JP2015042659A - 新規ピラゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
既存の抗精神病薬は主としてD2受容体遮断作用薬であり、主に間接路の活性化を介したものである。一方、PDE10は、直接路および間接路の両MSNに発現しており、PDE10阻害薬には、既存薬と同様の抗精神病作用を有することが期待される。直接路は運動遂行に関わることから、間接路の過剰な活性化による錐体外路障害に対し括抗して働くと考えられ、更に、本経路は線条体−視床回路からの出力を増強し、報酬学習や問題解決といった認知機能の促進する作用も期待できる。
本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、好ましくは、経口投与可能であり、PDE10が関与する疾患の予防及び/または治療剤として期待される。
また、本発明化合物群は、溶解性が良好であること、代謝安定性が高いこと、優れた経口吸収性をもつこと、あるいはhERGチャネルの阻害作用が少ないこと、などの少なくとも一つ以上の特徴も有することから有用性が高い。
本発明の第1の態様は、
[1]下記式(I):
下記部分構造式(II):
下記部分構造式(III):
本発明の化合物に関する説明において、例えば「C1〜6」とは、構成炭素原子数が1から6であることを示し、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖または環状の基の炭素原子数を表す。当該構成炭素原子数には、環状の基が置換した直鎖もしくは分枝鎖の基、または直鎖もしくは分枝鎖の基が置換した環状の基を含む基の総炭素原子数も含まれる。従って、鎖状の基については「構成炭素原子数が1ないし6の直鎖または分枝鎖」を意味する。また、環状の基については「環の構成炭素員数が1ないし6の環状基」を意味する。鎖状の基と環状の基を含む基については「総炭素原子数が1ないし6の基」を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「C6〜14アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ、2−アンスリルオキシ、フェナンスリルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C7〜20アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、3−フェニルプロポキシ、1−ナフチルメトキシ、2−ナフチルメトキシ、2−(1−ナフチル)エトキシ、2−(2−ナフチル)エトキシ、1−インダニルメトキシ、2−インダニルメトキシ、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルメトキシ、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルメトキシ等が挙げられる。
前記態様[1]において好ましい化合物は、式(I)[式(I)中、p、q、Z、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;R1は各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルコキシルカルボニル基、ヒドロキシC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基、−NR7R8基、又は−CONR7R8基(−NR7R8基および−CONR7R8基におけるR7およびR8は前記態様[1]中の定義と同じであり)を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、q、Z、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;pは0〜3の整数であり;R1は各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、ヒドロキシC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基、−NR7AR8A基、又は−CONR7AR8A基(−NR7AR8A基および−CONR7AR8A基におけるR7AおよびR8Aは各々独立して、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、ヒドロキシC1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基、ヒドロキシC2〜7アルカノイル基、ハロゲン化C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルスルホニル基、およびハロゲン化C1〜6アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を表わす)を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
若しくは、より好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、p、q、Z、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1−1−2]中の定義と同じであり;R1は各々独立して、C2〜7アルカノイル基、および前記態様[1−1−2]中の定義と同じである]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
さらに好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、q、Z、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;pは1〜3の整数であり;R1は各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、ヒドロキシC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、C1〜6アルキルチオ基、またはC1〜6アルキルスルホニル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
若しくは、さらに好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、q、Z、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1−1−3]中の定義と同じであり;pは0〜3の整数であり;R1は各々独立して、R1は各々独立して、C2〜7アルカノイル基、および前記態様[1−1−3]中の定義と同じである]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
特に好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、q、Z、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;pは1〜2の整数であり;R1は各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基を表わし、より具体的にはR1はフッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ビニル基、メトキシ基、エトキシエチル基等を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
若しくは、特に好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、q、Z、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1−1−4]中の定義と同じであり;pは0〜3の整数であり;R1は各々独立して、ヒドロキシC1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基、および前記態様[1−1−4]中の定義と同じであり、より具体的にはR1はフッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、1−ヒドロキシエチル基、ビニル基、アセチル基、メトキシ基、エトキシエチル基等を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
前記態様[1]の化合物は、好ましくは、式(I)[式(I)中、p、q、Z、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;R2は水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、またはC1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、p、q、Z、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;R2は水素原子、C1〜6アルキル基、またはハロゲン化C1〜6アルキル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
さらに好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、p、q、Z、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;R2は水素原子、C1〜6アルキル基を表わし、より具体的にはR2は水素原子、メチル基等を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
特に好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、p、q、Z、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;R2はC1〜6アルキル基を表わし、より具体的にはR2はメチル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
前記態様[1]の化合物は好ましくは、式(I)[式(I)中、p、q、Z、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;R3は各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基、またはハロゲン化C1〜6アルコキシル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、p、Z、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;qは0〜3の整数を表わし;R3は各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、またはC1〜6アルコキシル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
さらに好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、p、Z、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;qは0〜2の整数を表わし;R3は各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、またはC1〜6アルコキシル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
特に好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、p、Z、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;qは0〜1の整数を表わし;R3は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはシアノ基を表わし、より具体的にはR3はフッ素、塩素、シアノ基等を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より特に好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、p、Z、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;qは0〜1の整数を表わし;R3はハロゲン原子を表わし、より具体的にはR3はフッ素、塩素等を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
前記態様[1]の化合物は、好ましくは、式(I)[(式(I)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;R4はハロゲン原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基、−CONR7R8基、−NR7R8基(−NR7R8基および−CONR7R8基におけるR7およびR8は前記態様[1]中の定義と同じであり)、C6〜14アリール基、3〜14員非芳香族複素環基、または5〜7員単環式ヘテロアリール基を表す(R4における、当該C3〜8シクロアルキル基、C6〜14アリール基、3〜14員非芳香族複素環基および5〜7員単環式ヘテロアリール基はそれぞれ、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、ヒドロキシC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基、−CONR7R8基、−NR7R8基(−NR7R8基および−CONR7R8基におけるR7およびR8は前記態様[1]中の定義と同じであり)、C6〜14アリール基、3〜14員非芳香族複素環基、および5〜7員単環式ヘテロアリール基から選ばれる基で1〜3個置換されていてもよい)]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[(式(I)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;R4はハロゲン原子、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基、−NR7AR8A基(−NR7AR8A基におけるR7AおよびR8Aは前記態様[1−1−2]中における、R7AおよびR8Aの定義と同じであり)、C6〜14アリール基、3〜14員非芳香族複素環基、または5〜7員単環式ヘテロアリール基を表す(R4における、当該C3〜8シクロアルキル基、C6〜14アリール基、3〜14員非芳香族複素環基および5〜7員単環式ヘテロアリール基はそれぞれ、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、ヒドロキシC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基、−CONR7AR8A基、−NR7AR8A基(−NR7AR8A基および−CONR7AR8A基におけるR7AおよびR8Aは前記態様[1−1−2]中における、R7AおよびR8Aの定義と同じであり)、C6〜14アリール基、3〜14員非芳香族複素環基、および5〜7員単環式ヘテロアリール基から選ばれる基で1〜3個置換されていてもよい)]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
さらに好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[(式(I)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;R4はハロゲン原子、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルキルスルホニル基、C6〜14アリール基、3〜14員非芳香族複素環基、または5〜7員単環式ヘテロアリール基を表す(R4における、当該C3〜8シクロアルキル基、C6〜14アリール基、3〜14員非芳香族複素環基および5〜7員単環式ヘテロアリール基はそれぞれ、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、ヒドロキシC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基、−CONR7AR8A基、−NR7AR8A基(−NR7AR8A基および−CONR7AR8A基におけるR7AおよびR8Aは前記態様[1−1−2]中における、R7AおよびR8Aの定義と同じであり)、C6〜14アリール基、3〜14員非芳香族複素環基、および5〜7員単環式ヘテロアリール基から選ばれる基で1〜3個置換されていてもよい)]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
特に好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[(式(I)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;R4はハロゲン原子、C6〜14アリール基、または3〜14員非芳香族複素環基を表す(R4における、当該C6〜14アリール基、および3〜14員非芳香族複素環基はそれぞれ、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基、およびC1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基から選ばれる基で1〜2個置換されていてもよく)、具体的にはR4は塩素、臭素、フェニル基、ピロリジニル基、またはモルホリニル基を表わし(当該フェニル基、ピロリジニル基及びモルホリニル基は、それぞれ、フッ素、メチル基、メトキシ基、およびメトキシメチル基から選ばれる基で1〜2個置換されていてもよく)、より具体的には、R4は塩素、臭素、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2−メトキシメチルフェニル、3−メトキシメチルフェニル、4−メトキシメチルフェニル、ピロリジニル、2−フルオロピロリジニル、3−フルオロピロリジニル、2−メチルピロリジニル、3−メチルピロリジニル、2−トリフルオロメチルピロリジニル、3−トリフルオロメチルピロリジニル、2−メトキシピロリジニル、3−メトキシピロリジニル、2−メトキシメチルピロリジニル、3−メトキシメチルピロリジニル、2−フルオロモルホリニル、3−フルオロモルホリニル、3,5−ジフルオロモルホリニル、2,6−ジフルオロモルホリニル、2−メチルモルホリニル、3−メチルモルホリニル、3,5−ジメチルモルホリニル、2,6−ジメチルモルホリニル、2−メトキシメチルモルホリニル、3−メトキシメチルモルホリニル、3,5−ジ(メトキシメチル)モルホリニル、2,6−ジ(メトキシメチル)モルホリニル等を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
若しくは、特に好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[(式(I)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1−4−4]中の定義と同じであり;R4はハロゲン原子、C6〜14アリール基、3〜14員非芳香族複素環基、または5〜7員単環式ヘテロアリール基を表す(R4における、当該C6〜14アリール基、3〜14員非芳香族複素環基、および5〜7員単環式ヘテロアリール基はそれぞれ、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基、およびC1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基から選ばれる基で1〜2個置換されていてもよく)、具体的にはR4は塩素、臭素、フェニル基、ピリジニル基、ピロリジニル基、またはモルホリニル基を表わし(当該フェニル基、ピリジニル基、ピロリジニル基及びモルホリニル基は、それぞれ、フッ素、メチル基、メトキシ基、およびメトキシメチル基から選ばれる基で1〜2個置換されていてもよく)、より具体的には、R4は塩素、臭素、フェニル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2−メトキシメチルフェニル、3−メトキシメチルフェニル、4−メトキシメチルフェニル、ピロリジニル、2−フルオロピロリジニル、3−フルオロピロリジニル、2−メチルピロリジニル、3−メチルピロリジニル、2−トリフルオロメチルピロリジニル、3−トリフルオロメチルピロリジニル、2−メトキシピロリジニル、3−メトキシピロリジニル、2−メトキシメチルピロリジニル、3−メトキシメチルピロリジニル、2−フルオロモルホリニル、3−フルオロモルホリニル、3,5−ジフルオロモルホリニル、2,6−ジフルオロモルホリニル、2−メチルモルホリニル、3−メチルモルホリニル、3,5−ジメチルモルホリニル、2,6−ジメチルモルホリニル、2−メトキシメチルモルホリニル、3−メトキシメチルモルホリニル、3,5−ジ(メトキシメチル)モルホリニル、2,6−ジ(メトキシメチル)モルホリニル等を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より特に好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[(式(I)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;R4はC6〜14アリール基、3〜14員非芳香族複素環基、または5〜7員単環式ヘテロアリール基を表す(R4における、当該C6〜14アリール基、3〜14員非芳香族複素環基、および5〜7員単環式ヘテロアリール基はそれぞれ、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基、およびC1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基から選ばれる基で1〜2個置換されていてもよく)、具体的にはR4はフェニル、2−ピリジニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、ピロリジニル、3−フルオロピロリジニル、2−メチルピロリジニル、2−トリフルオロメチルピロリジニル、2−メトキシメチルピロリジニル、2,6−ジメチルモルホリニルを表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
前記態様[1]の化合物は、好ましくは、式(I)[式(I)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;R5は水素原子、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基、またはハロゲン化C1〜6アルコキシル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;R5は水素原子、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、またはC1〜6アルコキシル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
さらに好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;R5は水素原子、ハロゲン原子、またはC1〜6アルキル基を表わし、より具体的にはR5は水素原子、フッ素、メチル基等を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
特に好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、環A、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;R5は水素原子、またはハロゲン原子を表わし、より具体的にはR5は水素原子、フッ素等を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
前記態様[1]の化合物は、好ましくは、式(I)[式(I)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;
下記部分構造式(II):
より好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;
下記部分構造式(II):
さらに好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;
下記部分構造式(II):
特に好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;
下記部分構造式(II):
より特に好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、縮合環Bの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;環AおよびR6は前記態様[1−6−4]中の定義と同じであり、前記p、R1、環Aの定義を組み合わせた具体的な環A基が、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−エチルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−ビニルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4,5−ジメチルチアゾール−2−イル基、4−tert−ブチルチアゾール−2−イル基、4−エチルチアゾール−2−イル基、4−シアノチアゾール−2−イル基、4−メチルチアゾール−2−イル基、4−メチルチアゾール−2−イル基、5−(2−エトキシエチル)−4−メチルチアゾール−2−イル基、5−クロロ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、5−クロロ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、5−シクロプロピル−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、5−シクロプロピル−4−メチルチアゾール−2−イル基、5−ブロモ−4−メチルチアゾール−2−イル基、5−メチルチアゾール−2−イル基、チアゾール−2−イル基、2,5−ジメチル−チアゾール−4−イル基、2−メチルチアゾール−4−イル基、5−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチルチアゾール−4−イル基、5−アセチル−2−メチルチアゾール−4−イル基、5−ブロモ−2−メチルチアゾール−4−イル基、チアゾール−4−イル基、3−イソプロピル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル基、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル基、5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル基、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル基、4−メチルピリミジン−2−イル基、4,6−ジメチルピリミジン−2−イル基、4−メチルピリミジン−2−イル基、2,5,6−トリメチルピリミジン−4−イル基、2,5−ジメチルピリミジン−4−イル基、2,6−ジメチルピリミジン−4−イル基、2,6−ジメトキシピリミジン−4−イル基、2−メチルピリミジン−4−イル基、2−メトキシピリミジン−4−イル基、5,6−ジメチルピリミジン−4−イル基、5−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル基、5−クロロピリミジン−4−イル基、5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル基、5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル基、5−フルオロ−6−メチルピリミジン−4−イル基、5−メチルピリミジン−4−イル基、5−メトキシピリミジン−4−イル基、6−メチルピリミジン−4−イル基、6−メトキシ−5−メチルピリミジン−4−イル基、4−メチルピリダジン−3−イル基、5−メチルピリダジン−3−イル基、6−メチルピリダジン−3−イル基、ピリダジン−3−イル基、3−シアノピリジン−2−イル基、3−シアノ−ピリジン−2−イル基、3−メチルピリジン−2−イル基、3−メトキシピリジン−2−イル基、4,6−ジメチルピリジン−2−イル基、4−フルオロピリジン−2−イル基、4−メチルピリジン−2−イル基、4−メチルピリジン−2−イル基、4−メトキシピリジン−2−イル基、4−メトキシ−ピリジン−2−イル基、5−シアノピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル基、6−シアノ−ピリジン−2−イル基、6−メチルピリジン−2−イル基、6−メトキシピリジン−2−イル基、3,6−ジメチルピラジン−2−イル基、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル基、3−メチルピラジン−2−イル基、3−メトキシピラジン−2−イル基、5−メチルピラジン−2−イル基、6−メチルピラジン−2−イル基、6−メトキシピラジン−2−イル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
前記態様[1]の化合物は、好ましくは、式(I)[(式(I)中、p、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、環Aの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;qは0〜3で表わされる整数であり;下記部分構造式(III):
より好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[(式(I)中、p、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、環Aの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;qは0〜2で表わされる整数であり;下記部分構造式(III):
さらに好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[(式(I)中、p、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、環Aの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;qは0〜1で表わされる整数であり;下記部分構造式(III):
特に好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[(式(I)中、p、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、環Aの定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;qは0〜1で表わされる整数であり;下記部分構造式(III):
好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、p=0〜4の整数を表わし;q=0〜3の整数を表わし;Z=N、またはCR5を表し; R1は前記態様[1−1]中の定義と同じであり;R2はC1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、またはC1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基を表わし;R3は前記態様[1−3]中の定義と同じであり;R4は前記態様[1−4]中の定義と同じであり;R5は前記態様[1−5]中の定義と同じであり;部分構造式(II)で表わされる環AおよびR6は前記態様[1−6]中の定義と同じであり;部分構造式(III)で表わされる縮合環Bは前記態様[1−7]中の定義と同じである]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、p=0〜3の整数を表わし;q=0〜2の整数を表わし;Z=N、またはCR5を表し;R1は前記態様[1−1−2−2]中の定義と同じであり;R2はC1〜6アルキル基、またはハロゲン化C1〜6アルキル基を表わし;R3は前記態様[1−3−2]中の定義と同じであり;R4は前記態様[1−4−2]中の定義と同じであり;R5は前記態様[1−5−2]中の定義と同じであり;部分構造式(II)で表わされる環AおよびR6は前記態様[1−6−2]中の定義と同じであり;部分構造式(III)で表わされる縮合環Bは前記態様[1−7−2]中の定義と同じである]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
さらに好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、p=0〜3の整数を表わし;q=0〜1の整数を表わし;Z=N、またはCR5を表し;R1は前記態様[1−1−3−2]中の定義と同じであり;R2はC1〜6アルキル基を表し; R3は前記態様[1−3−3]中の定義と同じであり;R4は前記態様[1−4−3]中の定義と同じであり;R5は前記態様[1−5−3]中の定義と同じであり;部分構造式(II)で表わされる環AおよびR6は前記態様[1−6−3]中の定義と同じであり;部分構造式(III)で表わされる縮合環Bは前記態様[1−7−3]中の定義と同じである]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
特に好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、p=0〜3の整数を表わし;q=0〜1の整数を表わし;Z=N、またはCR5を表し;R1は前記態様[1−1−4−2]中の定義と同じであり;R2はC1〜6アルキル基を表し;R3は前記態様[1−3−4]中の定義と同じであり;R4は前記態様[1−4−4−2]中の定義と同じであり;R5は前記態様[1−5−4]中の定義と同じであり;部分構造式(II)で表わされる環AおよびR6は前記態様[1−6−4]中の定義と同じであり;部分構造式(III)で表わされる縮合環Bは前記態様[1−7−4]中の定義と同じである]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より特に好ましくは、前記態様[1]の前記式(I)[式(I)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、部分構造式(II)で表わされる環A、および部分構造式(III)で表わされる縮合環Bは前記態様[1a−1−4]中の定義と同じであり;前記p、R1、環Aの定義を組み合わせた具体的な環A基が、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−エチルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−ビニルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4,5−ジメチルチアゾール−2−イル基、4−tert−ブチルチアゾール−2−イル基、4−エチルチアゾール−2−イル基、4−シアノチアゾール−2−イル基、4−メチルチアゾール−2−イル基、4−メチルチアゾール−2−イル基、5−(2−エトキシエチル)−4−メチルチアゾール−2−イル基、5−クロロ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、5−クロロ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、5−シクロプロピル−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、5−シクロプロピル−4−メチルチアゾール−2−イル基、5−ブロモ−4−メチルチアゾール−2−イル基、5−メチルチアゾール−2−イル基、チアゾール−2−イル基、2,5−ジメチル−チアゾール−4−イル基、2−メチルチアゾール−4−イル基、5−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチルチアゾール−4−イル基、5−アセチル−2−メチルチアゾール−4−イル基、5−ブロモ−2−メチルチアゾール−4−イル基、チアゾール−4−イル基、3−イソプロピル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル基、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル基、5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル基、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル基、4−メチルピリミジン−2−イル基、4,6−ジメチルピリミジン−2−イル基、4−メチルピリミジン−2−イル基、2,5,6−トリメチルピリミジン−4−イル基、2,5−ジメチルピリミジン−4−イル基、2,6−ジメチルピリミジン−4−イル基、2,6−ジメトキシピリミジン−4−イル基、2−メチルピリミジン−4−イル基、2−メトキシピリミジン−4−イル基、5,6−ジメチルピリミジン−4−イル基、5−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル基、5−クロロピリミジン−4−イル基、5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル基、5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル基、5−フルオロ−6−メチルピリミジン−4−イル基、5−メチルピリミジン−4−イル基、5−メトキシピリミジン−4−イル基、6−メチルピリミジン−4−イル基、6−メトキシ−5−メチルピリミジン−4−イル基、4−メチルピリダジン−3−イル基、5−メチルピリダジン−3−イル基、6−メチルピリダジン−3−イル基、ピリダジン−3−イル基、3−シアノピリジン−2−イル基、3−シアノ−ピリジン−2−イル基、3−メチルピリジン−2−イル基、3−メトキシピリジン−2−イル基、4,6−ジメチルピリジン−2−イル基、4−フルオロピリジン−2−イル基、4−メチルピリジン−2−イル基、4−メチルピリジン−2−イル基、4−メトキシピリジン−2−イル基、4−メトキシ−ピリジン−2−イル基、5−シアノピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル基、6−シアノ−ピリジン−2−イル基、6−メチルピリジン−2−イル基、6−メトキシピリジン−2−イル基、3,6−ジメチルピラジン−2−イル基、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル基、3−メチルピラジン−2−イル基、3−メトキシピラジン−2−イル基、5−メチルピラジン−2−イル基、6−メチルピラジン−2−イル基、6−メトキシピラジン−2−イル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
前記態様[1]の前記式(I)の化合物において、好ましい化合物は、下記式(I−a):
下記部分構造式(II’):
好ましくは、前記態様[1−8]の前記式(I−a)[式(I−a)中、q、Z、R2、R3、R4、R5の定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;pは0〜2の整数を表わし;R1は各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルコキシルカルボニル基、ヒドロキシC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基、−NR7R8基、又は−CONR7R8基(−NR7R8基および−CONR7R8基におけるR7およびR8は前記態様[1]中の定義と同じであり)を表わし;
下記部分構造式(II’):
より好ましくは、前記態様[1−8]の前記式(I−a)[式(I−a)中、q、Z、R2、R3、R4、R5の定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;pは0〜2の整数を表わし;R1は各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基、−CONR7AR8A基、または−NR7AR8A基(−NR7AR8A基および−CONR7AR8A基におけるR7AおよびR8Aは前記態様[1−1−2]中における、R7AおよびR8Aの定義と同じであり)を表わし;
下記部分構造式(II’):
若しくは、より好ましくは、前記態様[1−8]の前記式(I−a)[式(I−a)中、p、q、Z、R2、R3、R4、R5、R6および部分構造式(II’)で表わされる環A’の定義は前記態様[1−8−3]中の定義と同じであり;R1は各々独立して、ヒドロキシC1〜6アルキル基、および前記態様[1−8−3]中の定義と同じであり)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
さらに好ましくは、前記態様[1−8]の前記式(I−a)[式(I−a)中、q、Z、R2、R3、R4、R5の定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;pは1〜2の整数を表わし;R1は各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基を表わし;
下記部分構造式(II’):
若しくは、さらに好ましくは、前記態様[1−8]の前記式(I−a)[式(I−a)中、q、Z、R2、R3、R4、R5、R6および部分構造式(II’)で表わされる環A’の定義は前記態様[1−8−4]中の定義と同じであり;pは0〜2の整数を表わし;R1は各々独立して、ヒドロキシC1〜6アルキル基、および前記態様[1−8−4]中の定義と同じであり]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
特に好ましくは、前記態様[1−8]の前記式(I−a)[式(I−a)中、q、Z、R2、R3、R4、R5の定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;pは1〜2の整数を表わし;R1は各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、またはC1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基を表わし、より具体的には、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ビニル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エトキシエチル基等を表わし;
下記部分構造式(II’):
若しくは、特に好ましくは、前記態様[1−8]の前記式(I−a)[式(I−a)中、q、Z、R2、R3、R4、R5、R6および部分構造式(II’)で表わされる環A’の定義は前記態様[1−8−5]中の定義と同じであり;pは0〜2の整数を表わし;R1は各々独立して、ヒドロキシC1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基、および前記態様[1−8−5]中の定義と同じであり、より具体的には、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、シクロプロピル基、ビニル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、1−ヒドロキシエチル基、エトキシエチル基、アセチル基等を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より特に好ましくは、前記態様[1−8]の前記式(I−a)[式(I−a)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、環A’の定義は前記態様[1−8−5−2]中の定義と同じであり;前記p、R1、環A’の定義を組み合わせた具体的な環A’基が、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−エチルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−ビニルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4,5−ジメチルチアゾール−2−イル基、4−tert−ブチルチアゾール−2−イル基、4−シアノチアゾール−2−イル基、4−メチルチアゾール−2−イル基、5−(2−エトキシエチル)−4−メチルチアゾール−2−イル基、5−クロロ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、5−シクロプロピル−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、5−シクロプロピル−4−メチルチアゾール−2−イル基、5−ブロモ−4−メチルチアゾール−2−イル基、5−メチルチアゾール−2−イル基、チアゾール−2−イル基、2,5−ジメチル−チアゾール−4−イル基、2−メチルチアゾール−4−イル基、5−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチルチアゾール−4−イル基、5−アセチル−2−メチルチアゾール−4−イル基、5−ブロモ−2−メチルチアゾール−4−イル基、チアゾール−4−イル基、3−イソプロピル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル基、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル基、5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル基、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
前記態様[1]の前記式(I)の化合物において、好ましい化合物は、下記式(I−a):
好ましくは、前記態様[1−8a]の前記式(I−a)[式(I−a)中、R3は前記態様[1−3]中の定義と同じであり;R4は前記態様[1−4]中の定義と同じであり;Z、およびR5は前記態様[1−5]中の定義と同じであり;qは前記態様[1−7]中の定義と同じであり;p、R1、R6および部分構造式(II’)で表わされる環A’は前記態様[1−8−2]中の定義と同じであり;R2はC1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、またはC1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より好ましくは、前記態様[1−8a]の前記式(I−a)[式(I−a)中、R3は前記態様[1−3−2]中の定義と同じであり;R4は前記態様[1−4−2]中の定義と同じであり;Z、およびR5は前記態様[1−5−2]中の定義と同じであり;qは前記態様[1−7−2]中の定義と同じであり;p、R1、R6および部分構造式(II’)で表わされる環A’ は前記態様[1−8−3−2]中の定義と同じであり;R2はC1〜6アルキル基、またはハロゲン化C1〜6アルキル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
さらに好ましくは、前記態様[1−8a]の前記式(I−a)[式(I−a)中、R3は前記態様[1−3−3]中の定義と同じであり;R4は前記態様[1−4−3]中の定義と同じであり;Z、およびR5は前記態様[1−5−3]中の定義と同じであり;qは前記態様[1−7−3]中の定義と同じであり;p、R1、R6および部分構造式(II’)で表わされる環A’ は前記態様[1−8−4−2]中の定義と同じであり;R2はC1〜6アルキル基を表す]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
特に好ましくは、前記態様[1−8a]の前記式(I−a)[式(I−a)中、R3は前記態様[1−3−4]中の定義と同じであり;Z、およびR5は前記態様[1−5−4]中の定義と同じであり;qは前記態様[1−7−4]中の定義と同じであり;p、R1、R6および部分構造式(II’)で表わされる環A’ は前記態様[1−8−5−2]中の定義と同じであり;R2はC1〜6アルキル基を表し、より具体的にはメチル基等を表し;R4はC6〜14アリール基、または3〜14員非芳香族複素環基を表す(R4における、当該C6〜14アリール基、および3〜14員非芳香族複素環基はそれぞれ、ハロゲン原子、C1〜6アルコキシル基、およびC1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基から選ばれる基で1〜2個置換されていてもよく)、具体的にはR4はフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、ピロリジニル、2−フルオロピロリジニル、3−フルオロピロリジニル、2−メトキシピロリジニル、3−メトキシピロリジニル、2−メトキシメチルピロリジニル、3−メトキシメチルピロリジニル等を表わし、好ましくは、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2−メトキシフェニル、ピロリジニル、2−メトキシメチルピロリジニルを表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より特に好ましくは、前記態様[1−8a]の前記式(I−a)[式(I−a)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、環A’の定義は前記態様[1−8a−5]中の定義と同じであり;前記p、R1、環A’の定義を組み合わせた具体的な環A’基が、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−エチルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−ビニルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4,5−ジメチルチアゾール−2−イル基、4−tert−ブチルチアゾール−2−イル基、4−シアノチアゾール−2−イル基、4−メチルチアゾール−2−イル基、5−(2−エトキシエチル)−4−メチルチアゾール−2−イル基、5−クロロ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、5−シクロプロピル−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、5−シクロプロピル−4−メチルチアゾール−2−イル基、5−ブロモ−4−メチルチアゾール−2−イル基、5−メチルチアゾール−2−イル基、チアゾール−2−イル基、2,5−ジメチル−チアゾール−4−イル基、2−メチルチアゾール−4−イル基、5−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチルチアゾール−4−イル基、5−アセチル−2−メチルチアゾール−4−イル基、5−ブロモ−2−メチルチアゾール−4−イル基、チアゾール−4−イル基、3−イソプロピル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル基、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル基、5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル基、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
前記態様[1]の前記式(I)の化合物において、好ましい化合物は、下記式(I−b):
下記部分構造式(II’):
好ましくは、前記態様[1−9]の前記式(I−b)[式(I−b)中、Z、R2、R3、R4、R5の定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;pは0〜2の整数を表わし;qは0〜3の整数を表わし;R1は各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルコキシルカルボニル基、ヒドロキシC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基、−NR7R8基、又は−CONR7R8基(−NR7R8基および−CONR7R8基におけるR7およびR8は前記態様[1]中の定義と同じであり)を表わし;
下記部分構造式(II’):
より好ましくは、前記態様[1−9]の前記式(I−b)[式(I−b)中、Z、R2、R3、R4、R5の定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;pは0〜2の整数を表わし;qは0〜2の整数を表わし;R1は各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基、−CONR7AR8A基、または−NR7AR8A基(−NR7AR8A基および−CONR7AR8A基におけるR7AおよびR8Aは前記態様[1−1−2]中における、R7AおよびR8Aの定義と同じであり)を表わし;
下記部分構造式(II’):
さらに好ましくは、前記態様[1−9]の前記式(I−b)[式(I−b)中、Z、R2、R3、R4、R5の定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;pは1〜2の整数を表わし;qは0〜2の整数を表わし;R1は各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルチオ基、またはC1〜6アルキルスルホニル基を表わし;
下記部分構造式(II’):
若しくは、さらに好ましくは、前記態様[1−9]の前記式(I−b)[式(I−b)中、q、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、および部分構造式(II’)で表わされる環A’の定義は前記態様[1−9−4]中の定義と同じであり;pは0〜2の整数を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
特に好ましくは、前記態様[1−9]の前記式(I−b)[式(I−b)中、Z、R2、R3、R4、R5の定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;pは1〜2の整数を表わし;qは0〜1の整数を表わし;R1は各々独立して、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、またはハロゲン化C1〜6アルキル基を表わし、より具体的には、塩素、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等を表わし;
下記部分構造式(II’):
若しくは、特に好ましくは、前記態様[1−9]の前記式(I−b)[(式(I−b)中、q、Z、R1、R2、R3、R4、およびR5の定義は前記態様[1−9−5]中の定義と同じであり;pは0〜2の整数を表わし;下記部分構造式(II’):
より特に好ましくは、前記態様[1−9]の前記式(I−b)[式(I−b)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、環A’の定義は前記態様[1−9−5−2]中の定義と同じであり;前記p、R1、環A’の定義を組み合わせた具体的な環A’基が、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4−エチルチアゾール−2−イル基、4−メチルチアゾール−2−イル基、5−クロロ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
前記態様[1]の前記式(I)の化合物において、好ましい化合物は、下記式(I−b):
好ましくは、前記態様[1−9a]の前記式(I−b)[式(I−b)中、R3は前記態様[1−3]中の定義と同じであり;R4は前記態様[1−4]中の定義と同じであり;Z、およびR5は前記態様[1−5]中の定義と同じであり;qは前記態様[1−7]中の定義と同じであり;p、R1、R6および部分構造式(II’)で表わされる環A’は前記態様[1−9−2]中の定義と同じであり;R2はC1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、またはC1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より好ましくは、前記態様[1−9a]の前記式(I−b)[式(I−b)中、R3は前記態様[1−3−2]中の定義と同じであり;R4は前記態様[1−4−2]中の定義と同じであり;Z、およびR5は前記態様[1−5−2]中の定義と同じであり;qは前記態様[1−7−2]中の定義と同じであり;p、R1、R6および部分構造式(II’)で表わされる環A’ は前記態様[1−9−3]中の定義と同じであり;R2はC1〜6アルキル基、またはハロゲン化C1〜6アルキル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
さらに好ましくは、前記態様[1−9a]の前記式(I−b)[式(I−b)中、R3は前記態様[1−3−3]中の定義と同じであり;R4は前記態様[1−4−3]中の定義と同じであり;Z、およびR5は前記態様[1−5−3]中の定義と同じであり;qは前記態様[1−7−3]中の定義と同じであり;p、R1、R6および部分構造式(II’)で表わされる環A’ は前記態様[1−9−4−2]中の定義と同じであり;R2はC1〜6アルキル基を表す]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
特に好ましくは、前記態様[1−9a]の前記式(I−b)[式(I−b)中、R3は前記態様[1−3−4]中の定義と同じであり;Z、およびR5は前記態様[1−5−4]中の定義と同じであり;qは前記態様[1−7−4]中の定義と同じであり;p、R1、R6および部分構造式(II’)で表わされる環A’ は前記態様[1−9−5−2]中の定義と同じであり;R2はC1〜6アルキル基を表し、より具体的にはメチル基等を表し;R4はC6〜14アリール基、または3〜14員非芳香族複素環基を表す(R4における、当該C6〜14アリール基、および3〜14員非芳香族複素環基はそれぞれ、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基およびC1〜6アルコキシル基から選ばれる基で1〜2個置換されていてもよく)、具体的にはR4はフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2,5−ジメチルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、3,5−ジメチルフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、ピロリジニル、2−フルオロピロリジニル、3−フルオロピロリジニル、2−メトキシピロリジニル、3−メトキシピロリジニル、2−メチルピロリジニル、3−メチルピロリジニル、モルホリニル、2−メチルモルホリニル、3−メチルモルホリニル、2,6−ジメチルモルホリニル、3,5−ジメチルモルホリニル等を表わし、好ましくは、フェニル、3−フルオロフェニル、2−メトキシフェニル、ピロリジニル、3−フルオロピロリジニル、2−メチルピロリジニル、2,6−ジメチルモルホリニルを表す]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より特に好ましくは、前記態様[1−9a]の前記式(I−b)[式(I−b)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、環A’の定義は前記態様[1−9a−5]中の定義と同じであり;前記p、R1、環A’の定義を組み合わせた具体的な環A’基が、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4−エチルチアゾール−2−イル基、4−メチルチアゾール−2−イル基、5−クロロ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基を表す]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
前記態様[1]の前記式(I)の化合物において、好ましい化合物は、下記式(I−c):
下記部分構造式(II’’):
好ましくは、前記態様[1−10]の前記式(I−c)[式(I−c)中、q、Z、R2、R3、R4、R5の定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;pは0〜4の整数を表わし;R1は各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルコキシルカルボニル基、ヒドロキシC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基、−NR7R8基、又は−CONR7R8基(−NR7R8基および−CONR7R8基におけるR7およびR8は前記態様[1]中の定義と同じであり)を表わし;
下記部分構造式(II’’):
若しくは、好ましくは、前記態様[1−10]の前記式(I−c)[式(I−c)中、p、Z、R1、R2、R3、R4、R5、および部分構造式(II’’)で表わされる環A’’の定義は前記態様[1−10−2]中の定義と同じであり;qは0〜3の整数を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より好ましくは、前記態様[1−10]の前記式(I−c)[(式(I−c)中、q、Z、R2、R3、R4、R5の定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;pは0〜3の整数を表わし;R1は各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基、−CONR7AR8A基、または−NR7AR8A基(−NR7AR8A基および−CONR7AR8A基におけるR7AおよびR8Aは前記態様[1−1−2]中における、R7AおよびR8Aの定義と同じであり)を表わし;
下記部分構造式(II’’):
若しくは、より好ましくは、前記態様[1−10]の前記式(I−c)[(式(I−c)中、p、Z、R1、R2、R3、R4、R5、および部分構造式(II’’)で表わされる環A’’の定義は前記態様[1−10−3]中の定義と同じであり;qは0〜2の整数を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
さらに好ましくは、前記態様[1−10]の前記式(I−c)[式(I−c)中、q、Z、R2、R3、R4、R5の定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;pは1〜3の整数を表わし;R1は各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルチオ基、またはC1〜6アルキルスルホニル基を表わし;
下記部分構造式(II’’):
若しくは、さらに好ましくは、前記態様[1−10]の前記式(I−c)[(式(I−c)中、Z、R1、R2、R3、R4、R5および部分構造式(II’’)で表わされる環A’’の定義は前記態様[1−10−4]中の定義と同じであり;pは0〜3の整数を表わし;qは0〜1の整数を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
特に好ましくは、前記態様[1−10]の前記式(I−c)[式(I−c)中、q、Z、R2、R3、R4、R5の定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;pは1〜2の整数を表わし;R1は各々独立して、C1〜6アルキル基、またはC1〜6アルコキシル基を表わし、より具体的には、メチル基、メトキシ基等を表わす;
下記部分構造式(II’’):
若しくは、特に好ましくは、前記態様[1−10]の前記式(I−c)[式(I−c)中、Z、R2、R3、R4、R5、R5および部分構造式(II’’)で表わされる環A’’の定義はの定義は前記態様[1−10−5]中の定義と同じであり;pは0〜3の整数を表わし;qは0〜1の整数を表わし;R1は各々独立して、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、シアノ基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、またはC1〜6アルコキシル基を表わし、より具体的には、フッ素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基等を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より特に好ましくは、前記態様[1−10]の前記式(I−c)[式(I−c)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R4、R5、環A’ ’の定義は前記態様[1−10−5−2]中の定義と同じであり;前記p、R1、環A’ ’の定義を組み合わせた具体的な環A’ ’基が、4−メチルピリミジン−2−イル基、3−シアノ−ピリジン−2−イル基、3−メチルピリジン−2−イル基、4−フルオロピリジン−2−イル基、4−メチルピリジン−2−イル基、4−メトキシ−ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、6−シアノ−ピリジン−2−イル基、6−メチルピリジン−2−イル基、6−メトキシピリジン−2−イル基、3,6−ジメチルピラジン−2−イル基、6−メチルピラジン−2−イル基を表す]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
前記態様[1]の前記式(I)の化合物において、好ましい化合物は、下記式(I−c):
好ましくは、前記態様[1−10a]の前記式(I−c)[式(I−c)中、R3は前記態様[1−3]中の定義と同じであり;R4は前記態様[1−4]中の定義と同じであり;Z、およびR5は前記態様[1−5]中の定義と同じであり;qは前記態様[1−7]中の定義と同じであり;p、R1、および部分構造式(II’’)で表わされる環A’ ’は前記態様[1−10−2−2]中の定義と同じであり;R2はC1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、またはC1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より好ましくは、前記態様[1−10a]の前記式(I−c)[式(I−c)中、R3は前記態様[1−3−2]中の定義と同じであり;R4は前記態様[1−4−2]中の定義と同じであり;Z、およびR5は前記態様[1−5−2]中の定義と同じであり;qは前記態様[1−7−2]中の定義と同じであり;p、R1、および部分構造式(II’’)で表わされる環A’ ’ は前記態様[1−10−3−2]中の定義と同じであり;R2はC1〜6アルキル基、またはハロゲン化C1〜6アルキル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
さらに好ましくは、前記態様[1−10a]の前記式(I−c)[式(I−c)中、R3は前記態様[1−3−3]中の定義と同じであり;R4は前記態様[1−4−3]中の定義と同じであり;Z、およびR5は前記態様[1−5−3]中の定義と同じであり;qは前記態様[1−7−3]中の定義と同じであり;p、R1、および部分構造式(II’’)で表わされる環A’ ’ は前記態様[1−10−4−2]中の定義と同じであり;R2はC1〜6アルキル基を表す]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
特に好ましくは、前記態様[1−10a]の前記式(I−c)[式(I−c)中、R3は前記態様[1−3−4]中の定義と同じであり;Z、およびR5は前記態様[1−5−4]中の定義と同じであり;qは前記態様[1−7−4]中の定義と同じであり;p、R1、および部分構造式(II’’)で表わされる環A’ ’ は前記態様[1−10−5−2]中の定義と同じであり;R2はC1〜6アルキル基を表し、より具体的にはメチル基等を表し;R4はC6〜14アリール基、または3〜14員非芳香族複素環基を表す(R4における、当該C6〜14アリール基、および3〜14員非芳香族複素環基はそれぞれ、ハロゲン原子で1〜2個置換されていてもよく)、具体的にはR4はフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、ピロリジニル、2−フルオロピロリジニル、3−フルオロピロリジニル等を表わし、好ましくは、フェニル、3−フルオロフェニル、ピロリジニルを表す]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より特に好ましくは、前記態様[1−10a]の前記式(I−c)[式(I−c)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R4、R5、環A’ ’の定義は前記態様[1−10a−5]中の定義と同じであり;前記p、R1、環A’ ’の定義を組み合わせた具体的な環A’ ’基が、4−メチルピリミジン−2−イル基、3−シアノ−ピリジン−2−イル基、3−メチルピリジン−2−イル基、4−フルオロピリジン−2−イル基、4−メチルピリジン−2−イル基、4−メトキシ−ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、6−シアノ−ピリジン−2−イル基、6−メチルピリジン−2−イル基、6−メトキシピリジン−2−イル基、3,6−ジメチルピラジン−2−イル基、6−メチルピラジン−2−イル基を表す]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
前記態様[1]の前記式(I)の化合物において、好ましい化合物は、下記式(I−d):
下記部分構造式(II’’):
好ましくは、前記態様[1−11]の前記式(I−d)[(式(I−d)中、Z、R2、R3、R4、R5の定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;pは0〜4の整数を表わし;qは0〜3の整数を表わし;R1は各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルコキシルカルボニル基、ヒドロキシC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基、−NR7R8基、又は−CONR7R8基(−NR7R8基および−CONR7R8基におけるR7およびR8は前記態様[1]中の定義と同じであり)を表わし;
下記部分構造式(II’’):
より好ましくは、前記態様[1−11]の前記式(I−d)[(式(I−d)中、Z、R2、R3、R4、R5の定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;pは0〜3の整数を表わし;qは0〜2の整数を表わし;R1は各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基、−CONR7AR8A基、または−NR7AR8A基(−NR7AR8A基および−CONR7AR8A基におけるR7AおよびR8Aは前記態様[1−1−2]中における、R7AおよびR8Aの定義と同じであり)を表わし;
下記部分構造式(II’’):
さらに好ましくは、前記態様[1−11]の前記式(I−d)[(式(I−d)中、Z、R2、R3、R4、R5の定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;pは1〜3の整数を表わし;qは0〜2の整数を表わし;R1は各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルチオ基、またはC1〜6アルキルスルホニル基を表わし;
下記部分構造式(II’’):
若しくは、さらに好ましくは、前記態様[1−11]の前記式(I−d)[(式(I−d)中、Z、R1、R2、R3、R4、R5、および部分構造式(II’’)で表わされる環A’’の定義は前記態様[1−11−4]中の定義と同じであり;pは0〜3の整数を表わし;qは0〜1の整数を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
特に好ましくは、前記態様[1−11]の前記式(I−d)[式(I−d)中、Z、R2、R3、R4、R5の定義は前記態様[1]中の定義と同じであり;pは1〜3の整数を表わし;qは0〜1の整数を表わし;R1は各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、またはC1〜6アルコキシル基を表わし、より具体的には、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基等を表わし;
下記部分構造式(II’’):
若しくは、特に好ましくは、前記態様[1−11]の前記式(I−d)[(式(I−d)中、Z、R1、R2、R3、R4、R5、および部分構造式(II’’)で表わされる環A’’の定義は前記態様[1−11−4]中の定義と同じであり;pは0〜3の整数を表わし;qは0〜1の整数を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より特に好ましくは、前記態様[1−11]の前記式(I−d)[式(I−d)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R4、R5、環A’ ’の定義は前記態様[1−11−5−2]中の定義と同じであり;前記p、R1、環A’ ’の定義を組み合わせた具体的な環A’ ’基が、4,6−ジメチルピリミジン−2−イル基、4−メチルピリミジン−2−イル基、2,5,6−トリメチルピリミジン−4−イル基、2,5−ジメチルピリミジン−4−イル基、2,6−ジメチルピリミジン−4−イル基、2,6−ジメトキシピリミジン−4−イル基、2−メチルピリミジン−4−イル基、2−メトキシピリミジン−4−イル基、5,6−ジメチルピリミジン−4−イル基、5−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル基、5−クロロピリミジン−4−イル基、5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル基、5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル基、5−フルオロ−6−メチルピリミジン−4−イル基、5−メチルピリミジン−4−イル基、5−メトキシピリミジン−4−イル基、6−メチルピリミジン−4−イル基、6−メトキシ−5−メチルピリミジン−4−イル基、4−メチルピリダジン−3−イル基、5−メチルピリダジン−3−イル基、6−メチルピリダジン−3−イル基、ピリダジン−3−イル基、3−シアノピリジン−2−イル基、3−メトキシピリジン−2−イル基、4,6−ジメチルピリジン−2−イル基、4−フルオロピリジン−2−イル基、4−メチルピリジン−2−イル基、4−メトキシピリジン−2−イル基、5−シアノピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル基、6−メチルピリジン−2−イル基、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル基、3−メチルピラジン−2−イル基、3−メトキシピラジン−2−イル基、5−メチルピラジン−2−イル基、6−メチルピラジン−2−イル基、6−メトキシピラジン−2−イル基、を表す]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
前記態様[1]の前記式(I)の化合物において、好ましい化合物は、下記式(I−d):
好ましくは、前記態様[1−11a]の前記式(I−d)[式(I−d)中、R3は前記態様[1−3]中の定義と同じであり;R4は前記態様[1−4]中の定義と同じであり;Z、およびR5は前記態様[1−5]中の定義と同じであり;qは前記態様[1−7]中の定義と同じであり;p、R1、および部分構造式(II’’)で表わされる環A’ ’は前記態様[1−11−2]中の定義と同じであり;R2はC1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、またはC1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より好ましくは、前記態様[1−11a]の前記式(I−d)[式(I−d)中、R3は前記態様[1−3−2]中の定義と同じであり;R4は前記態様[1−4−2]中の定義と同じであり;Z、およびR5は前記態様[1−5−2]中の定義と同じであり;qは前記態様[1−7−2]中の定義と同じであり;p、R1、および部分構造式(II’’)で表わされる環A’ ’ は前記態様[1−11−3]中の定義と同じであり;R2はC1〜6アルキル基、またはハロゲン化C1〜6アルキル基を表わす]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
さらに好ましくは、前記態様[1−11a]の前記式(I−d)[式(I−d)中、R3は前記態様[1−3−3]中の定義と同じであり;R4は前記態様[1−4−3]中の定義と同じであり;Z、およびR5は前記態様[1−5−3]中の定義と同じであり;qは前記態様[1−7−3]中の定義と同じであり;p、R1、および部分構造式(II’’)で表わされる環A’ ’ は前記態様[1−11−4−2]中の定義と同じであり;R2はC1〜6アルキル基を表す]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
特に好ましくは、前記態様[1−11a]の前記式(I−d)[式(I−d)中、R3は前記態様[1−3−4]中の定義と同じであり;Z、およびR5は前記態様[1−5−4]中の定義と同じであり;qは前記態様[1−7−4]中の定義と同じであり;p、R1、および部分構造式(II’’)で表わされる環A’ ’ は前記態様[1−11−5−2]中の定義と同じであり;R2はC1〜6アルキル基を表し、より具体的にはメチル基等を表し;R4はC6〜14アリール基、3〜14員非芳香族複素環基、または5〜7員単環式ヘテロアリール基を表す(R4における、当該C6〜14アリール基、3〜14員非芳香族複素環基、および5〜7員単環式ヘテロアリール基はそれぞれ、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、で1〜2個置換されていてもよく)、具体的にはR4はフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2,5−ジメチルフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、ピロリジニル、2−フルオロピロリジニル、3−フルオロピロリジニル、2−メチルピロリジニル、3−メチルピロリジニル、2−トリフルオロメチルピロリジニル、3−トリフルオロメチルピロリジニル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、2−ピリジニル等を表わし、好ましくは、フェニル、2−メチルフェニル、4−フルオロフェニル、ピロリジニル、2−メチルピロリジニル、3−フルオロピロリジニル、2−トリフルオロメチルピロリジニル、3−ピリジニルを表す]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より特に好ましくは、前記態様[1−11a]の前記式(I−d)[式(I−d)中、p、q、Z、R1、R2、R3、R4、R5、環A’ ’の定義は前記態様[1−11a−5]中の定義と同じであり;前記p、R1、環A’ ’の定義を組み合わせた具体的な環A’ ’基が、4,6−ジメチルピリミジン−2−イル基、4−メチルピリミジン−2−イル基、2,5,6−トリメチルピリミジン−4−イル基、2,5−ジメチルピリミジン−4−イル基、2,6−ジメチルピリミジン−4−イル基、2,6−ジメトキシピリミジン−4−イル基、2−メチルピリミジン−4−イル基、2−メトキシピリミジン−4−イル基、5,6−ジメチルピリミジン−4−イル基、5−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル基、5−クロロピリミジン−4−イル基、5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル基、5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル基、5−フルオロ−6−メチルピリミジン−4−イル基、5−メチルピリミジン−4−イル基、5−メトキシピリミジン−4−イル基、6−メチルピリミジン−4−イル基、6−メトキシ−5−メチルピリミジン−4−イル基、4−メチルピリダジン−3−イル基、5−メチルピリダジン−3−イル基、6−メチルピリダジン−3−イル基、ピリダジン−3−イル基、3−シアノピリジン−2−イル基、3−メトキシピリジン−2−イル基、4,6−ジメチルピリジン−2−イル基、4−フルオロピリジン−2−イル基、4−メチルピリジン−2−イル基、4−メトキシピリジン−2−イル基、5−シアノピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル基、6−メチルピリジン−2−イル基、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル基、3−メチルピラジン−2−イル基、3−メトキシピラジン−2−イル基、5−メチルピラジン−2−イル基、6−メチルピラジン−2−イル基、6−メトキシピラジン−2−イル基、を表す]で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
以上、本発明の態様[1−1]〜[1−11a−6]までの各々及びその好ましい態様を、更には置換基の定義を適宜組み合わせることにより、前記態様[1]の前記式(I)で表される化合物の好ましい態様を任意に形成しうる。
本発明の第2の態様は、前記態様[1]の前記式(I)の化合物において、好ましい化合物として、以下に列挙される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物、或いはそれらの光学異性体が例示される。なお、以下に表わされる化合物の名称は、Cambridge Soft Chem BioDraw Ultra12.0.2.1076の化合物名称命名プログラムに従って得られる英語名称に基づくものである。
本発明の第16の態様は、
下記式(I’):
下記部分構造式(II):
好ましくは、前記態様[16]の前記式(I’)[式(I’)中、p、Lの定義は態様[16]中の定義と同じであり;R1は各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルコキシルカルボニル基、ヒドロキシC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシルC2〜6アルケニル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基、−NR7R8基、又は−CONR7R8基(−NR7R8基および−CONR7R8基におけるR7およびR8は前記態様[16]中の定義と同じであり)を表わし;R2は水素原子、C1〜6アルキル基、またはハロゲン化C1〜6アルキル基を表わし;
下記部分構造式(II):
より好ましくは、前記態様[16]の前記式(I’)[式(I’)中、p、Lの定義は態様[16]中の定義と同じであり;R1は各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、ヒドロキシC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシルC2〜6アルケニル基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基、−NR7AR8A基、又は−CONR7AR8A基(−NR7AR8A基および−CONR7AR8A基におけるR7AおよびR8Aは各々独立して、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、ヒドロキシC1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基、ヒドロキシC2〜7アルカノイル基、ハロゲン化C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルスルホニル基、およびハロゲン化C1〜6アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を表わす)を表わし;R2は水素原子、C1〜6アルキル基、またはハロゲン化C1〜6アルキル基を表し;
下記部分構造式(II):
若しくは、より好ましくは、前記態様[16]の前記式(I’)[式(I’)中、p、L、R2、R6、および部分構造式(II)で表わされる環Aの定義は態様[16−1−2]中の定義と同じであり(但し、環Aが式(II−31)の場合、pは1〜3の整数を表わす);R1は各々独立して、C2〜7アルカノイル基、および態様[16−1−2]中の定義と同じである]で表される中間体化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
さらに好ましくは、前記態様[16]の前記式(I’)[式(I’)中、p、Lの定義は態様[16]中の定義と同じであり;R1は各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、ヒドロキシC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシルC2〜6アルケニル基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基、−NR7AR8A基、又は−CONR7AR8A基(−NR7AR8A基および−CONR7AR8A基におけるR7AおよびR8Aは前記態様[16−1−2]中の定義と同じであり)を表わし;R2は水素原子、C1〜6アルキル基、またはハロゲン化C1〜6アルキル基を表わし;
下記部分構造式(II):
若しくは、さらに好ましくは、前記態様[16]の前記式(I’)[式(I’)中、p、L、R2、R6、および部分構造式(II)で表わされる環Aの定義は態様[16−1−3]中の定義と同じであり(但し、環Aが式(II−31)の場合、pは1〜3の整数を表わす);R1は各々独立して、C2〜7アルカノイル基、および態様[16−1−3]中の定義と同じである]で表される中間体化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
特に好ましくは、前記態様[16]の前記式(I’)[式(I’)中、p、Lの定義は態様[16]中の定義と同じであり;R1は各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C1〜6アルコキシル基、C1〜6アルコキシルC1〜6アルキル基、またはC1〜6アルコキシルC2〜6アルケニル基を表わし、より具体的にはR1はフッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ビニル基、メトキシ基、エトキシエチル基、2−エトキシビニル基等を表わし;R2は水素原子、またはC1〜6アルキル基を表し、より具体的にはR2は水素原子、メチル基等を表わし;
下記部分構造式(II):
若しくは、特に好ましくは、前記態様[16]の前記式(I’)[式(I’)中、p、L、R2、R6、および部分構造式(II)で表わされる環Aの定義は態様[16−1−4]中の定義と同じであり(但し、環Aが式(II−31)の場合、pは1〜3の整数を表わす);R1は各々独立して、C2〜7アルカノイル基、および態様[16−1−4]中の定義と同じであり、より具体的にはフッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ビニル基、メトキシ基、エトキシエチル基、2−エトキシビニル基、アセチル基等を表わす]で表される中間体化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より特に好ましくは、前記態様[16]の前記式(I’)[式(I’)中、p、L、R1、R2、R6および環Aは、前記態様[16−1−4−2]中の定義と同じであり、前記p、R1、環Aの定義を組み合わせた具体的な環A基が、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−エチルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−ビニルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4,5−ジメチルチアゾール−2−イル基、4−tert−ブチルチアゾール−2−イル基、4−エチルチアゾール−2−イル基、4−シアノチアゾール−2−イル基、4−メチルチアゾール−2−イル基、4−メチルチアゾール−2−イル基、5−(2−エトキシエチル)−4−メチルチアゾール−2−イル基、5−クロロ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、5−クロロ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、5−シクロプロピル−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、5−シクロプロピル−4−メチルチアゾール−2−イル基、5−ブロモ−4−メチルチアゾール−2−イル基、5−メチルチアゾール−2−イル基、チアゾール−2−イル基、2,5−ジメチル−チアゾール−4−イル基、2−メチルチアゾール−4−イル基、5−アセチル−2−メチルチアゾール−4−イル基、5−ブロモ−2−メチルチアゾール−4−イル基、チアゾール−4−イル基、3−イソプロピル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル基、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル基、5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル基、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル基、5−(2−エトキシビニル)4−メチルチアゾール−2−イル基、4−メチルピリミジン−2−イル基、4,6−ジメチルピリミジン−2−イル基、4−メチルピリミジン−2−イル基、2,5,6−トリメチルピリミジン−4−イル基、2,5−ジメチルピリミジン−4−イル基、2,6−ジメチルピリミジン−4−イル基、2,6−ジメトキシピリミジン−4−イル基、2−メチルピリミジン−4−イル基、2−メトキシピリミジン−4−イル基、5,6−ジメチルピリミジン−4−イル基、5−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル基、5−クロロピリミジン−4−イル基、5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル基、5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル基、5−フルオロ−6−メチルピリミジン−4−イル基、5−メチルピリミジン−4−イル基、5−メトキシピリミジン−4−イル基、6−メチルピリミジン−4−イル基、6−メトキシ−5−メチルピリミジン−4−イル基、4−メチルピリダジン−3−イル基、5−メチルピリダジン−3−イル基、6−メチルピリダジン−3−イル基、ピリダジン−3−イル基、3−シアノピリジン−2−イル基、3−シアノ−ピリジン−2−イル基、3−メチルピリジン−2−イル基、3−メトキシピリジン−2−イル基、4,6−ジメチルピリジン−2−イル基、4−フルオロピリジン−2−イル基、4−メチルピリジン−2−イル基、4−メチルピリジン−2−イル基、4−メトキシピリジン−2−イル基、4−メトキシ−ピリジン−2−イル基、5−シアノピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル基、6−シアノ−ピリジン−2−イル基、6−メチルピリジン−2−イル基、6−メトキシピリジン−2−イル基、3,6−ジメチルピラジン−2−イル基、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル基、3−メチルピラジン−2−イル基、3−メトキシピラジン−2−イル基、5−メチルピラジン−2−イル基、6−メチルピラジン−2−イル基、6−メトキシピラジン−2−イル基を表わす]で表される中間体化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
下記式(I’−a):
下記部分構造式(II’):
好ましくは、前記態様[16−2]の前記式(I’−a)[式(I’−a)中、p、L、R1、R2の定義は前記態様[16−1]中の定義と同じであり;
下記部分構造式(II’):
より好ましくは、前記態様[16−2]の前記式(I’−a)[式(I’−a)中、p、L、R1、R2の定義は前記態様[16−1−2−2]中の定義と同じであり;
下記部分構造式(II’):
さらに好ましくは、前記態様[16−2]の前記式(I’−a)[式(I’−a)中、p、L、R1、R2の定義は前記態様[16−1−3−2]中の定義と同じであり;
下記部分構造式(II’):
特に好ましくは、前記態様[16−2]の前記式(I’−a)[式(I’−a)中、p、L、R1、R2の定義は前記態様[16−1−4−2]中の定義と同じであり;
下記部分構造式(II’):
より特に好ましくは、前記態様[16−2]の前記式(I’−a)[式(I’−a)中、p、L、R1、R2、R6および環A’の定義は前記態様[16−2−5]中の定義と同じであり、前記p、R1、環A’の定義を組み合わせた具体的な環A’基が、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−エチルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−ビニルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル基、4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、4,5−ジメチルチアゾール−2−イル基、4−tert−ブチルチアゾール−2−イル基、4−エチルチアゾール−2−イル基、4−シアノチアゾール−2−イル基、4−メチルチアゾール−2−イル基、4−メチルチアゾール−2−イル基、5−(2−エトキシエチル)−4−メチルチアゾール−2−イル基、5−クロロ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、5−シクロプロピル−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル基、5−シクロプロピル−4−メチルチアゾール−2−イル基、5−ブロモ−4−メチルチアゾール−2−イル基、5−メチルチアゾール−2−イル基、チアゾール−2−イル基、2,5−ジメチル−チアゾール−4−イル基、2−メチルチアゾール−4−イル基、5−アセチル−2−メチルチアゾール−4−イル基、5−ブロモ−2−メチルチアゾール−4−イル基、チアゾール−4−イル基、3−イソプロピル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル基、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル基、5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル基、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル基、5−(2−エトキシビニル)4−メチルチアゾール−2−イル基を表わす]で表される中間体化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
下記式(I’−b):
下記部分構造式(II’’):
好ましくは、前記態様[16−3]の前記式(I’−b)[式(I’−b)中、p、L、R1、R2の定義は前記態様[16−1]中の定義と同じであり;部分構造式(II’’)で表わされる環A’’ の定義は前記態様[16−3]中の定義と同じであり(但し、環A’’が式(II−31)の場合、pは1〜3の整数を表わす)]で表される中間体化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
より好ましくは、前記態様[16−3]の前記式(I’−b)[式(I’−b)中、p、L、R1、R2の定義は前記態様[16−1−2−2]中の定義と同じであり;部分構造式(II’’)で表わされる環A’’ の定義は前記態様[16−3]中の定義と同じであり(但し、環A’’が式(II−31)の場合、pは1〜3の整数を表わす)]で表される中間体化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
さらに好ましくは、前記態様[16−3]の前記式(I’−b)[式(I’−b)中、p、L、R1、R2の定義は前記態様[16−1−3−2]中の定義と同じであり;
下記部分構造式(II’’):
特にに好ましくは、前記態様[16−3]の前記式(I’−b)[式(I’−b)中、p、L、R1、R2の定義は前記態様[16−1−4−2]中の定義と同じであり;
下記部分構造式(II’’):
より特に好ましくは、前記態様[16−3]の前記式(I’−b)[式(I’−b)中、p、L、R1、R2、および環A’’の定義は前記態様[16−3−5]中の定義と同じであり、前記p、R1、環A’’の定義を組み合わせた具体的な環A’’基が、4,6−ジメチルピリミジン−2−イル基、4−メチルピリミジン−2−イル基、2,5,6−トリメチルピリミジン−4−イル基、2,5−ジメチルピリミジン−4−イル基、2,6−ジメチルピリミジン−4−イル基、2,6−ジメトキシピリミジン−4−イル基、2−メチルピリミジン−4−イル基、2−メトキシピリミジン−4−イル基、5,6−ジメチルピリミジン−4−イル基、5−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル基、5−クロロピリミジン−4−イル基、5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル基、5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル基、5−フルオロ−6−メチルピリミジン−4−イル基、5−メチルピリミジン−4−イル基、5−メトキシピリミジン−4−イル基、6−メチルピリミジン−4−イル基、6−メトキシ−5−メチルピリミジン−4−イル基、4−メチルピリダジン−3−イル基、5−メチルピリダジン−3−イル基、6−メチルピリダジン−3−イル基、ピリダジン−3−イル基、3−シアノ−ピリジン−2−イル基、3−メチルピリジン−2−イル基、3−メトキシピリジン−2−イル基、4,6−ジメチルピリジン−2−イル基、4−フルオロピリジン−2−イル基、4−メチルピリジン−2−イル基、4−メトキシピリジン−2−イル基、5−シアノピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル基、6−シアノ−ピリジン−2−イル基、6−メチルピリジン−2−イル基、6−メトキシピリジン−2−イル基、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル基、3−メチルピラジン−2−イル基、3−メトキシピラジン−2−イル基、5−メチルピラジン−2−イル基、6−メチルピラジン−2−イル基、6−メチルピラジン−2−イル基、6−メトキシピラジン−2−イル基を表わす]で表される中間体化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
本発明の第17の態様は、前記態様[16]の前記式(I’)の化合物、前記態様[16−2]の前記式(I’−a)の化合物、または前記態様[16−3]の前記式(I’−b)の化合物において、好ましい中間体化合物として、以下に列挙される中間体化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物が例示される。例示される中間体化合物は、化合物名に対応する実施例番号おける工程にて得られる。例えば、実施例番号1.1−2の場合、(実施例1.1)<工程2>にて対応する中間体化合物が得られる事を意味する。なお、以下に表わされる化合物の名称は、Cambridge Soft Chem BioDraw Ultra12.0.2.1076の化合物名称命名プログラムに従って得られる英語名称に基づくものである。
(2)本発明の化合物に水酸基(−OH)が置換している場合:そのアルカノイルオキシもしくはエーテル、即ち、該水酸基(−OH)の水素原子が「C2〜7アルカノイル基」もしくは「C2〜7アルカノイルオキシメチル基」で置換されている化合物。
(3)本発明の化合物にアミノ基(−NH2もしくは−NHR’(式中、R’≠H))が置換している場合:そのアミド、即ち、該アミノ基(−NH2もしくは−NHR’(式中、R’≠H))の一方または両方の水素原子が「C2〜7アルカノイル基」で置換されている化合物。
以下に、本発明の式(I)で表される化合物の製造方法について説明する。本発明化合物である式(I)で表される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物は、市販化合物または市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得ることが出来る化合物を出発原料もしくは合成中間体として、既知の一般的化学的な製造方法を組み合わせることで容易に製造することが可能であり、以下に示す代表的な製造方法に従い製造することができる。また、本発明は以下に説明する製造方法に、何ら限定されるものではない。
また、スルホニル基の中でも、2−ニトロベンゼンスルホニル(Ns)基は、例えば、炭酸カリウムもしくはトリエチルアミン等の塩基性試薬存在下、チオールを反応させる、穏和な条件にて脱保護できる。
式(CA)で表わされるカルボン酸誘導体[L’=OHの場合:カルボン酸、式(CA−1);L’=OMの場合:カルボン酸塩、式(CA−2);L’=Xの場合:酸ハライド、式(CA−3)]の製造方法:
<W=ボロン酸エステルの場合>
式(A−1)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば『ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(The Journal of Organic Chemistry)、60、7508‐2665、1995年』に記載された方法に準じて、ビス(ピナコラート)ジボロン、ビス(ネオペンチルグリコラート)ジボロン等のジボロンエステル存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタンコンプレックスなどのパラジウム触媒の存在下、トリフェニルホスフィン、トリス(tert−ブチル)ホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、酢酸カリウム等の有機または無機塩基存在下または非存在下、またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等存在下または非存在下、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1,4−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(A−2)で表されるボロン酸エステルを製造することができる。
式(A−1)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば『ケミッシェ・ベリヒテ(Chemische Berichte)、42、3090、1909年』に記載された方法に準じて、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド等のグリニャール(Grignard)試薬、または金属マグネシウムの存在下、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート等のトリアルキルボレートを加え、−78℃から室温で反応を行った後、塩酸、硫酸等の酸を加え、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(A−2)で表されるボロン酸を製造することができる。
式(A−1)で表されるボロン酸エステルまたはボロン酸を用い、文献公知の方法、例えば『ケミカル・レビューズ(Chemical Reviews)、108、288‐325、2008年』に記載された方法に準じて、ジフッ化水素カリウム(KHF2)存在下、メタノール、エタノール、水等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(A−2)で表されるトリフルオロボレート塩を製造することができる。
式(A−1)で表されるボロン酸を用い、文献公知の方法、例えば『ジャーナル・オブ・オルガノメタリック ケミストリー(Journal of Organometallic Chemistry)、307(1)、p1−6、1986年』に記載された方法に準じて、N−メチルイミノ二酢酸(MIDA)の存在下、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(A−2)で表されるボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸(MIDA)エステルを製造することができる。
<製造方法A><工程1>で得られた式(A−2)で表わされる化合物と、式(A−3)で表わされるハロゲン化ヘテロアリール誘導体を用い、文献公知の方法、例えば 『実験化学講座 第5版 18 有機化合物の合成 VI −金属を用いる有機合成−、327‐352頁、2004年、丸善』、および『ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、48(20)、p6326‐6339、2005年』に記載された方法に準じて、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(Pd(PPh3)4)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム((dba)3Pd2)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム((dba)2Pd)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)等のパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリス(tert−ブチル)ホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の有機または無機塩基存在下、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン、アセトニトリル(アセトニトリル/水)、ジオキサン(ジオキサン/水)、テトラヒドロフラン(テトラヒドロフラン/水)等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(A−4)で表される化合物を製造することができる。またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等を用いて、同様の方法にて製造することができる。
<RA=C1〜6アルキル基(例えば、メチル、エチル基等)、C6〜14アリール基(例えば、フェニル基等)の場合>
<製造方法A><工程2>で得られた式(A−4)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば『実験化学講座 第4版 22 有機合成IV 酸・アミノ酸・ペプチド、1−43頁、1992年、丸善』などに記載された方法に準じて、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、水およびメタノール、エタノール、2−プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、反応後の後処理工程の違いにより、式(CA−1)もしくは式(CA−2)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造方法A><工程2>で得られた式(A−4)で表される化合物を用い、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を反応させることで、式(CA−1)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造方法A><工程2>で得られた式(A−4)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば『実験化学講座 第4版 26 有機合成VIII 不斉合成・還元・糖・標識化合物、159−266頁、1992年、丸善』等に記載された方法に準じて、パラジウム−炭素(Pd−C)、ラネーニッケル(Raney−Ni)、酸化白金(Pt2O)等の触媒存在下、水素ガス雰囲気下にて、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等の極性溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(CA−1)で表される化合物を製造することができる。
<製造方法A><工程3>で得られた式(CA−2)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば『ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(Journal of the American Chemical Society)、109(24)、p7488−7494、1987年』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在もしくは非存在下、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤と、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(CA−3)で表される化合物を製造することができる。
式(AM−1)および式(AM−2)で表わされるアミンの製造方法:縮合環Bが、イミダゾ[1,2−a]ピリジン環(式(AM−1))もしくは5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン環(式(AM−2))の場合:
式(B−1)で表される化合物、および、式(B−2)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(European Journal of Medicinal Chemistry)、52、p137‐150、2012年』等に記載された方法に準じて、メタノール、エタノール、2−プロパノール等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(B−3)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法B><工程1>で得られた式(B−3)で表わされる化合物を用いて、<製造法A><工程3>に準じる反応を行い、式(B−4)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法B><工程2>で得られた式(B−4)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば『ストラテジック アプリケイションズ オブ ネームド リアクションズ イン オルガニック シンセシズ(Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis)、Elsevier Academic Press、2005、p116−117、Curtius Rearrangement』等に記載された方法に準じて、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)を用いて、トリエチルアミン等の塩基存在下、トルエン、ベンゼン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行った後、メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコールを反応させ、式(B−5)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法B><工程3>で得られた式(B−5)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis 4thEdition) 第4版、2007年、ジョン ウィリー アンド サンズ(John Wiley & Sons)、グリーン(Greene)ら』の成書に記載された方法に準じて、保護基(−COORA)を保護基の種類に応じた方法で反応させることにより、−COORA基が脱保護された、式(AM−1)で表される化合物を製造することができる。
<製造法B><工程4>で得られた式(AM−1)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、48(10)、p3586‐3640、2005年』等に記載された方法に準じて、濃塩酸存在下、酸化白金(Pt2O)等の触媒存在下、水素ガス雰囲気下にて、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等の極性溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(AM−2)で表される化合物を製造することができる。
式(B−1)で表わされる化合物と式(C−1)で表わされる化合物を用いて、<製造法B><工程1>に準じる反応を行い、式(C−2)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法C><工程1>で得られた式(C−2)で表わされる化合物を用いて、<製造法B><工程5>に準じる反応を行い、式(C−3)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法C><工程2>で得られた式(C−3)で表わされる化合物と、N−ブロモスクシンイミド(NBS)を用いて、文献公知の方法、例えば、『ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(Journal of Heterocyclic Chemistry)、39(4)、p733‐735、2002年』等に記載された方法に準じて、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(C−4)で表される化合物を製造することができる。
<製造法C><工程3>で得られた式(C−4)で表わされる化合物と、イソプロピルマグネシウムクロライドを用いて、文献公知の方法、例えば『国際公開2007/121390号パンフレット』等に記載された方法に準じて、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−30℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(C−5)で表される化合物を製造することができる。
<製造法C><工程4>で得られた式(C−5)で表わされる化合物を用いて、<製造法A><工程3>に準じる反応を行い、式(C−6)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法C><工程5>で得られた式(C−6)で表わされる化合物を用いて、<製造法B><工程3>に準じる反応を行い、式(C−7)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法C><工程6>で得られた式(C−7)で表わされる化合物と、式(C−8)で表わされるボラン酸誘導体を用いて、<製造法A><工程2>に準じる反応を行い、式(C−9)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法C><工程7>で得られた式(C−9)で表わされる化合物を用いて、<製造法B><工程4>に準じる反応を行い、式(AM−2)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法C><工程6>で得られた式(C−7)で表わされる化合物を用いて、<製造法B><工程4>に準じる反応を行い、式(AM−3)で表わされる化合物を製造することができる。
式(AM−4)および式(AM−5)で表わされるアミンの製造方法:縮合環Bが、トリアゾロ[1,2−a]ピリジン環(式(AM−4))もしくは5,6,7,8−テトラヒドロトリアゾロ[1,2−a]ピリジン環(式(AM−5))の場合:
式(B−1)で表わされる化合物と、式(D−1)で表わされるチオイソシアネート化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(The Journal of Organic Chemistry)、65(5)、p1566‐1568、2000年』等に記載された方法に準じて、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(D−2)で表される化合物を製造することができる。
<製造法D><工程1>で得られた式(D−2)で表わされる化合物と、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、文献公知の方法、例えば、『シンセシス(Synthesis)、(11)、p1649‐1652、2003年』等に記載された方法に準じて、メタノール、エタノール、2−プロパノール等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(D−3)で表される化合物を製造することができる。
<製造法D><工程2>で得られた式(D−3)で表わされる化合物と、イソアミルニトリルと臭化銅(CuBr2)を用いて、文献公知の方法、例えば、『ジ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(The Journal of Organic Chemistry)、42(14)、p2426‐2431、1977年』等に記載された方法に準じて、アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(D−4)で表される化合物を製造することができる。
<製造法D><工程3>で得られた式(D−4)で表わされる化合物を用いて、<製造法A><工程3>に準じる反応を行い、式(D−5)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法D><工程4>で得られた式(D−5)で表わされる化合物を用いて、<製造法B><工程3>に準じる反応を行い、式(D−6)で表わされる化合物を製造することができる。
<R4=C6〜14アリール基、5〜7員単環式ヘテロアリール基の場合>
<製造法D><工程5>で得られた式(D−6)で表わされる化合物と、式(C−8)で表わされるボラン酸誘導体を用いて、<製造法A><工程2>に準じる反応を行い、式(D−7)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法D><工程5>で得られた式(D−6)で表わされる化合物と、非芳香族複素環化合物(例えば、アジリジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン等の3〜8員環非芳香族複素環化合物)を用いて、無溶媒で外温を約100〜150℃にて反応を行い、式(D−7)で表わされる化合物を製造することができる。
また、<製造法D><工程5>で得られた式(D−6)で表わされる化合物と、非芳香族複素環化合物(例えば、アジリジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン等の3〜8員環非芳香族複素環化合物)を用いて、文献公知の方法、例えば、『オーガニック・シンセシス(Organic Synthesis)、78、p23、2002年』等に記載された方法に準じて、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム((dba)3Pd2)等のPd触媒、および4,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテン(XANTPHOS)等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の有機または無機塩基存在下、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン、アセトニトリル(アセトニトリル/水)、ジオキサン(ジオキサン/水)、テトラヒドロフラン(テトラヒドロフラン/水)等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(D−7)で表される化合物を製造することができる。
<製造法D><工程6>で得られた式(D−7)で表わされる化合物を用いて、<製造法B><工程4>に準じる反応を行い、式(AM−4)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法D><工程6>で得られた式(D−7)で表わされる化合物を用いて、<製造法B><工程5>に準じる反応を行い、式(D−8)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法D><工程8>で得られた式(D−8)で表わされる化合物を用いて、<製造法B><工程4>に準じる反応を行い、式(AM−5)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法D><工程7>で得られた式(AM−4)で表わされる化合物を用いて、<製造法B><工程5>に準じる反応を行い、式(AM−5)で表わされる化合物を製造することができる。
式(B−1)で表わされる化合物と、式(E−1)で表わされる化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー(Journal of Heterocyckic Chemistry)、12(1)、p107−110、1975』等に記載された方法に準じて、塩化メチレン、クロロホルム等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(E−2)で表される化合物を製造することができる。
<製造法E><工程1>で得られた式(E−2)で表わされる化合物と、式(E−3)で表わされる化合物(式(E−3)中、Y=H、OH、ORA、Clである)を用いて、文献公知の方法、例えば、『ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー(Journal of Heterocyckic Chemistry)、12(1)、p107−110、1975』等に記載された方法に準じて、<Y=ORA、H、Clの場合>水酸化ナトリウム、ソディウムメトキサイド等の塩基存在化、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、メタノール、N−メチルピロリドン等から選択される反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(E−4)で表される化合物を製造することができる。<Y=OHの場合>1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、ベンゾトリアゾール−1−イロキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト(BOP試薬)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド(BOP−Cl)、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト(CIP)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)等の縮合剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、0℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(E−4)で表される化合物を製造することができる。
<製造法E><工程2>で得られた式(E−4)で表わされる化合物を用いて、<製造法A><工程3>に準じる反応を行い、式(E−5)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法E><工程3>で得られた式(E−5)で表わされる化合物を用いて、<製造法B><工程3>に準じる反応を行い、式(D−7)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法E><工程2>で得られた式(E−4)で表わされる化合物を用いて、<製造法B><工程5>に準じる反応を行い、式(E−6)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法E><工程5>で得られた式(E−6)で表わされる化合物を用いて、<製造法A><工程3>に準じる反応を行い、式(E−7)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法E><工程6>で得られた式(E−7)で表わされる化合物を用いて、<製造法B><工程3>に準じる反応を行い、式(D−8)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法E><工程3>で得られた式(E−5)で表わされる化合物を用いて、<製造法B><工程5>に準じる反応を行い、式(E−7)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法E><工程4>で得られた式(D−7)で表わされる化合物を用いて、<製造法D><工程8>と同様の反応を行い、式(D−8)で表わされる化合物を製造することができる。
式(AM−6)で表わされるアミンの製造方法:縮合環Bにおける、Z=CR5、R5=ハロゲン原子の場合(但し、R4≠ハロゲン原子)の、イミダゾロ[1,2−a]ピリジン環(AM−6)の合成:
式(B−1)で表わされる化合物と、式(F−1)で表わされる化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『ルシアン・ケミカル・ブレティン(Russian Chemical Bulletin)、54、470、2005年』等に記載された方法に準じて、塩化チオニル存在下、ピリジン溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(F−2)で表される化合物を製造することができる。
<製造法F><工程1>で得られた式(F−2)で表わされる化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『ルシアン・ケミカル・ブレティン(Russian Chemical Bulletin)、54、470、2005年』等に記載された方法に準じて、トリメチルホスファイト存在下、N−メチル−2−ピロリドンを溶媒に用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(F−3)で表される化合物を製造することができる。
<製造法F><工程2>で得られた式(F−3)で表わされる化合物を用いて、<製造法A><工程3>に準じる反応を行い、式(F−4)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法F><工程3>で得られた式(F−4)で表わされる化合物を用いて、<製造法B><工程3>に準じる反応を行い、式(F−5)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造法F><工程4>で得られた式(F−5)で表わされる化合物を用いて、<製造法B><工程4>に準じる反応を行い、式(AM−6)で表わされる化合物を製造することができる。
式(A−4)で表わされるエステルを、<製造方法A>(工程3)に記載の方法にて、カルボン酸塩(CA−2)へ変換した後、式(AM)で表わされるアミンを用いて、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座 第4版 22 有機合成IV 酸・アミノ酸・ペプチド、191−309ページ、1992年、丸善』等に記載された方法に準じて、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタンアミニウム(HATU)等の縮合剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、0℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(I)で表わされる化合物を製造することができる。
式(CA−1)で表わされるカルボン酸と、式(AM)で表わされるアミンを用いて、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座 第4版 22 有機合成IV 酸・アミノ酸・ペプチド、191−309頁、1992年、丸善』等に記載された方法に準じて、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、ベンゾトリアゾール−1−イロキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト(BOP試薬)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド(BOP−Cl)、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト(CIP)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)、ポリリン酸(PPA)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタンアミニウム(HATU)等の縮合剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、0℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(I)で表される化合物を製造することができる。
また、別法として式(CA−1)で表わされるカルボン酸と、式(AM)で表わされるアミンを用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公報第2005/034867号パンフレット』もしくは『バイオオルガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)、14(4)、983−988頁、2004年』等に記載された方法に準じて、ピリジン等の反応に関与しない溶媒中、塩化ホスホリル存在下、0℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(I)で表される化合物を製造することもできる。
式(CA−3)で表わされる酸ハライドと、式(AM)で表わされるアミンを用いて、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座 第4版 22 有機合成IV酸・アミノ酸・ペプチド、144−146頁、1992年、丸善』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(I)で表わされる化合物を同様に製造することができる。
式(I’ ’ ’)で表わされる化合物と、式(C−8)で表わされるボラン酸誘導体を用いて、<製造法A><工程2>に準じる反応を行い、式(I)で表わされる化合物を製造することができる。
式(I’ ’ ’)で表わされる化合物と、非芳香族複素環化合物(例えば、アジリジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン等の3〜8員環非芳香族複素環化合物)を用いて、<製造法D><工程6><R4=3〜14員非芳香族複素環基の場合>に準じる反応を行い、式(I)で表わされる化合物を製造することができる。
式(I)で表わされる化合物の製造方法:式(AM)で表わされるアミンと、式(CA−1−2)、式(CA−2−2)、式(CA−3−2)で表わされるカルボン酸誘導体との縮合反応後に、環A部分に該当するHet間を導入する方法。
式(A−4−2)で表わされるエステルを用いて、<製造法A><工程3>に準じる反応を行い、式(CA−2−2)で表わされるカルボン酸塩へ変換した後、式(AM)で表わされるアミンを用いて、<製造法G><工程1>に準じる反応を行い、式(I’’’−2)で表わされる化合物を製造することができる。
<工程2>
式(CA−1−2)で表わされるカルボン酸と、式(AM)で表わされるアミンを用いて、<製造法G><工程2>に準じる反応を行い、式(I’’’−2)で表わされる化合物を製造することができる。
<工程3>
式(CA−3−2)で表わされる酸ハライドと、式(AM)で表わされるアミンを用いて、<製造法G><工程3>に準じる反応を行い、式(I’’’−2)で表わされる化合物を製造することができる。
<工程4>
<製造法I><工程1>、もしくは<製造法I><工程2>、もしくは<製造法I><工程3>で得られた、式(I’’’−2)で表わされる化合物を用いて、<製造法A><工程1>に準じる反応を行い、式(I’’’−3)で表わされる化合物を製造することができる。
<工程5>
<製造法I><工程4>で得られた、式(I’’’−3)で表わされる化合物と、式(A−3)で表わされる化合物を用いて、<製造法A><工程2>に準じる反応を行い、式(I)で表わされる化合物を製造することができる。
<製造方法I>の式(I’’’−3)で表わされる化合物の別途製造法。
式(A−4−3)で表わされるエステルを用いて、<製造法A><工程3>に準じる反応を行い、式(CA−2−3)で表わされるカルボン酸塩へ変換した後、式(AM)で表わされるアミンを用いて、<製造法G><工程1>に準じる反応を行い、式(I’’’−3)で表わされる化合物を製造することができる。
<工程2>
式(CA−1−3)で表わされるカルボン酸と、式(AM)で表わされるアミンを用いて、<製造法G><工程2>に準じる反応を行い、式(I’’’−3)で表わされる化合物を製造することができる。
<工程3>
式(CA−3−3)で表わされる酸ハライドと、式(AM)で表わされるアミンを用いて、<製造法G><工程3>に準じる反応を行い、式(I’’’−3)で表わされる化合物を製造することができる。
本発明化合物や医薬組成物は、医療現場で行われている一般的な方法で、他の薬物もしくは薬剤と併用することも可能である。本発明の化合物と併用しうる薬物としては、例えば、(A)精神疾患、特に統合失調症、もしくは双極性障害、強迫性障害、大うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、認知機能障害や記憶障害の治療薬、(B)統合失調症と併発し易い疾患の治療薬等が挙げられる。
(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、
(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の化合物-併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが用いられる。
以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
ることができる。
本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、本発明の式(I)で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤(例;乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、結合剤(例;セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC))、結晶セルロース、糖類(乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、)、デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン(PVP)、マクロゴール、ポリビニルアルコール(PVA))、滑沢剤(例;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース)、崩壊剤(例;デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン)、被膜剤(例;セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、メタクリル酸コポリマーLD)、可塑剤(例;クエン酸トリエチル、マクロゴール)、隠蔽剤(例;酸化チタン)、着色剤、香味剤、防腐剤(例;塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル)、等張化剤(例;グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖)、pH調節剤(例;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液)、安定化剤(例;糖、糖アルコール、キサンタンガム)、分散剤、酸化防止剤(例;アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、dl−α−トコフェロール)、緩衝剤、保存剤(例;パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム)、芳香剤(例;バニリン、l−メントール、ローズ油)、溶解補助剤(例;ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン)、吸収促進剤(例;グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン)、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
以下の薬理実施例1ないし7は、本発明の化合物の有効性を試験する方法を提供する。
(酵素阻害活性評価:ヒトPDE10阻害作用)
IMAP TR−FRET Phosphodiersterase Evaluation Assay Kit(モレキュラーデバイス)を用いて測定した。384ウェルプレート(Corning)に希釈した各濃度の被検化合物10μLおよび1×IMAP Reaction Buffer containing 0.1%BSA(kit添付の5×より作成、10mM Tris−HCl、pH=7.2、10mM MgCl2、0.05%NaN3、および0.1% BSA)で2ng/mLに希釈したPDE10酵素(BPAバイオサイエンス)5μLを加え、5分間室温にてプレインキュベーションした。1×IMAP Reaction Buffer containing 0.1%BSAで400nMに希釈したキット添付のcAMP基質を5μLを加えて60分間室温にて反応させた。さらにキット添付のIMAP TR−FRET Binding solution 60μLを添加して3時間以上放置したのち、ARVO SX(PerkinElmer)にて励起波長340nmでTerbiumの蛍光強度(Emission=490nm)及びTR−FRET(Emission=520nm)を測定することによって、産生された5’−AMPの量を算出した。被検化合物の代わりに溶媒を添加したウェルのカウントを0%、PDE10酵素を加えていないウェルのカウントを100%として各被検化合物の阻害活性を算出した。
(動物)
雄性Sprague−Dawleyラットを購入し、飼育施設に到着後、動物を少なくとも一週間の馴化期間をおいて実験に使用する。動物は、温度と湿度をコントロールした実験室で、12時間明暗サイクル下で飼育し、食餌と水を自由摂取させる。
被験化合物は、0.5w/v%メチルセルロース400溶液 (和光純薬工業株式会社、日本)に懸濁し、経口投与 (p.o.)する。(+)−MK−801 hydrogen maleate ((5R,10S)−(+)−5−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5,10−イミンマレイン酸水素塩、シグマアルドリッチ、セントルイス、ミズーリ州) は、生理食塩水に溶解し、皮下投与(s.c.)する。ラットに対して被験化合物は5 mL/kg体重、MK−801は1 mL/kg体重の容量で投与する。
げっ歯類において精神刺激誘発薬 (例、アンフェタミン、コカイン、メタンフェタミン、MK−801及びフェンシクリジン)による自発運動量亢進の評価は、統合失調症の動物モデルとして広く汎用されている (Schizophrenia Bulletin 2010, vol.36:1066−1072; Psychopharmacology 1999, vol.145:237−250)。ラットにおける被験化合物のMK−801誘発自発運動量亢進に対する拮抗作用について試験を行う。試験まで、雄性Sprague−Dawleyラット (約300g)を、飼育ケージ内で測定を実施する部屋に60分以上馴化させる。馴化後、動物に溶媒又は化合物 (0.3または1 mg/kg体重)のいずれかを経口投与し、すぐに飼育ケージに戻す。被験化合物の投与60分後に、再び動物を飼育ケージより取り出し、溶媒 (生理食塩水)またはMK−801 (0.2 mg/kg体重)を皮下投与し、すぐに動物を赤外線センサーの付いた自発運動量測定チャンバー (室町機械株式会社、日本)に入れて測定を開始する。自発運動量は、10分ごとにカウントを行う。MK−801投与後120分間の累積カウントを各処置群について計算を行う。全てのデータは平均値と平均値の標準誤差として表す。統計解析は、コントロール群とMK−801単独投与群の比較についてはStudent’s t−testを用い (p<0.05で有意差あり)、MK−801単独投与群と被験化合物投与群の比較についてはDunnett’s test (p<0.05で有意差あり)を用いて解析を行う。
(1)DMSO析出溶解性(Kinetic Solubility)
本発明化合物の10mMのDMSO 溶液を最終濃度100μMとなるように50mMリン酸緩衝液(pH7.4)に添加する。その溶液を室温で1.5時間、600rpmにて撹拌しながらインキュベーションした後、フィルタープレート(4μm、MultiScreen Solubilityフィルタープレート(Millipore))でろ過し、プレートリーダー(Powerscan HT(大日本製薬))を用いて、ろ液の吸光度を最大吸収波長で測定する。同時に、試験化合物の既知濃度(1、3、10、30、100μM)を添加したDMSO溶液を検量線標準溶液として各々の標準溶液吸光度を測定し、検量線を作成する。ろ液および標準溶液の吸光度値より化合物の溶解度(μM)を算出する。
本発明化合物を1mg/mLとなるように水に添加する。その溶液を37℃で24時間静置した後、遠心分離する。得られた上清をHPLCにて分析し、最大吸収波長にてピークを検出し、ピーク面積を測定する。同様に試験化合物の既知濃度(0.03、0.1、0.3、1、3、10μg/mL)を添加したDMSO溶液を検量線標準溶液として各々のピーク面積を測定し、検量線のピーク面積より化合物の溶解度(μg/mL)を算出する。
本発明化合物の10mMのDMSO 溶液を最終濃度1μMとなるように肝ミクロソーム溶液(ヒト、マウス;XenoTech)、NADPH生成溶液(β−NADP、Glucose−6−Phosphate、G−6−PDH(Y)、MgCl2を含む水)に添加する。その溶液を37℃で20分間インキュベートした後、アセトニトリルで反応停止する。反応液をフィルタープレート(MultiScreenHTS−HVプレート(Millipore))で遠心ろ過し、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、ろ液中の試験化合物を測定する。同様に反応時間0分のサンプルをコントロールとして測定し、ミクロソーム反応サンプルとコントロールの比より、分解率(%)を算出する。
hERG(human ether−a−go−go related gene)チャネルに対する作用を全自動パッチクランプシステム(Patchliner(Nanion))を用いて測定する。細胞(hERG−HEK(Upstate))のhERG IKr電流を確認するため、膜電位を−80mVに保持して定期的に脱分極パルスを加える。発生した電流が安定した後、試験化合物を添加する。試験化合物のhERGチャネルに対する作用は、40mV、0.5秒間の脱分極パルスに続く−40mV、0.5秒間の再分極パルスによって誘導されるテール電流の変化によって確認する。刺激は10秒に1回の頻度で行う。測定は室温で行う。hERGチャネル阻害率は、試験化合物適用前の最大テール電流に対する適用2分後のテール電流の減少率(抑制率)として算出する。
本発明化合物を7あるいは8週齢の雄性C57BL/6J Jclに1mg/kg(投与溶媒は、DMSO:Tween80:超純水=1:1:8、10mL/kg)で経口単回投与した後、0.25、0.5、1、2時間後に腹大静脈より採血する。血液を遠心分離(3000rpm、15分間、4℃)して得られた血漿を用いて、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーにて、血漿中の試験化合物を測定する。同様に試験化合物の既知濃度(0.01、0.02、0.05、0.1、0.2、0.5、1μg/mL)を添加した標準溶液を測定し、作成した検量線より血漿中濃度(μg/mL)を算出し、最高血漿中濃度をCmax(μg/mL)とする。
本発明の化合物の10mMのDMSO 溶液を最終濃度10μMとなるように正常血漿(ヒト、ラット)に添加する。簡易平衡透析装置(RED Device(Linden Bioscience))にて37℃で4時間透析した後、透析膜の内側(血漿側)溶液と外側(PBS側)溶液を、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、試料中の試験化合物を測定する。PBS側と血漿側の比から非結合分率(%)を算出し、100−非結合分率(%)より蛋白結合率(%)を算出する。
本発明化合物をマウスまたはラットに単回で経口投与し、死亡例は認められず、目立った行動異常も観察されないことにより、本発明化合物の安全性が示される。
次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。
<工程1>メチル−4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキソボリナン)−2−イル)−1メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(2.0g)、5,5,5’,5’−テトラメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(4.1g)のジメチルスルホキシド(10ml)の溶液に、1,1’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(0.37g)及び酢酸カリウム(3.5g)を加え、窒素雰囲気下、100℃にて4時間撹拌した。反応溶液を冷却し、水(50ml)を加えた後、酢酸エチル(100ml)で2回抽出した。有機層を合わせて、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=90:10〜40:60)にて精製し、標記化合物(1.0g)を茶色液体として得た。
(実施例1.1)<工程1>で得られたメチル−4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキソボリナン)−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレ−ト(150mg)、2−ブロモ−5−メチルピリジン(102mg)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(17mg)、2−ジシクロヘキシルフォスフィノ−2,4,6−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(57mg)のジオキサン(1ml)溶液に、炭酸カリウム(246mg)の水溶液(0.5ml)を加え、窒素雰囲気下、100℃にて1時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜40:60)にて精製し、標記化合物(110mg)を黄色液体として得た。
(実施例1.1)<工程2>で得られたメチル 1−メチル−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(100mg)のメタノ−ル(1.3ml)溶液に、水酸化ナトリウム(50mg)の水(1.3ml)溶液を加え、70℃にて1時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加え、pHを5に調整し、塩化メチレンにて3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣にジエチルエ−テル及びヘプタン(1:1)混合溶液を加えて固化させ、標記化合物(74mg)を白色固体として得た。
2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(25mg)、(実施例1.1)<工程3>で得られた1−メチル−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(27mg)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’ ,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェ−ト(58mg)のN,N’−ジメチルホルムアミド(1ml)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.071ml)を加え、室温で14時間撹拌した。反応溶液をLC/MSにて分取精製し、標記化合物(13mg)を白色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−4−メチルチアゾール(106mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(110mg)を白色アモルファスとして得た。
(実施例1.2)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(100mg)を用いて、(実施例1.1)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(58mg)をベージュ固体として得た。
(実施例1.2)<工程2>で得られた1−メチル−4−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(27mg)を用いて、(実施例1.1)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(6.0mg)を淡黄色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール(600mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(590mg)を淡茶色アモルファスとして得た。
(実施例1.3)<工程1>で得られたメチル 4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(30mg)のメタノ−ル(1.4ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.28ml)を加え、60℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をトルエン(10ml)で共沸した。得られた残渣のN,N’−ジメチルホルムアミド(0.72ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.15ml)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(138mg)を加え、窒素雰囲気下、室温にて30分撹拌した後、2−フェニルミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン(30mg)を加え、18時間15分撹拌した。反応溶液をLC/MSにて分取精製し、標記化合物(28mg)を茶色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
(実施例1.3)<工程1>で得られたメチル 4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(200mg)のN,N’−ジメチルホルムアミド(3.6ml)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(391mg)を加え、窒素雰囲気下、80℃にて40分間撹拌した。反応溶液に、さらにN−ブロモスクシンイミド(391mg)を加え、窒素雰囲気下、80℃にて15時間撹拌した。反応溶液にチオ硫酸ナトリウム水溶液(40ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60ml)を順次加え、酢酸エチル(60ml)で2回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水(100ml)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を減圧下乾燥することで、標記化合物(274mg)を茶色固体として得た。
(実施例1.4)<工程1>で得られたメチル 4−(5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(270mg)、2,4,6−トリメトキシボロキシン(289mg)、酢酸パラジウム(II)(86mg)、トリシクロヘキシルフォスフィン(251mg)及びリン酸カリウム(651mg)の混合物に、トルエン(19ml)及び水(1.7ml)を加え、窒素雰囲気下、110℃で35分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=92:8〜40:60)にて精製し、標記化合物(142mg)を茶色固体として得た。
(実施例1.4)<工程2>で得られたメチル 4−(4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(27mg)を用いて、(実施例1.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(4.3mg)を茶色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)チアゾール(291mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(259mg)を淡茶色固体として得た。
(実施例1.5)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(33mg)を用いて、(実施例1.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(5.9mg)を白色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(269mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(220mg)を無色液体として得た。
(実施例1.6)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(33mg)を用いて、(実施例1.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(2.4mg)茶色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(5−クロロ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
(実施例1.3)<工程1>で得られたメチル 4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(300mg)及びN−クロロスクシンイミド(440mg)を用いて、(実施例1.4)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(465mg)を茶色固体として得た。
(実施例1.7)<工程1>で得られたメチル 4−(5−クロロ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(460mg)を用いて、(実施例1.1)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(306mg)を茶色固体として得た。
(実施例1.7)<工程2>で得られた4−(5−クロロ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(42mg)のN,N’−ジメチルホルムアミド(0.72ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.30ml)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(276mg)を加え、窒素雰囲気下、室温にて30分撹拌した後、2−フェニルミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン(30mg)を加え、60℃にて1時間撹拌した。反応溶液をLC/MSにて分取精製し、標記化合物(1mg)を淡茶色固体として得た。
<工程1>2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライドの合成
2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(900mg)のメタノ−ル(183ml)溶液に、濃塩酸(0.11ml)及び白金(IV)ジオキシド(83mg)を加え、水素雰囲気下、4時間撹拌した。反応溶液に、白金(IV)ジオキシド(83mg)を加え、水素雰囲気下、さらに14時間30分撹拌した。反応溶液をセライトにてろ過し、メタノ−ル(15ml)で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し得られた残渣にジエチルエ−テル(3.6ml)を加えて固化させることにより、標記化合物(733mg)を灰色固体として得た。
(実施例1.2)<工程2>で得られた1−メチル−4−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(22mg)、(実施例2.1)<工程1>で得られた2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(25mg)、及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’ ,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェ−ト(57mg)のジメチルホルムアミド(1ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(70μl)を加え、室温にて2時間、60℃にて1時間撹拌した。反応溶液に水(5ml)を加え、酢酸エチル(10ml)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=90:10〜20:80)にて精製し、標記化合物(14mg)を白色アモルファスとして得た。
<工程1>メチル 4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−4,5−ジメチルチアゾール(274mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(170mg)を白色固体として得た。
(実施例2.2)<工程1>で得られたメチル 4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(30mg)のメタノ−ル(1ml)溶液に、水酸化ナトリウム(9.6mg)の水溶液(1ml)を加え、15分間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、トルエンで共沸することによって、標記化合物の粗製生物を得た。
(実施例2.2)<工程2>で得られたソジウム 4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボシキレ−ト(31mg)を用いて、(実施例2.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(19mg)を白色固体として得た。
(実施例1.5)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(71mg)のメタノ−ル(1.6ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.33ml)を加え、60℃で30分撹拌した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をトルエン(10ml)で共沸した。得られた残渣のN,N’−ジメチルホルムアミド(0.82ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.17ml)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(187mg)及び(実施例2.1)<工程1>で得られた2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(35mg)を加え、窒素雰囲気下撹拌した。反応溶液をLC/MSにて分取精製し、標記化合物(13mg)を橙色固体として得た。
(実施例1.3)<工程1>で得られたメチル 4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(46mg)を用いて、(実施例2.3)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(69mg)を薄茶色固体として得た。
(実施例1.7)<工程2>で得られた4−(5−クロロ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(50mg)を用いて、(実施例2.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(12mg)を茶色固体として得た。
(実施例1.4)<工程2>で得られたメチル 4−(4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(32mg)を用いて、(実施例2.3)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(22mg)を茶色固体として得た。
<工程1>メチル 2,3−ジブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボキシレートの合成
メチル 5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボキシレ−ト ハイドロクロライド(10g)及び炭酸水素ナトリウム(16g)の塩化メチレン(200ml)懸濁溶液に、N−ブロモスクシンイミド(9g)を5℃以下に保ちながら5分間かけて加えた。10分間同温度にて撹拌した後、N−ブロモスクシンイミド(9g)を5℃以下で加え、3℃にて30分間撹拌した。反応溶液に水(200ml)を加え撹拌した後、有機層と水層を分離し、水層を再度塩化メチレン(200ml)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=60:40〜30:70)にて精製し、得られたフラクションを濃縮した。得られた残渣をメチルtert−ブチルエーテルにて洗浄し、ろ液を減圧下濃縮することによって、標記化合物(14g)を黄色固体として得た。
(実施例2.7)<工程1>で得られたメチル 2,3−ジブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボキシレート(13g)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液を−35℃に冷却し、−30℃以下に保ちながら、イソプロピルマグネシウム(95ml、1Mテトラヒドロフラン溶液)を20分間かけて加え、反応溶液を−35℃で30分間撹拌した。水(350ml)、酢酸エチル(250ml)を加え、不溶物をセライトろ過にて除去した後、ろ液を有機層と水層に分離した。水層を酢酸エチル(250ml)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=70:30〜30:70)にて精製し、標記化合物(6.8g)を白色固体として得た。
(実施例2.7)<工程2>で得られたメチル 2−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボキシレート(6.3g)のメタノ−ル(23ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(23ml)を加え、40℃にて1時間撹拌した。1規定塩酸(23ml)を加え、生じた固体をろ取し、水(20ml)で洗浄した。得られた固体をトルエンにて共沸し、減圧下乾燥することで、標記化合物(3.5g)をベ−ジュ固体として得た。
(実施例2.7)<工程3>で得られた2−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボキシリック アシッド(3.1g)及びトリエチルアミン(9.7ml)のtertブタノ−ル(45ml)溶液に、モレキュラ−シ−ブズ4A(6g)を加え、室温で30分間撹拌した。ジフェニルリン酸アジド(3.8ml)を加え、30分撹拌した後、110℃で4時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液に酢酸エチル(100ml)を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液(25ml)で3回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25ml)で2回、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に塩化メチレンを加えて析出した白色の不溶物を吸引ろ過にて除去した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=60:40〜20:80)にて精製し、標記化合物(1.3g)を白色固体として得た。
(実施例2.7)<工程4>で得られたtert−ブチル(2−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)カーバメイト(150mg)、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(80mg)、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(44mg)、炭酸セシウム(464mg)のジメトキシエタン(3ml)及び水(1ml)溶液を2時間30分加熱還流した。酢酸エチル(30ml)で希釈し、水(25ml)で2回、飽和食塩水(20ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=50:50)にて精製し、標記化合物(118mg)を白色固体として得た。
(実施例2.7)<工程5>で得られたtert−ブチル(2−(3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)カーバメイト(116mg)に4規定塩酸−ジオキサン溶液(5ml)を加え、1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(133mg)を無色固体として得た。
(実施例1.4)<工程2>で得られたメチル 4−(4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(30mg)及び(実施例2.7)<工程6>で得られた2−(3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライドのフリー体(20mg)を用いて、(実施例2.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(3mg)を茶色固体として得た。
<工程1>1−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドの合成
(実施例1.5)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(210mg)を用いて、(実施例1.1)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(173mg)を茶白色固体として得た。
(実施例2.7)<工程6>で得られた2−(3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(48mg)及び(実施例2.8)<工程1>で得られた1−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(50mg)を用いて、(実施例2.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(6.1mg)を無色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−6−メチルピリジン(273mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(427mg)を無色液体として得た。
(実施例2.9)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(30mg)を用いて、(実施例2.2)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で対応するナトリウム塩を得た。得られたナトリウム塩(31mg)及び(実施例2.2)<工程1>で得られた2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン ハイドリクロライド(32mg)を用いて、(実施例2.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(22mg)を無色ガム状物質として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−チアジアゾール(320mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(100mg)を黄色固体として得た。
(実施例2.10)<工程1>で得られた、メチル 1−メチル−4−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(100mg)を用いて、(実施例1.1)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(80mg)を淡橙色固体として得た。
(実施例2.10)<工程2>で得られた1−メチル−4−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(22mg)を用いて、(実施例2.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(15mg)を白色アモルファスとして得た。
<工程1>メチル 4−(6−メトキシピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−6−メトキシピリジン(336mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(263mg)を無色液体として得た。
(実施例2.11)<工程1>で得られたメチル 4−(6−メトキシピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(30mg)を用いて、(実施例2.2)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(50mg)を無色固体として得た。
(実施例2.11)<工程2>で得られたソジウム 4−(6−メトキシピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(31mg)を用いて、(実施例2.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(22mg)を無色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(2−メチルチアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
4−ブロモ−2−メチルチアゾール(254mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(180mg)を茶白色固体として得た。
(実施例2.12)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(2−メチルチアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(30mg)を用いて、(実施例2.2)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で対応するナトリウム塩を得た。得られたナトリウム塩(31mg)を用いて、(実施例2.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(21mg)を白色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(6−メチルピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−6−メチルピラジン(309mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(281mg)を黄色固体として得た。
(実施例2.13)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(6−メチルピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(53mg)を用いて、(実施例2.2><工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(80mg)を無色固体として得た。
(実施例2.13)<工程2>で得られたソジウム 1−メチル−4−(6−メチルピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(27mg)を用いて、(実施例2.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(13mg)を無色固体として得た。
<工程1>メチル−4−(3−イソプロピル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
5−ブロモ−3−イソプロピル−1,2,4−チアジアゾール(295mg)を用いて、(実施例1.1)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(140mg)を淡橙色固体として得た。
(実施例2.14)<工程1>で得られたメチル−4−(3−イソプロピル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(30mg)を用いて、(実施例2.2)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で対応するナトリウム塩を得た。得られたナトリウム塩(30mg)を用いて、(実施例2.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(10mg)を淡黄色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(5−メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−5−メチルチアゾール(318mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(150mg)薄茶色液体として得た。
(実施例2.15)<工程1>で得られたメチル−1−メチル−4−(5−メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(30mg)を用いて、(実施例2.2)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で対応するナトリウム塩を得た。得られたナトリウム塩(31mg)を用いて、(実施例2.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、標記化合物(20mg)を白色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−4−メチルピリミジン(113mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(126mg)を黄色固体として得た。
(実施例2.16)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(37mg)を用いて、(実施例2.2)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(56mg)を無色固体として得た。
(実施例2.16)<工程2>で得られたソジウム 1−メチル−4−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(19mg)を用いて、(実施例2.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(8.7mg)を無色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(1−メチル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾ−ル(249mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(110mg)を白色固体として得た。
(実施例2.17)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(1−メチル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(30mg)を用いて、(実施例2.2)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で対応するナトリウム塩を得た。得られたナトリウム塩(31mg)を用いて、(実施例2.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(9.9mg)を白色固体として得た。
<工程1>メチル 2−(2,5−ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボキシレートの合成
メチル 2−アミノイソニコチナ−ト(1.0g)のエタノ−ル(8.2ml)溶液に、2−ブロモ−1−(2,5−ジフルオロフェニル)エタノン(1.5g)を加え、窒素雰囲気下60℃で18時間撹拌した。反応溶液に、2−ブロモ−1−(2,5−ジフルオロフェニル)エタノン(0.77g)を加え、6時間同温度にて撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル(10ml)を加えた。析出した固体をろ取し、酢酸エチル(15ml)及びヘプタン(6ml)で洗浄した後、乾燥することで標記化合物(2.5g)を桃色固体として得た。
(実施例2.18)<工程1>で得られたメチル 2−(2,5−ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボキシレート(2.4g)を用いて、(実施例2.7)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.2g)を淡黄色固体として得た。
(実施例2.18)<工程2>で得られたメチル2−(2,5−ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボキシリック アシッド(1.2g)を用いて、(実施例2.7)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(786mg)を黄色固体として得た。
(実施例2.18)<工程3>で得られたtert−ブチル (2−(2,5−ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)カーバメイト(780mg)を用いて、(実施例2.7)<工程6>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(886mg)を淡黄色固体として得た。
(実施例2.18)<工程4>で得られた2−(2,5−ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミン ハイドロクロライド(0.88g)のメタノ−ル(31ml)溶液に、濃塩酸(0.095ml)及び二酸化白金(0.11g)を加え、水素雰囲気下、5時間30分撹拌した。二酸化白金(0.14g)を加え、さらに水素雰囲気下、2.5時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、メタノ−ル(30ml)で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(NHシリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=1:4〜塩化メチレン:メタノ−ル=20:1)にて精製し、標記化合物(0.44g)を無色固体として得た。
(実施例2.18)<工程5>で得られた2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン(30mg)及び(実施例2.10)<工程2>で得られた1−メチル−4−(5−メチル−1,3,4−チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(32mg)を用いて、(実施例2.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(43mg)を無色固体として得た。
<工程1>(Z)−メチル 2−((2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチリデン)アミノ)イソニコチナ−トの合成
2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタノン(5.1g)及び2−アミノピリジン−4−カルボキシリック アシッド メチル エステル(4.5g)のピリジン(4.8ml)の溶液に、0℃でチオニルクロライド(2.2ml)を加えた。反応溶液を室温に昇温し1時間撹拌した後、反応溶液を1規定水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=2:1〜1:1)にて精製し、標記化合物(2.5g)を黄色液体として得た。
(実施例2.19)<工程1>で得られた、(Z)−メチル 2−((2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチリデン)アミノ)イソニコチナ−ト(2.5g)のN−メチルピロリドン(10ml)の溶液に、トリメチルフォスファイト(1.9ml)を加え、マイクロウェ−ブで150℃にて60分撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=90:10〜50:50)にて精製し、標記化合物(1.9g)を茶色固体として得た。
(実施例2.19)<工程2>で得られたメチル 3−フルオロ−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボキシレート(0.6g)及び濃塩酸(0.6ml)のメタノ−ル(120ml)溶液に、パラジウム炭素−エチレンジアミン複合体(0.6g)を加え、水素雰囲気下7時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=2:1〜1:1)にて精製し、標記化合物を含む粗製生物(123mg)を黄色固体として得た。
(実施例2.19)<工程3>で得られたメチル 3−フルオロ−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボキシレートを含む粗製生物(123mg)を用いて、(実施例2.7)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物を含む粗製生物(200mg)を無色固体として得た。
(実施例2.19)<工程4>で得られた3−フルオロ−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボキシリック アシッド(133mg)を用いて、(実施例2.7)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(52mg)を無色固体として得た。
(実施例2.19)<工程5>で得られたtert−ブチル (3−フルオロ−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)カーバメイト(52mg)を用いて、(実施例2.7)<工程6>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(41mg)を無色固体として得た。
(実施例1.5)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(13mg)の水(1ml)及びメタノ−ル(1ml)の混合溶液に、水酸化ナトリウム(3.5mg)を加え、70℃で30分間撹拌した。反応溶液をトルエンを用いて共沸し、標記化合物(20mg)を無色固体として得た。
(実施例2.19)<工程6>で得られた3−フルオロ−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(12mg)及び(実施例2.19)<工程7>で得られたソジウム 1−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(13mg)を用いて、(実施例2.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(7.5mg)を無色固体として得た。
(実施例3.12)<工程1>で得られた4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(9.8mg)及び(実施例2.7)<工程6>で得られた2−(3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン(8.0mg)を用いて、(実施例2.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(8mg)を白色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
4−ブロモチアゾール(195mg)を用いて、(実施例1.1.)<工程2>と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、表記化合物(167mg)を淡黄色固体として得た。
<工程2>1−メチル−N−(2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−4−(チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例2.25)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(39mg)を用いて、(実施例2.3)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(18mg)を茶色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモチアゾール(195mg)を用いて、(実施例1.1.)<工程2>と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、表記化合物(133mg)を茶色固体として得た。
<工程2>1−メチル−N−(2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−4−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例2.26)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(39mg)を用いて、(実施例2.3)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(16mg)を茶色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(4−(tert−ブチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサシレートの合成
2−ブロモ−4−(tert−ブチル)チアゾール(262mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、表記化合物(190mg)を淡橙色固体として得た。
<工程2>4−(4−(tert−ブチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−N−(2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例2.27)<工程1>で得られたメチル 4−(4−(tert−ブチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサシレート(30mg)を用いて、(実施例2.3)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(30mg)を白色固体として得た。
<工程1>2−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミンの合成
2−(4−フルオロフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(430mg)を用いて、(実施例2.1)<工程1>と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、表記化合物(75mg)を淡橙色固体として得た。
<工程2>4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−N−(2−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例1.3)<工程1>で得られたメチル 4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(5.0mg)及び(実施例2.28)<工程1>で得られた2−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン(3.5mg)を用いて、(実施例2.3)と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、表記化合物(1.4mg)を茶色固体として得た。
(実施例2.28)<工程1>で得られた2−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミンの対応する塩酸塩(19mg)及び(実施例2.8)<工程1>で得られた1−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(20mg)を用いて、(実施例2.1)<工程2>と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、表記化合物(4.6mg)を無色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
メチル 4−アイオド−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1.0g)のジメチルスルホキシド(15ml)溶液に、4,4,4’ ,4’ ,5,5,5’ ,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.9g)、酢酸カリウム(1.1g)、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(0.28g)を加え、窒素雰囲気下、100℃にて45分間撹拌した。反応溶液をセライトにて吸引ろ過し、酢酸エチル(100ml)、水(50ml)で洗浄した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)を加え、水層と有機層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)で2回、水(100ml)で3回、飽和食塩水(100ml)で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣ををシリカゲルカラムクロマトグラフフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=90:10〜0:100)にて精製し、標記化合物(0.30g)を黄色アモルファスとして得た。
(実施例3.1)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1.4g)及び 2−ブロモ−3−メチルピリジン(1.1g)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、標記化合物(0.54g)を黄色液体として得た。
(実施例3.1)<工程2>で得られたメチル 1−メチル−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(537mg)を用いて、(実施例1.1)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(439mg)を薄茶色固体として得た。
(実施例3.1)<工程3>で得られたメチル 1−メチル−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(16mg)、6−フルオロ−2−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(国際公開第2012/076430号パンフレット、p80、実施例30-h)に記載の方法に準じて取得)(13mg)のピリジン(0.5ml)溶液に、0℃にてオキシ塩化リン(0.011ml)を加え、同温度にて30分間撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体を吸引ろ過にてろ取し、メタノ−ルで洗浄することによって標記化合物(18mg)を無色固体として得た。
<工程1>1−メチル−4−(5−メチルピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドの合成
2−ブロモ−5−メチルピラジン(312mg)を用いて、(実施例3.1)<工程2>及び(実施例1.1)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(85mg)を灰色固体として得た。
(実施例3.2)<工程1>で得られた1−メチル−4−(5−メチルピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(18mg)を用いて、(実施例3.1)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(4.4mg)を灰色固体として得た。
<工程1>1−メチル−4−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドの合成
(実施例2.9)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(427mg)を用いて、(実施例1.1)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(206mg)を無色固体として得た。
(実施例3.3)<工程1>で得られた1−メチル−4−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(18mg)を用いて、(実施例3.1)<工程4>もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.6mg)を茶色固体とし得た。
<工程1>ソジウム 4−(4−フルオロピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−4−フルオロピリジン(331mg)を用いて、(実施例3.1)<工程2>及び(実施例2.2)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(361mg)を茶色固体として得た。
(実施例3.4)<工程1>で得られたソジウム 4−(4−フルオロピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(21mg)を用いて、(実施例3.1)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(2.8mg)を無色固体として得た。
<工程1>ソジウム 1−メチル−4−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−4−メチルピリジン(310mg)を用いて、(実施例3.1)<工程2>及び(実施例2.2)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(300mg)を茶色固体として得た。
(実施例3.5)<工程1>で得られたソジウム 1−メチル−4−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(20mg)を用いて、(実施例3.1)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.3mg)を無色固体として得た。
<工程1>1−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドの合成
(実施例1.5)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(210mg)を用いて、(実施例1.1)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(173mg)を茶白色固体として得た。
(実施例3.6)<工程1>で得られた1−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(17mg)を用いて、(実施例3.1)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(5.0mg)を白色固体として得た。
<工程1>ソジウム 4−(3−メトキシピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−3−メトキシピリジン(339mg)を用いて、(実施例3.1)<工程2>及び(実施例2.2)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(469mg)を灰色固体として得た。
(実施例3.7)<工程1>で得られたソジウム 4−(3−メトキシピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(21mg)を用いて、(実施例3.1)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(6.5mg)を無色固体として得た。
<工程1>ソジウム 4−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−5−フルオロピリジン(317mg)を用いて、(実施例3.1)<工程2>及び(実施例2.2)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(418mg)を茶色固体として得た。
(実施例3.8)<工程1>で得られたソジウム 4−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(24mg)を用いて、(実施例3.1)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.3mg)を無色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(6−メチルピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−6−メチルピラジン(275mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(228mg)を淡黄色液体として得た。
(実施例3.9)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(6−メチルピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(225mg)を用いて、(実施例1.1)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で表記化合物(184mg)を白色固体として得た。
(実施例3.9)<工程2>で得られた1−メチル−4−(6−メチルピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(16mg)を用いて、(実施例3.1)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(3.1mg)を橙色固体として得た。
<工程1>1−メチル−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドの合成
(実施例1.6)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(556mg)を用いて、(実施例1.1)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(160mg)を無色固体として得た。
(実施例3.10)<工程1>で得られた1−メチル−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(10mg)を用いて、(実施例3.1)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(2.0mg)を白色固体として得た。
<工程1>ソジウム 4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−4,6−ジメチルピリジン(252mg)を用いて、(実施例3.1)<工程2>及び(実施例2.2)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(191mg)を茶色固体として得た。
(実施例3.11)<工程1>で得られたソジウム 4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(139mg)を用いて、(実施例3.1)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(35.4mg)を無色固体として得た。
<工程1>4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドの合成
(実施例1.3)<工程1>で得られたメチル 4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(60mg)を用いて、(実施例1.1)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(57mg)をベージュ個体として得た。
(実施例3.12)<工程1>で得られた4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(12mg)を用いて、(実施例3.1)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(3.5mg)を無色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(3−シアノピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−クロロニコチノニトリル(780mg)を用いて、(実施例3.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(2.0g)を黒色液体として得た。
(実施例3.13)<工程1>で得られたメチル 4−(3−シアノピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(930mg)を用いて、(実施例3.1)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(456mg)を茶色固体として得た。
(実施例3.13)<工程2>で得られた4−(3−シアノピリジン−2−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(19mg)を用いて、(実施例3.1)<工程4>)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(11mg)を無色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(3,6−ジメチルピラジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
3−クロロ−2,5,−ジメチルピラジン(0.80g)を用いて、(実施例3.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.2g)を黒色液体として得た。
(実施例3.14)<工程1>で得られたメチル 4−(3,6−ジメチルピラジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(930mg)を用いて、(実施例1.1)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(199mg)を無色固体として得た。
(実施例3.14)<工程2>で得られた4−(3,6−ジメチルピラジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(19mg)を用いて、(実施例3.1)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(9.3mg)を無色固体として得た。
<工程1>メチル 2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシレートの合成
メチル 2―アミノイソニコチネ−ト(9.0g)の1,4−ジオキサン(100ml)溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート(8.6g)を加え、90分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をヒドロキシアミン ハイドロクロライド(22g)のジイソプロピルエチルアミン(34ml)、メタノ−ル(40ml)及びエタノ−ル(70ml)の混合溶液に加え、60℃で15時間加熱撹拌した。析出した固体をろ取し、エタノ−ル(30ml)で洗浄することで標記化合物(9.8g)を白色固体として得た。
tert−ブチル ニトリル(10.7g)、臭化銅(II)(23.3g)のアセトニトリル(560ml)の懸濁溶液を70℃で10分間撹拌した後、同温度にて(実施例3.15)<工程1>で得られたメチル 2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシレート(14.3g)を20分かけて加え、75℃で1時間加熱撹拌した。反応溶液に酢酸エチル(500ml)及び水(500ml)を加え、不溶物をセライトにて除去し、酢酸エチル(250ml)で洗浄した。ろ液を水層及び有機層に分離し、水層を酢酸エチル(250ml)で抽出した。有機層を合わせて、5%アンモニア水溶液(300ml)で2回、水(300ml)で順次洗浄した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物の粗製生物(11.5g)をベ−ジュ固体として得た。
(実施例3.15)<工程2>で得られたメチル 2−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシレート(10g)のメタノ−ル(150ml)懸濁溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(150ml)を加え30分撹拌した。減圧下溶媒を約半分留去し、3規定塩酸(50ml)でpHを4に調整した。析出した固体をろ取し、水(50ml)、メチルtert−ブチルエーテル(20ml)で順次洗浄した。得られた固体をトルエンで共沸し、標記化合物(9.0g)を白色固体として得た。
(実施例3.15)<工程3>で得られた2−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシレート(0.17g)のtert−ブタノ−ル(5ml)溶液に、トリエチルアミン(0.39ml)、MS4A(1.5g)及びジフェニルリン酸アジド(0.18ml)を加え、室温で1時間、100℃で2時間加熱撹拌した。反応溶液に酢酸エチル(50ml)を加え、セライトろ過した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=75:25〜50:50)にて精製し、標記化合物(0.15g)を白色アモルファスとして得た。
(実施例3.15)<工程4>で得られた tert−ブチル(2−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)カーバメイト(400mg)の4規定塩酸−1,4−ジオキサン(8ml)及び1,4−ジオキサン(8ml)の懸濁溶液を40分加熱還流した。析出した固体をろ取し、1,4−ジオキサン(15ml)で洗浄した。得られた固体を乾燥して、標記化合物(279mg)を白色固体として得た。
(実施例3.12)<工程1>で得られた4−(4−ジフルオロメチル)チアゾール−)−1メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(156mg)及び(実施例3.15)<工程5>で得られた 2−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(150mg)のテトラヒドロフラン(12ml)溶液に、プロピルホスホン酸無水物(1.2ml、50%酢酸エチル溶液)及びジイソプロピルエチルアミン(0.42ml)を加え、100℃で12時間加熱撹拌した。反応溶液を水(30ml)に注ぎ、酢酸エチル(10ml)で3回抽出した。有機層を合わせて水(5ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=90:10〜50:50)にて精製し、標記化合物(254mg)を白色固体として得た。
(実施例3.15)<工程6>で得られたN−(2−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(20mg)、フェニルボロン酸(6.4mg)、炭酸セシウム(43mg)及びテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(5.1mg)のジメトキシエタン(1ml)及び水(0.5ml)溶液を、100℃にて3時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水(20ml)及び酢酸エチル(10ml)を加えて有機層と水層を分離し、酢酸エチル(5ml)で2回抽出した。有機層を合わせて水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=0:100)にて精製し、標記化合物(1.4mg)を白色固体として得た。
2−メトキシフェニルボロン酸(8.0mg)を用いて、(実施例3.15)<工程7>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(11mg)を黄色固体として得た。
3−フルオロフェニルボロン酸(11mg)を用いて、(実施例3.15)<工程7>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.1mg)を薄黄色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(4−エチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−4−エチルチアゾール(251mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(126mg)を淡茶色固体として得た。
(実施例3.18)<工程1>で得られたメチル 4−(4−エチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(120mg)を用いて、(実施例1.1)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(24mg)を白色固体として得た。
(Z)−エチル N−(メシチルスルホニル)オキシアセトイミデ−ト(11.7g)の1,4−ジオキサン(26ml)溶液に、4℃にて20分かけて70%過塩素酸(18.9ml)を加えた。反応溶液を3℃にて30分撹拌した後、反応液を水(100ml)に注ぎ、析出した固体をろ取し、水(45ml)で洗浄し、粗製生物として白色固体を得た。メチル 2−アミノイソニコチネ−ト(5g)を塩化メチレン(35ml)に加え、3℃に冷却した。得られた租生成物を塩化メチレン(40ml)に溶解し、有機層のみを2−アミノイソニコチネ−トの塩化メチレン溶液に加え、3℃にて30分撹拌した。反応溶液にメチルtert-ブチルエーテル(50ml)を加え、析出固体をろ取し、メチルtert-ブチルエーテル(20ml)で洗浄し、45℃にて乾燥することで、標記化合物(10.7g)を淡黄色固体として得た。
(実施例3.18)<工程3>で得られた1−アミノ−4−(メトキシカルボニル)ピリジン−2(1H)−イミニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルフォネ−ト(10g)のメタノ−ル(100ml)溶液に、ソジウムメトキシド(10.9ml、5Mメタノ−ル溶液)及びベンズアルデヒド(3.3ml)を加え、1時間撹拌した。反応溶液に水(5ml)を加え、40℃で30分撹拌した。減圧下メタノ−ルを留去し、水(50ml)及びメチルtert−ブチルエーテル(50ml)を加え撹拌した。有機層と水層を分離し、水層をメチルtert−ブチルエーテル(50ml)で再度洗浄した。水層に4規定塩酸(10ml)を加えることでpHを4に調整し、さらに塩化メチレン−メタノ−ル混合溶液(95:5、50ml)を加え、不溶物をろ過にて除去した後、有機層と水層を分離した。水層を塩化メチレン−メタノ−ル混合溶液(95:5、50ml)で2回抽出し、有機層を合わせて減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメチルtert−ブチルエーテル(50ml)、メタノ−ル(50ml)で順次トリチュレートした。得られた固体をメタノ−ル(20ml)で洗浄し、50℃で減圧乾燥することで標記化合物(3.2g)を茶色固体として得た。
(実施例3.18)<工程4>で得られた2−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシリック アシッド(150mg)を用いて、(実施例3.15)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(139mg)を白色固体として得た。
(実施例3.18)<工程5>で得られたtert−ブチル(2−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)カーバメイト(130mg)を用いて、(実施例3.15)<工程5>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(94mg)を白色固体として得た。
(実施例3.18)<工程2>で得られた4−(4−エチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(19mg)及び実施例(3.18)<工程6>で得られた2−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(17mg)を用いて、(実施例3.15)<工程6>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(6.7mg)を無色固体として得た。
(実施例3.15)<工程6>で得られたN−(2−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(30mg)の(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン(0.5ml)溶液をマイクロウェ−ブで150℃で1時間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(15ml)で2回、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=25:75)にて精製し、標記化合物(27mg)を淡黄色固体として得た。
(実施例3.15)<工程7>で得られた4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−N−(2−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(8.0mg)及びN−クロロスクシンイミド(2.1mg)を用いて、(実施例1.4)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.1mg)を淡黄色固体として得た。
(実施例3.16)で得られた4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−N−(2−(2−メトキシフェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(5mg)及びN−クロロスクシンイミド(1.7mg)を用いて、(実施例1.4)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.2mg)を橙色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(2,5−ジメチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
メチル 4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1.9g)、2−ジシクロヘキシルフォスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(0.15g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.16g)及びトリエチルアミン(3.7ml)の1,4−ジオキサン(19ml)溶液に、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.5ml)を加え、窒素雰囲気下、100℃にて30分撹拌した。反応溶液に、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.5ml)を加え、30分同温にて撹拌した後、炭酸カリウム(3.6g)の水溶液(3.9ml)及び4−クロロ−2,5−ジメチルピリミジン(1.0g)の1,4−ジオキサン(4ml)溶液を順次加え、同温度にて1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣ををシリカゲルカラムクロマトグラフフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=3:1〜1:1〜0:1)にて精製し、標記化合物(1.9g)を橙色液体として得た。
(実施例3.22)<工程1>で得られたメチル 4−(2,5−ジメチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1.9g)のメタノ−ル(15ml)及び水(15ml)混合溶液に、水酸化ナトリウム(0.31g)を加え、50℃で1時間撹拌した。減圧下、反応溶液中のメタノ−ルを留去し、1規定塩酸にてpHを5〜6とした後、減圧下、水を留去した。得られた残渣を塩化メチレンで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮することで、標記化合物(0.94g)を黄色固体として得た。
(実施例3.22)<工程2>で得られた4−(2,5−ジメチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(715mg)、6−フルオロ−2−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(国際公開第2012/076430号パンフレット、p80、実施例30-h)に記載の方法に準じて取得)(815mg)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェ−ト メタナミニウム(2.34g)及びジイソプロピルエチルアミン(2.69ml)のN−メチルピロリドン(7.7ml)溶液を、80℃にて3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣ををシリカゲルカラムクロマトグラフフィ−(NHシリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=3:1〜1:1)にて精製し、得られたフラクションを減圧下濃縮した。得られた残渣(固体)をメタノ−ルでトリチュレ−トすることで、標記化合物(377mg)を無色固体として得た。
<工程1>4−(5−シアノピリミジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドの合成
4−アイオド−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリックアシッド(1.0g)、6−ブロモニコチノニトリル(0.73g)を用いて、(実施例3.22)(工程1)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(72mg)を無色固体として得た。
(実施例3.23)<工程1>で得られた4−(5−シアノピリミジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(20mg)を用いて、(実施例3.1)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(4.3mg)を無色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(4−メチルピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
3−クロロ−4−メチルピリダジン(0.41g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物を含む粗製生物(2.0g)を黒色液体として得た。
(実施例3.24)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(4−メチルピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1.06g)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(300mg)を無色固体として得た。
(実施例3.24)<工程2>で得られた1−メチル−4−(4−メチルピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(37mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(5.4mg)を茶色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(2−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
4−クロロ−2−メチルピリミジン(0.94g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.26g)を黄色油状物質として得た。
(実施例3.25)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(2−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1.26g)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、標記化合物(682mg)を無色固体として得た。
(実施例3.25)<工程2>で得られた1−メチル−4−(2−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(300mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(284mg)を灰色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(2−メトキシピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
4−ブロモ−2−メトキシピリミジン(1.38g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.73g)を橙色油状物質として得た。
(実施例3.26)<工程1>で得られたメチル 4−(2−メトキシピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1.73g)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(308mg)を無色固体として得た。
(実施例3.26)<工程2>で得られた4−(2−メトキシピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(270mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(200mg)を茶色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
4−クロロ−5−フルオロ−2−メトキシピリミジン(1.5g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.6g)を薄黄液体として得た。
(実施例3.27)<工程1>で得られたメチル 4−(5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1.6g)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(0.65g)を無色固体として得た。
(実施例3.27)<工程2>で得られた4−(5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(381mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(62.6mg)を薄黄色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(3−メトキシピラジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−クロロ−3−メトキシピラジン(2.11g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(2.69g)を薄茶色油状物質として得た。
(実施例3.28)<工程1>で得られたメチル 4−(3−メトキシピラジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1.6g)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(0.44g)を白色固体として得た。
(実施例3.28)<工程2>で得られた4−(3−メトキシピラジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(372mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(89mg)を茶色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(5−クロロピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
4,5−ジクロロピリミジン(0.54g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(0.46g)を茶色液体として得た。
(実施例3.29)<工程1>で得られたメチル 4−(5−クロロピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(0.45g)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、標記化合物(0.30g)を白色固体として得た。
(実施例3.29)<工程2>で得られた4−(5−クロロピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(270mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(260mg)を茶色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
4−クロロ−2,6−ジメチルピリミジン(1.17g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(2.05g)を橙色液体として得た。
(実施例3.30)<工程1>で得られたメチル 4−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(2.05g)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(666mg)を無色固体として得た。
(実施例3.30)<工程2>で得られた4−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(300mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(290mg)を茶色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(6−メトキシ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
4−クロロ−6−メトキシ−5−メチルピリミジン(1.16g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(2.72g)を橙色油状物質として得た。
(実施例3.31)<工程1>で得られたメチル 4−(6−メトキシ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(2.39g)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(814mg)を無色固体として得た。
(実施例3.31)<工程2>で得られた4−(6−メトキシ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(300mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(263mg)を茶色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(3−メチルピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレ−トの合成
2−アイオド−3−メチルピラジン(1.2g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.2g)を緑色液体として得た。
(実施例3.32)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(3−メチルピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレ−ト(1.2g)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(0.55g)を茶色固体として得た。
(実施例3.32)<工程2>で得られた1−メチル−4−(3−メチルピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(420mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(179mg)を茶色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
4−クロロ−5−メチルピリミジン(0.52g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(0.16g)を茶色油状物質として得た。
(実施例3.33)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(155mg)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(175mg)を薄黄色固体として得た。
(実施例3.33)<工程2>で得られた1−メチル−4−(5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(129mg)を用いて、(実施例3.1)<工程4>)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(13.3mg)を無色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(5−メトキシピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
4−クロロ−5−メトキシピリミジン(0.31g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、標記化合物(0.43g)を白色固体として得た。
(実施例3.34)<工程1>で得られたメチル (4−(5−メトキシピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(0.42g)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(290mg)を白色固体として得た。
(実施例3.34)<工程2>で得られた4−(5−メトキシピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(265mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(220mg)を薄茶色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(5,6−ジメチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
4−クロロ−5,6−ジメチルピリミジン(94mg)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、標記化合物(71mg)を白色固体として得た。
(実施例3.35)<工程1>で得られたメチル 4−(5,6−ジメチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1.7g)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.2g)を薄黄色固体として得た。
(実施例3.35)<工程2>で得られた4−(5,6−ジメチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(400mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(260mg)を薄茶色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
4−クロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(0.75g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.35g)を橙色液体として得た。
(実施例3.36)<工程1>で得られたメチル 4−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1.35g)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(0.869g)を薄茶色固体として得た。
(実施例3.36)<工程2>で得られた4−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(450mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(350mg)を茶色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(2,5,6−トリメチルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
4−クロロ−2,5,6−トリメチルピリミジン(1.0g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.1g)を茶色液体として得た。
(実施例3.37)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(2,5,6−トリメチルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1.1g)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、、これに準ずる方法で標記化合物(0.48g)を無色固体として得た。
(実施例3.37)<工程2>で得られた1−メチル−4−(2,5,6−トリメチルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(373mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(182mg)を薄茶色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(5−フルオロ−6−メチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
4−クロロ−5−フルオロ−6−メチルピリミジン(150mg)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(103mg)を黄色液体として得た。
(実施例3.38)<工程1>で得られたメチル 4−(5−フルオロ−6−メチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(101mg)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(71.5mg)を白色固体として得た。
(実施例3.38)<工程2>で得られた4−(5−フルオロ−6−メチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(66mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(38mg)を茶色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(6−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
4−クロロ−6−メチルピリミジン(1.88g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(665mg)を薄茶色固体として得た。
(実施例3.39)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(6−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(655mg)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(564mg)を白色固体として得た。
(実施例3.39)<工程2>で得られた1−メチル−4−(6−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(346mg)を用いて、((実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(392mg)を黒色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(2,6−ジメトキシピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
4−クロロ−2,6−ジメトキシピリミジン(1.28g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(2.53g)を橙色液体として得た。
(実施例3.40)<工程1>で得られたメチル 4−(2,6−ジメトキシピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(2.53g)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(988mg)を無色固体として得た。
(実施例3.40)<工程2>で得られた4−(2,6−ジメトキシピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(360mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(266mg)を茶色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(5−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
4,5−ジクロロ−2−メチルピリミジン(180mg)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(50mg)を黄色液体として得た。
(実施例3.41)<工程1>で得られたメチル 4−(5−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(50mg)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、標記化合物(32mg)を茶色固体として得た。
(実施例3.41)<工程2>で得られた4−(5−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(21mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.3mg)を薄茶色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(6−メトキシピラジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−クロロ−6−メトキシピラジン(1.0g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.7g)を黄色液体として得た。
(実施例3.42)<工程1>で得られたメチル 4−(6−メトキシピラジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1.5g)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(0.44g)を白色固体として得た。
(実施例3.42)<工程2>で得られた4−(6−メトキシピラジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(380mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(62mg)を黄色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−クロロ−4−メチルピリミジン(0.92g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.0g)を橙色液体として得た。
(実施例3.43)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1.0g)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(0.40g)を茶色固体として得た。
(実施例3.43)<工程2>で得られた1−メチル−4−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(346mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(398mg)を茶色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン(1.6g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(0.47g)を橙色液体として得た。
(実施例3.44)<工程1>で得られたメチル 4−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(460mg)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(288mg)を白色固体として得た。
(実施例3.44)<工程2>で得られた4−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(250mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(280mg)を茶色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(6−メチルピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
3−クロロ−6−メチルピリダジン(0.94g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(0.65g)を橙色油状物質として得た。
<工程2>1−メチル−4−(6−メチルピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドの合成
(実施例3.45)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(6−メチルピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(0.6g)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(0.35g)を白色固体として得た。
<工程3>N−(6−フルオロ−2−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1−メチル−4−(6−メチルピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例3.45)<工程2>で得られた1−メチル−4−(6−メチルピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(170mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(186mg)を白色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(5−メチルピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
3−クロロ−5−メチルピリダジン(0.94g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(0.45g)を橙色油状物質として得た。
<工程2>1−メチル−4−(5−メチルピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドの合成
(実施例3.46)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(5−メチルピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(400mg)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(49mg)を赤色固体として得た。
<工程3>N−(6−フルオロ−2−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1−メチル−4−(5−メチルピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例3.46)<工程2>で得られた1−メチル−4−(5−メチルピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(50mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(51mg)を白色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(ピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
3−クロロピリダジン(0.5g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(0.3g)を赤色油状物質として得た。
<工程2>1−メチル−4−(ピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドの合成
(実施例3.47)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(ピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(300mg)を用いて、(実施例3.22)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(96mg)を赤色固体として得た。
<工程3>N−(6−フルオロ−2−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1−メチル−4−(ピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例3.47)<工程2>で得られた1−メチル−4−(ピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(90mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(98mg)を白色固体として得た。
(実施例2.17)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(1−メチル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(50mg)を用いて、(実施例2.2)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で対応するナトリウム塩を得た。得られたナトリウム塩(50mg)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(12mg)を茶色固体として得た。
<工程1>N−(2−ブロモ−6−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−4−(2,5−ジメチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例4.24)<工程1>で得られた2−ブロモ−6−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(2.3g)及び(実施例3.22)<工程2>で得られた4−(2,5−ジメチルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(2.0g)を用いて、(実施例3.22)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(2.3g)をベージュ固体として得た。
<工程2>4−(2,5−ジメチルピリミジン−4−イル)−N−(6−フルオロ−2−(ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例3.49)<工程1>で得られたN−(2−ブロモ−6−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−4−(2,5−ジメチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(500mg)及び3−ピリジンボロニックアシッド(414mg)を用いて、(実施例3.15)<工程7>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(15mg)を無色固体として得た。
(実施例3.49)<工程1>で得られたN−(2−ブロモ−6−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−4−(2,5−ジメチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(100mg)及びo−トリルボロニックアシッド(55mg)を用いて、(実施例3.15)<工程7>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(24mg)を白色固体として得た。
<工程1>tert−ブチル(6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)カーバメートの合成
(実施例4.11)<工程4>で得られたtert−ブチル(2−ブロモ−6−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)カーバメート(180mg)及び4−フルオロボロニックアシッド(114mg)を用いて、(実施例3.15)<工程7>と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で表記化合物(123mg)を白色固体として得た。
<工程2>6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミンの合成
(実施例3.54)<工程1>で得られたtert−ブチル(6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)カーバメート(105mg)を用いて、(実施例3.15)<工程5>と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で表記化合物(34mg)を無色固体として得た。
<工程3>4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−N−(6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例3.54)<工程2>で得られた6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン(7mg)及び(実施例3.11)<工程1>で得られたソジウム 4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(11mg)を用いて、(実施例3.1)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.4mg)を無色固体として得た。
(実施例3.15)<工程6>で合成したN−(2−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(30mg)の(S)−2−メチルピロリジン(0.5ml)溶液を、マイクロウェ−ブにて150℃で1時間加熱撹拌した。反応溶液に酢酸エチル(20ml)を加え、水(15ml)で2回、飽和食塩水(10ml)で1回、順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=40:60)にて精製し、標記化合物(13mg)を淡黄色固体として得た。
(実施例4.1)で得られた(S)−4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−N−(2−(2−メチルピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(11mg)及びN−クロロスクシンイミド(3.5mg)を用いて、(実施例1.4)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(5.5mg)を白色固体として得た。
<工程1>(S)−2−(2−メチルピロリジン)−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミンの合成
(実施例3.15)<工程5>で得られた2−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(750mg)を用いて、(実施例4.1)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(450mg)を淡黄色固体として得た。
(実施例3.10)<工程1>で得られた、1−メチル−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(160mg)の塩化メチレン(5ml)溶液に、塩化オキザリル(0.52ml)、N、N−ジメチルホルムアミド(5μl)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、粗生成物(175mg)を黄色液体として得た。得られた粗生成物(42mg)の塩化メチレン(1ml)溶液に、ピリジン(35μl)及び(実施例4.3)<工程1>で得られた(S)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン(26mg)の塩化メチレン(1ml)溶液を加え16時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をLC/MSにて分取精製することで、標記化合物(36mg)を白色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−4−メチルピリジン(273mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(233mg)を黄色液体として得た。
(実施例4.4)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(230mg)を用いて、(実施例1.1)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(121mg)を白色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(4−メトキシピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−4−メトキシピリジン(298mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(186mg)を黄色液体として得た。
(実施例4.5)<工程1>で得られたメチル 4−(4−メトキシピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(185mg)を用いて、(実施例1.1)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(138mg)を赤色固体として得た。
(実施例4.5)<工程2>で得られた4−(4−メトキシピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドを用いて、(実施例4.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(18mg)を無色固体として得た。
(実施例3.9)<工程2>で得られた1−メチル−4−(6−メチルピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドを用いて、(実施例4.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(21mg)を無色固体として得た。
(実施例3.3)<工程2>で得られた1−メチル−4−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドを用いて、(実施例4.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(17mg)を白色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−4,6−ジメチルピリジン(295mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(310mg)を黄色液体として得た。
(実施例4.8)<工程1>で得られたメチル 4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(310mg)を用いて、(実施例1.1)<工程3>同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(141mg)を無色固体として得た。
(実施例4.8)<工程2>で得られた4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドを用いて、(実施例4.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(10mg)を黄色固体として得た。
<工程1>4−(4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドの合成
(実施例1.4)<工程2>で得られたメチル 4−(4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(90mg)を用いて、(実施例1.1)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(64mg)を白色固体として得た。
(実施例4.9)<工程1>で得られた4−(4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドを用いて、(実施例4.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(21mg)を白色固体として得た。
<工程1>1−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドの合成
(実施例1.5)<工程1>で得られたメチル 4−(4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(210mg)を用いて、(実施例1.1)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(173mg)を茶白色固体として得た。
(実施例4.10)<工程1>で得られた1−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドを用いて、(実施例4.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(14mg)を白色固体として得た。
<工程1>メチル 2−アミノ−6−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシレートの合成
メチル 2−アミノ−5−フルオロイソニコチネ−トを用いて、(実施例3.15)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物を黄色固体として得た。
(実施例4.11)<工程1>で得られたメチル 2−アミノ−6−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシレート(10g)を用いて、(実施例3.15)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(5.5g)を茶色固体として得た。
(実施例4.11)<工程2>で得られたメチル 2−ブロモ−6−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシレート(5.56g)を用いて、(実施例3.15)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(2.15g)を茶色固体として得た。
(実施例4.11)<工程3>で得られた2−ブロモ−6−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシリック アシッド(2.15g)を用いて、(実施例3.15)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(2.52g)を橙色固体として得た。
(実施例4.11)<工程4>で得られたtert−ブチル(2−ブロモ−6−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)カーバメイト(110mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(48mg),4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(61mg),炭酸セシウム(162mg)及び(R)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン(231mg)の1,4−ジオキサン(5.5ml)溶液を窒素ガスで置換し、110℃で12時間加熱撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、酢酸エチル(10ml)で3回抽出した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製し、標記化合物(75mg)を白色固体として得た。
(実施例4.11)<工程5>で得られた(R)−tert−ブチル(6−フルオロ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)カーバメイト(73mg)を用いて、(実施例3.15)<工程5>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、標記化合物(41mg)を白色固体として得た。
(実施例3.3)<工程2>で得られた1−メチル−4−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(3.8mg)及び(実施例4.11)<工程6>で得られた(R)−6−フルオロ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン(5mg)を用いて、実施例3.1<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.1mg)を茶色固体として得た。
(R)−3−フルオロピロリジンハイドロクロライド(179mg)を用いて、(実施例4.1)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(4.4mg)を淡茶色固体として得た。
<工程1>(R)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミンの合成
(実施例3.15)<工程5>で得られた2−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(700mg)及び(R)−3−フルオロピロリジンハイドロクロライド(5g)を用いて、(実施例4.1)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(160mg)をベ−ジュ固体として得た。
(実施例4.10)<工程1>で得られた1−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド及び(実施例4.13)<工程1>で得られた(R)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン(20mg)を用いて、(実施例4.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(13mg)を白色固体として得た。
(実施例4.9)<工程1>で得られた4−(4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド及び(実施例4.13)<工程1>で得られた(R)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン(20mg)を用いて、(実施例4.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(19mg)を白色固体として得た。
(S)−3−フルオロピロリジンハイドロクロライド(179mg)を用いて、(実施例4.1)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(4.3mg)を淡茶色固体として得た。
<工程1>(S)−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミンの合成
(実施例3.15)<工程5>で得られた2−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(700mg)及び(R)−3−フルオロピロリジンハイドロクロライド(4.5g)を用いて、(実施例4.1)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(240mg)を白色固体として得た。
(実施例3.10)<工程1>で得られた1−メチル−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド及び(実施例4.16)<工程1>で得られた(S)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン(20mg)を用いて、(実施例4.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(9.3mg)を得た。
(実施例4.4)<工程2>で得られた1−メチル−4−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド及び(実施例4.16)<工程1>で得られた(S)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン(20mg)を用いて、(実施例4.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(7.6mg)を得た。
(実施例4.5)<工程2>で得られた4−(4−メトキシピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド及び(実施例4.16)<工程1>で得られた(S)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン(20mg)を用いて、(実施例4.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.0mg)を得た。
(実施例3.9)<工程2>で得られた1−メチル−4−(6−メチルピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド及び(実施例4.16)<工程1>で得られた(S)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン(20mg)を用いて、(実施例4.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(3.2mg)を得た。
(実施例4.8)<工程2>で得られた4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド及び(実施例4.16)<工程1>で得られた(S)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン(20mg)を用いて、(実施例4.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(4.8mg)を得た。
(実施例3.3)<工程2>で得られた1−メチル−4−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド及び(実施例4.16)<工程1>で得られた(S)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン(20mg)を用いて、(実施例4.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.9mg)を得た。
(実施例4.10)<工程1>で得られた1−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドび(実施例4.16)<工程1>で得られた(S)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン(20mg)を用いて、(実施例4.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(11mg)を得た。
(実施例4.9)<工程1>で得られた4−(4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド及び(実施例4.16)<工程1>で得られた(S)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン(20mg)を用いて、(実施例4.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(47mg)を得た。
<工程1>2−ブロモ−6−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライドの合成
(実施例4.11)<工程4>で得られたtert−ブチル(2−ブロモ−6−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)カーバメイト(200mg)を用いて、(実施例3.15)<工程5>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法を用いて標記化合物(154mg)を白色固体として得た。
(実施例4.24)<工程1>で得られた2−ブロモ−6−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(100mg)及び(S)−3−フルオロピロリジン ハイドロクロライド(469mg)を用いて、(実施例4.1)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(15.5mg)をベ−ジュ固体として得た。
(実施例4.24)<工程2>で得られた(S)−6−フルオロ−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン(11mg)及び(実施例4.8)<工程2>で得られた4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(10mg)を用いて、(実施例3.1)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(3.0mg)を茶白色固体として得た。
ピロリジン(0.4ml)を用いて、(実施例4.1)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法を用いて標記化合物(18mg)を淡黄色固体として得た。
(実施例4.25)で得られた4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−N−(2−(ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(15mg)及びN−クロロスクシンイミド(5.4mg)を用いて、(実施例1.4)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(2.3mg)を淡黄色固体として得た。
<工程1>2−(ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライドの合成
(実施例3.15)<工程4>で得られた tert−ブチル(2−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)カーバメイト(75mg)及びピロリジン(1ml)をマイクロウェ−ブで、150℃で1時間加熱撹拌した。酢酸エチル(10ml)及び水(3ml)を加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のエタノ−ル(2ml)溶液に、水酸化カリウム(134mg)を加え、16時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣のエチレングリコ−ル(2ml)溶液に、水酸化カリウム(134mg)を加え、155℃で2時間加熱した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル(10ml)及び水(3ml)を加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=50:50〜0:100)にて精製し、粗生成物を得た。得られた粗製生物を4規定塩酸−酢酸エチル(1ml)に溶解し、析出した固体をろ取することで、標記化合物(16mg)を黄色固体として得た。
(実施例1.6)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(20mg)及び(実施例4.27)<工程1>で得られた2−(ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクライド(14mg)を用いて、(実施例3.15)<工程6>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(5.2mg)を淡茶色固体として得た。
<工程1>2−(ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミンの合成
(実施例3.15)<工程5>で得られた2−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(90mg)及びピロリジン(0.6ml)を用いて、(実施例4.1)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(64mg)を淡茶色固体として得た。
(実施例4.5)<工程2>で得られた4−(4−メトキシピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド及び(実施例4.28)<工程1>で得られた2−(ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン(24mg)を用いて、(実施例4.3.)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(19mg)を無色固体として得た。
(実施例3.9)<工程2>で得られた1−メチル−4−(6−メチルピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド及び(実施例4.28)<工程1>で得られた2−(ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン(35mg)を用いて、(実施例4.3.)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(9.3mg)を無色固体として得た。
(実施例4.4)<工程2>で得られた1−メチル−4−(6−メチルピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド及び(実施例4.28)<工程1>で得られた2−(ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン(22mg)を用いて、(実施例4.3.)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、標記化合物(14mg)を淡茶色固体として得た。
(実施例3.3)<工程2>で得られた1−メチル−4−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド及び(実施例4.28)<工程1>で得られた2−(ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン(31mg)を用いて、(実施例4.3.)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(18mg)を淡黄色固体として得た。
(実施例4.8)<工程2>で得られた1−メチル−4−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド及び(実施例4.28)<工程1>で得られた2−(ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン(21mg)を用いて、(実施例4.3.)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(3.4mg)を白色固体として得た。
(実施例4.9)<工程1>で得られた4−(4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド及び(実施例4.28)<工程1>で得られた2−(ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン(15mg)を用いて、(実施例4.3.)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(10mg)を白色固体として得た。
(実施例4.10)<工程1>で得られた1−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド及び(実施例4.28)<工程1>で得られた2−(ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン(12mg)を用いて、(実施例4.3.)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(5.1mg)を白色固体として得た。
(実施例4.35)4−(2,5−ジメチルピリミジン−4−イル)−N−(6−フルオロ−2−(ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例3.49)<工程1>で得られたN−(2−ブロモ−6−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−4−(2,5−ジメチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(500mg)のピロリジン(3ml)溶液を、100℃で5時間加熱した。反応液を水にて希釈し、酢酸エチルにて洗浄した。水相を1規定塩酸で中性とした後、酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(NHシリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=75:25〜0:100)にて精製し、粗生成物を得た。得られた粗製生物にメタノールを加えた後、ろ取することで標記化合物(82mg)を黄色固体として得た。
(実施例3.19)で得られた4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−N−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(24mg)及びN−クロロスクシンイミド(7.1mg)を用いて、(実施例1.4)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(12mg)を白色固体として得た。
<工程1> 2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシリック アシッドの合成
(実施例3.18)<工程4>で得られた2−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシリック アシッド(3g)のメタノ−ル(200ml)及び塩化メチレン(150ml)の混合溶液に、10%パラジウム−炭素(3g)及び濃塩酸(3.1ml)を加え、水素雰囲気下、15時間撹拌した。40℃に加熱して、さらに4時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、メタノ−ルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮して溶媒を留去し、残渣にメタノ−ル(20ml)及び4規定水酸化ナトリウム水溶液(9ml)を加え、50℃で30分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に1規定塩酸水溶液(9ml)を加え、生成した固体をろ取し、水(10ml)で洗浄した。得られた固体を45℃にて15時間減圧乾燥し、標記化合物(2.4g)を白色固体として得た。
(実施例5.1)<工程1>で得られた2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンン−7−カルボキシリック アシッド(2g)を用いて、(実施例3.18)<工程5>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(2g)を白色固体として得た。
(実施例5.1)<工程2>で得られたtert−ブチル(2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンン−7−カーバメイト(1.9g)を用いて、(実施例3.18)<工程6>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.7g)を白色固体として得た。
(実施例5.1)<工程3>で得られた2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(17mg)及び(実施例1.4)<工程2>で得られたメチル 4−(4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(21mg)を用いて、(実施例2.3)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(14mg)を無色固体として得た。
<工程1>2−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシリック アシッドの合成
4−フルオロベンズアルデヒド(1.82g)を用いて、(実施例3.18)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(1.93g)を橙色固体として得た。
(実施例5.2)<工程1>で得られた2−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシリック アシッド(1g)のメタノ−ル(194ml)溶液を用いて、(実施例5.1)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物を含む粗製生物(1.96g)を茶色固体として得た。
(実施例5.2)<工程2>で得られたソジウム 2−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシレート(530mg)の水(2ml)溶液に、濃塩酸(0.16ml)を加え、15分間撹拌した。析出した固体をろ取し、標記化合物(196mg)を茶白色固体として得た。
(実施例5.2)<工程3>で得られた2−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシリック アシッド(160mg)を用いて、(実施例2.7)<工程4>と同様のと同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(154mg)を淡黄色固体として得た。
(実施例5.2)<工程4>で得られたtert−ブチル(2−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)カーバメイト(150mg)を用いて、(実施例2.7)<工程6>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物を含む粗製生物(155mg)を淡黄色固体として得た。
(実施例3.12)<工程1>で得られた4−(4−ジフルオロメチル)チアゾール)−1メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(20mg)及び(実施例5.2)<工程5>で得られた(2−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(27mg)を用いて、
(実施例1.1)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(29mg)を無色固体として得た。
(実施例5.2)<工程6>で得られた4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−N−(2−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(8mg)及びN−クロロスクシンイミド(14mg)を用いて、(実施例1.4)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(5.7mg)を無色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−4,5−ジメチルチアゾール(274mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(170mg)を白色固体として得た。
(実施例5.4)<工程1>で得られたメチル 4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(30mg)及び(実施例5.1)<工程3>で得られた2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロー(1,2,4)トリアゾロ(1,5−a)ピリジンー7−アミン ハイドロクロライド(20mg)を用いて、(実施例2.3)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(21mg)を無色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(4−(ジフルオロメチル)−5−ビニルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
(実施例1.4)<工程1>で得られたメチル 4−(5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(150mg)のエタノ−ル(2.1ml)溶液に、ポタシウムトリフルオロビニルボレ−ト(172mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(31mg)及びトリエチルアミン(59.4μl)を加え、窒素雰囲気下100℃で17時間撹拌した。反応溶液に、ポタシウム トリフルオロ(ビニル)ボレ−ト(342mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(62mg)及びトリエチルアミン(59.4μl)を加え、再度窒素雰囲気下100℃で2時間40分撹拌した。反応溶液に酢酸エチル(100ml)及び飽和食塩水(50ml)を加え、有機層を抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜50:50)にて精製し、標記化合物(74mg)を無色固体として得た。
(実施例5.5)<工程1>で得られたメチル 4−(4−(ジフルオロメチル)−5−ビニルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(21mg)及び(実施例5.1)<工程3>で得られた2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(15mg)を用いて、(実施例2.3)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(15mg)を無色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(4−(ジフルオロメチル)−5−エチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
(実施例5.5)<工程1>で得られたメチル 4−(4−(ジフルオロメチル)−5−ビニルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(50mg)を用いて(実施例5.1)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(43mg)を淡黄色固体として得た。
(実施例5.6)<工程1>で得られたメチル 4−(4−(ジフルオロメチル)−5−エチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(22mg)及び(実施例5.1)<工程3>で得られた2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(17mg)を用いて、(実施例2.3)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(22mg)を淡茶色固体として得た。
<工程1>1−メチル−4−(4−メチルチアゾール−2−イル)−N−(2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例1.2)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(25mg)及び(実施例5.1)<工程3>で得られた2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(26mg)を用いて、(実施例2.3)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(26mg)を白色アモルファスとして得た。
(実施例5.7)<工程1>で得られた1−メチル−4−(4−メチルチアゾール−2−イル)−N−(2−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(15mg)を用いて、(実施例1.4)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(18mg)を無色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(5−シクロプロピル−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
(実施例1.4)<工程1>で得られたメチル 4−(5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(84mg)のトルエン(6ml)溶液に、シクロプロピルボロニックアシッド(61mg)、酢酸パラジウム(11mg)、ホスホリックアシッドポタシウムソルト(203mg)、水(0.53ml)及びトリシクロヘキシルフォスフィン(27mg)を加え、窒素雰囲気下100℃で1.5時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル(50ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)を加え、有機層を抽出後、水層を酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=93:7〜:40:60)にて精製し、標記化合物(62mg)を淡茶色固体として得た。
(実施例5.8)<工程1>で得られたメチル 4−(5−シクロプロピル−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(22mg)及び(実施例5.1)<工程3>で得られた2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(15mg)を用いて、(実施例2.3)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(16mg)を無色固体として得た。
(実施例1.5)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(25mg)及び(実施例5.1)<工程3>で得られた2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(22mg)を用いて、(実施例2.3)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(20mg)を白色アモルファスとして得た。
<工程1>4−(4−シアノチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドの合成
2−ブロモチアゾール−4−カルボニトリル(150mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(59mg)を濃グレー固体として得た。
(実施例5.10)<工程1>で得られた4−(4−シアノチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(12mg)及び(実施例5.1)<工程3>で得られた2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(13mg)を用いて、(実施例1.1)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(11mg)をグレー固体として得た。
<工程1>メチル 4−(5−ブロモ−4−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
(実施例1.2)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(100mg)を用いて、(実施例1.4)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(129mg)を茶色固体として得た。
(実施例5.11)<工程1>で得られたメチル 4−(5−ブロモ−4−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(50mg)のアセトニトリル(4.0ml)溶液に、(E)−2−(2−エトキシビニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(63mg)、酢酸パラジウム(7.1mg)、トリポタシウム フォスフェート(67mg)、2−ジシクロヘキシルフォスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(26mg)及び水(0.35ml)を加え、窒素雰囲気下、2時間90℃で加熱撹拌した。反応溶液に酢酸エチル(50ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)を加え、有機層を抽出後、水層を酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=92:8〜:40:60)にて精製し、標記化合物(31mg)を黄色固体として得た。
(実施例5.11)<工程2>で得られた(E)−メチル 4−(5−(2−エトキシビニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(27mg)を用いて、(実施例5.1)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(26mg)を黄色アモルファスとして得た。
(実施例5.11)<工程3>で得られたメチル 4−(5−(2−エトキシエチル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(14mg)及び(実施例5.1)<工程3>で得られた2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(10mg)を用いて、(実施例2.3)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(4.0mg)を淡黄色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(5−エチル−1,3,4−チアジアゾ−ル−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
2−ブロモ−5−エチル−1,3,4−チアジアゾ−ル(230mg)を用いて(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(28mg)を淡黄色固体として得た。
(実施例5.12)<工程1>で得られたメチル 4−(5−エチル−1,3,4−チアジアゾ−ル−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(20mg)及び(実施例5.1)<工程3>で得られた2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(20mg)を用いて、(実施例2.3)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(16mg)を白色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(5−ブロモ−2−メチルチアゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
(実施例2.12)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(2−メチルチアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(40mg)を用いて(実施例1.4)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(51mg)を茶色固体として得た。
(実施例5.13)<工程1>で得られたメチル 4−(5−ブロモ−2−メチルチアゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(25mg)及び(実施例5.1)<工程3>で得られた2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(20mg)を用いて、(実施例2.3)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(10mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
(実施例3.14)<工程2>で得られた4−(3,6−ジメチルピラジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(17mg)及び(実施例5.1)<工程3>で得られた2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(15mg)を用いて、(実施例1.1)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(11mg)を無色固体として得た。
<工程1>メチル 1−メチル−4−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾ−ル−5−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
5−ブロモ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾ−ル(213mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(140mg)を淡黄色固体として得た。
(実施例5.15)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾ−ル−5−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(21mg)及び(実施例5.1)<工程3>で得られた2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(20mg)を用いて、(実施例2.3)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(10mg)を淡茶色固体として得た。
<工程1>メチル 2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンン−7−カルボキシレートの合成
2−アミノピリジン−4−カルボキシリック アシッド メチル エステル(10g)の1,4−ジオキサン(100ml)懸濁溶液に、内温19℃から23℃で20分かけてエトキシカルボニルイソチオシアネ−ト(9.0g)を加え、90分間同温にて撹拌した後減圧下濃縮し粗製生物を得た。ヒドロキシアミン ハイドロクロライド(22.8g)及びジイソプロピルエチルアミン(34ml)のメタノ−ル(70ml)及びエタノ−ル(70ml)の混合懸濁溶液に先に得られた粗製生物に加え、反応溶液を室温で67時間、60℃で5時間、再び室温で20時間撹拌した。生成した固体を集めた後、エタノ−ル(30ml)で洗浄し乾燥することで標記化合物(11.3g)を白色固体として得た。
(実施例5.16)<工程1>で得られたメチル 2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンン−7−カルボキシレート(3.0g)のメタノ−ル(200ml)、塩化メチレン(200ml)及び濃塩酸(3.9ml)の混合溶液に、プラチニウム(IV)オキシド(3g)を加え、水素雰囲気下66時間室温で撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、メタノ−ル(80ml)で洗浄した。ろ液及び洗浄液を合わせて減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノ−ル(20ml)で4回共沸し、標記化合物(3.3g)を薄茶色固体として得た。
カッパー(II)ブロミド(4.2g)のアセトニトリル(80ml)懸濁溶液に、tert−ブチルナイトライト(2.3ml)を加え、85℃で加熱した。反応溶液に(実施例5.16)<工程2>で得られたメチル 2−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンン−7−カルボキシレート(2.4g)を30分かけて加え、同温度にて2時間30分加熱した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(150ml)及び水(150ml)を加えた。混合溶液をセライトにてろ過し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物の粗製生物(2.7g)を茶色固体として得た。
(実施例5.16)<工程3>で得られたメチル 2−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンン−7−カルボキシレート(2.4g)のメタノ−ル(20ml)及び水(10ml)の混合溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(6.9ml)を加え、1時間30分撹拌した。減圧下メタノ−ルを留去し、得られた水溶液を酢酸エチル(2ml)で洗浄した。不溶物をろ過にて除去したのち、ろ液を濃塩酸でpH1とし、20%イソプロパノ−ル−塩化メチレン混合溶液(50ml)で5回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物の粗生成物(1.87g)を黄色固体として得た。
(実施例5.16)<工程4>で得られた2−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンン−7−カルボキシリック アシッド(1.8g)を用いて、(実施例3.15)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(2.0g)を白色アモルファスとして得た。
(実施例5.16)<工程5>で得られたtert−ブチル(2−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンン−7−カーバメイト(500mg)を用いて、(実施例3.15)<工程5>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物を含む粗製性部物(420mg)を白色固体として得た。
(実施例3.12)<工程1>で得られた4−(4−ジフルオロメチル)チアゾール)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(50mg)及び(実施例5.16)<工程6>で得られた2−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンン−7−アミン ハイドロクロライド(49mg)を用いて、(実施例1.1)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(81mg)を白色固体として得た。
(実施例5.16)<工程7>で得られたN−(2−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンン−7−イル)−4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(20mg)及び(R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン(0.5ml)を150℃で4日間加熱した。酢酸エチル(50ml)及び飽和食塩水(20ml)を加え有機層を抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(シリカゲル:溶出液;酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(2.1mg)を黄色アモルファスとして得た。
後述する(実施例5.39)<工程1>で得られた4−(2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(12mg)及び(実施例5.2)<工程5>で得られた2−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(14mg)を用いて、(実施例1.1)<工程4>と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で表記化合物(7.8mg)を黄色アモルファスとして得た。
(実施例5.17)で得られた4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−N−(2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(56mg)及びN−クロロスクシンイミド(99mg)を用いて、(実施例1.4)<工程1>と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で表記化合物(40mg)を無色固体として得た。
(実施例5.13)<工程2>で得られた4−(5−ブロモ−2−メチルチアゾ−ル−4−イル)−1−メチル−N−(2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(40mg)、トリブチル(1−エトキシビニル)スタナン(58mg)、1,1’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(5.9mg)のN、N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液を、マイクロウェーブで100℃で40分攪拌した。1規定塩酸(0.3ml)を加え、1時間攪拌した後、酢酸エチル(50ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を加えた。有機層を水(20ml)で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル:溶出液;ヘプタン:酢酸エチル=50:50〜0:100)にて精製し、標記化合物(18mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
ドライアイス−アセトン浴中、塩化セリウム(III)(128mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、メチルマグネシウムブロマイド(0.17ml、3Mジエチルエーテル溶液)を加え、30分間攪拌した後氷冷下に昇温した。(実施例5.30)で得られた4−(5−アセチル−2−メチルチアゾール−4−イル)−1−メチル−N−(2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(12mg)のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温に昇温して1時間、40℃で2時間攪拌した。水(10ml)を加え、酢酸エチル(30ml)で抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣のメタノール(1ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.98mg)を加え、1時間攪拌した。水(20ml)及び酢酸エチル(50ml)を加えた。有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(シリカゲル:溶出液;酢酸エチル:メタノール=95:5)にて精製し、標記化合物(1.3mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
(実施例5.16)<工程7>で得られたN−(2−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンン−7−イル)−4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(20mg)及び(2−フルオロフェニル)ボロニック アシッド(6.7mg)を用いて、(実施例3.15)<工程7>と同様な方法、もしくはこれに準ずる方法で表記化合物(13mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
<工程1>(2−(3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライドの合成
3−フルオロベンズアルデヒドを用いて、(実施例3.18)<工程4>、(実施例5.1)<工程1>、(実施例2.7)<工程4>及び(実施例2.7)<工程6>と順次同様な方法、もしくはこれに準ずる方法で表記化合物を得た。
<工程2>4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−N−(2−(3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例5.33)<工程1>で得られた(2−(3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(27mg)及び(実施例3.12)<工程1>で得られた4−(4−ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(20mg)を用いて、(実施例1.1)<工程4>と同様な方法、もしくはこれに準ずる方法で表記化合物(28mg)を淡茶色固体として得た。
(実施例5.16)<工程7>で得られたN−(2−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(20mg)及び(2−メトキシフェニル)ボロンニック アシッド(7.3mg)を用いて、(実施例3.15)<工程7>と同様な方法、もしくはこれに準ずる方法で表記化合物(16mg)を白色アモルファスとして得た。
(実施例5.8)<工程1>で得られたメチル 4−(5−シクロプロピル−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(20mg)及び(実施例5.2)<工程5>で得られた(2−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(14mg)を用いて、(実施例1.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(10mg)を淡黄色固体として得た。
(実施例1.4)<工程2>で得られたメチル 4−(4−(ジフルオロメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(21mg)及び(実施例5.2)<工程5>で得られた2−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(18mg)を用いて、(実施例1.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(10mg)を無色固体として得た。
(実施例5.33)で得られた4−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−N−(2−(3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(10mg)及びN−クロロスクシンイミド(17mg)を用いて、(実施例1.4)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(7.1mg)を無色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(5−ブロモ−4−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
(実施例1.2)<工程1>で得られたメチル 1−メチル−4−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(100mg)を用いて、(実施例1.4)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(129mg)を茶色固体として得た。
<工程2>4−(5−シクロプロピル−4−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドの合成
(実施例5.38)<工程1>で得られたメチル 4−(5−ブロモ−4−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(25mg)を用いて、(実施例5.8)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(20mg)を黄色固体として得た。
<工程3>4−(5−シクロプロピル−4−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−N−(2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例5.38)<工程2>で得られた4−(5−シクロプロピル−4−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(20mg)及び(実施例5.1)<工程3>で得られた2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライドのフリー体(16mg)を用いて、(実施例1.1)<工程4>と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で表記化合物(9.7mg)を白色固体として得た。
<工程1>4−(2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドの合成
4−ブロモ−2,5−ジメチルチアゾール(61mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>及び(実施例1.1)<工程3>と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で表記化合物(28mg)を淡茶色固体として得た。
<工程2>4−(2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)−1−メチル−N−(2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例5.39)<工程1>で得られた4−(2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(13mg)及び(実施例5.1)<工程3>で得られた2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(14mg)を用いて、(実施例1.1)<工程4>と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で表記化合物(11mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
<工程1>4−(6−シアノピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドの合成
6−ブロモピコリノニトリル(0.73g)及び 4−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(1g)を用いて、(実施例3.22)<工程1>と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で表記化合物(4.7mg)を無色固体として得た。
<工程2>4−(6−シアノピリジン−2−イル)−1−メチル−N−(2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例5.40)<工程1>で得られた4−(6−シアノピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(15mg)及び(実施例5.1)<工程3>で得られた2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(20mg)を用いて、(実施例1.1)<工程4>と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で表記化合物(1.8mg)を無色固体として得た。
<工程1>4−(4−シアノチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドの合成
2−ブロモチアゾール−4−カルボニトリル(150mg)を用いて、(実施例1.1)<工程2>と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で表記化合物(59mg)を濃灰色固体として得た。
<工程2>4−(4−シアノチアゾール−2−イル)−N−(2−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例5.41)<工程1>で得られた4−(4−シアノチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(13mg)及び(実施例5.2)<工程5>で得られた(2−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(15mg)を用いて、(実施例1.1)<工程4>と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で表記化合物(7.6mg)を灰色固体として得た。
(実施例5.33)<工程1>で得られた2−(3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(23mg)及び(実施例5.8)<工程1>で得られたメチル 4−(5−シクロプロピル−4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートを用いて、(実施例1.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(16mg)を灰色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(5−シクロプロピル−4−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
(実施例5.11)<工程1>で得られたメチル 4−(5−ブロモ−4−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(20mg)を用いて、(実施例5.8)<工程1>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(11mg)を橙色固体として得た。
<工程2>4−(5−シクロプロピル−4−メチルチアゾール−2−イル)−N−(2−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例5.43)<工程1>で得られたメチル 4−(5−シクロプロピル−4−メチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(11mg)及び(実施例5.2)<工程5>で得られた(2−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(10mg)を用いて、(実施例1.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(9.6mg)を無色固体として得た。
<工程1>メチル 4−(5−アセチル−2−メチルチアゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの合成
(実施例5.13)<工程1>で得られたメチル 4−(5−ブロモ−2−メチルチアゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(25mg)を用いて、(実施例5.30)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(15mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
<工程2>4−(5−アセチル−2−メチルチアゾール−4−イル)−N−(2−(3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例5.44)<工程1>で得られたメチル 4−(5−アセチル−2−メチルチアゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(14mg)及び(実施例5.33)<工程1>で得られた2−(3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(13mg)を用いて、(実施例1.3)<工程2>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(11mg)を白色アモルファスとして得た。
<工程1>4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッドの合成
(実施例2.2)<工程1>で得られたメチル 4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(180mg)を用いて、(実施例1.1)<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(137mg)を白茶色固体として得た。
<工程2>N−(2−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例5.45)<工程1>で得られた4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(14mg)及び(実施例5.16)<工程6>で得られた2−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンン−7−アミン ハイドロクロライド(15mg)を用いて、(実施例1.1)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(16mg)を白色アモルファスとして得た。
<工程3>4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−N−(2−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例5.45)<工程2>で得られたN−(2−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(8mg)及びピロリジン(0.5ml)を用いて、(実施例4.1)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(2mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
<工程1>N−(2−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1−メチル−4−(4−トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例4.10)<工程1>で得られた1−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(16mg)及び(実施例5.16)<工程6>で得られた2−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンン−7−アミン ハイドロクロライド(15mg)を用いて、(実施例1.1)<工程4>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(18mg)を白茶色固体として得た。
<工程2>1−メチル−N−(2−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−4−(4−トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例5.46)<工程1>で得られたN−(2−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1−メチル−4−(4−トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(16mg)及びピロリジン(0.5ml)を用いて、(実施例4.1)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物(7.8mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
<工程1>1−メチルー4−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニル クロライドの合成
(実施例3.3)<工程1>で得られた1−メチル−4−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシリック アシッド(210mg)の塩化メチレン(5ml)及びN、N−ジメチルホルムアミド(5μl)の混合溶液に、オキザリルクロリド(0.85ml)を加え、2時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、表記化合物の組成生物(230mg)を橙色固体として得た。
<工程2>N−(2−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1−メチル−4−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例5.47)<工程1>で得られた1−メチルー4−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニル クロライド(35mg)及びトリエチルアミン(0.06ml)の塩化メチレン(1ml)溶液に、(実施例5.16)<工程6>で得られた2−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミン ハイドロクロライド(38mg)を0℃で加え、30分撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加えたのち、LC/MSにて分取精製し、標記化合物(29mg)を白色固体として得た。
<工程3>1−メチル−4−(6−メチルピリジン−2−イル)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(実施例5.47)<工程2>で得られたN−(2−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−1−メチル−4−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(13mg)及びピロリジン(0.2ml)を用いて、(実施例4.1)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法を用いて標記化合物(4.4mg)を白色アモルファスとして得た。
なお中間体化合物については、例えば、(実施例1.1)<工程1>で得られた化合物を(実施例1.1−1)のように表記した。
MS−ESI(m/z)中_*:[M−H]−、**:[M+Na]+、◆:対応するボロン酸の[M+H]+として観測された。$:カルボン酸の[M+Na]+として観測された。$$:カルボン酸の[M+H]+として観測された。
MS−ESI(m/z)中_*:[M−H]−、**:[M+Na]+.$:カルボン酸の[M+Na]+として観測された。$$:カルボン酸の[M+H]+として観測された。
MS−ESI(m/z)中_*:[M−H]−、**:[M+Na]+.$:カルボン酸の[M+Na]+として観測された。$$:カルボン酸の[M+H]+として観測された。
Claims (18)
- 下記式(I):
下記部分構造式(II):
下記部分構造式(III):
- 下記式(I−b):
下記部分構造式(II’):
- 下記式(I−d):
下記部分構造式(II’’):
- 請求項1ないし3の何れか1項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくともひとつを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 精神障害および状態、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、注意および/または認知の欠如を含む障害、肥満、ならびに薬物嗜癖からなる群から選択される少なくとも1つの疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、前記疾患または状態を治療するのに有効なある量の、請求項1ないし3の何れか1項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくともひとつを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 精神障害および状態、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、注意および/または認知の欠如を含む障害、肥満、ならびに薬物嗜癖からなる群から選択される少なくとも1つの疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、PDE10を阻害するのに有効なある量の、請求項1ないし3の何れか1項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくともひとつを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 請求項1ないし3の何れか1項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、精神障害および状態、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、注意および/または認知の欠如を含む障害、肥満、ならびに薬物嗜癖からなる群から選択される少なくとも1つの疾患または状態の予防及び/または治療剤。
- 請求項1ないし3の何れか1項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、精神障害および状態、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、注意および/または認知の欠如を含む障害、肥満、ならびに薬物嗜癖からなる群から選択される少なくとも1つの疾患または状態の治療剤。
- 請求項1ないし3の何れか1項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、PDE10受容体が関与する疾患の予防及び/または治療剤。
- 請求項1ないし3の何れか1項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、PDE10受容体が関与する疾患の治療剤。
- 請求項1ないし3の何れか1項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の1つ以上からなるPDE10阻害剤。
- 請求項1ないし3の何れか1項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくともひとつの医薬組成物の製造における使用。
- 請求項1ないし3の何れか1項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくともひとつのPDE10阻害剤としての使用。
- 精神障害および状態、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、注意および/または認知の欠如を含む障害、肥満、ならびに薬物嗜癖からなる群から選択される少なくとも1つの疾患または状態を治療する方法であって、前記疾患または状態を治療するのに有効なある量の、請求項1ないし3の何れか1項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくともひとつを前記疾患または状態の治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
- 精神障害および状態、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、注意および/または認知の欠如を含む障害、肥満、ならびに薬物嗜癖からなる群から選択される少なくとも1つの疾患または状態を治療する方法であって、PDE10を阻害するのに有効なある量の、請求項1ないし3の何れか1項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくともひとつを前記疾患または状態の治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
- 前記疾患または状態が、(1)妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型の統合失調症、(2)統合失調症様障害、(3)妄想型または抑うつ型の統合失調感情障害、(4)妄想性障害、(5)物質誘導性精神障害、(6)アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発された精神病、(7)妄想型人格障害、(8)統合失調型の人格障害、(9)ハンチントン病、(10)Dopamineアゴニスト療法に関連する異常運動症、(11)パーキンソン病、(12)不穏下肢症候群、(13)本態性振戦、(14)強迫性障害、(15)トゥーレット症候群、(16)チック障害、(17)恐慌性障害、(18)広場恐怖症、(19)特定恐怖症、(20)社会恐怖症、(21)心的外傷後ストレス障害、(22)急性ストレス障害、(23)全般性不安障害、(24)認知症25)せん妄、(26)健忘障害、(27)精神遅滞、(28)学習障害(29)注意欠陥・多動性障害、(30)加齢性認知低下、(31)大うつ病エピソード(軽度、中等度、または重度型)、躁病エピソード、混合性エピソード、または軽躁病エピソード、(32)非定型うつ病、(33)メランコリー型うつ病、(34)緊張病性うつ病、(35)産後発症気分エピソード、(36)脳卒中後うつ病、(37)大うつ病性障害、(38)気分変調性障害/気分変調症、(39)小うつ病性障害、(40)月経前不快気分障害、(41)統合失調症後うつ病性障害、(42)精神障害に併発する大うつ病性障害、(43)双極性障害(44)気分循環性障害、(45)脳外傷に関連する神経変性、(46)脳卒中に関連する神経変性、または脳梗塞に関連する神経変性、(47)低血糖誘発性神経変性、(48)てんかん発作に関連する神経変性、(49)神経毒中毒に関連する神経変性、(50)多系統委縮症、(51)線条体中型有棘ニューロンの神経変性からなる群から選択される少なくとも1つの疾患または状態である、請求項5に記載の医薬組成物又は請求項14に記載の方法。
- 請求項1ないし3の何れか1項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つ以上、並びに、(1)非定型抗精神病薬、(2)定型抗精神病薬、(3)選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、(4)選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)、(5)選択的ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬(NDRI)、(6)ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬(NaSSA)、(7)トリアゾロピリジン系抗うつ薬(SARI)、(8)四環系抗うつ薬、(9)三環系抗うつ薬、(10)その他抗うつ薬、(11)α7ニコチン受容体作動薬、(12)α7ニコチン受容体活性調節薬、(13)α7ニコチン受容体部分調節薬、(14)その他のPDE阻害薬、(15)NK2拮抗薬、(16)NK3拮抗薬、(17)ムスカリン型M1アセチルコリン受容体活性調節薬、(18)ムスカリン型M2アセチルコリン受容体活性調節薬、(19)アデノシン受容体調節薬、(20)ムスカリン型M4アセチルコリン受容体活性調節薬、(21)ムスカリン型M5アセチルコリン受容体活性調節薬、(22)アデノシン受容体調節薬、(23)グリシントランスポーター1(GlyT1)阻害薬、(24)グルタミン酸増強薬、(25)NMDA受容体阻害薬、(26)代謝性グルタミン酸受容体調節薬(mGlu)、(27)抗不安薬、(28)睡眠導入剤、(29)βアミロイドワクチン、(30)βアミロイド分解酵素等、(31)脳機能賦活薬、(32)カンナビノイド調節薬、(33)コリンエステラーゼ阻害薬、(34)MAO−B阻害剤、(35)パーキンソン病治療薬、(36)糖尿病治療薬、(37)抗肥満薬、(38)高脂血症治療薬、(39)降圧剤、(40)非ステロイド性抗炎症薬、(41)疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)、(42)抗サイトカイン薬、(43)ステロイド薬、(44)性ホルモンまたはその誘導体、および(45)副甲状腺ホルモン(PTH)からなる群より選択される薬剤の1種以上が組み合わせて用いられることを特徴とする医薬組成物。
- 下記式(I’):
下記部分構造式(II):
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