列為具有36分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 444[M++H] ； 'H-NMRCCDCls) δ (ppm)： 1.06(d, J=6.4Hz, 3H), 1.88-2.00(m, 1H), 2.11~2.25(m, 2H), 2.29(s, 3H), 3.72(d, J=9.2Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 4.26~4.37(m, 10 2H), 6.90(s, 1H), 7.00-7.12(m, 7H), 7.19(d, J=8.0Hz, 1H), 7.45(d，J=16.4Hz, 1H)，7.69(s, 1H)。 [0297] 實例103和104 合成（7S.8S)-2-UE)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 15 苯基〗乙烯基丨-8-(3,4,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑 i 1,5-al 吼咬-7-酵和（7R,8R)-2-UE)-2-『3-甲氣基-4-(4-甲基 1H-咪唑-1-基）茉基1乙烯基卜8-(3.4,5-三氱茉基)-5,6,7,8-四 IU1.2.4〗三唑丨1,5-a〗吡啶-7-辞 [式89】
合成(3,4,5-三氟笨基)醋酸苄酯 在0°C將三乙胺（0.808毫升）和氣甲酸苄酯（0.752毫升) 260 200916469 連續地逐滴加入二氯甲烷（15毫升）内3,4,5_三氟笨基醋酸（1 克）的溶液’及將反應溶液在CTC攪拌5分鐘。將dmAP (64.4 毫克）加入反應溶液然後在〇°C攪拌3〇分鐘。將醋酸乙酯和 飽和碳酸氫鈉水加入反應溶液，及分離有機層。以食鹽水 5清洗形成有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃 縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷_醋酸乙酯系統）純 化殘留物而獲得1.43克的標題化合物。下列為化合物的屬 性值。 'H-NMR(CDC13) δ (ppm) ： 3.59(s, 2H), 5.14(s, 2H), 6.90 10 (dd，J=8.〇, 6.4Hz，2H)，7.29〜7.38(m, 5H)，3.83(s, 3H)，3.89 (s，3H)，6.44(s，1H)，6.95(brs, 1H)，7.04(d，J=1.6Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.20(t, J=8.8Hz, 2H), 7.28(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78(d, J=1.2Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 8.09(dd, J= 8.8, 5.2Hz，2H)。 15 [0298] 金直（2S*.3Rm(第=丁基二芏矽烷金i基羥某，K3·4. t三氣塞其·、戍餘苄酯和（2S*,3S*)-5_(笫三丁某二装矽烷氣 基)-3-羥某ς_ 氟茉基)戍酸苄酯 在〇°C將正丁基鋰（1.82毫升；己烷内2.66克分子溶液） 20 逐滴加入THF(6毫升）内二異丙胺(0.735毫升）的溶液。反應 溶液在0°C攪拌20分鐘然後冷卻至-78。(：。將THF(18毫升）内 (3,4,5-三氟苯基）醋酸苄酯（1.13克)逐滴加入反應溶液，及在 -78°C將反應溶液攪拌15分鐘。接著，將THF(6毫升）内3-(第 三丁基二苯矽烷氧基）丙醇(CAS登錄號碼112897-03-7; 1.26 261 200916469 克）逐滴加入反應溶液，及在_78〇c將反應溶液攪拌3〇分鐘。 將飽和氯化錢溶液加入反應溶液，及使反應溶液冷卻至室 溫。加入醋酸乙酯及分離有機層。以食鹽水清洗形成有機 層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管 5柱層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統）純化殘留物而獲得 840毫克的（2S*，3R*)_5-(第三丁基二苯矽烷氧基）_3_羥基 -2-(3,4,5-二氟笨基）戊酸苄酯和765毫克的（2§*，3§*)_5_(第 二丁基二苯矽烷氧基)_3_羥基_2_(3,4，5_三氟苯基）戊酸苄 SI ° 10 下列為（2S*，3R*)-5·(第三丁基二苯石夕烧氧基）-3-經基 -2-(3,4,5-三氟苯基)戊酸苄酯的屬性值。 ESI-MS ； m/z 615[M++Na] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 1.03(s, 9H), 1.45-1.51(m, 2H), 3.54(d, J=4.0Hz, 1H), 3.57(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.73~3.81(m, 2H), 4.38(m, 1H), 5.13(d, 15 J=12.4Hz, 1H), 5.19(d, J=12.4Hz, 1H), 6.91(dd, J=8.8, 6.4Hz, 2H)，7.24〜7.44(m,llH)，7.57〜7.62(m，4H)。 [0299] 舍成(2S*，3R*)-5_(第三丁棊二笨矽烷金幂甲氯甲氳基 -2-(3,4,5-三氪笼醴笮眭 20 在〇°C將IPEA(0.742毫升）和氯曱基甲醚(〇 324毫升）加 入1，2-二氯乙烷(20毫升）内（2S,3R)-5-(第三丁基二苯矽烷氧 基)-3-經基-2-(3,4,5-三氟苯基）戊酸节酯（84〇毫克）的溶液。 反應溶液在60°C攪拌4小時然後靜置冷卻至室溫及在減壓 下濃縮。將醋酸乙酯和飽和氣化敍溶液加入殘留物，及分 262 200916469 離有機層。以食鹽水清洗形成有機層，於無水硫酸鎂上乾 燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷 _醋酸乙酯系統)純化殘留物而獲得875毫克的標題化合物。 下列為化合物的屬性值。 5 'H-NMR(CDC13) δ (ppm) ： l.〇3(s, 9H), 1.55-1.64(m, lH)，1.70〜1.82(m,lH)，3.11(s,3H)，3.60〜3.73(m,2H)，3.74 (d, J= 6.0Hz, 1H), 4.38~4.41(m, 1H), 4.39(d, J=6.4Hz, 1H), 4.51(d, J=6.4Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 6.95(dd, J=8.8, 6.8Hz, 2H)，7.25〜7.43(m, 11H), 7_61(d, J=8.0Hz, 4H)。 10 [0300] 合成第三丁友N，-丨(?s*，3R*)-5-(笫三丁篡二苳矽忮氮基)-3--甲氧甲氧基-_2-(3,4,5-三Ιί茉某、戌醢某1甲a# _ 將紀-碳（258毫克；10重量％)加入甲醇（1〇毫升）内 (2S'3R*)-5-(第三丁基二苯矽烷氧基)_3_甲氧甲氧基·2·(3, 15 4,5-三氟苯基)戊酸苄酯（770毫克）的溶液。在氫氣内將反應 溶液攪拌2小時然後通過西來特(celite)過濾，及在減壓下濃 縮濾過物。接著，在(TC將B〇PC1(493毫克）和IpEA(〇316 毫升）加入二氣甲烷(2〇毫升）内肼基曱酸第三丁酯殘留物的 溶液(320毫克）。將反應溶液在室溫下攪拌15小時。然後將 20醋酸乙酯和飽和氯化銨溶液加入反應溶液，及分離有機 層。以食鹽水清洗形成有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後 在減壓下濃縮。藉由石夕膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烧-醋酸乙 S旨系統)純化殘留物而獲得6 〇 3毫克的標題化合物 。下列為 化合物的屬性值。 263 200916469 ESI-MS ; m/z 683[M++Na]。 [0301] 舍成J二丁基丨(2S*.3RW羥基·3·甲氣甲氣某 5-三氟苯基)戊醢基丨甲醣_ 5 將TBAFO.^毫升；THF内1克分子溶液）加入THF(1〇 毫升）内第二丁基N’-[(2S*，3R*)-5-(第三丁基二苯矽烷氧 基)-3-曱氧甲氧基-2-(3,4,5-三氟苯基）戊醯基]甲酸肼(6〇〇毫 克）的溶液。在室溫下將反應溶液攪拌丨小時。然後將醋酸 乙酉S和飽和乱化錢溶液加入反應溶液，及分離有機層。以 10食鹽水清洗形成有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓 下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷_醋酸乙酯系統） 純化殘留物而獲得383毫克的標題化合物。下列為化合物的 屬性值。 ESI-MS ; m/z 445[M++Na]。 15 [0302] 合成第三丁基NM(2S*，3R*)-5-氯-3-甲氳甲$ Α 三氟苯基)戊醢基1甲酸肼
在〇°C將三乙胺(0.209毫升)和曱磺醯氣(58微升）加入二 氣曱烷（10毫升）内第三丁基N’-[(2S*，3R*)-5_羥基_3_甲氧甲 2〇 氧基-2-(3,4,5-三氟苯基）戊醯基]曱酸肼(264毫克）的溶液。 反應溶液在0°C攪拌30分鐘。然後將醋酸乙酯和飽和碳酸氫 鈉水加入反應溶液，及分離有機層。以食鹽水清洗形成有 機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。接著將氣 化鋰(265毫克)加入DMF(5毫升）内殘留物的溶液，及在80°C 264 200916469 將反應溶液攪拌3小時。使反應溶液靜置冷卻至室溫。然後 將水和醋酸乙酯加入反應溶液，及分離有機層。以食鹽水 清洗形成有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃 縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷_醋酸乙酯系統)純 5化殘留物而獲得8入5毫克的標題化合物。下列為化合物的 屬性值。 t ESI-MS ; m/z 463[M++Na]。 [0303] ( 合成PSJSW-UE)-2-，3_甲氣基-4-Μ·甲I -1 H_蛛峰小華） 苯基1己嫌基}-8-(3,4,5-三氟笨基)-5.6,7,8-四金· =嗅 fl，5-al 吡啶-7-酵和 -1H-咪嗅-1-某戊基丨乙烯基卜8-(3,4,5-三氟茇基)_5.6.7|四 氪【1,2,41三唑丨1 j-al吡啶-7-醇 將醋酸乙酯（2毫升）内4當量鹽酸的溶液加入第三丁基 15 1^-[(25*，311*)-5-氯-3，甲氧曱氧基-2-(3,4,5-三氟苯基）戊醯 基]甲酸骄（100毫克）。反應溶液於室溫下授掉2小時然後在 、s 減壓下濃縮。接著，將三乙胺(0.156毫升)加入乙醇(2.5毫升） 内殘留物的溶液。將乙醇(2·5毫升）内雙鹽酸(E)-3-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑小基）苯基]丙烯基亞胺乙酯（80毫克)和
• 20三乙胺(0.156毫升）的混合溶液逐滴加入該溶液，及在8〇°C • 將反應溶液攪拌12小時。使反應溶液靜置冷卻至室溫然後 在減壓下濃縮。將飽和碳酸氫納水和醋酸乙酯加入形成殘 留物，及分離有機層。以食鹽水清洗形成有機層，於無水 硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫 265 200916469 溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統）純化殘留物而獲得標題化合物的 消旋物。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALCEL™ OD-H (2x25毫米；流動相：己烷：乙醇=8 : 2)分離形成消 旋物而獲得11分鐘滯留時間的標題光學活性化合物（8.2毫 5 克；>99% ee)及Π分鐘滯留時間的標題光學活性化合物(7.4 毫克；>99% ee)。 下列為具有11分鐘滞留時間之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 482[M++H] ； 'H-NMRCCDCh) ά (ppm): 2.20〜2.35(m,2H)，2.27(s,3H)，3.84(s，3H),4.26〜4.34(m, 10 3H), 4.39~4.45(m, 1H), 6.77(dd, J=8.0, 6.8Hz, 2H), 6.90(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.01(d, J=16.4Hz, 1H), 7.07(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.20(d, J=8.4Hz, 1H), 7.45(d, J=16.4Hz, 1H), 7.56(d，J=1.2Hz, 1H)。 下列為具有Π分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值， 15 其相當於具有11分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 482[M++H] ； ^-NM^CDC^) 5 (ppm): 2.20〜2.35(m，2H)，2.27(s，3H)，3.84(s, 3H)，4.26〜4.34(m, 3H), 4.39~4.45(m, 1H), 6.77(dd, J=8.0, 6.8Hz, 2H), 6.86(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.90(d, J=2.0Hz, 1H), 7.01(d, J=16.4Hz, 1H), 20 7.07(d, J=8.4Hz, 1H), 7.45(d, J=16.4Hz, 1H), 7.56(d, J= 1.2Hz, 1H)。 [0304] 實例105和106 合成（7R.8SV2-UEK2-丨3-甲氣基-4_(4-甲基-1H_咪唑小篡） 266 200916469 策某1乙嫌基卜8-(3,4,5-三氟芏基)-5,6,7,8-四_^以,2.4]_^ il.5-al 吡啶-7-孩和（7S.8R)-7-"E)-2-[3-甲見基 -1H-妹攻-1-基)苯基〗Ο.稀幕}-8-(3,4,5·二氣苯基)-5Ί6 氪Ι1·2·41三唑丨1,5-a】吡啶-7-群
⑴合成 r7R.8S)-2-HE)-2-丨3-甲氣基-4_(4-甲 JL-lH-嗦《»^ 基）笨基ΐ已嫌基丨-8_(3,4,5-三氣笨基)-5,6,7,8_四氣丨1 jyj，_ 唑『1.5-al吡啶-7-酵和（7S，8Rl-2-{fE)-2_i3-甲氧基 10 -1H-哚唑-1-某）茉某1乙烯基1-8-(3,4,5_三氩苯基 四氳丨1.2.41三唑丨l,5_a1吡啶-7_砵 藉由實例103和104相同方法從(2S*，3S*)-5-(第三丁基 二苯碎炫氧基)-3-輕基-2-(3,4,5-^^鼠本基）戍®文下輯（1.〇1克) 獲得標題化合物的消旋物（55.1毫克）。藉由Ciaice丨化學工業 15 公司製造的CHIRALPAK™ AD-H(2x25毫米；流動相：乙醇） 分離形成的消旋物而獲得6分鐘滯留時間的標題光學()± 化合物（11.0毫克；>99% ee)及11分鐘滯留時間的標題光學 活性化合物（8.6毫克；>99% ee)。 下列為具有6分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值。 20 ESI-MS ； m/z 482[M++H] ； 'H-NMRiCDCIs) (5 (ppm). 2.20〜2.40(m，2H), 2.28(s，3H), 3.85(s, 3H), 4.20〜4.34(m 3H)，4.40〜4.47(m, 1H)，6.79(dd，J=8.0, 6.0Hz，2H), 6.9〇(s 267 200916469 1H), 7.01(d, J=16.0Hz, 1H), 7.10(d, J=8.8Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.46(d, J=16.0Hz, 1H), 7.59(s, 1H)。 下列為具有11分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值， 5其相當於具有6分鐘滞留時間之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 482[M++H] ; iH-NMR(CDCl3)5(ppm): 2·20〜2.40(m, 2H)，2.28(s，3H)，3.85(s，3H), 4.20〜4.34(m， 3H), 4.40~4.47(m, 1H), 6.79(dd, J=8.0, 6.0Hz, 2H), 6.90(s, 1H), 7.01(d, J=16.0Hz, 1H), 7.10(d, J=8.8Hz, 1H), 7.11(s, 10 1H), 7.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.46(d, J=16.0Hz, 1H), 7.59(s, 1H)。 [0305] 實例 107、108、109和 110 合成（6R,8SV2-KE)-2-丨3-甲氳篡-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 15 苯基1乙烯基卜8-(3,4,5-三氟茉某)-5,6,7,8-四氣丨1,2,4〗三唑 il,5-al 吡啶-6-醇、（6S,8R)-2-UE)-2-『3-甲氳基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）茉基1乙烯基}-8_(3,4·5-三氟塞基)-5,6,7,8-四 氩『1,2·41 三唑【1.5-al吡啶-6-酵、（6S.8S、-2-{(E)-2-f3-甲氣基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯篡1乙烯某1-8-(3.4.5-三氦苯 20 基）-5·6·7·8-四氤『1.2.41三唑丨1.5-a】吡啶-6-雄和f6R.8R)-2-UE)-2-丨3-甲氚基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1_某）苴篡1乙烯基} -8-(3,4,5-三氟茉基)-5.6.7.8-四氳丨1.2.41三唑n.5-a丨吡啶-6-酵 [式 91] 268 200916469
金成2-(3,4,5-左1笨基μ嫌酴 在-78°C將正丁基鋰(7.89毫升；己烷内2.66克分子溶液) 加入THF(50毫升）内3,4,5-三氟苯基醋酸(2克）的溶液。反應 5溶液在_78°C攪拌20分鐘。然後將反應溶液加熱至Ot及進 一步攪拌30分鐘。將烯丙基溴（〇 999毫升）逐滴加入反應溶 液，及反應溶液在室溫下攪拌3小時。將丨當量氫氧化鈉溶 液和二乙醚加入反應溶液，及分離含水層。將5當量鹽酸和 醋酸乙酯加入形成含水層，及分離有機層。以食鹽水清洗 10形成有機層’於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉 由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統）純化殘留 物而獲得1.45克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ^-NMRCCDCh) ^ (ppm) ： 2.44-2.52(m, 1H), 2.72-2.81 (m，lH),3.58(t，J=7.6Hz，lH),5.03〜5.1〇(m，2H)，5.60〜5.71 15 (m，1H)，6.90(dd, J=8.4, 6·4Ηζ，2H)。 [0306] ±Λβ三-丁基Ν’-丨2-(3,41三氯茉基)戊座痤diAl甲酸肼 269 200916469 在〇°C將B0PC1(2.57克）和IPEA(1,65毫升）加入二氣曱 烷(30毫升）内2-(3,4,5-三氟苯基)-4_戊烯酸（1.45克）和第三 丁基σ卡唾鹽（1.94克）的溶液。反應溶液在室溫下攪拌15小 時。然後將醋酸乙醋和飽和氯化銨溶液加入反應溶液，及 5 分離有機層。以食鹽水清洗形成有機層，於無水硫酸鎂上 乾燥然後在減壓下濃縮。藉由$夕膠管柱層析（洗脫溶劑：庚 烧-醋酸乙酯系統）純化殘留物而獲得1 ·77克的標題化合 物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 345[Μ++Η]。 10 [0307] 金成第三丁某Ν’-丨4,5-二幾基-2-(3,4，S_=·氟茉基）戍醢甲 酸肼 將四氧化锇(2.61毫升；2.5重量％)加入丙酮(4〇毫升）和 水(40毫升）内第三丁基N'-[2-(3,4,5-三氟苯基）戊烯醯·4_基] 15曱酸肼（1.77克)和Ν_氧化Ν_曱基嗎琳（1.81克）的溶液。反應 溶液在室溫下攪拌4小時。然後將醋酸乙酯和飽和硫代硫酸 鈉溶液加入反應溶液’及分離有機層。以1當量鹽酸和食鹽 水清洗形成有機層，於無水硫酸鈉上乾燥然後在減壓下濃 縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：醋酸乙酯-甲醇系統）純 20化殘留物而獲得1 _〇9克的標題化合物。下列為化合物的屬 性值。 ESI-MS ; m/z 401[M++Na]。 [0308] 金省5-(N’·第氧羰肼基)-2-幾_基^_氣代_4_(3,4 5三金至 270 200916469 某、戍某甲苯-4-磺酸鹽 在室溫下將對甲笨項醯氯(6〇5毫克）加入π比。定（11毫升) 内第二丁基N _[4,5-—經基-2-(3,4,5-三氟苯基）戊醯基]曱醆 肼（1.09克）的溶液。反應溶液在室溫下攪拌12小時然後在減 5壓下濃縮。將醋酸乙酯加入殘留物，及以食鹽水清洗有機 層，於無水硫酸鈉上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管 柱層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統）純化殘留物而獲得 1·03克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 555[Μ++Η]。 10 [0309] 合成第三丁基Ν，-丨5_氪·4·韆|·2_(3,4·5_三氟笈仏丹醢年】 甲酸肼 將氣化链（818¾克）加入DMF(8毫升）内5-(Ν'-第三丁氧 羰肼基)-2-羥基-5-氧代-4-(3,4,5-三氟笨基）戊基甲苯_4_磺酸 15鹽（丨.〇3克）的溶液。反應溶液在8〇t攪拌3小時然後靜置冷 卻至室溫。將水和醋酸乙酯加入反應溶液，及分離有機層。 以食鹽水清洗形成有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減 壓下濃縮。藉由石夕膠管柱層析（洗脫溶劑：庚院·醋酸乙酯系 統）純化殘留物而獲得734毫克的標題化合物。下列為化合 20 物的屬性值。 ESI-MS ; m/z419[M++Na]。 [0310] 舍成第二丁棊Ν’-丨4_(第三丁棊二笔梦烷氯某n笮」d 5-三氟苯基)戊醢基1甲醴腓 271 200916469 將第三丁基二苯基氣矽烷(0.889毫升）、咪唑(233毫克) 和DMAP(41_9毫克)加入DMF(5毫升）内第三丁基N'-[5-氯-4-經基-2-(3,4,5-三氟苯基）戊醯基]甲酸肼(680毫克）的溶液。 反應溶液在6〇。〇攪拌2小時然後靜置冷卻至室溫。將飽和氣 5 化敍溶液和醋酸乙酯加入反應溶液，及分離有機層。以食 鹽水清洗形成有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下 濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷_醋酸乙酯系統) 純化殘留物而獲得831毫克的標題化合物。下列為化合物的 屬性值。 10 ESI-MS ; m/z 657[M++Na]。 [0311] 合成6-(笫三丁某二苳矽烷氩某)_2_丨(E)-243_甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑小I、革甚！己烯某^-^儿压-三氪茉某、-5·6, 7,8-四氪丨1.2.4〗三崦丨1.5-a〗》比咬 15 在〇°C將TFA(5毫升)逐滴加入二氣甲烷(10毫升）内第三 丁基N'-[4-(第三丁基二苯石夕烧氧基)-5-氣-2-(3,4, 5-三氟苯 基）戊醯基]甲酸肼(830毫克）的溶液。反應溶液在室溫下攪 拌2小時。然後加入飽和碳酸氫鈉水和氯仿，及分離有機 層。含水層以氯仿萃取兩次。混合形成有機層，以食鹽水 20 清洗，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。接著，將 三乙胺（1.28毫升）加入乙醇（1 〇毫升）内殘留物的溶液。將乙 醇（10毫升）内雙鹽酸(E)-3-[3 -曱氧基-4-(4-曱基-111-°米β坐-1-基）苯基]丙烯基亞胺乙酯（400毫克）和三乙胺（丨_28毫升）的 混合溶液逐滴加入溶液，及反應溶液在80°C攪拌12小時。 272 200916469 使反應溶液靜置冷卻至室溫然後在減壓下濃縮。將飽和碳 酸氫鈉水和醋酸乙酯加入形成殘留物，及分離有機層。以 食鹽水清洗形成有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓 下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統) 5 純化殘留物而獲彳f 510毫克的標題化合物。下列為化合物的 屬性值。 ESI-MS ; m/z 720[M++H]。 [0312] 合成（6R,8S、-2-UE)_2-『3-甲瓦基-4-(4-甲華-m-唑咍-1-某） 10 苯基1己嫌某丨-8-(3,4.5-三氟苯基)-5.6,18-四氬丨1.2,41三咬 [1,5-al 吡啶-6_ 薛；aS.8R)-2_{(E)-2-n-甲年丨果-4-M-甲篡 -1H-咪唑-1-A)篆年丨Λ嫌基卜8_(3,4,5-三氟裟農^6.7.»_四 氫『1,2,4】三崦【1.5-叫袖‘咗-6-酵；（6S,8SU-{(E)-2-f3-甲金篡 -4-(4-甲某-1H-唑岫小篡）笨基】乙烯1}-8-(3,4.5-三金苴 15 基）-5,6·7·8·四 im.2.41 三唑丨l，5-al 吡啶-6-成 jfa (仙 ILEKM3-甲金· y基-1H-咪唑-1-基）芏某ΐ △辞華“ -_(3,4,5-三金^:幂W 7/-四氫丨1，2,4〗三《4[1,5-al吡啶-6-雄 將TBAF(1.06毫升；THF内1克分子溶液）加入THF(10 毫升）内6-(第三丁基二苯矽烷氧基)-2-{(E)-2-[3-曱氧基-4-20 (4_甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-8-(3,4,5-三氟苯基） -5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[l，5-a]吡啶（510毫克）的溶液，及反 應溶液在室溫下攪拌1小時。將飽和碳酸氫鈉水和醋酸乙酯 加入反應溶液，及分離有機層。以食鹽水清洗形成有機層， 於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層 273 200916469 析（洗脫溶劑：醋酸乙酯-曱醇系統）純化殘留物而獲得標題 化合物的非鏡像異構混合物。藉由Daicel化學工業公司製造 的CHIRALPAK™ IA(2x25毫米；流動相：乙醇）分離形成混 合物而獲得分別具有5.8分鐘滯留時間之光學活性化合物 5 (40.6毫克)及7.1分鐘滯留時間之光學活性化合物(39.0毫克) 的（6R,8S)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯 基]乙烯基}-8-(3,4,5-三氟苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 [1,54]°比啶-6-醇和（6S，8R)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-8-(3,4,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四 10 氫[l,2,4]5^[l,5-a]Dlte定-6-醇。 下列為具有5.8分鐘滯留時間之化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 482[M++H] ； 'H-NMR(CD3OD) 5 (ppm)： 1.90〜2.20(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.40〜2.49(m，1H), 3.91(s， 3H)，4.25(d，J=13.2Hz，1H), 4.41 〜4.53(m，3H)，7.06(d, J= 15 1.6Hz, 1H), 7.08(d, J=16.0Hz, 1H), 7.14(dd, J=8.8, 6.0Hz, 1H), 7.23(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.33(d, J=8.0Hz, 1H), 7.35 (d, J= 1.6Hz, 1H), 7.48(d，J=16.0Hz, 1H), 7.79(s, 1H)。 下列為具有7.1分鐘滯留時間之化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 482[M++H] ； 'H-NMR(CD3OD) δ (ppm)： 20 1.90~2.20(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.40-2.49(m, 1H), 3.91(s, 3H), 4.25(d, J=13.2Hz, 1H), 4.41 〜4.53(m, 3H), 7.06(d, J=1.6Hz, 1H), 7.08(d, J=16.0Hz, 1H), 7.14(dd, J=8.8, 6.0Hz, 1H), 7.23(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.33(d, J=8.0Hz, 1H), 7.35(d, J= 1.6Hz, 1H), 7.48(d, J=16.0Hz, 1H), 7.79(s, 1H)。 274 200916469 藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ AD-H (2x25毫米；流動相：乙醇)分離其餘非鏡像異構物而獲得分 別具有6·2分鐘滞留時間之光學活性化合物（1〇 2毫克）及8.2 分鐘滯留時間之光學活性化合物（7 4毫克）的（6S， 5 8S)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基_1H•咪唑小基）苯基]乙烯 基}-8-(3,4,5-三氟苯基）_5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1，5-3]。比啶 -6-醇和（6R，8R)-2-{(E)-2-[3-甲氧基·4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-8-(3,4,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三 °坐[l，5-a]D 比咬-6-醇。 10 下列為具有6.2分鐘滯留時間之化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 482[M++H] ； 1H-NMR(CD3OD) δ (ppm)： 2-06〜2.15(m，1Η)，2.23(s，3Η)，2.49〜2.55(m，1Η), 3.90(s， 3H)，4.06(dd, J=l2.〇, 8.0Hz, 1H), 4.35〜4.48(m，3H)，7.03〜 7.12(m, 2H), 7.l5(dd，J=8.8，6·4Ηζ，2H)，7.22(dd，J=8.0, 15 1.6Hz, 1H), 7.32(d, J=8.0Hz, 1H), 7.33(d, J=1.6Hz, 1H), 7.46(d, J= 16.4Hz，1H), 7.79(s, 1H)。 下列為具有8.2分鐘滯留時間之化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 482[M++H];】H-NMR(CD3OD) 5 (ppm): 2.06~2.15(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.49~2.55(m, 1H), 3.90(s, 20 3H), 4.06(dd, J=12.0, 8.0Hz, 1H), 4.35~4.48(m, 3H), 7.03- 7.12(m, 2H), 7.l5(dd, J=8.8, 6.4Hz, 2H), 7.22(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.32(d, J=8.0Hz, 1H), 7.33(d, J-1.6Hz, 1H), 7.46(d, 16.4Hz, 1H)，7.79(s，1H)。 [0313] 275 200916469 實例111和112 金成()和（+)-8-環丙某-2-{(E、-2-【V f 氬 1-4-(4-甲某-1 支-_1_基)苯基1乙烯基1_5,6,7·8_四年丨j 2 4〗三唑丨l s_al吡气 [式 921
金成第三丁基N，-(5-氯-2-¾¾篡戍醢D甲酸肼 在-30°C將正丁基鋰（己烷内2.64克分子溶液；3.8毫升） 逐滴加入THF(15毫升）内二異丙胺（15毫升）的溶液，及在相 同溫度將反應溶液攪拌15分鐘。將反應溶液冷卻至_78。(：。 10然後逐滴加入THF(3毫升）内環丙基醋酸（登錄號碼5239-82-7 ; 500毫克）的溶液及在室溫下進一步將反應溶液攪拌3 小時。將反應溶液冷卻至0°C，然後逐滴加入1-溴-3-氯丙提 (登錄號碼109-70-6 ; 0.55毫升）。在相同溫度下將反應溶液 攪拌10分鐘及進一步在室溫下攪拌1小時。將冰水和二乙醚 15 加入反應溶液，及分離含水層。然後將5當量鹽酸(3毫升） 和醋酸乙酯加入含水層，及分離有機層。以食鹽水清洗徵 成醋酸乙酯層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮而 獲得粗5-氯-2-環丙基戊酸(550毫克）。 將IPEA(1.6毫升)和B0PC1(1.2克)加入二氯曱烷(5毫升) 20 内粗5-氯-2-環丙基戊酸(550毫克）和第三丁基咔唑鹽（登錄 號碼870-46-2 ; 555毫克）的溶液，及在室溫下將反應溶液攪 拌3小時。將醋酸乙醋和水加入反應溶液，及分離有機層。 276 200916469 接著以1當量鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和食鹽水清洗有 機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠 官柱層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統）純化形成殘留物 而獲得210毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 5 ESI-MS ； m/z 313[M++Na] ； 'H-NMRiCDC^) δ (ppm)： 0.20-0.31(m, 2H), 0.57-0.7〇(m? 2H), 0.90~1.00(m, 1H), 1.43-1.55(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.81-1.97(m, 4H), 3.49-3.60 (m, 2H), 6.48(brs, 1H), 7.38(brs, 1H)。 [0314] 10金成5-氯-2-環丙某戍酸肼 在冰浴下將三氟醋酸(〇_5毫升）加入二氯曱烷（1毫升）内 第三丁基N’-(5-氯-2-環丙基戊醯基）甲酸肼（208毫克）的溶 液’然後在室溫下將反應溶液攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉 溶液和醋酸乙酯加入反應溶液，及分離有機層。接著以飽 15和碳酸氫鈉溶液和食鹽水清洗有機層。以醋酸乙酯再萃取 混合含水層（兩次）。於無水硫酸鎂上乾燥混合有機層然後在 減壓下濃縮而獲得127毫克的標題化合物。下列為化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 19i[M++H] ； 'H-NMRiCDCIs) (5 (ppm): 2〇 〇_16〜0.24(m，2H)，0.52〜0.68(m，2H), 0.86〜0.95(m，1H), 1.31 〜1.37(m, 1H), 1.78〜2_00(τη，4H)，3.48〜3.60(m，2H), 3.96(brs，2H)，6.88(brs，1H)。 [0315] 金威(-)和（+)-8二壤而篡_2-{(Ε)·2-丨3·甲氪臬-4-(4-甲篡-1H·咪 277 200916469 唑-1-基)笨基1乙烯基卜5,6,7,8-四氳丨1.2.41三唑丨1.5-3丨吡啶 將乙醇（1.5毫升）内5-氯-2·環丙基戊酸肼（125毫克）的溶 液加入乙醇(3毫升）内雙鹽酸(E)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]丙烯基亞胺乙S旨（259毫克）和ΤΕΑ(0.46毫升) 5 的溶液，及反應溶液在70 C授掉22小時。使反應溶液靜置 冷卻至室溫。然後將醋酸乙酯和水加入反應溶液，及分離 有機層。以食鹽水清洗有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後 在減壓下濃縮。藉由石夕膠管柱層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：醋酸乙酯-甲醇系統）純化形成殘留物而獲 10 得43毫克8-環丙基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑 -1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[1,5-3]。比啶的 消旋物。然後藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAK™ IB (2x25毫米；流動相：20%乙醇-己烷）分 離消旋物而獲得28分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活 15 性化合物（16.4毫克；100% ee)及49分鐘滯留時間和正旋光 度的標題光學活性化合物（16.3毫克；99% ee)。 下列為具有28分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 376[M++H] ； 'H-NMRCCDCh) (5 (ppm)： 20 0.31〜0.39(m，1H)，0_52〜0_65(m, 2H), 0.73〜0.81(m, 1H), 0.99〜1.09(m，1H)，1.83〜1.93(m, 1H), 1.97〜2.17(m, 2H)， 2.21~2.32(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.33~2.40(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.16(t, J=6.0Hz, 2H), 6.91(d, J=〇.8Hz, 1H), 7.08(d, J=16.4 Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.19(d, J-1.6Hz, 278 200916469 1H), 7.22(d, J=8.0Hz, 1H), 7.54(d, J=16.4Hz, 1H), 7.69(d, J=0.8 Hz, 1H)。 下列為具有49分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 5 ESI-MS ; m/z 376[M++H] ; 'H-NMR^CDCh) (5 (ppm): 0.31 〜0.39(m, 1H), 0.52〜0.65(m, 2H), 0.73〜0.81(m, 1H), 0.99〜1.09(m, 1H), 1.83-1.93(m, 1H), 1.97〜2.17(m, 2H), 2.21 〜2.32(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.33〜2.40(m，1H), 3.88(s, 3H), 4.16(t, J=6.0Hz, 2H), 6.91(d, J=0.8Hz, 1H), 7.08(d, 10 J=16.4 Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.19(d, J=1.6Hz, 1H), 7.22(d, J=8.0Hz, 1H), 7.54(d, J=16.4Hz, 1H), 7.69(d, J=0_8 Hz, 1H)。 [0316] 實例113和114 15 合成(+)和(-)-8-環己基-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲某-1H-咪 -1 -其、贫其 1 产‘掩其 US 6 7 8-TO «Π1 7 41 = ο* Γ1 UrtKo# [式 93]
鼈 合成5-氩-2-環己基戊酸甲酯 20 在冰浴下將正丁基鋰（己烷内2.64克分子溶液；3.8毫升) 逐滴加入THF(15毫升）内二異丙胺（1.55毫升）的溶液，及反 應溶液在相同溫度下攪拌10分鐘。將反應溶液冷卻至-78 279 200916469 °C。然後逐滴加入THF(3毫升）内環己基醋酸甲醋（CAS登錄 號碼14352-61-5 ; 500毫克）的溶液及反應溶液在相同溫度下 攪拌30分鐘。然後將1-氣-3-碘丙烷（CAS登錄號碼 6940-76-7 ; 1.1毫升）逐滴加入反應溶液。將該反應溶液在 5 相同溫度下攪拌20分鐘然後緩慢加熱至室溫。將水和醋酸 乙酯加入反應溶液，及分離有機層。接著以1當量鹽酸、水、 飽和碳酸氫鈉溶液和食鹽水清洗有機層，於無水硫酸鎂上 乾燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：己 烷-醋酸乙酯系統）純化形成殘留物而獲得1 ·〇〇克的標題化 10 合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 233[M++H]。 [0317] 金成笫三丁基N，-(5-氯_2_環己基戊醢某）甲醴肼 將5當量氫氧化鈉溶液(2.5毫升）加入THF(3毫升)-甲醇 15 (6毫升）内5_氯_2_環己基戊酸甲酯（1·〇〇克）的溶液。反應溶液 在室溫下攪拌6小時及在60°c進一步攪拌2小時。待反應溶 液冷卻之後，將水和二乙醚加入反應溶液，及分離含水層。 將5當量鹽酸(2.6毫升)和醋酸乙酯加入含水層，及分離有機 層。以食鹽水清洗醋酸乙酯萃取層，於無水硫酸鎂上乾燥 然後在減壓下濃縮。藉由石夕膠管柱層析(庚烧_醋酸乙醋系統) 純化形成殘留物而獲得5-氣-2-環己基戊酸(287毫克）。 將IPEA(0.68毫升）和B〇pci(496毫克）加入二氣甲烷 (毫升）内^2環己基戊g_85毫克)和第三丁基味。坐鹽 (15毫克）的a液，及反應溶液在室溫下攪拌Μ小時。將醋 280 200916469 酸乙酯和水加入反應溶液，及分離有機層。連續以丨當量鹽 酸、水、飽和碳酸氫納溶液和食鹽水清洗有機層，於無水 硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫 溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統)純化形成殘留物而獲得156毫克 5的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 355[M++Na] ； 'H-NMR(CDC13) (5 (ppm): 0.90-1.32(m, 6H), 1.47(s, 9H), 1.50~1.94(m, 10H), 3.46-3.61(m, 2H), 6.46(brs, 1H), 7.14(brs，1H)。 [0318] l〇 舍成盥酸5-氪-2-環己基戊酸肼 將第三丁基N’-(5-氯-2-環己基戊醯基）甲酸肼（155毫克） 溶解於二噚烷(2毫升）内4當量氯化氫的溶液，及反應溶液在 室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液而獲得144毫克 的標題化合物。下列為化合物屬性值。 15 ESI-MS ; m/z 233[M++H-HC1]。 [0319] 合成(+)和M-8-嫫己基-2-{(E)-2-丨3-甲氧基-4-(4-甲基 唑-1-某）茉JU乙媾基1-5.6.7.8-四氫il,2,41三崦丨1.5_a丨吡$ 將乙醇（1毫升）内鹽酸5-氯-2-環己基戊酸肼（144毫克） 20 和TEA(0.32毫升）的溶液加入獲得自實例1的雙鹽酸(E)、3、 [3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-0米α坐-1-基）苯基]丙婦基亞胺乙喃 (167毫克）和乙醇（1.6毫升）之ΤΕΑ(0_32^升）溶液’及在 °(：將反應溶液攪拌2天。使反應溶液靜置冷卻至室溫。然後 將醋酸乙酯和水加入反應溶液，及分離有機層。以食鹽水 281 200916469 清洗有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉 由石夕膠管柱層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：庚 烷-醋酸乙酯系統）純化形成殘留物及再一次藉由矽膠管柱 層析（洗脫溶劑：醋酸乙酯-曱醇系統）純化而獲得27毫克的 5 8-環己基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基] 乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1,5-3]吼啶消旋物。藉由 Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IB (2x25毫米； 流動相：2 0 %乙醇-己烷）分離消旋物而獲得丨6分鐘滞留時間 和正旋光度的標題光學活性化合物（110毫克；100% ee)及 ίο 39分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化合物（1〇2毫 克，100% ee)。 下列為具有16分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 418[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) (5 (ppm)： 15 1·〇7〜1.54(m，7H)，1.66〜1.85(m，4H)，1.90〜2·06(ηι，2H)， 2_13〜2.25(m，2Η)，2.30(s, 3Η)，2.84〜2_92(m, 1Η), 3.88(s 3H), 4.01 〜4.11(m，1H), 4.16〜4.24(m, 1H), 6.91(s, 1H) 7.06(d, J= 16.4Hz, 1H), 7.17(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.l9(d J=1.6Hz, 1H), 7.22(d, J=8.0Hz, 1H), 7.52(d, J=16.4Hz, 1H), 20 7.69(s, 1H)。 下列為具有39分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 418[M++H] ； 'H-NMRCCDCIs) 5 (ppm)： 1.07〜1.54(m, 7H), 1.66〜1.85(m, 4H)，1·90〜2.06(m, 2H) 282 200916469 2.13〜2.25(m,2H)，2.30(s，3H)，2.84〜2.92(m,lH)，3_88(s, 3H),4.01〜4.11(m，lH)，4.16〜4.24(m，lH)，6.91(s，lH)， 7.06(d, J=16.4Hz, 1H), 7.17(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.19(d, J=1.6Hz, 1H), 7.22(d, J=8.0Hz, 1H), 7.52(d, J=16.4Hz, 1H), 5 7.69(s，1H)。 [0320] 實例115 合成丨3-甲氩基-4-(4-甲基-1H_咪唑苴乙嫌 甚·!四齔『1.2,41三峻丨唆 10丨式94]
会忐彳2-氣嘁啶-1-基)胺基甲酸第三丁酯 在冰浴下將4當量氫氧化鈉溶液(4毫升）和5-溴戊醯氯 (CAS登錄號碼4509-90-4 ; 1.06毫升)加入二氯曱烧(1〇毫升) 15 内第三丁基咔唑鹽（登錄號碼870-46-2 ; 1克）的溶液。在相 同溫度下將反應溶液攪拌40分鐘，然後分離有機層。連續 以水和食鹽水清洗有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減 壓下濃縮。藉由石夕膠管柱層析（載劑：Chromatorex™ NH ; 洗脫溶劑：醋酸乙酯）純化殘留物而獲得2_〇3克的卡肼 20 (carbazide)化合物。 在冰浴下將第三丁氧化鉀（850毫克）加入THF(30毫升） 内卡肼化合物的溶液。反應溶液在相同溫度下攪拌3〇分鐘 283 200916469 及進一步在室溫下攪拌丨_5小時。將醋酸乙酿加入反應溶 液，及分離有機層。連續以水和食鹽水清洗有機層，於無 水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗 脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統)純化形成殘留物而獲得9〇7毫 5克的標題化合物。下列為化合物屬性值。 ESI-MS ； m/z 237[M++Na] ; ]H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.48(s，9Η)，1.78〜1.96(m，4Η)，2.47(t, J=6.4Hz, 2Η), 3.58(t J=6.〇Hz, 2H), 6.66(brs, 1H) ° [0321] l〇 合成鹽酸1-胺基哌啶-2-酮 將(2-氧哌啶-1-基）胺基曱酸第三丁酯（129毫克）溶解於 二噚烷(2毫升）内4當量氯化氫的溶液，及反應溶液在室溫下 攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液而獲得92毫克的標題化 合物。下列為化合物的屬性值。 15 W-NMRpMSO-DdWppm) : 1.69〜1.77(m，2H)，1.82〜 1.90(m，2H)，2.41(t，J=6.4Hz，2H)，3.54(t，J=6_0Hz，2H)。 [0322] 合成（E)-3-丨3-甲氮基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）笨基1-Ν-α-氡哌啶-1-基）丙嫌醢胺 20 連續將ΙΡΕΑ(0·26毫升）、ΗΟΒΤ(212毫克)和EDC(172毫 克）加入DMF(4毫升）内鹽酸1 -胺基哌啶-2-酮（92毫克）和 (E)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-味唑-1-基）苯基]丙烯酸(CAS 登錄號碼870839-41-1 ; 150毫克）的懸浮液’及在室溫下將 反應溶液攪拌隔夜。將醋酸乙酯和水加入反應溶液，及分 284 200916469 離有機層。連續以飽和碳酸氫鈉溶液和食鹽水清洗有機 層。以醋酸乙酯再萃取混合含水層（兩次）。於無水硫酸鎂上 乾燥混合有機層及在減壓下濃縮。以醋酸乙酯磨碎形成殘 留物而獲得97毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 5 ESI-MS ; m/z 355[M++H] ; iH-NMR(CDCl3) <5 (ppm): 1.87〜2.04(m, 4H)，2.30(s, 3H), 2_56(t, J=6.4Hz, 2H), 3.70(t， J=6.0Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 6.47(d, J=16.0Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 7.00(s, 1H), 7.04(d, J=8.0Hz, 1H), 7.20(d, J=8.〇Hz, 1H), 7.52(d, J=16.0Hz, 1H), 7.72(s，1H)，9.03(brs, 1H)。 10 [0323] 合成2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲某-1H-畦嘁-U毕）笑基1乙益 基卜5,6,7,8-四氢丨1,2,41三唑丨1.54]吡啶 將氧氣化磷(1毫升）内（E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）笨基]-N-(2-氧哌啶-1-基）丙烯醯胺（96毫克）的懸浮 15 液在150°C攪拌1.5小時。在減壓下蒸發反應溶液的氧氣化 磷。將冰醋酸(3毫升)和醋酸銨(630毫克)加入形成殘留物， 及在130°C將反應溶液攪拌3小時。使反應溶液靜置冷卻至 室溫然後在減壓下濃縮。將醋酸乙酯、水和飽和碳酸氫鈉 溶液加入形成殘留物，然後分離有機層。以食鹽水清洗形 20 成有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由 矽膠管柱層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：庚燒 -醋酸乙酯系統）純化形成殘留物而獲得2 0毫克的標題化合 物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 336[M++H] ； ^-NMRiCDCla) ά (ppm): 285 200916469 1.97-2.16(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.95(t, J=6.4Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 4.17(t, J= 6.0Hz, 2H), 6.91(s, 1H), 7.06(d, J=16.0Hz, 1H), 7.14~7.20(m, 2H), 7.23(d, J=8.0Hz, 1H), 7.52(d, J= 16_0Hz, 1H), 7.69(s, 1H)。 [0324] 實例116和117 合成（-1和（+)-2-UE)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H_咪唑-1-基) 苯基1乙烯基丨-8-(四氪吡喃-4-基)-5,6,7.8-四氪丨1,2,41三唑 il,5-al°tb 咬 10 [式 951
合成5-氩-2-(四氩吡喃-4-基）戊酸乙酯 根據實例113的方法從（四氫吡喃-4-基）醋酸乙酯（CAS 登錄號碼103260-44-2 ; 650毫克)和1-氯-3-碘丙烷(0.61毫升) 15 獲得672毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 249[M++H]。 [0325] 合成第三丁基Ν’-丨5-氮-2-(四氩吡喃-4-基)戊醢基1甲酸肼 將5當量氫氧化鈉溶液（1.6毫升）加入THF(2.5毫升）-乙 20 醇(7.5毫升）内5-氯-2-(四氫吼喃-4-基）戊酸乙酯（672毫克）的 溶液，及反應溶液在室溫下授拌4天。將水和二乙醚加入反 應溶液，及分離含水層。再一次以二乙醚清洗含水層。然 286 200916469 後將5當量鹽酸（1.6毫升)和醋酸乙酯加入含水層，及分離有 機層。以食鹽水清洗醋酸乙酯萃取層，於無水硫酸鎂上乾 煉然後在減壓下濃縮而獲得粗5-氯-2-(四氫吡喃-4-基）戊酸 (442毫克）。 5 將1PEA(1 _03毫升）和BOPC1 (756毫克）加入二氯甲烷(7 毫升）内粗5-氯-2-(四氫吡喃_4_基）戊酸(442毫克）和第三丁 基咔唑鹽（357毫克）的溶液，及反應溶液在室溫下授拌隔 夜。將醋酸乙酯和水加入反應溶液，及分離有機層。連續 以1當量鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和食鹽水清洗有機 10層’於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。以醋酸乙酯 磨碎形成殘留物而獲得250毫克的標題化合物。下列為化合 物的屬性值》 ESI-MS ； m/z 357[M++Na] ； 'H-NMR(CDC13) δ (ppm): 1.28〜1.44(m，2Η)，1.44〜1.54(m，1Η)，l_45(s，9Η)，1.60〜1.83 15 (m，7H)，3·30〜3.41(m，2H)，3.46〜3.60(m，2H)，3.9卜4.03(m， 2H)，6.43(brs，1H)，7.17(brs, 1H)。 [0326] 金成gl酸5-氯-2-(四氳吡嚙-4-篡酷腓 將第三丁基N'-[5-氯-2-(四氫0比喃-4-基）戊酿基]甲酸肼 20 (250毫克）溶解於二哼烷(2毫升）内4當量氣化氫的溶液，及 反應溶液在室溫下攪拌2.5小時。在減壓下濃縮反應溶液而 獲得215毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 235[M++H-HC1]。 [0327] 287 200916469 合成合成(-)和（+)-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4_甲基_1H-在咬-1-基）笨基丨乙嫌基丨-8-(四氣喊-4-基)-5,6,7.8-四氣丨1,2,41三 峻咬 根據實例113的方法從獲得自實例1的雙鹽酸(e)-3-[3-5甲氧基-4-(4-甲基-1H-11 米唾-1-基）苯基]丙烯基亞胺乙酯（3〇〇 毫克）和鹽酸5-氯-2-(四氫吡喃-4-基）戊酸肼(215毫克）製造 70毫克2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑小基）苯基]乙 稀基}-8-(四氫吼11南-4-基）-5,6,7,8-四虱[1,2,4]三〇坐[1，5-3]0比 咬的消旋物。然後藉由Daicel化學工業公司製造的 10 CHIRALPAK™ AD-H (2x25毫米；流動相：乙醇）分離消旋 物而獲得2 9分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化合 物(22.7毫克；100% ee)及41分鐘滯留時間和正旋光度的標 題光學活性化合物（21·3毫克；99%ee)。 下列為具有29分鐘滞留時間之標題光學活性化合物的 15屬性值。 ESI-MS ； m/z 420[M++H] ； 'H-NM^CDC^) (5 (ppm)： 1.40〜1.48(m，1H)，1.52〜1.83(m, 4H)，1.95〜2.1〇(m，2H)， 2.18~2.28(m, 1H), 2.30(d, J=0.8Hz, 3H), 2.33~2.46(m, 1H), 2.87〜2.95(m, 1H), 3.42〜3.53(m, 2H)，3.88(s，3H), 3.97〜4.12 20 (m, 3H), 4.17~4.26(m, 1H), 6.92(dd, J=1.2, 0.8Hz, 1H), 7.06 (d, J=16.4Hz, 3H), 7.15~7.20(m, 2H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.53(d，J=16.4Hz, 1H), 7.70(d, J二 1.2Hz，1H)。 下列為具有41分鐘滞留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 288 200916469 ESI-MS ； m/z 420[M++H] ； 'H-NMRiCDCb) ά (ppm)： 1.40〜1.48(m, 1H)，1_52〜1.83(m，4H)，1_95〜2.10(m，2H), 2.18〜2.28(m，lH)，2.30(s,3H)，2.33〜2.46(m，lH),2.87〜2_95 (m, 1H), 3.42-3.53(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.97~4.12(m, 3H), 4.17~4.26(m? 1H), 6.92(d, J-1.2Hz, 1H), 7.06(d, J=16.4Hz, 1H), 7.15〜7.20(m, 2H)，7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.53(d, J= 16.4Hz, 1H), 7.70(d, J二 1.2Hz，1H)。 [0328] 實例118和119 10 合成 和（-)-2-{(E)-2-丨3-甲氣某-4-(4-甲基-1H-咪唑-1 - 笨基1乙烯基卜8-(哌啶-4-基)-5,6·7·8-四氪丨1.2.41三唑丨1.5-al 吡啶 [式 96]
15 合成4-(4-氩-1-乙氧羰基丁烷-1-某)唳啶-1-甲醴第三丁畦 根據實例113的方法從4-乙氧羰基甲基哌啶-1-曱酸第 三丁酯（CAS登錄號碼142851-03-4; 1.95克）和1-氯-3-蛾丙烧 (1.16毫升)獲得1.76克的標題化合物。下列為化合物的屬性 值。 ESI-MS ; m/z 370[M++Na]。 [0329] 合成苄氧羰基肼羰基Μ·氢丁烷-1·基1畈嘧·1甲_ 289 20 200916469 第三丁酯 將5當量氫氧化鈉溶液(3毫升）加入thf(5毫升卜乙醇 (15毫升）内4-(4·氣小乙氧縣丁院小基)㈣甲酸第三 丁醋（L76克）的溶液，及反應溶液在室溫下授掉々天。將水 5和二乙鍵加入反應溶液，及分離含水層。再一次以二乙喊 清洗含水層。然後將5當量鹽酸(3毫升)和醋酸乙醋加入咳含 水層，及分離有機層。以食鹽水清洗醋酸乙醋萃取層，於 無水硫酸錢上乾燥然後在減壓下濃縮而獲得粗4仆緩基 氣丁烷-1-基)哌啶-1-曱酸第三丁酯（125克）。 10 將1PEA(2.◦毫升)和BOPC1(l·55克)加入二氣甲烧(I5毫 升）内4-(1-羧基-4-氣丁烷_丨_基）哌啶_丨_甲酸第三丁酯（125 克)和肼基曱酸苄酯(CAS登錄號碼;883毫克）的溶 液，及反應溶液在室溫下攪拌隔夜。將醋酸乙酯和水加入 反應溶液，及分離有機層。連續以丨當量鹽酸、水、飽和碳 15酸氫鈉溶液和食鹽水清洗有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然 後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸 乙酯系統）純化形成殘留物而獲得92 8毫克的標題化合物。 下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 490[M++Na]。 20 [0330] 金—成4-丨4_1-1_肼羰基丁烷j基〗畈啶小甲琏當三丁畦 將10%鈀-碳(50%濕度；200毫克)加入甲醇（15毫升）内 4-[1-(Ν’-节氧羰基肼羰基)_4_氣丁烷_丨_基]派啶·丨_甲酸第三 丁醋（928毫克）的溶液’及在室溫的常壓下將反應溶液氫化 290 200916469 4.5小時。藉由過濾移除催化劑及在減壓下濃縮濾過物而獲 得663毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 356[M++Na]。 [0331] 5 合成4-(2-{(E)_2_丨3-甲氪基-4-(4-甲某-1H-喃唑-1-基）苯基1 乙烯基卜5,6,7.8-四氩丨1,2,41三唑丨1.5-a丨灿咗各基)哌啶-1-甲 酸笫三丁酯 將1-丙醇(4毫升）内4-[4-氯-1-肼羰基丁烷-1-基]哌啶-1-曱酸第三丁酯（663毫克）的溶液加入1-丙醇（16毫升）内獲得 10自實例1的雙鹽酸(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 苯基]丙烯基亞胺乙醋（792毫克)和TEA(1.7毫升）溶液，及反 應溶液在90°C攪拌隔夜。使反應溶液靜置冷卻至室溫然後 在減壓下濃縮。將醋酸乙酯、水和飽和礙酸氫鈉溶液加入 濃縮殘留物，及分離有機層。以食鹽水清洗有機層，於無 15 水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（載 劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統） 純化形成殘留物而獲得361毫克的標題化合物。下列為化合 物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 519[M++H]。 2〇 [0332] 金成2-{(E)-2_【3-甲甲基-1H-唑崦-1-基)茉基1乙吃 基]-8-(哌啶-4-篡)-5.6,7,8-四金.丨1·2,41三唑丨1.5-al吡啶 將三氟醋酸（1毫升）加入二氯甲烷(3毫升）内4-(2-{(E) -2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7, 291 200916469 8-四氫[1，2,4]三唑[i，5-a]吡啶_8_基）。底咬小甲酸第三丁酯 (361毫克）的溶液’及混合物在室溫下攪拌2小時。將飽和碳 酸氫鈉溶液和醋酸乙酯加入反應溶液，及分離有機層。連 續以飽和碳酸氫鈉溶液和食鹽水清洗有機層。由於含水層 5内存在大部分的標的化合物，因此以二氯曱烷將混合含水 層萃取三次。於無水硫酸鎂上乾燥二氣曱烷萃取層然後在 減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：氣仿-甲醇系統)純化形成殘留物而獲得丨66 毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 10 ESI-MS ； m/z 419[M++H] ； 'H-NM^CDC^) 5 (ppm)： 1.34-1.56(m, 3H), 1.72-1.83(m, 2H), 1.93~2.09(m, 2H), 2.16~2.36(m, 2H), 2.30(d, J=1.2Hz, 3H), 2.63~2.75(m, 2H), 2.87~2.93(m, 1H), 3.06~3.20(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.02-4.12(m, 1H), 4.17~4.25(m, 1H), 6.92(t, J=1.2Hz, 1H), 7.06(d, 15 J=16.0 Hz, 1H), 7.15~7.20(m, 2H), 7.22(d, J=8.0Hz, 1H), 7.53(d，J= 16.0Hz, 1H), 7.69(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0333] 合成f+1和（-)-2-IYE)-2-f3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-喃也-1-基） 笨基1乙嫌畋啱-4-基)-5,6,7,8-四氪丨1,2.4ΐ三唑丨1,5-al 20 "tb 咬 藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ OD-H (2x25毫米；流動相：50%乙醇-己烷）分離消旋2-{(E)-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-8-(0底啶-4-基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[1，5_a] °比啶（5毫克）而獲得29分 292 200916469 鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物（1.58毫克； 100% ee)及55分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化 合物（1·40毫克；99% ee)。 下列為具有29分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 5 屬性值。 ESI-MS ； m/z 419[M++H] ； 'H-NM^CDCls) 5 (ppm)： 1.34- 1.56(m, 3H), 1.72〜1.83(m，2H), 1.93-2.09(m, 2H), 2.16〜2.36(m, 2H), 2.30(d，J=1.2Hz, 3H), 2.63〜2.75(m，2H), 2.87〜2.93(m,lH),3.06〜3.20(m,2H)，3-88(s,3H)，4.02〜4.12 10 (m，1H), 4.17〜4.25(m, 1H), 6.92(t，J=1.2Hz，1H), 7.06(d， J=16.0 Hz, 1H), 7.15〜7.20(m，2H), 7.22(d, J=8.0Hz, 1H)， 7.53(d，J= 16.0Hz，1H)，7.69(d, J=1.2Hz，1H)。 下列為具有55分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 15 ESI-MS ； m/z 419[M++H] ； ^-NMRiCDCls) (5 (ppm)： 1.34- 1.56(m, 3H), 1.72-1.83(m, 2H), 1.93-2.09(m, 2ΪΪ), 2.16~2.36(m, 2H), 2.30(d, J=1.2Hz, 3H), 2.63~2.75(m, 2H), 2.87~2.93(m, 1H), 3.06~3.20(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.02-4.12 (m, 1H), 4.17^4.25(m, 1H), 6.92(t, J=1.2Hz, 1H), 7.06(d, 20 J=16.0 Hz, 1H), 7.15~7.20(m, 2H), 7.22(d, J=8.0Hz, 1H), 7.53(d, J=16.0Hz, 1H), 7.69(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0334] 實例120和121 合成（+)和（-)-1-丨4-(2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4_(4-甲基_1Η·咪唑 293 200916469
基)哌啶-1-基1乙酮 【式97] 9
將1當量氫氧化鈉2 溶液(0.5毫升)和氣化 乙醯（14微升）办
_8_(旅啶_4-基)-5,6,7,8·四氫[1，2,4]三唾毫克) 溶液，及反應溶液在室溫下攪拌4〇分鐘。將氯仿加入反應 10溶液，及分離有機層。以氣仿再萃取兩次含水層 。於無水 硫酸錢上乾燥混合有機層及在減壓下濃縮而獲得25毫克的 消旋l-[4_(2-{(E)-；2-[3-甲氧基_4_(4_甲基_1Η 〇米唑小基）表 基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[1，5_小比啶_8-基）略咬 -1-基]乙酮。然後藉由Daicel化學工業公句製造的 15 CHIRALPAK™ IA (2x25^米；流動相：乙醇）分離消旋物而 獲得27分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物 (7_4毫克；100% ee)及34分鐘滞留時間和負旋光度的標題光 學活性化合物(6.7毫克；97% ee)。 下列為具有27分鐘滯留時間之標題光學活性彳匕合物的 20 屬性值。 ESI-MS ; m/z 461[M++H] ; i-NMR^CDClJ^PP111) 1.30〜l_85(m，3H)，1.88〜2.65(m, 7H), 2·09和2.11(各3，祀)’ 294 200916469 2.30(s, 3H), 2_88〜3.01(m, 1H)，3.05〜3.16(m, 1Η)，3·80〜3_95 (m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.01~4.13(m, 1H), 4.18~4.28(m, 1H), 4.66〜4.80(m，lH)，6.92(s,lH),7.06(d,J=16.0Hz，lH)，7.15〜 7.20(m, 2H), 7.23(d, J=8.0Hz, 1H), 7.52(d, J=16.0Hz, 1H), 5 7.70(d, J=1.2Hz，1H)。 下列為具有34分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 461[M++H] ； ^-NMRCCDC^) 5 (ppm)： 1.30〜1.85(爪，311),1.88〜2.65(111，711)，2.09和2.11(各8,3印, 10 2.30(s, 3H), 2.88〜3.01(m，1H), 3.05〜3.16(m, 1H), 3.80〜3.95 (m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.01~4.13(m, 1H), 4.18~4.28(m, 1H), 4.66〜4.80(m,lH),6.92(s,lH),7.06(d，J=16.0Hz,lH)，7.15〜 7.20(m, 2H), 7.23(d, J= 8.0Hz, 1H), 7.52(d, J= 16.0Hz, 1H), 7.70(d, J=l_2Hz, 1H)。 15 [0335] |/ 'J Λ. ΛΛ ΛΛ 合成（+)和（-)-8-(1-異丙基哌啶-4-基）-2-丨(E)-2-丨3-甲氣基 -4-(4-甲基_1H-咪唑-1-基）茉基1乙嫌基}-5,6,7,8_四氪丨1,2,41 三唑丨1,5-a〗吡啶 20 [式 98]
將丙酮（16微升）和冰醋酸（17微升）加入THF(3毫升）内 295 200916469 獲得自實例118和119的消旋2-{(E)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基 •111_°米°坐小基）苯基]乙烯基}-8-(哌啶-4-基）-5,6,7,8-四氫 Π，2,4]三唑[l，5-a]吡啶(30毫克）溶液，及反應溶液在室溫下 攪拌30分鐘。將三乙醯氧基氫硼酸鈉（46毫克）加入反應溶 5 液’及反應溶液在室溫下攪拌1.5小時。將丙酮（80微升）和 三乙醯氧基氫硼酸鈉（184毫克）加入反應溶液，及反應溶液 在室溫下攪拌隔夜。將飽和碳酸氫鈉溶液和醋酸乙酯加入 反應溶液’及分離有機層。連續以水和食鹽水清洗有機層 及於無水硫醯鎂上乾燥。 10 另一方面，將碳酸铯(47微升）加入DMF(1毫升）内消旋 2-{(E)-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯 基}-8-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[1,5-小比啶(20毫 克）和2-碘丙烷（15微升）的溶液，及反應溶液在室溫下攪拌 隔夜。在減壓下濃縮反應溶液。將水和醋酸乙酯加入殘留 15 物，及分離有機層。以食鹽水清洗有機層及於無水硫酸鎂 上乾燥。 此時，有機層在上述試驗中與處理後溶液相結合，及 在減壓下濃縮該有機層。藉由矽膠管柱層析（載劑： ChromatorexTMNH ;洗脫溶劑：醋酸乙酯）純化形成殘留物 20 而獲得21毫克的消旋8-(1-異丙基哌啶-4-基)-2-{(E)-2-[3-甲 氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑[1，5-3]吡啶。然後藉由〇&化61化學工業公司製造 的CHIRALCEL™ OD-H (2x25毫米；流動相：40%乙醇-己 烷）分離消旋物而獲得9分鐘滯留時間和正旋光度的標題光 296 200916469 學活性化合物(4.61毫克；100% ee)及15分鐘滯留時間和負 旋光度的標題光學活性化合物(4.83毫克；99% ee)。 下列為具有9分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 5 ESI-MS ； m/z 461[M++H] ； 'H-NMR(CDCl3) 5 (ppm)： 1.06(s, 3H), 1.07(s，3H), 1.40〜1.56(m，3H), 1.70〜1.88(m， 2H), 1.91 〜2.09(m, 2H), 2·13〜2.35(m, 4H)，2.30(s, 3H), 2.68~2.80(m, 1H), 2.88~3.04(m, 3H), 3.88(s, 3H), 4.02-4.12 (m, 1H), 4.17〜4.25(m, 1H), 6.92(s, 1H), 7.06(d, J=16.0Hz, 10 1H), 7.17(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.19(d, J=1.6Hz, 1H), 7.23(d, J=8.0Hz, 1H), 7.53(d, J=16.0Hz, 1H), 7.70(d, J= 1·2Ηζ, 1H)。 下列為具有15分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 15 ESI-MS ； m/z 461[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) (5 (ppm)： 1.06(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.40〜l-56(m，3H), 1.70〜1.88(m， 2H), 1.91~2.09(m, 2H), 2.13~2.35(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.68-2.80(m, 1H)，2.88〜3.04(m, 3H)，3.88(s, 3H), 4.02〜4.12(m, 1H), 4.17~4.25(m, 1H), 6.92(s, 1H), 7.06(d, J=16.0Hz, 1H), 20 7.17(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.19(d, J=1.6Hz, 1H), 7.23(d, J=8,0Hz, 1H), 7.53(d, J=16.0Hz, 1H)，7.70(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0336] 實例124和125 合成(+)和（-)-8-(1-苄基哌啶-4-基)-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4- 297 200916469 甲基-1H-咪唑-1·其）节葶1 7▲烯基}-ϋ7,8_些氧丨1，2,41三唑 [式 99]
5 將苯甲醛（15微升）和冰醋酸（16微升）加人THF(2毫升) 内獲得自實例118和119的消旋2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱 基_1H_咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-8-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫 U，2,4]三唑[i,5_a]吡啶(3〇毫克）溶液，及反應溶液在室溫下 攪拌30分鐘。將三乙醯氧基氫硼酸鈉（46毫克）加入反應溶 10 液’及反應溶液在室溫下攪拌4小時。將飽和碳酸氫鈉溶液 和醋酸乙酯加入反應溶液，及分離有機層。以食鹽水清洗 有機層’於無水硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽膠 管柱層析（栽劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：醋酸乙醋） 純化形成殘留物而獲得27毫克的消旋8-(1-苄基哌啶_4_ 15基)_2_ΚΕ)·2-[3-甲氧基_4_(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙稀 基卜5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[1，5-3]吡啶。然後藉由0&461化 學工業公司製造的CHIRALPAKtmIB(2x25毫米；流動相： 5〇%乙醇_己烷）分離消旋物而獲得14分鐘滯留時間和正旋 光度的標題光學活性化合物(9.4毫克；>99% ee)及20分鐘滞 20留時間和負旋光度的標題光學活性化合物（8.9毫克；99% ee) 〇 下列為具有14分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 298 200916469 屬性值。 ESI-MS ； m/z 509[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 1.40- 1.70(m, 3H), 1.72-1.82(m, 2H), 1.90-2.10(m, 4H), 2.12〜2.25(m, 2H)，2.30(d, J=1.2Hz，3H), 2.87〜3.01(m，3H)， 5 3.51(d, J=13.2Hz, 1H), 3.53(d, J=13.2Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 4.02〜4.11(m, 1H), 4.16〜4.25(m, 1H), 6.91(t, J=1.2Hz, 1H), 7.05 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.18(d, J= 16.0Hz, 1H), 7.22(d, J=8.0Hz, 1H), 7.23~7.35(m, 5H), 7.51 (d，J=16.0Hz, 1H), 7.69(d, J=1.2Hz, 1H)。 10 下列為具有20分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 509[M++H] ； 'H-NMRiCDC^) 5 (ppm)： 1.40- 1.70(m, 3H), 1.72-1.82(m, 2H), 1.90-2.10(m, 4H), 2.12~2.25(m, 2H), 2.30(d, J=1.2Hz, 3H), 2.87~3.01(m, 3H), 15 3.51 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.53(d, J=13.2Hz, 1H), 3.88(s, 3H), ά 09-4 1 1 im 1T~n 4 1 厶〜4 1 T=1 OtTn, 1 T-T'i 7.05(d, J=16.0Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.18(d, J=16.0Hz, 1H), 7.22(d, J=8.0Hz，1H), 7.23〜7.35(m, 5H), 7.51(d, J=16.0Hz, 1H), 7.69(d，J=1.2Hz, 1H)。 20 [0337] 實例126和127 合成（+)和（-)-1-丨4-(2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基）笨基1乙媾基丨-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑丨1,5-al吡啶-8-基)旅咬-1-基】苯基甲網 299 200916469 [式 1001
則當量氫氧化鈉溶液(0.5毫升）和苯甲酿氯⑴微升） 加入二氣甲烷(1毫升)内獲得自實例ιΐ8和ιΐ9的消旋2· {(Ε)-2-[3-甲氧基伟甲基_出_咪。坐小基）苯基]乙烤基} 钟底咬_4_基)_5,6,7,8-四氫⑴2,4]三唾[1,5-啦咬(2〇毫克） 溶液，及反應溶液在冰浴下_4小時。將二氣甲烧加入反 應溶液’及分離有機層。以二氯甲燒再萃取含水層。於無 水硫酸鎂上乾燥混合有機層及在減壓下濃縮而獲得19毫克 的消旋1-[4-(2-{(Ε)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基_ιΗ_咪唑基） 苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾[i，5_a]。比咬_8_基）口底 ίο σ定-1-基]苯基甲酮。然後藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAK™ IB (2x25毫米；流動相：50%乙醇-己烧）分 離消旋物而獲得16分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活 15 性化合物（6.9毫克；100% ee)及20分鐘滯留時間和負旋光度 的標題光學活性化合物（6.8毫克；>99% ee)。 下列為具有16分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 523[M++H] ； 'H-NMRCCDCh) 5 (ppm)： 20 1.30〜2.14(m，6H), 2·17〜2.28(m，2H)，2.30(s，3H), 2.33〜2.58 (m, 1H), 2.70-3.15(m, 3H), 3.73~3.95(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.00〜4.16(m, 1H), 4.18〜4.28(m，1H)，4.70〜4.95(m, 1H), 300 200916469 6.92(s, 1H)，7.05(d, J=16.4Hz, 1H)，7.14〜7.20(m，2H)，7.22 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.40(s, 5H), 7.52(d, J=16.4Hz, 1H), 7.70(d, J= 1·2Ηζ，1H)。 下列為具有22分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 5 屬性值。 ESI-MS ； m/z 523[M++H] ； 'H-NMRiCDCIs) 5 (ppm)： 1.30-2.14(m, 6H), 2.17~2.28(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.33-2.58 (m, 1H)，2.70〜3.15(m, 3H)，3.73〜3.95(m，1H)，3.88(s, 3H), 4.00~4.16(m, 1H), 4.18〜4.28(m，1H), 4_70〜4.95(m, 1H), 10 6.92(s，1H), 7.05(d, J=16.4Hz, 1H), 7.14〜7‘20(m, 2H), 7.22 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.40(s, 5H), 7.52(d, J-16.4Hz, 1H), 7.70(d, J=l_2Hz, 1H)。 [0338] 實例128和129 15 合成（+)和（0-8-(1-茉碏醢基哌啶-4_基KM(E)-2-丨3-甲氣基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）茉基】乙烯基卜5.6.7.8,四氪〖1.2.4】 三嗤丨1,5-al吡咬 [式 101]
20 將TEA(20微升）和苯磺醯氯（8微升）加入二氣曱烷（1毫 升）内獲得自實例118和119的消旋2- {(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-出-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-8-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四 301 200916469 氫[1，2,4]三唑[i，5-a]吡啶(2〇毫克）溶液，及反應溶液在室溫 下攪拌40分鐘。將水和醋酸乙酯加入反應溶液，及分離有 機層。連續以飽和碳酸氫鈉溶液和食鹽水清洗有機層，於 無水硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮而獲得24毫克的消旋 5 8-(1-苯磺醯基哌啶-4-基）-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基 -1H-0米0坐-1-基）本基]乙稀基卜5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾[l，5-a] °比啶。然後藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALCEL™ OD-H (2x25毫米；流動相：乙醇）分離消旋物而獲得24分鐘 沛*留時間和正旋光度的標題光學活性化合物（7.3毫克； 10 1〇〇% ee)及29分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化 合物(7.4毫克；>98% ee)。 下列為具有2 4分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 559[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) (5 (ppm)： 15 1.50~1.76(m, 3H), 1.82~2.37(m, 8H), 2.30(d, J=1.2Hz, 3H), 2.87~2.95(m, 1H), 3.80~3.96(m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.17~4.27(m, 1H), 6.91(t, J=1.2Hz, 1H), 7.01(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.13(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.16(d, J-1.2Hz, 1H), 7.21(d, J=8.0Hz, 1H), 7.46(d, J=16.0Hz, 1H), 7.53(td, 20 J=7.2, 1.2Hz, 2H), 7.61(tt, J=7.2, 1.2Hz, 1H), 7.69(d, J=1.2Hz, 1H), 7.76(dt，J=8.0, 1.2Hz, 2H)。 下列為具有2 9分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 559[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 302 200916469 1.50-1.76(m, 3H), 1.82-2.37(m, 8H), 2.30(d, J=1.2Hz, 3H), 2.87〜2.95(m，lH)，3.80〜3.96(m,2H),3.87(s，3H),4.00〜4.10 (m, 1H), 4.17~4.27(m, 1H), 6.91(t, J=1.2Hz, 1H), 7.01(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.13(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.16(d, J=1.2Hz, 5 1H), 7.21(d, J=8.0Hz, 1H), 7.46(d, J=16.0Hz, 1H), 7.53(td, J=7.2, 1.2Hz, 2H), 7.61(tt, J=7.2, 1.2Hz, 1H), 7.69(d, J= 1.2Hz, 1H), 7.76(dt, J=8_0, 1·2Ηζ, 2H)。 [0339] 實例 130、131、132和 133 10 合成Μ、（+)、（+)和（-)-8-(1-苄某吡咯烷-2-基)-2-{(E)-2-『3_ 甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）茉基丨乙烯基1-5,6,7.8-四毚 [1·2·41 三唑 fl,5-al 吡啶 [式 102]
15 合成2-甲氣羰甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 在冰浴下將三曱矽烷基重氮甲烷（己烷内2克分子溶 液：1.5毫升）逐滴加入甲醇（1毫升）-曱苯（1毫升）内2-羧甲基 吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（CAS登錄號碼194154-91-1 ; 500毫 克）的混合溶液，及反應溶液在相同溫度下攪拌3小時。濃 20 縮反應溶液。藉由石夕膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烧-醋酸乙西旨 303 200916469 系統）純化形成殘留物而獲得506毫克的標題化合物。下列 為化合物的屬性值。 ^-NMRCCDCh) 5 (ppm) ： 1.46(s, 9H), 1.67~1.90(s, 3H), 1.98-2.12(m, 1H), 2.30(dd, J=15.2, 10.0Hz, 1H), 2.75-3.02 5 (m, 1H), 3.26~3.45(m, 2H), 3.67(s, 3H), 4.04〜4.25(m，1H) [0340] 合成2-(4-氪-1_甲氣羰基丁烷-1-基)吡咯啶_』-甲酸第三丁酯 根據實例113的方法從2 -甲氧羰曱基吡咯啶_ i _甲酸第 三丁酯（506毫克)和1-氣-3-峨丙烧(335微升）獲得335毫克的 10 標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 342[M++Na]。 [0341] 合成2-丨1-(N’-苄氧羰基肼羰基)-4-氪丁烷丄基〗吡略啱甲 酸笫三丁酯 15 根據實例118的方法從2-(4-氣-1-曱氧||炭基丁烧_ι_基） 吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（335毫克）獲得142克的標題化合 物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 476[M++Na]。 [0342] 20 合成2-丨4-IL-1-朋·Μ基丁烧-1-基洛吩_ι_甲酸第三丁描 根據實例118的方法從2-[1-(Ν’-节氧羰基肼羰基)_4_氯 丁烧-1 -基]°比哈π定-1 -曱酸第三丁酯（142毫克）獲得1 〇7毫克 的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 342[M++Na]。 304 200916469 [0343] 合成2-(2-{(E)-2-丨3-甲氡基-4-(4-甲某-1H-咪唑-1-基）袈基1 厶烯基丨-5,6,7,8-四氩丨1,2,41三唑丨1,5-al吡啶-8-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 5 根據實例118的方法從雙鹽酸(e)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）苯基]丙烯基亞胺乙酯（125毫克）和2-[4-氣 -1-肼羰基丁烷-1-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（107毫克）獲得 56毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 505[M++H]。 10 [0344] 舍成2-UEK2-丨3-甲氯基-4-(4-甲基-1H-咪唑-l-篡)苯基1乙烯 基}-8-(吡略烷-2-某)-5,6,7.8-四氩丨1,2,41三唑丨1.5-al吡啶 根據實例118的方法從2-(2-{(E)-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基 -1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1，5-3] 15 D比啶-8-基）吡咯啶_1·曱酸第三丁醋（56毫克）獲得24毫克的 標題化合物"下列為化合勒的屬性值。 ESI-MS ; m/z 405[M.+H]。 [0345] 合成（-)、M·、、和（-)-8-(1-苄某吡咯烷-2-某^-2-((EV2-【3-2〇 甲氣基-4-(4-甲基-1H-味峻-1-基)笨基1乙嫌基丨-5.6,7,8-四氣 11，2,41三唑丨1.5-a】吡啶 根據實例124的方法從2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑_1_基）苯基]乙烯基}-8-(°比咯烷-2-基)-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三〇坐[i，5-a]0比11定（10毫克）獲得8-(1- τ基°比0各烧-2- 305 200916469 基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯 基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[1，5-3]吡啶的8毫克非鏡像異構 混合物。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRAL-PAK™ AD-H(2x25毫米；流動相：ι〇〇〇/0乙醇）分離非鏡像異構混合 5物而獲得26分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化合 物（M3毫克；>96%ee)。然後再一次藉由Daicel化學工業公 司製造的CHIRALPAKtmIB (2x25毫米；流動相：5〇%乙醇_ 己烷）分離AD-H管柱内19_5至23分鐘滯留時間的非鏡像異 構混合物而獲得7.5分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學 10 活性化合物（0_90毫克；>99% ee)、8分鐘滯留時間和正旋光 度的標題光學活性化合物（1_75毫克；>99% ee)及14分鐘滯 留時間和負旋光度的標題光學活性化合物（8.9毫克；99% ee)。 下列為AD-H管柱内具有26分鐘滯留時間之標題光學 15 活性化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 495[M++H] ； 'H-NMRiCDCIa) (5 (ppm)： 1.70~1.79(m, 2H), 1.84~2.35(m, 7H), 2.30(s, 3H), 2.91-2.98 (m, 1H), 3.02~3.09(m, 1H), 3.23(d, J=13.2Hz, 1H), 3.52(d, J= 13.2Hz, 1H), 3.57~3.64(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.99~4.08(m, 20 1H), 4.14~4.23(m, 1H), 6.91(s, 1H), 7.04(d, J=16.0Hz, 1H), 7.12~7.26(m，8H), 7.52(d, J=16.0Hz, 1H), 7.69(d, J=0.8Hz， 1H)。 下列為IB管柱内具有7.5分鐘滯留時間之標題光學活 性化合物的屬性值。 306 200916469 ESI-MS ； m/z 495[M++H] ； 'H-NM^CDCIb) 5 (ppm)： 1.25〜1.40(m, 1H), 1.55-2.02(m, 5H), 2.16~2.37(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.95〜3.03(m, 1H), 3.22〜3.30(m, 1H)，3.37(d, J=13.2Hz, 1H), 3.50〜3.60(m, 1H)，3.88(s，3H), 4.00〜4.11(m, 5 2H), 4.24~4.31(m, 1H), 6.92(s, 1H), 7.06(d, J=16.4Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.19(d, J=1.6Hz, 1H), 7.23(d, J=8.0Hz, 1H), 7.25〜7.40(m，5H), 7.52(d, J=16.4Hz, 1H), 7.70(d，J=1.6 Hz, 1H)。 下列為IB管柱内具有8分鐘滯留時間之標題光學活性 10 化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 495[M++H] ； 'H-NMRiCDCh) δ (ppm)： 1.70-1.79(m, 2H), 1.84-2.35(m, 7H), 2.30(s, 3H), 2.91-2.98 (m, 1H), 3.02-3.09(m, 1H), 3.23(d, J=13.2Hz, 1H), 3.52(d, J= 13.2Hz, 1H), 3.57-3.64(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.99~4.08(m, 15 1H), 4.14~4.23(m, 1H), 6.91(s, 1H), 7.04(d, J=16.0Hz, 1H), 7·12〜7.26(m, 8H), 7.52(d, J-16.0Hz, 1H)，7.69(d, J=0.8IIz, 1H)。 下列為IB管柱内具有14分鐘滯留時間之標題光學活性 化合物的屬性值。 20 ESI-MS ； m/z 495[M++H] ； 'H-NMRCCDC^) 5 (ppm)： 1.25〜1.40(m, 1H), 1.55〜2.02(m, 5H), 2.16〜2.37(m, 3H), 2.30(s，3H)，2.95〜3.03(m,lH),3.22〜3.30(m,lH),3.37(d, J=13.2Hz, 1H), 3.50〜3.60(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.00〜4.11(m, 2H), 4.24-4.31(m, 1H), 6.92(s, 1H), 7.06(d, J=16.4Hz, 1H), 307 200916469 7.16(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.19(d, J=1.6Hz, 1H), 7.23(d, J=8.0Hz, 1H)，7.25〜7.40(m, 5H), 7.52(d, J=16.4Hz，1H)， 7.70(d，J=1.6 Hz，1H)。 [0346] 5 實例134和135 合成赤式和鼓丨3-甲氣基-4-(4-甲基二 1H-味 基）茉基1乙嫌篡1^-苴1吡略烷_2-基)-5,6,7立_四111^ 三唑丨1,5-a〗吡啱 [式 103]
將溴苯（12微升）加入甲苯(3毫升)-二噚烷（1毫升）内獲 得自實例130、13卜132和133的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}_8十比咯烷-2-基)-5,6,7,8-四 氫[1，2,4]三唑[i，5-a]»比啶（15毫克）、三（二亞苄基丙酮）二鈀 15 (0)(7毫克）、雙（二苯膦)-1，1-聯二萘（10毫克)和第三丁氧化 納（13毫克）溶液。在i〇〇°c外部溫度之下將反應溶液授拌隔 夜。將三（二亞节基丙酮）二I巴(〇)(7毫克）、雙（二苯膦）-1,1-聯二萘（1〇毫克）、第三丁氧化鈉（13毫克)和溴苯（12微升)加 入反應溶液，及將反應溶液進一步加熱9小時。在反應溶液 20靜置冷卻之後，將醋酸乙酯加入反應溶液及分離有機層。 以食鹽水清洗形成有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減 壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析（載劑：chr〇mat〇_rexTM NH ; 308 200916469 洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統）純化形成殘留物而獲得10.3 毫克標題化合物的非鏡像混合物。 藉由LC-MS分離混合物。將飽和碳酸氫鈉溶液和醋酸 乙酯加入各形成的非鏡像異構物，及分離有機層。以食鹽 5 水清洗形成有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃 縮而獲得0.35毫克在LC-MS内具有短滯留時間的標題化合 物及0.25毫克在LC-MS内具有長滯留時間的標題化合物。 下列為LC-MS内具有短滯留時間之標題非鏡像異構物 的屬性值。 10 ESI-MS ; m/z 481[M++H]。 下列為LC-MS内具有長滯留時間之標題非鏡像異構物 的屬性值。 ESI-MS ; m/z 481[M++H]。 [0347] 15 實例 136、137、138和 139 合成(+)、、Μ和（-)-8-(6,6-二甲基四氳。比喃基 -2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）茉基】乙烯基1-5.6,7, 8-四氪丨1,2,41三唑丨1,5-al吡啶 [式 104]
309 200916469 合成2·(6·6-二甲基四氤吡喃·2_基）醋酸甲酯 將七水氣化鈽（812毫克）和碘化鈉（327毫克）加入乙腈 (10毫升）内藉由//以^?£^/以，34，1107〜1117 (1992)内所述 方法獲得的3-羥基-7-曱基-6-辛烯酸曱酯（4.06克)溶液，及在 5 回流下將反應溶液加熱10小時。使反應溶液靜置冷卻然後 在減壓下濃縮。將二乙鍵和12毫升的1當量鹽酸加入形成殘 留物’及分離有機層。將二乙鍵加入含水層，及分離有機 層。連續以水、飽和碳酸氫鈉溶液(ρΗ=9)、5%硫代硫酸鈉 溶液、水和食鹽水清洗混合有機層，於無水硫酸鎂上乾燥 10然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統）純化形成殘留物而獲得2.65克的標題化合 物。下列為化合物的屬性值。 'H-NMRCCDC^) δ (ppm) ： 1.08-1.48(m, 3H), 1.18(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.57-1.73(m, 3H), 2.34(dd, J=14.8, 6.0Hz, 15 1H), 2.48(dd, J=14.8, 7.2Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 3.94~4.02(m, 1H)。 [0348] 金成第二丁棊Ν’-丨5_氣-2_(6,6-二甲基四氤批啐_2_策）戊殖 基1甲酸腓 20 將正丁基鋰（己烷内2.64克分子溶液；1·1毫升）逐滴加 入THF(6毫升）内二異丙胺的溶液(〇 45毫升），及反應溶液在 -30 C搜拌15分鐘。將反應溶液冷卻至。將六甲基膦酸 醯胺（〇·75毫升）和THF(3毫升）内2-(6,6-二甲基四氫吡喃-2-基)醋酸甲酯（500毫克）的溶液連續逐滴加入反應溶液，及反 310 200916469 應溶液在相同溫度下攪拌20分鐘。將1-氣-3-碘丙烷(0.43毫 升）逐滴加入形成反應溶液。將反應溶液逐漸加熱，然後將 飽和氯化銨溶液加入反應溶液。將醋酸乙醋和水加入反應 溶液，及分離有機層。連續以1當量鹽酸、水、飽和碳酸氫 5 納溶液和食鹽水清洗形成有機層，於無水硫酸鎮上乾燥然 後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸 乙酯系統）純化形成殘留物而獲得278毫克的5-氣-2-(6,6-二 甲基四氫。比α南-2-基）戊酸甲酯。 根據實例113的方法從278毫克的5-氣-2-(6,6-二曱基四 10 氫吡喃-2-基）戊酸曱酯獲得39毫克的標題化合物。下列為化 合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 385[M++H] ； ^-NMRCCDCls) 5 (ppm)： 1.15-1.33(m, 1H), 1.21(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.36-1.57(m, 3H), 1.47(s, 9H), 1.58-1.98(m, 6H), 2.26~2.33(m, 1H), 3.48-15 3.62 (m, 2H)，3.63〜3.76(m, 1H), 6.39(brs, 1H), 8.17 和 8 dflf 欠 V>rc 1 〇
V-» · I V y Ό_ I»-» X LJ J J. Λ. Λ. J
[0349] 合成鹽酸5-氩-2-(6,6-二甲基四氪吡喃-2-基)戊酸肼 根據實例113的方法從39毫克的第三丁基N’-[5-氣 20 -2-(6,6-二甲基四氫吼喃-2-基）戊醯基]甲酸肼獲得36毫克的 標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 263[M+-HCl+H]。 [0350] 合成(+)、（+)、（_)和（-)-8-(6,6-二甲基四氪吡喃-2-基)-2-{(E) 311 200916469 -2-丨3-甲氣基_4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）笨基1乙烯基}-5,6,7, 8_四氪丨1,2,41三唑il,5-al吡啶 根據實例113的方法從獲的自實例1的雙鹽酸(E)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]丙烯基亞胺乙酯（47 5 毫克）和鹽酸5-氯-2-(6,6-二甲基四氫吡喃-2-基）戊酸肼（36 毫克）獲得5.2毫克8-(6,6-二曱基四氫吼喃-2-基）-2-{(E) -2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7, 8-四氳[1,2,4]三唑[1,5-a]。比啶的非鏡像異構混合物。藉由 Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAKTM IA (2x25毫米； 10 流動相：30%乙醇-己烷）分離非鏡像異構混合物而獲得13分 鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物（0.75毫 克）、14分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物 (0.21毫克）、16分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化 合物（0.13毫克）及24分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學 15 活性化合物（0.54毫克）。 下列為具有13分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 448[M++H] ； ^-NMRCCDCh) 5 (ppm)： 1.12(s, 3H), 1.14(s，3H)，1.30〜l_50(m, 3H), 1.60〜1.76(m, 20 2H), 1.73-2.00(m, 3H), 2.12~2.35(m, 2H), 2.30(d, J=0.8Hz, 3H), 2.93 (dd, J=11.6, 6.0Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 4.04~4.20(m, 3H), 6.91 (brs, 1H), 7.07(d, J=16.0Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.19(d, J=1.6Hz, 1H), 7.22(d, J=8.0Hz, 1H), 7.51(d, J=16.0 Hz, 1H)，7.69(d, J=1.2Hz, 1H)。 312 200916469 下列為具有14分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 448[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 1.15〜1.80(m, 6H), 1.19(s, 3H)，1.28(s，3H), 1·81 〜2.05(m， 5 2H), 2.10〜2.40(m, 2H), 2.30(s，3H)，3.12〜3.20(m, 1H), 3.88 (s，3H), 4.02〜4.40(m, 3H)，6.92(brs, 1H), 7.07(d, J= 16.0Hz， 1H), 7.17(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.21(d, J=1.6Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.52(d, J=16.0Hz, 1H)，7.70(s, 1H)。 下列為具有16分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 10 屬性值。 ESI-MS ； m/z 448[M++H] ； 'H-NMRCCDClj) (5 (ppm)： 1.15〜1.80(m, 6H), 1.19(s，3H), 1.28(s，3H), 1.81 〜2-05(m， 2H), 2.10~2.40(m, 2H), 2.30(s, 3H), 3.12~3.20(m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.02-4.40(m, 3H), 6.92(brs, 1H), 7.07(d, J= 16.0Hz, 15 1H), 7.17(dd, J-8.0, 1.6Hz, 1H), 7.21(d, J=1.6Hz, 1H), 7.22 (Λ T=8 HWv 1 7 ^Ί(Λ T=1 ^ 1 1 1 。 y W ^ %T KJ , Λ. Λ. ^ Λ. Λ. Λ. J ^ / %> X m \J Λ. Λ. ^ Λ. Λ. Λ. J ^ / · / V ^ j 下列為具有2 4分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ; m/z 448[M++H] ; h-NMRXCDCld 占（ppm): 20 1.12(s, 3H), 1.14(s，3H), 1.30〜1.50(m，3H)，1.60〜1.76(m， 2H), 1.73~2.00(m, 3H), 2.12~2.35(m, 2H), 2.30(d, J=0.8Hz, 3H), 2.93 (dd, J=11.6, 6.0Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 4.04-4.20(m, 3H), 6.91(brs, 1H), 7.07(d, J=16.0Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.19(d, J=1.6Hz, 1H), 7.22(d, J=8.0Hz, 1H), 313 200916469 7.51(d，J=16.0 Hz，1H), 7.69(d, J=l_2Hz, 1H)。 [0351] 實例140和141 合成(+)-2-{(E)-2-丨3-甲卑果_4_(4_甲某-1H-唓唑-1-基）茉基1 5 乙烯基}-7-苯基-6.7_二& -5H-吡咯丨1.2-bl丨1.2,41三唑和 (-)-2-{(E)-2-【3-甲金.1-4-0-甲基-1H-咪唑-1-基）茉基1乙烯 基卜7-苯基-6,7_:IUSH-吡略丨l,2-bm,2.41三唑 【式105]
10 合成4-氩-2-茉某丁醯 將己烷(28毫升）内丁基鋰的2_64克分子溶液在氮氣的 -78°C之下加入THF(15〇毫升）内苯基醋酸(5.07克）的溶液， 及反應溶液在-78°C攪拌20分鐘。反應溶液進一步在0X：攪 拌1小時。然後在0°C加入1-溴-2-氯乙烷(3.1毫升），及在室 15溫之下將反應溶液攪拌14小時。將醋酸乙酯和1當量鹽酸加 入反應溶液’及分離有機層。以飽和氣化鈉溶液清洗形成 有機層。於硫酸鎂上乾燥形成有機層然後在減壓下濃縮。 藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷_醋酸乙酯系統)純化殘 留物而獲得5_54克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 20 ^-NMR^DCh) (5 (ppm) ： 2.19~2.28(m, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H), 3.32〜3.40(m, 1H), 3 52〜3 58(m，1H)，3 92(dd, J= 8.0, 7.2Hz, 1H), 7.26〜7_37(m, 5H)。 314 200916469 [0352] 立主 r+V2-{(E)-2-[3-_£A^-4-(4-甲冬-m-啼喊-1-某）笨基1 工坪m 1篡-6,7-二氪-5H-吡略ri，2-bm.2-4】三唑杈 〇-7-{(们-2-【3-甲氮基_4_(4-甲苹_1H_咪唑-1-棊、装基1乙燼 3 ja-7-茉基-6.7_ 二齓-5H-吡略 pi?_h]丨 1,2,41 三唑 在0°C將草酸醢氣（1.56毫升）和DMF(1滴）加入二氯甲 烷(40毫升）内4-氣-2-苯基丁酸(2.28克）的溶液，及反應溶液 在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液而獲得4-氣-2-苯基丁醯氯。在〇°C將THF(l〇毫升）内4-氯-2-苯基丁醯氯的 溶:液加入THF(40毫升）内第三丁基。卡哇鹽（1.5克）和三乙胺 (7.8毫升）的溶液，及反應溶液在室溫下攪拌1小時。將反應 溶液加入飽和碳酸氫鈉溶液，接著以醋酸乙酯萃取。於硫 酸鎂上乾燥形成萃取物然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱 層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統)純化殘留物而獲得第 15彡丁基Ν，-(4-氣-2-苯丁醯基）曱酸肼(3_17克）。將醋酸乙酯 (50亳升）内4當量氯化氫的溶液加入第三丁基ν，_(4_氯-2-苯 丁酿基）甲酸肼(3_17克）。反應溶液在室溫下授拌1小時然後 在減壓下濃縮而獲得鹽酸4-氯-2-苯丁酸肼(2.52克^在室溫 下將乙醇(40毫升）内鹽酸4-氣-2-苯丁酸肼(2.52克)和三乙胺 20 (5·7毫升）的溶液加入乙醇(50毫升）内雙鹽酸(E)_3_[3_甲氧 基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）笨基]丙烯基亞胺乙酯（3 〇〇克） 和三乙胺（6.0毫升）的溶液，及反應溶液在8〇。〇攪拌24小 時。將反應溶液靜置冷卻至室溫然後在減壓下濃縮。將飽 和碳酸氫納溶液加入形成殘留物，接著以氣仿萃取。於硫 315 200916469 酸鎂上乾燥形成萃取物然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱 層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：庚烧-醋酸乙酯 系統）純化殘留物而獲得231毫克的消旋標題化合物。下列 為化合物的屬性值。 5 ESI-MS ； m/z 398[M++H] ； 'H-NMRiCDC^) 5 (ppm)： 2.29(d，J=0.4Hz，3H),2.67〜2.76(m,lH),3.20〜3.30(m，lH)， 3.87(s, 3H)，4·17〜4.25(m, 1H), 4.30〜4.38(m, 1H)，4.45(dd， J=8.8, 6.0Hz, 1H), 6.89~6.92(m, 1H), 7.08(d, J=16.0Hz, 1H), 7.14 〜7.38(m, 8H), 7.56(d, J=16.0Hz，1H), 7.69(d, J=1.2Hz, 10 1H) [0353] 藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IB(2x 25毫米；流動相：己烷：乙醇=7 :3)分離消旋標題化合物（16 毫克）而獲得3 2分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性 15 化合物(4毫克)及39分鐘滞留時間和負旋光度的標題光學活 性化合物（6毫克）。 [0354] 藉由實例140和141相同方法獲得下列化合物（表4)。 316 200916469 [0355] [表4] 實例 e3 資料：MS m/z 備註 142 Ν"ΝΓ1'Η M++H ： 432(ESI) 光學活性化合物(分離條件IA :乙 醇：22分鐘滯留時間，旋光度(+)) 143 •外 C! M++H : 432(ESI) 光學活性化合物(分離條件IA :乙 醇：27分鐘滯留時間，旋光度(-)) 144 M++H : 416(ESI) 光學活性化合物(分離條件IA :乙 醇：25分鐘滯留時間，旋光度(+)) 145 F M++H : 416(ESI) 光學活性化合物(分離條件IA :乙 醇：28分鐘滞留時間，旋光度㈠） 5 [0356] 藉由實例53和54相同方法獲得下列化合物（表5)。 317 [0357]200916469 【表5]
實例 e3 資料：MS m/z 備註 146 Μ++Η ： 414(ESI) 光學活性化合物(分離條件OJ-H : 己烷：乙醇=4 : 1 ; 20分鐘滯留時 間，旋光度㈠） 147 N，K^.,〇H Μ++Η ： 414(ESI) 光學活性化合物(分離條件OJ-H : 己烷：乙醇=4 : 1 ; 34分鐘滯留時 間，旋光度(+)) 148 Μ++Η : 432(ESI) 光學活性化合物(分離條件IA :己 烷：乙醇二4 : 1 ; 31分鐘滯留時間， 旋光度㈠） 149 M++H : 432(ESI) 光學活性化合物(分離條件IA :己 烷：乙醇=4 : 1 ; 47分鐘滯留時間， 旋光度(+)) 150 人、 M++H : 448(ESI) 光學活性化合物(分離條件IA :己 烷：乙醇=4 : 1 ; 35分鐘滯留時間， 旋光度(-)) 151 Ν·ί〇.、〇Η A M++H : 448(ESI) 光學活性化合物(分離條件IA :己 烷：乙醇=4 : 1 ; 39分鐘滯留時間， 旋光度(+)) 5 [0358]藉由實例65和66相同方法獲得下列化合物（表6)。 318 200916469 [0359]
實例 152 153 154 155 156 157 158 159 E3
資料：MS m/z 備註 M++H ： 423(ESI) M++H ： 423(ESI) M++H ： 441 (ESI) M++H ： 441 (ESI) M++H : 457(ESI) M++H : 457(ESI) M'+H ： 477(ESI) M++H ： 477(ESI) 光學活性化合物(分離條件IA :己 烷：乙醇=1 : 1 ; 15分鐘滯留時間， 旋光度(+)) 光學活性化合物(分離條件IA :己 烷：乙醇=1 : 1 ; 18分鐘滯留時間， 旋光度㈠） 光學活性化合物(分離條件ro :己 烷：乙醇=4 : 1 ; 28分鐘滯留時間， 旋光度㈠） 光學活性化合物(分離條件IB :己 烷：乙醇=4 : 1 ; 34分鐘滯留時間， 旋光度(+)) 光學活性化合物(分離條件IB :己 烷：乙醇=4 : 1 ; 23分鐘滯留時間， 旋光度㈠） 光學活性化合物(分離條件IB :己 烷：乙醇=4 : 1 ; 32分鐘滯留時間， 旋光度(+)) 光學活性化合物(分離條件IB :己 烷：乙醇=1 : 1 ; 10分鐘滯留時間， 旋光度㈠） 光學活性化合物(分離條件IB :己 烷：乙醇=1 : 1 ; 13分鐘滯留時間， 旋光度(+)) 5 [0360] 實例160和161 合成（-)-7- H-2-UE)-2-丨3-甲氣基-4_(4·甲基-1H-咪唑-1-基1 茉基1乙媾基丨-7-茉基-6,7-二氪-5Η-吡咯丨1.2-b】丨1,2,4〗三唑 和（+)-7-氟-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）茉 319 200916469
基1乙嫌農1-7-茉基-6.7-二氪-5H-吡略丨1.2-bl丨1,2.41三岫 [式 106J
在〇°C的氮氣下將DAST(0.11毫升）加入二氣甲烷（5毫 5 升）内合成自實例146和147的消旋2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-7-苯基-6,7-二氫-5H-吡 咯[l,2-b][l,2,4]三唑-7-醇（115毫克）溶液，及反應溶液在(TC 攪拌1小時。將飽和碳酸氫鈉溶液加入反應溶液，接著以醋 酸乙酯萃取。於硫酸鎮上乾燥形成萃取物然後在減壓下濃 10 縮。藉由石夕膠管柱層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶 劑：庚烷-醋酸乙酯系統）純化殘留物而獲得33毫克的消旋標 題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 416[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 2.30(s，3H), 3.10〜3_26(m, 1H)，3.28〜3.42(m, 1H)，3.88(s， 15 3H), 4.30~4.40(m, 1H), 4.44-4.53(m, 1H), 6.92(brs, 1H), 7.11(d, J= 16.0Hz, 1H), 7.15~7.26(m, 3H), 7.39~7.48(m, 3H), 7.54〜7.59(m, 2H)，7.64(d, J=16.0Hz，1H), 7.70(brs，1H)。 [0361] 藉由DaiceH匕學工業公司製造的CHIRALPAK：™ IB (2x 20 25毫米；流動相：己烷：乙醇=8 : 2)分離消旋標題化合物（33 毫克）而獲得32分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性 化合物（10毫克）及36分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學 320 200916469 活性化合物（ίο毫克）。 [0362] 實例162 合成（4-氟塞基)-{5-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-5 基）茉基1乙烯基^4H-丨1,2,41三唑-3-基}胺 [式10*7】
合成笫三丁基N’-UE)-3-丨3-甲氣基-4-f4-甲基-1Η-咪唑-1-基) 苯基1丙烯醢基丨甲酸肼
10 將HOBT(420毫克）和EDC(590毫克）連續地加入DMF (10毫升）内（E)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基] 丙烯酸(530毫克）、第三丁基咔唑鹽（271毫克）和IPEA(0.71 毫升）的溶液，及反應溶液在室溫下攪拌15小時。將醋酸乙 S旨和飽和碳酸氫納水加入反應溶液，及分離有機層。於無 15 水硫酸鎂乾燥形成有機層然後在減壓下濃縮。從醋酸乙酯 和乙醇的混合溶液再結晶形成固體而獲得668毫克的標題 化合物。下列為化合物的屬性值。 ^-NMRiCDCls) δ (ppm) ： 1.51(s, 9H), 2.30(s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.45(d, J=15.6Hz, 1H), 6.76(brs, 1H), 6.93(s, 1H), 20 7.09 (brs, 1H), 7.11(brd, J=8.0Hz, 1H), 7.25(d, J=8.0Hz, 1H), 7.65(d，J= 15.6Hz, 1H), 7.73(s，1H), 8.80(brs, 1H)。 321 [0363] 200916469 合成雙鹽酸(E)-3-丨3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-唑唾-i_甚^笑暮1 丙烯酸肼 將醋酸乙酯（3毫升）内4當量鹽酸的溶液加入醋酸乙酯 (5毫升）和甲醇（1毫升）内第三丁基n’-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-5甲基-111-咪°坐-1-基）苯基]丙烯醯基}曱酸肼(668毫克）的溶 液’及反應溶液在室溫下授拌2小時。藉由過渡收集反應溶 液内的固體沈澱物及以二乙醚清洗而獲得658毫克的標題 化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 273[M++H]。 10 [0364] 合成（4-氟笨基)-{5-UE)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲某-1H-嘁吔-1_ 基)笨基】乙烯基1-ί1·3·41碍二唑-2-篡1脖 在室溫下將ΤΕΑ(1.25毫升)加入DMF(15毫升）内雙鹽酸 (E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1Η-°米唑-1-基）苯基]丙烯酸肼 15 (771毫克）的溶液’及反應溶液在室溫下攪拌1〇分鐘。在室 溫下將4-氟苯基異氰酸鹽（0.26毫升）加入反應溶液，及反應 溶液在室溫下擾拌1小時。將反應溶液加入冰水中液。藉由 過濾分離產生固體，以水和二乙醚清洗然後在6〇。(：乾燥3小 時。在室溫下將氧氣化磷（15毫升)加入形成固體，及反應溶 20 液在回流下加熱3小時。使反應溶液靜置冷卻至室溫然後在 減壓下濃縮。將飽和破酸氫鈉溶液加入殘留物。藉由過渡 分離產生固體，以二乙醚清洗然後在6(TC乾燥1小時而獲得 820¾克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 392[M++H]。 322 200916469 [0365] 合成(4-氟茉基)-{5·{(Ε)-2·丨3-甲氩某-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基1乙烯基1-4H-丨1上41三唑-3-基}胺 將醋酸（10毫升）和醋酸銨（6.8克）加入（4-氟苯基）-{5-- 5 {(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}- . [1,3,4]哼二唑-2-基}胺（692毫克），及反應溶液在150°(：攪拌 12小時。使反應溶液靜置冷卻至室溫然後在減壓下濃縮。 將飽和碳酸氫鈉溶液加入形成殘留物，接著以氯仿萃取。 將分離期間產生的不溶物加入形成萃取物，及進一步加入 10 THF和乙醇而形成混合溶液。在減壓下濃縮該混合溶液及 以醋酸乙酯和二乙醚固化而獲得372毫克的標題化合物。下 列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 391[M++H] ； !H-NMR(DMSO-d3) δ (ppm)： 2.16(s，3H),3.91(s，3H),7.04〜7.19(m，4H)，7.27〜7.30(m, 15 1H), 7.36〜7.48(m, 2H), 7.51(s，1H), 7.57〜7.64(m, 2H), 7.80 (s，1H)。 s j [0366] 實例163 合成8-(4-齓茉基)-3-UE)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-20 基)苯基1乙媾基二氪-8H-丨1,2,4丨三唑丨4,3-al嘧啶-7-酮 丨式108]
F
323 200916469 舍成Ν·-(4-氟苯革)-ΐν-{5-{(Ε、-2-丨3-甲金年 _4-(4-甲某-1Η-, 嗤-1-棊)苯基丨乙婦基卜丨I·3,4】噚二唑Hi两嫌醯胺 在室溫下將ΤΕΑ(0·07毫升）加入二氣曱烷（3毫升）和 5 THF(2毫升）内合成自實例162的(4-氟苯基)-{5-{(Ε)-2-[3-甲 氧基-4-(4-曱基-1Η-咪嗤小基）苯基]乙烯基Η134Η二唾 -2-基}胺（100毫克）懸浮液。在〇t將氣化丙稀酸(〇〇3毫升) 加入反應溶液，及反應溶液在室溫下攪拌2小時。在室溫下 將TEA(0.08毫升）和氯化丙烯酸(〇 〇4毫升）加入反應溶液， 10及反應溶液在室溫下攪拌2小時。進一步加入DMF(〇5毫 升）、乙腈(0.5毫升）、DMAP(2毫克）、TEA(〇 〇8毫升)和氣化 丙烯酸(0_04毫升）及反應溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓 下濃縮反應溶液。將醋酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液加入殘 留物’及分離有機層。於硫酸鎂上乾燥形成有機層然後在 15減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚院-醋酸乙酿 系統’然後醋酸乙酯-甲醇系統)純化殘留物而獲得22毫克的 標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 446[M++H]。 [0367] 20 合成8-(4-氟笨基)-3-{(E)_2]3-甲氣基_4-(4_甲華_m_喃峰 某)茉基1 2* 嫌基二 三咬痛 n^_7_gg 將醋酸（1毫升）和醋酸銨（0.11克）加入N-(4-氟苯基） -N-{5_{(E)-2-[3-甲氧基_4-(4-甲基-1H-咪唑q•基）苯基]乙稀 基}-[1，3,4]哼二唑-2-基}丙烯醯胺(22毫克），及反應溶液在 324 200916469 150°C攪拌6小時。使反應溶液靜置冷卻至室溫然後在減壓 下濃縮。將飽和碳酸氫鈉溶液加入形成殘留物，接著以氯 仿萃取。於硫酸鎂上乾燥形成萃取物然後在減壓下濃縮。 藉由石夕膠管柱層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑： 5庚烧_醋®文乙s曰糸統，然後醋酸乙酯-甲醇系統）純化殘留物 而獲得1毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 445[M++H] ； lH-NMR(CDCl3) (5 (ppm): 2.30(s, 3H), 3.16(t, J=6.8Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 4.39(t, J= 6.8Hz, 2H), 6.85(d, J=16.0Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.12~7.29(m 10 5H), 7.33〜7.40(m，2H)，7.59(d, J=16 〇Hz，1H)，7 73(d， J=1.2Hz，1H)。 [0368] 實例164 金成4-(4_氣苯基i^(E)_2_[3_甲金篡-4-M- y养_川_,必— 15 篡)塞基1乙烯某
[式109】
將DMF(3毫升)和TEA(〇_〇6毫升)加入合成自實例162的 (4_氟苯基Η5-{(Ε)·2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-哺峻小基）笨 20基]乙稀基}-4Η-Π，2,4]三峻_3_基}胺(44毫克）溶液，及反應 溶液在室溫下授拌1〇分鐘。在室溫下將氯化丙稀酸(〇〇1毫 升）加入反應溶液，及反應溶液在室溫下攪拌1小時及在6〇 325 200916469 °C攪拌2小時。在60°C將ΤΕΑ(0.03毫升）和氯化丙烯酸(0.01 毫升）加入反應溶液，及反應溶液在60°C攪拌4小時。使反 應溶液靜置冷卻至室溫然後以醋酸乙酯稀釋及以飽和碳酸 氫納溶液和飽和氣化鈉溶液清洗。於硫酸鎂上乾燥形成有 5 機層然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（載劑： ChromatorexTMNH ;洗脫溶劑：庚烧-醋酸乙S旨系統，然後 醋酸乙酯-曱醇系統）純化殘留物而獲得6毫克的標題化合 物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 445[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 10 2.29(d, J=0.8Hz, 3H), 3.23(t, J=7.2Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 4.47(t, J= 7·2Ηζ, 2H), 6.90〜6.92(m, 1H), 6.94(d, J=16.0Hz, 1H), 7·11 〜7.15(m, 2H), 7.19〜7.27(m, 3H), 7.33〜7.38(m， 2H)，7.46(d, J=16.0Hz, 1H)，7.70(d，J=1.2Hz，1H)。 [0369] 15 實例165 合成8-(4-氟塞基)-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-某)茱基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氫-4H-1.3,3a-8-四氮天麄油烴 【式110]
20 在室溫下將60%氫化鈉（10毫克）加入DMF(3毫升）内合 成自實例162的（4-氟苯基)-{5-{(E)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-4Η-[1,2,4]三唑-3-基}胺（47.5 326 200916469 *克）溶液，及反應溶液在室溫下攪拌10分鐘。在室溫下將 14-二溴丁烷(0_02毫升）加入反應溶液，及反應溶液在室溫 下攪拌2小時。在室溫下將60%氫化鈉（5毫克）加入反應溶 液，及反應溶液在室溫下攪拌2小時。在〇°c下將飽和氯化 5叙’谷液加入反應溶液，接著以醋酸乙醋萃取。以飽和碳酸 虱鈉〉谷液及飽和氣化鈉溶液清洗形成萃取物。於硫酸鎮上 乾燥形成有機層然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（裁 劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統， 然後醋酸乙酯-甲醇系統）、矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚燒_ 10醋酸乙酯系統，然後醋酸乙酯-曱醇系統)及藉由Daicel化學 工業公司製造的CHIRALPAKtmIA(2x25毫米；流動相：乙 醇）純化殘留物而獲得14毫克的標題化合物。下列為化合物 的屬性值。 ESI-MS ； m/z 445[M++H] ； 'H-NMR^DClj) 5 (ppm): 15 1.94〜2.06(m, 4H)，2.29(s，3H)，3.69〜3.76(m，2H), 3.85(s， 4.23~4.30(s, 3H), 6.89-6.95(m, 2H), 7.00--7.06(m, 2H) 7.10~7.22(m, 5H), 7.40(d, J=16.0Hz, 1H), 7.68(d, J=0.8Hz 1H) 〇 [0370] 20實例166和167 金J>(-)-2-nE)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-寺唑_ι·篡）y X*嫌卷}-7-笨基·5,6,7,8·四氫丨1,2,41三嗤丨lj-al吼咬和（+)二 3-·ί(Ε)_2-【3-中氧基-4-(4-甲基-1H-味哇-1-养）竿基1已嘴 ^1-7-策基-5.6,7,8四氤【1·2·41三唑【1,5-al吡蠄 327 200916469 [式111】
合成5-羥基-3-笼1戍酸肼 在室溫下將肼單水合物（16毫升）加入乙醇（3毫升）内4_ 5苯基四氫°比喃_2_酮（573毫克；CAS登錄號碼61949-75-5)的 /谷液，及在回流下將反應溶液加熱3小時。使反應溶液靜置 冷卻至室溫然後在減壓下濃縮。將飽和碳酸氫鈉溶液加入 形成殘留物，接著以氣仿萃取。於硫酸鎂上乾燥形成萃取 物然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：醋酸 10乙酯-甲醇系統)純化殘留物而獲得492毫克的標題化合物。 下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 445[M++H] ； 'H-NMRCCDC^) 5 (ppm)： 1.94〜2.06(m, 4H)，2.29(s，3H), 3.69〜3.76(m, 2H)，3.85(s， 3H)，4.23〜4.30(s，3H),6.89〜6.95(m，2H)，7.00〜7.06(m，2H)， 15 7.10〜7.22(m, 5H), 7.40(d，J=16.0Hz，1H), 7.68(d，J=0.8Hz, 1H)。 [0371] 金成2-(4-氮-2-芏丁基）-5_{(E)-2-丨3·甲金篡-4-M-甲某-1H-玺唑-1-基）茉某1乙烯基丨-丨1.3.41碍二唑 20 在室溫下將ΙΡΕΑ(2·0毫升）、（E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）苯基]丙烯酸(600毫克）和BOPC1(0.71克）加 入二氯曱烷(20毫升）内5-羥基-3-苯基戊酸肼(492毫克）的溶 328 200916469 液:及反應办液在室溫下授拌7小時。將水加入反應溶液， 接著乂氯仿萃取卩飽和碳酸氫納溶液清洗形成萃取物。 於硫酸鎮上乾燥形成有機層然後在減壓下濃縮。在室溫下 將氧氯化知（10毫升)加入形成殘留物及反應溶液在回流下 5加熱1_5小日可。使反應溶液靜置冷卻至室溫然後在減塵下浪 縮。將飽和碳酸氫鈉溶液加入殘留物，接著以醋酸乙醋萃 取於石胤酉义鎂上乾燥形成萃取物然後在減壓下濃縮。藉由 石夕膠言柱層析（載劑：ChlOmatQrexTMNH ;洗脫丨容劑：庚炫 醋酸乙醋系統）純化殘留物而獲得445毫克的標題化合物。 10下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 449[M++H]。 [0372] 金成㈠_2_{(E)_m_甲氧棊甲基_1H哞唑小苓）笮早I A稀基四氫丨I,2,4丨三咍丨1卜叫叫一咬和（+)_ 15 甲基-1H-咪唑-1D苹半〗乙嫌 基卜7_苯基iLHs-四氤〖1丄4丨三唑丨13;叫咐‘碴 將醋酸（5毫升）和醋酸敍（1.2克）加入2-(4-氣_2-苯丁 基)-5-{(E)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯 基}-[1，3,4]噚二唑(224毫克），及反應溶液在i5(TC授拌π小 2〇時。使反應溶液靜置冷卻至室溫然後在減壓下濃縮。將飽 和碳酸氫鈉溶液加入形成殘留物，接著以醋酸乙§旨萃取。 於硫酸鎂上乾燥形成萃取物然後在減壓下濃縮。藉由碎膠 官柱層析（載劑：ChromatorexTMNH;洗脫溶劑：庚烷_醋酸 乙酯系統）純化殘留物而獲得115毫克的消旋標題化合物。 329 200916469 下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 412[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) (5 (ppm)： 1.27-2.44(m, 2H), 2.30(d, J=0.8Hz, 3H), 3.00~3.11(m, 1H), 3.25~3.37(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.17~4.26(m, 1H), 4.27-4.35 5 (m, 1H), 6.91 〜6.94(m, 1H)，7.08(d, J=16.4Hz, 1H)，7.15〜 7.32(m, 6H), 7.35〜7.40(m, 2H)，7.55(d, J=16.4Hz，1H), 7.70(d, J=l_6 Hz，1H)。 [0373] 藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IA 10 (2x25毫米；流動相：己烷：IPA=1 : 4)分離消旋標題化合 物（26毫克）而獲得25分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學 活性化合物（10毫克）及29分鐘滯留時間和正旋光度的標題 光學活性化合物（6.6毫克）。 [0374] 15 實例168和169 合成（+)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶 -2-某1乙嫌基1-8-(3.4.5-三氱策基)-5·6·7·8-四金.丨1,2,41三唑 【l，5-alΒ比咬和甲氣基-5-(4-甲基-1Η-味嗤-1_ 基）吡啶_2_基1乙烯基丨-8-(3,4,5-三氟茉基）-5,6,7,8-四氩 20『1.2.41三唑丨1,5-al吡啶 [式112】
330 200916469 合成6-氣-2-甲氮基-3-硝基Μ 在〇。〇將甲氧化鈉(之^幻加入丁^^刚毫升…2/-*1^ -3-硝基吡啶（10克）的溶液，及反應溶液在室溫下攪拌丨3小 時。將飽和氯化銨溶液和醋酸乙酯加入反應溶液’及分離 5有機層。以食鹽水清洗形成有機層，於無水硫酸鎂上乾炼 然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚炫_ 醋酸乙酯系統)純化殘留物而獲得6.49克的標題化合物。下 列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 189[M++H]。 10 [0375] 合成(E)-3-(6-甲氯基-5-硇某吡啶-2-臬）芮烯酸乙酯 將醋酸鈀(386毫克）、2-(二第三丁基膦）聯苯（1.03克）、 三乙胺（9.59毫升）和丙烯酸乙酯（18.6毫升）加入DMF(100毫 升）内6-氣-2-甲氧基-3-硝基°比咬(6.49克）的溶液。在120°C氮 15 氣下將反應溶液攪拌2小時然後靜置冷卻至室溫。在減壓下 濃縮反應溶液。將水和醋酸乙酯加入形成殘留物，及分離 有機層。以水和食鹽水清洗形成有機層，於無水硫酸鈉上 乾燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚 炫-醋酸乙醋系統）純化殘留物及從庚烧結晶而獲得2.1克的 2〇 標題化合物。下列為化合物的屬性值。 1H-NMR(CDC13) (5 (ppm) ： 1.37(t, J=7.6Hz, 3H), 4.15(s, 3H), 4.30(q, J=7.6Hz, 2H), 7.00(d, J=16.〇Hz, 1H), 7.09(d, j=8.4 Hz, 1H), 7.56(d, J=16.0Hz, 1H), 8.28(d, J=8.4Hz, 1H)° [0376] 331 200916469 合$(F)-3-(5-胺基_6·甲氧吡嘧_2·基）丙嫌酸乙醋 將鐵(3.72克)和氯化銨(7.13克)加入乙醇（1〇〇毫升)和水 (20毫升）内（E)-3-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基）丙烯酸乙酯 (2.1克）的溶液。反應溶液在l〇〇°C攪拌1小時然後靜置冷卻 5 至室溫。通過西來特過濾反應溶液。加入醋酸乙S旨及分離 有機層。以飽和碳酸氫鈉水和食鹽水清洗形成有機層，於 無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析 (洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統）純化殘留物而獲得1.85克 的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 10 'H-NMRCCDCls) δ (ppm) ： 1.33(t, J=7.2Hz, 3H), 4.01(s, 3H), 4.07(brs, 2H), 4.25(q, J=7.2Hz, 2H), 6.71(d, J=15.6Hz, 1H), 6.78(d, J=7.6Hz, 1H), 6.84(d, J=7.6Hz, 1H), 7.51(d, J=15_6 Hz, 1H)。 [0377] 15 合成(E)-3-丨6-甲氣基-5-(4_甲基_1H-喊嘁-1-基)吡啶-2-11¾ 烯酸乙睦 在〇°C將製備自醋酸酐（6.29毫升）和甲酸(9.42毫升）的 混合溶液逐滴加入THF(30毫升）内（E)-3-(5-胺基-6-甲氧吡 啶-2-基）丙烯酸乙酯（L85克）的溶液。反應溶液在室溫下攬 20拌1小時然後逐滴加入冰水内。加入醋酸乙酯及分離有機 層。以飽和碳酸氫鈉水和食鹽水清洗形成有機層，於無水 硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。接著，將碳酸鉋（4.87 克）、峨化鉀（124毫克)和氯丙酮（1·23毫升）加入DMF(20毫并) 内殘留物的溶液，及反應溶液在室溫下攪拌12小時。將冰 332 200916469 水和醋酸乙酯加入反應溶液，及分離有機層。以水和食鹽 水清洗形成有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃 縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷_醋酸乙酯系統）純 化殘留物而獲得粗產物。接著’將醋酸錢（2 88克）加入醋酸 5 (4.28毫升）内形成化合物的溶液，及反應溶液在130°C攪拌1 小時。使反應溶液靜置冷卻至室溫。加入冰水和醋酸乙龜 及分離有機層。以飽和碳酸氫鈉水和食鹽水清洗形成有機 層’於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管 柱層析（洗脫溶劑：庚烧·醋酸乙酯系統）純化殘留物而獲得 10 1.50克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 'H-NMRiCDC^) δ (ppm) ： 1.36(t, J=7.2Hz, 3H), 2.30(^ J= 0.8Hz, 3H), 4.07(s, 3H), 4.29(q, J=7.2Hz, 2H), 6.95(d, 15.6Hz, 1H), 6.80(d, J=8.0Hz, 1H), 7.54(d, J=8.0Hz, 1H) 7.58(d，J=15.6Hz, 1H), 7.83(d, J=〇.8Hz，1H)。 15 [0378] 合成fE)-3-丨6-甲氣基-5-f4-甲基-1H-嗦唑-1-基)吡啱， 烯酸 將5當量氫氧化鈉溶液(4毫升）加入甲醇（1〇毫升）和 THF(6毫升）内（E)-3-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑小基比 20 咬-2-基]丙稀酸乙酯（1.5克）的溶液。反應溶液在室溫下授掉 2小時，然後將5當量鹽酸(5毫升)加入反應溶液。過濾產生 的沈澱物及以THF清洗而獲得755毫克的標題化合物。下列 為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 260[M++H] ； 'H-NM^DMSO-ds) δ (ppm). 333 200916469 2.16 (s，3H), 3.99(s, 3H), 6.81(d，J=16.0Hz, 1H)，7.27(s, 1H) 7.42(d, J=8.0Hz, 1H), 7.57(d, J=16.0Hz, 1H), 7.89(d, j=8 〇 Hz, 1H), 7.94(s, 1H)。 [0379] 5 合成1-胺基-343.4.5-三氟苯基)哌啶 根據實例2 0和21的方法從3,4,5 -三氟苯基醋酸（1丨克）_ 得6.6克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 245[M++H]。 [0380] 10 合成（E)-3-丨6-甲氮基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-某、 某1-N-丨2-氣代-3-(3.4·5-三氱茉基)哌啶-1-基1丙烯醢$ 將EDC(667毫克）、ΗΟΒΤ(470毫克）和IPEAU.Oi 毫升) 加入DMF(10毫升）内（E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-。米 基)吡啶-2-基]丙烯酸(300毫克)和1-胺基-3-(3,4,5-三氣笨美) 15 哌啶-2-酮(368毫克）的懸浮液。反應溶液在室溫下授掉15 4' 時。然後將水和醋酸乙酯加入反應溶液，及分離有機層。 以食鹽水清洗形成有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在咸 壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：醋酸乙酷-曱醇系 統）純化殘留物而獲得508毫克的標題化合物。下列為化人 20 物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 486[M++H]。 [0381] 合成（+)-2_{(Ε)-2·『6-甲氳基-5-(4-甲華-1H-寸 -2-基〗乙烯基卜8-(3.4.5-三氤茇某 334 141 200916469 基基1乙烯基}-8-(3·4·5_ΐΙΙ苯篡）_ς」6 7 四氫 唑丨1.5-al吡啱 將氧氯化磷(5宅升)加入(e)-3-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-< 5咪唑-1_基)吡啶_2_基]_N_[2-氧代-3-(3,4,5-三氟笨基)哌啶-i- 基]丙烯醯胺(508毫克）。反應溶液在12(TC攪拌1小時然後在 減下’辰縮。接著，將醋酸錄(2.43克)加入醋酸(5亳升）内殘 留物的溶液，及反應溶液在15(TC攪拌2小時。使反應溶液 靜置冷卻至室溫然後在減壓下濃縮。將飽和碳酸氣鈉水和 1〇醋酸乙酯加入形成殘留物，及分離有機層。以食鹽水、、青洗 形成有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉 由石夕膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統）純化殘留 物而獲得標題化合物的消旋物。藉由Daicel化學工業公司製 造的CHIRALCELTMOD-H(2x25毫米；流動相：乙醇>分離 ^ 形成消旋物而獲得6分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學 活性化合物（108.8毫克；>99% ee)及8分鐘滯留時間和負旋 光度的標題光學活性化合物（104.8毫克；>99% ee)。 下列為具有6分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 467[M++H] i ^-NMRiCDCls) 5 (ppm)： . 2〇 1.99〜2.06(m，1H)，2.11〜2.22(m, 2H)，2.29(d, J=1.2Hz，3H)， 2.34〜2.40(m，lH)，4.05(s,3H)，4.25〜4.31(m，3H)，4.39〜4.45 (m, 1H)，6.81(dd，J=8.0, 6.4Hz, 2H)，6.94(d，J=8.〇Hz, ih)， 6.95 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.45(d, J=15.2Hz, 1H), 7.47(d, J= 8.0Hz，1H)，7.64(d, J=15.2Hz，1H)，7.76(d, J=1.2Hz, in)。 335 200916469 下列為具有8分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 467[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) (5 (ppm)： 1.99-2.06(m, 1H), 2.11~2.22(m, 2H), 2.29(d, J=1.2Hz, 3H), 2.34〜2_40(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.25~4.31(m, 3H), 4.39-5 4.45(m, 1H), 6.81(dd, J=8.0, 6.4Hz, 2H), 6.94(d, J=8.0Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.45(d, J=15.2Hz, 1H), 7.47(d, J=8.0Hz, 1H), 7.64(d, J=15.2Hz, 1H), 7.76(d，J=1.2Hz, 1H)。 [0382] 實例170和171 10 合成（+)和（-)-8-(3,4-二氟茉基KM(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氩丨1,2,41三 吐咬 [式113】
15 利用實例168和169相同方法從(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]丙烯酸（600毫克）和1-胺基 -3-(3,4-二氟苯基）哌啶-2-酮(471毫克）獲得242毫克的消旋 標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 449[M++H] ； 1H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 20 2.00〜2.25(m, 3Η), 2.29(s, 3Η), 2.31 〜2.41(m, 1Η), 4.05(s, 3H)，4.27〜4.32(m，3H)，6.87〜6.91(m,lH)，6.93〜6.95(m,2H), 6.97~7.00(m, 1H), 7.09-7.16(m, 1H), 7.45(d, J=15.6Hz, 1H), 336 200916469 7.46(d, J=7.2Hz, 1H), 7.64(d, J=15.6Hz, 1H), 7.76(d, J=1.6
Hz, 3H)。 藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALCEL™ IB (2x 25毫米；流動相：乙醇）分離消旋標題化合物而獲得13.5分 5鐘和正旋光度的標題光學活性化合物（1〇〇毫克）及20.0分鐘 滞留時間和正旋光度的標題光學活性化合物（94毫克）。 [0383] 實例172和173 合成（+)-8-(4-氱茉基)-2_{(E)-2-丨6-甲氣某-5-(4-10 嗅-1-基）吡啶.2-基1乙烯基}-5,6,7,8-四氤丨 吼咬和(-)-8-(4-氣笨基)-2-{(E)-2-[6-甲氣基-5-(4-甲布1 η . 咪唑-1-基)吡啶-2-基1乙烯基卜5,6,7.8-四氳丨 吡啶 [式114】
合成1-胺基_3_(4_氣笨基)旅咬-2-8^ 根據實例20和21的方法從4-氟笨基醋酸(6克）獲得3 6 克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 209[M++H]。 20 合成（+)-8-(4-氣笨基)-2-{(E)-2-丨6- y | 嗤-1·基）11比咬-2-基1乙嫌基丨-5,6,7,8-to氣η 2 41 王-氧基甲棊 吡啶和氱茉基 337 200916469 咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基卜5,6,7,8-四氳丨1,2,41三唑丨1，5 -a】p比咬 根據實例168和169的方法從(E)-3-[6-曱氧基-5-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]丙烯酸（150毫克）和1-胺基-3-(4-5 氟苯基)哌啶-2-酮（181毫克)獲得標題化合物的消旋物。藉由
Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IB (2x25毫米； 流動相：己烷：乙醇二1 : 1)分離形成消旋物而獲得18分鐘 滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物（6.2毫克； >99% ee)及42分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化 10 合物（5.5毫克；>99% ee)。 下列為具有18分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 431[M++H] ； ^-NMRiCDClg) 5 (ppm)： 2.01〜2.10(m,2H),2.16~2.22(m,lH)，2.29(s,3H)，2_33〜2.38 (m, 1H)，4.04(s, 3H)，4.27〜4.35(m, 3H)，6.93(d, J=8.0Hz， 15 1H)，6.94(s，1H), 6.99〜7.05(m, 2H), 7.08〜7.12(m，2H)，7.45 (d, J= 15.6Hz, 1H), 7.46(d, J=8.0Hz, 1H), 7.64(d, J=15.6Hz, 1H), 7.76(s, 1H)。 下列為具有4 2分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 431[M++H] ； 'H-NMRiCDC^) (5 (ppm)： 20 2.01-2.10(m, 2H), 2.16~2.22(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.33-2.38 (m, 1H), 4.04(s，3H), 4.27〜4.35(m, 3H), 6.93(d, J=8.0Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 6.99〜7.05(m, 2H), 7_08〜7.12(m, 2H), 7.45 (d, J= 15.6Hz, 1H), 7.46((1, J=8.0Hz, 1H), 7.64(d, J=15.6Hz, 1H), 7.76(s，1H)。 338 200916469 [0384] 實例174和175 金成（-)_8-(3-氣_4·氟苯基)-2_{(1^_2_丨6_甲氣基·5_(4_甲農 咪峻-1-基）吼啶_2_棊】乙烯臬15,6,7 8四氳丨i,2 4】三唑 Ll，5_a]啦啶和（+)-8_(3·氩举笮基）2_UE)·2丨6甲氳篡 甲基-1HK1-基）m某丨乙媾基}_5678_四氤 [1,2, 41 三唑[1,5-al吡啶 [式 115]
1〇 合成I-胺基-3-(3-氣-4-氣笨美)旅吩_2_aa 根據實例20和21的方法從3-氣_4_氟苯基醋酸(5.0克)獲 得標題化合物(2.8克）。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 243[M++H] [0385] 15合成（-)-8-(3-氮-4-氟笨基）-2-{(E1-2_丨6-甲氣基-5-(4-甲某· 唑-1-基)吡啶-2-基】乙烯基υ·6Ί7,8-四氪丨1,2.41三唑 [l，5-al吡啶釦 H~V8-(3-氯-4-氟苯某、_2-{(Ε)-2·【6-甲氣某-5-(4-肀基·1Η-咪唑-1-基)吡啶-2-篡丨乙烯某丨-5.6,7,8-四frM.2. 4】三唑丨1.5-al吡啶 20 根據實例168和169的方法從i_胺基_3-(3-氯-4-氟苯 基）0辰°定-2-酮（100毫克）和（E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]丙烯酸（200毫克）獲得標題化合物 339 200916469 的消旋物（30毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAKTMAD-H(2x25毫米：流動相：80%乙醇-己烷； 流速：10毫升/分鐘）光學解析該消旋物以分離19分鐘滯留時 間和正旋光度的標題光學活性化合物（13.6毫克）及23分鐘 5 滯留時間和負旋光度的標題光學活性化合物（13.6毫克）。下 列為具有23分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的屬性 值。 'H-NMRCCDCb) δ (ppm) ： 1.96-2.26(m, 3H), 2.26-2.44 (m, 1H), 2.29(s, 3H), 4.05(s, 3H), 4.30(t, J=6.0Hz, 3H), 10 6.95(d，J=8.0Hz，1H), 6.96(s, 1H)，7.00〜7.06(m，1H)，7.12(t， J=8.0 Hz, 3H), 7.20(dd, J=2.4, 6.8Hz, 1H), 7.46(d, J=16Hz, 1H), 7.47(d, J=8.0Hz, 1H), 7.65(d, J=16Hz, 1H), 7.77(d, J=1.6Hz, 1H)。 ESI-MS ; m/z 465[M++H]。 15 具有19分鐘滯留時間和正旋光度之標題光學活性化合 物的屬性值相當於(-)-異構物的值。 [0386] 實例176和177 合成（-)-8-(4-氣-3-氣笨基）-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基 20 -1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基卜5,6,7,8-四氪丨1,2,4ΐ三唑 『1，5-组〗||比咬和（+)-8-(4-氣-3-氣笨基)-2-{(£)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1Η-咪唑-1-基)吡啶-2-基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氪丨1,2, 41三嗤丨l,5-ala比咬 [式 116] 340 200916469
厶成1-胺基-3-(4-氢-3-氪茉某)哌啶-2:里 根據實例20和21的方法從4-氯-3-氟苯甲醛(5.0克)獲得 標題化合物（940毫克）。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 243[M++H]。 [0387] 厶成氳-3-金.芏某）·2-((Ε)-2·[6·甲氣某_5_(4·甲甚 -1Η-崃唑-1-基）吡啶-2-基1乙嬙篡1-5.6,7,8-四氤丨1,2,41三峰 【1.5-al吡啶和（+)-8-(4-氩-3-氱茉某)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-10 M-甲某-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基I乙烯基卜5.6/7,8-四氪丨1.2, 41三啥丨 根據實例168和169的方法從1-胺基-3-(4-氣-3-氟苯基) 0底咬-2-酮（200毫克）和（E)-3-[6-甲氧基- 5-(4-甲基“Η-咪 唑-1-基）吡啶-2-基]丙烯酸（477毫克）獲得標題化合物的 15 消旋物（300毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAK：™ IB (2x 25毫米；流動相：乙醇；流速：1〇 毫升/分鐘）光學解析該消旋物以分離15分鐘滞留時間和正 旋光度的標題光學活性化合物(91毫克）及23分鐘滯留時間 和負旋光度的標題光學活性化合物（82毫克）。下列為具有23 20 分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的屬性值。 W-NMI^CDCh) <5 (ppm) : 1.96〜2.32(m，3H), 2.29(s， 3H)，2.32〜2.44(m，1H)，4.05(s, 3H)，4.24〜4.36(m, 3H)， 341 200916469 6.88〜7.00(m,4H),7.37(t，J=7.2Hz,lH)，7.46(d,J=15.6Hz， 1H), 7.47(d, J-7.2Hz, 1H), 7.65(d, J-15.6Hz, 1H), 7.70(s, 1H)。 ESI-MS ; m/z 465[M++H]。 5 具有15分鐘滯留時間和正旋光度之標題光學活性化合 物的屬性值相當於(-)-異構物的值。 [0388] 實例178和179 合成（-)-8-(2,4,5-三氟茉基丨6-甲氣基-5-(4-甲基 10 -1H-咪唑-1-基）吡啶-2·基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑 il.5-al吼咬和（+1-8-(2.4.5-三氟茉基）-2-{(E)-2-『6-甲氣基 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1·基）吡啶-2-基1乙烯基i-5,6,7,8-四氩 ί1.2·41三唑【1.5-al吡啶 [式 11*7]
15 合成1-胺基-3-(2,4,5-三氟苯基)哌啶-2-酮 根據實例20和21的方法從2,4,5-三氟苯基醋酸（5.0克) 獲得標題化合物(2.4克）。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 245[M++H]。 20 [0389] 合成（-)-8-(2,4,5-三氟茉基）-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氩丨1上41三唑 342 200916469 il.5-al 吡啶和（+)-8-(2.4.5_ 三氟茉基）-2-UE)-2-[6-甲氣基 -5-(4-甲基-1H_咪唑-1-基）吡啶-2-基】乙烯基i-5,6,7,8-四氲 【1,2,41三唑【1,5-al"比啶 根據實例168和169的方法從1-胺基-3-(2,4,5-三氟苯 5 基）哌啶-2-酮（200毫克）和（E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]丙烯酸（439毫克）獲得標題化合物 的消旋物（19毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAK™ AD-H (2x 25毫米；流動相：80%乙醇-己烷； 流速：10毫升/分鐘）光學解析該消旋物以分離17分鐘滯留時 10 間和正旋光度的標題光學活性化合物（6.6毫克）及26分鐘滯 留時間和負旋光度的標題光學活性化合物(6.6毫克）。下列 為具有26分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的屬性值。 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm) ： 1.96-2.32(m, 3H), 2.94(s, 3H)，2.32〜2.46(m, 1H)，4.05(s, 3H)，4.26〜4.38(m, 2H), 4.50〜 15 4.56(m, 1H), 6.78~6.88(m, 1H), 6.92〜7.02(m, 3H)，7.45(d, J=16 Hz, 1H), 7.48(d, J-7.6Hz, 1H), 7.65(d, J=16Hz, 1H), 7.78(d, J=l_2Hz, 1H)。 ESI-MS ; m/z 467[M++H]。 具有17分鐘滯留時間和正旋光度之標題光學活性化合 20 物的屬性值相當於(-)-異構物的值。 [0390] 實例180和181 合成（-)-8-(2,3.6-三氱茉基）-2·ΗΕΚΜ6-甲氣基-5-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）吡啶-2·基1乙烯基卜5,6,7,8-四氩丨1,2,41三唑 343 200916469 ll,5-al "tb 咬和（+V8-(2,3.6-三氤茉某）-2-UE)-2-『6-甲氣基 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-某）吡啶-2-某1乙嫌基υ.6·7,8-四l 11,2,41三唑【1,5-al吡啶 [式 118]
合成1·胺某-3-(2.3.6-三氱装基)哌啶-2-詗 根據實例20和21的方法從2,3,6-三氟苯基醋酸(2.0克） 獲得標題化合物（820毫克）。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 245[M++H]。 10 [0391] 合成（-)-8-(2.3.6-三氱茉D-2-UE)-2-【6-甲金篡-5彳4·甲基 -1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-5·6·7.8-四金.丨1.2.41三唑 Ll，S-a】咬咬和（+、-8-(2,3,6•三氟苯基）_2-{(Ε)-2-『6_ 甲年· I 二5_(4·甲基-1H-味峻-1-基）《tb咬·2·基 1 乙嫌某}_5·6.7·|8-四 __ 15 [1,2,4〗三唑丨1,5-a〗吡啶 根據實例168和169的方法從1-胺基-3-(2,3,6-三氟苯 基）哌啶-2-酮（200毫克）和（E)-3-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-味唾-1-基）吼啶-2-基]丙烯酸(439毫克）獲得標題化合物 的消旋物（120毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的 20 CHIRALPAK™ IB (2x 25毫米；流動相：乙醇；流速：1〇 毫升/分鐘）光學解析該消旋物以分離11分鐘滞留時間和正 方疋光度的彳示光學活性化合物（54宅克）及16分鐘滞留時間 344 200916469 和負旋光度的標題光學活性化合物（55毫克）。下列為具有16 分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的屬性值。 ]H-NMR(CDC13) δ (ppm) ： 2.00~2.44(m, 4H), 2.29(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.20〜4_32(m, 1H), 4.32〜4.44(m, 1H), 5 4_60〜4.70(m，lH),6.80〜6.90(m,lH),6.93(d,J=7.6Hz,lH), 6.95(s, 1H), 7.04〜7.16(m, 1H), 7.41(d, J=15.6Hz, 1H), 7.46(d, J= 7.6Hz, 1H)，7.62(d，J=15.6Hz, 1H)，7.76(s, 1H)。 ESI-MS ; m/z 467[M++H]。 具有11分鐘滯留時間和正旋光度之標題光學活性化合 10 物的屬性值相當於(-)-異構物的值。 [0392] 實例182和183 合成（小8_(2,5_二氱茉基）-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲某 -111-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙媾基卜5,6,7,8-四氮丨1,2,41三唑 15 f 1,5-al 吡啶和（+)-8-(2,5-二氟茉基丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基ΐ乙烯基丨=5,6/7,心西氪丨1,2, 41三唑丨1,5-al吡啶 [式119】
20 合成1-胺基-3-(2,5-二氟茉基)哌啶-2-酮 根據實例20和21的方法從2,5-二氟苯基醋酸(930毫克) 獲得標題化合物790毫克）。下列為化合物的屬性值。 345 200916469 ESI-MS ; m/z 227[M++H]。 [0393] 合成（-)-8-(2.5-二 IL 茉基丨6-甲氣基-5-(4-甲基 •1H-咪唑-1-基）吡啶-2·基1乙烯基卜5,6,7,8-四氩丨1,2,41三唑 5 【1,5-al 吼啶和（+)-8-(2,5-二氟笨基）-2-{(E)-246-甲氣基-5_ (4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氫丨1工 41三唑丨1,5-al吡啶 根據實例168和169的方法從1-胺基-3-(2,5-二氟苯基) 哌啶-2-酮（200毫克）和（E)-3-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪 10 唑-1-基）吡啶-2-基]丙烯酸（477毫克）獲得標題化合物的 消旋物（170毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRAL-PAK™ IB (2x25毫米；流動相：乙醇；流速：10 毫升/分鐘）光學解析該消旋物以分離11分鐘滯留時間和正 旋光度的標題光學活性化合物(48毫克）及22分鐘滯留時間 15 和負旋光度的標題光學活性化合物（51毫克）。下列為具有22 分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的屬性值。 ^-NMRiCDC^) 5 (ppm) ： 1.98-2.32(m, 3H), 2.29(s, 3H), 2·32〜2.46(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.31(t，J=5.6Hz，2H), 4.57(t, J=5.6Hz, 1H), 6.64〜6.73(m, 1H), 6.90〜7.00(m，3H)， 20 7.00~7.10(m,lH),7.46(d,J=16Hz，lH)，7.47(d,J=7.6Hz， 1H)，7.66(d，J=16Hz, 1H)，7.77(s, 1H)。 ESI-MS ; m/z 449[M++H]。 具有11分鐘滯留時間和正旋光度之標題光學活性化合 物的屬性值相當於(-)-異構物的值。 346 200916469 [0394] 實例184和185 合成(+)和(-)-8-(2-溴-4·#,莕幂、-2-ΗΕ1-246-甲氯基_5_(4·甲 基-1Η-咪唑-1·基）吡啶-2-篡1乙烯基四齓丨1.2.41三 5 吐『1,5-al"比峻 [式120】
合成1-胺某-3-(2_溴-4·金芏篡)哌啶-2-飼 根據實例20和21的方法利用2-溴-4-氟苯基醋酸(3克） 10 作為起始材料獲得標題化合物(2.6克）。下列為化合物的屬 性值。 ESI-MS ; m/z 289[M++H]。 [0395] 合成(+)和臭-4_氣塞某)-2-{(E)-2]6° 甲氣基-5-(4-甲 15 基-1H_咪唑-1-基）吡啶-2-篡 1 乙烯基[-_5,6,7,8-四 IU1-2.411 根據實例168和169的方法利用1 -胺基-3-(2-漢-4-敗 苯基）哌啶-2-酮（300毫克）作為起始材料獲得標題化合物 的消旋物（149毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的 20 CHIRALPAKTM 0D_H (2χ25毫米；流動相：乙醇；流速： 10毫升/分鐘）分離形成消旋物（149毫克）而獲得23分鐘滯留 時間和正旋光度的標題光學活性化合物（44毫克）及31分鐘 347 200916469 滯留時間和負旋光度的標題光學活性化合物(4 5毫克）。 下列為具有2 3分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm) ： 1.98~2.20(m, 3H), 2.29(s, 5 3H), 2.35〜2.45(m, 1H)，4.05(s, 3H), 4.29〜4.32(m，2H), 4.72 (dd, J=6.8，6·8Ηζ, 1H), 6.84〜7.00(m, 4H), 7.36(dd, J=8.0, 2.8Hz, 1H), 7.46(d, J=16.0Hz, 1H), 7.47(d, J=4.8Hz, 1H), 7.65(d, J=16.0Hz, 1H), 7.70(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0396] 10 下列為具有31分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 'H-NMRCCDCU) (5 (ppm) ： 1.98~2.20(m, 3H), 2.29(s, 3H), 2.35~2.45(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.29-4.32(m, 2H), 4.72 (dd, J=6.8, 6.8Hz, 1H), 6.84~7.00(m, 4H), 7.36(dd, J=8.0, 15 2.8Hz, 1H), 7.46(d, J=16.0Hz, 1H), 7.47(d, J=4.8Hz, 1H), 7.65(d，J=16.0Hz, 1H)，7.70(d, J=1.2Hz，1H)。 [0397] 實例186和187 合成（+)-8-(2-氩-4-氟茉基）-2·{(Ε)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基 20 -1H-咪唑-1-基1吡啶-2-基1乙烯基丨-5,6,7.8-四氪丨1,2,41三唑 【1,5-31吼咬和（-)-8-(2-氣-4-氣笨基)-2-{(£)-2-丨6-甲氣基-5_ (4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙嫌基丨-5,6,7,8-四氪丨1丄 41三唑丨1,5-a]吡啶 [式 121] 348 200916469
金成1-胺基-3_(2-氮·4·牟，苯摹、哌啶 根據實例20和21的方法利用2-氯-4-氟苯基醋酸（3克） 作為起始材料獲得2.9克的標題化合物。下列為化合物的屬 5 性值。 ESI-MS ; m/z 243[M++H]。 [0398] 合成 f+vs-m.-4-金荠 上丨6-甲 -1H-咪唑-1-D吡晗-2-皋1乙嫌基卜5,6,7,8·四氩 10 ll,5_al 吡啶和（-)-8-(2-年,-4-氱笨基 5·(4_甲i-m-喊唑_ι_幂、吡啶：基1乙嫌篡 【1,2.41三唑丨1.5-a〗吡啶 根據實例168和169的方法利用1-胺基-3-(2-氣_4_氣 苯基）哌啶-2-嗣（300毫克）作為起始材料獲得標遽化(合物 15的消旋物（174毫克）。藉由Daicel化學工業公S]製造的 CHIRALPAK™ OD-H (2x 25毫米；流動相：乙醇；流速： 10毫升/分鐘）分離形成消旋物（174毫克）而獲得22分鐘滯留 時間和正旋光度的標題光學活性化合物（68毫克）及30分鐘 滯留時間和負旋光度的標題光學活性化合物（69毫克）。 20 下列為具有22分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 1h_NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1·99〜2.41(m，7H), 4.05(s, 349 200916469 3H), 4.27-4.34(m, 2H), 4.72(dd, J=6.0, 6.0Hz, 1H), 6.85-6.95(m, 4H), 7.18(dd，J=8.6, 2.8Hz, 1H), 7.43〜7.48(m, 2H), 7_66(d, J=16Hz, 1H), 7_70(s, 1H)。 [0399] 5 下列為具有3 0分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 H-NMIUCDCh) 5 (ppm) : 1.99〜2.41(m, 7H)，4.05(s, 3H), 4.27〜4.34(m，2H), 4.72(dd, J=6.0, 6.0Hz，1H)，6.85〜 6.95(m, 4H)，7.18(dd, J=8.6, 2.8Hz，1H), 7.43〜7.48(m, 2H), 10 7.66(d，J=16Hz, 1H)，7_70(s，1H)。 [0400] 實例188和189 合成（-)-8-(3-氱茉基)-2-UE)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）吡啶-2-基1乙嫌基丨-5,6,7,8-四氪丨1,2·41三唑丨1,5-al 15 吡啶和（+)-8-(3-齓苯基)-2-UE)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基1乙烯基丨-5,6.7,8-四氫丨1,2,41三唑丨1,5-al 咬 [式 1221
20 合成1-胺基-3-(3-氟茉基)哌啶-2-酮 根據實例20和21的方法從3-氟苯基醋酸(5.0克）獲得標 題化合物（3.0克）。下列為化合物的屬性值。 350 200916469 ESI-MS ; m/z 209[M++H]。 [0401] 合成（-)-8-(3- IL茉基)-2-UEV2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氪丨1.2,41三唑丨1.5-al 5 吡啶和（+V8-(3_氟苯基)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基卜5,6,7,8-四氳丨1,2,41三唑丨1,5 -algtb^ 根據實例168和169的方法從1-胺基-3-(3-氟苯基）哌啶 -2-酮(200毫克）和（E)-3-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 10 吡啶-2-基]丙烯酸(439毫克）獲得標題化合物的消旋物（110 毫克）。藉由DaiceH匕學工業公司製造的CHIRAL-PAKTM IB (2x25毫米；流動相：乙醇；流速：10毫升/分鐘）光學分析 該消旋物而獲得13分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活 性化合物（29毫克）及22分鐘滯留時間和負旋光度的標題光 15 學活性化合物(29毫克）。下列為具有22分鐘滯留時間之標題 光學活性化合物的屬性值。 ^-NMRCCDCls) δ (ppm) ： 2.00^2.30(m, 3H), 2.29(s, 3H), 2_30〜2.46(m，1H)，4.05(s, 3H)，4.20〜4.40(m, 3H), 6.85(d，J=10.4Hz, 1H), 6.90〜7.02(m, 4H), 7.24〜7.36(m, 1H), 20 7.47(d, J=15.6Hz, 1H), 7.66(d, J=15.6Hz, 1H), 7.77(s, 1H)。 ESI-MS ; m/z 431 [M++H]。 具有13分鐘滞留時間和正旋光度之標題光學活性化合 物的屬性值相當於(-)-異構物的值。 [0402] 351 200916469 實例190和191 合成（-)-8-(3-氮茉基)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基_1H-咪 唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯某卜5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑丨1.5-al 吡啶和（+)-8-(3-氪茉基丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-5 咪唑-1-基）吡啶-2-基丨乙烯基丨-5,6,7,8-四氫丨1,2,4】三唑丨1,5 [式123】
合成1-胺基-3-(3-氩苯基)哌啶-2-酮 10 根據實例20和21的方法從3-氣苯基醋酸(5.0克）獲得標 題化合物（3.5克）。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 225[M++H]。 [0403] 合成（-)-8-(3-氩茉基)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪 15 唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氳丨1,2,4〗三唑丨1,5-a】 吡啶和（+)-8-(3-氮苯基)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H_ 咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基卜5,6,7,8-四氩丨1,2,41三唑丨1,5 咬 根據實例16 8和16 9的方法從1 -胺基-3 - (3 -氯苯基）哌啶 20 -2-酮(200毫克)和（E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)
吡啶-2-基]丙烯酸(477毫克）獲得標題化合物的消旋物（160 毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRAL-PAK™ IB 352 200916469 (2x25毫米；流動相：乙醇；流速：10毫升/分鐘）光學分析 該消旋物以分離14分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活 性化合物（6 8毫克）及2 4分鐘滯留時間和負旋光度的標題光 學活性化合物（6 7毫克）。下列為具有2 4分鐘滯留時間之標題 5 光學活性化合物的屬性值。 h-NMRXCDCh) 5 (ppm) : 2.00〜2.23(m, 3H), 2.29(s, 3H), 2.30〜2.46(m，lH),4.05(s，3H),4.20〜4.38(m，3H), 6.92〜6.98(m，2H), 7.00〜7.06(m, 1H), 7.14(s, 1H)，7.22〜7·32 (m, 2H), 7.47(d, J=7.6Hz, 1H), 7.47(d, J=15.6Hz, 1H), 10 7.66(d, J=15.6 Hz, 1H), 7.77(d，J=1.2Hz, 1H)。 ESI-MS ; m/z 447[M++H]。 具有14分鐘滯留時間和正旋光度之標題光學活性化合 物的屬性值相當於(-)-異構物的值。 [0404] 15 實例192和193 合成（+)-8-(2-氪茉基)-2-ifE)-2-丨6-甲氣基-544,甲基=1Η=咪 唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基1-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑丨1,5-al 吡啶和（-)_8-(2-氮茉基)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基〗乙烯基丨-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑丨l，5-al 20 口比咬 [式 1241
353 200916469 合成1-胺基-3-(2-11茉基)旅咬-2-飼 根據實例2 0和21的方法利用2 -氯苯基醋酸（1克)作為起 始材料獲得標題化合物（831毫克）。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 225[M++H]。 5 [0405] 合成（+)_8-(2-氢苴甲氩某-5-(4-甲某-1H-咪 峻-1-基）"比咬-2-11 Λ烯基1-5.6.7.8-四16.丨1.2.4〗三唑丨1.5-al 吼啶和（-)-8-(2_氧苯基)-2-{(E、-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-味嗅-1-基)《tb咬-2-裏1乙烯基}-5·6,7·8-四氳丨1.2,41三唑丨1,5-al 10 吼咬 根據實例168和169的方法從1 -胺基-3-(2-氯苯基）旅啶 -2-酮(250毫克）獲得標題化合物的消旋物（192毫克）。藉由 DaiceH匕學工業公司製造的CHIRALPAK™ OJ-H (2x25毫 米；流動相：己烷：乙醇=8 : 2 ;流速：11毫升/分鐘）分離 15形成消旋物（192毫克）而獲得34分鐘滯留時間和正旋光度的 標題光學活性化合物（37毫克）及40分鐘滯留時間和負旋光 度的標題光學活性化合物(31毫克）。 下列為具有34分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 20 1h-NMR(CDC13) d (ppm) : 2.00〜2.41(m，7H)，4.04(S, 3H)，4.25〜4.34(m，2H)，4.76〜4.79(m，1H), 6.85〜6.95(m，3H), 7.18〜7.26(m，2H)，7.40〜7.48(m，3H)，7.66(d，J=16Hz, 1H), 7.76(s，1H)。 下列為具有4 0分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 354 200916469 屬性值。 ln-NMR(COC\3) d · ο ΛΛ Λ (ppm) . 2.00〜2.41(m，7Η)，4〇4 3Η), 4.25~4.34(m, 2Η), 4 ζΐ nor ”T、 〜4.79(m，1H)，6.85〜6_95(m， 7.18〜7.26(m，2H)，7.40〜7 他m 叫、7 ’， /.48(m，3H)，7.66(d，J=l6Hz，1H) 7.76(s, 1H) 〇 λ [0407] 實例194和195 二基1乙缚基}-5,6_^2^ ro λ π λ 41 -. Β-2-{(Ε)-2-ί6-甲氣^； π „ j, 1ιτ ^ ^ 碰}-5,6,7,8-四氧^~^ 【式125】
旅咬 _2 明 15 將氯化亞石風(2_72毫升）加入甲醇(38毫升）内2_三氣甲笨 基醋酸（1_9克）的溶液，及反應溶液在室溫下攪拌3小時。在 減壓下濃縮反應溶液。以DMF稀釋形成殘留物。在冰浴下 加入氫化鈉（含40%礦油；410毫克），及將反應溶液授拌1〇 分鐘。進一步在室溫下將反應溶液攪拌30分鐘及再一次冰 冷。將1-氣-3-硪丙烧（1.02毫升）加入反應混合物，及反應溶 液在室溫下攪拌隔夜。將水和醋酸乙酯加入反應混合物及 355 20 200916469 分離有機層。以飽和氯化鈉水溶液清洗形成有機層，於無 水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。以乙醇(26·6毫升）稀釋 形成殘留物。加入單水合肼（7.6毫升），及反應溶液在室溫 下攪拌2小時然後進一步在60°C攪拌3小時。在減壓下濃縮 5 反應混合物。將飽和碳酸氫納水溶液和醋酸乙醋加入殘留 物，及分離有機層。以飽和氯化鈉水溶液清洗形成有機層， 於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層 析（載劑：Chromatores™ NH ;洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙醋系 統）純化殘留物而獲得1.68克的標題化合物。下列為化合物 10 的屬性值。 ESI-MS ; m/z 259[M++H] ; 1H-NMR(CDCl3)5(ppm): 1.82~2.10(m, 3H), 2.18~2.26(m, 1H), 3.58~3.76(m, 2H), 4.07(dd, J=10.0, 5.6Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 7.24(d, J=7.6Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.51(t, J=7.6Hz, 1H), 7.66(d, 15 J=7_6Hz，1H)。 [0408] 合盗(EU-丨6-甲氣基-5-(4-甲某-1H_嗦唑-1-基）吡啶-2· 簋卜Ν-μ-氧代-^2_三氟甲茉某)哌啶-1-基1丙烯醯胺 將 EDC(834 毫克）、ΗΟΒΤ(588 毫克）和 ΙΡΕΑ(2.03 毫升） 20加入DMF(30毫升）内（Ε)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1Η-咪唑-ΐ_ 基）吼啶-2-基]丙烯酸三氟醋酸（1.42克）和1-胺基-3-(2-三氟 甲苯基)哌啶-2-酮(750毫克）的懸浮液。反應混合物在室溫下 攪拌14小時。然後將飽和碳酸氫鈉水溶液和醋酸乙酯加入 反應溶液，及分離有機層。於無水硫酸鎂上乾燥形成有機 356 200916469 層然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（載劑： Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：醋酸乙酯-曱醇系統）純化殘 留物而獲得1.23克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 500[M++H] 5 [0409] 合成（+)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-哺嗅-1_展）吼咬 -2-基1乙嫌基}-8-(2-三氯甲笨基^-5,6,7.8-四年 [l，5-a1Btb咬和（-)-2-{(E)-2-【6-甲氣某-5-(4-甲某-1H-蜂吨-1_ 基)吼咬-2-某1己嫌jU-8-(2-三氣甲笑其以v pj 10 三唑丨1,5-a丨吡啱 將氧氣化峨(24.2毫升）加入(E)-3-[6-甲氧基_5-(4-甲基 -1H-咪唾-1-基）吼啶-2-基]-N-[2-氧代-3-(2-三氟甲苯基）派 啶-1-基]丙烯醯胺（1.2克)。反應溶液在1〇〇艺攪拌丨小時然後 在減壓下濃縮。接著，以醋酸(24.2毫升)稀釋殘留物。然後 15加入醋酸銨（1_9克）及反應溶液在150°C攪拌2小時。使反應 ’合液靜置冷部至室溫然後在減壓下濃縮。將飽和碳酸氫納 水溶液和醋酸乙酯加入形成殘留物，及分離有機層。於無 水硫酸鎂上乾燥形成有機層然後在減壓下濃縮。藉由矽膠 官柱層析（載劑：ChromatorexTMNH ;洗脫溶劑：庚烷_醋酸 20乙醋系統）純化殘留物而獲得標題化合物的消旋物（750毫 克）°藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRAL-PAK™ IA (2x25毫米；流動相：己烷：乙醇=8 : 2 ;流速：1〇毫升/分 鐘）分離形成消旋物(410毫克）而獲得28分鐘滞留時間和正 旋光度的標題光學活性化合物（Π4毫克)及33分鐘滯留時間 357 200916469 和負旋光度的標題光學活性化合物（170毫克）。 下列為具有28分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ^-NMRCCDCls) 5 (ppm) ： 1.90-2.01(m, 1H), 2.10-2.35 5 (m, 2H), 2.29(d, J=1.2Hz, 3H), 2.42-2.51(m, 1H), 4.03(s, 3H), 4.28~4.41(m, 2H), 4.70(dd, J=8.4, 6.0Hz, 1H), 6.92(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95(t, J=1.2Hz, 1H), 7.01(d, J=7.6Hz, 1H), 7.39(t, J=7.6Hz, 1H), 7.44(d, J=16.0Hz, 1H), 7.45(d, J=8.0Hz, 1H), 7.49(t, J=7.6Hz, 1H), 7.63(d, J=16.0Hz, 1H), 7.72(d, 10 J=7.6 Hz, 1H)，7.76(d, J=1.2Hz, 1H)。 下列為具有33分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 'H-NMRiCDCla) 5 (ppm) ： 1.90-2.01(m, 1H), 2.10-2.35 (m, 2H), 2.29(d, J=1.2Hz, 3H), 2.42-2.51(m, 1H), 4.03(s, 15 3H)，4.28〜4.41(m，2H), 4.70(dd, J=8.4, 6.0Hz, 1H), 6.92(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95(t, J=1.2Hz, 1H), 7.01(d, J=7.6Hz, 1H), 7.39(t, J=7.6Hz, 1H), 7.44(d, J=16.0Hz, 1H), 7.45(d, J=8.0Hz, 1H), 7.49(t, J=7.6Hz, 1H), 7.63(d, J=16.0Hz, 1H), 7.72(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.76(d, J=1.2Hz，1H)。 20 [0411] 實例196和197 合成（+)-2-HE)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基1吡啶 -2-基1乙婧基丨-8-(4-三氟甲茉基）-5,6,7,8_四氪丨1.2.41三唑 U,5-al吡啶和（-)-2-{(Ε)·2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1- 358 200916469 基)吡啶-2-基1乙烯基1-8-(4-三氟甲茉基)-5,6/7,8-四氪丨1,2. 41 三唑丨1,5-a】吡啶 [式 126]
5 合成1-胺基-6-(4-三氟甲笨基)哌啶-2-酮 根據實例20和21的方法利用4-(三氟甲基）苯基醋酸作 為起始材料獲得1·0克的標題化合物。下列為化合物的屬性 值。 ESI-MS ; m/z 259[Μ++Η]。 10 [0412] 合成（+)-2-{(Ε)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基_1Η-咪唑-1-基）吡啶 -2-基1乙烯基丨-8-(4-三氮甲茉基）-5.6.7,8-四氣丨1,2,41三唑 吡啶和（_)-2-UE)-2-丨6-甲氣基-5_(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基1乙烯基1-8-(4-三氩甲茉基)_5,6,7,8_四氪丨1,2,41 15 三唑丨l，5-a】吡啶 根據實例168和169的方法利用1-胺基-6-(4-三氣甲苯 基)哌啶-2-酮(203毫克）作為起始材料獲得標題化合物的消 旋物（13.2毫克）。此處，在相同時間產生下述實例200和201 的化合物（149毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的 20 CHIRALPAK™ IB (2x25毫米：流動相：乙醇；流速：12毫 升/分鐘）分離形成消旋物（13.2毫克）而獲得10分鐘滯留時間 359 200916469 和正旋光度的標題光學活性化合物（2.8毫克）及15分鐘滯留 時間和負旋光度的標題光學活性化合物（3.0毫克）。 下列為具有1 〇分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 5 i-NMRCCDCh) 5 (ppm) : 2.00〜2_26(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.36〜2.48(m, 1H)，4.05(s, 3H), 4·28〜4.36(m, 2H)，4.41 (t, J=7.3Hz, 1H), 6.94(d，J=8.1Hz, 1H)，6.95〜6.97(m, 1H)， 7.26〜7.30(m，2H)，7.45(d, J=8.1Hz, 1H), 7.46(d, J= 16.1Hz， lH),7.59〜7.63(m,2H)，7.65(d, J=16.1Hz, 1H), 7.77(d, 10 J=1.5Hz, 1H)。 [0413] 下列為具有15分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 H-NMRXCDCh) 5 (ppm) : 2.00〜2.26(m, 3H), 2.30(s， 15 3H), 2.36~2.48(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.28~4.36(m, 2H), 4.41 (t, J=7.3Hz, 1H), 6.94(d, J=8.1Hz, 1H), 6.95~6.97(m, 1H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.45(d, J=8.1Hz, 1H), 7.46(d, J=16.1Hz, 1H), 7.59~7.63(m, 2H), 7.65(d, J=16.1Hz, 1H), 7.77(d, J= l_5Hz, 1H)。 20 [0414] 實例198和199 合成(-)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基1乙烯基卜8-(萘_1·基)-5,6,7,8_四氪丨1,2,41三唑丨1,5-al吡啶和 (+)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1 360 200916469 乙烯基1-8-(萘-1-基)-5,6.7.8-四氳丨1,2.41三唑丨1,5-al吡啶 【式1271
合成I-胺基-3-(審-1-基)旅咬-2-嗣 5 根據實例20和21的方法利用1-萘乙酸作為起始材料獲 得858毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 241[M++H]。 [0415] 合成(-)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5彳4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-10 基1乙媾基1-8-(葵-1-基)-5,6,7,8-四氪丨1,2.41三唑丨1.5-al吡啶 和（+V2-UE)-2-丨6-甲氣基_5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基}-8-(葵-1-基)-5,6,7.8-四JU1.2.41三唑丨1,5-al吡啶 根據實例168和169的方法利用1 -胺基-3-(奈-1 -基）旅σ定 -2-酮(254毫克)作為起始材料獲得標題化合饬的消旋-物（173 15 毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRAL-PAK™ ΙΒ (2x25毫米；流動相：乙醇；流速：12毫升/分鐘）分離形成 消旋物（173毫克）而獲得11分鐘和負旋光度的標題光學活性 化合物（74毫克）及30分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學 活性化合物（52毫克）。 20 下列為具有11分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 W-NMRCCDCh) 5 (ppm) : 2.00〜2.32(m, 3H), 2.29(s, 361 200916469 3H), 2.40-2.50(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.29(ddd, J=13.2, 5.1, 5.1Hz, 1H), 5.22(t, J=5.5Hz, 1H), 6.86(d, J=7.3Hz, 1H), 6.92(d, J=7.7Hz, 1H), 6.94〜6.97(m, 1H), 7.35〜7.40(m, 1H)， 7.45(d, J=7.7Hz, 1H)，7.48(d, J=15.7Hz, 1H), 7.50〜7.60(m， 5 2H), 7.69(d, J-15.7Hz, 1H), 7.77(d, J=l.lHz, 1H), 7.78(d, J=8.4 Hz，1H), 7.89〜7.92(m，1H), 8.01(d, J=8.4 Hz, 1H)。 [0416] 下列為具有30分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 10 1H-NMR(CDCl3)(5(ppm):2.00〜2.32(m,3H)，2.29(s, 3H), 2.40-2.50(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.29(ddd, J=13.2, 8.8, 5.9Hz, 1H), 4.43(ddd, J=13.2, 5.1, 5.1Hz, 1H), 5.22(t, J=5.5Hz, 1H), 6.86(d, J=7.3Hz, 1H), 6.92(d, J=7.7Hz, 1H), 6_94〜6.97(m, 1H)，7.35〜7.4〇(m, 1H), 7.45(d, J=7.7Hz, 1H), 15 7.48(d, J=15.7Hz, 1H), 7.50~7.60(m, 2H), 7.69(d, J=15.7Hz, 1H), 7.77(d, J=l.lHz, 1H), 7.78(d, J=8.4Hz, 1H), 7.89-7.92 m, 1H), 8-01(d, J=8.4Hz, 1H)。 [0417] 實例200和201 20 合成（+)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-248-(4-三氟甲茉 基）-5,6.7,8-四氪丨1,2,41三唑丨1,5-a〗吡啶-2-基1乙烯基}吡啶 -2-醢和（-)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(Ε)-2-ί8-(4-三氤甲 茉基）-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑丨1,5-a〗吡啶-2-基1乙烯基1吡 啶-2-酵 362 200916469 [式 128]
根據實例168和169的方法從1-胺基-6-(4-三氟曱苯基） 哌啶-2-酮(203毫克)獲得標題化合物的消旋物（149毫克）。藉 5 由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IA 2x25毫 米；流動相：乙醇；流速：12毫升/分鐘）分離形成消旋物（149 毫克）而獲得19分鐘和正旋光度的標題光學活性化合物（39 毫克）及39分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化合 物(41毫克）。 10 下列為具有19分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 h-NMRiCDCh) (5 (ppm) : 2.00〜2.26(m，3H)，2.28(s， 3H), 2.37〜2.44(m, 1H)，4.30〜4.37(m，2H)，4.40(t, J=7.0Hz, 1H), 6.35(d, J=7.7Hz, 1H), 7.18(d, J-16.5Hz, IK), 7.20 15 3.6Hz, 1H)，7.24〜7.28(m, 2H), 7.39(d, J=16.5Hz, 1H), 7.40(d, J=7_3Hz,lH)，7.62〜7.56(m,2H)，8.18(brd-s,lH)。 下列為具有39分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 iH-NMRiCDCIs) δ (ppm) : 2.00〜2.26(m, 3H), 2.28(s, 20 3H), 2.37~2.44(m, 1H), 4.30~4.37(m, 2H), 4.40(t, J=7.0Hz, 1H), 6.35(d, J=7.7Hz, 1H), 7.18(d, J=16.5Hz, 1H), 7.20 3.6Hz, 1H), 7.24〜7.28(m, 2H)，7.39(d, J=16.5Hz, 1H), 7.40(d, 363 200916469 J=7.3 Hz，1H)，7.62〜7.56(m, 2H)，8.18(brd-s，1H)。 [0419] 實例202和203 合成（+)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基丨8-(4-氟笨 5 基)-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑丨l，5-al吡啶-2-基1乙烯基}吡啶 -2-酵和（-)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-6-{(E)-2-[8-(4-氟笨 某）-5·6·7,8四氪【1,2,41三唑【l，5-al吡啶_2_基1乙烯基1吡啶 -2-酵 [式 129]
根據實例168和169的方法從1 -胺基-6-(4-氟苯基）哌啶 -2-酮（500毫克）獲得標題化合物的消旋物（30毫克）。藉由 Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IA (2x25毫米； 流動相：乙醇；流速：10毫升/分鐘）分離形成消旋物（30毫 15 克）而獲得41分鐘和正旋光度的標題光學活性化合物（8.2毫 克）及51分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化合物 (8.2毫克）。 下列為具有51分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 20 ^-NMRiCDCb) 5 (ppm) ： 2.00~2.44(m, 4H), 2.28(s, 3H), 4.26~4.38(m, 3H), 6.35(d, J=7.6Hz, 1H), 6.98~7.07(m, 2H),7.07〜7.14(m，2H),7.16〜7.22(m,2H),7.24〜7.38(m,lH), 364 200916469 7.39(d, J=7.6Hz, 1H), 8.14(d, J=1.6Hz, 1H)。 具有41分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的屬性值 相當於具有51分鐘滯留時間之標題光學活性化合物者。 [0420] 5 實例204和205 合成（+)-2-UE)-2-丨6-乙氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶 -2-基J乙媾基}-8-(4-三氤甲苯基）-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑 吡啶和（-)_2-{(E)-2-丨6-乙氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基】乙烯基}-8-(4-三氤甲苯基)-5,6,7,8-四氪丨1.2, 41 10 三唑丨l，5-al吡啶 [式 130]
將碳酸铯(22.6毫克)和曱基碘(6.5微升)加入DMF(0_6毫 升）内作為起始材料的消旋3-(‘甲基=1H-咪唑-1-基）-6-15 {(E)-2-[8-(4-三氟甲苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1，5-3]吼 啶-2-基]乙烯基}吼啶-2-醇(26.9毫克），及反應溶液在室溫下 攪拌4小時。將水和醋酸乙酯加入反應溶液，及分離有機 層。以食鹽水清洗有機層。於無水硫酸鎂上乾燥形成有機 層然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷 20 -醋酸乙酯系統）純化殘留物而獲得13.6毫克標題化合物的 消旋物。藉由DaiceH匕學工業公司製造的CHIRALPAK™ IB (2x25毫米；流動相：乙醇；流速：12毫升/分鐘）分離形成 365 200916469 消旋物（13.6毫克）而獲得11分鐘滯留時間和正旋光度的標 題光學活性化合物（3 5毫克）及16分鐘滯留時間和負旋光度 的標題光學活性化合物(41毫克）。 下列為具有11分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 5 屬性值。 'H-NMRCCDCls) (5 (ppm) ： 1.41(t, J=7.3Hz, 3H), 2.00-2.26(m, 3H), 2.29(s, 3H), 2.36〜2.45(m, 1H), 4.29〜4.34(m, 2H), 4.42(t, J=7.0Hz, 1H), 4.57(q, J=7.3Hz, 2H), 6.91(d, J=7.7Hz, 1H), 6.95〜6.98(m, 1H), 7.25〜7.31(m, 2H), 7.45(d, 10 J=15.7Hz, 1H), 7.46(d, J=7.7Hz, 1H)，7.58-7.63(m, 2H)， 7.62(d, J= 15.7Hz, 1H), 7.83(d，J=l.lHz, 1H)。 [0421] 下列為具有16分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 15 iH-NMIUCDClDSCppm) : 1.41(t, J=7.3Hz, 3H), 2.00〜 2.26(m，3Η), 2.29(s, 3Η), 2.36〜2.45(m, 1Η), 4_29〜4_34(m, 2H), 4.42(t, J=7.0Hz, 1H), 4.57(q, J=7.3Hz, 2H), 6.91(d, J=7.7Hz，1H), 6.95〜6.98(m, 1H), 7.25〜7.31(m, 2H), 7.45(d, J=15.7Hz, 1H), 7.46(d, J=7-7Hz, 1H), 7.58〜7.63(m, 2H), 20 7.62(d, J= 15.7Hz，1H), 7.83(d, J=l.lHz, 1H)。 [0422] 實例206和207 合成（+)-2-KE)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H_咪唑-1-基）吡啶 -2-某1乙烯基丨-8-茉基-5.6.7,8-四氪丨1.2.41三唑丨1.5-a〗吡啶和 366 200916469 (-)-2-{(Ε)·2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基、吡咗_，_平1 乙嫌篡1-8-茉某-5.6.7.8-四氤丨1,2,41三唑丨1.5-a丨吡咜 【式131]
5 根據實例168和169的方法從(E)-3-[6-甲氧基_5_(4_甲基 -1H-咪嗤-1-基)°比咬-2-基]丙烯酸（150毫克）和1-胺基_3_苯0底 啶-2-酮（120毫克)獲得標題化合物的消旋物。藉由Daicel化 學工業公司製造的CHIRALPAK™IB(2x25毫米；流動相： 已燒：乙醉=1 ·· 1)分離形成消旋物而獲得18分鐘和正旋光 10 度的標題光學活性化合物(45.1毫克；>99% ee)及42分鐘滞 留時間和負旋光度的標題光學活性化合物(46 · 5毫克；>99% ee)。 下列為具有18分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 413[M+H] i 'H-NMR(CDCl3) 5 (ppm): 15 2.02〜2.10(m，2H),2.16〜2.21(m，lH)，2_29(d,J=1.2Hz,3H)， 2.33〜2.38(m，lH)，4-04(s，3H),4.26〜4.38(m，3H)，6.92(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.11~7.13(m, 2H), 7.26-7.35(m, 3H), 7.45(d, J=8.0Hz, 1H), 7.46(d, J=16.0Hz, 1H), 7.65(d, >16.0 Hz, 1H), 7.75(d, J=1.2Hz, 1H)。 20 下列為具有4 2分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 413[M++H] ； 'H-NM^CDC^) 5 (ppm): 2.02-2.10(m, 2H), 2.16~2.21(m, 1H), 2.29(d, J=1.2Hz, 3H), 367 200916469 2·33〜2.38(m, 1H), 4.04(s, 3H), 4.26〜4.38(m, 3H)，6.92(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.11~7.13(m, 2H), 7.26~7.35(m, 3H), 7.45(d, J=8.0Hz, 1H), 7.46(d, J=16.0Hz, 1H), 7.65(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.75(d，J=1.2Hz, 1H)。 5 [0423] 實例208和209 合成(+)-8-(4-氣笨基)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-味 唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-8-苯基-5,6,7,8-四氩丨1,2,4〗三唑 『l，5-al吼咬和（-)_8-(4-氣笨基)-2-{(E)-2-【6-甲氣基-5-(4-甲 10 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基卜8-苯基-5,6工8-四氩 【1,2,41三唑【1,5-al吡啶 [式 132]
合成1-胺基-3-(4-氩笨基)哌啶-2-酮 15 根據實例2 0和21的方法從4 -氯苯乙酸甲酯（5克）獲得 1.69克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 225[M++H]。 [0424] 合成（+)-8-(4-氪茉基)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪 20 唑-1-基）吡啶-2-基丨乙烯基丨-8-茉基-5,6,7,8-四氳丨1,2,4〗三唑 fl,5-al 吡啶和（-)-8-(4-氩苯基）-2·{(Ε)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基】乙烯基卜8-笨基-5,6,7,8-四氪 368 200916469 【1,2,41三唑【1严_叫灿‘啤 根據實例168和169的方法從(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基 -1H-咪唑_1_基）吡啶_2_基]丙烯酸（150毫克）和1-胺基-3-(4-氣苯基)α底啶-2-酮（143毫克)獲得標題化合物的消旋物。藉由 5 Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ ΙΑ (2x25毫米； 流動相：己烷··乙醇=8 : 2)分離形成消旋物而獲得20分鐘 和正旋光度的標題光學活性化合物(45·3毫克；>99% ee)及 24分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化合物(45.9毫 克；>99% ee)。 10 下列為具有20分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 447[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) (5 (ppm)： 2.01~2.12(m, 2H), 2.16~2.19(m, 1H), 2.29(d, J=1.2Hz, 3H), 2.31~2.41(m, 1H), 4.04(s, 3H), 4.27-4.34(m, 3H), 6.93(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.94(d, J=1.2Hz, 1H), 7.05~7.09(m, 2H), 15 7.28-7.32 (m, 2H), 7.44(d, J=8.0Hz, 1H), 7.45(d, J=15.6Hz, 1H), 7.64 (d, J=15.6Hz，1H)，7.76(d, J=1.2Hz, 1H)。 下列為具有24分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 447[M++H] ； ^-NMRCCDCls) (5 (ppm)： 2.01~2.12(m, 2H), 2.16~2.19(m, 1H), 2.29(d, J=1.2Hz, 3H), 20 2.31 〜2.41(m, 1H), 4.04(s, 3H), 4.27〜4.34(m, 3H)，6.93(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.94(d, J=1.2Hz, 1H), 7.05~7.09(m, 2H), 7.28〜7.32 (m, 2H), 7.44(d, J=8.0Hz, 1H), 7.45(d, J二 15.6Hz， 1H), 7.64 (d，J=15.6Hz，1H)，7.76(d，J=1.2Hz，1H)。 369 [0425] 200916469 實例210和211 合成（+)-2-{(E)-2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶 -3-某1乙烯基丨-8-茉基-5,6,7,8-四氳丨1,2,41三唑丨1,5-al吡啶和 ()-2-{(E)-2-f5-甲氣基-6_(4-甲基-1H-味吐-1 ·基）口比咬^-3-基 1 5 乙烯基丨-8-笨基-5,6,7,8-四氳丨1,2,41三唑丨1,5-al吡啶 [式 133]
合成1-胺基-3-笨基旅咬-2-嗣 根據實例20和21的方法從苯乙酸曱酯（5克）獲得2.83克 10 的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 191[M++H]。 [0426] 合成（+)-2-{(E)-2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶 -3-某1乙烯基1-8-茉基-5·6,7,8-四氣丨1,2,41三唑丨1,5-al吡啶和 15 丨5·甲氣基-6-(4-甲基-1H-味座·-1-基）^^-3-基Ί 乙嫌某丨-8-茉某-5,6,7,8-四氳丨1,2,4丨三唑丨1,5-al吡啶 根據實例168和169的方法從（E)-3-[5-甲氧基-6-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-3-基]丙烯酸（CAS登錄號碼 870837-77-7 ; 300毫克）和1-胺基-3-苯基哌啶-2-酮（110毫克) 20 獲得標題化合物的消旋物。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAKTMAD-H(2x25毫米；流動相：乙醇）分離形成 消旋物而獲得5分鐘和負旋光度的標題光學活性化合物 370 200916469 (33·8毫克；>99% ee)及8分鐘滯留時間和正旋光度的標題光 學活性化合物（34.5毫克；>99% ee)。 下列為具有5分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 413[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 5 2.02~2.11(m, 2H), 2.16~2.24(m, 1H), 2.29(d, J=1.2Hz, 3H), 2.34〜2-40(m,lH),3.97(s,3H)，4.25〜4.37(m，3H)，7.10(d， J=16.4 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.13(d, J=8.0Hz, 1H), 7.26-7.37 (m, 3H), 7.46(d, J=1.2Hz, 1H), 7.51(d, J=8.0Hz, 1H), 7.52(d, J= 16.4Hz, 1H), 8.14(d, J=2.0Hz, 1H), 8.34(d, J=1.2Hz, 1H)° 10 下列為具有8分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 413[M++H] ； 'H-NM^CDCh) 5 (ppm)： 2.02〜2.11(m, 2H), 2.16〜2.24(m, 1H)，2.29(d，J=1.2Hz, 3H), 2.34〜2.40(m, 1H), 3.97(s, 3H), 4.25〜4.37(m，3H), 7.10(d, J=16.4 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.13(d, J=8.0Hz, 1H), 7.26-7.37 15 (m, 3H), 7.46(d, J=1.2Hz, 1H), 7.51(d, J=8.0Hz, 1H), 7.52(d, J= 16.4Hz, 1H), 8.14(d, J-2.0Hz, 1H), 8.34(d, J=1.2Kz, 1H) = [0427] 實例212和213 合成（+)-8-(4-氟茉基)-2-{(E)-2-丨5_甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪 20 唑-1-基）吡啶-3-基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氣丨1,2,41三唑丨1,5-al 吡啶和（-)-8-(4-氟苯基）-2-{(E)-2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基1乙烯基}·5,6,7,8·四氪丨1,2,4丨三唑丨1,5-al 吡啶 [式 134] 371 200916469
根據實例168和169的方法從(E)-3-[5-曱氧基-6-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）°比啶-3-基]丙烯酸(300毫克）和1-胺基-3-(4-氟笨基)哌啶-2-酮（133毫克)獲得標題化合物的消旋物。藉由 5 Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ AD-H (2x 25毫 米；流動相：乙醇）分離形成消旋物而獲得5.6分鐘滯留時間 和負旋光度的標題光學活性化合物(48.1毫克；>99% ee)及8 分鐘滞留時間和正旋光度的標題光學活性化合物(46_2毫 克；>99% ee)。 10 下列為具有5.6分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 431[M++H] ； ^-NMRiCDCls) 5 (ppm)： 2.01~2.10(m, 2H), 2.16~2.22(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.33-2.38 (m, 1H)，4.04(s，3H), 4.27〜4.35(m, 3H)，6.93(d, J=8.0Hz, 1H), 6.94(s, lH),6.99〜7.〇5(m,2H)，7.08〜7.12(m，2H), 15 7.45(d, J=15.6Hz，1H), 7.46(d，J=8.0Hz，1H)，7.64(d, J= 15.6Hz，1H), 7.76(s，1H)。 下列為具有8分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值° ESI-MS ; m/z 431 [M++H] ; iH-NMR(CDCl3)d (ppm): 2.01-2.10(m, 2H), 2.16-2.22(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.33-2.38 20 (m, 1H), 4.04(s, 3H), 4.27~4.35(m, 3H), 6.93(d, J=8.0Hz, lH)，6.94(s，lH),6.99〜7.〇5(m,2H),7.08〜7.12(m,2H)，7.45 (d, J= 15.6Hz, 1H), 7.46(d, J-8.0Hz, 1H), 7.64(d, J=15.6Hz, 372 200916469 1H), 7.76(s, 1H)。 [0428] 實例214和215 合成(+)_8-f4m-2-((E)-2-f5_ 甲氣基基 5 唑-1-基)吡啶-3-篡丨乙嫌基卜8-笨基-5,6,7.8-四幻 『1,5-a卜比啶釦Μ-8_Γ4-金芏基）-2-UEV2-丨5-甲氧基 基-1Η-咪唑-1-篡1吡嘧-3-基1乙烯某1-8-笼基-5,6,7,8_!旦1 【1,2,4ΐ三唑丨1.5-al吡咭 [式 1351
根據實例168和169的方法從(E)-3-[5-曱氧基-6-(4-曱基 -1H-咪唑-1-基）吡啶_3_基]丙烯酸(300毫克）和1-胺基各(4-氟苯基)哌啶-2-酮（143毫克)獲得標題化合物的消旋物。藉由 Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IA (2x25毫米； 15流動相：己烷：乙醇=65 : 35)分離形成消旋物而獲得26分 鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物(26.2毫克； >99% ee)及31分鐘滞留時間和負旋光度的標題光學活性化 合物(20.7毫克；>99% ee)。 下列為具有2 6分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值。 20 ESI-MS ； m/z 447[M++H] ； ^-NMRiCDCl.,) δ (ppm)： 2.02〜2.13(m，2H)，2.17〜2.22(m，lH)，2_29(d,J=1.2Hz,3H), 2.33〜2.38(m, 1H), 3.96(s, 3H), 4.26〜4.32(m, 3H), 7·05〜7.10 373 200916469 (m, 3H), 7.29~7.32(m, 2H), 7.46(d, J=7.6Hz, 1H), 7.48(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49(d, J=16.0Hz, 1H), 8.13(d, J=1.2Hz, 1H), 8.33 (d，J=1.2Hz, 1H)。 下列為具有31分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值。 5 ESI-MS ； m/z 447[M++H] ； 'H-NM^CDCls) (5 (ppm)： 2.02-2.13(m, 2H), 2.17~2.22(m, 1H), 2.29(d, J=1.2Hz, 3H), 2.33~2.38(m, 1H), 3.96(s, 3H)，4.26〜4.32(m, 3H), 7.05〜7.10 (m, 3H), 7.29~7.32(m, 2H), 7.46(d, J=7.6Hz, 1H), 7.48(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49(d, J=16.0Hz, 1H), 8.13(d, J=1.2Hz, 1H), 10 8_33(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0429] 實例216和217 合成（+)-2-{(E)-2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶 -3-基】乙烯基丨-8-(4-三氟甲笨基）-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑 15【1,5-al吡啶和（-)-2-{(E)-2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基丨乙烯基丨-8-(4-三氟甲茉基)-5,6,7,8-四氪丨1,2, 41 三唑丨1,5-al吡啶 [式 136]
20 根據實例168和169的方法利用1-胺基-6-(4-三氟曱苯 基）哌啶-2-酮（203毫克）作為起始材料獲得標題化合物的 消旋物（28.5毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的 374 200916469 CHIRALPAK™IA(2x25毫米：流動相：乙醇；流速：12毫 升/分鐘）分離形成消旋物(2 8.5毫克）而獲得13分鐘滯留時間 和正旋光度的標題光學活性化合物（12毫克）及16分鐘滯留 時間和負旋光度的標題光學活性化合物（15毫克）。 5 下列為具有正旋光度之標題光學活性化合物的屬性 值。 】H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 2.00〜2.26(m, 3H), 2.29(s, 3H), 2.36〜2.46(m，1H), 3.96(s, 3H), 4.27〜4.34(m, 2H)， 4.38(t, J= 6.9Hz, 1H), 7.04(d, J=16.4Hz, 1H), 7.25~7.30(m, 10 2H), 7.45 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.48((1, J=16.4Hz, 1H), 7.51(d, J=l.lHz, 1H), 7.58~7.63(m, 2H), 8.13(d, J=1.8Hz, 1H), 8_33(d, J=1.8 Hz, 1H)。 [0430] 下列為具有負旋光度之標題光學活性化合物的屬性 15 值。 ^-NMRiCDCls) δ (ppm) ： 2.00~2.26(m, 3H), 2.29(s, 3H), 2.36〜2.46(m, 1H), 3.96(s, 3H), 4.27〜4.34(m, 2H), 4.38(t, J= 6.9Hz, 1H), 7.04(d, J=16.4Hz, 1H), 7.25~7.30(m, 2H), 7.45 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.48(d, J=16.4Hz, 1H), 7.51(d, 20 J=l.lHz, 1H)，7.58〜7.63(m, 2H), 8.13(d, J=1.8Hz, 1H), 8.33(d, J=1.8 Hz, 1H)。 [0431] 實例218和219 合成（+)-8-(3.4•二氱塞基）-2-{(E)-2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基 375 200916469 唑-1·基、吡啶-3-基1乙烯基卜5,6.7.8-四氤丨1,2,41三唑 [l，5-al 吡啶釦（-)-R-(3,4_二氟茉基）-2-{(E)-2-f5-甲氣基-6-(4-甲幕-1H-味咬-1-基)a比咬-3-基〗乙嫌基}-5.6.7.8-四氣丨1.2. 41三唑丨1.5-a〗吡咹 5 [式 137]
根據實例168和169的方法從(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-曱基 -1H-咪唑-1-基）吡啶-3-基]丙烯酸（ι·25克）和1-胺基-3-(3,4-二氟苯基)哌啶-2-酮（547毫克)獲得601毫克的消旋標題化合 10 物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 449[M++H] ； 'H-NMR(CDCl3) (5 (ppm): 2.01 〜2.25(m, 3H), 2.29(s, 3H)，2.31 〜2_40(m，1H)，3_96(s, 3H)，4.26〜4.31(m, 3H), 6.87〜6.91(m，1H)，6.95〜7.00(m, 1H)， 7.08(d，J=16.4Hz，1H)，7.10〜7.17(m, 1H)，7.26〜7.51(m，3H)， 15 8.13(d, J=1.6Hz, 1H), 8.33(d, J=1.2Hz, 1H) 〇 藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ AD-H (2x25毫米；流動相：乙醇）分離消旋標題化合物(6〇毫克）而 獲知· 21.7分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化合物 (13·6毫克)及28·8分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性 20 化合物（14.8毫克）。 [0432] 實例220和221 376 200916469 合成（RV2-UEV2-丨6-甲氧基-5-(4-甲早JH·嘧唑-1-某、吡啱 -2-基1乙嫌基}·8-(3,4,5-二氣笨基)_W7,8-四氣丨1，2,4丨砂 fl,S-al吡嘧和6)-2-{(Ε)-2·【6-甲氳革β十_y篡-ΙΗ-哚唑-1 - 基)吡啶_2·某1已烯基卜8_(M,5-三年·苹年vs·6,7,8-四氤F1. 2,4丨三唑丨1.5-3】吡啶 [式 1381
合成4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-妹咬-U基)批咬_2·甲酸二異丙 基醢胺 10 將4-甲基-111-咪唑(680毫克）、碘化銅（78.8毫克）、反式 -1，2-雙（曱胺基）環己烧(0.265毫升）和碳酸鉀（2 52克）加入 DMF(10毫升）内根據Organic Letters，2002年第 4卷第 2385 頁中方法合成的5-碘-4-曱氧吡啶-2-甲酸二異丙醯胺（3 克）。於11(TC的密封試管内將反應溶液攪拌20小時=使反 15 應溶液靜置冷卻至室溫，及加入醋酸乙酯。藉由過濾經由 西來特移除不溶物。以食鹽水清洗形成有機層，於無水硫 酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶 劑：庚烷-醋酸乙酯系統)純化殘留物而獲得881毫克的標題 化合物。下列為化合物的屬性值。 20 ESI-MS ; m/z 317[M++H]。 [0433] 金處ill-3-丨4-甲氣甲美-1H-咪咬小基)吡晗_2-篡1丙 377 200916469 烯酸乙酷 在-78°C將DIBAL-H(1.39毫升；己烷内L02克分子溶液) 逐滴加入THF(5毫升）内4-曱氧基-5-(4-甲基-1H-味。坐-i_基） °比啶-2-甲酸二異丙基醯胺（15〇毫克）的溶液。反應溶液在-78 5 C攪拌15分鐘，然後加熱至室溫及授拌45分鐘。將飽和氯 化銨溶液和醋酸乙酯加入該反應溶液。進一步加入飽和 Rochelle鹽溶液及將反應溶液激烈攪拌1小時。以飽和碳酸 氫鈉水和食鹽水清洗形成有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然 後在減壓下濃縮。接著，將二乙基磷醯基醋酸乙酯（〇142 10毫升)和氫氧化鋰（18_2毫克）加入thF(3毫升）内形成殘留物 的溶液，及在室溫下將反應溶液攪拌12小時。將水和醋賤 乙酯加入反應溶液，及分離有機層。以食鹽水清洗形成有 機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由秒膠 管柱層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統）純化殘留物而押 15 得53毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 288[M++H]。 [0434] 20 合成（R)-2-{(E)-2-丨6·甲氣某4-(4-甲某-1H-咪唑-1-t -2-基丨乙嫌基}-8-(3,4,5-三氣艾基)-5,6,7,8-四氣丨1.2.41 【1，5-珏】吼咬和(S)-2-{(E)-2-『6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-基）吡啶-2-基1乙烯基}_8-(3,4H氟苯基)_5,6,7,8-巧 2,4〗三唑丨1.5-al吡啶 將5當量氫氧化鈉溶液(0.5毫升）加入THF(2毫升）和甲 醇（1毫升）内（E)-3-[4-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪峻-丨-基^比^ 378 200916469 -2-基]丙烯酸乙酯（9〇毫克）的混合溶液。反應溶液在室溫下 授拌2小時。然後加入5當量的鹽酸(0.5毫升），及在減壓下 濃縮反應溶液。接著’將胺基-3-(3,4,5-三氣苯基)派咬_2_ 酮（115 毫克）、EDC(180毫克）、HOBT(127 毫克)和 ΙΡΕΑ(0·327 5 毫升)加入DMF(3毫升）内形成殘留物的溶液。反應溶液在室 溫下攪拌15小時。然後將水和醋酸乙酯反應溶液，及分離 有機層。以食鹽水清洗形成有機層，於無水硫酸鎂上乾燥 然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：醋酸乙 酯-甲醇系統)純化殘留物而獲得粗偶合化合物。接著，將氧 10 氯化磷(3毫升)加入該化合物。反應溶液在120°c攪拌1小時 然後在減壓下濃縮。接著，將醋酸銨(727毫克）加入醋酸(2 毫升）内殘留物的溶液’及在150°C將反應溶液授拌2小時。 使反應溶液靜置冷卻至室溫然後在減壓下濃縮。將飽和礙 酸氫納水和醋酸乙酯加入形成殘留物，及分離有機層。以 15食鹽水清洗形成有機層，於無水硫酸鎂上乾燥然後在減壓 下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚燒，醋酸乙醋系統) 純化殘留物而獲得標題化合物的消旋物。藉由Daicel化學工 業公司製造的CHIRALPAKtmia(2x25毫米；流動相：乙醇) 分離形成消旋物而獲得7分鐘滯留時間的標題光學活性化 2〇合物（5·7毫克；>99% ee)及9分鐘滯留時間的標題光學活性 化合物（5.6毫克；>99 ee)。 下列為具有7分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 467[M++H] ； 'H-NMRCCDCIs) 5 (ppm)： 1_97〜2.22(m, 1H)，2.11 〜2_22(m，2H), 2.30(d，J吐2Hz, 3H), 379 200916469 2.34〜2.40(m, 1H)，3.91(s，3H)，4.24〜4.30(m，3H)，6.82(dd J=8.0, 6.0Hz, 2H), 6.90(s，1H)，6.99(s，1H), 7.52(d，J=i6 〇Hz 1H), 7.58(d，J=16.0Hz，1H)，7.67(d, J=1.2Hz, 1H)，8.4i(s 1H)。 5 下列為具有9分鐘滯留時間之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 467[M++H] ; b-NMR^CDClJ (5 (ppm): 1.97〜2.22(m，1H)，2.11 〜2.22(m，2H), 2.30(d，J=1.2Hz，3H) 2_34〜2.40(m, 1H)，3.91(s, 3H)，4.24〜4.30(m，3H)，6.82(dd J=8.0, 6.0Hz, 2H), 6.90(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.52(d, J=16.〇h2 10 1H), 7.58(d，J=16.0Hz, 1H), 7.67(d, J=1.2Hz, 1H), 8.41(s，1H)。 [0435] 實例222和223 15 合成（+)和（-)-8-(3,4-二氟笨基)-2-{(£)-2-丨6-甲金.某^^ 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基ΐ-l-甲基乙烯基丨 il,2,41 三唑 il.5-al 吡啶 【式139】
合成Ν-π-Ι^-2-甲氣吡啶-3-基）甲醢胳 將鐵（11.9克)和氯化鍵(22.7克)加入乙醇（丨3〇毫升)和水 20 (52毫升）内6-氯-2-曱氧基-3-石肖基吼η定（1〇.〇克；匸八8 . 40851-91-0)的溶液。將反應溶液在80至9〇°c授拌1小時又2〇 分鐘然後靜置冷卻至室溫。通過西來特過濾反應溶液及以 380 200916469 乙醇清洗。然後在減壓下濃縮渡過物。以醋酸乙酿 釋殘留物，及分離有機層。以食鹽水清洗形成有機層，^ 無水硫酸鎮上乾燥然後在減壓下濃縮。以THF(26毫升曰)稀釋 殘留物。在室溫下將THF溶液逐滴加入甲酸(2〇1毫升)和醋 5酸酐(20.1毫升）的混合溶液。然後將反應溶液攪拌丨小時醋 將冰水（120毫升）加入反應溶液，及藉由過遽收集沈^結 晶。以水清洗結晶然後空氣乾燥而獲得5.85克的標題化合 物。下列為化合物的屬性值。 [0436] 10 合成N-(6-氣-2-甲氧B比咬-3-基氧而基）甲敌胺 將碳酸铯(20.5克）、碘化鉀(521毫克)和氯丙酮（5 〇毫升） 加入DMF(34.3毫升）内的N-(6-氣-2-甲氧吡啶_3_基）甲醯胺 (5.85克）的溶液，及反應溶液在100°C攪拌1小時。將冰水和 氯仿加入反應溶液’及分離有機層。於無水硫酸鎂上乾燥 15有機層然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑： 庚烷-醋酸乙酯系統）純化殘留物而獲得4.71克的標題化合 物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 288[M++H]。 [0437] 2〇全成6-氩-2-甲率•幂_3_(4_甲基咪唑-ID他啶 將N-(6-氯-2-甲氧吡啶-3-基）-N-(2-側氧丙基）甲醯胺 (4.71克）、醋酸（11.1毫升)和醋酸銨(7.48克）的混合物在13〇 °C挽拌1小時。使反應溶液靜置冷卻至室溫。加入冰水、西皆 酸乙酯和氨水及分離有機層。於無水硫酸鎂上乾燥有機層 381 200916469 然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷_ 醋酸乙酯系統）純化殘留物而獲得2.42克的標題化合物。下 列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 224[M++H] ; iH-NMR(CDCl3) δ (ppm): 5 2-29(s, 3H), 4.02(s, 3H), 6.91(brs, 3H), 6.99(d, J=7.6Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.6Hz，1H), 7_71(brs, 1H)。 [0438] 金成（E)-丨6_甲氧基-5-(4_甲某_1H-咕咬-l-裏、咐^_2-基1-2-见基丙烯酸 10 將6-氣-2_曱氧基-3-(4-曱基-1Η-。米嗤_1_基）η比咬(4〇〇毫 克）、稀丙基氣化I巴雙體（32.8毫克）、三鄰甲苯膦（54.4毫 克）、醋酸鈉(441毫克）、二甲基乙醯胺(〇.64〇毫升）、甲基丙 烯酸第三丁酯（0.724毫升)和甲苯(2毫升）在12(rc的氮氣内 攪拌3.5小時。使反應溶液靜置冷卻至室溫。然後加入矽凝 15膠及在減壓下濃縮反應溶液。藉由矽膠管柱層析（洗脫> 劑·庚燒-醋酸乙醋系統）純化殘留物而獲得3 1 3毫克的 (E)-H6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-味唑小基）吡啶_2•基]_2甲 基丙烯酸第三丁酯。以三氟醋酸(2_48毫升)和二氯甲烷(2 毫升）稀釋該酯，及在室溫下將反應溶液攪拌3 护。 20 M $ 在減 至厂濃鈿反應溶液而獲得260毫克的標題化合 合物的屬性值。 為化 ESI-MS ; m/z 274[M++H]。 [0439]
382 200916469 基-1H-咪嗤_ι·基）ρ比啶_2_基卜ι甲羊乙嫌某^_5 6 '8_四氫 【1，2,4〗三唑丨Hal吡啱 根據實例168和169的方法從（e)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]_2_曱基丙烯酸（26〇毫克）和卜 5胺基-3_(3,4-二氟苯基）哌啶-2-酮（172毫克）獲得74.6毫克 的消旋標題化合物。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAKTMIA (2x25毫米；流動相：乙醇：己烧=1 : 1) 分離消旋標題化合物而獲得7.4分鐘滯留時間和正旋光度 的標題光學活性化合物（11 ·9毫克）及9.8分鐘滯留時間和負 1〇 旋光度的標題光學活性化合物（12.2毫克）。 下列為具有負旋光度之標題光學活性化合物的屬性 值。 ESI-MS ; m/z 463[M++H];〗H-NMR(CDCl3)<5(ppm): 2.00〜2.21(m，3H)，2.30(s，3H)，2.30〜2.37(m, 1H)，2.75(s, 15 3H), 4.06(s, 3H), 4.23~4.36(m, 3H), 6.86~6.90(m, 1H), 6.94-7.02(m, 3H), 7.10-7.17(m, IK), 7.47^7.49(m, 2H), 7.79(d, J=1.2 Hz, 1H)。 具有正旋光度之標題光學活性化合物的屬性值相當於 具有負旋光度之標題光學活性化合物的屬性值。 20 [0440] 實例224 金成8-(3,4-二氤茉某l-2-UE)-2-丨6_甲氣某甲某 唾-1-基)吡啶-2-基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氫丨1.2.4〗三唑丨 吡啶-8-铒 383 200916469 [式 140]
根據實例53的方法從獲得自實例170的（+)-8-(3,4-二氟 苯基）-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-5 基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[l，5-a]吼啶(20毫克）製 造10.1毫克的消旋標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 465[M++H] ； 'H-NMRCCDCls) 5 (ppm)： 1.98-2.08(m, 1H), 2.16(ddd, J=13.6, 10.0, 3.2Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 2.35(ddd, J=13.6, 8.0, 2.4Hz, 1H), 2.36~2.50(m, 1H), 10 4.00(s, 3H), 4.23〜4.40(m, 2H), 5.23(brs, 1H)，6.78(d, J= 5.2Hz，lH)，6.94(s，lH)，7.01〜7.07(m,lH),7.13(q,J=8.4Hz, 1H)，7.25〜7.32(m, 1H), 7.39(d, J=15.6Hz, 1H), 7.41(d, J=5-2Hz, 1H), 7.62(d, J=15.6Hz, 1H), 7.80(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0441] 15 實例225 合成8-(3,4-二氟茉基V2-HE)-2-丨5-甲氣基-6-(4•甲基-1H-咪 唑-1-基）吡啶-3-基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氳丨1,2,41三唑丨1,5 _al 吼咬-8-酵 [式 141]
384 20 200916469 根據實例53的方法從獲得自實例219的（+)-8-(3,4-二氟 苯基)-2-{(E)-2-[5-曱氧基-6-(4-曱基-1H-0米11坐-1-基）°比σ定-3-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[1，5-3]°比啶（10_2毫克） 製造7.2毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 5 ESI-MS ； m/z 465[M++H] ； 'H-NMRCCDCls) 5 (ppm)： 1.97~2.08(m, 1H), 2.16(ddd, J=13.6, 10.4, 3.2Hz, 1H), 2.28(s, 3H), 2.35(ddd, J=13.6, 8.4, 3.2Hz, 1H), 2.34~2.48(m, 1H), 3.92(s，3H), 4.21〜4.37(m, 2H), 4-80(brs, 1H), 6.98〜7.04(m, 1H), 7.06(d, J=16.0Hz, 1H), 7.12(q, J=8.4Hz, 1H), 7.20-7.28 10 (m, 1H), 7.36(d, J=1.6Hz, 1H), 7.43(d, J=16.0Hz, 1H), 7.48(s, 1H)，8.06(d, J=1.6Hz, 1H), 8.30(s, 1H)。 [0442] 實例226和227 合成（-)和（+)-8-(3,4-二氤茉某Λ·2-{(Ε)-2-丨6-甲氣某-5-Γ4-甲 15 基-1Η-咪唑-1-基）吡啶·2·基1乙烯某}-5,6.7.8-四齓Μ .2.41三 唑丨吡啶-8-甲賭 [式 142]
如實例65的相同方法從8-(3,4-二氟笨基）-2-{(E)-2-[6-20曱氧基_5_(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]乙烯基}_5,6,7, 8-四氫[1，2,4]三唑[1,5-a]吼啶（100毫克）獲得70.6毫克的消 旋標題化合物。下列為化合物的屬性值。 385 200916469 ESI-MS ； m/z 474[M++H] ； 'H-NMRiCDC^) 5 (ppm)： 2.15~2.16(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.35-2.48(m, 2H), 2.68-2.76 (m, 1H), 4.07(s, 3H), 4.29~4.45(m, 2H), 6.97(d, J=1.2Hz, 1H), 6.98(d, J=7.6Hz, 1H), 7.10〜7.28(m, 3H), 7.50(d, J= 5 7.6Hz, 1H), 7.52(d, J=15.6Hz, 1H), 7.64(d, J=15.6Hz, 1H), 7.79(d, J=1.2Hz, 1H)。 藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IB (2x25毫米；流動相：己烷：乙醇=7 : 3)分離消旋標題化合 物而獲得12.8分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化 10 合物（18.5毫克)及16.8分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學 活性化合物（19.8毫克）。 [0443] 實例228和229 合成（+)和（_)-2-{(E)-2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 15 吡啶-3-基1乙烯基丨-8-(3,4,5-三氟苯基)_5,6,7,8-四氮丨1,2,41 三唑丨1,5-al吡啶-8-甲腈 [式 1431
如實例65的相同方法從2- {(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基 20 -1H-咪唑-1-基比啶-3-基]乙烯基}-8-(3,4,5-三氟苯基)-5,6, 7,8-四氫[1,2,4]三唑[1,5-a]。比啶(255毫克）獲得308毫克的消 旋標題化合物。下列為化合物的屬性值。 386 200916469 ESI-MS ； m/z 492[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 2.22〜2.29(m,lH),2.29(s，3H)，2.36~2.50(m，2H)，2.69〜2.75 (m，1H), 3.98(s，3H)，4.27〜4.42(m，2H), 7.02〜7.06(m，2H)， 7.07 (d, J=16.4Hz, 1H), 7.46(d, J=2.0Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 5 7.56(d, J=16.4Hz, 1H), 8.17(d, J=2.0Hz, 1H), 8.36(s, 1H) 〇 藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IA (2x25毫米；流動相：乙醇）分離消旋標題化合物(48毫克）而 獲得12.9分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物 (8.35毫克)及14.6分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性 10 化合物（9_62毫克）。 [0444] 實例230和231 合成（-)和（+)-8-(3·4_二金.茉某甲氮基-6-M-甲 基_-111_味啥-1-基）咬咬基1乙嫌基丨-5,6.7/-四氫丨1,2,41三 15 唑丨1,5-al吡啶-8-甲_ ί式144】
如實例65的相同方法從8-(3,4-二氟笨基)2_{⑹_2_[5_甲 氧基-6-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-3-基]乙烯基卜5 6,7,8_ 20四氫[1，2,4]三唑[1，5-小比啶(100毫克)獲得174毫克消旋標題 化合物的粗產物。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAKTMAD-H(2x25毫米；流動相：乙醇）分離粗產 387 200916469 物而獲得14·3分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化 合物(22.4毫克)及18.2分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學 活性化合物（9.26毫克）。 下列為具有負旋光度之標題光學活性化合物的屬1 生 5 值。 ESI-MS ； m/z 474[M++H] ； 1H-NMR(CDC13) <5 (PPm)： 2.18〜2.28(m,lH)，2.30(d，J=1.2Hz，3H)，2.36〜2.48(m，2H)， 2.69〜2.74(m，lH)，3.99(s,3H),4.28〜4.44(m，2H),7.08〜7·25 (m, 4H)，7.48(d，J=2.0Hz, 1H), 7.55〜7.59(m，2H), 8.18(d， 10 J=2.0 Hz，1H)，8.39(d，J=1.2Hz，1H)。 具有正旋光度之標題光學活性化合物的屬性值相當& 具有負旋光度之標題光學活性化合物者。 [0445] 實例232 15 合成4-(4-氩茉基)-2-UEV2-丨6-Ψ氣基-5-(4-甲基 -1-某）吡啶-2·某1乙嫌簋1-+(6.7-四氪丨 [式 145]
20 合成3-(4•氪笨胺基）丙悛_1_畔 在室溫下將4-氣笨胺(4.39克）和四氟硼酸鉀（3.32克）加 入乙腈(20毫升）内氧雜環丁烷（1.00克）的溶液，及反應溶液 388 200916469 在室溫下攪拌52小時。將飽和碳酸氫鈉溶液加入反應溶 液’接著以氣仿萃取。於硫酸鎂上乾燥形成萃取物然後在 減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯 系統）純化殘留物而獲得2.17克的標題化合物。下列為化合 5 物的屬性值。 1H-NMR(CDCl3)5(ppm) : 1.88(tt，J=6.4, 6.0Hz, 2H)， 3-25(t, J=6.4Hz, 2H), 3.81(brt, J=6.0Hz, 2H), 3.90(brs, 1H), 6.52〜6.56(m,2H)，7_08〜7_13(m，2H)。 [0446] 10 金虚li歷基-3-(4-氮装篡、四ft嘧啶_2-酮 在室溫下將氣化亞砜(4.4毫升）加入甲苯（30毫升）内3-(4_氣苯胺基）丙烷-1-醇(2.17克）的溶液，及反應溶液在6〇t 攪拌5小時。使反應溶液靜置冷卻至室溫然後在減壓下濃 縮。加入冰和飽和碳酸氫鈉溶液，接著以醋酸乙酯（200毫 15 升）萃取。將庚烷（100毫升）加入形成萃取物以製備混合溶 液。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷：醋酸乙酯=2 : 1) 純化該溶液而獲得（4-氯苯基）-(3-氯笨基）胺。將（4-氯笨 基)-(3-氯苯基)胺溶解於thF(45毫升）内。在〇。(：加入三乙胺 (4_9毫升）和氣曱酸苯酯（1.8毫升）然後在室溫下將反應溶液 20 攪拌15小時。將水加入反應溶液，接著以醋酸乙酯萃取。 於硫酸鎂上乾燥形成萃取物然後在減壓下濃縮。藉由矽膠 管柱層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統）純化殘留物而獲 得(4-氣苯基)-(3-氣苯基)胺基曱酸苯酯(3.70克）。將(4-氯苯 基)-(3-氣苯基）胺基甲酸苯酯（3.70克）溶解於乙醇(60毫升） 389 200916469 内。在室溫下加入單水合肼（5_65毫升），及在回流下將反應 溶液加熱17小時。使反應溶液靜置冷卻至室溫然後在減壓 下濃縮。加入飽和碳酸氫鈉溶液，接著以氣仿萃取。於硫 酸鎂上乾燥形成萃取物然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管桎 5 層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統，然後醋酸乙酯-甲醇 系統）純化殘留物而獲得2.19克的標題化合物。下列為化合 物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 226[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 2.15(tt, J=6.4, 5.6Hz, 2H), 3.62(t, J=6.4Hz, 2H), 3.65(t, 10 J=5.6Hz，2H), 4.31(brs，2H), 7.17〜7.22(m, 2H)，7.26〜7.31(m， 2H)。 [0447] 合成（E)-N-丨3-(4_氯笨基)-2-氣四氤嘧啶-l-基1-3·丨6_甲金.革 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2_基1丙烯醢胺 15 在室溫下將IPEA(0_65毫升）、1-胺基-3-(4-氣苯基）四氫 嘧啶-2-酮（139毫克）、EDC(177毫克)和HOBT(125毫克)加入 DMF(6毫升）内（E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）〇比 啶-2-基]丙烯酸(300毫克）的溶液。反應溶液在室溫下攪拌24 小時。以醋酸乙酯稀釋反應溶液及以飽和碳酸氫鈉溶液和 20飽和氣化鈉溶液清洗。於無水硫酸鎂上乾燥形成有機層然 後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（載劑：Chroma-torex™ NH ;洗脫溶劑：庚烷·醋酸乙酯系統，然後醋酸乙酯_甲醇 系統）純化殘留物而獲得287毫克的標題化合物。下列為化 合物的屬性值。 390 200916469 ESI-MS ; m/z 467[M++H]。 [0448] 金或土1^4-苯基)-2-{(Ε)-2-【6·甲氣基甲芊_1 a」_ 基1^^1^1乙締基}-415,6,7，氫【1,2.4丨三岫【1。|〇^ 5 將氧氣化磷(5毫升）加入(E)-N-[3-(4-氯苯基)-2-氧四氫 . 嘧啶小基]_3_[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑小基）吡啶_2 _ 基]丙稀醯胺（287毫克），及反應混合物在回流下加熱丨小 時。使反應溶液靜置冷卻至室溫然後在減壓下濃縮。將醋 r 酸(5毫升)和醋酸銨(2.4克)加入形成殘留物，及反應溶液在 10 150。(：_2小時1反應溶液靜置冷卻至室溫'然後在減壓 下濃縮。將飽和碳酸氫鈉溶液加入形成殘留物，接著以氯 仿萃取。於硫酸鎂上乾燥形成萃取物然後在減壓下濃縮。 藉由*夕膠管柱層析（載劑·· Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑： 庚烷-醋酸乙酯系統）純化殘留物及以醋酸乙酯、二乙醚和庚 15烷的混合溶劑進一步固化而獲得117毫克的標題化合物。下 列為化合物的屬性值。 U ESI-MS ； m/z 448[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) (5 (ppm)： 2_29(d，J=1.2Hz，3H)，2.35〜2.42(m，2H)，3_84(brt，J=5.6Hz, 2H), 4.05(s, 3H), 4.23(t, J=6.0Hz, 2H), 6.93~6.97(m, 2H), 2〇 7.33- 7.41(m, 3H), 7.46(d, J=7.6Hz, 1H), 7.49-7.55(m, 3H), • 7.76 (d，J=1.2Hz, 1H)。 [0449] 實例233 食成2_{(Ε)-2-[6_甲氧甲幂_m_咪唑小某)吡啶n ^ 391 200916469 乙烯基卜4-苯基-4,5,6,7-四氪丨1,2,41三唑丨1,5-al嘧啶 [式 146]
藉由實例232的相同方法從（E)-3-[6-曱氧基-5-(4-甲基 5 -1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-N-(2-氧代-3-嘧啶-1-基）丙烯醢 胺(259毫克)獲得120毫克的標題化合物。下列為化合物的屬 性值。 ESI-MS ； m/z 414[M++H] ； 'H-NM^CDC^) 5 (ppm)： 2_29(s, 3H), 2.34〜2.41(m, 2H)，3.88(brt, J=5.6Hz，2H), 10 4.05(s, 3H), 4.24(t, J=6.0Hz, 2H), 6.93~6.96(m, 2H), 7_12〜7_27(m, 1H), 7.36~7.43(m，3H), 7.45(d, J=7.6Hz, 1H), 7.51 〜7.57(m, 3H), 7.75(brs, 1H)。 [0450] 實例234 15 合成2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基1 乙烯基丨-4-(3,4,5-三氟茉基)-4.5,6.7·四氪丨1.2.4〗三唑丨1,5-al 嘧啶 [式 147]
20 藉由實例232的相同方法從（E)-3-[6-曱氧基-5-(4-甲基 392 200916469 -111-咪唑-1-基）°比啶-2-基]-沁[2-氧代-3-(3,4,5-三氟苯基）四 氫嘧啶_1_基）丙烯醯胺(298毫克）獲得175毫克的標題化合 物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 468[M++H] ； 'H-NMRiCDClg) 5 (ppm)： 5 2.30(s, 3H), 2.35〜2.44(m，2H), 3.81(t, J=5_6Hz, 2H), 4.06(s, . 3H), 4.24(t, J=6.0Hz, 2H), 6.95〜7.01(m, 2H), 7.31 〜7.37(m， 2H), 7.41(d, J=16.0Hz, 1H), 7.48(d, J=7.6Hz, 1H), 7.53(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.77(s, 1H) 〇 t'.- [0451] 10實例235和236 金座丄致)-4彳4-氪茉基)-2-UE)-2-[6·甲氮基-5-(4-甲某唑 比啶-2-基1乙烯基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫丨1,2.41三唑 啶和（S)_4-(4-氟茉基)-2-(ΓΕ)-2-【6-甲氳基-5-(4-甲 唑-1-基）吡啶-2·基】乙烯基丨·5-甲基-4.5.6.7-四氤 15 唑丨1.5-a丨嘧啶 ί式148】 (.)
藉由實例232的相同方法從(Ε)-Ν-[3-(4-氟苯基)-4-甲基 •2-氧代四氫嘧啶-1_基]-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-2〇基)吡啶、2-基]丙烯醯胺(3 7 8毫克）獲得17 8毫克的消旋標題 化合物。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRAL-PAK™ IB (2x25毫米；流動相：己烷：乙醇: 1}分離消旋標題化合 393 200916469 物（Π8毫克）而獲得31分鐘滯留時間的標題光學活性化合物 (7 5毫克）及3 9分鐘滯留時間的標題光學活性化合物（7 5毫 克）。 下列為具有31分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 5 屬性值(實例235)。 ESI-MS ; m/z 446[M++H] ; W-NMiUCDCh) 5 (ppm): 1.29(d, J=6.4Hz，3H), 2.10〜2.18(m, 1H)，2.29(d，J=0.8Hz， 3H), 2.37〜2.48(m, 1H), 4.03(s，3H), 4.08〜4.17(m, 1H)，4.19〜 4.32(m，2H),6.91(d,J=7.6Hz，lH)，6.94(brs，lH)，7.07〜 10 7_13(m，2H), 7.33(d，J=15.6Hz, 1H)，7.39〜7.44(m, 2H), 7.44 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.51(d, J=15.6Hz, 1H), 7.75(d, J=0.8Hz, 1H)。 下列為具有39分鐘滞留時間之標題光學活性化合物的 屬性值(實例236)。 15 ESI-MS ； m/z 446[M++H] ； 'H-NMRCCDCIs) 5 (ppm)： 1.29(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10~2.18(m, 1H), 2.29(d, J=0.8Hz, 3H),2.37〜2.48(m，lH),4.03(s，3H),4.08〜4.17(m,lH),4.19〜 4.32(m, 2H), 6.91(d, J=7.6Hz, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.07〜7.13 (m, 2H), 7.33(d, J=15.6Hz, 1H), 7.39~7.44(m, 2H), 7.44(d, 20 J=7.6Hz, 1H), 7.51(d, J=15.6Hz, 1H), 7.75(d, J=0.8Hz, 1H)。 [0452] 實例237 合成2-{(E)-2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基-1H_咪唑-1-基)吡啶-3-基1 乙烯基丨-4-茉基-4,5,6.7-四氪丨1,2,41三唑丨1,5-a丨嘧啶 394 200916469 I式149】
合成（E)-3-丨5-甲氮基-6_f4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-3-基1 -N-(2-氣代_3·策基四氳嘧啶-1-基）丙烯醢胺 5 在室溫下藉由實例232的相同方法合成1-胺基-3-苯基 四氫嘧啶-2-酮（111毫克；ESI-MS;m/z 192[M++H])’ 將IPEA f (0.41毫升）、EDC( 166毫克)和HOBT( 117毫克)加入DMF(6毫 升）内（E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-3-基] 丙烯酸(300毫克）的溶液。反應溶液在室溫下攪拌24小時。 10 以醋酸乙酯稀釋反應溶液及以飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氣 化鈉溶液清洗。於硫酸鎂上乾燥形成有機層然後在減壓下 濃縮。藉由矽膠管柱層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫 溶劑：庚烷-醋酸乙酯系統’然後醋酸乙酯-甲醇系統）純化 殘留物而獲得2 50毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性 ί.， 15 值。 ESI-MS ; m/z 433[Μ++Η]。 [0453] 合成2-{(Ε)-2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基-1Η·味峻-1-某)咕咬_3-基1 .己嫌基1-4-笨基-4,5,6,7-四氫丨1，2,41三吐丨1.5-a|崎啤 2〇 將氧氣化磷(4毫升)加入(E)-3-[5-甲氧基-6_(4_甲基_1H_ 口米吐-1-基）°比咬-3-基]-N-(2-氧代-3-苯基四氫鳴α定小基）丙 烯醯胺(250毫克）’及反應溶液在回流下加熱1小時。使反應 395 200916469 溶液靜置冷卻至室溫然後在減壓下濃縮。將醋酸(3毫升）和 醋酸銨(2.3克）加入形成殘留物，及反應溶液在15〇。〇攪拌2 小時。使反應溶液靜置冷卻至室溫然後在減壓下濃縮。將 飽和碳酸鈉溶液加入形成殘留物，接著以氯仿萃取。於硫 5酸鎂上乾燥形成萃取物然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱 層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酉旨 系統）純化殘留物及以醋酸乙酯、二乙醚和庚烷的混合溶劑 進一步固化而獲得123毫克的標題化合物。下列為化合物的 屬性值。 1〇 ESI-MS ； m/z 414[M++H] ； ^-NMRCCDCls) 5 (ppm)： 2.30(d, J=1.2Hz，3H)，2.35〜2.42(m，2H)，3.88(t，J=6.0Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.24(t, J=6.0Hz, 2H), 6.99(d, J=16.0Hz, 1H), 7.14~7.19(m, 1H), 7.39-7.58(m, 7H), 8.15(d, J=1.6Hz, 1H), 8.34(d，J=l-2Hz, 1H)。 15 [0454] 實例238 合成 4-M- <i.芏 jm-UEV2-i5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-咭碡-1 -基)吡啶-3-篡1乙嫌基1-4.5.6.7-四氪丨1丄4〗三唑丨1,5-al嘧哝 [式 150]
藉由實例237的相同方法從(Ε)-Ν·[3-(4-氣苯基)-2-氧代 四氫嘧啶-1-基]-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶 396 200916469 -3-基]丙烯醯胺(270毫克)獲得199毫克的消旋標題化合物。 下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 448[M++H] ； 'H-NMRCCDCb) 5 (ppm)： 2.30(d，J=1.2Hz，3H), 2.35〜2.42(m, 2H)，3.85(brt, J=5.6Hz， 5 2H), 3.98(s, 3H), 4.23(t, J=6.4Hz, 2H), 6.98(d, J=16.4Hz, 1H), 7.35~7.39(m, 2H), 7.44(d, J=16.4Hz, 1H), 7.47(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49-7.54(m, 3H), 8.16(d, J=2.0Hz, 1H), 8.34(d, J=L2 Hz, 1H)。 [0455] 10 實例239 合成2-{(E)-2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基1 乙烯基1-4-(3,4,5-三氟茉基)-4,5,6.7-四氪丨1.2.41三唑丨1,5-al 嘧啶 【式151】
藉由實例237的相同方法從(E)-3-[5-曱氧基-6-(4-甲基 -111-咪唑-1-基）°比啶-3-基]-义[2-氧代-3-(3,4,5-三氟苯基）四 氫嘧啶-1-基]丙烯醯胺(280毫克）獲得180毫克的標題化合 物。下列為化合物的屬性值。 20 ESI-MS ； m/z 468[M++H] ； ^-NM^CDCh) 5 (ppm)： 2.30(d, J=1.2Hz, 3H), 2.37~2.43(m, 2H), 3.82(brt, J=5.6Hz, 2H), 4.00(s, 3H), 4.24(t, J=6.0Hz, 2H), 6.99(d, J=16.4Hz, 397 200916469 1H)，7.31 〜7.37(m, 2H), 7.44〜7.55(m, 3H), 8.20(d, J=1.6Hz， 1H)，8.35(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0456] 實例240和241 5 合成（R)-4-(4-氟茉基丨5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）吡啶-3-基〗乙烯某1-5-甲基-4,5,6,7-四氪丨1,2,4〗三唑 il.5-al嘧啶和（S)-4-(4-氟策基)-2-UE)-2-丨5-甲氣基-6-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-3-基1乙嫌基丨-5-甲基-4,5,6,7-四氩 【1.2.41三唑丨1.5-al嘧啶 10丨式152]
藉由實例237的相同方法從(E)-N-[3-(4-氯苯基)-4-甲基 -2-氧代四氫嘧啶-1-基]-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-3-基]丙烯醯胺(445毫克）獲得245毫克的消旋標題 15 化合物。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRAL-PAK™ AD-H (2x25毫米；流動相：己烷：乙醇=1 : 1)分離消旋標 題化合物（180毫克）而獲得22分鐘滯留時間的標題光學活性 化合物（80毫克）及28分鐘滯留時間的標題光學活性化合物 (70毫克）。 20 下列為具有22分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值（實例240)。 ESI-MS ； m/z 446[M++H] ； ]H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 398 200916469 1.29(d, J=6.8Hz, 3H), 2.11~2.19(m, 1H), 2.29(d, J=1.2Hz, 3H)，2.38〜2.48(m, 1H), 3.96(s，3H), 4.08〜4.17(m, 1H), 4.20〜4.31(m, 2H), 6.96(d，J=16.4Hz，1H), 7.08〜7.15(m, 2H)， 7.35~7.46(m, 4H), 7.51(brs, 1H), 8.13(d, J=2.0Hz, 1H), 5 8.33(d, J=l_2Hz, 1H)。 下列為具有2 8分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值(實例241)。 ESI-MS ； m/z 446[M++H] ； 'H-NMRiCDCIs) (5 (ppm)： 1.29(d, J=6.8Hz, 3H), 2.11~2.19(m, 1H), 2.29(d, J=1.2Hz, 10 3H), 2.38 〜2_48(m, 1H), 3.96(s，3H), 4.08〜4.17(m, 1H), 4.20〜4.31(m, 2H), 6.96(d，J=16.4Hz, 1H), 7.08〜7.15(m, 2H)， 7.35〜7.46(m, 4H), 7.51(brs, 1H)，8.13(d，J=2.0Hz, 1H), 8.33(d, J=l_2Hz, 1H)。 [0457] 15 藉由實例232的相同方法利用（E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲 基-1Η -咪唑-1 -基）苯基]丙烯酸獲得下列化合物（表7)。 399 [0458]200916469 [表7]
實例 e3 資料：MS m/z 備註 242 M++H : 413(ESI) 243 Cl M++H : 447(ESI) 244 F F M++H ： 467(ESI) 245 M++H ： 427(ESI) 光學活性化合物(分離條件IA : 己烷：乙醇=1 : 1 ; 18分鐘滯留 時間） 246 M++H ： 427(ESI) 光學活性化合物(分離條件IA : 己烷：乙醇=1 : 1 ; 23分鐘滯留 時間） 247 F M++H ： 463(ESI) 光學活性化合物(分離條件ro : 己烷：乙醇=1 : 1 ; 30分鐘滯留 時間） 248 ^s|-N )'"， ”NQF F M++H ： 463(ESI) 光學活性化合物(分離條件IB : 己烷：乙醇=1 : 1 ; 36分鐘滞留 時間） 249 、 F M++H : 445(ESI) 光學活性化合物(分離條件IA : IPA ; 20分鐘滯留時間） 250 n-n y"·' F M++H : 445(ESI) 光學活性化合物(分離條件IA : IPA ; 25分鐘滯留時間） 251 J"Pn * N Ό M++H : 399(ESI) 252 Λ b M++H : 419(ESI) 400 [0459] [0459]200916469 實例253和254 合成（+)和Μ-2·{(Ε)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-2-基1乙烯基卜7-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯 5 『l,2-bl『l,2.41 三唑 [式 153]
合成4-氪-2-(3,4,5-三氟笨基)丁酸 在-78°C的氮氣下將己烷(20毫升）内的2.66克分子丁基 10 鋰溶液加入THF(150毫升）内3,4,5-三氟苯基醋酸(5.00克）的 溶液，及反應溶液在-78°C攪拌20分鐘。將反應溶液在0°C 進一步攪拌1小時。然後在〇°C加入1-溴-2-氣乙烷（2.2毫 升），及在室溫下將反應溶液攪拌14小時。將醋酸乙酯和1 當量鹽酸加入反應溶液，及分離有機層。以餘和氣化釣溶 15 液清洗形成有機層。於硫酸鎂上乾燥形成有機層然後在減 壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烷-醋酸乙酯系 統）純化殘留物而獲得4.54克的標題化合物。下列為化合物 的屬性值。 'H-NMR(CDCl3)(5(ppm) ： 2.13~2.22(m, 1H), 2.45-2.54 20 (m, 1H), 3.36(ddd, J-11.6, 8.4, 4.8Hz, 1H), 3.58(ddd, J=11.6, 6.4, 5.2Hz, 1H)，3.89(dd, J=7.6, 7.6Hz，1H), 6.94〜7.02(m, 2H)。 401 [0460] [0460]200916469 基丨刪 在oc將4酸醯氯(〇·63毫升）和_(1滴）加入二氯甲 烷（30毫升）内4-氣_2-(3,4,5-三氟苯基）丁酸（11?克）的溶 5液&反應冷液在至溫下授拌1小時。在減壓下濃縮反應溶 液而C得4氣-2-(3,4,5-二敦苯基)丁醯氯。在代將四叩毫 升）内4-氣2-(3,4,5-二氟笨基）丁醯氣的溶液加入THF(2〇毫 升）内第二丁基咔唑鹽（6〇〇毫克）和三乙胺（31毫升）的溶 液’及反應溶液在室溫下攪拌丨小時。將反應溶液加入飽和 10碳酸氫納溶液，接著以醋酸乙酯萃取。於硫酸鎂上乾燥形 成萃取物然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶 劑：庚烷-醋酸乙酯系統)純化殘留物而獲得1.35克的標題化 合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 389[M++Na]。 15 [0461] 合成(E)-3_丨6-甲氣基-5彳4_甲美-1H-咪唑-1-篡)吡啶-2-基1丙 烯醢胺 在冰浴下將氣甲酸異丙酯（3.99毫升）逐滴加入DMF (5 2 毫升）内（E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)°比啶-2-基] 20 丙烯酸(5.2克)和N，N-二異丙基乙胺(7.44毫升）的溶液’及將 反應溶液攪拌20分鐘。將氨水(5.2毫升）加入反應溶液’及 反應溶液在室温下攪拌30分鐘。同樣，在冰浴下將氣甲酸 乙酯（3.76毫升）逐滴加入DMF(48毫升）内（E) -H6·甲氧基 -5-(4_甲基-1H-咪唑-1-基）°比啶-2-基]丙烯酸(4·8克）和N，N_ 402 200916469 二異丙基乙胺（6.87毫升）的溶液，及將反應溶液攪拌1〇分 鐘。然後將氨水(5.2毫升）加入反應溶液，及反應溶液在室 溫下搜拌30分鐘。以水和氣仿混合和稀釋反應溶液，然後 分離有機層。以氯仿萃取含水層五次。混合有機層，於無 5水硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（氯 仿-2-丙醇系統)純化殘留物而獲得3 54克的標題化合物。下 列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 259[M++H]。 [0462] 10 合成(EV3-丨6-甲氣基_5彳4-甲基_1H-喃唑-1-基)咐啶-2-某〗而 紐 將（E)-3-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑小基）°比。定_2_基] 丙烯醯胺(3.54克)和氧氣化磷(12毫升）的混合物在90°C搜拌 1小時。在減壓下濃縮反應溶液然後以冰水、氣仿和氨水稀 15釋，及分離有機層。於無水硫酸鎂上乾燥有機層然後在減 壓下濃縮。以乙醚稀釋殘留饬及藉由過慮收集沈激結晶° 以乙醚清洗結晶然後空氣乾燥而獲得2·27克的標題化合 物。下列為化合物的屬性值。 [0463] 20 亦可藉由下列合成法合成（E)-3-[6-甲氧基_5-(4_曱基 -1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯腈。 [0464] 合成-2H吨啶-3-基）甲醛 在冰浴下將醋酸酐（203毫升）逐滴加入甲酸（204毫 403 200916469 升），及反應溶液在相同溫度下攪拌25分鐘。於10分鐘過程 中將6-溴-2-曱氧吡啶-3-胺粉末（CAS登錄號碼89466-18 ; 146克）置入反應混合物内，然後反應溶液在相同溫度下 攪拌30分鐘。移除水浴。連續將第三丁基甲醚(300毫升)和 5 正庚烷(5〇〇毫升）逐滴加入反應溶液，然後將反應溶液搜掉 30分鐘。藉由過濾收集沈澱粉末。以研鉢磨碎形成粉末， 以第三丁基甲醚清洗然後在減壓下乾燥而獲得137 4克@ 標題化合物。 然後在減壓下濃縮混合濾過物和清洗溶液。以第二了 10 基甲醚磨碎殘留物及在減壓下乾燥而獲得21.9克的桿題化 合物。 下列為化合物的屬性值。 】H-NMR(CDCl3) 5 (ppm) : 4.03(s, 3H), 7.〇8(d, j=8 〇hz 出)，7.61(brs, 1H), 8.47〜8.51(m, 2H)。 15 [0465] 金處^-(6-溴-2-甲氣吡啶-3-P-N-(2-氣丙基、甲 在7分鐘過程中將氣丙酮（82毫升）逐滴加入N n_二甲爲 甲醯胺（800毫升）内N-(6-溴-2-甲氧吡啶-3-基）甲醯胺（159 3 克）、碳酸绝(359克）和碘化鉀（ΐι·4克）的懸浮液。然後反應 2〇溶液在室溫下攪拌1小時又20分鐘。 在減壓下濃縮反應溶液。將醋酸乙酯和水加入形成殘 留物’及分離有機層。以食鹽水清洗形成有機層，於無水 硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮而獲得215.2克的標題化 合物。下列為化合物的屬性值。 404 200916469 'H-NMR(CDC13) δ (ppm) ： 2.17(s, 3H), 4.〇〇(s, 3H), 4.47(s, 2H), 7.13(d, J=7.6Hz, 1H), 7.48(d, J=7.6Hz, 1H), 8.22(s, 1H)。 [0466] 5 合成6-溴-2-甲氩某-3-(4-甲基-1H-哗崦-1-基)吡啶 將冰醋酸(400毫升）内醋酸銨(267克）和N-(6-溴-2-甲氧 。比啶-3-基)-N-(2-氧丙基）曱醯胺（199克）的懸浮液在130°C攪 拌1小時又10分鐘。使反應溶液回復至室溫。將醋酸乙酯和 冰水加入反應溶液，及冰浴反應溶液。接著逐滴加入濃氨 1〇 水(500毫升）然後分離有機層。連續以水和食鹽水清洗形成 有機層及在無水硫酸鎂上乾燥。然後以短矽膠管柱層析（載 劑：Wakogel C-200 ;洗脫溶劑：醋酸乙酯）純化該有機層。 濃縮洗脫液。以醋酸乙酯和第三丁基曱醚磨碎形成殘留物 及在減壓下乾燥而獲得107.7克的標題化合物。 15 然後濃縮磨碎母液。藉由矽膠管柱層析（载劑：Wakogel C-200 ;洗脫溶劑：甲苯-醋酸乙醋系統）純化形成殘留物° 濃縮標的洗脫液。以第三丁基甲鍵磨碎形成殘留物及在減 壓下乾燥而獲得12.9克的標題化合物。 下列為化合物的屬性值。 2〇 'H-NMRCCDCb) (5 (ppm) ： 2.29(d, J=0.8Hz, 3H), 4.03(s, 3H), 6.92(dd, J=1.2, 0.8Hz, lH), 7.16(d, J=8.〇Hz, 1H), 7.40(d, J= 8.0Hz，1H), 7.73(d, J=l.2Hz，旧）。 ESI-MS ； m/z 268[M++H] 0 405 [0467] 200916469 合成(E、-3-【6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-唯唑幕)吡遗_2_某】浼 烯醢胺 將三乙胺（52毫升）加入N，N-二曱基甲醯胺（26〇毫升）内 6- 溴-2-曱氧基-3-(4-甲基-1H-咪唾-l_基)。比。定(49 8克）、三（二 5亞苄基丙酮）二纪(〇)(5.11克）、三鄰甲苯基膦(3.41克)和丙稀 醯胺（14.5克）的懸浮液。反應溶液在1〇〇它擾拌5〇分鐘。使 反應溶液回復至室溫然後通過西來特過濾。連續以N，N-二 曱基甲醯胺、曱醇、50% N，N-二甲基曱醯胺溶液和凡怜二 甲基甲醯胺清洗濾餅。再一次通過西來特過遽形成濾過 10 物，及在減壓下ί辰縮滤過物。將甲笨加入殘留物，及再一 次濃縮反應溶液。將甲苯和飽和碳酸氫納溶液加入形成殘 留物’及藉由過濾收集不溶物質。在減壓下乾燥形成粉末 而獲得42_96克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 'H-NMR(CDCl3) δ (ppm) ： 2.3〇(d, J=〇.8Hz, 3H), 4.07(s, 15 3H), 5.57(brs, 1H), 5.68(brs, 1H), 6.98(brs，1H), 7.〇〇(d， J—15·2 Hz，1H)，7.06(d，J=7.6Hz, 1H), 7.54(d，J=7.6Hz，lH)， 7- 56(d，J=15.2Hz，1H), 7.82(d，J=1.2HZ，1H)。 ESI-MS ; m/z 259[M++H]。 [0468] 20金成甲ft基_5_(4_甲基-1H立唾+某)吡咜_2_基^ 烯腈 在20分鐘的冰浴過程中將二氣磷酸甲酯（33毫升）逐滴 加入二氯甲烷(400毫升）内（E)_3-[6-甲氧基_5_(4_甲基_lH-咪 唑-1-基）吡啶_2_基]丙烯醯胺（42·96克M〇1,8·二氮雜雙環 406 200916469 [5,4,0]-7-十一烯（112毫升）的懸浮液。反應溶液在相同溫度 下攪拌10分鐘及在室溫下進一步攪拌35分鐘。然後將飽和 碳酸氫納溶液(200毫升）加入反應溶液，及在室溫下將反應 溶液攪拌10分鐘。將水加入該反應溶液。然後過濾反應溶 5 液及分離有機層内的濾過物。以二氯甲烷再萃取（兩次)含水 層。於無水硫酸鎂上乾燥混合有機層及藉由短石夕膠管柱層 析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：二氯甲烧)純化。 濃縮洗脫液。以醋酸乙酯和第三丁基曱醚磨碎形成殘留物 及在減壓下乾燥隔夜而獲得34.28克的標題化合物。 10 然後濃縮磨碎的母液。以丙酮磨碎形成殘留物及在減 壓下乾燥而獲得0.56克的標題化合物。 下列為化合物的屬性值。 'H-NM^CDCls) δ (ppm) ： 2.30(s, 3H), 4.07(s, 3H), 6.54(d, J=16.0Hz, 1H), 7.00(brs, 1H), 7.02(d, J=7.6Hz, 1H), 15 7.32(d, J=16.0Hz, 1H), 7.57(d, J=7.6Hz, 1H), 7.84(d, J=1.2Hz, 1H)。 ESI-MS ; m/z 241[M++H]。 [0469] 合成雙鹽酸(EV3-丨6-甲氡基-5-(4-甲基-1H-唑岫丄年}4 20 基〗丙烯基亞胺乙酯 將乙醇(45毫升）内（E)-3-[6-曱氧基-5-(4-甲基-m-α米唑 -1-基）D比咬-2-基]丙烯腈（2.27克）的懸浮液在冰浴下以氯化 氫氣體吹拂20分鐘，及反應溶液在室溫下攪拌4.5小時。在 減壓下濃縮反應溶液。然後將醋酸乙酯加入殘留物，及藉 407 200916469 由過濾收集沈澱粉末。以含50%乙醇的醋酸乙酯清洗形成 粉末然後在減壓下乾燥而獲得1.83克的標題化合物。下列 為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 287[M++H-2HC1]。 5 'H-NMRiDMSO-de) δ (ppm) ： 1.47(t, J=6.8Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.06(s, 3H), 4.53(q, J=6.8Hz, 2H), 7.45(d, J=15.6Hz, 1H), 7.64(d, J=8.4Hz, 1H), 7.80(brs, 1H), 7.92(d, J=15.6Hz, 1H), 8.18(d，J=8.4Hz，1H)，9.33(brs, 1H)。 [0470] 10 合成（+)和（-)-2-UEV2-i6-甲金.篡-5-(4-甲某-1 崦-1-基i 吡啶-2-基1乙烯基丨-7-(3.4.5-三金茉基）-6.7-二吡略_ 三唑 將醋酸乙酯（120毫升）内4當量鹽酸的溶液加入第三丁 基^-[4-氯-2-(3,4,5-三氟苯基）丁醯基]甲酸肼(6.6克）。在室 15 溫下將反應溶液攪拌1小時然後在減壓下濃縮而獲得鹽酸 4-氯-2-(3,4,5-三氟苯基）丁酸肼（6.03克）。在室溫下將乙醇 (10毫升）内鹽酸4-氣-2-(3,4,5-三氟苯基）丁酸肼(565毫克)和 三乙胺（1·〇毫升）的溶液加入乙醇（10毫升）内雙鹽酸 (E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶_2_基]丙烯基 20亞胺乙酯（500毫克)和三乙胺(〇·95毫升）的溶液。反應溶液在 8(TC攪拌25小時。使反應溶液靜置冷卻至室溫然後在減壓 下濃縮。將飽和碳酸氫鈉溶液加入形成殘留物，接著以氯 仿萃取。於硫酸鎂上乾燥形成萃取物然後在減壓下濃縮。 藉由矽膠管柱層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑· 408 200916469 庚烧-醋酸乙酯系統）純化殘留物而獲得150毫克的消旋標題 化合物。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IB (2x25毫米；流動相：己烷：乙醇=1 : 1)分離該消旋標題化 合物（150毫克）而獲得13分鐘滯留時間和正旋光度的標題光 5 學活性化合物（5 4毫克）及3 4分鐘滯留時間和負旋光度的標 題光學活性化合物（51毫克）。 下列為具有34分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 453[M++H] ； ^-NMRCCDC^) 5 (ppm)： 10 2.30(d，J=1.2Hz, 3H), 2.62〜2.72(m, 1H)，3.22〜3.32(m，1H), 4.08(s,3H),4.19〜4.27(m，lH),4.31〜4.45(m,2H)，6.93〜7.02 (m, 4H), 7.50(d, J=8.0Hz, 1H), 7.53(d, J=15.6Hz, 1H), 7.66(d，J=15.6 Hz, 1H), 7.79(d，J=1.2Hz, 1H)。 具有13分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的屬性值 15 相當於具有34分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的屬性 值。 [0471] 實例255和256 合成（+)和（-)-2-{fE)-2-丨5_甲氩基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 20 吡啶-2-基1乙烯基卜7-(3,4,5-三氟苯基）-6,7-二氪-5H-吡咯 [1.2_bl『l,2.41 三唑 [式154】
409 200916469 合成N-(5-潘-3二f氧咐咬冬棊）甲醢胺 將鐵(67·3克)和氣化銨（129克）加入乙醇(500毫升)和水 (200毫升）内5-溴各曱氧基_2_硝基°比啶(56·0克；CAS登錄號 碼152684-26-9)的溶液。反應溶液在80至90°C攪拌1小時然 5後靜置冷卻至室溫。使反應溶液通過西來特過濾及以乙醇 清洗。然後在減壓下濃縮濾過物。以醋酸乙酿和水稀釋殘 留物，及分離有機層。以食鹽水清洗形成有機層，於無反 硫酸鎂上乾燥然後在減壓下濃縮。以T H F (8 4毫升）稀釋哕殘 留物。在室温下將THF溶液逐滴加入曱酸(78.1亳斗w 叶)和醋酸 10 酐C78.3毫升）的混合溶液内。然後將反應溶液搜掉^ J、時。 將冰水(500毫升)加入反應溶液，藉由過濾收集沈颯鈇曰 以水清洗結晶然後空氣乾燥。從甲苯再結晶該姅a 曰。 〇曰日而獲p 34.1克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 卞 [0472] 15
合成N45-溴-3·甲氧吼啶-2-基)-N_(2-彻丨氣a A 將碳酸鉋（96克）、碘化鉀(2.45克）和氯丙綱〇 V 毫升） 加入DMF(200毫升）内Ν-(5·氣-3-甲氧-比啶_2_敦、 (34.1克）的溶液，及反應溶液在80°C攪拌45分鐘 醋酸乙S旨加入該反應溶液’及分離有機層。以食聰 有機層然後於無水硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃缩而1 52.8克的粗標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 287[M++H]。 [0473] 合成5-溪-3-甲氧基-2-(4-甲基-1H-味m丨 I)甲釀胺 將冰水和 20 水清洗 得 410 200916469 將上述1^-(5->臭-3-曱氧u比u定-2-基）-N-(2-側氧丙基）曱酿 胺(26.4克）、醋酸(52.8毫升）和醋酸鍈（35.5克）的混合物在 130°C攪拌1小時。使反應溶液靜置冷卻至室溫及在減壓下 濃縮。以冰水、醋酸乙S旨和氨水稀釋殘留物，及分離有機 5 層。以食鹽水清洗有機層然後於無水硫酸鎂上乾燥及在減 壓下濃縮。藉由石夕膠管柱層析（洗脫溶劑：庚烧-醋酸乙酯系 統）純化殘留物而獲得5.69克的標題化合物。下列為化合物 的屬性值。 ESI-MS ； m/z 268[M++H] ； ^-NMRiCDCla) (5 (ppm)： l〇 2.29(s, 3H), 3.97(s, 3H), 7.48(brs, 1H), 7.49(d, J=2.0Hz, 1H), 8.12 (d，J=2.0Hz, 1H), 8.30(brs, 1H)。 [0474] 合成(EV3-丨5-甲氣某-6-(4-甲基美、吡啶-3-華 耻 15 在110°c的氮氣下將5-溴-3-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)°比啶(3.8克）、三（二亞苄基丙鲷）二鈀(650毫克）、三鄰 甲笨膦(433毫克）、N，N-二異丙基乙胺(4.86毫升）、DMF(14.1 毫升)和丙烯腈(2.82毫升）的混合物攪拌5小時。使反應溶液 靜置冷卻至室溫然後在減壓下濃縮。以醋酸乙酯稀釋殘留 2〇物然後通過西來特過濾，及以水清洗該濾過物。在減壓下 /辰縮有機層’及將沈澱結晶熱溶解入醋酸乙酯。在靜置冷 部至室溫之後，藉由過濾收集沈澱結晶及空氣乾燥而獲得 K79克的標題化合物。在滅壓下濃縮濾過物。然後藉由矽 膠管柱層析（庚烷-醋酸乙酯系統）純化殘留物然後從醋酸乙 411 200916469 S旨再結晶而獲得〇·312克的標題化合物。下列為化合物的屬 性值。 ESI-MS ; m/z241[M++H]。 [0475] 5合成雙鹽酸(E)-3-丨5_甲氣基-6_(4-甲其·_1Η-咪唑-1H批啱 -3-基1丙嫌基亞胺λ眭 在冰浴下以鹽酸將乙醇（4〇毫升）内（Ε)-3-[5-甲氧基 -6-(4-曱基-1Η-咪唑-1 -基）吡啶_3_基]丙烯腈的懸浮液吹拂i 小時’及反應溶液在室溫下攪拌隔夜。反應溶液在減壓下 10 農縮。然後將醋酸乙S旨加入殘留物，及藉由過濾收集沈澱 粉末。以含50%乙醇的醋酸乙酯清洗形成粉末然後在減壓 下乾燥而獲得1.82克的標題化合物。下列為化合物的屬性 值。 ESI-MS ； m/z 287[M++H-2HC1] ； 'H-NMRiDMSO-ds) 15 d(ppm) ： 1.47 (t, J=6.8Hz, 3H), 2.36(s, 3H), 4.06(s, 3H), 4.55(q, J=6.8Hz, 2H), 7.26(d, J=16.4Hz, 1H), 8.04(brs, 1H), 8.〇5(d, J=16.4Hz, 1H), 8.21(d, J=1.6Hz, 1H), 8.50(d, J=1.6Hz, 1H)，9.61(brs, 1H)。 [0476] 20 合成(+)和㈠-2-HEK2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-Al 吡啶-3-基1乙烯某1-7-(3,4,5-三氟茉基）-6,7-二氪-5H-吨重 將乙醇（10毫升）内合成自實例253和254之鹽酸4-氯 -2-(3,4,5-三氟笨基）丁酸肼（565毫克）和三乙胺（1·〇毫升）的 412 200916469 溶液在室溫下加入乙醇（10毫升）内雙鹽酸(E)-3-[5-甲氧基 -6-(4-甲基_1H-咪唑_丨_基）吡啶_3_基]丙烯基亞胺乙酯（5〇〇毫 克）和三乙胺(0.95毫升）的溶液。反應溶液在8〇t：攪拌25小 時。使反應溶液靜置冷卻至室溫然後在減壓下濃縮。將飽 5和碳酸氫鈉溶液加入形成殘留物，接著以氯仿萃取。於硫 酸鎂上乾燥形成萃取物然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱 層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：庚烧_醋酸乙酯 系統）純化殘留物而獲得154毫克的消旋標題化合物。藉由 Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAKTM IA (2x25毫米； 10 5711•動相·己烧：乙醇=1 : 1)純化然後藉由Daicel化學工業公 司製造的CHIRALPAK™IB(2x25毫米；流動相：己烷：乙 醇-7 . 3)分離該消旋標題化合物（154毫克）而獲得17分鐘滯 留時間和正旋光度的標題光學活性化合物(40毫克）及23分 雀里印留時間和負旋光度的標題光學活性化合物(3 7毫克）。 15 下列為具有2 3分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 453[M++H] ； 'H-NMRiCDCU) <5 (ppm)： 2.30(d, J=1.2Hz, 3H), 2.62~2.72(m, 1H), 3.22-3.32(m, 1H), 4.00(s, 3H)，4.19〜4.26(m, 1H), 4.31 〜4.45(m, 2H), 6.93〜7.02 2〇(m，2H)，7.11(d,J=16_4Hz，lH)，7.49(d,J=2.0Hz,lH)，7.53〜 7.55(m, 1H), 7.58(d, J-16.4Hz, 1H), 8.18(d, J=2.0Hz, 1H), 8.36(d, J=1.2Hz, 1H)。 具有17分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的屬性值 相當於具有23分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的屬性 413 200916469 值。 [0477] 實例257和258 合成（+)和（小844-氪笨基K2-UEV2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基 5 dH-咪唑-1-某）吡啶-3-基1乙嫌篡1六思Jl，2,41三唑丨5,1-d il,4丨咩砩 [式 155]
金成1-丨蝥(2-氮乙氩基）甲基1-4_金.i 10 將乙醇（100毫升）内含4-氟苯甲醛(5克）、2-氣乙醇（13.5 毫升）和對甲苯磺酸(767毫克）的溶液在回流下加熱15小時 同時以Dean-Stark分離器脫水15小時。濃縮反應溶液。將醋 酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水加入殘留物，及分離有機層。以 食鹽水清洗有機層及於無水硫酸鎂上乾燥。在減壓下蒸發 15 溶劑。藉由石夕膠管柱層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫 溶劑：庚烷/醋酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物（5.43 克）。下列為化合物的屬性值。 'H-NMRCCDCla) 5 (ppm) ： 3.67(t, J=5.6Hz, 4H), 3.74^ 3.83(m, 4H), 7.06(dd, J=8.8, 8.8Hz, 2H), 7.45(dd, J=8 8 20 5.6Hz, 2H) 〇 [0478] 合成(2-氯乙氣基)-(4-氱芏某）Λ $ 414 200916469 將乙腈（100毫升）内含卜[雙(2-氣乙氧基）甲基Η-氟苯 (5.43克）、二甲基魏腈(4 ()6毫升)和讀乙烯⑽毫克)的 雜在回流下加购、時。使反應轉回復至室溫及在減壓 下蒸發溶劑。將醋酸乙酿和食鹽水加入殘留物，及分離有 5機層。於無水硫酸鎂上乾燥有機層。在減壓下蒸發溶劑。 藉由石夕膠管柱層析(載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑： 庚烷/醋酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物(4 3克）。下列 為化合物的屬性值。 ，H-NMR(CDC13)5(ppm) ： 3.70(t, J=5.2Hz, 2H), 3.82-10 3.87(m, 1H), 3.96~4.01(m, 1H), 5.36(s, 1H), 7.13(dd, J=8.4, 8-4 Hz, 2H), 7.48~7.52(m, 2H) ° [0479] 金虚il-氣乙氣基某〗乙餘 將(2-氣乙氧基)-(4-氟苯基）乙腈(3克)和5當量鹽酸的混 15 合物在回流下加熱15小時。在回復至室溫之後，以5當量氫 氧化鈉使反應溶液呈驗性及以乙醚清洗。以5當量鹽酸使含 水層呈酸性。加入醋酸乙酯及分離有機層。於無水硫酸鎮 上乾燥有機層，及在減壓下蒸發溶劑而獲得標題化合物(2.8 克）。下列為化合物的屬性值。 20 'H-NMRiCDCls) (5 (ppm) ： 3.68(t, J=6.0Hz, 2H), 3.73- 3.79(m, 1H), 3.80~3.86(m, 1H), 4.97(s, 1H), 7.09(dd, J=8.4, 8.4 Hz，2H), 7.45(dd，J=8.8, 5.2Hz, 2H)。 [0480] 合成第三丁基N，-丨2-(2-氡乙金.U-(4-氟苯基）乙雖基】甲致赴 415 200916469 將雙(2 -氧代-3 -噚唑啶基)次鱗醯氣(4 · 3 8克）加入四氫呋 喃(20毫升）内（2-氯乙氧基)·(4_氟苯基）乙酸(2克）、第三丁基 咔唑鹽（2_27克）和三乙胺(3.58毫升）的溶液，及反應溶液在 室溫下授拌16小時。將飽和氣化銨水溶液和醋酸乙酯加入 5 反應溶液，及分離有機層。以食鹽水清洗有機層及於無水 硫酸鎂上乾燥。在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析（載 劑：ChromatorexTMNH ;洗脫溶劑：庚烷/醋酸乙酯）純化殘 留物而獲得標題化合物(2.8克）。下列為化合物的屬性值。 1H-NMR(CDCl3)(5(ppm) ： 1.46(s, 9H), 3.68(t, J=6.〇Hz, 10 2H), 3.74~3.81(m, 2H), 4.90(s, 1H), 7.03(brs, 1H), 7.03-7.09 (m, 2H), 7.41~7.45(m, 2H), 8.40(brs, 1H) 〇 [0481] 合成（+)和（-)-8-(4-氟茉某、V争,某-6-M-〒早 -1H-味峻-1-基)"比咬乙嫌基u &二年丨j 2 4丨=地 15 【5,l-cm.41 碑畊 將醋酸(5毫升）内4當量鹽酸的溶液加入醋酸乙酯（5毫 升）内第三丁基N，-[2-(2-氯乙氧基）_2_(4_氟苯基）乙醯基]甲 酸肼(363毫克）的溶液。將反應溶液在室溫下攪拌15小時， 然後在減壓下蒸發溶劑。將乙醇(5毫升)和三乙胺(〇58毫升） 20加入殘留物。將乙醇(5毫升）内鹽酸(E)-3，[5,甲氧基·6_(4_曱 基1+坐小基)对_3_基]丙烯基亞胺乙酿和三乙胺(〇58 毫升）的溶液逐滴加人混合物。反應溶液在回流下加熱⑷、 時。使反應溶液回復至室溫及在減壓下蒸發溶劑。加入醋 酸乙醋和碳酸氫鈉水。以食鹽水分離和清洗有機層。於無 416 200916469 水硫酸鎂上乾燥有機層，及在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠 管柱層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：庚烧/醋酸 乙酯- > 醋酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物的消旋物 (180毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ 5 IB (2x25毫米；洗脫溶劑：乙醇内己烷的50%溶液）光學解 析形成消旋物（180毫克）而獲得具有正旋光度和33分鐘滯留 時間的標題光學活性化合物(60毫克)及具有負旋光度和42 分鐘滯留時間的標題光學活性化合物（5 3毫克）。 下列為具有33分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 1〇 屬性值。 ESI-MS ； m/z 433[M++H] ； ^-NMR^DCls) d (ppm)： 2.29(s，3H), 3.98(s，3H)，4.14〜4.19(m, 1H)，4.31 〜4.42(m， 3H), 5.92 (s, 1H), 7.08-7.13(m, 3H), 7.43~7.48(m, 3H), 7·52〜7.56(m，2H), 8.16(s，1H)，8.36(s，1H)。 15 下列為具有4 2分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 433[M++H] ； 'H-NMRiCDCb) (5 (ppm)： 2.29(s，3H),3.98(s，3H)，4.14~4.19(m，lH),4.31~4.42(m， 3H), 5.92 (s, 1H), 7.08-7.13(m, 3H), 7.43~7.48(m, 3H), 2〇 7.52〜7.56(m，2H), 8.16(s，1H)，8.36(s，1H)。 [0482] 實例259和260 合成和Μ-8-(4-氩茉基)_2_ΗΕ丨5_甲氣基甲等 dH-咪嗅-1-基）吨咬-1-基1乙嫌基}六氪丨1，2,4〗三峻丨5 U叫 417 200916469 fl,41碍畊 [式 156]
合成第三丁篡NM2-(2-氯乙氧基)-2-(4-氮裟篡）λ醢II甲酸肼 5 藉由實例257和258的相同方法從4-氯苯甲醛(5克)獲得 標題化合物(2.24克）。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 385[M++Na] ； 'H-NM^CDCls) 5 (ppm): 1.45(s, 9H), 3.68(d, J=5.6Hz, 2H), 3.75~3.82(m, 2H), 4.90(s, 1H), 6.36(brs，1H), 7.33〜7.41(m, 4H), 8.39(s，1H)。 10 [0483] 合成鹽酸4-氩茉甲酸肼 將4當量鹽酸-醋酸乙酯（1〇毫升）加入醋酸乙酯（1〇毫升) 内第三丁基N'-[2-(2-氣乙氧基)-2-(4-氯苯基）乙醯基]甲酸肼 (2.24克）的溶液，及反應溶液在室溫下攪拌6小時。在減壓 15 下蒸發溶劑而獲得標題化合物（1.8克）。 'H-NMR(CDC13) (5 (ppm) ： 3.50~3.67(m, 4H), 4.9l(s, lH),7.25〜7.32(m,4H)。 [0484] 合成（+)和（·)-8-(4_氩笨某HUEV2-【S-甲氧年-6-M-20 -1H-咪嗅-1-基1吡啶-1-基i已嫌六氮丨1.2.41三唑 『1.41碍畊 將乙醇（5毫升）内鹽酸4_氯苯曱酸肼（250毫克）和三乙 418 200916469 胺（0.58毫升）的溶液逐滴加入乙醇（5毫升）内鹽酸(e)_3_[5-曱氧基-6-(4-甲基-1H-味唾_i-基）°比13定-3-基]丙稀基亞胺乙 醋（2 5 0毫克）和三乙胺(〇 _ 5 8毫升）的溶液。反應溶液在回流下 加熱14小時。使反應溶液回復至室溫及在減壓下蒸發溶 5劑。加入醋酸乙酯和碳酸氫納水。分離有機層及以食鹽水 清洗。於無水硫酸鎂上乾燥有機層，及在減壓下蒸發溶劑。 藉由矽膠管柱層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑： 庚烧/醋酸乙酯- > 醋酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物 的消旋物（145毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的 10匸11111八0>八〖頂1八（2乂25毫米；洗脫溶劑：乙醇内己烷的5〇〇/0 溶液；流速：10毫升/分鐘）光學解析形成消旋物（145毫克） 而獲得具有正旋光度和14.7分鐘滯留時間的標題光學活性 化合物（分析條件：藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAK™ IA (0.46x25毫米；洗脫溶劑：乙醇内己烷的 15 50%溶液；流速：1毫升/分鐘))(40毫克)及具有負旋光度和 16.4分鐘滯留時間的標題光學活性化合物（分析條件：藉由 Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IA(0.46x25毫 米；洗脫溶劑：乙醇内己烧的50%溶液；流速：1毫升/分 鐘))(54毫克）。 20 下列為具有14·7分鐘滯留時間之標題光學活性化合物 的屬性值。 ESI-MS ； m/z 449[M++H] ； 'H-NMRiCDCh) 5 (ppm): 2.29(d, J=1.2Hz，3H)，3.98(s，3H), 4.14〜4.31(m, 1H)，4.29〜 4.40(m, 3H), 5.90(s, 1H), 7.08(d, J=16.0Hz, 1H), 7.37-7.43 419 200916469 (m, 4H), 7.46(d, J=2.0Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.52(d, J=16.0Hz, 1H), 8.15((1, J=1.6Hz, 1H), 8.34(d, J=1.2Hz, 1H) ° 下列為具有16.4分鐘滯留時間之標題光學活性化合物 的屬性值。 5 ESI-MS ； m/z 449[M++H] ； 'H-NMRiCDC^) δ (ppm)： 2.29(d,J=1.2Hz,3H),3.98(s,3H),4.14〜4.31(m,lH),4.29〜 4.40(m, 3H), 5.90(s, 1H), 7.08(d, J=16.0Hz, 1H), 7.37^7.43 (m, 4H), 7.46(d, J=2.0Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.52(d, J=16.0Hz, 1H), 8.15(d, J=1.6Hz, 1H), 8.34(d, J=1.2Hz，1H)。 10 [0485] 實例261和262 合成（+)和（-)-8-(4-氣笨基)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基1乙烯基卜5,6-二氩-8H-丨1,2,41三唑 15丨式157]
合成（+)和（-)-8-(4-氮苯基）-2-{(Ε)-2·丨6-甲氣基-5-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基1乙烯基卜5,6-二氩-8H-丨1,2,41三唑 i5.l-clU.41 垮畊 20 將乙醇（5毫升）内鹽酸4-氯苯甲酸肼（250毫克）和三乙 胺（0.58毫升）的溶液逐滴加入乙醇（5毫升）内鹽酸(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]丙烯基亞胺乙 420 200916469 酯（300毫克)和三乙胺(〇·58毫升）的溶液。反應溶液在回流下 加熱14小時。使反應溶液回復至室溫及在減壓下蒸發溶 劑。加入醋酸乙酯和碳酸氫鈉水。分離有機層及以食鹽水 清洗。於無水硫酸鎂上乾燥有機層，及在減壓下蒸發溶劑。 5藉由矽膠管柱層析（載劑：Chromatorex™ ΝΗ ;洗脫溶劑： 庚烷/醋酸乙酯->醋酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物 的消旋物（170毫克）。藉由Daicd化學工業公司製造的 CHIRALPAKTMIB(2x25毫米；洗脫溶劑：乙醇；流速：1〇 毫升/分鐘）光學解析形成消旋物（170毫克）而獲得具有正旋 10光度和16分鐘;ητ留時間的標題光學活性化合物(68毫克）及 具有負旋光度和25分鐘滯留時間的標題光學活性化合物 (63毫克）。 下列為具有16分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 15 ESI-MS ； m/z 449[M++H] ； 'H-NMRiCDCIa) (5 (ppm): 2.29(d，J=1.2Hz, 3H)，4.06(s，3H)，4.11 〜4.20(ni，1H), 4.28、 4.42(m，3H)，5_92(s，1H)，6_96(s，1H), 6.96(d，J=7.6Hz，1H), 7.38〜7.44(m, 4H)，7.47(d，J=7.6Hz, 1H)，7.50(d, J=16.〇Hz， 1H)，7.65(d，J=16.0Hz，1H)，7.78(d，J=1.2Hz，1H)。 2〇 下列為具有25分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ; m/z 449[M++H] ; 1H-NMR(CDCl3)5(ppm): 2.29(d，J=1.2Hz，3H)，4.06(s，3H)，4.11 〜4.20(m, 1H), 4.28〜 4.42(m, 3H), 5.92(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.96(d, J=7.6Hz, 1H) 421 200916469 7.38〜7.44(m, 4H), 7.47(d，J=7.6Hz，1H), 7.50(d, J=16.0Hz, 1H), 7.65(d, J=16.0Hz, 1H), 7.78(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0486] 藉由實例257和258的相同方法利用雙鹽酸(E)-3-[3-甲 5 氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]丙烯基亞胺乙酯獲得下 列化合物（表8)。 422 200916469 [0487] [表8】
/ 實例 e3 資料：MS m/z 備註 263 M++H : 432(ESI) 光學活性化合物(分離條件IB : 22分 鐘滯留時間；旋光度(+)) 264 *^0 F M++H ： 432(ESI) 光學活性化合物(分離條件IB : 27分 鐘滯留時間；旋光度(-)) 265 cv M++H ： 448(ESI) 光學活性化合物(分離條件IA : 31分 鐘滯留時間；旋光度(+)) 266 a M++H ： 448(ESI) 光學活性化合物(分離條件IA : 35分 鐘滯留時間；旋光度㈠） 267 M++H ： 482(ESI) 光學活性化合物(分離條件IA : 19分 鐘滯留時間；旋光度(+)) 268 M++H ： 482(ESI) 光學活性化合物(分離條件IA : 25分 鐘滯留時間；旋光度㈠） 269 i M++H ： 457rESn v / 光學活性化合物(分離條件OJ-H : 11 ·、 IL 山 « ，“ — -1- F"» Π » f » . ..¾ 〆、、 分鐘沛留时間；绽无度Η) 270 xQ * N Q N-* M++H : 457(ESI) 光學活性化合物(分離條件OJ-H: 27 分鐘滯留時間；旋光度(+)) 271 M++H : 414(ESI) 光學活性化合物(分離條件AD-H : 10分鐘滯留時間；旋光度㈠） 272 M++H ： 414(ESI) 光學活性化合物(分離條件AD-H : 12分鐘滯留時間；旋光度(+)) 273 M++H : 446(ESI) 光學活性化合物(分離條件AD-H : 乙醇；30分鐘滯留時間；旋光度㈠） 274 xR^ M++H : 446(ESI) 光學活性化合物(分離條件AD-H : 乙醇；36分鐘滯留時間；旋光度(+))
423 200916469 [0488] 實例275和276 二1H-咪唑-1-甚）24丨三查 5 f5，l-clfl.41 磾砩 [式 1581
合成（+)和（小8-丄4- f,笨棊_s_(4甲基 -1H-咪唑小篡 10 i5,l-clil.41〇g^ 將醋酸(5毫升）内4當量鹽酸的溶液加入醋酸乙酯（5毫 升）内第三丁基N’-[2-(2-氯乙氧基）-2-(4-氟笨基）乙醯基]甲 酸肼(363毫克)的溶液。將反應溶液在室溫下攪拌丨.5小時， 然後在減壓下蒸發溶劑。將乙醇(5亳升)和三乙胺(〇58毫升） 15加入殘留物。將乙醇(5毫升）内鹽醆(E)-3-[6-甲氧基_5_(4-甲 基-1H-咪唾小基)t定-2-基]丙埽基亞胺乙醋(3〇〇毫克)和三 乙胺(0.58毫升）的溶液逐滴加W合物。然後將該反應溶液
、;月洗有機層。於無水賴鎂上乾燥有機層 ，及在減壓下蒸
424 200916469 化合物的消旋物（130毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造 的CHIRALPAK™ IB (2x 25毫米；洗脫溶劑：乙醇）光學解 析形成消旋物（130毫克）而獲得具有正旋光度和17分鐘滯留 時間的標題光學活性化合物（28毫克）及具有負旋光度和26 5 分鐘滯留時間的標題光學活性化合物(35毫克）。 下列為具有17分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 433[M++H] ； 'H-NMRiCDCIs) 5 (ppm)： 2.30(s, 3H)，4.06(s, 3H), 4.13〜4.20(m, 1H), 4.29〜4.41(m, 10 3H), 5.93 (s, 1H), 6.96(d, J=8.0Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7.11(dd, J=8.8, 8.4Hz, 2H), 7.45(dd, J=8.8, 5.2Hz, 2H), 7.48(d, J=15.6Hz, 1H), 7.48(d, J=8.0Hz, 1H), 7.66(d, J=15.6Hz, 1H), 7_78(s，1H)。 下列為具有2 6分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 15 屬性值。 ESI-MS ； m/z 433[M++H] ； 'H-NMRiCDCb) 5 (ppm)： 2.30(s, 3H), 4.06(s，3H), 4.13〜4.20(m, 1H), 4.29〜4.41(m， 3H), 5.93 (s, 1H), 6.96(d, J=8.0Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7.11(dd, J=8.8, 8.4Hz, 2H), 7.45(dd, J=8.8, 5.2Hz, 2H), 7.48(d, 20 J=15.6Hz, 1H), 7.48(d, J=8.0Hz, 1H), 7.66(d, J=15.6Hz, 1H), 7.78(s, 1H)。 [0489] 實例277和278 合成（+)-2-UE)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶 425 200916469 -2-基1乙烯基1-8-(2,4,6-三氟茉基)-5,6,7.8-四氫丨1,2,41三唑 il,5-a】吡啶和（-)-2-UE)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基卜8-(2,4,6-三氟笨基）-5,6,7,8-四氪 il.2.41三唑丨1,5-al吡啶 5 [式159】
根據實例168和169的方法從(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]丙烯酸（300毫克）和1-胺基 -3-(2,4,6-三氟苯基）哌啶-2-酮（180毫克）獲得標題化合物的 10 消旋物。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IB (2x25毫米；流動相：己烷：乙醇=80 : 20)分離形成消旋物 而獲得8.9分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合 物(79.9毫克；>99% ee)及19.8分鐘滯留時間和負旋光度的 標題光學活性化合物（73.0毫克；>99% ee)。 15 下列為正旋光度之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 467[M++H] ; 'H-NMRiCDCh) 5 (ppm)： 2.07-2.19(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.29~2.36(m, 2H), 4.03(s, 3H), 4.23〜4.28(m, 1H), 4.35〜4.39(m，1H), 4.54〜4.59(m，1H), 6.66~6.72(m, 2H), 6.93(d, J=8.0Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.40(d, 20 J=16.0Hz, 1H), 7.46(d, J=8.0Hz, 1H), 7.62(d, J=16.0Hz, 1H), 7.76(s, 1H)。 426 200916469 下列為負旋光度之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 467[M++H] ； 'H-NMRCCDC^) 5 (ppm)： 2.07〜2.19(m,2H)，2.29(s，3H),2.29〜2.36(m，2H)，4.03(s, 3H)，4.23〜4.28(m，lH),4.35〜4.39(m，lH),4.54〜4.59(m,lH), 5 6.66~6.72(m, 2H), 6.93(d, J=8.0Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.40(d, J=16.0Hz, 1H), 7.46(d, J=8.0Hz, 1H), 7.62(d, J=16.0Hz, 1H), 7.76(s, 1H)。 [0490] 實例279和280 l〇 合成（+)-8_(2,3-二氟茉基）_2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲某 -1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氪丨1,2,4〗三唑 吼啶和（-)-8-(2,3-二氟茉基）-2-{(E)-2-『6-甲氣某-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基丨乙烯基丨-5,6,7,8-四氩丨1,2, 4】三唑丨1,5-al吡啶 15丨式160】
根據實例168和169的方法從(E)-3-[6-曱氧基-5-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]丙烯酸（300毫克）和1-胺基 -3-(2,4,6-三氟苯基）哌啶-2-酮（160毫克）獲得標題化合物的 20 消旋物。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IB (2x25毫米；流動相：乙醇）分離形成消旋物而獲得3.5分鐘 427 200916469 滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物（5 3.8毫克； >99% ee)及4.3分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化 合物（54·2毫克；>99% ee)。 下列為正旋光度之標題化合物的屬性值。 5 ESI-MS ； m/z 449[M++H] ； 'H-NMRCCDCls) 5 (ppm)： 2.04〜2.24(m, 3H)，2.29(s, 3H)，2.37〜2.42(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.3l(t, J=6.0Hz, 2H), 4.62(t, J=6.4Hz, 1H), 6.73(t, J=6.8Hz，lH)，6.94(d,J=8.0Hz,lH),6.96(s,lH),7.01〜7.14 (m, 2H), 7.45(d, J=15.6Hz, 1H), 7.47(d, J=8.0Hz, 1H), 7.65 10 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7_77(s, 1H)。 下列為負旋光度之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 449[M++H] ； ^-NMRCCDC^) (5 (ppm)： 2.04~2.24(m, 3H), 2.29(s, 3H), 2.37~2.42(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.31(t, J=6.0Hz, 2H), 4.62(t, J=6.4Hz, 1H), 6.73(t, 15 J=6.8Hz，lH),6-94(d,J=8.0Hz,lH)，6.96(s，lH)，7.01〜7.14 (m, 2H), 7.45(d, J=15.6Hz, 1H), 7.47(d, J=8.0Hz, 1H), 7.65(d，J=15.6 Hz, 1H), 7.77(s, 1H)。 [0491] 實例281和282 20 合成（+)-8-(2-氟-3-甲茉基）-2-UE)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-5,6丄8-四氪丨1,2,41三唑 【1.5-al吡啶和（-)-8-(2-氯-3-甲茉基）-2-{(E)-2-[6-甲氣基 _5-(4_甲基-1!1-咪唑-1-基）吡啶-2-基】乙烯基卜5,6,7,8-四氪 il.2,4丨三唑丨l,5_al吡啶 428 200916469 [式 161]
根據實例168和169的方法利用1 -胺基-3-(2-氟-3-甲苯 基）哌啶-2-酮（150毫克）作為起始材料獲得標題化合物的消 5 旋物（44.5毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAKTMIB(2x25毫米；流動相：乙醇；流速：12毫 升/分鐘）分離形成消旋物(4 4.5毫克）而獲得13分鐘滯留時間 和正旋光度的標題光學活性化合物（17毫克）及19分鐘滯留 時間和負旋光度的標題光學活性化合物（15毫克）。 10 下列為具有13分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ^-NMRCCDCls) (5 (ppm) ： 2.12~2.24(m, 3H), 2.28(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.32~2.40(m, 1H), 4.04(s, 3H), 4.23-4.36 (m, 2H), 4.59(dd, J=6.6, 6.6Hz, 1H), 6.72~6.78(m, 1H), 6.93 15 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.94〜6.96(m, 1H), 6.99(d, J=7.7Hz, 1H), 7.09〜7.14(m,lH)，7.46(d，J=15.7Hz，lH),7.47(d,J=7.7Hz， 1H)，7.65(d，J=15.7Hz, 1H), 7.77(d，J=l.lHz，1H)。 [0492] 下列為具有19分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 20 屬性值。 'H-NMRiCDCb) 5 (ppm) ： 2.12~2.24(m, 3H), 2.28(s, 429 200916469 3H),2.29(s，3H)，2.32〜2.40(m，lH)，4.04(s,3H)，4.23〜4.36 (m, 2H), 4.59(dd, J=6.6, 6_6Hz, 1H), 6.72〜6.78(m, 1H), 6.93 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.94~6.96(m, 1H), 6.99(d, J=7.7Hz, 1H), 7.09 〜7_14(m, 1H), 7.46(d, J=15.7Hz, 1H)，7.47(d, J=7.7Hz， 5 1H), 7.65(d, J=15.7Hz, 1H), 7.77(d，J=MHz, 1H)。 [0493] 實例283和284 合成(-)-8-(2-二氣甲氣笨基)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑 10 il,5-al吡啶和（+)-8-(2-三氟甲氣笨基）-2-{(E)-2-丨6-甲氣基 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基卜5,6,7,8-四氪 U.2.41三唑【1.5-al吡啶 [式162】
15 合成1-胺基-3-(2-三氟甲氣茉基)哌啶-2-酮 根據實例2 0和21的方法利用2 -三氟甲氧苯基醋酸（1克） 作為起始材料獲得520毫克的標題化合物。下列為化合物的 屬性值。 ESI-MS ; m/z 275[M++H]。 20 [0494] 合成（-)-8-(2-三氟甲氣苯基)-2-UE)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基 430 200916469 -1H-咪唑-1-基）吡啶-2-某1乙媾基1-5,6,7,8-四氤丨1.2,41三磚 [l，5-al吡啶和（+)-8-(2-三金.甲氳茉基）-2-{fE、-2_i6-甲氣篡 -5_(4-甲某-1H-味峻-1-基）"比咬-2-基〗乙嫌基}-5·6·7,8-四 【1,2,41三唑丨1,5-al吡咭 - 5 根據實例168和169的方法從1-胺基-3-(2-三氟甲氧苯 . 基）哌啶-2-酮（300毫克）獲得標題化合物的消旋物（146毫 克）。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ AD-H (2x25毫米；流動相：己烷：乙醇=8 : 2 ;流速：11毫升/分 厂 鐘）分離形成消旋物（146毫克）而獲得32分鐘滯留時間和負 10 旋光度的標題光學活性化合物(49·9毫克）及46分鐘滯留時 間和正旋光度的標題光學活性化合物（47.2毫克）。 下列為具有3 2分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 W-NMI^CDCb) (5 (ppm) : 2.00〜2.41(m, 7Η), 4.04(s， 15 3H)，4.28〜4.32(m，2H)，4.64(m，1H)，6.92〜6.99(m，3H)， 7.19~7.35(m, 3H), 7.44(d, J=15.2Hz, 1H), 7.46(d, J=8.2Hz, I 1H), 7.65(d, J=16.0Hz, 1H), 7.76(s，1H)。 下列為具有4 6分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 20 'H-NMR(CDC13) δ (ppm) ： 2.〇〇~2.41(m, 7H), 4.04(s, " 3H)，4.28〜4.32(m,2H)，4.64(m，lH)，6.92〜6‘99(m,3H)， 7.19〜7.35(m，3H)，7.44(d，J=15.2Hz，lH),7.46(d，J=8.2Hz， 1H), 7.65(d, J=16.0Hz，1H), 7.76(s，1H)。 431 [0495] 200916469 實例285和286 合赤(+VM2·三氟甲基-4-氟芏篡甲氡基-5-(4-甲某-1H-咄唑-1-基啶-2_基1乙烯某1-5.6,7,8-四氪丨1.2.41 三唑丨1.5-al吡啶和（-)-8-(2-三氟甲某-4-金.芏某K2-{(E)-2-『6-5 甲氣基-5-(4-甲基-1H-味嗅-1-農）吼咬-2-基1乙締 基卜5,6.7.8-四氣【1，2,41 三嗅 [式 163]
金成1-胺棊_3_(2-三氱甲某-4-金ϋ)哌啶-2-酮 10 根據實例194和195的方法利用2-三氟甲基-4-氟苯基醋 酸（1克)作為起始材料獲得364毫克的標題化合物。下列為化 合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 277[Μ++Η]。 [0496] 15 金成(+)-8-(2-三氣甲篡-4-金.笼基)-2_UE)-2-『6-甲金. 1基-1Η-χ-基、吡啱_2_幻乙烯基}_5 6 7 8_四n π 7 41 和M-8-f2-三氱甲基-4-氟苯基ν2_(ΠΓΛ丄 也甲氣棊甲某-1Η-唑崦_1_基)吡啶-2-基1乙烯篡卜 L·8·四氧丨1，以]三唑丨！ u吐啶 20 根據實例168和169的方法利用1-胺基-3-(2-三氟甲基 •4_氟笨基)哌啶-2-酮(360毫克)作為起始材料獲得標題化合 432 200916469 物的消旋物（190毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAK™ IA (2x25毫米；流動相：己烷：乙醇=8 : 2 ; 流速：11毫升/分鐘）分離形成消旋物（149毫克）而獲得25分 鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物（83.6毫克） 5及分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化合物（82.8 毫克）。 下列為具有25分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 'H-NMR(CDC13) <5 (ppm) ： 1.86~2.48(m, 7H), 4.03(s, 10 3H)，4.27〜4.40(m，2H)，4.64(dd，J=8.8，6.0Hz，lH)，6.92〜 7.04(m, 3H), 7.19(t, J=8.0Hz, 1H), 7.40~7.47(m, 3H), 7.62(d, J=15.6 Hz, 1H), 7.76(s, 1H)。 [0497] 下列為具有30分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 15 屬性值。 'H-NMRiCDC^) 5 (ppm) ： 1 ·86~2.48(ιώ, 7Η), 4.03(s, 3Η), 4.27〜4.40(m, 2Η), 4.64(dd, J=8.8, 6.0Hz, 1Η)，6·92〜 7.04(m，3H)，7.19(t，J=8.0Hz, 1H)，7.40〜7.47(m, 3H)，7.62(d， J=15.6 Hz，1H), 7.76(s, 1H)。 20 [0498] 實例287和288 合成（-)-8-(2-二氟甲氣笨基)-2-{(E)-2-丨6_甲$ 甲基 -1H-妹咬-1-养·咬-2-基1乙稀基}八氣丨1·2Ί4]三峻丨 和(+)-8-(2-二氟甲氣笨基)-2-{(E)_2-[6_甲氣某甲華 433 200916469 畴4-1-基)峨咬·2_基1乙嫌基}八氣丨I,2,4!三嗤丨l,5_a〗B比啤 [式 164]
合成(2-七氣甲氧苯基）乙腈 5 在-35°C將二甲氧乙烷（1〇毫升）内對曱苯磺醯甲基異氰 化物（2.4克）的溶液加入二曱氧乙烷(30毫升）内第三丁氧化 鉀(2·68克）的溶液’然後將反應溶液在室溫下攪拌1〇分鐘。 將反應溶液冷卻至-55°C。逐滴加入二甲氧乙烧(5毫升）内二 氟甲氧苯甲經(2克）的溶液’及反應溶液在相同溫度下授拌2 10 小時。將10毫升曱醇加入該反應溶液，及在回流下將反應 溶液加熱15分鐘。使反應溶液靜置冷卻至室溫。然後加入 水和二氣曱烷及分離有機層。於無水硫酸酸鎂上乾燥形成 有機層然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（洗脫溶劑： 庚燒-醋酸乙酯系統）純化殘留物而獲得1.45克的標題化合 15物。下列為化合物的屬性值。 ^-NMRCCDCls) (5 (ppm) ： 3.78(s, 2H), 6.58(t, J=73.2Hz, 1H)> 7.17(d, J=8.4Hz, 1H), 7.26(t, J=7.0Hz, 1H), 7.36(t, J=7.〇Hz，1H), 7.36(t, J=8.0Hz，1H)，7.51(d, J=7.6Hz，1H)。 [0499] 20 一氣甲象苯基)睹酸已輯 將(2-二氟曱氧苯基）乙腈（1_45克）逐滴加入乙醇(2.0毫 434 200916469 升）内氣三曱基矽烧(2.23毫升）的溶液，及反應溶液在5〇°c 攪拌5小時。使反應溶液靜置冷卻至室溫。然後加入碳酸 鉀、水和醋酸乙酯及分離有機層。於無水硫酸鎂上乾燥形 成有機層然後在減壓下濃縮。藉由石夕膠管柱層析（洗脫溶 5劑：庚烷-醋酸乙酯系統)純化殘留物而獲得620毫克的標題 化合物。下列為化合物的屬性值。 ]H-NMR(CDC13) δ (ppm) ： l-26(t, J=7.2Hz, 3H), 3.68(s, 2H)，4.16(q，J=7.2Hz，2H),6.48(t，J=74.4Hz，lH)，7.13~7.32 (m，4H)。 10 [0500] 合成1-胺基_3·(2_二牟,甲氣装某)旅咬-2-鲷 根據實例20和21的方法利用（2-二氟甲氧苯基）醋酸乙 酯（630毫克)作為起始材料獲得395毫克的標題化合物。下列 為化合物的屬性值。 15 ESI-MS ; m/z 257[M++H]。 [0501] 合成（-)-8_(2-二氟V氣茉基)-2-{(E)-2_『6-甲氳基甲革 -1H-咪唑·1-棊）啦啶_2_基1乙烯某丨_5,6,7.8_四氤丨124】三衅 IL5_a1nb啶和（+)-8d2-二氟甲氣塞基)-2-UE)-2-丨6-甲金.甚 20 ιΜ4-甲基-1H-咪唑-1_基）吡啶-2-篡1乙烯篡丨-5.6.7.8-四ft, Π,2,41三嘁n‘5_al吡咗
根據實例168和169的方法從1-胺基-3-(2-二氟甲氧苯 基）哌啶-2-酮（395亳克）獲得標題化合物的消旋物（1〇5毫 克）。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ AD-H 435 200916469 (2x25毫米：流動相：己烷：乙醇=8 : 2 ;流速：13毫升/分 鐘）分離形成消旋物（1 〇 5毫克）而獲得4 5分鐘滯留時間和負 旋光度的標題光學活性化合物（48.1毫克）及69分鐘滯留時 間和正旋光度的標題光學活性化合物(41毫克）。 5 下列為具有45分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 W-NMR^CDCh) 5 (ppm) : 2.05〜2.37(m, 7H), 4.04(s, 3H), 4.24〜4.35(m, 2H), 4.55(m, 1H), 6.43(t，J=74.0Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.04~7.20(m, 3H), 7.31(t, 10 J= 7.8Hz, 1H), 7.41(d, J=16.0Hz, 1H), 7.45(d, J=8.0Hz, 1H), 7.63(d, J=16.0Hz, 1H), 7.60(s, 1H)。 下列為具有69分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 'H-NMR^CDCh) 5 (ppm) : 2.05〜2.37(m, 7H), 4.04(s， 15 3H)，4.24〜4‘35(m, 2H), 4.55(m, 1H), 6.43(t，J=74.0Hz，1H), 6.92 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.04~7.20(m, 3H), 7.31(t, J= 7.8Hz, 1H), 7.41(d, J=16.0Hz, 1H), 7.45(d, J=8.0Hz, 1H), 7.63(d, J=16.0Hz, 1H)，7.60(s, 1H)。 [0502] 20 實例289和290 合成（+)-8-(2-溴茉基)-2-HE)-2-丨6·甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）吡啶-2-基1乙嫌基丨-5,6,7.8-四氪丨1,2,41三唑丨1,5-al 吡啶和（-)-8-(2-溴茉基）-2-UE)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-某）吡啶-2-基1乙烯基卜5,6,7,8-四氪丨1,2,4〗三唑丨1,5 436 200916469 -al^tb 咬 【式165]
合成1-胺基-3-(2-溴苯基)哌啶-2-酮 5 根據實例2 0和21的方法利用2 -溴苯基醋酸（1克）作為起 始材料獲得820毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性 值。 ESI-MS ; m/z 269[M++H]。 [0503] 10 合成（+)-8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基！-5,6·7.8-四JU1.2.41三唑丨1.5-al 吡啶和（-)-8-(2-溴茉基)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑基）吡啶=2=基】乙嬌基丨-5.6.7,8-四氳〖1,2,4〗三唑『1,5 -al"tb 咬 15 根據實例16 8和16 9的方法從1 -胺基-3 - (2 -溴苯基）哌啶 -2-酮（300毫克）獲得標題化合物的消旋物（210毫克）。藉由 Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IB (2x25毫米； 流動相：乙醇；流速：13毫升/分鐘）分離形成消旋物(210毫 克）而獲得14.5分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化 20 合物(78.6毫克)及19.2分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學 活性化合物（68毫克）。 437 200916469 下列為具有14.5分鐘滯留時間之標題光學活性化合物 的屬性值。 i-NMRXCDCh) 5 (ppm) : 2·04〜2.42(m, 7H), 4.04(s, 3H), 4.24~4.36(m, 2H), 4.76(m, 1H), 6.84(d, J=7.6Hz, 1H), 5 6.93 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.13(d, J=7.6Hz, 1H), 7.23(d, J=7.6Hz, 1H), 7.45(d, J=16.0Hz, 1H), 7.46(d, J= 7.6Hz, 1H), 7.59(d, J=7.6Hz, 1H), 7.65(d, J=16.0Hz, 1H), 7.76(s, 1H)。 下列為具有19 · 2分鐘滯留時間之標題光學活性化合物 10 的屬性值。 h-NMRXCDCh) 5 (ppm) : 2·04〜2.42(m, 7H), 4.04(s, 3H), 4.24~4.36(m, 2H), 4.76(m, 1H), 6.84(d, J=7.6Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.13(d, J=7.6Hz, 1H), 7.23(d, J=7.6Hz, 1H), 7.45(d, J=16.0Hz, 1H), 7.46(d, J= 15 7.6Hz, 1H), 7.59(d, J=7.6Hz, 1H), 7.65(d, J=16.0Hz, 1H), 7_76(s, 1H)。 [0504] 實例291和292 合成（+)_2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基·1Η-咪唑-1-基）吡啶 20 -2-基1乙烯基卜8-(4-甲氣茉基）-5,6,7,8-四氮丨1,2,4丨三唑 【1,5-al吡啶和（-)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-8-(4-甲氣茉基)-5.6,7,8-四氪丨1,2,41 三嗅丨U-al^tb咬 [式 166] 438 200916469
根據實例168和169的方法從(E)-3-[6-曱氧基-5-(4-甲基 _1Η_Π米σ坐-1·基）°比啶_2_基]丙烯酸(300毫克）和1-胺基-3-(4-曱氧苯基)哌啶-2-酮（163毫克)獲得標題化合物的消旋物。藉 5由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IB (2x25毫 米’、"IL動相.乙醇）分離形成消旋物而獲得4 · 1分鐘和正旋光 度的標題光學活性化合物(76.4毫克；>99% ee)及4.7分鐘和 負旋光度的標題光學活性化合物(78.2毫克；>99% ee)。 下列為具有正旋光度之標題化合物的屬性值。 10 ESI-MS ; m/z 443[M++H] ; iH-NMR(CDCl3)5(ppm): 2.01~2.09(m, 2H), 2.16~2.22(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.29-2.37 (m, 1H), 3.80(s, 3H), 4.05(s, 3H), 4.24~4.33(m, 3H), 6.87(d, J= 8.8Hz, 2H), 6.93(d, J=8.0Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 7.〇6(d, J-8.8 Hz, 2H), 7.46(d, J=8.0Hz, 1H), 7.47(d, J=15.6Hz, 1H), 15 7.66 (d，J=15.6Hz，1H), 7_77(s，1H)。 下列為具有負旋光度之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 443[M++H] ； ^-NM^CDCIb) <5 (ppm)： 2.01〜2.09(m，2H)，2.16〜2.22(m,lH)，2.29(s，3H)，2.29〜2.37 (m, 1H), 3.80(s, 3H), 4.05(s, 3H), 4.24~4.33(m, 3H), 6.87(d, 20 J=8.8Hz, 2H), 6.93(d, J=8.0Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 7.〇6(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46(d, J=8.0Hz, 1H), 7.47(d, J=15.6Hz, 1H), 439 200916469 7.66 (d，J=15.6Hz，1H)，7.77(s, 1H)。 [0505] 實例293和294 金成（+)-8-(3-氟-2-甲笼基丄2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基 zLH-咪唑-1-基)吡啶·3·某1乙烯某丨三氟甲苯基)_5,6,7,8-里 JU1.2.41 三唑丨 1,5-al吡啶和 M-8-G-IL-2-甲苯基)-2·{(Ε)-1τί5-甲氣某-6-(4-甲某-1Η-咪唑-1-某、吡嘧-3-基1乙嫌基1-8-(j-三氟甲笨基)-5,6·7、8-四氪丨1.2,41三唑丨1,5-a丨吡啶 【式167]
_g成胺基_3-(3-氣-2-甲笨基)旅唆-2-明 根據實例20和21的方法及藉由3-氟-2-曱苯基醋酸乙酯 作為中間物從3-氟_2-甲基苯曱醛（1.5克）作為起始材料根據 實例40和41的方法獲得521毫克的標題化合物。下列為化合 15 物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 223[M++H]。 [0506]
乙 合成（+)-8-(3-鈑.-2·甲 y 等
iLH-咪唑-1-基）吡砍_3-某丨乙烯 g,6,7,8-四氫 fl.2.4j 三峡 2·{(Ε)·2-丨5-甲氣華_6_(4_甲甚JH-球逢 440 20 200916469 烯基丨-8-(4-三氟甲苯基)-5,6,7,8-四氳丨1,2,41三唑丨1,5-al吡啶 根據實例168和169的方法利用1 -胺基-3-(3-氟-2-甲苯 基）哌啶-2-酮（171毫克）作為起始材料獲得標題化合物的消 旋物（34.8毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的 5 CHIRALPAK™ IB (2x25毫米；流動相：乙醇··己烷=3 : 7 ; 流速：20毫升/分鐘）分離形成消旋物（34.8毫克）而獲得9分鐘 滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物（12毫克）及15 分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化合物（15毫克）。 下列為具有9分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 10 屬性值。 (m, 1H), 2.16~2.38(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.30(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.29(ddd, J=12.5, 12.5, 5.8Hz, 1H), 4.33(ddd, J= 12.5, 12.5, 5.5Hz, 1H), 4.54(t, J=6.2Hz, 1H), 6.54(d, J=7.7Hz, 1H), 15 6.93 ~7.00(m, 1H), 7.06-7.13(m, 1H), 7.09(d, J=16.1Hz, 1H), 7.46(d, J=1.8Hz, 1H), 7.51(d, J=16.1Hz, IK), 7.52(d, J=l.l Hz, 1H), 8.14(d, J=1.8Hz，1H)，8.34(d, J=l.lHz, 1H)。 下列為具有15分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 20 h-NMR^CDCU) 5 (ppm) : 1.94〜2.03(m, 1H), 2·04〜2.15 (m, 1H), 2.16~2.38(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.30(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.29(ddd, J= 12.5, 12.5, 5.8Hz, 1H), 4.33(ddd, J= 12.5, 12.5, 5.5Hz, 1H), 4.54(t, J=6.2Hz, 1H), 6.54(d, J=7.7Hz, 1H), 6.93 〜7.00(m, 1H)，7.06〜7.13(m, 1H), 7.09(d, J=16.1Hz, 1H), 441 200916469 7.46(d, J=1.8Hz, 1H), 7.51(d, J=16.1Hz, 1H), 7.52(d, J=l.l Hz, 1H), 8.14(d, J=1.8Hz, 1H), 8.34(d, J=l.lHz，1H)。 [0507] 實例295和296 5 合成（+)-8-(2-氣-3-甲笨基)-2-{(E)-2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）吡啶-3-基1乙烯基丨-8-(4-三氟甲苯基） -5.6,7,8-四氪丨1.2,41三唑丨1.5-al吡啶和（-)-8-(2-氟-3-甲茉基） -2-{(E)-2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-3_基1乙 烯基）-8-(4-三氯甲茉基)-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑丨1,5-al吡啶 10 [式 168]
合成(2-氟-3-甲笨基)醋酸乙酯 將2-氟-3-甲苄溴（2.0克）、氰化鈉（2.41克）、碘化鈉（148 毫克)和DMSO(10毫升）的混合物在60°C攪拌2小時。將水和 15 醋酸乙酯加入反應溶液，及分離有機層。以食鹽水清洗有 機層。於無水硫酸鎮上乾燥形成有機層。在減壓下濃縮有 機層。將5當量鹽酸（15毫升)加入殘留物，及反應溶液在110 °C加熱22小時。使反應溶液回復至室溫。加入氯仿及分離 有機層。在減壓下濃縮有機層。將飽和鹽酸-乙醇（15毫升) 20 加入殘留物，及反應溶液在85°C攪拌4小時。在減壓下濃縮 反應溶液，然後以醋酸乙酯稀釋及以飽和碳酸氫鈉水然後 442 200916469 以食鹽水清洗。於無水硫酸鎮上乾燥形成有機層及在減壓 下濃縮而獲得標題化合物（1.1克）。下列為化合物的屬性值。 'H-NMRCCDCls) 5 (ppm) ： 1.24(t, J=6.9Hz, 3H), 2.27(s, 3H), 3.65(s, 2H), 4.15(q, J—6.9Hz, 2H), 6.96~7.〇j(m 1H), 5 7_05〜7.13(m，2H)。 [0508] 合成1-胺基-3-(2-氟-3-甲笨基)哌啱-1¾ 根據實例2 0和21的方法利用（2 -氟_ 3 _甲苯基）醋酸乙酯 (1.1克)作為起始材料獲得766毫克的標題化合物。下列為化 10 合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 223[M++H]。 [0509] 合成(+)-8-(2-氟-3-甲..笔基)-2-{(g)-24L甲氣某_6_(4_甲基 -1H-味峻-1-基）咐> 咬-3-基】己締基三氣甲寬某 15 5,6,7,8-四氣【1，2,41 三峻『lj-allfc咬和金·_3_甲策基)_ 2-{(Ε)-2-ί5-甲氣基-6_(4-甲基-1Η-味嗓_[平）,比n某1乙 稀基卜8-(4-三氟甲苯基)-5,6,7,8-四=比咬 根據實例168和169的方法利用ι_胺基_3_(2_氟_3_甲苯 基）哌啶-2-酮(250毫克）作為起始材料獲得標題化合物的消 2〇 旋物（161.8毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAK™ AD-H (2x25毫米；流動相：乙醇；流速：12 毫升/分鐘）分離形成消旋物(34.8毫克）而獲得18分鐘滯留時 間和負旋光度的標題光學活性化合物（75毫克）及28分鐘滞 留時間和正旋光度的標題光學活性化合物（70毫克）。 443 200916469 下列為具有18分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 'H-NMR(CDC13) (5 (ppm) ： 2.10~240(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.29(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.23〜4.26(m, 2H), 4.57(dd, J=7.0, 5 5.7Hz,lH),6.73〜6.77(m,lH),6_98(dd,J=7.3,7.3Hz,lH), 7.10(d, J=16.1Hz, 1H)，7.09〜7.14(m，1H), 7.46(d, J=1.8Hz, 1H), 7.51(d, J=16.1Hz, 1H), 7.52(d, J=l.lHz, 1H), 8.14(d, J=1.8Hz, 1H), 8.34(d，J=l.lHz，1H)。 下列為具有15分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 10 屬性值。 h-NMRiCDCh) δ (ppm): 2_10〜240(m, 4H)，2.28(s, 3H), 2.29(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.23〜4.26(m, 2H)，4.57(dd, J=7.0, 5_7Hz，1H)，6.73〜6.77(m, 1H)，6_98(dd, J=7_3, 7·3Ηζ，1H), 7.10(d,J=16.1Hz，lH)，7.09〜7.14(m,lH),7.46(d，J=1.8Hz， 15 1H), 7.51(d, J=16.1Hz, 1H), 7.52(d, J=l.lHz, 1H), 8.14(d, J=1.8Hz，1H)，8.34(d, J=l.lHz，1H)。 [0510] 實例297和298 合成（-)-8-(2,3-二氟茉基）-2-UE)-2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基 20 -1H-咪唑-1-基）吡啶-3-基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氩丨1，2,4〗三唑 il.5-al 吡啶和（+)-8-(2.3二氟茉基)-2_{(E)-2-f5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-3-基1乙烯基卜5,6,7,8-四氪【1, 2,41三唑丨1,5-al吡啶 [式169】 444 200916469
合成1-胺基-3-(2,3-二氟笨基)哌啶-2-酮 根據實例20和21的方法從2,3-二氟苯基醋酸曱酯（5.63 克)獲得2.06克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 5 ESI-MS ； m/z 227[M++H] 合成（-)-8-(2,3-二氟茉基）_2-KE)-2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）吡啶-3-基1乙烯基丨-5.6,7,8-四氪丨1,2,4】三唑 [1.5-a〗吡啶和（+)-8-(2,3-二氤茉基V2-UEV2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-3-基1乙媾基丨-5,6,7,8-四氪fl, 10 2,41三唑丨l，5-a丨吼咬 根據實例168和169的方法從（E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）吼啶-3-基]丙烯酸(250毫克）和1-胺基-3-(2,3-二氟苯基)哌啶-2-酮（167毫克)獲得標題化合物的消旋物。藉 由DaiceH匕學工業公司製造的CHIRALPAK™ AD-H (2x25 15 毫米；流動相：乙醇）分離形成消旋物而獲得7.9分鐘滯留時 間和負旋光度的標題光學活性化合物(27.3毫克；>99% ee) 及12分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物(27.1 毫克；>99% ee)。 下列為具有負旋光度之標題化合物的屬性值。 20 ESI-MS ； m/z 449[M++H] ； !H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 2.04〜2.28(m,3H)，2.29(s,3H),2.36〜2.43(m,lH),3.97(s, 445 200916469 3H), 4.31(t, J=5.6Hz, 2H), 4.60(t, J=6.0Hz, 1H), 6.75(dd, J= 8.0, 6.0Hz, 1H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.45(s, 1H), 7.49(d, J=15.6 Hz，1H)，7.52(s，1H), 8.15(s, 1H)，8_34(s，1H)。 下列為具有正旋光度之標題化合物的屬性值。 5 ESI-MS ； m/z 449[M++H] ； ^-NMRiCDCls) ά (ppm)： 2.04~2.28(m, 3H), 2.29(s, 3H), 2.36~2.43(m, 1H), 3.97(s, 3H), 4.31(t, J=5.6Hz, 2H), 4.60(t, J=6.0Hz, 1H), 6.75(dd, J= 8-0, 6.0Hz, 1H), 7.00〜7.15(m, 3H), 7.45(s, 1H), 7.49(d， J=15.6 Hz, 1H)，7.52(s, 1H)，8.15(s, 1H)，8.34(s，1H)。 10 [0511] 實例299和300 合成（-)-2·{(ΕΚ2-丨5_甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-某、吡啱 -3-基1乙烯篡甲氩塞基）-5,6,7,8-四氳丨1,2.41三唑 [l，5-a〗吡啶和（+)-2-{(E)-2-丨5_甲氣基-6_(4·甲基-1H-咪唑-1-15 基）吡啶-3-基1乙嫌某1-8-(4-甲氣苯基)-5,6,7.8-四氣丨1.2, 41 三嗅丨l,5_ala比嘧 [式170】
合成1-胺篡丨4-甲金.芏篡)旅啶-2-酮 2〇 根據實例20和21的方法從4-甲氧苯基醋酸曱酯（5克）獲 得0.910克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 446 200916469 ESI-MS ; m/z 221[M++H]。 厶命㈠-2-UE)-2-i5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-唑唑-1-某）吡哝 -I其1 Λ嫌基卜8-(4-甲氣茉基μ5·6·7·8·四氤丨1,2,41三吔 fl.5-al"tb咬和（+)-2-{(Ε)-2-【5-甲氣基-6-(4-甲基-1Η-喷咬-1· 5 農）吡啶-3-基丨乙烯基卜8-(4-甲氣苯基)-5.6,7.8-四氤丨1 三峻丨1,5-81吼咬 根據實例168和169的方法從(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-曱基 -1H-咪唑-1-基）吡啶-3-基]丙烯酸(250毫克）和1-胺基-3-(4-甲氧苯基)哌啶-2-酮（162毫克)獲得標題化合物的消旋物。藉 10 由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ AD-H (2x25 毫米；流動相：乙醇）分離形成消旋物而獲得14分鐘滯留時 間和負旋光度的標題光學活性化合物（9.6毫克；>99% ee) 及2 0分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物（1〇. 4 毫克；>99% ee)。 15 下列為具有負旋光度之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 443[M++H] ； 'H^NMRCCDCb) (5 (ppm)： 2.01- 2.17(m, 2H), 2.18~2.28(m, 1H), 2.29(d, J=1.2Hz, 3H), 2.30~2.39(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.25~4.32(m, 3H), 6.85~6.90(m, 2H), 7.04~7.07(m, 2H), 7.10(d, J=16.0Hz, 20 1H), 7.46(d, J=2.0Hz, 1H), 7.51(d, J=16.0Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 8.14(d，J=2.0Hz, 1H), 8.34(d, J=1.2Hz，1H)。 下列為具有正旋光度之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 443[M++H] ； 'H-NMRiCDClg) 5 (ppm)： 2.01- 2.17(m, 2H), 2.18~2.28(m, 1H), 2.29(d, J=1.2Hz, 3H), 447 200916469 2·30〜2.39(m, 1H), 3.80(s，3H), 3_97(s, 3H), 4.25〜4.32(m， 3H)，6.85〜6.90(m, 2H), 7.04〜7.07(m，2H), 7.10(d，J=16.0Hz, 1H), 7.46(d, J=2.0Hz, 1H), 7.51(d, J=16.0Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 8.14(d, J=2.0Hz, 1H), 8.34(d, J=1.2Hz, 1H)。 5 [0512] 實例301和302 合成（-)-2_{(E)-2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶 -3-基1乙烯基卜8-(2,4,6-三氟茉基）-5,6,7.8-四氪丨1,2,41三唑 【1,5-a丨吡啶和（+)-2-{(E)-2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-10 基）吡啶-3-基ΐ乙烯基丨-8-(2,4,6-三氟茉基）-5,6,7,8-四氪 il.2.41三唑【1.5-al吡啶 [式171】
根據實例168和169的方法從(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-曱基 15 -1H-咪唑-1-基）吡啶-3-基]丙烯酸(250毫克）和1-胺基-3-(4- 曱氧苯基)哌啶-2-酮（180毫克)獲得標題化合物的消旋物。藉 由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ AD-H (2x25 毫米；流動相：乙醇）分離形成消旋物而獲得6.4分鐘滯留時 間和負旋光度的標題光學活性化合物（48.6毫克；>99% ee) 20 及8.1分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物 (47.7毫克；>99% ee)。 448 200916469 下列為具有負旋光度之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 467[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 2·04〜2.20(m, 3H), 2.29(s, 3H), 2.29〜2.37(m, 1H), 3_96(s， 3H)，4.19〜4.27(m，1H), 4.34〜4.40(m，1H)，4.54〜4.58(m，1H)， 5 6.70(t, J=8.4Hz, 2H), 7.06(d, J=16.0Hz, 1H), 7.45(d, J=16.0
Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.52(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.34(s, 1H) 下列為具有正旋光度之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 467[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 2.04〜2_20(m,3H)，2.29(s,3H)，2.29〜2_37(m,lH),3.96(s， 10 3H), 4_19〜4.27(m，1H)，4.34〜4_40(m，1H)，4_54〜4_58(m, 1H)， 6.70(t, J=8.4Hz, 2H), 7.06(d, J=16.0Hz, 1H), 7.45(d, J=16.0 Hz, 1H)，7_46(s, 1H), 7.52(s，1H), 8.13(s，1H)，8.34(s，1H)。 [0513] 實例303和304 15 合成（+)-8-(2_溴-4-氟茉基1·2-{(Ε)-2-丨4-甲氣基_5-(4-甲基 -1Η-咪唑-1-基）吡啶-2-基〗乙烯基丨-5,6,7,8-四氩〖1,2,4丨三唑 il,5-al 吡啶和（-1-8-(2-溴-4-氟茉基丨4-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基1-5,6,7,8-四IU1. 2,41三唑丨1.5-al吡啶 20丨式172]
449 200916469 根據實例220和221的方法從(E)-3-[4-甲氧基-5-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）。比啶-2-基]丙烯酸(63.2毫克）和1-胺基-3-(2-溴-4-氟苯基）哌啶-2-酮（91_1毫克）獲得標題化合物的消旋 物。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IB 5 (2x25毫米；流動相：乙醇）分離形成消旋物而獲得6.4分鐘 滯留時間和負旋光度的標題光學活性化合物（6 2毫克； >99% ee)及7.6分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化 合物(5.5毫克；>99% ee)。 下列為具有負旋光度之標題化合物的屬性值。 10 ESI-MS ； m/z 509[M++H] ； ^-NM^CDCla) (5 (ppm)： 1.95- 2.05(m, 1H), 2.06-2.12(m, 2H), 2.30(d, J=0.8Hz, 3H), 2.35~2.42(m, 1H), 3.90(s, 3H), 4.31(t, J=6.0Hz, 2H), 4.71(t, J=6.8 Hz, 1H), 6.85~6.91(m, 1H), 6.91(d, J=0.8Hz, 1H), 6.98(dd, J=8.0, 2.4Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.36(dd, 15 J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.53(d, J=16.〇Hz, 1H), 7.60(d, J=16.0Hz, 1H)，7.68 (d, J=1.2Hz，1H), 8.42(s，1H)。 下列為具有正旋光度之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 509[M++H] ； lH-NMR(CDCl3) δ (ppm)： 1.95- 2.05(m, 1H), 2.06-2.12(m, 2H), 2.30(d, J=0.8Hz, 3H), 20 2.35~2.42(m, 1H), 3.90(s, 3H), 4.31(t, J=6.0Hz, 2H), 4.71(t, J=6.8Hz，lH)，6.85〜6.91(m,lH),6.91(d，J=0.8Hz，lH)， 6.98(dd, J=8.0, 2.4Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.36(dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.53(d, J=16.0Hz, 1H), 7.60(d, J=16.0Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.2Hz，1H), 8.42(s, 1H)。 450 200916469 [0514] 實例305 合成2-(4-溴苄基)-8-丨1-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪 苯基HE)-亞甲基1-5.6.7.8-四氳丨1,2,41三唑丨l，5-al吡$ 5丨式1731
⑴合成5-氪-2-丨1-【3-甲金.某-4-(4-甲某_111-咪唑-1-4^^ 基卜(E)-亞甲基1戍醴肼 將5-氣-2-[l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑小基）苯 10 基]-(E)-亞曱基]戊酸(CAS登錄號碼870843-27-9; 10克)溶解 於二氣甲烷（130毫升）。加入B0PC1(4_53克）、IPEA (12.3克） 和第三丁基咔唑鹽（2.82克）及在室溫下將反應溶液攪拌3小 時。將水和醋酸乙酯加入反應溶液，及分離有機層。依次 以1當量氫氧化鈉溶液和1當量鹽酸清洗有機層。於硫酸鎂 15上乾燥有機層及在減壓下濃縮。將醋酸乙酯（100毫升）内4 當量鹽酸的溶液加入殘留物，及反應溶液在室溫下攪拌2小 時。在減壓下濃縮該反應溶液而獲得3 87克標題化合物的 粗產物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 349[M.+H]。 20 [0515] (2)合成2_(4H基)-N_{3-『l_【3-甲氣某-4-(4-甲基地 451 200916469 -1-基）苯基ME)-亞甲基卜2-氳哌啶-1-11乙烯醢胺 將EDC(109毫克）、ΗΟΒΤ(76·9毫克）和IPEA(408微升） 加入4-溴苯基醋酸（102毫克）、5-氣-2-[l-[3-甲氧基-4-(4-曱 基-1H-咪唑-1 -基）苯基]-(E)-亞曱基]戊酸肼（200毫克）和 5 DMF(4毫升）的混合物，及反應溶液在室溫下攪拌14小時。 將反應溶液加熱至80°C及攪拌2小時。使反應溶液回復至室 溫。加入飽和碳酸氫鈉溶液，接著以醋酸乙酯分離萃取。 於硫酸鎂上乾燥有機層及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（載 劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：庚烧：醋酸乙酯=1 : 10 1->醋酸乙酯->醋酸乙酯：甲醇=8 : 1)純化殘留物而獲得標 題化合物（111毫克）。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 508[M++H]。 [0516] (3)合成2-(4-违笮某)-8-il-f3-甲氣基-4-(4-甲某 15 基）苯基卜甲基丨-5.6,7,8-四氩丨1,2,41三唑丨 將氧氣化磷(2.4毫升）加入2-(4-溴笨基）-N-{3-[l-[3_f 氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）笨基]-(E)-亞甲基]-2-氧。底„定 -1-基}乙烯醯胺（hi毫克），及反應溶液在loot授掉1λ[、 時。在減壓下濃縮反應溶液。以醋酸（1毫升)稀釋殘留物然 2〇 後加入醋酸銨(336毫克）。將反應溶液在140°C攪拌1小時又 30分鐘。將醋酸乙酯和碳酸氫鈉溶液加入反應溶液，及八 離有機層。於硫酸鎂上乾燥有機層然後在減壓下濃縮。 由矽膠層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：庚烷. 醋酸乙酯=2 : 1->醋酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物 452 200916469 (50毫克）。下列為化合物的屬性值。 'H-NMRCCDCb) 5 (ppm) ： 2.11~2.16(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.92~2.95(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.04(s, 2H), 4.22(t, J=4Hz,2H)，6.93(s,lH),7.03〜7.06(m,2H),7.24〜7.26(m， • 5 3H)，7.41 〜7.44(m，2H), 7.66(s, 1H)，7.72(s, 1H)。 . [0517] 實例306 合成2-(3-溴苄基)-8-丨1-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 茉基卜(E)-亞甲基1-5,6.7.8-四氤丨1.2,41三唑丨1,5-a丨吡啶 10丨式174】
根據實例305的方法利用3-溴苯基醋酸（102毫克）作為 起始材料獲得標題化合物(38毫克）。 下列為該標題化合物的屬性值。 15 1H-NMR(CDCl3)5(ppm):2.11〜2.17(m,2H)，2.30(s， 3H), 2.92~2.96(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.06(s, 2H), 4.24(t, J=5.6Hz，2H), 6.93(s, 1H), 7.03〜7.07(m, 2H), 7.16〜7_36(m， 4H), 7.51 (s，2H)，7.67(s，1H)，7.72(s, 1H)。 [0518] 20 實例307 合成2-(2-溴苄基)-8-丨1-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 453 200916469 苯基l-(E)-亞甲基卜5,6,7,8-四齓丨1.2,41三唑丨1.5-al吡啶 【式175]
根據實例305的方法利用2-溴苯基醋酸（102毫克）作為 5 起始材料獲得標題化合物(43毫克）。 下列為該標題化合物的屬性值。 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm) ： 2.11~2.17(m, 2H), 2.3〇(s, 3H), 2.93~2.96(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.22~4.25(m, 4H), 6.93 (s, 1H), 7.04-7.13(m, 3H), 7.25-7.34(m, 3H), 7.56-7.59 (m, 10 1H), 7.68(s, 1H), 7.70(s, 1H)。 [0519] 實例308和309 合成2-丨(S)-l-(4-氣茉某）乙基1-8-丨1-丨3-甲氩某-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-篡、笼某Ι-fEl-亞甲基1-5.6.7.8-四齔丨1,2.41三唑 15【l,5_al吡啶和氱茉基）乙甚甲量某 -4-(4-甲某-1H-哚唑-1-基）苯基ME)-亞甲某1-5.6.7.8-四氤 【1,2,41三唑【1.5-al吡啶 [式 176]
454 200916469 根據實例3 0 5的方法利用4 -氟-α -曱苯基醋酸（10 9毫克) 作為起始材料獲得標題化合物的消旋物（64毫克）。藉由 Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ ΙΒ (2x25毫米； 流動相：己烷：乙醇=8 : 2 ;流速：10毫升/分鐘）分離形成 5 消旋物（6 4毫克）而獲得2 6分鐘滯留時間和正旋光度的標題 光學活性化合物（15毫克）及31分鐘滯留時間和負旋光度的 標題光學活性化合物（16毫克）。 下列為具有2 6分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 10 'H-NMiUCDClJf^ppm) : 1.70(d，J=7.2Hz, 3H)，2·10〜 2.16(m,2H),2.23(m,3H)，2.90〜2.94(m,2H),3.85(s，3H), 4.22-4.30(m, 3H), 6.93~7.06(m, 5H), 7.24(s, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.66(s, 1H), 7.71(s，1H)。 下列為具有31分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 15 屬性值。 4->仏4&(€〇(：13)5(即111):1.70((1，卜7.2^2,3印，2-10〜 2.16(m, 2H), 2.23(m, 3H), 2.90~2.94(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.22〜4.30(m，3H),6.93〜7.06(m,5H)，7.24(s，lH)，7.35〜7.38 (m, 2H)，7.66(s, 1H), 7.71(s, 1H)。 20 [0520] 實例310和311 合成（+)和（-)-2-{(E)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 茉基1乙烯基1-8-(2-三氟甲笨基）-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑 455 200916469 【式177]
藉由實例194和195相同方法從1-胺基-3-(2-三氟甲苯 基）哌啶-2-酮(467毫克）和（E)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1H-咪 5 唑-1-基）苯基]丙烯酸(500毫克）獲得457毫克的消旋標題化 合物。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IB (2x25毫米；流動相：己烷：乙醇=1 : 1)分離該消旋標題化 合物而獲得具有正旋光度和12分鐘滯留時間的標題光學活 性化合物(20 9毫克）及具有負旋光度和18分鐘滯留時間的標 10 題光學活性化合物（206毫克）。 下列為具有12分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 480[M++H] ； 'H-NMR^DCls) (5 (ppm)： 1.89〜2.00(m, 1H)，2.08〜2.35(m，2H), 2.29(d，J=0.8Hz, 3H)， 15 2.40〜2.52(m, 1H), 3.84(s，3H)，4.27〜4.40(m, 2H)，4.70(dd， J=6.4, 8.8Hz, 1H), 6_89〜6.92(m, 1H), 7_01 〜7.08(m, 2H)， 7.11〜7.16(m, 2H)，7.21(d, J=8.0Hz, 1H), 7.40(dd，J=7.6, 7.6Hz，1H), 7.45〜7.52(m, 2H), 7.69(d, J=1.2Hz, 1H), 7.73(d, J=8.0Hz，1H)。 20 下列為具有18分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 480[M++H] ； 'H-NMRiCDCb) 5 (ppm)： 456 200916469 1.89〜2.00(m，1H)，2.08〜2.35(m, 2H), 2.29(d, J=0.8Hz，3H)， 2.40〜2.52(m, 1H)，3.84(s, 3H), 4.27〜4.40(m，2H)，4.70(dd, J=6.4,8.8Hz，lH)，6.89〜6.92(m,lH),7.01〜7.08(m,2H), 7.11 〜7.16(m, 2H), 7.21(d, J=8.0Hz, 1H), 7.40(dd, J=7.6, 5 7.6Hz, 1H), 7.45〜7.52(m，2H), 7.69(d, J=1.2Hz, 1H), 7.73(d, J=8.0Hz, 1H)。 [0521] 實例312和313 合成（+)和（-)-2-{(E)-2-丨2-氟-5-甲氣基-4-(4-甲基-1H-咪唑 10 -1-基）笨基1乙媾基丨-8-(2-三氟甲苯基)-5,6,7,8-四氪丨1,2*41 三唑丨1,5-a〗吡啶 [式 178]
藉由實例194和195相同方法從Μ安基-3-(2-三氟甲苯 15 基）哌啶-2-酮（514毫克）和（E)-3-[2-氟-5-曱氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）苯基]丙烯酸(500毫克）獲得292毫克的消旋 標題化合物。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRAL-PAK™ IB (2x25毫米：流動相：己烷：乙醇=1 : 1)分離該消 旋標題化合物（18毫克）而獲得具有正旋光度和17分鐘滯留 20 時間的標題光學活性化合物(6毫克)及具有負旋光度和32分 鐘滯留時間的標題光學活性化合物（6毫克）。 下列為具有Π分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 457 200916469 屬性值。 ESI-MS ; m/z 498[M++H]。 下列為具有3 2分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 5 ESI-MS ； m/z 498[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) (5 (ppm)： 1.89-2.02(m, 1H), 2.10~2.34(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.40-2.52 (m，1H)，3.82(s, 3H)，4.28〜4.41(m，2H)，4.69(dd, J=6.0, 8.0Hz，lH)，6.91(s,lH),6.97〜7.06(m，2H)，7.09〜7.20(m, 2H), 7.40(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.49(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 10 7.58(d, J=16.4Hz, 1H), 7.69〜7.78(m，2H)。 [0522] 實例314和315 合成(+)和（-)-2-{(E)-2-丨3-甲氡基-4-(4-甲某-1H-味咬-1-某） 苯基1乙稀基}-8-(2-三氟甲茉基）·5,6«7·8-四盘.丨1.2,41三峻 15 [1,5-al 吡啶-8-薛 [式179】
藉由實例53和54相同方法從合成自實例31〇和311之具 有正旋光度和12分鐘滯留時間的光學活性化合物 20 2_{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯 基}-8-(2-三氟曱笨基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1，5-3]°比啶 (183毫克)獲得123毫克的消旋標題化合物。藉由Daicei化學 458 200916469 工業公司製造的CHIRALPAK™IA(2x25毫米；流動相：己 烷：乙醇=1 : 1)分離該消旋標題化合物（123毫克）而獲得具 有正旋光度和13分鐘滯留時間的標題光學活性化合物（47 毫克）及具有負旋光度和21分鐘滯留時間的標題光學活性 5 化合物(48毫克）。 下列為具有13分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 496[M++H] ； ^-NMR^DC^) 5 (ppm)： 2.02-2.13(m, 1H), 2.29(d, J=0.8Hz, 3H), 2.25~2.58(m, 3H), 10 3.80(s, 3H), 4.12〜4.24(m，1H), 4_30〜4.40(m, 1H), 4.74(brs, 1H), 6.85〜6.90(m，1H), 6.95-7.07(m, 3H), 7.15(d, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=16.4Hz, 1H), 7.46(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.58(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.66(d, J=1.2Hz, 1H), 7.74(d, J=8.0Hz, 1H), 7.79(brs，1H)。 15 下列為具有21分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 496[M++H] ； ^-NMRiCDCls) 5 (ppm)： 2.02~2.13(m, 1H), 2.29(d, J=0.8Hz, 3H), 2.25-2.58(m, 3H), 3.80(s, 3H), 4.12〜4.24(m, 1H)，4.30~4.40(m, 1H)，4.74(brs, 20 1H), 6.85〜6.90(m, 1H), 6.95〜7.07(m, 3H)，7.15(d, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=16.4Hz, 1H), 7.46(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.58(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.66(d, J=1.2Hz, 1H), 7.74(d, J=8.0Hz，1H), 7.79(brs, 1H)。 459 [0523] 200916469 實例316和317 合成（+)和（·)·2-·[(Ε)-2-丨3-甲氣基-4-(4-甲基-1H-味咕-1-基) 茉基1乙烯基丨-7·(2-三氟甲茉基)-6,7-二氣-5H-吡咯丨1,2-bl 【1,2,41三唑 5 [式 180]
藉由實例140和141相同方法從雙鹽酸(E)-3-[3-曱氧基 -4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]丙烯基亞胺乙酯（1.20克）和 鹽酸4-氯-2-(2-三氟甲苯基）丁酸肼（1.25克）獲得254毫克的 10 標題化合物的消旋物。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAK™ IB(2x25毫米；流動相：己烷：乙醇=4 : 1) 分離該消旋標題化合物（254毫克）而獲得具有正旋光度和28 分鐘滯留時間的標題光學活性化合物（5 5毫克）及具有負旋 光度和48分鐘滞留時間的標題光學活性化合物(40毫克）。 15 下列為具有28分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ; m/z 466[M++H]。 下列為具有48分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 20 ESI-MS ; m/z 466[M++H]。 [0524] 實例318和319 460 200916469 合成（+)和（-)-2-HEV2-i6-甲氩基-5-(4_ 甲篡-m-咪 吡啶-2-基1乙烯某μ8·(鄘甲茉基)-5,6,7.8-四 H,5-a]"tb»»gr [式 181]
合成1-胺基-3-鄺甲莱某哌啶-2-酮 根據實例20和21的方法利用鄰甲苯基醋酸（1克）作為起 始材料獲得339毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性 值。 10 ESI-MS ； m/z 205[M++H] ； 'H-NMRiCDCIs) <5 (PPm^ ： 1.70~2.20(m, 4H), 3.33(s, 3H), 3.40~3.98(m, 3H), 4.63(brs, 1H), 6.66〜7.38(m，4H)。 [0525] 合成（+)和丨6-甲氣基-5-(4-甲基咪淹小基) 15 吡啶-2-農〗乙媾某丨-8-f鄺甲笨基)-5,6,7,8-四粍丨1.2.41三含 fl，5-al"比哝 根據實例168和169的方法利用1-胺基-3-鄰曱苯基旅咬 -2-酮(339毫克)作為起始材料獲得175.7毫克標題化合物的 消旋物。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRAL-PAK™ IB 20 (2x25毫米；流動相：乙醇）分離形成消旋物（1〇〇毫克）而獲 得12分鐘滯留時間的標題光學活性化合物(+)_異構物(42.6 毫克；99% ee)及25分鐘滯留時間的標題光學活性化合物(-)_ 461 200916469 異構物（44.7毫克；99% ee)。 下列為具有12分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 427[M++H] ； 'H-NMRCCDCIs) 5 (ppm)： 5 1.76〜2.52(m, 10H)，4.04(s，3H), 4·21 〜4.40(m, 2H), 4.55(t, J=6_0 Hz, 1H), 6.72(d, J=7.6Hz, 1H), 6_88〜7.01(m，2H), 7.06- 7.32 (m, 3H), 7.40-7.51(m, 2H), 7.66(d, J=15.6Hz, 1H), 7_77(d, J=1.2Hz，1H)。 下列為具有2 5分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 10 屬性值。 ESI-MS ； m/z 427[M++H] ； 1H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.76〜2.52(m，10Η), 4.04(s, 3Η), 4.21 〜4.40(m，2Η), 4.55(t， J=6.0 Hz, 1H), 6.72(d, J=7.6Hz, 1H), 6.88~7.01(m, 2H), 7.06- 7.32 (m, 3H), 7.40-7.51(m, 2H), 7.66(d, J=15.6Hz, 1H), 15 7.77(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0526] 實例320和321 合成（+)和（-)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-妹嗅-1-基) 吡啶-2-基1乙烯基丨-8-(3-三氟甲笨基)-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三 [式 1821
462 200916469 合成1-胺基-3-(3-三氟甲茉基)哌啶-2-酮 根據實例20和21的方法利用3-(三氟甲基）苯基醋酸甲 酯（1克)作為起始材料獲得282.7毫克的標題化合物。下列為 化合物的屬性值。 5 ESI-MS ; m/z 259[M++H]。 [0527] 合成（+)和（-V2-UEV2·丨6-甲氣基-5-(4-甲某-1H-咪唑-1-基1 吡啶-2-基1乙烯基卜8-(3-三氤甲苯基)-5,6,7,8-四氳丨1,2,41三 唑il，5-al吡啶 10 根據實例168和169的方法利用1-胺基-3-(3-三氟甲苯 基）哌啶-2-酮（282.7毫克）作為起始材料獲得60.7毫克標題 化合物的消旋物。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAK™IB(2x25毫米：流動相：己烷：乙醇=1 : 1) 分離形成消旋物（6 0.7毫克）而獲得16分鐘滯留時間的標題 15 光學活性化合物(+)-異構物(20毫克；>99% ee)及52分鐘滯 留時間的標題光學活性化合物（-)-異構物（19.1毫克；>99°/〇 ee)。 下列為具有16分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 20 ESI-MS ； m/z 481[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) (5 (ppm)： 1‘98〜2.48(m，7H), 4.05(s，3H), 4.26〜4.45(m，3H)，6.91 〜6.99 (m, 2H), 7.32(d, J=8.0Hz, 1H), 7.41-7.52(m, 4H), 7.56(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65(d，J=15.6Hz, 1H)，7.78(brs, 1H)。 下列為具有5 2分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 463 200916469 屬性值。 ESI-MS ； m/z 481[M++H] ； 'H-NMRiCDCb) 5 (ppm)： 1.98〜2.48(m，7H),4.05(s,3H),4.26〜4.45(m,3H)，6.91〜6.99 (m, 2H), 7.32(d, J=8.0Hz, 1H), 7.41~7.52(m, 4H), 7.56(d, 5 J=8.0 Hz, 1H), 7.65(d, J=15.6Hz, 1H), 7.78(brs, 1H)。 [0528] 實例322和323 合成丨2-((+)-2-UE)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基·1Η_咪唑-1-基)吡 啶-2-基1乙烯基丨-5,6.7.8-四氪丨1,2,4〗三唑丨1,5-al吡啶-8-基） 10 苯基1甲酵和丨2-((-)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基）吡啶-2-基】乙烯基1-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑丨1,5 -al吡 啶-8-基)茉基1甲酵 [式 183]
15 合成5-氮-2-(2-羥甲茉基)戊酸肼 根據實例1和2的方法利用3-異色滿酮（25克）作為起始 材料獲得1.29克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 [0529] 合成丨2-((+)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡 20 啶-2-基1乙烯基卜5,6,7,8-四氪丨1丄41三唑丨1,5-al吡啶-8-基) 苯基1甲酵和丨2-((-)-2-UE)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑 464 200916469 -1-基)吼哮_2 乙烯棊卜5,6,7·8_四氪丨1,2·4丨三唾丨 啶-8-1)笼基】甲薛 根據實例1和2的方法利用5_氯-2-(2-羥曱苯基）戊酸肼 (388毫克）作為起始材料獲得4·4毫克標題化合物的消旋 5物。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK：™ ΙΒ (2x25毫米；流動相：乙醇）分離形成消旋物(4 4毫克）而獲得 11分鐘滯留時間的標題光學活性化合物(+)_異構物(〇 91毫 克；>99% ee)及17分鐘滯留時間的標題光學活性化合物（_)_ 異構物(0.89毫克；>99% ee)。 10 下列為具有11分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ; m/z 443[M++H] ; h-NMR(丙 ig-d6) ά (ppm): 1.80- 2.50(m, 7H), 4.07(s, 3H), 4.27~4.38(m, 2H), 4.52-4.88 (m, 3H), 7.02-7.10(m, 1H), 7.14~7.38(m, 5H), 7.46-7.59(m, 15 2H), 7.77(d, J=7.6Hz, 1H)，7.87(brs, 1H)。 下列為具有17分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ; m/z 443[M++H] ; i-NMR(丙 _-d6) 5 (ppm): 1.80- 2.50(m, 7H), 4.07(s, 3H), 4.27~4.38(m, 2H), 4.52-4.88 20 (m, 3H), 7.02-7.10(m, 1H), 7.14~7.38(m, 5H), 7.46-7.59(m, 2H), 7.77(d，J=7.6Hz, 1H), 7.87(brs, 1H)。 [0530] 實例324和325 合成和（-)-8-(2-IL甲策某)-2-{(E)-2-i6-茫氣某甲篡 465 200916469 -1H-咪唑-1-某、吡啶-2-基1乙烯棊}-5·6·7·8-四氫丨1,2,4] = 咬 [式 1841
MeO
NPN 5 將{2-{2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1_基）吼 啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[1,5-ap比啶_8_基} 苯基}甲醇(350毫克）溶解於二氯甲烷(40毫升）内。將其逐滴 加入冷卻至-78。(：之二氯曱烷(6毫升）内DAST的溶液（1.04毫 升），及將反應溶液攪拌1小時。將飽和碳酸氫鈉水加入該 10 反應溶液，接著以二氣甲烷萃取。於硫酸鎂上乾燥有機層 及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（載劑：氮氫矽化物；洗脫 溶劑：醋酸乙酯：甲醇=9 : 1)純化形成殘留物而獲得標題 化合物的消旋物(70毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAK™IB (2x25毫米；流動相：乙醇；流速：1〇毫 15 升/分鐘）分離形成消旋物而獲得7分鐘滯留時間和正旋光度 的標題光學活性化合物（2〇毫克）及9分鐘滯留時間和負旋光 度的標題光學活性化合物(2〇毫克），其為於Daicel化學工業 公司製造之CHIRALPAK™ IB (型號IB00CD-FD026;流動 相：乙酵；流速：毫升/分鐘）内的滯留時間分析結果。 20 下列為於分析條件下具有7分鐘滯留時間之標題光學 活性化合物的屬性值。 466 200916469 ESI-MS ； m/z 455[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) (5 (ppm)： 1.99~2.16(m, 2H), 2.23-2.30(m, 4H), 2.42(m, 1H), 4.04(s, 3H), 4.33(m, 2H), 4.58(m, 1H), 5.48(dd, J=10.8, 108.8Hz, 1H), 5.60(m, 1H), 6.92~6.95(m, 3H), 7.30~7.47(m, 5H), 5 7.65(d, J=15.6Hz，1H)，7.79(m，1H)。 下列為於分析條件下具有9分鐘滯留時間之標題光學 活性化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 455[M++H] ； 'H-NMR^DCh) <5 (ppm): 1.99-2.16(m, 2H), 2.23-2.30(m, 4H), 2.42(m, 1H), 4.04(s, 10 3H), 4.33(m, 2H), 4.58(m, 1H), 5.48(dd, J=10.8, 108.8Hz, 1H)，5.60(m, 1H), 6.92〜6.95(m, 3H), 7.30〜7.47(m, 5H), 7.65(d, J=15.6Hz, 1H), 7.79(m, 1H)。 [0531] 實例326和327 15 il成㈩和（-)-8-(2-氟笨基)-2·{(Ε、-2·ί6· y 金等-K4-甲基 dEi·赛唑-1-基）吡啶_2_棊14#基四气丨iV丨三唑 [式 185]
20 金成1-胺基-3·(2-金.苴篡1哌啶-2-aa 根據貫例20和21的方法利用2-氟笨基醋酸(g o克）作為 467 200916469 起始材料獲得1.12克的標題化合物。下列為化合物的屬性 值。 ESI-MS ; m/z 209[M++H]。 [0532] 5 合成（+)和（-)-8-(2-氟茉基）-2-{(E)-2_丨6_甲氣基-5-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基卜5,6,7,8-四氫丨1,2,41三唑 il.5-al 吡啶 根據實例16 8和16 9的方法利用1 -胺基-3 - (2 -氟苯基）哌 啶-2-酮（300毫克）作為起始材料獲得標題化合物的消旋物 10 (21毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRAL-PAK™ IB (2x25毫米；流動相：乙醇；流速：10毫升/分鐘）分離形 成消旋物(219毫克）而獲得11.4分鐘滯留時間和正旋光度的 標題光學活性化合物（9 0毫克）及19分鐘滯留時間和負旋光 度的標題光學活性化合物（90毫克）。 15 下列為具有11.4分鐘滯留時間之標題光學活性化合物 的屬性值。 i-NMRXCDCh) (5 (ppm) : 2.04〜2.27(m, 2H), 2.29(s， 3H),2.34〜2.42(m,lH),4.05(s，3H)，4.28〜4.34(m，2H)，4.61 (dd，J=7.0, 7·0Ηζ，1H)，6.93(d, J=9.4Hz, 1H), 6.92〜6.98(m， 20 1H), 7.06-7.12(m, 2H), 7.46(d, J=15.6Hz, 1H), 7.47(d, J= 9.4Hz, 1H), 7.65(d，J=15.6Hz, 1H), 7.77(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0533] 下列為具有19分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 468 200916469 iH-NMRCCDCh) 5 (ppm) : 2·04〜2.27(m, 2H), 2.29(s， 3H)，2.34〜2.42(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.28~4.34(m, 2H), 4.61(dd，J=7.0,7.0Hz，lH)，6.93(d，J=9.4Hz,lH),6.92〜6.98 (m, 1H), 7.06-7.12(m, 2H), 7.46(d, J=15.6Hz, 1H), 7.47(d, 5 J=9.4Hz, 1H), 7.65(d, J=15.6Hz, 1H)，7.77(d，J=1.2Hz，1H)。 [0534] 實例328和329 合成(+)-8-(5-氟-2-三氟甲茉基)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基卜5,6,7,8-四氪丨1,2,41三 10 唑il,5-al吡啶和氟-2-三氟甲茉基)-2-{(E)-2-丨6-甲氣 基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-5,6,7,8-四 氪[1,2,41三唑丨1.5-al吡啶 [式 186]
15 合成1-胺基-3-(5-氤-2-三氟甲笨基)哌啶-2-酮 根據實例19 4和19 5的方法利用5 -氟-2 -三氟甲苯基醋酸 (1克)作為起始材料獲得890毫克的標題化合物。下列為化合 物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 277[M++H]。 20 [0535] 合成（+)-8-(5-氱-2-三氟甲茉基)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲 469 200916469 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三 唑丨1,5-a〗吡啶和（_)-8-(5-氟-2_三氟甲茉基)-2-{(E)-2_丨6-甲氣 基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基卜5,6,7,8-四 氪【1,2,41三唑丨1,5-al吡啶 5 根據實例168和169的方法利用（E)-3-[6-甲氧基-5-(4-曱 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]丙烯酸三氟醋酸(353毫克）和1-胺基-3-(5-氟-2-三氟甲苯基）哌啶-2-酮（200毫克）作為起始 材料獲得標題化合物的消旋物（132毫克）。藉由Daicel化學 工業公司製造的CHIRALPAKTMIB(2x25毫米；流動相：己 10 烷：乙醇=7 : 3 ;流速：11毫升/分鐘）分離形成消旋物（132 毫克）而獲得18分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性 化合物(46毫克）及31分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學 活性化合物(45毫克）。 下列為具有18分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 15 屬性值。 ^-NM^CDClg) 5 (ppm) ： 1.87-2.00(m, 1H), 2.10-2.33 (m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.42-2.52(m, 1H), 4.03(s, 3H), 4.27-4.42(m, 2H), 4.68(dd, J=8.4, 6.4Hz, 1H), 6.73(dd, J=9.2, 2.4Hz, 1H), 6.93(d, J=7.6Hz, 1H), 6.95(d, J=1.2Hz, 1H), 20 7.08(ddd, J=8.8, 8.0, 2.4Hz, 1H), 7.43(d, J=15.6Hz, 1H), 7.46(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63(d, J=15.6Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.8, 5.6Hz, 1H), 7.76(d, J=1.2Hz，1H)。 下列為具有31分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 470 [0536] 200916469 屬性值。 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm) ： 1.87^2.00(m, 1H), 2.10-2.33 (m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.42~2.52(m, 1H), 4.03(s, 3H), 4.27-4.42(m, 2H), 4.68(dd, J=8.4, 6.4Hz, 1H), 6.73(dd, J=9.2, 5 2.4Hz, 1H), 6.93(d, J-7.6Hz, 1H), 6.95(d, J=1.2Hz, 1H), 7.08 (ddd, J=8.8, 8.0, 2.4Hz, 1H), 7.43(d, J=15.6Hz, 1H), 7.46(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63(d, J=15.6Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.8, 5.6Hz, 1H), 7.76(d, J=1.2Hz，1H)。 [0537] 10 實例330和331 合成（+)-8-(6-氟-2-三氟甲茉基丨6-甲氣基-5-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三 唑il,5-al吡啶和（-)-8-(6-氟-2-三氟甲茉基)-2-{(E)-2-丨6-甲氩 基-5-(4-甲基-1H-味唾-1-基）"tfc咬-2-基】乙嫌基}-5,6,7,8-四 15 氮il.2.41三唑丨1,5-a〗吡啶 [式 187!
合成1-胺基-3-(6-氟-2_三氟甲苯基)哌啶-2-酮 根據實例20和21的方法利用6-氟-2-三氟甲苯基醋酸（1 20 克）作為起始材料獲得381毫克的標題化合物。下列為化合 物的屬性值。 471 200916469 ESI-MS ; m/z 277[M++H]。 [0538] 合成(+)-8-(6-氟-2-三氟甲茉基)_2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2_基〗乙烯基卜5,6,7,8-四氫丨1,2,41三 5 唑i 1,5-al吡啶和（-)-8-(6-氟-2-三氟甲装基)-2-UE)-2-丨6-甲氣 基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基】乙烯基丨-5,6,7,8-四 氪【1,2,41三唑丨1,5-al吡啶 根據實例168和169的方法利用（E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]丙烯酸（340毫克）和1-胺基 10 -3-(6-氟-2-三氟甲苯基）哌啶-2-酮（200毫克）作為起始材料 獲得標題化合物的消旋物（181毫克）。藉由Daicel化學工業 公司製造的CHIRALPAK™ IB(2x25毫米；流動相：己烷： 乙醇=7 : 3 ;流速：12毫升/分鐘）分離形成消旋物（181毫克） 而獲得18分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物 15 (76毫克）及34分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化 合物(75毫克）。 下列為具有18分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 H-NMiUCDCh) (5 (ppm) : 2.07〜2.41(m, 7H)，4.01(s, 20 3H)，4.19〜4.26(m，1H), 4.39〜4.43(m, 1H), 4.52〜4.56(m，1H)， 6.91(d, J=6.9Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.22(t, J=8.8Hz, 1H), 7.37〜7.45(m, 3H), 7.55(d, J=7.6Hz，1H), 7.60(d，J=15.6Hz, 1H), 7.75(s, 1H)。 [0539] 472 200916469 下列為具有34分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ^-NMRiCDCls) 5 (ppm) ： 2.07~2.41(m, 7H), 4.01(s, 3H), 4.19〜4.26(m, 1H), 4.39〜4.43(m, 1H)，4_52〜4.56(m, 1H), 5 6.91(d, J=6.9Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.22(t, J=8.8Hz, 1H), 7.37〜7.45(m, 3H), 7.55(d, J=7.6Hz, 1H), 7.60(d, J=15.6Hz, 1H), 7.75(s, 1H)。 [0540] 實例332和333 l〇 合成(+)和（-)-8-(3-氟-2-甲苯基丨6-甲氣基-5-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基}-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三 唑丨1,5-a】吡啶 [式 188]
15 根據實例168和169的方法利用1-胺基-3-(4-氟-2-曱苯 基）哌啶-2-酮（197毫克）作為起始材料獲得標題化合物的消 旋物（21毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAK™IB(2x25毫米；流動相：乙醇；流速：10毫 升/分鐘）分離形成消旋物(21毫克）而獲得12.5分鐘滯留時間 20 和正旋光度的標題光學活性化合物（8毫克）及27分鐘滞留時 間和負旋光度的標題光學活性化合物（8毫克）。 473 200916469 下列為具有12.5分鐘滯留時間之標題光學活性化合物 的屬性值。 'H-NM^CDC^) 5 (ppm) ： 1.90-2.27(m, 3H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.30(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.24-4.38(m, 5 2H), 4.53~4.60(m, 1H), 6.53(d, J=7.7Hz, 1H), 6.91~6.98(m, 2H), 6.93(d, J=7.7Hz, 1H), 7.05〜7.12(m, 1H), 7.46(d, J=15.7Hz, 1H), 7.47(d, J=7.7Hz, 1H), 7.65(d, J=15.7Hz, 1H), 7_77(d，J=l.lHz, 1H)。 [0541] 10 下列為具有2 7分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 'H-NMRCCDCls) 5 (ppm) ： 1.90-2.27(m, 3H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.30(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.24~4.38(m, 2H), 4.53〜4.60(m，1H), 6.53(d, J=7.7Hz, 1H), 6.91 〜6.98(m, 15 2H), 6-93(d，J=7.7Hz, 1H), 7.05〜7.12(m, 1H), 7.46(d, J= 15.7Hz, 1H), 7.47(d, J=7.7Hz, 1H), 7.65(d, J=15.7Hz, 1H), 7.77(d, J=l.lHz, 1H)。 [0542] 實例334和335 20 合成(+)和(-)-8-(4-氣-3-甲笨基)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基_5-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氩丨1,2,41三 吐咬 [式 189] 474 200916469
合成笨基）乙醢脖 將4-氟-3-甲苯乙腈（丨丨克)溶解於曱苯(35毫升）内，及加 入二甲基矽氧鉀(3·7克）。在110°C攪拌2.5小時之後，加入飽 5和奴酸氫鈉，接著藉由醋酸乙酯分離。以食鹽水清洗有機 層’於硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮而獲得863毫克的標題 化合物。下列為化合物的屬性值。 'H-NMRiCDC^) δ (ppm) ： 2.27(s, 3H), 3.52(s, 2H), 5.24~5.60(m, 1H), 6.92-7.15(m, 3H)= 10 [0543] 合成2-(4-氟_3·甲苴簋丨酤
將2-(4-氟-3-曱苯基）乙醯胺(863毫克）溶解於飽和鹽酸/ 乙醇(20毫升）内，及反應溶液在以·^攪拌1〇小時。在減壓下 濃縮反應溶液然後以醋酸乙酯稀釋，接著以水分離。以飽 15和碳酸氫鈉水溶液和食鹽水清洗有機層然後於硫酸鎂上乾 燥。在減壓下濃縮而獲得919毫克的標題化合物。下列為化 合物的屬性值。 1H-NMR(CDCl3)(5(ppm) : 1.25(t, J=8.4Hz, 3H), 2.05(s, 3H), 2.26(s, 3H)，3.54(s, 2H), 4.15(q，J=8_4Hz, 1H)，6.92〜 20 6.97(m,lH)，7.03〜7.10(m，2H)。 合成1-胺基-3-(4-氟-3-甲笨某、政峻-2-嗣 475 200916469 根據實例20和21的方法利用2-(4-氟-3-曱苯基）醋酸乙 酯（919毫克）作為起始材料獲得396毫克的標題化合物。下列 為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 223[M++H]。 5 [0544] 合成(+)和（-)-8-(4-氟-3-甲茉基丨6-甲氣基-5-(4-甲 某-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氩丨1,2,41三 嗤『l,5-aln比咬 根據實例168和169的方法利用1-胺基-3-(4-氟-3-甲 10 苯基）哌啶-2-酮（135毫克）作為起始材料獲得標題化合物 的消旋物（44.5毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAK™IB(2x25毫米：流動相：乙醇：流速：10毫 升/分鐘）分離形成消旋物(44.5毫克）而獲得12.5分鐘滯留時 間和正旋光度的標題光學活性化合物（20毫克）及19分鐘滯 15 留時間和負旋光度的標題光學活性化合物(20毫克）。 下列為具有12.5分鐘滯留時間之標題光學活性化合物 的屬性值。 •H-NMRiCDC^) 5 (ppm) ： 1.80~1.98(m, 1H), 1.98-2.14 (m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.26~2.40(m, 2H), 2.29(s, 3H), 4.05(s, 20 3H), 4.21-4.36(m, 3H), 6.88~7.00(m, 5H), 7.46(d, J=7.7Hz, 1H), 7.47(d, J=15.7Hz, 1H), 7.65(d, J=15.7Hz, 1H), 7.75-7.78(m, 1H)。 下列為具有19分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 476 [0545] 200916469 屬性值。 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm) ： 1.80-1.98(m, 1H), 1.98-2.14 (m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.26~2.40(m, 2H), 2.29(s, 3H), 4.05(s, 3H), 4.21 〜4.36(m, 3H), 6.88〜7.00(m, 5H), 7.46(d, J=7.7Hz, 5 1H), 7.47(d, J=15.7Hz, 1H), 7.65(d, J=15.7Hz, 1H), 7.75- 7.78(m, 1H)。 [0546] 實例336和337
合成（+)和（-)-8-(3,5-二氟茉基)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲 10 基-1H·咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基卜5,6,7,8-四氪丨1上41三 嗤[l,5-al°l=b 咬 [式 190J
根據實例168和169的方法從(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-曱基 15 -1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]丙烯酸雙三氟醋酸(800毫克）和1- 胺基-3-(3,5-二氟苯基）哌啶-2-酮(445毫克）獲得標題化合物 的消旋物。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ OD-H (2x25毫米；流動相：乙醇）分離形成消旋物而獲得6.1 分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物（35.6毫 20 克；>99% ee)及8.1分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活 性化合物(40.6毫克；>99% ee)。 477 200916469 下列為具有正旋光度之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 449[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 2.00〜2.25(m，3H), 2.30(s, 3H), 2.35〜2.40(m, 1H)，4.06(s， 3H), 4.28~4.35(m, 3H), 6.67~6.77(m, 3H), 6.95(d, J=8.0Hz, 5 1H), 6.97(s, 1H), 7.46(d, J=8.0Hz, 1H), 7.47(d, J=16.0Hz, 1H), 7.65(d, J=16.0Hz, 1H), 7.78(s，1H)。 下列為具有負旋光度之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 449[M++H] ； ^-NMRCCDCls) 5 (ppm)： 2.00〜2.25(m,3H)，2.30(s,3H),2.35〜2.40(m,lH),4.06(s, 10 3H), 4.28〜4.35(m, 3H), 6.67〜6.77(m, 3H), 6.95(d，J=8.0Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7.46(d, J=8.0Hz, 1H), 7.47(d, J=16.0Hz, 1H)，7.65(d, J=16.0Hz, 1H)，7.78(s, 1H)。 [0547] 實例338和339 15 合成(R)和（S)-2-{(E)-3-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-2-基1乙嫌基丨-8-(2,3.4-三氟笨基）-5,6,7,8-四氪丨1,2,41 三唑丨1,5-al吡啶 [式 191]
20 合成1-胺基-3-(2,3,4-三氤苯基)哌啶-2-酮 根據實例1和2相同方法從2,3,4-三氟苯基醋酸（1.48克) 478 200916469 獲得標題化合物(220毫克）。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 245[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 1.90〜2.04(m, 3H), 2.11 〜2.17(m, 1H), 3.56~3.70(m, 2H), 3.81〜3.86(m,lH)，4.58(brm，2H),6.82〜6.96(m，2H)。 5 [0548] 合成(R)和（S)-2-{(E)-3-丨6-甲氣基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶 -2-基1乙媾基1-8-(2,3.4-三氟茉基)·5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑 il,5-alg比咬 藉由實例168和169相同方法從1-胺基-3-(2,3,4-三氟苯 10 基)哌啶-2-酮(220毫克)獲得消旋標題化合物（100毫克）。藉 由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IB (2x25毫 米；流動相：己烷：乙醇=7: 3)分離形成消旋標題化合物（100 毫克）而獲得具有正旋光度和53分鐘滯留時間的標題光學 活性化合物（19.5毫克）及具有負旋光度和90分鐘滯留時間 15 的標題光學活性化合物（13.5毫克）。下列為化合物的屬性 值。 具有53分鐘滯留時間的標題光學活性化合物。 ESI-MS ； m/z 467[M++H] ； 'H-NM^CDCla) 5 (ppm)： 1.99〜2.08(m, 1H)，2.09〜2.25(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.35〜2.43 20 (m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.25〜4.35(m，2H), 4.53〜4.57(m, 1H), 6.68 〜6.74(m, 1H)，6.90〜6.96(m, 3H), 7.44(d, J=16.0Hz, 1H)， 7.44(d, J=16.0Hz, 1H), 7.47(d, J=8.0Hz, 1H), 7.64(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.78(d，J=1.2Hz，1H)。 具有90分鐘滯留時間的標題光學活性化合物。 479 200916469 ESI-MS ； m/z 467[M++H] ； 'H-NM^CDCb) (5 (ppm)： 1.99-2.08(m, 1H), 2.09~2.25(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.35-2.43 (m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.25~4.35(m, 2H), 4.53~4.57(m, 1H), 6.68 〜6.74(m, 1H), 6.90〜6.96(m，3H), 7.44(d, J=16.0Hz, 1H), 5 7.44(d, J=16.0Hz, 1H), 7.47(d, J=8.0Hz, 1H), 7.64(d, J=16.0
Hz, 1H)，7.78(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0549] 實例340和341 合成（+)和（-)-8-苯并丨1,31二碍茂-4-基-2-{(E)-2-丨6-甲氣基 10 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氪 [1.2.4丨三唑丨1.5-al吡啶 [式 192]
合成1-胺基-3-苯并丨1,31二垮茂-4-基哌啶-2-酮
15 根據實例293和294的方法利用苯并[1,3]二噚茂-4-甲醛 (5.0克)獲得1.19克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 235[M++H]。 [0550] 合成（+)和（-)-8-苯共丨1,31二垮茂-4-基-2-{(E)-2-丨6-甲氣基 20 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氪 【1,2,41三唑丨1,5-al吡啶 480 200916469 根據實例168和169的方法利用1-胺基-3-苯并[1，3]二 哼茂-4-基哌啶-2-酮（1.19克）作為起始材料獲得標題化合 物的消旋物（810毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAK™IB(2x25毫米；流動相：乙醇；流速：10毫 5 升/分鐘）分離形成消旋物（100毫克）而獲得14.6分鐘滯留時 間和正旋光度的標題光學活性化合物（40毫克）及21分鐘滯 留時間和負旋光度的標題光學活性化合物(40毫克）。 下列為具有14.6分鐘滯留時間之標題光學活性化合物 的屬性值。 10 巾-丽11(€〇(：13)(5咖111):2.04〜2.28(111,311)，2.28〜2.38 (m, 1H), 2.29(s, 3H), 4.05(s, 3H), 4.24~4.32(m, 2H), 4.44(dd, J= 6.6, 5.6Hz, 1H), 5.92(s, 2H), 6.50(dd, J= 7.0, 1.6Hz, 1H), 6.74〜6.82(m,2H),6.93(d,J=7.8Hz，lH)，6.95〜6.97(m,lH), 7.46(d, J-7.8Hz, 1H), 7.48(d, J=15.6Hz, 1H), 7.65(d, J=15.6 15 Hz, 1H), 7.77(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0551] 下列為具有21分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 H-NMIUCDCb) d (ppm) : 2.04~2.28(m，3H)，2.28〜2.38 20 (m, 1H), 2.29(s, 3H), 4.05(s, 3H), 4.24~4.32(m, 2H), 4.44(dd, J=6.6, 5.6Hz, 1H), 5.92(s, 2H), 6.50(dd, J=7.0, 1.6Hz, 1H), 6.74-6.82(m, 2H), 6.93(d, J=7.8Hz, 1H), 6.95~6.97(m, 1H), 7.46(d, J=7.8Hz, 1H), 7.48(d, J=15.6Hz, 1H), 7.65(d, J=15.6 Hz, 1H), 7.77(d，J=1.2Hz, 1H)。 481 200916469 [0552] 貧例342和343 合成（+)和（-)-8-(2,2-二氟苯其丨1·31二哼茂-4_蒂上丄^^ 16-甲金.某-5-(4-甲基-1H-蛱崦-1-某）吡啶-2-某 7,8-四氤【1.2,41三唑『1,5-3】吡啶 [式 193]
MeO^N
合成5-氩-2-(2·2-二氟策并丨1#二垮茂_4_基)戍赫货 10 根據實例293和294的方法利用2,2-二氟笨并[13]二# 茂-4-甲醛（1.8克）作為起始材料獲得580毫克的標題化人 物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 307[Μ++Η]。 [0553]
金成（+)和（-)-8-(2.2-二牟,笑葬丨1.31二崎茂-4-1 15【6-甲氳某-5-(4-甲某-1Η-_ 崦-l-基）吡啶-2· 色，7,8-四氪丨1,2.41三唑丨1.5-3!吡啶 根據實例1和2的方法利用5-氣-2-(2,2-二氟笨并[丨3] _ 噚茂-4-基）戊酸肼(555毫克)和(E)-3-[6-甲氧基_5_(4_甲基味 唑-1-基）吡啶-2-基]丙烯基亞胺乙酯（482毫克）獲得標題化 20 合物的消旋物(28〇毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAK™IB(2x25毫米·’流動相：乙醇；流速：1〇毫 升/分鐘）分離形成消旋物(280毫克）而獲得13分鐘滯留時間 482 200916469 和正旋光度的標題光學活性化合物（110毫克）及18分鐘滯留 時間和負旋光度的標題光學活性化合物（120毫克）。 下列為具有13分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 5 'H-NMR^CDCh) 5 (ppm) : 2_07〜2.28(m, 3H)，2.30(s, 3H), 2.38~2.47(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.29-4.34(m, 2H), 4.54 (dd, J=6.6, 5.8Hz, 1H), 6.74(dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 6.94(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.95〜6.97(m, 1H), 6.98〜7.06(m, 2H), 7.46(d, J= 15.7Hz, 1H), 7.47(d, J=7.6Hz, 1H), 7.67(d, J=15.7Hz, 1H), 10 7.78(d, J=1.2Hz, 1H) ° [0554] 下列為具有21分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 W-NMRCCDCh) 5 (ppm) : 2.07'2.28(m，3H), 2_30(s, 15 3H), 2.38~2.47(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.29~4.34(m, 2H), 4.54 (dd, J-6.6, 5.8Hz, 1H), 6.74(dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 6.94(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.95〜6.97(m, 1H), 6.98~7.06(m, 2H), 7.46(d， J= 15.7Hz, 1H), 7.47(d, J=7.6Hz, 1H), 7.67(d, J=15.7Hz, 1H), 7_78(d, J=1.2Hz, 1H)。 20 [0555] 實例344 合成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基V6-UEK2-丨(S)-8-(2-三氤甲茉 基)-5,6,7,8-四氪丨1,2,4〗三唑丨l，5-al吡啶-2-基1乙烯基}吡啶 -2-酵 483 200916469 [式 194]
根據實例194和195的方法利用1 -胺基-3-(2-三氟甲苯 基)旅。定-2-酮(2.0克）作為起始材料及藉由石夕膠管柱層析（胺 5 基矽40微升：53克；醋酸乙酯：庚烷=0 : 1至1 : 0)純化形 成粗產物而獲得8-(2-三氟甲苯基)-2-{(E)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-111-咪唑-1-基）。比啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三唑[l，5-a]吡啶（739毫克）和標題化合物的消旋物（88毫 克）。下列為化合物的屬性值。 10 Α-ΝΜΙίγοαΟ^ίρριη^υοα.ΟΟΟη,ΙΗ)，].^·^.]〗 (m, 1H), 2.23~2.30(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.40~2.51(m, 1H), 4.30〜4.42(m, 2H), 4.68(dd, J=8.8, 5.6Hz, 1H), 6.34(d，J= 7.8Hz,lH)，7.00(d,J=7.4Hz，lH),7.13〜7.23(m,3H),7.37〜 7.42(m, 2H), 7.46-7.52(m, 1H), 7.73(d, J=7.4Hz, 1H), 8.14(d, 15 J=l_2Hz，lH)。 [0556] 實例345和346 合成（+)和（-)·2-{(Ε)_2-丨6-氩-5-(4-甲基-1H-咪唑-1_基）吡啶 -2-基1乙烯基丨-8-(2-三氟甲苯基）-5,6,7,8-四氩丨1,2,41三唑 20 [1,5-al"比咬 [式 195] 484 200916469
加熱氧氣化磷（10毫升）内3-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）-6-{(E)-2-[8-(2-三氟甲苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1,5-3]口比 啶-2-基]乙烯基}吼啶-2-醇(500毫克）的溶液及在100°C攪拌 5 隔夜。在減壓下濃縮反應溶液。加入醋酸乙S旨和飽和碳酸 氫鈉溶液及分離有機層。以食鹽水清洗形成有機層然後於 無水硫酸鎂上乾燥。藉由過濾分離乾燥劑，然後在減壓下 濃縮有機層。藉由矽膠管柱層析純化殘留物而獲得標題化 合物的消旋物（176毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的 10 CHIRALPAK™ IB (2x25毫米；流動相：己烷：乙醇=7 : 3) 分離形成消旋物而獲得具有正旋光度的標題光學活性化合 物(46毫克；>99% ee)及具有負旋光度的標題光學活性化合 物(47毫克；>99% ee)。 下列為具有正旋光度之標題光學活性化合物的屬性 15 值。 'H-NMRCCDCIb) (5 (ppm) ： 1.90-2.00(m, 1H), 2.07-2.22 (m, 1H), 2.22-2.32(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.42-2.50(m, 1H), 4.29~4.41(m, 2H), 4.69(dd, J=8.8, 6.0Hz, 1H), 6.88(d, J-1.6Hz, 1H), 7.01(d, J=7.6Hz, 1H), 7.30(d, J=7.6Hz, 1H), 20 7.40(t, J= 7.6Hz, 1H), 7.45〜7.51(m, 2H), 7.56(d，J=8.0Hz, 1H), 7.61(d, J=1.6Hz, 1H), 7.66(d, J=15.6Hz, 1H), 7.73(d, 485 200916469 J=7.6Hz，1H)。 [0557] 下列為具有負旋光度之標題光學活性化合物的屬性 值。 5 W-NMI^CDCb) δ (ppm) : 1.90〜2.00(m, 1H)，2.07〜2.22 (m, 1H), 2.22~2.32(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.42-2.50(m, 1H), 4.29~4.41(m, 2H), 4.69(dd, J=8.8, 6.0Hz, 1H), 6.88(d, J= 1.6Hz, 1H), 7.01(d, J=7.6Hz, 1H), 7.30(d, J=7.6Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.45-7.51(m, 2H), 7.56(d, J=8.0Hz, 1H), 10 7.61(d, J=1.6Hz, 1H), 7.66(d, J=15.6Hz, 1H), 7.73(d, J=7.6Hz, 1H)。 [0558] 實例347和348 合成（+)和（-)-2-UE)-2-丨6-氩-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶 15 -2-基1乙烯基卜8-(2-三氟甲笨基)-5,6,7,8-四氩丨1,2,4〗三唑 【1,5-al吡啶 [式 196]
合成N-丨2-氣代-3-(2-三氟甲苯基)哌啶-1-基卜3-對甲笨碏醢 20 基丙醢胺 在冰浴的冷卻下將EDC(9.01克）、HOBT(6.34克）和 486 200916469 IPEA(21.8毫升)力口入DMF(80毫升）1-胺基-3-(2-三氟甲苯基) 哌啶-2-酮（8·08克）和3-[(4-甲苯基）硫代]丙酸(7.37克）的溶 液。反應浴液在室溫下祝掉4小時。將醋酸乙醋和礙酸氮納 溶液加入反應溶液’及分離有機層。以食鹽水清洗形成有 5機層然後於無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離乾燥劑，然 後在減壓下濃縮有機層。藉由石夕膠管柱層析純化殘留物而 獲得標題化合物（13.51克）。下列為化合物的屬性值。 'H-NMR(CDC13) (ppm) ： 1.90-2.12(m, 3H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.44-2.58(m, 2H), 3.12~3.24(m, 2H), 10 3 58 〜3.64(m，lH)，3.84〜3.92(m，lH)，4.08〜4_14(m,lH)， 7.11(d, J=8.0Hz, 2H), 7.28(d, J=8.0Hz, 2H), 7.34(dd, J-8.0, 7.6Hz, 1H), 7.42(d, J=7.6Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.0, 7.6Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.79(brs, 1H) [0559] 15金成對甲苯確敌乙基)_8·(2_三氣甲笼|)_5 6 7·8·四费 口，2,4〗三岭丨 將氧氣化磷(80毫升）内N-[2-氧代-3-(2-三氟甲苯基)哌 啶-1-基]-3-對曱苯項醯基丙醯胺的溶液在〗）^^加熱和授拌 1小時。在減壓下濃縮反應溶液，接著加入加熱醋酸（丨〇〇毫 20升)和醋酸鈉(23.8克)及在減壓下乾燥。反應溶液在15(rCM 熱和攪拌1.5小時。靜置冷卻之後，在減壓下濃縮反應溶 液。加入醋酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液及分離有機層。以 食鹽水清洗形成有機層然後於無水硫酸鈉上乾燥。藉由過 濾分離乾燥劑，然後在減壓下濃縮有機層。藉由碳氫矽膠 487 200916469 管柱層析純化殘留物而獲得標題化合物（8 8克）。下列為化 合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 419[M++H] ； 'H-NMRiCDCIs) (5 (ppm)： 1.80〜1.92(m, 1Η)，2.04〜2_15(m，1H), 2.15〜2.27(m, 1H), 5 2.30(s，3H)，2.36〜2.45(m,lH)，2.95〜3.00(m,2H),3.18〜 3.23(m, 2H), 4.18~4.30(m, 2H), 7.56(dd, J=8.6, 6.2Hz, 1H), 6.93(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.07(d, J=8.0Hz, 2H), 7.27(d, J=8.0Hz, 2H), 7.35 (dd, J=8.0, 7.6Hz, 1H), 7.45(dd, J-8.0, 7.6Hz, 1H), 7.68(d, J=8.0Hz, 1H)。 10 [0560] 合成2_丨2_f甲笨-4_—亞磺醢某）Λ 4 三轰，甲芄篡… 7.8-四氤Π.2.41三唑【1,5-al吡晗 將2-(2•對甲苯磺醯乙基）-8-(2-三氟甲笨基）_5,6,7,8-四 氫[1，2,4]三唑[l，5-a]。比啶（8.8克）溶解於甲醇_水(2 : 1體積/ 15體積)(300毫升）的混合溶劑内。在冰浴冷卻下加入高碘酸鈉 (6.78克），及反應洛液在室溫下授拌隔夜。將醋酸乙酯和水 加入反應溶液，及分離有機層。以食鹽水清洗形成有機層 然後於無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離乾燥劑及在減壓 下濃縮有機層而獲得標題化合物（8_87克）。下列為化合物的 20 屬性值。 'H-NMRiCDClj) 5 (ppm) ： i.93(m, 1H), 2.02-2.15 (m, 1H), 2.16-2.28(m, 1H), 2.36~2.45(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.83 ~2.98(m, 1H), 3.05~3.30(m, 3H), 4.17~4.30(m, 2H), 4.54~4.60(m，lH)，6.93(d，J=7.6Hz,lH),7.26〜7.32(m,2H), 488 200916469 7.36 (dd, J=8.0, 7.6Hz, 1H), 7.43~7.52(m, 3H), 7.69(d, J=7.6Hz，1H)。 [0561] 合成8_(2-三氟甲苯基）_2_乙坪四氤丨l,2,4】三i 5 [1,5-a丨啦唆 將2-[2-(甲苯-4-亞磺醯基）乙基]_8_(2-三氟甲苯基）-5, 6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[l，5-a]吡啶(8.87克)溶解於曱苯(30〇毫 升）内，及反應溶液在回流下加熱3天。靜置冷卻之後，在 減壓下濃縮反應溶液。藉由矽膠管柱層析純化殘留物而獲 10 得標題化合物(4.27克）。下列為化合物的屬性值。 b-NMRXCDClOWppm): 1.87〜i.97(m，1H)，2.08〜2_16 (m, 1H), 2.18~2.28(m, 1H), 2.38~2.48(m, 1H), 4.22~4.34(m, 2H), 4.66(dd, J=8.2, 1.8Hz, 1H), 5.43(dd, J=11.2, 1.4Hz, 1H), 6.13(dd, J=17.6, 1.4Hz, 1H), 6.65(dd, J=17.6, 11.2Hz, 1H), 15 6-97(d, J=8.0Hz, 1H), 7.37(dd, J=8.0, 7.2Hz, 1H), 7.46(dd, J=7.6, 7.2Hz, 1H)，7.70(d, J=7.6Hz, 1H)。 [0562] 金處二氟-3-硝基吡啶 將氮化四甲銨(4.5克）懸浮於二氣曱烷（1〇亳升）内，及在 20室溫下逐滴加入二氯甲烷（5毫升）内三氟曱磺酸酐（5.56毫 升）的溶液。室溫下攪拌〗.5小時之後，在室溫下加入二氣甲 烷(5毫升）内2,6-二氟吡啶的溶液(2毫升），及在回流下將反 應溶液加熱隔夜。靜置冷卻之後，將反應溶液倒入冰冷飽 和碳酸氫納溶液内。加入二氣甲炫及分離有機層。以食鹽 489 200916469 水清洗形成有機層然後於無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分 離乾燥劑及在減壓下濃縮有機層而獲得標題化合物（3·84 克）。下列為化合物的屬性值。 H-NMR(CDC13) δ (ppm): 7.03- 7.07(m, 1H), 8.66-8.73 5 (m, 1H) 〇 [0563] 金處二氟-3-胺某吡哝 將2,6-二氟-3-硝基吡啶（3·84克）溶解於乙醇（42毫升） 内。加入水（14毫升）内鐵粉(4〇3克）和氣化銨(2 57克）的溶 10液，及反應溶液在80°C加熱和攪拌1小時。靜置冷卻之後， 通過西來特過濾反應溶液。加入醋酸乙酯和水及分離有機 層。以食鹽水清洗形成有機層然後於無水硫酸鈉上乾燥。 藉由過;慮分離乾燥劑，然後在減壓下濃縮有機層。藉由石夕 膠官柱層析純化殘留物而獲得標題化合物(2 〇6克）。下列為 15 化合物的屬性值。 'H-NMR(CDC13) (5 (ppm) ： 3.66(brs, 2H), 6.65(dd, J=8.2, 3.0 Hz, 1H), 7.22(ddd, J=l〇.4, 8.2, 6.8Hz, 1H) ° [0564] 金處jV-(2,6-二金吡啶_3_其Λ甲醢肽 20 將醋酸針(6毫升)加入曱酸(6毫升），接著在室溫下授掉 2〇分鐘。然後加入第三丁基曱峻(7毫升）内^.二氟_3_胺基 吼咬(2.06克)的溶液而使反應溶液維持在室溫。該反應溶液 在室溫下進—步麟4小時。將_以旨和飽和賴氣納溶 ’夜加入反應溶液’及分離有機層。以食鹽水清洗形成有機 490 200916469 層然後於無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離乾燥劑，然後 在減壓下濃縮有機層。藉由矽膠管柱層析純化殘留物而獲 得標題化合物(2.42克）。下列為化合物的屬性值。 'H-NMRCCDC^^Cppm) : 6.86(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), , 5 7.42 (brs，lH),8.49(s,lH)，8.83〜8.90(m,lH)。 [0565] 合成N-(2,6_二氤吡咬-从)-]\-(2_側金.芮D甲醢眩 將亂丙_(1.83宅升）、礙酸絶（7_99克）和碟化鉀(254毫 克）加入Ν,Ν-二甲基甲醯胺（50毫升）内N-(2,6-二氟吡啶_3_ 10 基）甲醯胺（2.42克）的溶液，及反應溶液在室溫下搜拌2小 時。將醋酸乙酯和水加入反應溶液，及分離有機層。以食 鹽水清洗形成有機層然後於無水硫酸鈉上乾燥。藉由過渡 分離乾燥劑，然後在減壓下濃縮有機層。藉由矽膠管柱層 析純化殘留物而獲得標題化合物(2.52克）。下列為化合物的 15屬性值。 ^-NMRiCDCls) (5 (ppm) ： 2.21(s, 3H), 4.54(s, 2H), 6.93 (j (dd, J=8.0, 3.2Hz, 1H), 7.99(ddd, J=9.6, 8.4, 7.2Hz, 1H), 8.28(s, 1H) ° [0566] 20 ♦成2,6-二氟_3_(4-甲基_1H-蛛嗅-1-甚_)地咬 - 將三氟醋酸（1.08毫升）和醋酸銨（1.08克）加入曱苯（40 毫升）内沁(2,6-二氟°比啶-3-基)-：^-(2-側氧丙基）曱醯胺（2.52 克）的溶液，及反應溶液在氮氣的回流下加熱4小時。靜置 冷卻之後，將醋酸乙酯和飽和破酸氫鈉溶液加入反應溶 491 200916469 液，及分離有機層。以食鹽水清洗形成有機層及在無水硫 酸鈉上乾燥。藉由過濾分離乾燥劑，然後在減壓下濃縮有 機層。藉由矽膠管柱層析純化殘留物而獲得標題化合物 (2.19克）。下列為化合物的屬性值。 5 ESI_MS ; m/z 196[M++H] ; 丽R(CDCl3)(5(ppm): 2.31(s，3H)，6.95〜7.00(m, 2H)，7.71 〜7.72(m, 1H), 7.90(ddd, J=9.2, 8_6, 6.8Hz，1H)。 [0567] 合成2__年.-6·氣_5_(4-甲基-1H-味崎-1_基 10 將28%氨水(5毫升)加入2,6-二氟-3-(4_甲基_1Η_σ米唑小 基）°比啶(750毫克），及反應溶液在125°C的微波合成儀内加 熱和攪拌1小時。將醋酸乙酯和水加入反應溶液，及分離有 機層。以食鹽水清洗形成有機層然後於無水硫酸鈉上乾 燥。藉由過濾分離乾燥劑然後在減壓下濃縮有機層。藉由 15氮氣矽膠管柱層析純化殘留物而獲得標題化合物（92毫 克）、6_胺基_2_氟_5_(4-甲基·1Η-咪唑-1-基比啶(2S2毫克） 和2,6-二胺基-5-(4-甲基-1H_°米唑-1-基)。比啶(53毫克）。 下列為標題化合物的屬性值。 iH-NMR(CDCl3)占(PPm) : 2.28(s, 3H), 4.67(brs, 2H)， 20 6.40 ⑽，J=8.2，1.2Hz，1H)，6.84(d，J=l.〇Hz，iH)，7.49(dd J=9-6, 8.2Hz, 1H)，7.57(d，J=1.0Hz，1H)。 下列為6-胺基-2-氟-5_(4-曱基-1H-咪唑-K基）吡啶的屬 十生值。 'H-NMR(CDC13) S (PPm) : 2.3〇(s, 3H), 4.63(brs, 2H), 492 200916469 6.352 (dd, J=8.2, 3.0Hz, 1H), 6.79(d, J=0.8Hz, 1H), 7.44(dd, J=8.2, 7·2Ηζ，1H)，7.49(d，J=〇.8Hz, 1H)。 下列為2,6-二胺基-5-(4-甲基-1H-咪唑小基）。比啶的屬 性值。 5 'H-NM^CDC^) s (ppm) : 2.28(s, 3H), 4.25(brs, 2H), 4-37 (brs, 2H), 5.91(d, J=8.2Hz, 1H), 6.73(d, J=1.4Hz, iH), 7.13 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.43(d, J=1.4Hz, 1H) 0 [0568] 合成6-溴争•儿某-1H-冰嘍-1-基)吡啶 10 將五水硫酸銅（438毫克）和溴化鈉（289毫克）溶解於水 (8毫升），及在室溫下逐滴加入水(6毫升）内的亞硫酸鈉（176 毫克）溶液。於室溫下攪拌15分鐘之後，移除上清液及以水 清洗形成沈澱物。將24%氫溴酸溶液(5毫升）加入其中而獲 得溴化銅溶液。在另一反應瓶中，將2_胺基-6-氟-5-(4-甲基 15 _出_咪唾小基)°比咬溶解入24%氫演酸溶液(5毫升）’及在冰 浴下逐滴加入水(6毫升）内亞硝酸鈉（丨〇 5毫克）的溶液。將形 成重氮鹽溶液加入上述製備的溴化銅溶液，及反應溶液進 步在冰浴下攪拌〗小時。以5當量氫氧化鈉溶液中和反應 溶液。加入氨水和第三丁基甲醚及分離有機層。以食鹽水 2〇清洗形成有機層然後在無水硫酸納上乾燥。藉由過遽分離 乾’系知丨d後在減壓下濃縮該有機層^藉由⑪膠管柱層析 純化殘留物而獲得標題化合物⑴5毫克）。下列為化合物的 屬性值。 •H-NM^CDC) . (ppm) ： 2.30(S5 3H), 6.99(s, 1H), 493 200916469 7.52(d，J=8.0Hz，1H)，7.66(dd，J=8.8, 8.0Hz，1H)，7.76(s, 1H)。 [0569] 合成(+)和甲基-1H-哞地-1-^吡咬 5 T?·-·基ΐ乙烯棊卜8：J2_三金.甲茉基iiMaU-四氤丨1.2,4丨三吹 將6-溴-2-氟-3-(4-曱基_1H-咪唑-1·基)吡啶（156毫克）和 8_(2_三氟甲笨基)-2-乙烯基_5,6,7,8_四氫[1，2,4]三唑[1，54] 吼11定（179毫克)溶解於甲苯(5毫升）内。加入三（二亞苄基丙酮) 10二纪U67毫克）、三鄰甲苯基膦（111毫克)和三乙胺(34〇微升） 及反應溶液在12〇°c的氮氣下加熱和攪拌1.3小時。靜置冷 卻之後，加入醋酸乙酯和水。通過西來特過濾反應溶液及 分離有機層。以食鹽水清洗形成有機層然後於無水硫酸鈉 上乾燥。藉由過濾分離乾燥劑，然後在減壓下濃縮有機層。 15藉由氮氫矽膠管柱層析純化殘留物而獲得標題化合物的消 旋物（65宅克）。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAK™ IB(2x25毫米；流動相：己烷：乙醇=6 : 4) 分離形成消旋物而獲得具有正旋光度的標題光學活性化合 物(20毫克；>99% ee)及具有負旋光度的標題光學活性化合 20 物(20毫克；>99% ee)。 下列為具有正旋光度之標題光學活性化合物的屬性 值。 ESI-MS ； m/z 469[M++H] ； ^-NMRiCDCla) 5 (ppm)： 1.90〜2.00(m，1H), 2.10〜2.21(m，1H)，2·21 〜2.35(m，1H)， 494 200916469 2.30(s, 3H), 2.40〜2.51(m, 1H), 4.28〜4.40(m，2H), 4.70(dd, J=7.6, 5.6Hz, 1H), 6.97~7.03(m, 2H), 7.22~7.28(m, 1H), 7.37〜7.52 (m, 3H), 7·57〜7.77(m, 4H)。 [0570] 5 下列為具有負旋光度之標題光學活性化合物的屬性 值。 ESI-MS ； m/z 469[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 1.90-2.00(m, 1H), 2.10~2.21(m, 1H), 2_21 〜2.35(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.40〜2.51(m, 1H), 4.28〜4_40(m, 2H), 4_70(dd， 10 J=7.6，5_6Hz，1H)，6.97〜7.03(m, 2H), 7.22〜7.28(m, 1H), 7.37〜7.52 (m, 3H), 7.57〜7.77(m, 4H)。 [0571] 實例349和350 合成(+)和丨5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基1乙 15 烯基卜8-(2-三氟甲茉基)-5,6,7,8-四氣丨1.2,4丨三唑丨l,5_al吡啶 ί 式 197]
合成3-(4-甲基-1Η-咪唑-1-基)-6-{(Ε)-2-丨8-(2-三氟甲茉基)_ 5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑丨1,5-a丨吡啶-2-基1乙烯基}吡啶-2-基 20 三氟甲磺酸鹽 將吡啶(200微升）加入合成自實例344二氯甲烷(2毫升） 495 200916469 内3-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）_6_{(e)_2_[8_(2三氟甲苯 基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾[1，5寸比啶_2_基]乙烯基卜比啶 -2-醇(200笔克）的溶液，及在冰浴下逐滴加入三氟曱磺酸酐 (78.3微升）。反應溶液在室溫下攪拌丨小時。在冰浴下將水 5加入反應溶液，接著以醋酸乙酯分離萃取物。於硫酸鎂上 乾餘开> 成有機層及在減壓下濃縮。藉由矽勝層析（載劑： ChromatorexTMNH ;洗脫溶劑：庚烷：醋酸乙酯+2 :丨_>醋 酸乙酯）純化形成殘留物而獲得標題化合物（64毫克）。 下列為化合物的屬性值。 10 ESI-MS ; m/z 599[M++H]。 合成(+)和(-)-2-{(E)-2-f5-(4H_m-咪唓_1_羊）吼咬_2_華】7 烯基卜8-(2-三氟甲苯基)-5,6.7,8-四金‘M72,41三唑M/-a】袖吟 將三乙基矽炫(40.9微升)和1,1雙（二苯膦）二亞鐵二氣 化I巴（II)-二氣甲烧複合物（4.37毫克）加入DMF(2毫升）内 15 3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-6-{(E)-2-[8-(2-三氟曱苯基）_5,6, 7,8-四虱[1，2,4]二0坐[1，5-a]〇比咬-2-基]乙稀基}啦咬_2_基三 氟甲磺酸鹽(64毫克）的溶液。反應溶液在7〇〇c攪拌5小時。 在減壓下濃縮反應溶液。藉由矽膠層析（載劑： ChromatorexTMNH ;洗脫溶劑：庚烷：醋酸乙酯=4 : 1_>醋 2〇 酸乙酯）純化形成殘留物而獲得標題化合物的消旋物(25毫 克）。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IB (2x254：米；流動相：乙醇；流速：11毫升/分鐘）分離形成 消旋物（25毫克）而獲得21分鐘滯留時間和正旋光度的標題 光學活性化合物（10毫克）及30分鐘滯留時間和負旋光度的 496 200916469 標題光學活性化合物（ίο毫克）。 下列為具有21分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 】}1-丽11(0003)5咖〇1):1.90〜2.49(111,711)，4.28〜4.39 5 (m，2H)，4.70(dd, J=7.6, 6·4Ηζ, 1H), 7.00〜7.02(m, 2H)， 7.37〜7.61(m，6H)，7.72(d,J=7.6Hz,lH)，7.76(s,lH)，8.67(d, J= 2·8Ηζ，1H)。 [0572] 下列為具有30分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 10 屬性值。 'H-NMRCCDC^) δ (ppm) ： 1.90~2.49(m, 7H), 4.28-4.39 (m, 2H), 4.70(dd, J=7.6, 6.4Hz, 1H), 7.00~7.02(m, 2H), 7.37〜7.61(m, 6H), 7.72(d, J=7.6Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 8.67(d, J= 2·8Ηζ, 1H)。 15 [0573] 合成（+)和丨5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-6-(2.2.2-三氟乙氣基）吡啶-2-基〗乙嫌基丨-8-(2-三氟甲苯基)-5,6,7,8-四氩丨1上41三唑丨l,5_a丨吡啶 20 [式198】
497 200916469 將碳酸铯（83.7毫克）和2,2,2-三氟乙基三氟曱烷磺酸鹽 (35.7微升）加入合成自實例344之3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-6-{(E)-2-[8-(2-三氟曱笨基）_5 6 7,8_ 四氫[1,2,4]三唑 [l，5-a]°比啶-2-基]乙烯基}吼啶_2_醇（1〇〇毫克）和DMF(1.2毫 5 升）的混合物内，及反應溶液在室溫下搜拌4小時。將水和 醋酸乙酯加入該反應溶液，及分離有機層。於硫酸鎂上乾 燥有機層及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（載劑：Chroma-torex™ NH ;洗脫溶劑：庚烷：醋酸乙酯=4 : 1 ->醋酸乙酯） 純化殘留物而獲得標題化合物的消旋物（11 〇毫克）。藉由 10 Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IB (2x25毫米； 流動相：己烷：乙醇=5 : 5 ;流速：11毫升/分鐘）分離形成 消旋物（110毫克）而獲得13分鐘滯留時間和正旋光度的標題 光學活性化合物（51毫克）及18分鐘滯留時間和負旋光度的 標題光學活性化合物（53毫克）。 15 下列為具有13分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 (m, 2H), 4.70(dd, J=8.4, 6.0Hz, 2H), 4.84~4.93(m, 2H), 6.96- 7.04(m, 3H), 7.37~7.58(m, 5H), 7.25(d, J=7.6Hz, 1H), 20 7.78 (d, J=1.2Hz，1H)。 [0574] 下列為具有18分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 498 200916469 (m, 2H), 4.70(dd, J=8.4, 6.0Hz, 2H), 4.84~4.93(m, 2H), 6.96~7.04(m, 3H), 7.37~7.58(m, 5H), 7.25(d, J=7.6Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.2Hz, 1H)。 [0575] 5 實例353和354
合成（+)和丨甲基-11咪炎上 氱乙氣基）吡啶-2_基〗乙棟羞丨：giil:毛象 氪『1,2.4〗三唑丨1.5-al吡啶 [式 199J
F 〇丫Ν ν^ν^ 10 '
將碳酸絶(83.7毫克)和2-漠-1，1-二氟乙炫(34.1毫克)加 入合成自實例344之3-(4-甲基-1H-咪唑小基）_6_{(E)_2 [8-(2-三氟甲苯基)-5,6,7,8-四氫Π，2,4]三唑[l，5_a]°比"心〜基 乙烯基}吡啶-2-醇（100毫克）和DMF(1.2毫升）的混合物内’ 15及反應溶液在室溫下授拌48小時。將水和錯酸乙醋加入5亥 反應溶液，及分離有機層。於硫酸鎂上乾燥有機層及在減 壓下濃縮。藉由石夕膠層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫 溶劑：庚烷：醋酸乙酯=4 : 1->醋酸乙酯）純化殘留物而獲 得標題化合物的消旋物(80毫克）。藉由Daicel化學工業公司 2〇製造的CHIRALPAK™ IB (2x25毫米；流動相：己規：乙醇 =4 : 6 ;流速：u毫升/分鐘）分離形成消旋物（8〇亳克）而猝 499 200916469 得14分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物（33 毫克）及25分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化合 物(35毫克）。 下列為具有14分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 5 屬性值。 ^-NM^CDCls) δ (ppm) ： 1.90-2.49(m, 7H), 4.31-4.40 (m, 2H), 4.62~4.72(m, 3H), 5.99~6.92(m, 1H), 6.96(s, 1H), 6.96〜7-02(m, 3H), 7.26〜7.57(m, 5H), 7.25(d, J=7.2Hz, 1H), 7.77(d, J=l_2Hz, 1H)。 10 [0576] 下列為具有2 5分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 iH-NMi^CDCh) 5 (ppm) : 1.90〜2.49(m, 7H), 4.31 〜4.40 (m, 2H), 4.62~4.72(m, 3H), 5.99~6.92(m, 1H), 6.96(s, 1H), 15 6.96~7.02(m, 3H), 7.26-7.57(m, 5H), 7.25(d, J=7.2Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.2Hz, 1H)。 [0577] 實例355和356 合成和(-)_2-丨(E)-2-丨5-(lH-咪唑-1-基)-6-甲氣吡啶-2-基1乙 20 烯基丨-8-(2-三氟甲苯基)-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑丨1,5-al吡啶 [式 200]
500 200916469 厶》丨(2,2•二棊）甲斑胺基1:6-甲金.吡啶-2-基1 丙婧酸笫三丁黽 將根據實例168和169之方法合成的（E)-3-(5-曱醯胺基 -6-甲氧吡啶-2-基）丙烯酸第三丁醋（4克）溶解入DMF(60毫 5升）内。加入碳酸铯(9.38克）及將反應洛液加熱至6〇°C。將 二曱醇縮溴乙醛(2.08毫升）加入反應溶液。將反應溶液攪拌 2小時，加熱至ll〇°C及攪拌10小時。使反應溶液靜置至冷 卻。在冰浴下加入冰水，接著以醋酸乙酯萃取。於硫酸鎂 上乾燥有機層及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（載劑： 10 Chromatorex™矽；洗脫溶劑：庚烷：醋酸乙酯=7: 1->庚烷： 醋酸乙酯=1 : 2)純化殘留物而獲得標題化合物（3.99克）。下 列為化合物的屬性值。 'H-NMR(CDCl3)(5(ppm)： 1.54(s, 9H), 3.30(s, 6H), 3.83 (d, J-5.2Hz, 2H), 4.01(s, 3H), 4.53(t? J=5.2Hz, 1H), 6.84 (d, 15 J= 15.6Hz, 1H), 7.00(d, J=8.0Hz, 1H), 7.46(d, J=15.2Hz, 1H), 7.46(d，J=7.2Hz, 1H), 8.17(s, 1H)。 [0578] 合成(E)-3-丨5-flH-唑唑-1-基)-6-甲举,吡啶-2-基1丙烯產直至 丁酯 2〇 將（E)-3- {5-[(2,2-二甲氧乙基）甲醯胺基]-6-甲氧0比咬 -2-基}丙烯酸第三丁酯（3.7克）溶解於醋酸(36毫升）内。加入 醋酸銨(7克)及反應溶液在135。(：攪拌2小時。在減壓下濃縮 反應溶液。加入飽和碳酸氫鈉溶液和醋酸乙酯及分離有機 層。於硫酸鎂上乾燥有機層及在減壓下濃縮。藉由矽膠層 501 200916469 析（載劑：ChromatorexTMNH ;洗脫溶劑：庚烷：醋酸乙離 =9 : 1_>庚烧.醋酸乙醋=1 : 2)純化殘留物而獲得標題化合 物(490毫克）。 下列為化合物的屬性值。 5 ESI-MS ; m/z 302[M++H]。 [0579] 金成(Ε)·3_[5_(1Η-味峻·1·基Μ-甲氣n比唆Hj而焊_ 在冰浴下將二氯甲烧（1.5毫升）内的三氟醋酸溶液(3毫 升)加入(Ε)-3-[5-(1Η-咪唑-1-基)-6-甲氧》比啶_2_基]丙烯酸第 1〇三丁酯（49〇毫克），及反應溶液在室溫下攪拌1小時。在減壓 下濃縮該反應溶液，以氣仿稀釋然後在減壓下濃縮。將二 乙醚加入殘留物’及藉由過濾收集沈澱固體。以二乙醚清 洗該固體而獲得固體的標題化合物(345毫克）。下列為化合 物的屬性值。 l5 'H-NMRCCDC^) δ (ppm) ： 4.00(s, 3H), 6.88(d, J=15.6Hz, 1H), 7.52〜7.70(m，4H)，7.90(s，1H), 8.10(d, J=8.0Hz, 1H), 9.18(s, 1H)。 #成（E)-3-丨5-(lH-咪唑-1-某、-6-甲氣吡啶-2-某1-N-丨2-氣代 ^-(2-三氪甲塞基)哌啶-1-基〗芮嬙醯胺 2〇 將IPEA(742微升）、EDC(206毫克)和HOBT(146毫克)加 入1-胺基-3-(2-三氟曱苯基）哌啶-2-酮（185毫克）、 (Ε)-3-[5-(1Η-咪唑-1-基)-6-甲氧吼啶-2-基]丙烯酸(340毫克） 和DMF(5毫升）的混合物，及反應溶液在室溫下攪拌14小 時。將飽和碳酸氫鈉溶液加入反應溶液’接著以醋酸乙醋 502 200916469 萃取。於硫酸鎂上乾燥有機層及在減壓下濃縮。藉由石夕膠 層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫溶劑：醋酸乙醋_>酷 酸乙酯：曱醇=9 : 1)純化殘留物而獲得標題化合物(453毫 克）。下列為化合物的屬性值。 5 ESI-MS ; m/z 486[M++H]。 合成(+)和（-)-2-UE)-2]5-(lH-咪唑-1-某、甲東吼峻_2_平1 乙嫌基}-8-(2-三氟苯基)-5,6,7,8-四氣丨1,2.4】1咬丨1.5-3]咐.!1^— 將氧氯化填（9毫升）加入(Ε)-3-[5-(1Η-°米唑-1_基）_6_甲 氧0比咬-2-基]-N-[2-氧代-3-(2-三氟甲笨基）0辰〇定_1_基]丙稀 10醯胺(340毫克）’及反應溶液在l〇〇°C攪拌35分鐘。在減壓下 濃縮反應溶液。以醋酸(5¾升）稀釋形成殘留物。然後加入 醋酸敍（1.43克)及反應溶液在140°C擾拌1小時又15分鐘。在 減壓下濃縮反應溶液。將醋酸乙酯和飽和碳酸氫納溶液加 入殘留物，及分離有機層。於硫酸鎂上乾燥有機層及在減 15壓下濃縮。藉由石夕膠層析（載劑：Chromatorex™ NH ;洗脫 溶劑：庚烷：醋酸乙酯=2 : 1->醋酸乙酯）純化殘留物而獲 得標題化合物的消旋物(200毫克）。藉由Daicei化學工業公 司製造的chiralpak™ib(2x25毫米；流動相：己烷：乙 醇=5 : 5 ;流速：11毫升/分鐘）分離消旋物(2〇〇毫克）而獲得 20 16分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物（70毫 克）及34分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化合物 (75毫克）。 下列為具有16分鐘滞留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 503 200916469 'H-NMR(CDCl3) 5 (ppm) ： 1.90-2.50(m, 4H), 4.03(s, 3H), 4.29~4.40(m, 2H), 4.69(dd, J=6.4, 6.0Hz, 1H), 6.94(d, J-7.2 Hz, 1H), 7.01(d, J=7.6Hz, 1H), 7.17(brm, 1H), 7.23-7.24(m，lH)，7.37〜7.50(m,4H),7.65(d，J=15.6Hz,lH), 5 7.72(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85(m, 1H)。 [0580] 下列為具有34分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 'H-NM^CDCls) 5 (ppm) ： 1.90-2.50(m, 4H), 4.03(s, 10 3H), 4.29〜4.40(m, 2H), 4.69(dd, J=6.4, 6.0Hz，1H), 6.94(d, J=7.2Hz,lH)，7.01(d，J=7.6Hz，lH)，7.17(brm,lH),7.23〜 7.24(m, 1H), 7.37〜7.50(m, 4H), 7.65(d, J=15.6Hz, 1H)，7.72 (d, J=8.0 Hz，1H), 7.85(m, 1H)。 [0581] 15 實例357和358 合成（+)和（-)-8-(4-氟苯基）-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-5,6,7,8-四氳丨1,2,41三唑 咬 [式 201]
合成(E)-3-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-蛛嗤-1-基）B比咬-2-基卜 504 200916469 UM酸雙三氱醋赭at 在〇C將氫化鈉(401毫克；含6〇重量％礦油）加入DMS〇 (15毫升）内（E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基]H_ „米唾小基）吼啶 -2-基]丙烯酸第三丁醋（1.58克）和三甲基峨化硫（2丄克）的 .5溶液。然後在室溫下將反應溶液攪拌丨小時。將冰水和醋酸 • ㈣加人反應溶液’及分離有機層。以食鹽水清洗形成有 機層然後於無水硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮該有機層。 藉L氮氫矽官柱層析（洗脫溶劑：庚烷_醋酸乙酯系統）純化 ί 殘留物而獲得粗產物。在室溫下將三氟醋酸(6毫升)加入二 1〇氯曱烷(3毫升）内粗產物的溶液，及該反應溶液在室溫下攪 拌2小時。在減壓下移除反應溶劑，接著以氯仿共沸蒸餾。 然後過濾形成固體，以二乙醚清洗及乾燥而獲得丨〇5克的 標題化合物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 274[Μ++Η]。 15 合成（+)和（-)-8-(4-氟笨基)_2_RE)-2·丨6-甲氧 |-5-(4- y 早 基）吨交_2_基ΐ丙嫌甚·!-5·6.7.8-四f丨η#三啥 [l，5-alB比唆 根據實例168和169的方法從（e)-3-[6-曱氧基_5_(4-甲 基-ΙΗ-15米哇-1-基）°比。定-2-基]-2-丁晞酸雙三氟醋酸鹽（3〇〇 20 宅克）和1 -胺基-3-(4-氟苯基）咬-2-綱（163毫克）獲得標題化 • 合物的消旋物（125毫克）。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAK™ IB (2x25毫米；流動相：己烷-乙醇系統） 分離形成消旋物而獲得18 · 7分鐘滯留時間和正旋光度的 標題光學活性化合物（41.7毫克；>99% ee)及27·9分鐘滯留 505 200916469 時間和負旋光度的標題光學活性化合物（41.8毫克；>99% ee)。 下列為具有正旋光度之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 464[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 5 2.00〜2.18(m, 2H)，2.18〜2.28(m, 1H)，2.30(s, 3H)，2.30〜2.40 (m, 1H), 2.63(s, 3H)，4.05(s，3H), 4.30〜4-36(m, 3H)，6.97(s, 1H), 7.00~7.05(m, 2H), 7.10~7.14(m, 2H), 7.22(d, J=8.0Hz, 1H), 7.52(d, J=8.0Hz, 1H), 7.57(d, J=1.2Hz, 1H), 7.79(d, J=1.2Hz, 1H)。 10 下列為具有負旋光度之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 464[M++H] ； 'H-NMRiCDC^) 5 (ppm)： 2.00〜2.18(m, 2H), 2.18〜2.28(m, 1H)，2.30(s, 3H)，2.30〜2·40 (m, 1H), 2.63(s, 3H), 4.05(s, 3H), 4.30~4.36(m, 3H), 6.97(s, 1H), 7.00〜7.05(m，2H), 7.10〜7.14(m, 2H), 7.22(d, J=8.0Hz, 15 1H), 7.52(d, J=8.0Hz, 1H), 7.57(d, J=1.2Hz, 1H), 7.79(d, J=l_2Hz, 1H)。 [0582] 實例359、360、361 和362 合成(5R,8R)、（5S,8S)、（5R,8S)和（5S,8R)-2-UE)-246-甲氣 20 基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基〗乙烯基卜5-甲基-8- (2-三氱甲茉基)-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三唑丨1,5-a〗吡啶 [式 202] 506 200916469
合成2-(2-三氟甲苯基)戊二酸5-第三丁酯1-甲基酯 將2-三氟甲苯基醋酸甲酯（5克）溶解於THF(75毫升） 内。在冰浴下加入第三丁氧化鉀(2.71克），及將反應溶液攪 5 拌30分鐘。將3-溴丙酸第三丁酯（3.83毫升）加入反應溶液。 逐漸加熱反應溶液至室溫及攪拌4小時。將1當量鹽酸水溶 液加入該反應溶液，接著以醋酸乙酯萃取。於硫酸鎂上乾 燥有機層及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（載劑： Chromatorex™石夕；洗脫溶劑：庚炫《:醋酸乙酯=19 : 1->庚 10 烷：醋酸乙酯=1 : 1)純化形成殘留物而獲得標題化合物（6 克）。下列為化合物的屬性值。 b-NMi^CDCls) 5 (ppm) : 1.42(s，9H)，2.02〜2.43(m， 4H)，3.66(s, 3H)，4.06(dd, J=7.2, 7.2Hz, 1H)，7.35〜7.41(m， lH)，7.50〜7.67(m，3H)。 15 合成5-氣代-2-(2-三氟甲苯基）己酸甲酯 將2-(2-三氟甲苯基）戊二酸5-第三丁酯1-曱基酯（3克） 溶解於二氯甲烷(30毫升）内。加入三氟醋酸（12毫升）及在室 溫下將反應溶液攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液，及將 507 200916469 形成殘留物溶解於甲苯(60毫升）内。加入氣化亞颯（189毫 升）及反應溶液在8〇。(：攪拌3小時。在減壓下濃縮反應溶液 及以THF(50宅升）稀釋。然後在-2(TC下加入三丁基膦（2.37 毫升）及將反應溶液攪拌2〇分鐘。將THF(9 78毫升）内0.97當 5量的曱基〉臭化鎂溶液逐滴加入該反應溶液，及將反應溶液 攪拌15分鐘。然後加入1當量鹽酸水溶液，接著以醋酸乙酯 萃取。於硫酸鎂上乾燥有機層及在減壓下濃縮。藉由矽膠 層析（載劑：Chromatorex™矽；洗脫溶劑：庚烷：醋酸乙酯 =19 : 1->庚烧：醋酸乙酯=1 :丨）純化殘留物而獲得標題化 10合物(728毫克）。下列為化合物的屬性值。 ^-NM^CDC^) (5 (ppm) ： 2.01-2.51(m, 7H), 3.65(s, 3H)，3.98〜4.02(m，1H)，7·35〜7.38(m, 1H), 7.51 〜7_57(m，2H), 7.56(d, J=8.0Hz, 1H) ° 金成1-胺基-6-甲基-3-(2-三氣甲笨基、略请_，_猫 15 將5_氧代_2_(2-三氟曱苯基）己酸甲酯（728毫克）溶解於 甲醇（15.2毫升）内。在冰浴下加入氫爛化鈉(47 8毫克），及 在相同溫度下將反應溶液攪拌30分鐘。將丨當量鹽酸水溶液 加入該反應溶液’接著以醋酸乙酯萃取。於硫酸鎂上乾燥 形成有機層然後在減壓下濃縮。將形成殘留物溶解於氯仿 20 (15毫升）内。加入氯化亞砜（576微升）及在5〇t將反應溶液 搜拌3小時。在減壓下濃縮該反應溶液。藉由矽膠層析（栽 劑：ChromatorexTM矽；洗脫溶劑：庚烷：醋酸乙醋=19 : 1->庚烷：醋酸乙酯=i: 1)純化形成殘留物而獲得5_氯_2_(2_ 二氟曱苯基）己酸甲S旨（380毫克）的非鏡像異構混合物。將該 508 200916469 混合物（320毫克）溶解於乙醇（7.8毫升）内。加入單水合肼 (1.5毫升)及反應溶液在100°C攪拌14小時。在減壓下濃縮反 應溶液。將飽和碳酸氫鈉溶液加入殘留物，接著以醋酸乙 酉旨萃取。於硫酸鎂上乾燥有機層及在減壓下濃縮。藉由石夕 5 膠層析（載劑：Chromatorex™石夕；洗脫溶劑：庚烧：醋酸乙 酯=19 : 1->庚烷：醋酸乙酯=1 : 1)純化形成殘留物而獲得 標題化合物(380毫克）。 下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 273[M++H]。 10 合成(5R,8R)、（5S-8S)、（5R.8S)和（5S,8R)-2-{(E)_2-f6-甲氣 基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基I乙烯基卜5-甲基-8-(2-三氱甲菜基)-5,6.7,8-四氳丨1,2,41三唑丨1,5-al吡啶 根據實例168和169的方法利用1-胺基-6-曱基-3-(2-三 氟甲苯基）哌啶-2-酮(210毫克）作為起始材料獲得標題化合 15 物的消旋物（140毫克）。藉由DaiceH匕學工業公司製造的 CHHIALPAK™ IB (2x25毫米；流動相：己烷：乙醇=8 : 2 ; 流速：10毫升/分鐘）分離形成消旋物（140毫克）而獲得30分 鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物（18毫克）、33 分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物（10毫 20 克）、43分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化合物（15 毫克）及71分鐘滯留時間和負旋光度的標題光學活性化合 物（14毫克）。 下列為具有30分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 509 200916469 'H-NMRiCDCls) (5 (ppm) ： 1.70-2.34(m, 10H), 4.03(s, 3H), 4.49-4.55(m, 1H), 4.73(dd, J=6.8, 6.8Hz, 1H), 6.91-6.94(m, 3H), 7.37〜7.50(m, 4H), 7.66(d，J=15.6Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.76(s, 1H)。 5 下列為具有33分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 'H-NMRCCDC^) 5 (ppm) ： 1.63-1.93(m, 5H), 2.29-2.48 (m, 5H), 4.03(s, 3H), 4.42〜4.50(m，1H), 4.63〜4.67(m, 1H), 6.91 〜6.95(m, 2H), 7.03〜7.06(d, J=7.6Hz, 1H), 7.36〜7.50(m, 10 4H), 7.64(d, J=15.6Hz, 1H), 7.72(d, J=7.6Hz, 1H), 7.76(s, 1H)。 下列為具有43分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ^-NMRCCDCb) 5 (ppm) ： 1.63-1.93(m, 5H), 2.29-2.48 15 (m,5H),4.03(s，3H)，4.42〜4.50(m,lH),4.63〜4.67(m，lH)， 6.91〜6.95(m,2H)，7.03〜7.06(d，J=7.6Hz，lH)，7.36〜7.50(m, 4H), 7.64(d, J=15.6Hz, 1H), 7.72(d, J=7.6Hz, 1H), 7.76(s, 1H)。 下列為具有71分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 20 屬性值。 ^-NM^CDCls) δ (ppm) ： 1.70-2.34(m, 10H), 4.03(s, 3H), 4.49〜4.55(m, 1H), 4.73(dd, J=6.8, 6·8Ηζ, 1H), 6.91 〜 6.94(m, 3H), 7.37〜7.50(m, 4H), 7.66(d, J=15.6Hz, 1H), 7_73(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.76(s，1H)。 510 200916469 [0583] 實例363 合成 2-{(E)-2-[6-^J^_5_(4h1h_峨唑n扯n 年】 稀基卜8-(2,三笨基)_5 6 7 8四ft n 2i1三唑fi $叫 5 吡啶·8-薛 . 丨式203]
將2-{(Ε)-2-[6-甲氧基_5_(4_甲基·1Η·咪唾小基)。比啶-2_ 基]乙烯基}-8-(2-三氟曱苯基）_5,6,7,8-四氫[丨又幻三唑 1〇 [l，5-a]吼。定(50毫克)溶解於DMF(3毫升）内。加入氣化納(含 4〇%礦油；8.3毫克)及在室溫下將反應溶液攪拌〗〇分鐘。以 氧内部置換該反應溶液。以氧氣吹拂該反應溶液及攪拌2小 時。將硫代硫酸鈉溶液加入該反應溶液，及反應溶液在室 溫下攪拌30分鐘。將醋酸乙酯加入反應溶液及分離有機 15層。於硫酸鎂上乾燥有機層及在減壓下濃縮。藉由矽膠層 析（載劑.Chromatorex™石夕；洗脫溶劑：庚烧：醋酸乙|旨=ι : 1->醋酸乙酯->醋酸乙酯：甲醇=9: 1)純化形成殘留物而獲 得標題化合物（10毫克）。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ; m/z 497[M++H] ; iH-NMR(CDCl3)<?(ppm): 2〇 2.05〜2.62(m, 7H), 3.97(s，3H), 4.16〜4.41(m，2H)，6.74(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 7.29~7.60(m, 5H), 7.72-7.75(m, 511 200916469 2H)，7.86(s，1H)。 [0584] 實例364和365 合成（+)和（-)-8-(3,5-二氟茉基)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲 5 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-5,6/7,8-四氪丨1,2,41三 嗤【l，5-alB比咬 [式204】
根據實例53和54的方法從8-(3,5-二氟苯基）-2-{(E) 10 -2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]乙烯基}- 5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1,5-a]吼啶（133毫克）獲得標題化合 物的消旋物。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRAL-PAK™ 1C (2x25毫米；流動相：乙醇）分離形成消旋物而獲 得6.1分鐘滯留時間和正旋光度的標題光學活性化合物 15 (28.7毫克；>99%ee)及7.0分鐘滯留時間和負旋光度的標題 光學活性化合物(28.7毫克；>99% ee)。 下列為具有正旋光度之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 465[M++H] ； ^-NMRCCDCls) 5 (ppm)： 2.01-2.12(m, 1H), 2.14~2.21(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.30-2.50 20 (m, 2H), 4.00(s, 3H), 4.23-4.37(m, 2H), 6.75(m, 1H), 6.79(d, J= 8.0Hz, 1H), 6.90〜6.94(m, 3H), 7.38(d, J=15.6Hz，1H), 512 200916469 7.41 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.62(d, J=15.6Hz, 1H), 7.80(s, 1H) ° 下列為具有負旋光度之標題化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 465[M++H] ； 'H-NMRCCDCIs) 5 (ppm)： 2.01-2.12(m, 1H), 2.14~2.21(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.30-2.50 5 (m, 2H), 4.00(s, 3H), 4.23~4.37(m, 2H), 6.75(m, 1H), 6.79(d, J=8.0Hz, 1H), 6.90~6.94(m, 3H), 7.38(d, J=15.6Hz, 1H), 7.41(d, J=8.0Hz, 1H), 7.62(d, J=l5.6Hz，1H), 7.80(s, 1H)。 [0585] 實例366 10 金成 2-{(E)-2-[6-甲氧基-5_(4_ 甲基 吼咬·2·基 1 4烯基卜8-(2-三氟甲苯基)-5,6-二氪【1·2·41=_〇Φ丨l,5-al"tb啶 [式205】
15基]乙烯基卜8-(2_三氟甲苯基）-5,6,7,8-四氫[丨又糾三唑 [l，5-a]吡啶-8-醇(56毫克）溶解於二氣曱烷(2毫升）内。在冰 ’谷下加入一乙胺基二氟化硫(45微升），及在室溫下將反應溶 液授拌3小時。之後，在室溫下再一次加入二乙胺基三氣化 瓜(45微升）’及將反應溶液在室溫下進一步攪拌隔夜。將醋 2〇酸乙g旨和水加入反應溶液，及分離有機層。以食鹽水清洗 形成有機層然後於無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離乾燥 513 200916469 劑然後在減壓下濃縮有機層。藉由Daicel化學工業公司製造 的CHIRALPAKTMIB(2x25毫米；流動相：己烷：乙醇=1 : 1)分離殘留物而獲得標題化合物(20毫克）。下列為化合物的 屬性值。 5 ESI-MS ； m/z 479[M++H] ； 'H-NMR^DC^) (5 (ppm)： 2.29(s, 3H), 2.93(td, J=8.2, 4.4Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 4.44(t, J=8.2Hz, 2H), 6.27(t, J=4.4Hz, 1H)，6.91 〜6.96(m，2H), 7.39-7.55(m, 4H), 7.60~7.66(m, 2H), 7.74~7.78(m, 2H) [0586] 10 實例367和368 合成（+)和丨6-甲氣篡-5-(4-甲某-1H-咪唑-1-基) 吡啶·2_基丨乙烯華卜?U2-三氟甲茉基、·5·6·二氪-8H-丨I,2,4】 三吐口丼 [式206】
根據實例257和258的方法利用2-(三氟甲基）苯甲醛(3 克)作為起始材料獲得標題化合物的消旋物（190毫克）。藉由 Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IB (2x25毫米； 流動相：己烷：乙醇=1 : 1 ;流速：11毫升/分鐘）分離形成 2〇 消旋物（190毫克）而獲得27分鐘滯留時間和正旋光度的標題 光學活性化合物（3 8毫克）及41分鐘滯留時間和負旋光度的 514 200916469 標題光學活性化合物（37毫克）。 下列為具有27分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm) ： 2.29(s, 3H), 4.04(s, 3H), 5 4·17〜4.53(m，4H)，6.26(s, 1H), 6.93〜6_95(m, 2H), 7.30(d, 1=1.6 Hz, 1H), 7.43~7.58(m, 4H), 7.64(d, J=15.6Hz, 1H), 7.77〜7.80(m, 2H)。 [0587] 下列為具有41分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 10 屬性值。 'H-NM^CDC^) 5 (ppm) ： 2.29(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.17〜4.53(m, 4H)，6.26(s, 1H), 6.93〜6.95(m, 2H), 7.30(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.43〜7.58(m, 4H), 7.64(d, J=15.6Hz, 1H), 7.77〜7.80(m, 2H)。 15 [0588] 實例369 合成4-(4-氟茉基)-2-WE)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基1乙烯基卜4,5,6,7-四氪丨1,2,41三唑丨1.5-al嘧啶 [式207】
藉由實例232的相同方法從(E)-N-[3-(4-氟苯基)-2-氧代 四氫嘧啶-1-基]-3-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶 515 200916469 -2-基]丙烯醯胺(240毫克)獲得146毫克的消旋標題化合物。 下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 432[M++H] ； 1H-NMR(CDC13) (5 (ppm)： 2.30(d, J=0.8Hz, 3H), 2.33〜2.42(m, 2H)，3.83(t，J=5.6Hz， 5 2H)，4_05(s,3H)，4.24(t,J=6.0Hz，2H)，6.93〜6.98(m，2H), 7.07〜7.14(m,2H),7.38(d，J=15.6Hz,lH)，7.45〜7.56(m,4H), 7.77(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0589] 實例370 10 合成2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基1 乙烯某i-4.5.6.7-四氪丨1,2,41三唑丨1.5-al嘧啶 [式 208]
藉由實例232相同方法從（E)-3-[6-曱氧基-5-(4-曱基 15 -1H-咪唑-1-基）。比啶-2-基]-N-[2-氧代-3-(2-三氟甲苯基）四 氫嘧啶-1-基]丙烯醯胺（474毫克）獲得320毫克的標題化合 物。下列為化合物的屬性值。 ESI-MS ； m/z 482[M++H] ； ^-NMRiCDCls) 5 (ppm)： 2.25〜2.55(m,2H),2.29(d,J=0-8Hz,3H),3.57〜3.73(m,2H), 20 4.01 (s, 3H), 4.20~4.34(m, 2H), 6.88(d, J=8.0Hz, 1H), 6.93- 6.96(m, 1H), 7.26〜7.32(m, 1H), 7.43(d, J=8.0Hz, 1H)，7.46〜 7.54(m,3H),7.64〜7.70(m,lH)，7.74(d,J=1.2Hz，lH),7.77〜 516 200916469 7.82(m, 1H)。 [0590] 實例371和372 合成（R)和（S)-4-(2.4-二氤茉基)-2-{(Ε)-2-ί6-甲氣基-5-(4-甲 5 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-5-甲基-4,5,6,7-四氪 【1,2,41三唑『1,5-al嘧啶 [式209】
藉由實例232相同方法從(E)-N-[3-(2,4-二氟苯基)-4-曱 10 基-2-氧代四氫嘧啶-1-基]-3-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基）吡啶-2-基]丙烯醯胺（500毫克）獲得374毫克的消旋標 題化合物。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRAL-PAK™ IC(2x25毫米；流動相：醋酸乙酯：甲醇=2 : 3)分離消旋標 題化合物(2 5 0毫克）而獲得16分鐘滯留時間的標題光學活性 ί 15 化合物（110毫克）及19分鐘滯留時間的標題光學活性化合物 (110毫克）。 下列為具有16分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 ' 屬性值。 ' ESI-MS ; m/z 464[M++H];】H-NMR(CDC13)5 (ppm) ·· 20 1.23(d, J=6.4Hz, 3H), 2.11〜2.20(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.38〜2.48(m, 1H)，3.93〜4.02(m, 1H), 4.03(s，3H), 4.26(t, J=6.4Hz, 2H), 6.90(d, J=8.0Hz, 1H), 6.92〜7.00(m, 3H), 517 200916469 7.29(d，J=15.6Hz，1H)，7.39〜7.47(m, 2H)，7.49(d，J=15.6Hz, 1H), 7.76(brs, 1H)。 下列為具有19分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 5 ESI-MS ； m/z 464[M++H] ； 'H-NMRiCDCIa) δ (ppm)： 1.23(d, J=6.4Hz, 3Η), 2.11 〜2.20(m, 1Η), 2.29(s, 3Η)，2.38〜 2.48(m, 1H), 3.93~4.02(m, 1H), 4.03(s, 3H), 4.26(t, J=6.4Hz, 2H), 6.90(d, J=8.0Hz, 1H), 6.92〜7.00(m, 3H), 7.29(d, J= 15.6Hz, 1H), 7·39〜7.47(m, 2H), 7.49(d, J=15.6Hz, 1H)，7.76 10 (brs，1H)。 [0591] 實例373和374 合成(+)和（-)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-2-基1乙烯基1-5-甲基-4-(2-三氟甲茉基)-4,5,6,7-四氫 15【1,2,41三唑il,5-al嘧啶 [式 210]
藉由實例232相同方法從（E)-3-[6-曱氧基-5-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-N-[4-甲基-2-氧代-3-(2-三氟曱苯 20 基）四氫嘧啶-1-基]丙烯醯胺（494毫克）獲得374毫克的消旋 標題化合物。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRAL-PAK™ 1C (2x25毫米；流動相：醋酸乙酯：曱醇=1 : 1)分離 518 200916469 消旋標題化合物(220毫克）及以醋酸乙酯和庚烷固化而獲得 正旋光度和2分鐘滞留時間的標題光學活性化合物(97毫克) 及負旋光度和5分鐘滯留時間的標題光學活性化合物（92毫 克）。 5 下列為具有2分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 496[M++H] ； 'H-NM^CDCb) 5 (ppm)： 1.25〜1.34(m，3H)，2.04〜2.15(m, 1H)，2.28(s, 3H)，2.46〜2.60 (m, 1H), 3·91 〜4.03(m，1H), 4.01(s, 3H)，4-20〜4.36(m，2H)， l〇 6.88(d，J=7.6Hz，1H), 6.94(brs，1H)，7.23〜7.30(m, 1H)，7.42 (d, J=7.6Hz, 1H)，7.44〜7.56(m, 3H), 7.65〜7.71(m，iH)， 7.73〜7.76(m, 1H)，7·79〜7.84(m，1H)。 下列為具有5分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 15 ESI-MS ； m/z 496[M++H] ； 'H-NMRiCDCIs) d (ppm)： 1.25-1.34(m, 3H), 2.04~2.15(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.46-2.60 (m，lH),3.91~4.03(m，lH),4.01(s，3H),4.20〜4.36(m，2H)， 6.88 (d，J=7.6Hz，1H)，6.94(brs, 1H)，7.23〜7.30(m, 1H), 7.42(d, J=7.6Hz, 1H), 7.44〜7.56(m，3H), 7.65〜7.71(m，1H)， 20 7.73〜7.76(m，lH)，7.79〜7.84(m，lH)。 [0592] 實例375和376 合成(R)和(S)-2-{(E)-2_i6-甲氣基-5-(4-甲摹·1Η-蛛咬-1-基 雙_2_基1乙烯基卜7-苯基-6.7-二氩-5H-吡味丨1 2-h|丨1,2,41三唑 519 200916469 [式 211]
藉由實例253和254相同方法從雙鹽酸(E)-3-[6-甲氧基 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）。比啶_2-基]丙烯基亞胺乙醋（250毫 5 克)和鹽酸4-氣-2-苯丁酸肼（191毫克)獲得60毫克的消旋標 題化合物。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IB (2x25毫米；流動相：己烷：乙醇=i : 1)分離消旋標題化 合物（60毫克）而獲得13分鐘滞留時間的標題光學活性化合 物（13毫克）及23分鐘滞留時間的標題光學活性化合物（15毫 10 克）。 下列為具有13分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 399[M++H] ； 'H-NMRCCDCb) <5 (ppm)： 2.3〇(d, J=0.8Hz, 3H), 2.66~2.78(m, 1H), 3.20-3.32(m, 1H), 15 4.07(s，3H), 4.17〜4.27(m, 1H), 4.30〜4-40(m, 1H)，4.46(dd, J=6.4, 8.4Hz，1H), 6.93〜6.98(m, 2H)，7.23〜7.44(m，5H), 7.48(d, J= 8.0Hz, 1H), 7.52(d, J=15.6Hz, 1H), 7.67(d, J= 15.6Hz，1H)，7.78(d, J=1.2Hz，1H)。 下列為具有2 3分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 20屬性值。 ESI-MS ； m/z 399[M++H] ； 'H-NM^CDCla) 5 (ppm)： 2.30(d，J=0.8Hz，3H), 2.66〜2.78(m，1H)，3.20〜3.32(m, 1H)， 520 200916469 4.07(s,3H),4.17〜4.27(m,lH)，4.30〜4.40(m,lH)，4.46(dd, J=6.4, 8·4Ηζ, 1H), 6.93〜6.98(m，2H)，7.23〜7.44(m, 5H), 7.48(d, J= 8.0Hz, 1H), 7.52(d, J=15.6Hz, 1H), 7.67(d, J= 15.6Hz, 1H), 7.78(d, J=1.2Hz, 1H)。 5 [0593] 實例377和378 合成（+)和（-)-7-(4-氟茉基）-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基1乙嫦基}-6,7-二氫-5H-吡咯丨1,2-bl tl.2,41 三唑 10丨式212]
藉由實例253和254相同方法從（E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]丙烯基亞胺乙酯（800毫克） 和鹽酸4-氯-2-(4-氟苯基）丁酸肼（807毫克）獲得264毫克 15 的消旋標題化合物。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAKTMIB(2x25毫米：流動相：己烷：乙醇=1 : 1) 分離消旋標題化合物(264毫克）而獲得具有正旋光度和11分 鐘滯留時間的標題光學活性化合物（87毫克）及具有負旋光 度和22分鐘滯留時間的標題光學活性化合物（88毫克）。 20 下列為具有11分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 417[M++H] ； ^-NMRiCDC^) 5 (ppm)： 521 200916469 2.30(d,J=0.8Hz,3H)，2.62〜2.73(m,lH)，3.20〜3.31(m，lH), 4.07(s, 3H), 4.18〜4.26(m, 1H), 4.31 〜4.38(m, 1H)，4.46(dd, J=6.8, 8.4Hz, 1H), 6.94〜6.98(m, 2H), 7.03〜7.10(m, 2H), 7.22〜7.28 (m, 2H), 7.48(d, J=7.6Hz, 1H), 7.52(d，J=15.6Hz, 5 1H)，7.66 (d, J=15.6Hz, 1H)，7.78(d, J=0.8Hz, 1H)。 下列為具有22分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 417[M++H] ； 'H-NMRiCDCh) 5 (ppm)： 2.30(d, J=0.8Hz, 3H), 2.62〜2.73(m, 1H), 3.20〜3.31(m，1H), 10 4.07(s, 3H), 4.18〜4.26(m，1H), 4.31 〜4.38(m, 1H)，4.46(dd， J=6.8, 8.4Hz, 1H), 6.94~6.98(m, 2H), 7.03-7.10(m, 2H), 7.22〜7.28(m, 2H), 7.48(d，J=7.6Hz, 1H), 7.52(d, J=15.6Hz， 1H), 7.66(d, J=15.6Hz, 1H), 7.78(d, J=0.8Hz, 1H)。 [0594] 15 實例379和380 合成（R)和（S)-7-(3.4-二氟茉基)-2-{(E)_2-丨6_ 甲氣基-5-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-6,7-二氪-5H-吡咯 U.2-bl『1.2.41 三唑 [式 213]
藉由實例253和254相同方法從雙鹽酸(E)-3-[6-甲氧基 -5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）°比啶-2-基]丙烯基亞胺乙酯（500毫 522 20 200916469 克)和鹽酸4-氯-2-(3,4-二氟苯基）丁酸肼(5〇〇毫克)獲得乃毫 克的消旋標題化合物。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAK™IB (2x25毫米；流動相：己烷：乙醇=1 : υ 分離消旋標題化合物（71毫克）而獲得11分鐘滯留時間的標 5題光學活性化合物(20毫克）及24分鐘滞留時間的標題光學 . 活性化合物（19毫克）。 下列為具有11分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 435[M++H] ； 1H-NMR(CDC13) ά (ppm)： 10 2.30(s，3Η)，2.62〜2.74(m，1Η), 3.21 〜3.32(m, 1Η), 4.07(s, 3H)，4.18〜4.27(m，1H), 4.31 〜4.40(m, 1H)，4.41 〜4.48(m, 1H), 6.94〜7.00(m，2H)，7.01 〜7.07(m, 1H), 7.10~7.21(m, 2H), 7.49(d, J=7.6Hz, 1H), 7.52(d, J=15.6Hz, 1H), 7.66(d, J=15.6Hz，1H), 7.78(d，J=1.2Hz, 1H)。 15 下列為具有24分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 I ESI-MS ； m/z 435[M++H] ； ^-NM^CDCIb) (5 (ppm)： 2.30(s，3H), 2.62〜2_74(m, 1H)，3.21〜3_32(m，1H), 4.07(s, 3H), 4.18〜4.27(m，1H), 4.31 〜4.40(m，1H)，4.41 〜4.48(m, 1H)， • 20 6.94〜7.00(m，2H)，7.01 〜7.07(m，1H)，7.10〜7.21(m, 2H), • 7.49(d, J=7.6Hz, 1H), 7.52(d, J=15.6Hz, 1H), 7.66(d, J= 15.6Hz, 1H), 7.78(d, J=1.2Hz, 1H)。 [0595] 實例381和382 523 200916469 合成（+)和（-)-7-(2,3-二氟茉基)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基丨-6,7-二氫-5H-吡咯 『l,2-bl『l,2,41三唑 【式214]
藉由實例253和254相同方法從（E)-3-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1Η-σ_^α坐-1-基）°比σ定-2-基]丙稀基亞胺乙自旨（1·0克）和 鹽酸4-氯-2-(2,3-二氟苯基）丁酸肼（1.05克）獲得266毫克 的消旋標題化合物。藉由Daicel化學工業公司製造的 10 CHIRALPAK™ IB (2x25毫米：流動相：己烷：乙醇=1 : 1) 分離消旋標題化合物(266毫克）而獲得具有正旋光度和13分 鐘滯留時間的標題光學活性化合物（60毫克）及具有負旋光 度和2 7分鐘滯留時間的標題光學活性化合物（8 3毫克）。 下列為具有13分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 15 屬性值。 ESI-MS ； m/z 435[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 2.30(s, 3H), 2·63〜2.74(m, 1H), 3.28〜3.40(m, 1H), 4.07(s, 3H), 4.22 ~4.31(m, 1H), 4.33~4.41(m, 1H), 4.71(dd, J=6.8, 8.8Hz,lH),6.94〜7.02(m，3H)，7-04〜7.18(m,2H)，7.49(d， 20 J=7.6Hz, 1H), 7.52(d, J=15.6Hz, 1H), 7.67(d, J=15.6Hz, 1H), 7.78(d, J=1.2 Hz, 1H)。 下列為具有27分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 524 200916469 屬性值。 ESI-MS ； m/z 435[M++H] ； 'H-NMR(CDCl3) 5 (ppm)： 2.30(s, 3H)，2.63-2.74(m，1H)，3.28〜3.40(m，1H)，4.07(s， 3H), 4.22〜4.31(m，1H), 4.33〜4.41(m，1H)，4.71(dd，J二6.8, 5 8.8Hz，lH)，6.94〜7.02(m，3H),7.04〜7.18(m,2H),7.49(d， J=7.6Hz, 1H), 7.52(d, J=15.6Hz, 1H), 7.67(d, J=15.6Hz, 1H), 7.78(d, J=1.2 Hz, 1H)。 [0596] 實例383和384 l〇 合成(+)和（-K7-(3,5-二氟苯基)-2-UE)·2·丨 β·甲氧基 _5_(4_ 甲 基-1H-咪吐-1-基）吼咬-2-基1乙嫌基1-6.7-二氪洛 【1,2_ί?1ί1·2·41 三唑 [式 215]
15 藉由實例253和254相同方法從雙鹽酸(e)_3_[6_曱氧基 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]丙烯基亞胺乙酯（2 2克) 和鹽§文4-氣-2-(3,5- —氟本基）丁酸拼（1.7克）獲得371毫克的 消旋標題化合物。藉由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAKTMIB (2x25毫米；流動相：己烷：乙醇—：1} 20分離消旋標題化合物（丨25毫克）而獲得具有正旋光度和14分 鐘滯留時間的標題光學活性化合物（6〇毫克）及具有負旋光 度和35分鐘滯留時間的標題光學活性化合物（134毫克）。 525 200916469 下列為具有14分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 435[M++H] ； 'H-NMRiCDCb) δ (ppm)： 2.30(d，J=1.2Hz,3H),2.65〜2.75(m,lH),3.23〜3.33(m,lH), 5 4.08(s，3H), 4.18〜4.27(m, 1H), 4.32〜4.40(m, 1H), 4.42〜4.49 (m, 1H), 6.73~6.80(m, 1H), 6.81~6.89(m, 2H), 6.95~7.01(m, 2H), 7.49(d, J=7.6Hz, 1H), 7.53(d, J=15.6Hz, 1H), 7.66(d, J=15.6 Hz, 1H), 7.79(d, J=1.2Hz, 1H)。 下列為具有3 5分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 10 屬性值。 ESI-MS ； m/z 435[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2_30(d, J=l_2Hz, 3Η), 2_65〜2.75(m，1Η), 3_23〜3_33(m, 1Η), 4.08(s,3H),4.18〜4.27(m,lH),4.32〜4.40(m,lH),4.42〜4.49 (m, 1H), 6.73~6.80(m, 1H), 6.81~6.89(m, 2H), 6.95~7.01(m, 15 2H), 7.49(d, J=7.6Hz, 1H), 7.53(d, J=15.6Hz, 1H), 7.66(d, J=15.6 Hz, 1H), 7.79(d, J=1.2Hz，1H)。 [0597] 實例385和386 合成(R)和（S)-2-UE)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 20 吡啶-2-基ΐ乙烯基丨-7-(2,4,5-三氟茉基)-6,7-二氩-5H-吡咯 【1.2-bl『1.2,41三唑 [式 216]
526 200916469 藉由實例253和254相同方法從雙鹽酸(e)_3_[6_甲氧基 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]丙烯基亞胺乙酯（5〇〇毫 克）和鹽酸4-氯-2-(2,4,5-三氟苯基）丁酸肼（5〇〇毫克）獲得12〇 毫克的消旋標題化合物。藉由Daicel化學工業公司製造的 5 CHIRALPAKtmIB(2x25毫米；流動相：己烷：乙醇4 : 1) • 分離消旋標題化合物（120毫克）而獲得9分鐘滯留時間的標 題光學活性化合物(30毫克）及22分鐘滯留時間的標題光學 活性化合物(28毫克）。 ( 下列為具有9分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 10 屬性值。 ESI-MS ； m/z 453[M++H] ； ^-NMRCCDCls) 5 (pp^ ： 2.30(d, J=0.8Hz, 3H)，2.58〜2.70(m, 1H), 3.27〜3.38(m，lJi)， 4.08(s，3H), 4.20〜4.30(m, 1H)，4.31〜4.39(m, 1H), 4.59〜4.66 (m, 1H), 6.94〜7.04(m, 3H), 7·09〜7.17(m, 1H), 7.49(d, 15 7.6Hz, 1H), 7.52(d, J=15_6Hz, 1H), 7.67(d，J=15.6Hz, lH)， 7.79(d，J=1.2 Hz, 1H)。 下列為具有22分鐘滞留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 453[M++H] ； 1H-NMR(CDC13) 5 (pp^1)： • 20 2.30(d, J=0.8Hz，3H), 2.58〜2.70(m, 1H)，3.27〜3.38(m, 1H)， • 4.08(s，3H), 4.20〜4.30(m，1H)，4.31 〜4.39(m, 1H), 4.59~4.66 (m，1H), 6.94〜7_04(m, 3H), 7.09〜7.17(m, 1H), 7.49(山 J= 7.6Hz，1H), 7.52(d，J=15.6Hz，1H), 7.67(d, J=15.6Hz，1H)， 7-79(d, J=1.2 Hz, 1H)。 527 200916469 [0598] 實例387和388 会成（+)和（-)-2·{(Ε)-2_【6-甲氧基-5-M-甲某川嘧崦小幕） 咕咬-2-基】乙烯基}-7-(2,3,4- $氟茉篡w 7_ 一υΗ_吼略 5 【l,2-bl【1.2.41 三崦 [式217】
藉由實例253和254相同方法從(e)_3_[6_曱氧基-5-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯基亞胺乙酯（73〇毫克)和鹽 10酸4-氣-2-(2,3,4-三氟苯基）丁酸肼(794毫克）獲得226毫克的 消方疋4示通化合物。精由Daicel化學工業公司製造的 CHIRALPAK-UB (2x25毫米；流動相：己烷：乙醇=1 : 1} 分離消旋標題化合物(226毫克）而獲得具有正旋光度和“分 鐘滯留時間的標題光學活性化合物（52毫克）及具有負旋光 15 度和25分鐘滯留時間的標題光學活性化合物（78毫克）。 下列為具有14分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 453[M++H] ； 'H-NMRCCDCh) d (ppm) · 2.30(s，3H)，2.60〜2.71(m, 1H)，3.28〜3.39(m，1H), 4〇7(s 20 3H)，4.22〜4.30(m,lH)，4.32~4.40(m，lH)，4.66(dd,j=6 8 8.8Hz，1H)，6.94〜7.02(m，4H)，7.49(d，J=7.6Hz, 1H), 7.51(d J=15.6Hz, 1H), 7.66(d, J=15.6Hz, 1H), 7.79(d, J=1 2Hz 528 200916469 1H)。 下列為具有2 5分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 453[M++H] ； 'H-NMRiCDCIs) 5 (ppm)： 5 2.30(s，3H)，2.60~2.71(m，1H), 3.28〜3.39(m，1H), 4.07(s, 3H),4.22〜4.30(m,lH),4.32〜4.40(m,lH)，4.66(dcl,J=6.8, 8.8Hz, 1H), 6.94〜7.02(m, 4H), 7.49(d, J=7.6Hz，1H)，7.51(d， J=15.6Hz, 1H), 7.66(d, J=15.6Hz, 1H), 7.79(d, J=1.2Hz, 1H)。 10 [0599] 實例389和390 合成(R)和（S)-2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-2-基1乙烯基丨-7-(2-三氟甲笨基）-6,7-二氫-5H-吡咯 fl,2-bm.2.4】三唑 15丨式218]
藉由實例253和254相同方法從雙鹽酸(E)-3-[6-甲氧基 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]丙烯基亞胺乙酯（250毫 克）和合成自（2-三氟甲苯基）醋酸之鹽酸4-氯-2-(2-三氟甲苯 20 基）丁酸肼(212毫克）獲得55毫克的消旋標題化合物。藉由 Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ IB (2x25毫米； 流動相：己烷：乙醇=4 : 1)分離消旋標題化合物（55毫克) 529 200916469 而獲得16分鐘滯留時間的標題光學活性化合物（12毫克）及 2 8分鐘滯留時間的標題光學活性化合物（11毫克）。 下列為具有16分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 5 ESI-MS ； m/z 467[M++H] ； 'H-NMRiCDCb) 5 (ppm)： 2.30(s, 3H), 2.54〜2.65(m, 1H)，3.27〜3.38(m，1H), 4.07(s， 3H), 4.20 〜4.30(m，1H), 4.31 〜4.40(m，1H)，4.87(dd，J=8.0, 8.0Hz，lH)，6.93〜6.99(m,2H),7.09(d，J=7.6Hz,lH),7.39〜 7.45(m，1H), 7.46〜7.57(m，3H), 7_65〜7.75(m, 2H), 7.79(s， 10 1H)。 下列為具有2 8分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 467[M++H] ； ^-NM^CDCls) 5 (ppm)： 2.30(s, 3H), 2.54〜2.65(m, 1H)，3.27〜3.38(m, 1H), 4.07(s, 15 3H), 4.20~4.30(m, 1H), 4.31~4.40(m, 1H), 4.87(dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H)，6·93〜6.99(m, 2H), 7.09(d, J=7.6Hz, 1H), 7.39〜 7.45(m,lH),7_46〜7_57(m，3H),7.65〜7.75(m,2H)，7.79(s， 1H)。 [0600] 20 實例391和392 合成（R)和（S)-7-(5-IL-2-三氟甲苯基）-2-{(E)-2-丨6-甲氣基 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基1乙烯基}-6,7-二氪-5H-吡咯丨1.2-bl丨1,2,41三唑 [式 219] 530 200916469
藉由實例253和254相同方法從(e)-3-[6-甲氧基_5-(4-曱 基-1H-味嗤-1-基)吼啶基]丙烯基亞胺乙g旨（55〇毫克)和鹽 酸4-氯-2-(5-氟-2-三氟曱笨基）丁酸肼（68〇毫克）獲得⑸古 克的消旋標題化合物。藉由Daicel化學工業公司製'生的 chiralpak™ib(2x25毫米；流動相：己烷：乙醇二二^ 分離消旋標題化合物（151毫克）而獲得18分鐘滯留時間的枳 題光學活性化合物(46毫克）及34分鐘滯留時間的標題光風 活性化合物（34毫克）。 予 10 下列為具有18分鐘滯留時間之標題光學活性化合物 屬性值。 ^ ESI-MS ; m/z 485[M++H]。 下列為具有34分鐘滯留時間之標題光學活性化合物、 屬性值。 15 ESI-MS ； m/z 485[M++H] ； 'H-NMRiCDCIs) <5 (ppm). 2.30(s，3H)，2.54〜2.65(m，1H)，3·28〜3.40(m，1H)，4 〇8( 3H), 4.20〜4.30(m, 1H), 4.32〜4.41(m, 1H)，4.87(t, j=7 6H 1H), 6.78〜6.84(m, 1H), 6.94〜7.01(m，2H), 7.07〜7.U(m 出） 7·47〜7.56(m，2H)，7.68(d，J=15.6Hz, 1H), 7.74(cJd, j=5 6 20 8.8Hz, 1H)，7.79(brs, 1H)。 ’ [0601] 實例393 531 200916469 合成2-UE)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基1 乙烯基卜7-笨基-6,7-二氫·5Η-吡咯丨1,2-bl丨1,2,41三唑-7-酵 [式 220]
5 藉由實例53和54相同方法從藉由實例375和376的方法 以13分鐘滯留時間之2-{(E)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）°比啶-2-基]乙烯基}-7-苯基-6,7-二氫-5H-。比咯 [l,2-b][l,2,4]三唑（112毫克）合成的光學活性化合物獲得50 毫克的標題化合物。下列為化合物的屬性值。 10 ESI-MS ; m/z 415[M++H]。 [0602] 實例394和395 合成(+)和（-)-2-{(E)-2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 吡啶-3-基1乙嫌基丨-8-(2-三氟甲茉基)-5.6,7,8-四氩丨1,2,4〗三 15 嗤吼咬 [式221】
藉由實例194和195相同方法從1-胺基-3-(2-三氟曱苯 基）哌啶-2-酮（343毫克）和（E)-3-[5-甲氧基-6-(4-曱基-1H-咪 20 唑-1-基）吡啶-3-基]丙烯酸(500毫克）獲得230毫克的消旋標 532 200916469 題化合物。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRAL-PAK™ 1C (2x25毫米；流動相：甲醇）分離消旋標題化合物(220毫 克）而獲得具有正旋光度和16分鐘滯留時間的標題光學活 性化合物（9 2毫克）及具有負旋光度和19分鐘滯留時間的標 5 題光學活性化合物（79毫克）。 下列為具有16分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ; m/z 481[M++H]。 下列為具有19分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 10 屬性值。 ESI-MS ； m/z 481[M++H] ； ^-NMRiCDCla) 5 (ppm)： 1.90〜2.01(m，1H), 2.10〜2.35(m, 2H)，2.29(s，3H), 2.43〜2_52 (m, 1H), 3.95(s, 3H), 4.27~4.41(m, 2H), 4.69(dd, J=6.0, 8.4Hz, 1H), 7.02(d, J=8.0Hz, 1H), 7.08(d, J=16.4Hz, 1H), 15 7.40(dd,J=7.6,7.6Hz，lH),7.44~7.53(m,4H),7.73(d，J= 8.0Hz，1H), 8.13(d, J=1.6Hz, 1H), 8.34(s, 1H)。 [0603] 實例396和397 合成(+)和（-)-2-{(E)-2-丨5-甲氣基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 20 吡啶-3-基1乙烯基丨-7-苯基-6,7-二氪-5H-吡咯丨1,2-bl丨1,2,41 三唑 [式222】 533 200916469
藉由實例255和256相同方法從雙鹽酸(E)-3-[5-甲氧基 -6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）"比啶-3-基]丙烯基亞胺乙g旨（1.0克) 和鹽酸4-氯-2-苯基丁酸肼(965毫克）獲得167毫克的消旋標 5 題化合物。藉由Daicel化學工業公司製造的CHIRALPAK™ AD-H (2x25毫米；流動相：乙醇）分離消旋標題化合物（167 毫克）而獲得具有正旋光度和28分鐘滯留時間的標題光學 活性化合物（50毫克）及具有負旋光度和42分鐘滯留時間的 標題光學活性化合物(47毫克）。 10 下列為具有28分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ； m/z 399[M++H] ； 'H-NMR(CDC13) 5 (ppm)： 2.30(s，3Η)，2.67〜2.78(m，1Η), 3.21 〜3.32(m，1Η)，3.99(s 3H)，4.18〜4.27(m, 1H), 4.32〜4.40(m, 1H)，4.46(dd, J=6 8 15 8.8Hz, 1H), 7.12(d，J=16.0Hz, 1H)，7.22〜7.34(m，3H) 7.34〜7.41(m，2H)，7.47〜7.56(m，2H)，7.58(d，J=16.0Hz，lH) 8.16(d，J=1.6Hz, 1H)，8.36(s，1H)。 下列為具有4 2分鐘滯留時間之標題光學活性化合物# 屬性值。 20 ESI-MS ； m/z 399[M++H] ； ^-NMRCCDCls) <5 (ppm)： 2.30(s，3H), 2.67〜2.78(m，1H)，3.21 〜3.32(m，1H)，3.99(s 3H)，4.18〜4.27(m，1H), 4.32〜4.40(m, 1H)，4.46(dd, J=6.8 534 200916469 8.8Hz, 1H), 7.12(d，J=16.0Hz，1H)，7.22〜7.34(m，3H),7.34~ 7.41(m, 2H), 7.47-7.56(m, 2H), 7.58(d, J=16.0Hz, 1H), 8.16(d, J=1.6Hz, 1H), 8.36(s, 1H)。 [0604] 5 實例398和399 合成（+)和（-)-2-HE)-2-丨5-甲氣某甲养-ΙΗ-咪唑-1-基1 吡啶-3_基1乙烯基}-7-(2-三氤甲1篡7_二氳-5H-[1,2-ΙιΠ1·2·41 三唑 [式 223]
藉由實例255和256相同方法從雙鹽酸(ε)-3-[5-曱氧基 -6-(4-甲基-〗Η-咪唑-1-基）〇比啶-3-基]丙烯基亞胺乙酯（1.0克) 和鹽酸4-氣-2-(2-三氟曱苯基）丁酸肼（117克）獲得230毫克 的消旋標題化合物。藉由Daicel化學工業公司製造的 15 chiralcel™ 0D_H (2χ25毫米；流動相：己烷：乙醇=4 : 1)分離消旋標題化合物(230毫克）而獲得具有正旋光度和29 分鐘滯留時間的標題光學活性化合物(41毫克）及具有負旋 光度和33分鐘滯留時間的標題光學活性化合物(43毫克）。 下列為具有29分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 20 屬性值。 ESI-MS ； m/z 467[M++H] ； ^-NM^CDC^) 5 (ppm)： 2.30(d, J=1.2Hz, 3H), 2.54~2.65(m, 1H), 3.28~3.38(m, 1H), 535 200916469 3.99(s，3H)，4.20〜4.29(m, 1H), 4.32〜4.40(m，1H)，4.87(t， J-7.8Hz, 1H), 7.09(d, J=8.0Hz, 1H), 7.13(d, J=16.4Hz, 1H), 7.42(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.47 〜7.55(m, 3H), 7.57(d, J=16.4Hz, 1H), 7.73(d, J=8.0Hz, 1H), 8.17(d, J=1.6Hz, 1H), 5 8.36(d, J=1.2Hz, 1H)。 下列為具有3 3分鐘滯留時間之標題光學活性化合物的 屬性值。 ESI-MS ; m/z 467[M++H];】H-NMR(CDCl3)5(PPm): 2.30(d, J=1.2Hz, 3H), 2_54〜2.65(m, 1H)，3_28〜3.38(m, 1H), 10 3.99(s, 3H), 4.20〜4.29(m, 1H), 4_32〜4.40(m，1H)，4.87(t， J=7.8Hz, 1H), 7.09(d, J=8.0Hz, 1H), 7.13(d, J=16.4Hz, 1H), 7.42(dd, J=7.6, 7·6Ηζ，1H), 7.47〜7.55(m, 3H), 7.57(d, J= 16.4Hz, 1H), 7.73(d, J=8.0Hz, 1H), 8.17(d, J=1.6Hz, 1H), 8.36(d, J=1.2Hz, 1H)。 15 [0605] 參考實例5 :實例195化合物之製備法的另一種實例 合成5-氩-2-(2-三氟甲茉基)戌腈 [式 224]
20 在氮氣的室溫下將（2-三氟曱苯基）乙腈（12.47克；67.3 毫莫耳）溶解於THF(87.3毫升）内。將反應溶液冷卻至-10 °C。然後反應溶液加入第三丁氧化鉀(7.93克；70.7毫莫耳) 536 200916469 及將反應混合物在-10°c攪拌10分鐘。在14分鐘過程中將b 溴-3-氯丙划6.99毫升；70·7毫莫耳)逐滴加人反應混合物， 及在〇°C將反應混合物攪拌2小時。以丨〇% Nh4C1水溶液(8 6 毫升）冷卻反應。混合物經攪拌之後，分離含水層。在減壓 5下濃縮有機層而獲得標題化合物(23.24克）。藉由HPLC外標 法計算的產量為大於99%。 H-NA4R(400MHz，CDCl3)(5(ppm):2.18〜1.88(m，4H), 3.58 (m, 2H), 4.18(m, 1H), 7.47(t, 1H, J=7.6Hz), 7.65(t, 1H, J= 7.6Hz)，7.71(m, 2H)。 10 [0606] 合成璽酸5_氣-2-(2_三氱甲苯某)戍亞胺乙酯 [式225】
在氮氣的室溫下將5 -氣-2 - (2，三氟甲苯基)戊腈(2. 〇克； 15 7_64毫莫耳）溶解於乙醇(5.36毫升；91.72毫莫耳）内。然後 將溶液冷卻至0°C。將氣化乙醯(4.34毫升；61.14毫莫耳)逐 滴加入溶液，及在室溫下將反應混合物攪拌67小時。冷卻 反應混合物至10°C。將藉由此步驟類似方法獲得標題化合 物的微量籽晶和第三丁基甲醚（此後將其稱為”MTBE”）（40 2〇 毫升）加入反應混合物及攪拌反應混合物。藉由過濾收集固 體，以MTBE清洗而獲得標題化合物(2.14克；81.6%產量）。 1H-NMR(400MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.38(t, 3H, J=7.2Hz), 537 200916469 1.78-1.65(m, 1H), 1.95-1.83(m, 1H), 2.43-2.32(m, 1H), 2.65~2.50(m, 1H), 3.62~3.55(m, 2H), 4.47(t, 1H, J=8Hz), 4.65(q, 2H, J=7.2Hz), 7.47(t, 1H, J=8.0Hz), 7.66(t, 1H, J= 8.0Hz), 7.71(d, 1H, J=8.0Hz), 7.85(d, 1H, J=8.0Hz), 12.05 5 (brs, 1H), 12.58(brs, 1H)。 [0607] 合成第二丁基2-{(2E)-3-丨6-甲氣基-5-(~4-甲某-ΙΗ-味峻-1 11比咬-2-基〗丙-2-嫌殖基}甲餘拼 [式 226]
在氮氣的室溫下將DMF(52毫升）加入6-漠-2-甲氧基 -3-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)吡啶（13.0克；48.5毫莫耳)和第三 丁基2-丙稀醢基甲酸肼(9.9克；53_3毫莫耳），及在5〇°c將混 合物攪拌10分鐘。將三（鄰曱苯基）膦（885毫克；2 9〇毫莫 15耳）、醋酸鈀(π)(327毫克；1.45毫莫耳)和N，N-二異丙基乙胺 (12_7毫升；72.7毫莫耳）加入混合物，及反應混合物在1〇〇 C攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫及通過西來特過 遽。以DMF(6毫升）清洗殘留物兩次。在1〇分鐘過程中將水 (104毫升)於室溫下逐滴加入濾過物。混合物在室溫下授掉 20 15小時。在過濾混合物之後，以水/DMF=2 : 1 (30毫升）和 MTBE (30毫升）清洗殘留物。在室溫下將獲得固體於Mtb£ 538 200916469 (50毫升）内懸浮2小時，過濾及在減壓下乾燥而獲得標題化 合物（15.8克；87%產量）。 *Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ, CDC13) δ (ppm) ： 1.50(s, 9H), 2.28(d, J= 1.2Hz, 3H), 4.03(s, 3H), 6.83(brs, 1H), 6.97~7.02(m, 3H), 5 7.51(d, J=8.0Hz, 1H), 7.59(d, J=15.2Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 8.01(brs, 1H)。 [0608] 合成蝥鹽酸(2E)-3-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶 -2-基】丙烯基肼 10 [式227】
在冰浴冷卻下將濃鹽酸(5·85毫升）加入甲醇(5.85毫升) 内第三丁基2-{(2Ε)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1Η-咪唑-1-基) 。比啶-2 -基]丙-2 -烯醯基}甲酸肼（1 · 17克；3 · 13毫莫耳）的懸浮 I 15 液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將1-丁醇（5.85毫升) 和MTBE(5.85毫升)加入反應混合物，及在冰浴冷卻下將混 合物攪拌20分鐘。過濾混合物，及以1-丁醇-MTBE(2 : 8) • (5.85毫升）清洗殘留物及在減壓下乾燥而獲得標題化合物 (937毫克；78.2%產量）。 20 'H-NMR(100MHz, d6-DMSO) δ (ppm) ： 2.36(d, J=0.8Hz, 3H), 3.82(brs, 2H), 4.04(s, 3H), 7.28(d, J=15.2Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.70(d, J=15.2Hz, 1H), 7.83(d, J=1.6Hz, 539 200916469 1H), 8.15(d, J=7.6Hz), 9.44(d, J=1.6Hz, 1H), 11.56(s, 1H) 〇 [0609] 合成2-{(E)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基1 乙烯基卜8-丨2_(三氟甲基）笨基卜5,6,7,8-四氪丨1,2,4〗三唑 5【1,5-al吡啶 [式 228]
將咪唑(4.75克；69.7毫莫耳)和鹽酸5-氯-2-(2-三氟甲苯 基）戊亞胺乙酯（2.00克；5.81毫莫耳）在氮氣的0°C下加入曱 10 醇（10毫升）内雙鹽酸(2E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基）吡啶-2-基]丙烯基肼的溶液。反應混合物在30°C攪拌 40小時。以5當量鹽酸水溶液將反應混合物調整至pH 6.5， 及以醋酸乙酯（22毫升）萃取。以水(4毫升）清洗有機層，在 減壓下濃縮及在減壓下與2-丙醇共沸而獲得標題化合物 15 (2.4克；86%產量）。將藉由此步驟類似方法獲得標題化合 物的微量籽晶加入2-丙醇（10毫升）内粗標題化合物的溶 液，及在室溫下將混合物攪拌13.5小時。在冰浴下將懸浮 液攪拌2小時。藉由過濾收集固體及以2-丙醇清洗然後在減 壓下乾燥而獲得標題化合物（1.55克；56%產量）。 20 'H-NMRiCDC^) 5 (ppm) ： 1.90-2.01(m, 1H), 2.10-2.35 (m, 2H), 2.29(d, J=1.2Hz, 3H), 2.42~2.51(m, 1H), 4.03(s, 3H), 4.28~4.41(m, 2H), 4.70(dd, J=8.4, 6.0Hz, 1H), 6.92(d, 540 200916469 J=8.0 Hz，1H), 6.95(t，J=1.2Hz，1H)，7.01(d, J=7.6Hz, 1H)， 7.39(t, J=7.6Hz, 1H), 7.44(d, J=16.〇hz, lH),7.45(d, J=8.〇Hz, 1H), 7.49(t, J=7.6Hz, 1H)，7.63(d, j=i6.〇Hz, 1H), 7-72(d， J=7.6 Hz, 1H), 7.76(山 J=1.2Hz，1H)。 5 [0610] 合成甲某-1H-哚唑小基1!^ -2-某 1 已嫌基 1-8-丨 四氩丨 唑丨1.5-al吡啶：雖氣某)琥珀酸酯（101 [式229】 Λ
將2-{(E)-2-[6-f 氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)0比啶-2_ 基]乙烯基卜8-[2=(三氟甲基）苯基]-5,6,7,8-®氫坐 [l，5_a]吡啶（100毫克；0.208毫莫耳)在45。(3溶解於2-丙醇（1.6 毫升）和乙腈(2.0毫升）的混合物内，及加入乙腈（16毫升）内 I5 (2S，3S)-2,3-雙（节醯氧基)琥拍酸⑴七阶从明5毫克；〇 25〇 毫莫耳）的溶液。在33°C將藉由此步驟類似方法獲得標題化 σ物的微量杆晶加人溶液，及混合物在室溫下搜摔】8小 時。藉由過濾收集固體，以乙腈/2_丙醇=2:1(〇 5毫升）清洗， 及在減壓下的5〇t乾燥而獲得標題化合物(62.3毫克；35·7% 2〇產量；90.7〇/〇 de)。將標題化合物(5〇 7毫克；9〇 7%峨浮 541 200916469 於乙腈/2-丙醇= 1/1(0.5毫升）内，及混合物在80°C攪拌25分 鐘，然後在室溫下攪拌15小時。藉由過濾收集固體及在減 壓下的50°C乾燥而獲得標題化合物（35.9毫克；70.8產量； 98.1% de) ° 5 1H-NMR(400MHz, CDC13) 5 (ppm) ： 1,90~2.00(1H, m), 2.12〜2.20(1H, m)，2.15(3H，s), 2.27〜2·32(2Η, m), 3·98(3Η, s)，4.27〜4·31(2Η, m), 4.48〜4·52(1Η, dd, J=5.9, 9·5Ηζ), 5·84 (2H，s)，7.24〜7.34(4H,m),7.44〜7_51(2H,m)，7.56〜7.63(5H, m),7.69〜7.80(4H，m),7.96〜8.00(5H，m)。 10 [0611] 合成(8S)-2-UE)-2-丨6-甲氣基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶 -2-基1乙烯基1-8-丨2-(三氟甲基）茉基1-5,6,7,8-四氪丨1,2,41三 [式 230]
將（8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）。比 啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基）苯基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三唑[1,5-a] °比啶：（2S,3S)-2,3-雙（苄醯氧基）琥珀酸酯 (1/1)(20毫克；0·024毫莫耳）加入醋酸乙酯（0.1毫升)和5當量 20 鹽酸水溶液(0.1毫升）的混合溶液内，及分離有機層。將醋 酸乙酯（0.2毫升）和5當量氫氧化鈉水溶液(0.1毫升）加入含 水層，及分離有機層。以水(0.1毫升）將有機層清洗兩次， 542 200916469 及在減壓下乾燥而獲得標題化合物（115毫克。99 9%產量）。 [0612] 金成（8S>-2-{(E)-2-f6-甲董 咪唑-1-竿咗 士基1乙烯碁}-8-[2」^·氟甲基）菜基U·6·7,8四备fv〆厂 5 咬：（2S.3S)_酒石醴蜎（2/1)
[式 231J
在 70 C 將（8S)-2-{(E)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪 °坐 -1-基）吼咬_2_基]乙烯基}_8_[2_(三氟甲基）苯基]_5,6,7,8四 10氫Π，2,4]三唑[l，5-a]吡啶和D-酒石酸(48.4毫克；0.323毫莫 耳）溶解於1-丁醇(2_0毫升）内。將溶液冷卻至6〇°c，然後加 入1-丁醇（1.0毫升）。在8。〇將混合物攪拌η小時。藉由過濾 收集固體，以1-丁醇/正庚烷= 1/2(5.0毫升）清洗及在5(TC乾 燥3小時而獲得標題化合物（127.1毫克；86.6%產量）。 15 iH_NMR(4〇〇MHz，DMSO-d6) 5 (ppm) : 1.94〜1.99(1H， m), 2.14(3H, d, J=1.0Hz), 2.14~2.17(2H, m), 2.27~2.32(1H, m), 3.98(3H, s), 4.26-4.31(2H, m), 4.29(3H, s), 4.48-4.52 (1H, m), 7.22~7.33(4H, m), 7.43-7.51(2H, m), 7.59-7.63(1 H, m), 7.56〜7.79(2H, m)，7_90(1H, d，J=l.〇Hz)。 20 [0613] 測試實例1 543 200916469 取自大鼠胚胎腦神經元培卷之Αθ肽的定酱 發明者進行下列試驗以證明本發明通式（I)化合物的用 途。 [0614] 5 (1)大鼠初代神經元培卷物 從第18天韋斯（Wistar)大鼠胚胎的大腦皮質製備初代 神經元培養物（日本查爾斯河實驗室；曰本Yokohama)。明 確而言，在乙醚麻醉下從懷孕大鼠無菌取出胚胎。從胚胎 分離出大腦然後浸入冰冷的L-15培養基(Invitrogen公司；目 10 錄號11415-064，美國加州Carlsbad市；或例如SIGMA L1518)。在立體顯微鏡之下從分離大腦取出大腦皮質。以 含0.25%胰蛋白酶(Invitrogen公司；目錄號15050-065,美國 加州 Carlsbad 市）和 0.01 % Dnase (Sigma D5025 ;美國密蘇里 州St_ Louis市）的酵素溶液將收集的大腦皮質碎塊酵解處理 15 30分鐘以分散細胞。此時，藉由將不活化馬血清加入該溶 液而中止酵解反應。在l,500rpm將酵解處理溶液離心5分鐘 而除去上清液。將5至10毫升培養液加入形成的細胞塊。神 經細胞培養基係使用補充2% B27添加物（Invitrogen公司； 目錄號17504-044 ’美國加州Carlsbad市）、25微克分子2-疏 20基乙醇（2-ME ; WAKO目錄號139-06861 ;曰本大阪）、〇.5 毫克分子L-麵醯胺酸(lnvitrogen公司；目錄號25030-081， 美國加州Carlsbad市）和抗生素-抗徽菌劑（invitr〇gen公司； 目錄號15240-062，美國加州Carlsbad市）的培養基 (Neur〇baSal/B27/2-ME)。然而’此檢測中為使用未添加2_Me 544 200916469 (Neurobasal/B27)的神經細胞培養基。加入培養液的細胞塊 利用吸液管輕微抽吸而使細胞再分散。分散細胞通過10微 米尼龍網（Cell Strainer，目錄號35-2340 ; Becton Dickinson 實驗器材公司，美國紐澤西州Franklin Lakes市）過濾以移除 5 其餘細胞塊而獲得神經元細胞懸浮液。以培養液稀釋神經 元細胞懸浮液然後在預塗佈聚-L或D -離胺酸的9 6 -孔聚苯 乙豨培養盤（利用下述的方法塗佈聚-L-離胺酸的Falcon目 錄號35-3075 ; Becton Dickinson實驗器材公司，美國紐澤西 州Franklin Lakes市；或BIOCOAT™細胞環境聚-D-離胺酸細 10 胞96-孔平盤，目錄號35-6461 ; Becton Dickinson實驗器材 公司，美國紐澤西州Franklin Lakes市）内以5xl05個細胞/平 方毫米的初細胞密度注入100微升/孔。依如下方法進行塗 佈聚-L-離胺酸。以0.15克分子硼酸鹽缓衝液(PH 8.5)無菌製 備100微克/毫升的聚-L-離胺酸(SIGMAP2636 ;美國密蘇里 15 州St_ Louis市）溶液。將100微升/孔的溶液加入96-孔聚笨乙 烯培養盤及在室溫下培養1至數小時或在4。(：培養隔夜或更 長時間。以滅菌水清洗該經塗佈96-孔聚苯乙烯培養盤四或 更多次，然後乾燥或以例如滅菌PBS或培養液洗滌及用於細 胞培養。在5% C〇2_95%空氣的37°C培養盤内將接種細胞培 20 養一天。接著’以新鮮Neurobasal™/B27/2-ME培養液更換 全部培養基，然後將該細胞再培養三天。 [0615] 如入化合物 在培養後第四天依如下方法將藥物加入該培養盤内。 545 200916469 從各孔移除全部的培養液’然後加入不含2_me和含2% B-27的180微升/孔神經元培養液(Neurobasal/B27)。以1〇倍 終濃度的Neurobasal/B27稀釋二甲亞砜（此處簡稱為dMS0) 内受測化合物的溶液。加入20微升/孔的稀釋液及與培養液 5充分混合。其終DMSO濃度為1 %或更低。對照組中僅加入 DMSO。 [0616] 取樣 在加入化合物之後將細胞培養三天，及收集全部的培 10 養液。使用形成培養液作為ELISA樣本。用於A/5X_42之 ELIS A測定的樣本不經稀釋及用於AyS x-40之ELIS A測定的 樣本利用ELISA套組供應的稀釋液被5倍稀釋。 [0617] 細胞存活率的測定 15 根據下列程序藉由MTT檢測法測定細胞存活率。在收
集培養液之後，將100微升/孔的預熱培養液加入各孔内。 此外，將D-PBS(-)(Dulbecco構酸鹽緩衝食鹽水，SIGMA D8537 ;美國密蘇里州St_ Louis市）内8毫克/毫升MTT (SIGMA M2128 ;美國密蘇里州St· Louis市）的8微升/孔溶液 20 加入各孔内。在5% C02-95%空氣的37°C培養箱内將96-孔 聚苯乙烯培養盤培養20分鐘。加入100微升/孔的MTT裂解 緩衝液，及將MTT甲96臜結晶充分地溶解於在5%C02-95% 空氣之37°C培養箱的緩衝液内。然後測量各孔在550奈米的 吸光度。依如下方法製備MTT裂解緩衝液。將100克的SDS 546 200916469 (十二烷基硫酸鈉（月桂基硫酸鈉）；WAKO 191-07145，曰本 大阪）溶解於250毫升Ν,Ν-二甲基甲醯胺（WAKO 045-02916 ;日本大阪)與250毫升蒸餾水的混合溶液内。進 一步將各為3 5 0微升的濃鹽酸和濃醋酸加入溶液而使溶液 5 的終pH為約4.7。 測量時，將無細胞平盤及僅含培養液和MTT溶液的孔 設定為背景值(bkg)。測量值分別用於減去背景值的下列公 式中。因此，可計算其與對照組（未經藥物處理組，CTRL) 的比例（對CTRL的％)以比較和測定細胞的存活力。 10 對 CTRI^%=((A550_樣本-A550_背景）/(八550_對照- 背景))χ100 ((八550_樣本：樣本孔在550奈米的吸光度；入550_背 景：背景孔在550奈米的吸光度；八550_對照：對照組孔在 550奈米的吸光度） 15 [0618]
A8ELISA 就APELISA而言，係使用取自WakoPure化學工業公司 的人/鼠/3類澱粉(42)ELISA套組Wako (編號290-62601)或取 自IBL公司的人類澱粉冷（1-42)檢測套組(編號27711)。根據 20 製造商建議的方法進行ApELISA(方法述於附錄文件）。然 而，利用大鼠/9 -類澱粉肽1-42 (Calbiochem公司；編號 171596 [A/542])產生A/?校正曲線。其與對照組培養液内八 /5濃度之比例（(：丁尺[的％)的結果示於表1。 547 [0619] 200916469 (2)與對照組培養液内A /3濃度之比例（CTRL的％)的測量結 果示於表9、10、11和12。 [0620] 【表9] 受測化合物 A卢42產生降低效應的IC50(奈克分子） 實例2 28 實例3 48 實例5 21 實例7 30 實例10 33 實例12 135 實例19 43 實例20 30 實例22 25 實例24 12 實例45 30 實例55 28 實例59 45 實例61 31 實例72 26 實例80 29 實例94 52 實例96 63 實例97 38 實例99 20 實例102 20 實例103 32 實例106 39 實例108 29 實例110 33 實例114 51 實例116 173 實例133 65 實例141 36 實例143 41 548 200916469 實例150 _41 [0621] [表 1〇Ι 受測化合物 Α彡42產生降低效應的IC5〇(奈克分子） 實例156 48 實例165 115 實例169 22 實例171 17 實例173 37 實例175 38 實例179 22 實例183 48 實例185 34 實例187 38 實例189 43 實例193 80 實例195 17 實例199 23 實例207 28 實例209 20 實例212 100 實例215 74 實例21S 69 實例229 169 實例232 33 實例233 42 實例236 39 實例243 50 實例246 39 實例247 45 實例250 44 實例252 146 實例254 50 實例262 74 實例271 57 549 [0622] [0622]200916469 [表 11] 受測化合物 A 42產生降低效應的IC50(奈克分子） 實例280 18 實例282 29 實例283 27 實例286 8 實例287 24 實例290 16 實例294 26 [0623] [表 12] 受測化合物 A 42產生降低效應的IC50(奈克分子） 實例311 11 實例317 25 實例319 15 實例321 23 實例327 20 實例329 17 實例331 22 實例333 10 實例337 13 實例339 21 實例354 37 實例361 12 實例362 9 實例365 21 實例368 25 實例371 27 實例373 29 實例376 28 實例380 29 實例384 36 實例390 26 實例392 22 550 200916469 [0624] 從表9、10、11和12的結果可證明本發明化合物具有 A/S 42產生降低效應。 [0625] 5 所以，根據本發明的通式(I)化合物或其醫藥上可接受 鹽具有A yS 42產生降低效應。因此，本發明可提供特別用於 A/5造成之神經退化性疾病例如阿茲海默症或唐氏症的預 防或治療劑。 工業上的實用性 10 [0626] 本發明的通式（I)化合物具有A万40和A万42產生降低 效應，而因此可特別用作為A /5造成之神經退化性疾病例如 阿茲海默症或唐氏症的預防或治療劑。 【圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 15

Claims (1)

  1. ^16469 二申請專利範圍·· 種式(1)代表的化合物： f式1] 或其醫藥上可接受鹽； 其中Αη代表可被。6烷基取代的咪唑基； 子.Γ2代表可被1至3個選自由（1)氫原子；鹵素原 〜 ”基和(4)被Ci~6烧氧基構成群組之取代基取代的 10 本基或％。定基； 代Χι代表-CR^CR2-(其中R1和R2為相同或不同及各 (1)氧原子；（2) C1_6烷基或（3)鹵素原子）以及Het ^早價或雙價及代表（1) 5-員芳族雜環基；（2)與6-至14-'一芳埃蛵環基縮合的5-員芳族雜環基或(3)與5-至14- 貝非从 15
    方族雜環基縮合的5-員芳族雜環基，其可被1至3個 選自取代基A1的取代基所取代[取代基Al : (1)氫原 子’（2)鹵素原子；（3)羥基；（4)氰基；（5)硝基；（6) 可被1至3個選自取代基A2之取代基取代的C3〜8環烷 基；（7)可被1至3個選自取代基A2之取代基取代的C2〜6 烯基；（8)可被1至3個選自取代基A2之取代基取代的 C2〜6炔基；（9) C3〜8環烷氧基；（10) C3〜8環烷硫基；（11) 甲醯基；（12)可被1至3個選自取代基A2之取代基取代 的C1〜6烷羰基；（13)可被1至3個選自取代基A2之取代 基取代的C1〜6烷硫基；（14)可被1至3個選自取代基A2 552 20 200916469 之取代基取代的Cl〜6烷亞磺醯基；（15)可被1至3個選 自取代基A2之取代基取代的C1〜6烷磺醯基；（16)羥亞 胺基；（17) C1〜6烷氧亞胺基；（18)可被1至3個選自取 代基A2之取代基取代的C1〜6烷基；（19)可被1至3個選 5 自取代基A2之取代基取代的C1〜6烷氧基；（20)可被1 或2個選自取代基A2之取代基取代的胺基；（21)可被1 或2個選自取代基A2之取代基取代的胺羰基；（22)可被 1至3個選自取代基A2之取代基取代的6-至14-員芳族烴 環基；（23)可被1至3個選自取代基A2之取代基取代的 10 至14_員芳族雜環基；（24)可被1至3個選自取代基A2 之取代基取代的6-至14-員非芳族烴環基；（25)可被1至 3個選自取代基A2之取代基取代的5·至14-員非芳族雜 環基；（26) C2〜6烯氧基；（27) C2〜6炔氧基；（28) C3〜8 環烷亞磺醯基；（29) C3〜8環烷磺醯基、（3〇) -X-A(其中X 15 代表亞胺基、_0-或-s-及A代表可被1至3個選自取代基 A2之取代基取代的6_至i4_員芳族烴環基或5_至丨4_員芳 族雜環基）；（31) -C0_A(其中a如上述所定義）；（32) CH A(其中A如上述所定義）；（33)羧基；（34) ci〜6燒 氧幾基以及(35)疊氮基；取代基A2:⑴氣原子；⑺幽 20 素原子；（3)經基；（4)氰基；（5)硝基；⑹C3〜8環燒 基，⑺C2〜6烯基，⑻C2〜6炔基；⑼C3〜8環烧氧基； ⑽C3〜8環烷硫基；⑴）甲醯基；(12) Cl〜6烷羰基； (13) C1〜6院硫基；（14) C1〜峨亞續醯基；（i5) ci〜6烧 石黃臨基；（16)鼓胺基；（17) C1〜6燒氧亞胺基；（18) 553 200916469 Cl〜6烧基（其中該匸1~6烧基可被1至3個選自由齒素原 子、羥基、Cl~6烷氧基、可被1至3個鹵素原子取代之苯 基和可被1至3個鹵素原子取代之11比啶基構成群組的取 代基所取代）；（19) C1〜6烷氧基(其中該C1〜6烷氧基可被 5 1至3個選自由鹵素原子、經基、C1〜6烧氧基'可被1至3 個鹵素原子取代之笨基和可被1至3個鹵素原子取代之 吡啶基構成群組的取代基所取代）；（20)可被1或2個 C1〜6烷基或C1〜6烷羰基取代的胺基；（21)可被1或2個 C1〜6烷基取代的胺羰基；（22) 6-至14-員芳族烴環基；（23) 0 5_至14_員芳族雜環基；（24) 6-至14-員非芳族烴環基；（25) 5-至14-員非芳族雜環基；（26) C2〜6烯氧基；（27) C2〜6 快氧基；（28) C3〜8環烷亞磺醯基；（29) C3〜8環烷磺醯 基；（3〇) _X-A，(其中X代表亞胺基、-0-或-S-或-S02-及 A代表可被1至3個!|素原子取代的6_至14員芳族烴環 5 基或5_至14_員芳族雜環基）；（31)-CO-A，(其中A，如上述 所疋義）以及(32)=CH-A，(其中A，如上述所定義）]。 2·如申晴專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽， ，、中以式(I_1)、（1_2)或(1-3)代表該化合物： [式2】
    554 200916469
    n，n〜
    其中XJoHet如上述所定義。 3.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中以式(1-1)或（1-3)代表該化合物。 5 4.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中以式(1-1)代表該化合物。 5.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中X!代表-CRbCR2-(其中R1和R2為相同或不同及各 代表氫原子或氟原子）。 10 6.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中Χι代表-CH=CH-。 7.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中Het代表可被1或2個選自取代基A1之取代基取代的 三0坐基。 15 8.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中Het代表可被1至3個選自取代基A1之取代基所取代 的基及以下式為代表： ί式31 )na
    555 200916469 其中R3和R4為相同或不同及各代表選自取代基A1 的取代基，或R3和R4與其所連接的碳原子共同形成 =CH-A(其中A代表可被1至3個選自取代基A2之取代基 取代的6-至14-員芳族烴環基或5-至14-員芳族雜環基）、 5 X2代表可被選自取代基A1之取代基取代的亞甲基，或氧 原子及na代表〇至2的整數。 9.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中Het代表可被1至3個選自取代基A1之取代基所取代 的基以及以下式為代表： 【式41
    其中R5和R6為相同或不同及各代表選自取代基A1 的取代基、X3代表可被選自取代基A1之取代基取代的亞 甲基，或氧原子及nb代表〇至2的整數。 15 10.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中Het代表可被1至3個選自取代基A1之取代基所取代 的基以及以下式為代表： [式5】
    Η 556 200916469 其中nc代表〇至3的整數。 11_如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中nc代表〇或2。 12.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中Het代表可被1至3個選自取代基A1之取代基所取代 的基以及以下式為代表： [式61
    其中nd代表〇至3的整數。 10 13.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中Het代表可被1至3個選自取代基A1之取代基所取代 的基以及以下式為代表： [式71
    15 其中r3和R4如上述所定義。 14.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中取代基A1為的組成為（1)氫原子、（2)鹵素原子、 (3)經基、（4)氰基、（5) 被1至3個選自取代基A2之 取代基取代的C3〜8環说基、（6)可被1至3個選自取代基 2〇 Α2之取代基取代的C1〜6烷基、（7)可被1至3個選自取代 557 200916469 基A2之取代基取代的6-至14-員芳族烴環基、（8)可被1 至3個選自取代基A2之取代基取代的5_至丨4_員芳族雜 環基、（9)可被1至3個選自取代基A2之取代基取代的6-至員非芳族烴環基、（10)可被1至3個選自取代基A2 之取代基取代的5-至14-員非芳族雜環基、（η) -χ_Α(其 中X代表亞胺基、-Ο-或-S-及A代表可被1至3個選自取代 基A2之取代基取代的6-至14-員芳族烴環基或5-至14-員 芳族雜環基）、（12) =CH-A(其中A代表可被1至3個選自 取代基A2之取代基取代的6-至14-員芳族烴環基或5-至 14-員芳族雜環基）以及（13)疊氮基。 15.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中取代基A1的組成為（1)氫原子、（2)鹵素原子、（3) C1〜6烷基(其中該C1〜6娱;基可被1至3個選自由鹵素原子 和C1〜6烷氧基構成之取代基所取代）以及(4) C1〜6烷氧 基(其中該C1〜6烷氧基可被鹵素原子所取代）。 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中該化合物係選自下列的群組： 1) (-)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基 -1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基卜5,6,7,8-四氳[1，2,4]三唑 [l,5-a]e 比0定； 2) (-)-8-(4-異丙苯基)·2-{(Ε)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}_5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑 [1,5-3]°比〇定； 3) (-)-8-(4-氟-2-曱氧曱基苯基）-2-{(E)-2-[3-甲氧 558 200916469 基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑[1,5-3]。比啶； 4) (-)-8-(2-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 5 [l，5-a]n 比咬-8-酴； 5) (+)-8-(3,5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三 唑[1,5-a]吡啶-8-酚； 6) 8-(4- I 苯基）-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 10 -1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}-6-甲基-5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三0坐[l,5-a]°l。定； 7) 8-(4-氟苯基）-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基 -1H-咪唑-1-基）苯基]乙烯基}_7-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三。坐[l，5-a]n比咬； 15 8) (-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基) 本基]乙稀基}-7-苯基-6,7-二氫-5H-U比洛[1,2-’〇][1，2,4]三 〇坐； 9) (-)-2-{(E)-2_[6-甲氧基-5-(4_甲基-1H-咪唑-1-基) °比啶-2-基]乙烯基卜8-(3,4,5-三氟苯基）-5,6,7,8-四氫 20 Π，2,4]三唑[l,5-a]吡啶； 1 〇)㈠-8-(3,4-二氟苯基)-2- {(E)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）。比啶-2-基]乙烯基}_5,6,7,8_四氫 [1，2,4]三峻[1，5-3]°比〇定； 11) (-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基 559 200916469 -1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三 唾[l,5-a]° 比定； 12) (-)-8-(3-氣-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-味°坐-1 -基）α比σ定-2 -基]乙細基}-5,6,7,8-四鼠 5 [1,2,4]三唑[1,5-3]吼啶； 13) (+)-8-(2,4,5-三氟苯基）-2-{(Ε)-2-[6-甲氧基 _5-(4-甲基-1Η-咪唑-1-基）吡啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四 氫[1,2,4]三唑[1,5-3]吼啶； 14) (+)-8-(2,5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4- 10 曱基-1H-咪唑-1-基）吼啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三嗤[1,5-3]°比0定； 15) (-)-8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）。比啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫 [1.2.4] 三唑[1,5-&]。比啶； 15 16) (-)-8-(2-氣-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4- 甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫 [1.2.4] 三唑[1,5-3]吼啶； 17) (+)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基 -111-咪唑-1-基）。比啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三 20 唑[1,5-a]吡啶； 18) (-)-8-(2-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基 -111-咪唑-1-基）吼啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三 。坐[1,5-3]°比〇定； 19) (-)-2-{(E)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 560 200916469 吼啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟曱基苯基）-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三峻[1,5-3]°比咬； 20) (+)-2-{(E)-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)°比啶-2-基]乙烯基}-8-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三 5 唑[1,5-a]吡啶； ， 21K-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基) 。比啶-2-基]乙烯基}-8-苯基_5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑 [1,5-a] °比咬； 22) (-)-8-(4-氣苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基 10 -1仏咪峻-1-基）11比啶-2-基]乙烯基}-8-苯基-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唾[1，5-&]°比。定； 23) (+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[5-曱氧基-6-(4-曱基 -1H-咪唑-1-基户比啶-3-基]乙烯基}_5,6,7,8-四氫[1,2,4]三 嗤[1,5-a]σ比咬； 15 24)㈠_8-(4-氯苯基)-2-{(Ε)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基 -1H-咪唾-1-基）吡啶-3-基]乙烯基}-8-苯基-5,6,7,8-四氫 [1.2.4] 三峻[1,5-狂]°比咬； 25) (+)-8-(3,4-二氟苯基)_2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4- 甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-3-基]乙烯基}_5,6,7,8-四氫 * 20 ’ 26)(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-曱基-1H-咪唑-1-基） 吼啶-3-基]乙烯基}-8-(3,4,5-三氟苯基）-5,6,7,8-四氫 [1.2.4] 三唑[1,5-a]吡啶-8-曱腈； 27)㈠-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基 561 200916469 -1H-咪唑-1-基）吼啶-2-基]乙烯基}-5,6-二氫-8H-[1,2,4] 三唑[5,1-c] [1,4]噚畊； 28) (-)-8-(2,3-二氯苯基）-2-{(E)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吼啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫 5 [1,2,4]三唑[1,5-&]°比啶； 29) (-)-8-(2-氟-3-曱基苯基）-2-{(E)-2-[6-曱氧基 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四 氫[1,2,4]三峻[1,5-3]°比°定； 30) (-)-8-(2-三氟甲氧苯基）-2-{(E)-2-[6-甲氧基 10 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四 氫[1,2,4]三唾[1,5-3]°比咬； 31) (-)-8-(2-三氟曱基-4-氟苯基）-2-{(E)-2-[6-曱氧 基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1,5-&]吼啶； 15 32) (-)-8-(2-二氟甲氧苯基）-2-{(E)-2-[6-甲氧基 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四 氫[1,2,4]三唾[1，5-&]°比〇定； 33) (-)-8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基 -111-咪唑-1-基户比啶-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三 20 哇[1,5-3]°比咬；以及 34) (-)-8-(3-氟-2-曱基苯基）-2-{(E)-2-[5-甲氧基 -6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）°比啶-3-基]乙烯基}-8-(4-三氟 甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[1,5-3]吡啶； 35) (-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 562 200916469 苯基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三0坐[l，5-a]°比。定； 36) ㈠-2-{(Ε)-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1Η-咪唑-1-基) 苯基]乙稀基}-7-(2-三氟甲基苯基）-6,7-二氫-5H-。比口各 5 [l，2-b] [1，2,4]三唑； 37) (-)-8-(5-氟-2-三氟甲基苯基）_2-{(E)-2-[6-甲氧 基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基比咬-2-基]乙烯基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[1，5-&]°比啶； 38) (5R，8S)-2-{(E)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑 10 _1_基）°比啶-2-基]乙烯基}-5-曱基-8-(2-三氟甲基苯基)- 5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑[l，5-a]°比啶； 39) (S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基）11比啶-1 -基]乙烯基卜7-(2-三氟甲基苯基）_6,7_二氫 -5士°比洛[1，2-13][1,2,4]三《坐；以及 15 4〇)⑻·7·(5·氟_2_三氟甲基苯基)·2-{(Ε)-2_[6-甲氧 签-〜-τ丞-1Η-咪唑小基）吡啶小基]乙烯基卜6 7-二 氫-5Η-吡咯[1，2七][1，2,4]三唑。 17. 一種包含如中請專利範圍第1至16項中任—項之化合物 或其醫藥上可接受鹽作為活性成分的藥物。 2〇 18.Μ料難圍第17奴㈣，其可驗肋或治療類 歲粉-/5造成的疾病。 19:申:專利範圍第18項之藥物，其中該㈣粉樣疾病 糸阿纽海默症、癡呆症、唐氏症或殺粉樣變性病。 563 200916469 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： ⑴
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