TW201213327A - Heterocyclic compound and use thereof - Google Patents

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TW201213327A
TW201213327A TW100131443A TW100131443A TW201213327A TW 201213327 A TW201213327 A TW 201213327A TW 100131443 A TW100131443 A TW 100131443A TW 100131443 A TW100131443 A TW 100131443A TW 201213327 A TW201213327 A TW 201213327A
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TW100131443A
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Tatsuki Koike
Minoru Nakamura
Yoshihide Tomata
Takafumi Takai
Yasutaka Hoashi
Yuichi Kajita
Tetsuya Tsukamoto
Makoto Kamata
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Takeda Pharmaceutical
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

201213327 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種雜環化合物，其具有優異之澱粉樣 蛋白β生產抑制活性及/或優異之丫 -分泌酶調控活性，且 適用於作為治療或預防輕度認知力受損、阿茲海默氏症， 等等之藥劑。 【先前技術】 失冬症之主要症狀為阿兹海默氏症及輕度認知力受
損’且患者數量正隨社會的老化而大幅增加。其唯一治療 劑為改善症狀之藥物，如：乙醯膽驗酯酶抑制劑，等等， 且需要發展一種可以遏止或延緩病程進展之藥物，或具有 預防效力之藥物。 阿茲海默氏症之病原學（etiology)被認為係由約4〇 個胺基酸所組成的胜肽累積形成之老年斑，其稱為澱粉樣 蛋白点（下文中有時候簡稱為Ay3)，或神經死亡所致。A点 為一種由被稱為分泌酶之降解酶加工處理（pr〇ussing)單 一跨膜蛋白粉樣前驅物（下文中有時候簡稱為卿， =驅物蛋白)所產生之肽，其主要分子種類為由4〇、個 胺基酸組成之A⑽及由42健基酸組成之A諸。其中， A/3 42很聚集，被視為形成老年斑及神經 關鍵因素（非專讀丨）。 亡之 另一方面，已知分泌酶（其係一種切割酶 割胺基末端之^分_及用於切錢基末端之括^ = 酶7分泌酶係由早老蛋白（presenilin，ps)&3種輔因 323302 3 201213327 子蛋白質（呆蛋白（nicastrin) : NCT、APH-l、PEN-2)，等 等組成（非專利案文獻2)。已有文獻探討一種針對阿茲海 默氏症之基於抑制此等分泌酶及壓制A/3之生產或分泌之 自由基治療藥物（非專利案文獻1)。同時，由於7-分泌酶 不僅涉及APP之加工處理，而且涉及其功能，如：藉由膜 内裂解作用等等，來活化在細胞分化中扮演重要角色之 Notch受體，因此需要發展一種藥物，其可以專一性抑制 A/3之產生，但不會影響APP以外之加工處理過程（非專利 • 案文獻3)。 專利案文獻1說明作為澱粉樣蛋白/5生產抑制劑之如 下式代表之化合物：
其中各代號之定義係如專利案文獻1中之定義，及下列化 合物。
專利案文獻2說明一種具有澱粉樣蛋白β濃度調節作 用（用途：神經退化性疾病）之如下式代表之化合物： (A)』LA-(BHHCH<r(D) 其中各代號之定義係如專利案文獻2中之定義。 4 323302 201213327 專利案文獻3說明作為肉桂醯胺（cinnamide)化合物 (用途：由澱粉樣蛋白/S引發之神經退化性疾病，如：阿茲 海默氏症、唐氏症，等等）之如下式代表之化合物： 〇
其中各代號之定義係如專利案文獻3中之定義。
專利案文獻4說明作為多環狀肉桂醯胺化合物（用 途：由澱粉樣蛋白/3引發之神經退化性疾病，如：阿茲海 默氏症、唐氏症，等等）之如下式代表之化合物：
其中各代號之定義係如專利案文獻4中之定義，及下列化 合物。
專利案文獻5說明作為味°坐基-苯基-乙稀基-雜環衍 生物（用途：阿茲海默氏症）之如下式代表之化合物：
5 323302 201213327 其中各代號之定義係如專利案文獻5中之定義。 專利案文獻6說明作為7-分泌酶調控劑之如下式代 表之化合物：
其中各代號之定義係如專利案文獻6中之定義，及下列化 合物。 pK3 二
專利案文獻7說明作為澱粉樣蛋白/3生產抑制劑之如 下式代表之化合物：
-D-代表如下結構式。 6 323302 201213327
Ο
Ν_
及
^物。代號之疋義係如專利案文獻7中之定義，及下列化
專利案文獻8說明作為各種不同雜環化合物，其係如 下式代表速激肽（tachykinin)受體拮抗劑：
7 323302 201213327 其中各代號之定義係如專利案文獻8中之定義。 專利案文獻9說明一種mGluR5調節劑，其係如下式代 表： R1
其中各代號之定義係如專利案文獻9中之定義。 專利案文獻10說明一種11/3-羥基類固醇脫氫酶第1 型抑制劑，其係如下式代表：
其中各代號之定義係如專利案文獻10中之定義。
專利案文獻11說明作為澱粉樣蛋白/3生產抑制劑之 如下式代表之化合物：
其中各代號之定義係如專利案文獻11中之定義，及下列化 合物。 8 323302 201213327 Ϋ
專利案文獻12說明作為澱粉樣蛋白生產抑制劑之 如下式代表之化合物：
[II
其中各代號之定義係如專利案文獻12中之定義，及下列化 合物。
專利案文獻13說明作為具有澱粉樣蛋白/3生產抑制 作用之如下式代表之化合物：
其中各代號之定義係如專利案文獻13中之定義。 專利案文獻14說明作為r-分泌酶調控劑之如下式代 表之化合物：
9 323302 201213327 其中各代號之定義係如專利案文獻14中之定義。 專利案文獻15說明作為r -分泌酶調控劑之如下式代 表之化合物：
其中各代號之定義係如專利案文獻15中之定義，及下列化
專利案文獻16說明作為分泌酶調控劑之如下式代 表之化合物：
其中各代號之定義係如專利案文獻16中之定義，及下列化 合物。
專利案文獻17說明作為澱粉樣蛋白0生產抑制劑之 如下式代表之化合物： 10 323302 201213327
其中各代號之定義係如專利案文獻17中之定義，及下列化 合物。
專利案文獻18說明作為7 -分泌酶調控劑之如下式代 表之化合物：
其中各代號之定義係如專利案文獻18中之定義。 專利案文獻19說明作為r -分祕酶調控劑之如下式代 表之化合物：
其中各代號之定義係如專利案文獻19中之定義。 文獻列表 專利文獻 專利文獻 1 : W02001/60826 專利文獻 2 : W02004/110350 11 323302 201213327 專利文獻 3 : W02005/115990 專利文獻 4 : W02007/102580 專利文獻 5 : W02008/097538 專利文獻 6 : W02009/073777 專利文獻 7 : W02010/083141 專利文獻 8 : W02007/081897 專利文獻 9 : W02007/130824 專利文獻 10 : W02008/078725 # 專利文獻 11 : W02010/098487 專利文獻 12 : W02010/098495 專利文獻 13 : W02010/098488 專利文獻 14 : W02011/002067 專利文獻 15 : W02Q11/007756 專利文獻 16 : W02011/006903 專利文獻 17 : W02011/014535 ^ 專利文獻 18 : W02011/016559 專利文獻 19 : W02011/086098 非專利文獻 非專利文獻 1 : Annual Reports in Medicinal Chemistry， 2007, vol. 42, p.27-47 非專利文獻 2:Naunyn-Schmiedeberg’ s Arch· Pharmacol.， 2008，vol. 377，p.295-300 非專利文獻 3 : Neurotherapeutics(2008)，vol. 5，p. 391-398 12 323302 201213327 【發明内容】 本發明需要解決之問題 需要發展一種具有優異之澱粉樣蛋白卢生產抑制活性 及/或優異之7-分泌酶調控活性之化合物，其適用於作為 治療或預防輕度認知力受損、阿茲海默氏症，等等之藥劑， 且在效力、低毒性、安定性、藥物動力學，等等方面具有 優異性質。 本發明之目的在於提供一種具有不同於已知化合物 ® (包括上述化合物）之化學結構且具有澱粉樣蛋白石生產抑 制活性及/或優異之7 -分泌酶調控活性之雜環化合物，及 包含該雜環化合物而可作為如：輕度認知力受損、阿茲海 默氏症，等等疾病之治療藥物或預防藥物。 解決問題之方法 本發明者已深入研究，試圖解決上述問題，且發現一 種如下式（I)代表之化合物或其鹽具有優異之澱粉樣蛋白 φ 万生產抑制活性及/或優異之τ-分泌酶調控活性，進一步 研究，而完成本發明。 因此，本發明提供下列。 [1] 一種如式（I)代表之化合物或其鹽：
其中 A環為視需要經取代之噚唑環、視需要經取代之三唑環、 13 323302 201213327 視需要經取代之咪唑環、視需要經取代之吡啶環、或視需 要經取代之11比β坐環， Β環為視需要經取代之苯環、視需要經取代之吡啶環、或 視需要經取代之嘧啶環，及 部份結構式（1):
其中 R1及R2相同或相異，且分別為一個取代基， 籲 L 為一個鍵、-Υ-、-〇-、-Υ0-、-0Υ-、-S-、-SO-、-S〇2-、 -C0NRa-、-NRaC〇-、-NRa-、-YNRa-、-NRaY-、-YC0NRa-、 -NRaC0Y---0C0NRa---NRaC00-或-NRbC0NRa- 其中 Y為視需要經取代之Cl-6伸烧基，
Ra為氫原子或視需要經取代之Ci-6烷基，
Rb為氫原子或視需要經取代之G-6烷基， R3為取代基，及 η為0至6整數； 14 323302 201213327 [2] 如上述[1]之化合物或其鹽，其中Rl為羥基、視需要 經取代之Cw烷基、視需要經取代之Cl_e烷氧基、視需:經 取代之胺基羰基、羧基、Cw烷基-羰基或視需要經取代之
Cl-6烧氧基-幾基， R為齒原子、視需要經取代之烴環基或視需要經取代之雜 環基； ’ [3] 如上述[1]之化合物或其鹽，其中A環為視需要經取代 之噚唑環； [4] 如上述[1]之化合物或其鹽，其中a環為視需要經取代 之咪唑環； [5] 如上述[1]之化合物或其鹽，其中B環為視需要經取代 之苯環或視需要經取代之吡啶環；
[6] 如上述[1]之化合物或其鹽，其中該部份結構式（1):
其中各代號之定義如上述[1]之相同定義； [7]如上述[1]之化合物或其鹽，其中Ri為經羥基取代之
Cl-6烧基； 15 323302 201213327 [8] 如上述[1]之化合物或其鹽，其中R2為視需要經取代 之C6_〖4方基或視需要經取代之芳香系雜環· [9] 如上述[1]之化合物或其鹽，其中l為一 [10] 2-{8-(4-氯-3-氟苯氧基）-3-[3一甲氧基一4_(2—甲基 -1，3-噚唑-5-基）笨基]-5, 6, 7, 8-四氫[丨，2, 4]三唑并 [4,3-8]°比咬-8-基}丙-2-醇或其鹽；
[11] 2 - {(8R)-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基一 13一曙嗤 _5_ 基） 笨基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧基)。-5, 6, 7, 8_四氫2, 4]三唆 并[4,3-a]*1比咬-8-基}丙-2-醇或其鹽； [12] 2-{3-[3-曱氧基-4-(2-曱基]，3,唾_5_基）苯 + [3-(三氟曱基）苯氧基]_5,6,7,8_四氫[以^三^并 [4,3-&]吡啶-8-基}丙-2-醇或其鹽； ⑽2-{3-[3-甲氧基_4_(2 一甲基_13_吗唾_卜 . 侧甲基)笨氧基]—5,6，?，8_四氫[u:]三“ [4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其鹽； # [⑷2-{8-(3,5-二氟苯氧基）_3—[3—?氧基_4令 -1’3-卩等唑-5-基）笨基]_5,6,7,8_四氫 土 [4’3-a]吡啶—8_基}丙_2_醇或其鹽； ，’一唑并 旧]2-{(8R)+[6_甲氧基_5_(4_甲基、ιη^ 啶—基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基）一5,6,7 土吡 三唾并[4,3-a>tb咬-8-基}丙-2-醇或其鹽；㈤氧1，2’4] [16] —種包含上述[1]化合物或其鹽之醫藥. =如上述[16]之醫藥，其係用於預防或治療_ 又才貝或阿茲海默氏症之醫藥； 知力 323302 16 201213327 其包含如上述[丨]之 [18] 一種澱粉樣蛋白沒生產抑制劑 化合物或其鹽； [19] 一種分泌酶調控劑， 其鹽； 其包含如上述[1]之化合物气 =-種抑則乳浦產认粉樣蛋^之方法， f2f]哺乳箱動物投予有效量之如上述[咖
哺乳動物乳動狀卜分㈣之料，其包括對該 甫摘物投予有效量之如域⑴之化合物或其鹽； 、n冑預防或治療哺絲物之輕度認知力受損或柯兹 =氏症之方法’其包括對該哺乳動物投予有效量之 迷[1]之化合物或其鹽； 上 ’其係用於抑制澱粉樣蛋 [23]如上述[1]之化合物或其 白召生產； [24] 酶； 如上述[1]之化合物或其鹽， 其係用於調控7·、分泌
’其係用於預防或治療 輕 [25] 如上述[1]之化合物或其鹽 度認知力受損或阿茲海默氏症； [26] -種㈣’其係以如上述⑴之化合 粉樣蛋白0生產. 凰种制凝 [27] —種用途， 分泌酶； 其係以如上述[1]之化合物或其鹽調控 r - [28] 一種親，其如如上述[1]之化合喊其鹽預防或 治療輕度認知力受損或阿茲海默 [29] 一種贱’其細如上述[1=化合物或其鹽製造用 17 3233°2 201213327 於預防或治療輕度認知力受損或阿茲海默氏症之藥劑； ，等等。 本發明之效果 由於如式（I)代表之化合物（下文中有時候稱為化合物 (I))或其鹽，或其前藥，係具有優異之澱粉樣蛋白/3生產 抑制活性及/或優異之7-分泌酶調控活性，其適用於作為 可能與澱粉樣蛋白召及/或r -分泌酶之異常產生有關之疾 病（如：輕度認知力受損、阿茲海默氏症，等等）之安全預 ® 防藥物或醫療藥物。化合物（I)或其鹽、或其前藥具有低毒 性（例如：急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心 臟毒性、藥物交互作用、致癌性，等等），並展現優異之安 定性及分配性（吸收性、分佈性、代謝性、排泄性，等等）， 因此其係適用於作為醫藥產品。此外，已發現化合物（0(其 中如下式代表之稠合環上之環組成原子包含一個四級碳原 子）
展現特別優異之殿粉樣蛋白/5生產抑制活性及/或7 -分泌 酶調控活性。亦發現，其中R1為經羥基取代之G-6烷基之 化合物（I)展現所需之ADME/Tox型態（profiles)，為更優 異之澱粉樣蛋白/3生產抑制活性及/或更優異之τ -分泌酶 調控活性。 【實施方式】 18 323302 201213327 下文將詳細說明本發明。 本說明書中，除非有特別限制，否則“鹵原子”實例 包括氟*原子、氯原子、漠原子及蛾原子。 本說明書中，除非有特別限制，否則“G-6烷基”及取 代基中之“Ci-6烷基”實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新 戊基、1-乙基丙基、1，1-二曱基丙基、2-甲基丁基、己基、 異己基、1，1-二甲基丁基、2, 2-二曱基丁基、3, 3-二甲基 • 丁基、2-乙基丁基，等等。 本說明書中，除非有特別限制，否則“Ch烷氧基”及 取代基中之“C!-6烷氧基”實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧 基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁 氧基、2-曱基丁基氧、戊基氧、己基氧，等等。 本說明書中，除非有特別限制，否則“Ci-6烷氧基-羰 基”實例包括曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異 φ 丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰 基、第三丁氧基羰基、戊基氧羰基、己基氧羰基，等等。 本說明書中，除非有特別限制，否則“0-6烷基-羰基” 實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-曱基丙醯基、戊醯 基、3-曱基丁醯基、2-甲基丁醯基、2, 2-二曱基丙醯基、 己醯基、庚醯基，等等。 本說明書中，除非有特別限制，否則“C2-6烯基”實例 包括乙稀基、1_丙稀基、2 -丙稀基、2-曱基_1~•丙婦基、1_ 丁歸基、2_丁稀基、3_丁婦基、3_曱基_2_丁稀基、1_戍稀 19 323302 201213327 基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、 1-己稀基、3-己烯基、5-己浠基，等等。 本說明書中’除非有特別限制，否則“C2 6烯基氧基，， 實例包括乙烯基氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、2〜 曱基-1-丙烯基氧基、卜丁烯基氧基、2_丁烯基氧基、 丁烯基氧基、3-甲基-2-丁烯基氧基、卜戊烯基氧基、匕 戊烯基氧基、3-戊烯基氧基、4-戊烯基氧基、4-曱基一3〜 戊烯基氧基、卜己烯基氧基、3-己烯基氧基、5-己烯基氧 _基，等等。 本說明書中，除非有特別限制，否則“ae炔基”包括 乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、卜丁炔基、2_丁炔基、3_ 丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3_戊炔基、4_戊炔基、^ 己快基、2-己快基、3-己炔基、4_己炔基、5_己炔基，等 等。 本說明書中’除非有特別限制’否則“C3 ifl環烷基” •包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、 雙％[2. 2· 1]庚基、雙環[2· 2· 2]辛基、雙環[3. 2·丨]辛基、 雙壤[3. 2. 2]*基、雙環[3· 3.1]壬基、雙環[4 21]壬基、 雙環[4. 3. 1]癸基、金剛炫基，等等。 本說明書中’除非有特別限制，否則“C3i。環烧基氧 基”實例包括環丙基氧、環丁基氧、環戊基氧、環己基氧、 環庚基氧、環辛基氧、雙環[2.2. 1]庚基氧、雙環[2. 2·2] 辛基氧、雙環[3. 2.1]辛基氧、雙環[3 2 2]壬基氧、雙環 [3.3.1]*基氧、雙環[4.21]壬基氧、雙環[431]癸基 323302 20 201213327 氧、金剛烷基氧，等等。 本說明書中’除非有特別限制，否則“α14芳基，，及 取代基中之“c6-14芳基，，實例包括苯基、茶基、葱基、菲 基、苊基（acenaphthyl)、聯笨基，等等。 本說明書中，H基，，及取代基中之“Cei。芳 基實例包括苯基、萘基（1-萘基、2_萘基），等等。 本說明書中，除非有特別限制，否則“ Cei。芳基氧美” 實例包括苯基氧、萘基氧（1-萘基氧、2_蔡基氧），等^。 • 本說明書中，除非有特別限制，否則‘‘烴環基，，實例 包括上述C3_i。環燒基”及“ce_14芳基，，，等等。 ，，本說明書中，“Cm芳院基，，及取代基中之“C713芳燒 基實例包括苯甲基、苯乙基、萘基甲基（1_萘基曱基、2_ 萘基甲基）、聯苯基曱基，等等。 本說明書中，“C7-,3芳烷基氧基，，實例包括苯曱基氧、 苯乙基氧、萘基甲基氧（卜萘基甲基氧、2_萘基甲基氧）、 Φ 聯苯基甲基氧，等等。 本說明書中，除非有特別限制，否則“C16烷基_羰基 氧基實例包括乙醯基氧、丙醯基氧、丁醯基氧、2_甲基 丙酿基氧、戊絲氧、3-甲基丁醯基氧、2_f基了酿基氣、 2,2-二甲基丙醯基氧、己醯基氧、庚醯基氧，等等。 本說明書中，除非有特別限制，否則“Ci e烷基—羰基 月女基實例包括乙醯基胺基、丙酿基胺基、丁酿基胺基、 甲基丙醢基胺基、戊醯基胺基、3_甲基丁酿基胺基、^ 曱基丁醯基胺基、2, 2-二曱基丙酿基胺基、己酿基胺基、 21 323302 201213327 庚醯基胺基，等等。 本說明書中，“G-6烷基硫基”實例包括曱基硫、乙基 硫、丙基硫、異丙基硫、丁基硫、異丁基硫、第二丁基硫、 第三丁基硫、戊基硫、己基硫，等等。 本說明書中，“C7-13芳烷基硫基”實例包括苯甲基硫、 苯乙基硫、萘基曱基硫（1-萘基曱基硫、2-萘基曱基硫）、 聯苯基甲基硫，等等。 本說明書中，“C6-H芳基硫基”實例包括苯基硫、萘 ® 基硫、蒽基硫、菲基硫、苊基硫、聯苯基硫，等等。 本說明書中，“Cw烷基磺醯基”實例包括曱基磺醯 基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯 基、異丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、 戊基績醯基、己基績酿基，等等。 本說明書中，除非有特別限制，否則芳香系雜環基實 例包括包含1至4個選自氧原子、硫原子（該硫原子視需要 φ 經氧化）及氮原子中之雜原子作為碳以外之環組成原子之 4-至7-員（較佳為5-或6-員）單環狀芳香系雜環基，及稠 合之芳香系雜環基。輞合之芳香系雜環基實例包括衍生自 稠合環之基團，其中由4-至7-員單環狀芳香系雜環基與1 或2個選自包含1或2個氮原子之5-或6-員芳香系雜環（例 如：η比p各、σ米唾、吼σ圭、π比Π井、U比U定、β密咬）、包含一個硫 原子之5-員芳香系雜環（例如：噻吩）及苯環中之環稠合， 等等。 芳香系雜環基之較佳實例包括 22 323302 201213327 ^: ： ^ 3- 如：比J基3(^如：2—°塞吩基、3~°塞吩基）、°比唆基（例 4 ^ A /射基、5~錢基）、娜基（例如：3^D并基、 =基)、，例如:2，井基)、吼略細^ 土吡咯基）、咪唑基（例如：1-咪唑基、2-咪唑a、 4-咪嗤基）、対基（例如：卜㈣基n
基）、料基（例如：2售基、4咖基、5,基）、異坐 例如：3~異㈣基、4_異㈣基、異嗔唾基）、 ^ 例如L基、4哥坐基、5哥坐基）、異· 基（例如·· 3-異噚唾基、4_異噚哇基、 唾細如:丨綱一基、叫二丄： 噻一唑基(例如：U，3-噻二唑-4-基、1，3, 4-噻二唑-2-基）、三唾基（例如：I 2, 4—三唾+基、1，2,4-三唾|基、 1’ 2, 3-三唾+基、！，2, 3_三唾_2基、l 2, 3三唾_4基）、 四唑基(例如：四唑-1-基、四唑+基)、三畊基(例如： ϋ 4-三哄-3-基、1，2, 4-三哄-5-基、1, 2, 4-三哄+基）， 等等； 縮合之芳香系雜環基，⑹：唾琳基（例如：2_啥琳基、3_ 啥琳基、4-嗤琳基、6_噎琳基）、異啥琳基（例如·· 3_里喧 琳基）、包基（例如·· 2_啥唾基、4_喧唾基）、喧縣（例 如：2-鳄基、6_唾曙基）、苯并吱喃基（例如：2-苯并咬 喃基、3L夫録、4_苯并料基、5_苯并料基、6— 苯并吱味基、7-苯并吱喃基）、苯并嗟吩基（例如：2_苯并 323302 23 201213327 噻吩基*、、3-苯并嘆吩基）、苯并嗜唾基（例如：卜苯并嗜哇 基）、苯并異曙唾基（例如：7_苯并異曙哇基）、苯并嗓 =如.2苯并噻唾基、6_苯并噻唑基）、苯并咪唑基（例如二 本并咪唑小基、苯并味唑一2—基、苯并味唑 三唾基（例如HU一苯并三嗤—卜基、1H_12,3= 基弓丨木-5-基）、吲唑基（例如：2ίί_σ引唑 ，：咐基)、味咖_例如心:: 相，5—e]终 2_基、^ [4 5*比哄2美/米唑并吼畊基(例如：1H'咪喳并 f9 q Ί 土）、噻吩并吡唑基（例如·· 1Η-噻吩# 2’ 3-c]_+基）、㈣并謂 [1，2, 4]三哄-3-基）、三哇 t^开[5, l-c] [1，51]嘧啶-2-基）、酞啡基，等^.’ .1，2,4]三唑并 ，等等。 ， 本說月書中，除非有特別限制 實例包括包含1至4個選自氧原子、甸^ 雜環基 要經氧化）及氮原子中之雜原子作以::原^見需 之4-至7-員（較佳為c a 外之銥組成原子 及稠合之非芳香系雜環』。稠合香系雜環基， 括衍生自稠合環之基團，其中由扣至基實例包 雜環基與1或2個選自句人,^ 員皁環狀非芳香系 …或2個氮原子之5-或6—員芳 323302 24 201213327 香系或非芳香系雜環（例如：β比p各、p米0坐、π比0坐、0比哄、0比 啶、嘧啶）、包含一個硫原子之5-員芳香系雜環（例如：噻 吩）及苯環中之環稠合，等等。 非芳香系雜環基之較佳實例包括 單環狀非芳香系雜環基，如：吡咯啶基（例如：1-吡咯啶基、 2_〇比嘻β定基、3-吼ρ各咬基）、旅β定基（例如：Ν-π辰唆基、2_ 旅11定基、派咬基、4- π底β定基）、高碳旅咬基 (homopiperidinyl)(例如：Ν-高碳旅唆基、2-高碳派σ定基、 3_面碳旅α定基、4_兩碳旅α定基）、四氮^比咬基（例如. 1，2, 3, 6-四氩吡啶-1-基）、二氫吡啶基（例如：2, 3-二氫吡 °定-4_基）、嗎嚇基（例如：Ν-嗎嚇·基、2_嗎嚇基）、硫嗎淋 基（例如：Ν-硫嗎琳基）、1，1-二氧離子基硫嗎嚇基（例如： 1，1-二氧離子（Ν-硫嗎啉基））、哌哄基（例如：1-哌畊基、 2-哌畊基）、六亞曱基亞胺基（例如：卜六亞曱基亞胺基）、 曙。坐°定基（例如：2-曙°坐咬基）、售峻咬基（例如：3-養11 坐唆 基、2-噻唑啶基）、咪唑啶基（例如：2-咪唑啶基、3-咪唑 0定基）、曙嗤琳基（例如：2-曙哇琳基）、塞嗤琳基（例如： 2-β塞嗤琳基）、味σ坐琳基（例如：2-喃唾淋基3-味°坐淋基）、 二氧雜環戊烯基（例如：1，3-二氧雜環戊烯-4-基）、二氧雜 環己烷基（例如：1，3-二氧雜環己烷-4-基）、二氫噚二唑基 (例如：4，5_二氮_1，2，4_曙二唾_3_基）、旅喃基（例如：2_ 口辰喃基、4-旅喃基）、四1派喃基（例如：2-四氮旅喃基、 3_四氫派喃基、4-四氮旅喃基）、硫旅喃基（例如：4-硫0底 喃基）、四氫硫σ辰喃基（例如：2_四氫硫旅喃基、3-四氫硫 25 323302 201213327 派喃基乂-四氫硫派喃基）、卜氧離子基四氫硫娘喃基（例 如：卜氧離子基四氫硫哌喃_4_基）、丨，丨_二氧離子基四氫 硫派喃基（例如：1，卜二氧離子基四A射喃+基）、四氫 呋喃基（例如：四氫呋喃_3_基 — 四氧呋喃-2-基）…〜一
基（例如：卜吡唑啶基、3_吡唑啶基）、吡唑啉基（例如：卜 吡唑啉基）、四氫嘧啶基（例如：1-四氫嘧啶基）、二氫三唑 基（例如：2’ 3-二氫鲁ι 2, 3_三唾+基）、四氫三。坐基（例 如：2, 3, 4, 5-四氫—三唑4〜基）、二氫噚二唑基 (例如5-二氫十2, 4_曙二嗤_3_基）、嗟哄基（例如：ι卜 井2基）丨’1-二氧離子基硫雜環己烷基（例如：1，卜 广氧離子基-1，2—硫雜環己烧_2_基）、二氫塔哄基（例如： 終3、基）、四氫塔哄基（例如：1，4, 5, 6-四氫塔 :广基)二二氫硫(例如:以^“一硫噚㈣― ;等;一風嗟啡基(例如：3,4—二氫，、U,井+基）， 1 口之非芳香系雜環基，如：二氫，朵基（例如：2,3_二氯 吟=朵+基）、二氫異料基（例如：2,3_二氮一ih刹 土、1，3-二氫-2Hl2_基）、二氫苯并吱喃基（例 .4 d-二氫-卜苯并呋喃_5_基）、二 基(例如：2 3-- Θ 1 e 本开一祕壞己烯 二差 ，一虱，4本并一氧雜環己烯基）、二氫苯并 庚烯基（例如^二氫普仏苯并二氧雜環庚 '基）、四氫苯并七南基（例如：4, 5, 6, 7—四氮_卜苯并 、基）、.色婦基（chromenyi)(例如·· 4H—色婦_2—基、 323302 26 201213327 二虱喹啉-4-基、3’4-二氫喹啉](2H)_基)、四氫喹啉基(例 如y，2,3,4-四氫啥琳+基）、二氫異啥淋基（例如：ι，2_ 二氫異4琳-4-基）、四氫異啥琳基（例如：l 2, 3,卜四氮異 喹嘛-4-基、1，2, 3, 4-四氫異噎琳_2_基）、二氫酿哄基（例 如：3, 4—二氫轉+基、U-二氫酜哄-4-基）、四氫苯并 氮雜環麟基(例如：2,3,4,5-四氫鲁料[c]氮雜環庚 烯-1-基）、苯并二氧雜環戊烯基（例如：苯并二氧雜環 戊烯-5-基）、苯并噻啡基（例如：3, 4-二氫-2H-1，4-苯并噻 •哄-2-基)，等等； ，等等。 本說明書中，除非有特別限制，否則“雜環基，，實例 包括彼等如上述“芳香系雜環基，，所例舉者，及彼等如上 述“非芳香系雜環基”所例舉者。 本說明書中’除非有特別限制，否則“Ci e伸烷基，，實 例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、-CH(CH3)_CH2_、 Φ -CH2-CH(CH3)---C(CH3)2---(CH2)4---CH(CH3)-(CH2)2-、 -CH2-CH(CH3)-CH2-、-(CH2)2-CH(CH〇-、-C(CH3)2-CH2-、 -CH2-(CH3)2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-C(C2H5)(CH3)-、 -(CH〇5-、-CH(CH3)-(CH2)3-、-CH2-CH(CH3)-(CH2)2-、 -(CH2)2-CH(CH3)-CH2-、-(CH2)3-CH(CH3)-、 _CH(CH3)-(CH2)3---CH2-CH(CH3) -(CH2)2-、 -(CH2)2-CH(CH3)-CH2-、-(CH2)3-CH(CH3)-、 -C(CH3)2-(CH2)2---CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-、 _CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-CH2_、 27 323302 201213327 -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-、-(CH2)2-C(CH3)2 -C(CH3)2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-C(CH3)2-、 -C(C2H5)(CH3)-CH2- ' -CH(C2Hs)-CH(CH3)-. 、-CH(C3H〇-CH2-、 等等。 -CH(CH3)-CH(C2H5)---CH2-C(C2H〇(CH3)- -CH2-CH(C3H7)-、-CIKC4H9)-、-(CH2)6-，
本說明書中，除非有特別限制，否貝·j “一伸烷基” 例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、_CH(CH3)_d、土 -CH2-CIKCH3)-、-C(CH3)2-，等等。
式（I)中各代號之定義詳細說明於下文中。 A環為視需要經取代之曙唾環、相 „ 、 , 衣視需要經取代之三地 環、視需要經取代之咪唾環、视需要經 視需要經取代之対環。 Ί代之Μ環、或 Α環中“視需要經取代之嚀唑環，，、“ 之三嗤環”、“視需要經取代之料環”要峰代 代之吡啶環，，及“視需要經取代之吡唑产視需要經取 環”、“三唑環”、“咪唑環，，、“吡啶環‘之“噚唑 可在可取代之位置上具有丨至4個（較佳 吡唑環’’ 為1或2個）取代基（群）。 ·、’、至3個’更佳 此等取代基實例包括 至3個選自 (DC3-,。環烷基（例如：環丙基），其視需要經^ 下列之取代基取代： 1 鹵原子取代， (a) 。-6烷基，其視需要經丨至3個 (b) 羥基， (C)Cl-6烧氧基， 323302 28 201213327 (d) 鹵原子，及 (e) 側氧基； (2) C6-u芳基（例如：苯基），其視需要經1至4個選自下列 之取代基取代： UWh烷基（例如：曱基），其視需要經1至3個選自 下列之取代基取代：鹵原子（例如：氟原子）及Cw烷氧基-羰基（例如：乙氧基羰基）， (b)羥基， (OCw烷氧基（例如：曱氧基）， (d) 鹵原子（例如：氣原子、氟原子）， (e) Ci-6烧基硫基（例如：曱基硫）， (f) Cl-6院基續隨基（例如：曱基石黃酿基）’及 (g) 氰基； (3) 芳香系雜環基（例如：吡啶基、噚二唑基），其視需要經 1至3個選自下列之取代基取代： (aWH烷基（例如：甲基），其視需要經1至3個鹵原 子（例如：氟原子）取代， (b)羥基， (C)Cl-6烧氧基， (d) 鹵原子，及 (e) C6-H芳基（例如：苯基），其視需要經1至3個鹵原 子（例如：氯原子）取代； (4) 非芳香系雜環基（例如：四氫哌喃基），其視需要經1至 3個選自下列之取代基取代： 29 323302 201213327 (aWu烷基，其視需要經1至3個_原子取代， (b)經基， (C)Cl-6烷氧基， (d) 鹵原子，及 (e) 側氧基； (5) 胺基，其視需要經選自下列之取代基（群）單取代成二取 代： (aWH烷基，其視需要經1至3個卣原子取代， (b)經基， (C)Cl-6烷氧基，及 (d)鹵原子； (6) 胺基羰基，其視需要經選自下列之取代基（群）單取代或 二取代： (aXu烷基（例如：甲基、乙基），其視需要經1炱3 個鹵原子（例如：氟原子）取代’ (b)羥基， ((OCh烷氧基，及 (d)鹵原子； (7) 羥基； (8) 0-6烷氧基（例如：曱氧基、乙氧基、2-甲基丁基氧）’ 其視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (a) 羥基， (b) Ci-6炫·氧基， (c) 鹵原子， 30 323302 201213327 (d) C6-u芳基（例如：苯基），其視需要經1至3個鹵原 子（例如：氣原子）取代，及 (e) C3-i〇環烷基（例如：環丙基）； (9)G-6烯基氧基，其視需要經1至3個選自下列之取代基 取代： (a) 羥基， α)α-6烷氧基，及 (C)鹵原子； ® (10)C3-1G環烷基氧基，其視需要經1至3個選自下列之取 代基取代： UWh烷基，其視需要經1至3個鹵原子取代， (b) 羥基， (C)Cl-6焼·氧基， (d) _原子，及 (e) 側氧基； φ (11 )C7-13芳烷基氧基，其視需要經1至3個選自下列之取 代基取代： (aWH烷基，其視需要經1至3個鹵原子取代， (b)羥基， (C)Cl-6烧氧基，及 (d)鹵原子； (12)C6-1()芳基氧基，其視需要經1至3個選自下列之取代 基取代： 烷基，其視需要經1至3個鹵原子取代， 31 323302 201213327 (b)經基， (cOCw烷氧基，及 (d)鹵原子； (13) 0-6烷基-羰基氧基，其視需要經1至3個選自下列之 取代基取代： (aWw烷基，其視需要經1至3個鹵原子取代， (b)經基， (C)Cl-6烧氣基，及 • ⑷鹵原子； (14) 0-6烷基硫基，其視需要經1至3個選自下列之取代基 取代： (a) 羥基， (b) Ci-e院氧基，及 (c) 鹵原子； (15) 0-13芳烷基硫基，其視需要經1至3個選自下列之取 φ 代基取代： (3)0-6烷基，其視需要經1至3個鹵原子取代， (b)經基， (C)Cl-6烧氧基，及 (d) 鹵原子； (16) C6-h芳基硫基，其視需要經1至3個選自下列之取代 基取代： (a) CH烷基，其視需要經1至3個鹵原子取代， (b) 羥基， 32 323302 201213327 (C)Cl-6院氧基，及 (d)鹵原子； (17) 磺酸根； (18) 氰基； (19) 疊氮基； (20) 硝基； (21) 亞硝基； (22) _原子（例如：氯原子、氟原子）； ( 23)单-或二-Ci-6烧基構酿基； (24) (^-6烷氧基-羰基（例如：乙氧基羰基），其視需要經1 至3個選自下列之取代基取代： (a)羥基， α)α6烷氧基，及 (c)鹵原子； (25) α-6烷基-羰基（例如：乙醯基、丙醯基），其視需要經 φ 1至3個選自下列之取代基取代： (a) 羥基， (b) G-6烷氧基，及 (c) 鹵源子； (26) Ci-6烷基（例如：曱基、乙基、丙基、異丙基、1-乙基 丙基、2-曱基丁基），其視需要經1至4個選自下列之取代 基取代： (a) 鹵原子， (b) 叛基’ 33 323302 201213327 (C)羥基， (d) Ci-6烧氧基（例如：曱氧基）， (e) 胺基，其視需要經Cw烷基（群）單取代或二取代， (f )C6_u芳基（例如：苯基），其視需要經1至3個鹵原 子（例如：IL原子）取代， (g) C3-10%_^基（例如：環丙基）， (h) Ci-e烷基-羰基氧基（例如：乙醯基氧）， 烷基-羰基胺基（例如：乙醢基胺基）， (j)芳香系雜環基， 00非芳香系雜環基，及 (1)氰基； 至3個選自下列之取代基取代: (27)C2-6烯基’其視需要經 (a)鹵原子， (b)羧基，
(cOCh烷氧基-羰基，及 (d)胺基幾基； 至3個選自 M W代基取代: (28 )C2-6炔基，其視需要經 (a) 鹵原子， (b) 羧基， (C)Ci-6炫氧基-幾基，及 (d)胺基羰基； (29)0-丨3芳烷基，其視需要經 取代： (a)Ci-e烧基，其視需要經 W個選自Μ之取代基 至3個南原子取代， 32330, 34 201213327 (b) 羥基， (c) Ci-6院氧基，及 (d) 鹵原子； (30)羧基； 等等。當取代基數量為2個或更多個時，各取代基可相 同或相異。 叭丞J邗 經 、當作為如上述取代基之“胺基，，及“胺基羰基，，〜一
取代時n個取代基可與其所鍵結之氮 視需要經取代之含氮雜環。 屬成 1需要經取代之含氮雜環’，中之“含氮雜環，，包括 至7'貝含氮雜環’其中除了碳原子外，尚包含至少一個 氣原子作為環組成原子，且視需要再包含1或2個選自氧 ，子L硫原子（該硫原子可經氧化）及氮原子之雜原子。含 鼠卩雜％之較佳實例包括料°定、t域、吼錢、略咬、 尤井馬琳、硫嗎琳、侧氧基旅口井，等等。 含氮雜環’，可在可取代之位置上具有1至5個（較佳 1至4個）取代基。取代基實例包括 (a) Cl-6烷基，其視需要經1至3個齒原子取代， (b) 羥基， (c) Ci-6烷氧基， (d) 鹵原子（例如：氟原子）， (e) 側氧基， 等等。當取代基數量為2個或更多個時，各取代基可相同 或相異。 35 323302 201213327 A環較佳為噚唑環、咪唑環、三 環，其分別視需要經…個（較佳—為環或㈣ =選自下列之取代基取代心燒基（較^固甲其賴為1 子(較佳為氣原子），更佳為-哇環、味唾，、曱基原 唾環’其分別視需要經丨至3個（較佳二-匈或口比 1個）Cl·6燒基（群）（較佳為甲基）取代。…個’更佳為 另一項具體實施例中，A環較 嗤環、視需要經取代之三嗤環H =見$要峰代之曙 更佳為㈣環、：唾 1、、綠代之味唑環， 衣一唑j衣或咪唑環，其 個（較佳為15戈2個，更 別視而要經1至3 取代。 A個）(：1·6燒基（較佳為甲基） 具體實施财，A環較佳為視需要經取代 :或視$要經取代之㈣環。作為取代基（群）者’、 烷基（較佳為甲基）較佳。 Ci-6 視需要經取代之苯環、視需要經取代之心定環、 或視需要經取代之嘧啶環。 除了 A環外’ b環中“視需要經取代之苯環，，、 需ίΐ，取代，°比咬環視需要經取代之㈣環，，之 苯衣 吡啶環”及“嘧啶環，’可在可取代之位置上 具有1至4個（較佳為1或3個，更佳為1或2個）取代基。 此等取代基實例包括如上述Α環中“視需要經取代之 3坐％ ，，、視需要經取代之三唑環”、“視需要經取代 之米坐環、視需要經取代之吡啶環，，及“視需要經取 代之比°坐續之“曙唾環，，、“三嗤環”、“味唾環”、 323302 36 201213327 :唆環”及坐環，，所例舉之取代基。當取代基數量 為2個或更多個時，各取代基可相同或相異。 B環較佳為視需要經取代之苯環、視需要 唆環、更佳為苯環或t定環，其分職需要經個（較 佳為1或2個，更佳為i個）選自下列之取代基取代：（U 鉍基，（2)Cm烷氧基（較佳為曱氧基、乙氧基），其視 經1至3個齒原子（較佳為氟原子）取代，（3)鹵原子（較佳 • 為氟原子）及（PC7-!3芳烷基氧基（較佳為笨曱基氧），亦較 佳為苯環或吡啶環，其分別視需要經丨至3個（較佳為i或 2個，更佳為1俩）選自下列之取代基取代：（1)Ci 6烷氧基 (較佳為曱氧基、乙氧基），其視需要經1至3個鹵原子（較 佳為氟原子）取代，及（2)鹵原子（較佳為氟原子），特別佳 為苯環或吡啶環，其分別視需要經1至3個（較佳為1或2 個，更佳為1個）Ch烷氧基（較佳為曱氧基）取代。 部份結構式（1):
其中 37 323302 201213327 R1及R2相同或相異，且分別為一個取代基， L 為'個鍵、-Y--Y0-、-0Y-、-S-、-S0_、-S〇2-、 -C0NRa-、-NRaC0-、-NRa-、-YNRa-、-NRaY-、-YC0NRa-、 -NRaC0Y---0C0NRa---NRaC00-或-NRbC0NRa- 其中 Y為視需要經取代之Cl-6伸炫基，
Ra為氳原子或視需要經取代之Cw烷基，及 Rb為氩原子或視需要經取代之Cm烷基， ® R3分別為取代基，及 η為0至6之整數。 R1及R2相同或相異，且分別為取代基。 R1或R2之“取代基”實例包括如上述Α環之“視需要 經取代之噚唑環”、“視需要經取代之三唑環”、“視需 要經取代之咪唑環”、“視需要經取代之吡啶環”及“視 需要經取代之吡唑環”中噚唑環”、“三唑環”、“咪唑 φ 環”、“吡啶環”及“吡唑環”所例舉之視需要具有之取 代基。 R1較佳為羥基、視需要經取代之G-6烷基、視需要經取 代之Cm烷氧基、視需要經取代之胺基羰基、羧基、視需 要經取代之匕-6烷基-羰基或視需要經取代之Ch烷氧基-羰 基，更佳為 (1) 羥基， (2) (^-6烷基（較佳為曱基、乙基、丙基、異丙基、1-乙基丙 基、2-甲基丁基），其視需要經1至4個選自下列之取代基 38 323302 201213327 取代： (a) 鹵原子（較佳為氟原子）， (b) 經基， (C)Ci-6燒氧基（較佳為甲氧基）， (d) 胺基， (e) Ce I4芳基（較佳為笨基），其視需要經1至3個鹵原 子（較佳為氟原子）取代，
(OG-i。環烷基（較佳為環丙基）， (g)Cw烷基-羰基氧基（較佳為乙醯基氧），及 〇1)匕-6烷基-羰基胺基（較佳為乙醯基胺基）； (3) 0-6烧氧基（較佳為曱氧基、乙氧基、2_甲基丁基氧）， 其視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (a) C6-H芳基（較佳為苯基），其視需要經1至3個鹵原 子（較佳為氯原子）取代，及 (b) C3-i。環烷基（較佳為環丙基）； (4) 胺基羰基，其視需要經Cm烷基（群較佳為曱基、乙 基）（其視需要經1至3個_原子（較佳為氟原子）取代）單取 代或二取代（胺基羰基之兩個取代基可與其所鍵結之氮原 子共同形成**叫咬環’其視需要經i至4個齒原子（較佳為 氟原子）取代）； ^ (5) 羧基； (6) (^-6烷基-羰基（較佳為乙醯基、丙醯基）；或 ⑺一烧氧基-幾基（較佳為乙氧基叛基），亦較佳為 323302 39 201213327 OCh烷基（較佳為曱基、乙基、丙基、異丙基、卜 乙基丙基、2-曱基丁基）’其視需要經1至3個選自下列之 取代基取代： (a)羥基， (WCh烷氧基（較佳為曱氧基）， (c)胺基， (cDC6-^芳基（較佳為苯基），其視需要經丨至3個鹵原 子（較佳為氟原子）取代， (e)C1_i。環院基（較佳為環丙基）， (OC!-6烷基-羰基氧基（較佳為乙醯基氧），及 (gKH烷基-羰基胺基（較佳為乙醯基胺基）； (3) (^-6烷氧基（較佳為甲氧基、乙氧基.、2_曱基丁基 氧），其視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (a) a-H芳基（較佳為苯基），其視需要經i至3個鹵原 子（較佳為氯原子）取代，及 、 (b) C3-lQ環院基（較佳為環丙基）； (4) 胺基羰基，其視需要經烷基（群）（較佳 乙基）（其視需要經1至3個鹵原子（較佳為氟原子、甲基、 單取代或二取代（胺基羰基之兩個取代基可與其戶取代） 氮原子共同形成t各咬環’其視需要經i至4個、斤_結之 佳為氟原子）取代）； 國厚子（較 (5) 羧基； (6) Cl-6烷基-羰基（較佳為乙醯基、丙醯基）； (7) Ch貌氧基-幾基（較佳為乙氧基縣）。5、 40 1 233〇2 201213327 另一項具體實施例中，較佳為 (1) 羥基， (2) Cl-6烧基（較佳為甲基、乙基、兩基、異丙基、卜乙基丙 基、2曱基丁基）’其視需要經個選自下列之取代基 取代： (a) 鹵原子（較佳為氟原子）， (b) 經基， (C)Ci_6烧氧基（較佳為甲氧基）， ® (d)胺基， (e) C6-u芳基（較佳為笨基），其視需要經丨至3個鹵原 子（較佳為氣原子）取代， (f) C3-10環院基（較佳為環丙基）， 烷基-羰基氧基（較佳為乙醯基氧），及 (WCw烷基-羰基胺基（較佳為乙醯基胺基）； (3) (^-道氧基（較佳為甲氧基、乙氧基、2_甲基丁基氧）， _其視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (a) Ce-u芳基（較佳為苯基），其視需要經1至3個鹵原 子（較佳為氣原子）取代，及 (b) C3-1D環烷基（較佳為環丙基）； ⑷胺基縣，魏需趣ei 6縣（群）（較㈣甲基、乙 基）（其視而要經1至3個南原子（較佳為氟原子）取代）單取 代或了取代（胺基叛基之兩個取代基可與其所鍵結之氣原 子，、同开^成吼嘻咬環’其視需要經】至4個齒原子（較佳為 氟原子）取代）； 323302 41 201213327 (5) G-6烷基-羰基（較佳為乙醢基、丙醯基）；或 (6) 匕-6烷氧基-羰基（較佳為乙氧基羰基），更佳為 (1 )Ci-6烧基（較佳為曱基、異丙基、1-乙基丙基），其視需 要經1至3個選自下列之取代基取代： (a)羥基，及 。環烷基（較佳為環丙基），或 (2)胺基幾基’其視需要經Ci-6烧基（群）（較佳為甲基、乙 基）（其視需要經1至3個鹵原子（較佳為敗原子）取代）單取 ®代或二取代， 亦較佳為
Ch烧基（較佳為甲基、異丙基、卜乙基兩基），其視需要經 1至3個選自下列之取代基取代： ’ (a)羥基，及_ 輕基取代之Cl-6院基 μ乙基丙基、2-甲基
(tOCw。環烷基（較佳為環丙基）。 另一項具體實施例中，R1較佳為經 (較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基）。 R2較佳為函原子、視需要經取代之 要經取代之α·π芳基、視需要經取代之#絲、視需 需要經取代之非芳香祕環基，更佳為$系雜核基或視 (1) _原子（例如：氯原子、氣原子）； (2) (^-10¾烧基（例如：環丙基）； 至4個選自下列 (3) Ce-u^•基（例如：苯基），其視需要緩1 之取代基取代： 323302 42 201213327 (3)0-6烷基（例如：曱基），其視需要經1至3個選自 下列之取代基取代：鹵原子（例如：氟原子）及（^-6烷氧基-羰基（例如：乙氧基羰基）， (WCh烷氧基（例如：曱氧基）， (c) 鹵原子（例如：氣原子、氟原子、溴原子）， (d) G-6烷基硫基（例如：曱基硫）， (e) Ci-6烧基續酿基（例如··甲基石黃酿基）’及 (f) 氰基； ® (4)芳香系雜環基（例如：吼啶基、噚二唑基），其視需要經 1至3個選自下列之取代基取代： (a) G-6烷基（例如：曱基），其視需要經1至3個鹵原 子（例如：氟原子）取代，及 (b) C6-14芳基（例如：苯基），其視需要經1至3個鹵原 子（例如：氯原子）取代；或 (5)非芳香系雜環基（例如：四氫哌喃基），亦較佳為 φ (1)鹵原子（例如：氣原子、氟原子）； (2) C3-1D環烷基（例如：環丙基）； (3) C6-u芳基（例如：苯基），其視需要經1至3個選自下列 之取代基取代： (a) G-6烷基（例如：曱基），其視需要經1至3個鹵原 子（例如：氣原子）取代， (b) G-6烷氧基（例如：曱氧基）， (c) 鹵原子（例如：氣原子、氟原子、溴原子）， (d) Ci-6烷基硫基（例如：曱基硫）， 43 323302 201213327 (e) Ci-6烧基續酿基（例如：曱基續酿基）5及 (f) 氰基； (4)芳香系雜環基（例如：。比啶基、噚二唑基），其視需要經 1至3個選自下列之取代基取代： (a) G-6烷基（例如：曱基），其視需要經1至3個鹵原 子（例如：IL原子）取代，及 (b) C6-u芳基（例如：苯基），其視需要經1至3個鹵原 子（例如：氯原子）取代；或 ® (5)非芳香系雜環基（例如：四氫哌喃基）。 另一項具體實施例中，R2較佳為鹵原子、視需要經取 代之烴環基或視需要經取代之雜環基。 另一項具體實施例中，R2較佳為 (1) C6-u芳基（例如：苯基），其視需要經1至4個（較佳為1 至3個）選自下列之取代基取代： (aWM烷基（例如：曱基），其視需要經1至3個選自 φ 下列之取代基取代：函原子（例如：氟原子）及0-6烷氧基-羰基（例如：乙氧基羰基），及 (b)鹵原子（例如：氯原子、氟原子）；或 (2) 芳香系雜環基（例如：吡啶基），其視需要經1至3個 Cw烷基（例如：曱基）（其視需要經1至3個鹵原子（例如： 氟原子）取代）取代， 更佳為 (1)C6-14芳基（例如：苯基），其視需要經1至4個（較佳為1 至3個）選自下列之取代基取代： 44 323302 201213327 (3)0-6烷基（例如：甲基），其視需要經1至3個鹵原 子（例如：氟原子）取代，及 (b)鹵原子（例如：氯原子、氟原子）；或 (2)芳香系雜環基（例如：吡啶基），其視需要經1至3個 Ch烷基（例如：甲基）（其視需要經1至3個i原子（例如： 氟原子）取代）取代， 亦較佳為C6-h芳基（例如：苯基），其視需要經1至4個（較 佳為1至3個）選自下列之取代基取代： ® (aYH烷基（例如：甲基），其視需要經1至3個鹵原 子（例如：氟原子）取代，及 (b)鹵原子（例如：氣原子、氟原子）。 另一項具體實施例中，R2較佳為視需要經取代之C6-h 芳基，或視需要經取代之雜環基。 L 為·—個鍵、_Y-、-〇-、-Y〇-、-〇Y-、-S_、_S0_、-S〇2_、 -C0NRa-、-NRaC〇-、-NRa-、-YNRa-、-NRaY-、-YC0NRa-、 φ -NRaC0Y---0C0NRa---NRaC00-或-NRbC0NRa- 其中 Y為視需要經取代之Cl-6伸烷基，
Ra為氫原子或視需要經取代之Cl-6烧基，及 Rb為氫原子或視需要經取代之Cw烷基。 Y之“視需要經取代之Ch伸烷基”中“Ch伸烷基” 可在可取代之位置上具有1至3個（較佳為1或2個）取代 基。 此等取代基實例包括 45 323302 201213327 (1) C3-1Q環烷基（例如：環丙基），其視需要經1至3個選自 下列之取代基取代： (aWH烷基，其視需要經1至3個鹵原子取代， (b)經基， (OCh烷氧基， (d) 鹵原子，及 (e) 侧氧基； (2) C6-u芳基（例如：苯基），其視需要經1至3個選自下列 •之取代基取代： (a) G-6烷基（例如：甲基），其視需要經1至3個鹵原 子（例如：氟原子）取代， (b) 羥基， (¢:)0-6烷氧基（例如：曱氧基）， (d) 鹵原子（例如：氯原子、氟原子）， (e) Ci-6烧基硫基（例如：甲基硫）， ^ (f )Cl-6统基石黃醯基（例如：甲基續醯基），及 (g)氰基； (3) 芳香系雜環基（例如：吼啶基、噚二唑基），其視需要經 1至3個選自下列之取代基取代： (a) G-6烷基（例如：曱基），其視需要經1至3個鹵原 子（例如：說原子）取代， (b) 羥基， (C)Cl-6院氧基， (d)鹵原子，及 46 323302 201213327 (e)C6-u芳基（例如：苯基），其視需要經1至3個鹵原 子（例如：氣原子）取代； (4) 非芳香系雜環基（例如：四氧哌喃基），其視需要經1至 3個選自下列之取代基取代： (a) G-6烷基，其視需要經1至3個鹵原子取代， (b) 羥基， (cOCw烷氧基， (d) 鹵原子，及 (e) 側氧基； (5) 胺基，其視需要經選自下列之取代基（群）單取代或二取 代： (aWw烷基，其視需要經1至3個鹵原子取代， (b)羥基， (C)Cl-6烧氧基，及 (d)鹵原子； (6) 胺基羰基，其視需要經選自下列之取代基（群）單取代或 二取代： 烷基（例如：曱基、乙基），其視需要經1至3 個鹵原子（例如：氣原子）取代， (b)羥基， (C)Cl-6院氧基，及 (d)鹵原子； (7) 羥基； (8) 0-6烷氧基（例如：甲氧基、乙氧基、2-曱基丁基氧）， 47 323302 201213327 其視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (a) 經基， (b) Cl-6烧氧基’ (c) 鹵原子， ((DCe-u芳基（例如：苯基），其視需要經1至3個鹵原 子（例如：氣原子）取代，及 (e)C3-i〇環烧基（例如：環丙基）； (9)C2-6烯基氧基，其視需要經1至3個選自下列之取代基 籲取代： (a) 羥基， (bXw烷氧基，及 (c) 鹵原子； (lOKw。環烷基氧基，其視需要經1至3個選自下列之取 代基取代： (aKH烷基，其視需要經1至3個鹵原子取代， • (b)羥基， (C)Cl-6烷氧基， (d) 鹵原子，及 (e) 側氧基； (11 )C?-13芳烷基氧基，其視需要經1至3個選自下列之取 代基取代： (aWw烷基，其視需要經1至3個鹵原子取代， (b) 羥基， (C)Cl-6烧氧基，及 48 323302 201213327 (d)鹵原子； (12) C6-1()芳基氧基，其視需要經1至3個選自下列之取代 基取代： (3)0-6烷基，其視需要經1至3個鹵原子取代， (b)羥基， (C)Cl-6烧氧基，及 (d)鹵原子； (13) 0-6烷基-羰基氧基，其視需要經1至3個選自下列之 β取代基取代： (a) G-6烷基，其視需要經1至3個鹵原子取代， (b) 羥基， (C)Cl-6炫氧基，及 (d)鹵原子； (IOCm烷基硫基，其視需要經1至3個選自下列之取代基 取代： φ (a)羥基， (b) Cl-6院氧基^及 (c) 鹵原子； (15)C?-13芳烷基硫基，其視需要經1至3個選自下列之取 代基取代： (3)0-6烷基，其視需要經1至3個鹵原子取代， (b) 羥基， (c) G-6烷氧基，及 (d) 鹵原子； 49 323302 201213327 (16) C6-u芳基硫基，其視需要經1至3個選自下列之取代 基取代： (a) C!-6烷基，其視需要經1至3個iS原子取代， (b) 羥基， (C)Cl-6烧氧基，及 (d)鹵原子； (17) 磺酸根基； (18) 氰基； • (19)疊氮基； (20) 硝基； (21) 亞硝基； (22) 鹵原子（例如：氯原子、氟原子）； (23) 单-或二-Ci-6烧基鱗酿基； (24) 匕-6烷氧基-羰基（例如：乙氧基羰基），其視需要經1 至3個選自下列之取代基取代： • (a)羥基， (tOG-6烷氧基，及 (c) 鹵原子； (25) (^-6烷基-羰基（例如：乙醯基、丙醯基），其視需要經 1至3個選自下列之取代基取代： (a) 羥基， (b) Ci-e院氧基，及 (c) 鹵原子； (26) 羧基； 50 323302 201213327 ，等等。當取代基數量為2個或更多個時’各取代基可相 同或相異。 Y較佳為視需要經取代之〇3伸烷基（較佳為亞甲基）， 更佳為Cl-3伸烧基（較佳為亞曱基）。
Ra之“視需要經取代之Ci-6嫁基”中Ci—6燒基”可在 可取代之位置上具有1至3個（軾佳為1或2個）取代基。 此等取代基實例包括如上述Y中“視需要經取代之 Cl-6伸烧基”之“C!-6伸烧基”所例舉之視需要具有之取代 ® 基。當取代基數量為2個或更多個時’各取代基可相同或 相異。 1^較佳為氫原子。
Rb之“視需要經取代之Ci-6烷基”中“Cl-6烷基”視需 要在可取代之位置具有丨至3個較佳為1或2個）取代基。 此等取代基實例包括如上述γ中“視需要經取代之 Cl 6伸院基之Cl-6伸烧基”所例舉之視需要具有之取代 Φ 基。當取代基數量為2個或更多個時，各取代基可相同或 相異。 L 較佳為一個鍵、—γ—、-〇_、_γ〇-、-0Y-、、-C0NRa-、 NR —，其中Y為視需要經取代之Cw伸烷基（較佳為G-3伸 -土更佳為亞甲基），及Ra為氫原子，更佳為一個鍵、-γ_、 一、-Υ0~、—ΟΥ—、-C0NRa-，其中γ為視需要經取代之Ci3 伸烷基（較佳為Cl_3伸烷基’更佳為亞甲基），及Ra為氫原 子，亦較佳為一個鍵、-Y-、-0-、：Y0-、-0Y-、-C〇NRa-， 其中¥為Cm伸烷基（較佳為亞甲基），&Ra為氫原子。 323302 51 201213327 另一項具體實施例中，L較佳為—個鍵、_γ、 鲁、鲁、如臂-’其4為視需要經取代之—^ 伸烷基（較佳為Cm伸烷基，更佳為亞曱美）， 13 子，更佳為一個鍵、-〇---Υ0-，苴中γ盔& + π '、 /、υ Υ為視需要經取代之 心伸烧基（較佳$Cl_3伸烧基’更佳為亞甲基），亦較佳為 -〇- ° R3為取代基。 R3之“取代基”實例包括如上述A環中“視需要經取 代之噚唑環”、“視需要經取代之三唑環”、“視需要經 取代之味唾環”、“視需要經取代之吼α定環”及“視需要 經取代之吼唾環”之“曙峻環”、“三唾環”、“咪嗤 環”、“吡啶環，，及“吡唑環，，所例舉之視需要具有之取 代基。 當R3之數量為2個或更多個時（亦即當η為2或以上之 整數時)，各取代基可相同或相異。 班部份結構式（卜1)或（1_2)中，當兩個R3鄰接一個構成 碳原子時，該兩個R3可與該相鄰碳原子共同形成視需 要經取代之環。 d、需要經取代之環，，中之“環”可為構成上述 3 之任何環及構成上述“雜環基”之環，較佳為 主員環。 “3〜 至6〜員環，， 實例包括Cw環烷（例如：環 丙烷、環~r h 人·平乂饪只 啶、π 烷、環戊烷、環己烷）、吡咯啶、咪唑啶、吡唑 定、哌π井、嗎啉、硫嗎啉、側氧基哌畊，等等。更 323302 52 201213327 佳為C3-6環院（例如：環丙烧、環丁烧、環戊烧、環己烧）。
該“環”可在可取代之位置上具有1至5個（較佳為1 至4個）取代基。此等取代基實例包括如上述A環中“視需 要經取代之噚唑環”、“視需要經取代之三唑環”、“視 需要經取代之咪唑環”、“視需要經取代之吡啶環”及 “視需要經取代之吡唑環”之“噚唑環”、“三唑環”、 “咪唑環”、“吡啶環”及“吡唑環”所例舉之視需要具 有之取代基。當取代基數量為2個或更多個時，各取代基 可相同或相異。 R3較佳為羥基或G-6烷基（較佳為曱基），更佳為Ci-6烷 基（較佳為曱基）。 η較佳為0、1或2，更佳為0或1，特別佳為0。 部份結構式（1):
(R3)n
其中各基團之較佳具體實施例係如上述各基團所示。 此外，如下式代表之稠合環 53 323302 201213327
其環構成原子較佳包含四級碳原子。 如式（I)代表之化合物較佳為該化合物中： A環為視需要經取代之噚唑環、視需要經取代之三唑 衣、視需要經取代之咪唑環、視需要經取代之吡啶環、或 視需要經取代之吡唑環， B環為視需要經取代之苯環、或視需要經取代之吡啶 環，及 部份結構式（1):
R為羥基、視需要經取代之Cm烷基、視需要經取代之 烷氧基、視需要經取代之胺基羰基、羧基、視需要經取 代之Cm烷基-羰基或視需要經取代之Ci 6烷氧基_羰基， R2為鹵原子、視需要經取代之環烷基、視需要經 取代之a—u芳基、視需要跡代基或視需要 323302 54 201213327 經取代之非芳香系雜環基， L 為一個鍵、-Y-、-0-、-Y0-、-0Y-、-S-、-C0NRa-或-NRa-，其中Y為視需要經取代之G-3伸烷基（較佳為Ch 伸烷基，更佳為亞甲基），及Ra為氫原子， R3為羥基或Cw烷基（較佳為曱基），及 η為0、1或2。 如式（I)代表之化合物更佳為該化合物中 Α環為卩等峻環、三β坐環、味σ坐環、β比唆環或°比°坐環， w 其分別視需要經1至3個（較佳為1或2個，更佳為1個） 選自C!-6烷基（較佳為曱基）及鹵原子（較佳為氯原子）之取 代基取代， B環為苯環或吡啶環，其分別視需要經1至3個（較佳 為1或2個，更佳為1個）選自下列之取代基取代：（1)羥 基，（2)0-6烷氧基（較佳為甲氧基、乙氧基），其視需要經 1至3個鹵原子（較佳為氟原子）取代，（3)鹵原子（較佳為 φ 氟原子）及（4)0-13芳烷基氧基（較佳為苯甲基氧），及 部份結構式（1):
55 323302 201213327
R1為 (1) 經基， (2) (^-6烷基（較佳為曱基、乙基、丙基、異丙基、卜乙基丙 φ 基、2-曱基丁基），其視需要經1至4個選自下列之取代基 取代： (a) 鹵原子（較佳為氟原子）， (b) 羥基， (OCh烷氧基（較佳為曱氧基）， (d) 胺基， (e) C6-u芳基（較佳為苯基），其視需要經1至3個鹵原 子（較佳為氟原子）取代， • (OG-u環烷基（較佳為環丙基）， (g) Cl-6院基-幾基氧基（較佳為乙酿基氧）*及 (h) Ci-6烧基-幾基胺基（較佳為乙隨基胺基）； (3) (^-6烷氧基（較佳為曱氧基、乙氧基、2-曱基丁基氧）， 其視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (a) C6-u芳基（較佳為苯基），其視需要經1至3個鹵原 子（較佳為氯原子）取代，及 (b) C3-1Q環烷基（較佳為環丙基）； 56 323302 201213327 (4) 胺基羰基，其視需要經G-6烷基（群）（較佳為曱基、乙 基）（其視需要經1至3個_原子（較佳為氟原子）取代）單取 代或二取代（胺基羰基之兩個取代基可與其所鍵結之氮原 子共同形成°比咯啶環，其視需要經1至4個iS原子（較佳為 氟原子）取代）； (5) 羧基； (6) (^-6烷基-羰基（較佳為乙醯基、丙醯基）；或 (7) 06烷氧基-羰基（較佳為乙氧基羰基）， _ R2為 (1) 鹵原子（例如：氯原子、氟原子）； (2) C3m。環烷基（例如：環丙基）； (3) Ce-u芳基（例如：苯基），其視需要經1至4個選自下列 之取代基取代： (a) Ci-6烷基（例如：曱基）’其視需要經1至3個選自 下列之取代基取代：鹵原子（例如：氟原子）及Cw烷氧基- φ 羰基（例如：乙氧基羰基）， (b) Ci-6烧氧基（例如：甲氧基）， (c) 鹵原子（例如：氯原子、氟原子、溴原子）， (d) Ci-e烷基硫基（例如：甲基硫）， (e) Ci-e烧基續酿基（例如：曱基確醯基），及 (f) 氰基； (4) 芳香系雜環基（例如：比啶基、卩萼二唑基），其視需要經 1至3個選自下列之取代基取代： (a)Cl—6烧基（例如：甲基），其視需要經1至3個齒原 57 323302 201213327 子（例如：氟原子）取代，及 (b)C6-u芳基（例如：苯基）’其視需要經1至3個鹵原 子（例如：氯原子）取代；或 (5)非芳香系雜環基（例如：四氫哌喃基）， L 為—個鍵、-Y-、-0-、-Y0-、-ου-、_s-、-C〇NRa-或-NR -，其中γ為視需要經取代之匕3伸烷基（較佳為Q 3 伸烷基，更佳為亞曱基），及Ra為氫原子， R為羥基或Ci_6烷基（較佳為甲基），及 η為0或1。 另一項具體實施例中’如式⑴代表之化合物較佳為化 合物中 s Α環為視需要經取代之-唾環、視需要經取代之三嗤 % 或視需要經取代之咪Π坐環， B環為視需要經取代之苯環、或視需要經取代之口比唆
323302 58 201213327 R1為羥基、視需要經取代之Ci-6烷基、視需要經取代之 G-6烷氧基、視需要經取代之胺基羰基、羧基、視需要經取 代之Cw烷基-羰基、或視需要經取代之Cw烷氧基-羰基， R2為|g原子、視需要經取代之C3-10環烧基、視需要經 取代之C6-H芳基、視需要經取代之芳香系雜環基、或視需 要經取代之非芳香系雜環基， L 為一個鍵、-Y---0---Y0---0Y-，或-C0NRa-，其中 Y為視需要經取代之C!-3伸烷基（較佳為亞曱基），及Ra為氫 參原子， R3為羥基，及 η為0、1或2。 如式（I)代表之化合物更佳為化合物中 Α環為噚唑環、三唑環或咪唑環，其分別視需要經1 至3個（較佳為1或2個，更佳為1個）Cw烷基（較佳為曱 基）取代， φ B環為苯環或吡啶環，其分別視需要經1至3個（較佳 為1或2個，更佳為1個）Cw烷氧基（較佳為曱氧基）取代， 及 部份結構式（1):
59 323302 201213327
取代：
⑵心烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、卜乙基丙 基2甲基丁基）’其視需要經 (a)羥基， (b) Cl-6烷氧基（較佳為甲氧基）， (c) 胺基， & d)C6 14芳基（較佳為苯基），其視需要經1至3個鹵 子（較佳為氟原子）取代，
(e)C3-丨〇環烷基（較佳為環两基）， (OCh院基-縣氧基（較佳為乙酿基氧），及 (g)Cl-6院基’基胺基（較佳為乙醯基胺基）； (3心烧氧基（較佳為甲氧基、乙氧基、卜甲基丁基氧） 其視需要經;至3個選自下列之取代基取代： (a) C6-14方基（較佳為笨基），其視需要經^至3個^ 子（較佳為氯原子）取代，及 (b) C3-i〇環院基（較佳為環丙基）· ⑷胺基幾基，其視需要經^基(群）（較佳為甲基、； 323302 60 201213327 基）（其視需要經1至3個鹵原子（較佳為氟原子）取代）單取 代或二取代（胺基羰基之兩個取代基可與其所鍵結之氮原 子共同形成吡咯啶環，其視需要經1至4個鹵原子（較佳為 氟原子）取代）； (5) 羧基； (6) Ci-6烷基-羰基（較佳為乙醯基、丙醯基）；或 (7) Cl-6烧氧基-幾基（較佳為乙氧基幾基）， R2為 • (1)鹵原子（例如：氯原子、氟原子）； (2) C3-id環烧基（例如：環丙基）； (3) C6-u芳基（例如：苯基），其視需要經1至3個選自下列 之取代基取代： (aWw烷基（例如：甲基），其視需要經1至3個鹵原 子（例如：氟原子）取代， (bWw烷氧基（例如：曱氧基）， ^ (c)鹵原子（例如：氯原子、氟原子、溴原子）， ((OG-6烷基硫基（例如：甲基硫）， (e) Ci-6烷基磺醯基（例如：曱基磺醯基），及 (f) 氰基； (4) 芳香系雜環基（例如：吼啶基、噚二唑基），其視需要經 1至3個選自下列之取代基取代： (aYw烷基（例如：曱基），其視需要經1至3個鹵原 子（例如：氟原子）取代，及 (b)C6-u芳基（例如：苯基），其視需要經1至3個鹵原 61 323302 201213327 子（例如：氯原子）取代；或 (5 )非芳香系雜環基（例如：四氫旅α南基）， L 為一個鍵、-Υ---0---Υ0---0Υ-或-C0NRa-，其中 Y為0-3伸烷基（較佳為亞曱基），及Ra為氫原子， R3為羥基，及 η為0或1。 另一項具體實施例中，如式（I)代表之化合物較佳為化 合物中 ® Α環為視需要經取代之曙唑環、視需要經取代之三唑 環、或視需要經取代之咪唑環， B環為視需要經取代之苯環、或視需要經取代之°比啶 環，及 部份結構式：
R1為羥基、視需要經取代之Cl-6烷基、視需要經取代之 Ci-6烷氧基、視需要經取代之胺基羰基、羧基、或視需要經 取代之Cl-6烧氧基-幾基， 62 323302 201213327 R2為鹵原子、視需要經取代之烴環基、或視需要經取 代之雜環基， L 為一個鍵、-Y-、-Ο-、-Y〇-、-〇Y-或-C0NRa_ ’ 其中 Y為視需要經取代之Ci-3伸烷基（較佳為亞曱基），及Ra為氳 原子， R3為羥基，及 η為0、1或2。 另一項具體實施例中，如式（I)代表之化合物較佳為化 ®合物（W-1)，其中 Α環為卩署嗤環、三吐環、味°坐環、°比σ定環或°比°坐環，其分 別視需要經1至3個（較佳為1或2個，更佳為1個）選自： 0-6烷基（較佳為甲基）及鹵原子（較佳為氯原子）之取代基 取代， Β環為苯環或吼啶環，其分別視需要經1至3個（較佳 為1或2個，更佳為1個）選自下列之取代基取代：（1)羥 φ 基，（2)G-6烷氧基（較佳為甲氧基、乙氧基），其視需要經 1至3個鹵原子（較佳為氟原子）取代，（3)鹵原子（較佳為 氟原子）及（4)0-13芳烷基氧基（較佳為苯曱基氧）， 部份結構式（1):
63 323302 201213327
R1為 (1) 經基， (2) 匕-6烷基（較佳為曱基、乙基、丙基、異丙基、1-乙基丙 基、2-甲基丁基），其視需要經1至4個選自下列之取代基 取代： (a) 鹵原子（較佳為氟原子）， (b) 羥基， (cOCh烷氧基（較佳為甲氧基）， (d )胺基’ (e) C6-u芳基（較佳為苯基），其視需要經1至3個鹵原 子（較佳為氟原子）取代， (f) C3-1D環烷基（較佳為環丙基）， (g) Cl-6烧基-幾基氧基（較佳為乙醯基氧），及 烷基-羰基胺基（較佳為乙醯基胺基）； (3) 0-6烷氧基（較佳為曱氧基、乙氧基、2-曱基丁基氧）， 其視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (a) C6-14芳基（較佳為苯基），其視需要經1至3個鹵原 子（較佳為氯原子）取代，及 (b) C3-1()環烷基（較佳為環丙基）； 64 323302 201213327 (4) 胺基羰基，其視需要經C!-6烷基（群）（較佳為曱基、乙 基）（其視需要經1至3個鹵原子（較佳為氟原子）取代）單取 代或二取代（胺基羰基之兩個取代基可與其所鍵結之氮原 子共同形成吡咯啶環，其視需要經1至4個鹵原子（較佳為 氟原子）取代）； (5) (^-6烷基-羰基（較佳為乙醯基、丙醯基）；或 (6) (^-6烷氧基-羰基（較佳為乙氧基羰基）， R2為 ® (1)鹵原子（例如：氯原子、氟原子）； (2) C3-h>環烷基（例如：環丙基）； (3) C6-14芳基（例如：苯基），其視需要經1至4個選自下列 之取代基取代： 烷基（例如：曱基），其視需要經1至3個選自 下列之取代基取代：鹵原子（例如：氟原子）及Cl-6烧氧基_ 羰基（例如：乙氧基羰基）， φ (WCH烷氧基（例如：曱氧基）， (C)鹵原子（例如：氯原子、氟原子、溴原子）， ((1)0-6烷基硫基（例如：曱基硫）， (eWi-e烷基磺醯基（例如··曱基磺醯基），及 (0氰基； (4) 芳香系雜環基（例如：°比啶基、噚二唑基），其視需要經 1至3個選自下列之取代基取代： (aWH烷基（例如：甲基），其視需要經1至3個鹵原 子（例如：氟原子）取代，及 65 323302 201213327 (b)C6-u芳基（例如··苯基），其視需要經丨至3個鹵原 子（例如：氣原子）取代；或 (5)非芳香系雜環基（例如：四氫π辰喃基）， L 為一個鍵、-γ_、-〇-、,_、_〇γ_、_s—、_c_a_ 或-NRa-，其中γ為視需要經取代之ci 3伸烷基（較佳為g_3 伸烷基，更佳為亞甲基），及Ra為氫原子， R為經基或Ci-e烧基（較佳為甲基），及 η為〇或1， 更佳為化合物（W-2)，其中 Α環為噚唑環、三唑環、咪唑環、吡啶環或吡唑環，其分 別視需要經1至3個（較佳為1或2個，更佳為1個）選自
Ch烷基（較佳為曱基）及鹵原子（較佳為氯原子）之取代基 取代， B環為苯環或吡啶環，其分別視需要經1至3個（較佳 為1或2個’更佳為1個）選自下列之取代基取代：（1 )(^-6 φ 烷氧基（較佳為甲氧基、乙氧基），其視需要經1至3個鹵 原子（較佳為氟原子）取代及（2)鹵原子（較佳為氟原子）’及 部份結構式（1):
66 323302 201213327
(DCh烷基（較佳為曱基、異丙基、卜乙基丙基），其視需 要經1至3個選自下列之取代基取代： (a) 羥基，及 (b) C3-ie環烷基（較佳為環丙基）；或 (2)胺基羰基，其視需要經Cl_e烷基（群）（較佳為甲基、乙 基）（其視需要經1至3個㈣子（較佳為氟原子）取代）單取 代或二取代； R2為 (i)c6-l4芳基（例如：苯基），其視需要經i至4個（較佳為^ 至3個）選自下列之取代基取代：
⑷一烧基（例如：甲基），其視需要經i至3個選自 下列之取代絲代：㈣糊如：氟原子）及^烧氧基_ 羰基（例如：乙氧基羰基），及 —(b)齒原子（例如··氣原子、氟原子）；或 ⑵芳香系雜環基（例如、絲），其㈣要經1至^ αδ烷基（例如··甲基）（其視需 氟原子）取代）取代， m η«原子（例如： L為一個鍵、-Y- ~〇~ ' -Y0- λ -〇y_ Λ ，或-NRa-， 323302 67 201213327 其中Y為視需要經取代之G-3伸烷基（較佳為Cw伸烷基， 更佳為亞甲基），及Ra為氫原子， 尺3為Ci-6烷基（較佳為甲基），及 η為0或1 ; 及亦較佳為化合物（W-3)，其中 Α環為卩等唾環、三。坐環、哺σ圭環或°比唾環，其分別視需要 經1至3個（較佳為1或2個，更佳為1個）Ch烷基（群）（較 佳為曱基）取代， ® Β環為苯環或吡啶環，其分別視需要經1至3個（較佳 為1或2個，更佳為1個）選自下列之取代基取代：（1)0-6 烷氧基（較佳為曱氧基、乙氧基），其視需要經1至3個鹵 原子（較佳為氟原子）取代及（2)鹵原子（較佳為氟原子），及 部份結構式（1):
R1為G-6烷基（較佳為曱基、異丙基、1-乙基丙基），其 視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (a)羥基，及 68 323302 201213327 (b)C3-lfl環烷基（較佳為環丙基）； R2為C6—I4芳基（例如··苯基），其視需要經】至4個（較 佳為1至3個）選自下列之取代基取代： (a) Cl-6烷基（例如：甲基），其視需要經j至3個齒原 子（例如：氟原子）取代，及 (b) _原子（例如：氯原子、氟原子）； L為-個鍵、|或鲁，其中γ為視需要經取代之& 3 伸烷基（較佳為Cw伸烷基，更佳為亞曱基），及 攀 η為0。 特別佳化合物（I)為 2-{8-(4-氯-3-氟苯氧基）—3_[3一甲氧基+(2_甲基一i 3_ 曙口坐+基）苯基]-5,6,7,8—四氫[U’4]三唾并[4,3一士比 °定-8-基}丙-2-醇或其鹽； 2-K8R)m3_氟苯氧基）|[3_甲氧基_4_(2_甲基 -1’3’唑一5-基）苯基]_5,6,7,8、四氫[iu]三唑并 φ [4, 3_a]吡啶_8-基}丙-2-醇或其鹽； 2-{(8S)-8-(4-氣H苯氧基）_3|曱氧基_4_(2_甲其 -1，3-曙唾+基）苯基卜5,6,7,8—四氫[12,4]三唾二 [4,3-a]ff比咬-8-基}丙-2-醇或其鹽； 2-刪-3-[3-甲氧基^-甲基—以哥坐_卜基）苯基] -8-(3, 4, 5-三氟笨氧基）_5, 6, 7, 8_四氫π，2, 三唾并 [4, 3-a]°fcfl定-8-基}丙-2-醇或其鹽； 2-{3-[3-曱氧基_4_(2_曱基」，3,坐+基）苯基卜8— [3-(三氟甲幻苯氧基]_5,6,7,8—四氫π，2,4]三唑并 323302 69 201213327 [4,3-8]吡啶-8-基}丙-2-醇或其鹽； 2-{(8R)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基] -8-[3-(三氟甲基）苯氧基]-5, 6, 7,8-四氳[1，2, 4]三唑并 [4,3-8]吡啶-8-基}丙-2-醇或其鹽； 2-{(8S)-3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基] -8-[3-(三氟甲基）苯氧基]-5, 6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [4，3_a]°比咬_8_基}丙_2-酵或其鹽； 2-{3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-8-• [4-(三氟甲基）苯氧基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [4,3-8]吡啶-8-基}丙-2-醇或其鹽； 2-{(8R)-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基] -8-[4-(三氟曱基）苯氧基]-5,6,7, 8-四氫[1，2,4]三唑并 [4，3_a]α比咬_8_基}丙_2_酵或其鹽； 2-{(8S)-3-[3_甲氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基] -8-[4-(三氟曱基）苯氧基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [4，3-&]°比°定_8_基}丙-2_醉或其鹽； 2-{8-(3,5-二氟苯氧基）-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1,3-噚 唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比啶 -8-基}丙-2-醇或其鹽； 2-{(8R)-8-(3, 5-二氟苯氧基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4，3_a]α比咬_8_基}丙_2_醇·或其鹽； 2-{(83)-8-(3,5-二氟苯氧基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 70 323302 201213327
[4,3-a]吡啶-8~基}丙—2-醇或其鹽；及 2-{(8R)-3-[6~ 甲氧基 _5_(4_ 甲基 _1H A a r T主丄基）°比咬-2- " ，，、二氟苯氧基）一5,6,7,8一四氫[1,2,4]三峰教 [4,3-a]吡啶-8〜基}丙_2_醇或其鹽。 當化合物（I)為鹽時，此等鹽之實例包括金屬鹽類 鹽類、與有機鹼形成之鹽類、與無機酸形成之鹽類、 機酸形成之鹽類、與鹼性或酸性胺基酸形成之鹽類，等等 金屬鹽類之較佳實例包括驗金屬鹽類，如：鈉鹽、却醆 •等等；驗土金屬鹽類，如：約鹽、鎂鹽、鋇鹽，等等现紹 鹽’等等。與有機驗形成之鹽類之較佳實例包括：與二甲 基胺、三乙基胺、°比咬、皮考琳（pic〇line)、2,6_二甲美 吼啶（2,6-lutidine)、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、$ 己基胺、二環己基胺、N，Ν’ -二苯甲基乙二胺，等等形成之 鹽類。與無機酸形成之鹽類之較佳實例包括··與鹽酸、氣 溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等形成之鹽類。與有機酸形 φ 成之鹽類之較佳實例包括：與曱酸、乙酸、三氟乙酸、醜 酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、 琥珀酸、蘋果酸、曱磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、（ + )-杏 仁酸（mandelic acid)、龍膽酸（gentisic acid)，等等形 成之鹽類。與鹼性胺基酸形成之鹽類之較佳實例包括：與 精胺酸、離胺酸、鳥胺酸，等等形成之鹽類，與酸性胺基 酸形成之鹽類之較佳實例包括：與天冬胺酸、麩胺酸，等 等形成之鹽類。 其中，以醫藥上可接受之鹽類較佳。當化合物具有酸 71 323302 201213327 性官能基時，其較佳實例包括無機鹽類，如：鹼金屬鹽類（例 如：鈉鹽、鉀鹽，等等）’鹼土金屬鹽類（例如：鈣鹽、鎂 鹽’等等）’等等，㈣，等等。當化合物具有驗性官能基 時，其較佳實例包括與無機酸形成之鹽類，如：鹽酸、^ 溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等；及與有機酸形成之鹽類， 如.乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二 酸、挣檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、（+)〜 杏仁酸、龍膽酸，等等。 下文t ,化合物（I)及其鹽亦通稱為本發明化合物。 [製造方法] 化合物（I)及其起始化合物可依據本身已知方法製 造，例如：下列反應圖所示之方法，等等。化合物（1)可依 據製造方法A、B、D、E或F所述之方法製造。 -下文中’“室溫，，-般指1〇S3(rc，且反應圖中所 示化學結構式中各代號之㈣均如上述定義，除非另 明。 式中化合物亦包括鹽型，此等鹽類實例包括彼等類似 化合物（I)之鹽類，等等。此外，各步驟所得化合物可呈反 應混合物絲產物以餘下-健應，但其亦可依據習知 方法自反應混合物中分離，或很容易採用分離方式純化， 如：再結晶、蒸顧法、層析法，科。#式中化合物可自 商品取得時，可直接使用所取得之商品。此外，當式 各裒八有取代基時，則s忍為其相應前驅物亦具有類似取 代基。 323302 72 201213327 當該起始化合物具有胺基、羧基、羥基或雜環基時， 此等基團可採用肽化學上常用之保護基，等等保護。此時， 若必要時，可在反應後脫除此等保護基，得到目標化合 物。此等保護基之引進與脫除可採用本身已知方法進行’ 例如：說明於 “Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 之有機合成法（Protective Groups in Organic Synthesis)，第 3 版 Wi ley-Interscience 出版，1999， ^ 等等。式中’ P1與P2分別為胺或醯胺中氮原子之保護基、 羥基之保護基、或為氫原子，且可使用彼等本身已知之保 護基。例如：P1與P2較佳為胺曱酸第三丁基酯基、胺曱酸 苯曱基酉旨基、笨曱基、曱基、乙基、第三丁基，等等。 LG^LG13之“脫離基”可使用例如：鹵原子（例如：氯 原子、溴原子、碘原子，等等）、Cl-6烷基磺醢基氧（例如： 曱續醯基氧、乙磺醯基氧、三氟曱磺醯基氧，等等）、Cho 芳基磺酸基氧（例如：苯磺醯基氧、對曱苯磺醯基氧，等 φ 等）、Cl_6烷基磺醯基（例如：甲磺醯基、乙磺醯基，等等）， 等等。此外’ LGkG13亦包括可轉化成脫離基之取代基，及 可於所需步驟中經由本身已知反應轉化成脫離基之取代 基。例如：當LG^LG13為甲基硫基時，其可經由氧化反應 轉化成甲磺醯基。 下文所說明各步驟可以不使用溶劑進行，或可溶解或 懸洋於適當溶劑中進行，其中可使用其中兩種或多種溶劑 依適當比例形成之混合物。在化合物（I)之製造方法中所例 舉可使用之溶劑實例中，明確使用下列溶劑。 73 323302 201213327 醇類： 曱醇、乙醇、卜丙醇、2-丙醇、第三丁醇、2-曱氧基乙醇， 等等 醚類： 乙鱗、二異丙基鍵、二苯基鍵、四氮咬喃、1，4_二曙烧、 1,2-二曱氧基乙烷，等等 芳香系烴類： 苯、氣苯、曱苯、二甲苯，等等 ®飽和烴類： 環己烷、己烷，等等 .醯胺類： N，N-二曱基曱醯胺、N，N-二曱基乙醯胺、六甲基磷酸三醯 胺，等等 鹵化烴類： 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氣乙烷，等等 φ 腈類： 乙腈、丙腈，等等 亞砜類： 二曱亞颯，等等 芳香系有機鹼類： 吡啶、二甲基吡啶，等等 酸酐類： 乙酸酐，等等 有機酸類： 74 323302 201213327 甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸，等等 無機酸類： 鹽酸、硫酸，等等 酯類： 乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯，等等 酮類： 丙酮、曱基乙基酮，等等 化合物（I)之製造方法所例舉可使用之鹼類或脫氧劑 ® 實例中，明確使用下列鹼類及脫氧劑。 無機鹼類： 氳氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂，等等 鹼性鹽類： 碳酸納、碳酸钟、碳酸铯、碳酸j弓、碳酸氩鈉，等等 有機鹼類： 三乙基胺、二乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、環己 φ 基二甲基胺、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基胺基0比咬、N，N-二曱基苯胺、N-曱基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉、 1,5-重氮雙環[4.3. 0]-5-壬烯、1，4-重氮雙環[2. 2. 2]辛 烷、1,8-重氮雙環[5.4. 0]-7-十一碳烯、咪唑，等等 金屬醇鹽： 曱醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀，等等 驗金屬氫化物： 氫化鈉、氫化鉀，等等 金屬醯胺類： 75 323302 201213327 胺化鈉、二異丙基胺化鋰、六曱基二矽烷胺化鋰，等等 有機鋰化合物： 甲基鋰、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰，等等 化合物（I)之製造方法所例舉可使用之酸或酸性觸媒 中，明確使用下列酸或酸性觸媒。 無機酸類： 鹽酸、硫酸、硝酸、氳溴酸、磷酸，等等 有機酸類： ® 乙酸、三氟乙酸、草酸、酞酸、反丁烯二酸、酒石酸、順 丁烯二酸、擰檬酸、琥珀酸、甲烷磺酸、對曱苯磺酸、10-樟腦磺酸、三氟曱烷磺酸，等等 路易士酸類： 三氟化硼-乙醚錯合物、碘化鋅、無水氣化鋁、無水氯化辞、 無水氯化鐵，等等 製造方法A : φ (反應01) 76 323302 201213327
步驟A-1
(7) R1 L-R2
(8)
步驟
其中各代號之定義係如上述定A。 化合物（I)中，
部份結構式（1): 之化合物（稱為化合物（Ι-D)可依據步驟H步驟A—5之 -系列反應步驟製造。上述反應圖中，以其中4 〇之姓 構式舉例說明。當n為1至6時’可採用其中已引進η個 之化合物作為相應起始物，或可在製造步驟期間將η個 R3引進預定位置。 323302 77 201213327 (步驟A-l) 化合物（4)之製法可由羧酸（2)或其反應性衍生物與化 合物（3)反應，然後脫除保護基pl。當pl為氫原子時，可省 略脫除保護基之步驟。羧酸之反應性衍生物實例包括醯基 鹵化物（acid halides)，如：醯基氯、醯基演，等等；與 吡唑、咪唑、苯并三唑形成之酸醯胺類，等等；與乙酸、 丙酸、丁酸形成之混合酸酐，等等；酸疊氮化物（acid azides);活性酯類，如：二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸 酉曰、對硝基本基酯、2, 4-二硝基苯基醋、氣基甲基酯、五 氣本基@a、與N-經基破拍酿亞胺形成之|旨、與經基酜酿 亞胺形成之酯、與1-經基苯并三哇形成之酯、與6_氯_1_ 經基本并二唾形成之S旨、與1-經基-ΙΗ-2-η比咬酮形成之 酉旨’專專，活性硫代醋類’如：2-0比°定基硫代酯、2-苯并 β塞坐基硫代酯，等等；等等。叛酸（2)可以不採用反應性衍 生物而直接與化合物（3)在合適縮合劑之存在下反應。縮合 • 劑實例包括N, Ν’ -二取代之碳化二亞胺，如：N，N，-二環己 基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺 (WSC)鹽酸鹽，等等；唑化物（azolides)，如：N，N，-羰基 二咪唑，等等；乾燥劑’如：N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉、磷醯氯（phosphorus oxychloride)、烷氧基乙 炔’等等；2-鹵代吡啶鏽鹽類，如：2-氯曱基吡啶鏽碘化 物、2-氟-1-甲基吡啶鏽碘化物，等等；磷醯基.氰化物，如： 二乙基磷醯基氰化物，等等；2-(7-氮雜苯并三唑-1-基） -1,1，3, 3-四甲基脲銪六氟磷酸鹽（HATU)、0-(7-氮雜苯并 78 323302 201213327 三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，n，1 、 等。當採用此等缩合齊㈣ '"脲錄四_峻鹽（TATU)，等 ⑴呀，該反應視為係竑 應性衍生物射。_(2)或纽應紐⑵之反 每丄莫耳化合物（3)使用約〇 2至5生物之用量通常為 2莫耳。此反應宜使用對該反應呈惰性之？佳為約°. 5至 溶劑沒有特別限制，只要可以讓反應進=進行。此等 使用例如：溶劑，如：^ P可，且較佳係
胺類、_化賴n 方it類、飽和烴類、醯 或其混合溶劑，等等。”=、：山香系有機驗類，等等， 可在中和劑之存在下^歧觸出酸性物質時，該反應 質。可使用鹼性鹽類、有η來自該反應系統之物 亦可使用例如：驗性_、«㈣，° 雖然反應㈣__之_及 來促進該反應。 分鐘至72小時，較佳馬3〇八匕仁其通常為10 馬30为鐘至24小時。反廣、、θ 赍 為0至10(TC，較佳為0至7〇它。 〜級度通承 (步驟A-2) 化合物⑹可由化合物⑷與m酸⑸或其反應性衍生 物反應製得。該反應可依步驟A-1之相同方式進行。 (步驟A-3) 化合物（7)可由化合物（6)進行分子内環化反應製得。 該反應可依據本身已知之噚二唑環之製造方法或其類似方 法進行，例如：可採用使用乾燥劑之方法。乾燥劑實例包 括五氧化二磷、磷醯氣（ph〇sgene)、五氯化磷、碳醯氯、 Ν，Ν’-二環己基碳化二亞胺、氧化鋁、聚磷酸、乙酸酐、乙 323302 79 201213327 醯氯、二氧化鈉、亞硫醢氯、甲續醯氯、對曱苯績醯氯、 二氣乙酸酐或二苯基膦與_化煙（如：四氯化碳、四漠化 碳’等等）之錯合物，等等。乾燥劑之用量為每丨莫耳化合 物（6)至少使用約1至100莫耳。此反應宜不使用溶劑進行 或使用對該反應呈惰性之溶劑進行。此等溶劑沒有特別限 制，只要可以讓反應進行即可，且較佳係使用例如：溶劑， 如：醚類、齒化烴類、酯類、酮類、腈類，等等，或其混 合溶劑，等等。雖然反應時間可隨所採用之試劑及溶劑變 * 化，但其通常為10分鐘至30小時，較佳為1小時至10小 時。反應溫度通常為〇呈15(rc，較佳為〇至1〇(rc。 (步驟A-4) 化合物（8)可由化合物（7)之脫離基lg1轉化成胺基 後，再進行分子内環化反應而製得。該脫離基LG，形成胺^ 之轉化反應之方法可依據本身已知之方法或其類似方法進 行，可採用例如：一種包括以酞醯亞胺取代脫離基Lg1及脫 φ 除酞酸之保護基之方法、一種包括以疊氮基取代脫離基 LG1，然後還原該疊氮基之方法，等等。該分子内環化反應 宜使用對該反應惰性之溶劑進行。此等溶劑沒有特別限 制，只要可以讓反應進行即可，且較佳係使用例如：溶劑， 如：醇類、醚類、芳香系烴類、飽和烴類、醯胺類、鹵化 烴類、亞颯類、有機酸類、無機酸類、水，等等，或其史 合溶劑，等等。雖然反應時間隨所採用之試劑及溶劑變化， 但其通常為10分鐘至72小時’較佳為3〇分鐘至24小時。 反應溫度通常為〇至250°C，較佳為2〇至150°C。 323302 80 201213327 (步驟A-5) 化合物（Ι~Γ )可由化合物（8)與f-LG2代表之化人 於驗之存在下反應製得。社實例包括無機賴、驗= 類、有機鹼類、金屬醇鹽類、鹼金屬氩化物，等等。 用量為每1莫耳化合物（8)使用約1至10莫耳，較之 1 二莫…G2之用量為每1莫耳化合物⑻使用= 至10莫耳’較佳為約i至2莫耳。此反應宜使用對該反鹿 呈惰性之溶劑進行。此等溶劑沒有特別限制，只要 ς 反應進行即可，且較佳係使用例如：溶劑，如··醚類、^ 装制:煙類、醯胺類、函化烴類、腈類、亞硬類， 氣流下ί ’等#°該反應亦_為在無活性之 所i用之二及、：减、氮氣’等等。雖然反應時間可隨 所採用之试劑及容劑變化，但其通常為10分鐘至100 t 時，較佳為Η)分鐘至24小時。反應 100 = 。(：，較佳為-78至5吖。 -通吊為-100至100 驗之物⑻與相應幾基化合物於 ，類、金屬醇鹽類、驗金屬氣 ::類 為每1莫耳化合物⑻使用約1至Η)莫耳二= 2莫耳。化合物實例包括多聚甲搭、乙搭 等。羰基化合物之用量Μ 專 i。莫耳，較佳為約i至為2;=化合物⑻使用約1至 惰性之溶劑進行。此H反應宜使用對該反應呈 應進行即可，且較佳二特別限制’只要可以讓反 佳係使用例如：溶劑，如··醚類、芳香 323302 81 201213327 系烴類、飽和烴類、醯脸相上 1 等等，或其混合溶劑;猜類、亞颯類， 氣流下進行…氬氣、氮：=較佳為在無活性之 採用之試劑及溶劑變化，t通雖然反應時間隨所
彳一其通常為10分鐘至100小時， 二佳為10 /刀知至24小時。反應溫度通常為〜議 較佳為-78至50°C。 1 U
廄：合物（=)亦可由化合物⑻與氧於驗之存在下反 :传驗之例包括無機驗類、驗性鹽類、有類、 金屬醇麵、鹼金錢㈣，科。鹼之用㈣W莫耳 化合物⑻使用約1至1Q莫耳，較佳為約丨至2莫耳。氧 之用量為每1莫耳化合物⑻使用至少約1至100美耳。此 反應宜使㈣該反應呈惰性之溶劑進行。此等溶劑沒有特 別限制，只要可謂反應進行料，且較㈣制例如： 冷y如·醚類芳香系烴類、飽和煙類、酿胺類、齒化 烴類、腈類、亞砜類，，或其混合溶劑，等等。雖然 反應時間隨所採用之試劑及溶劑變化，但其通常為10分鐘 至100小時，較佳為1〇分鐘至24小時。反應溫度通常為 -100 至 100°C，較佳為-78 至 5(TC。 化合物（1-1)可進一步依據已知之取代基轉化反應、縮 合反應、氧化反應、還原反應，等等，轉化成所需化合物， 其可分開進行或組合其中二種或多種反應進行。此等反應
可以例如：依據Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學過 程）’第14及15卷（日本化學學會（chemical Society of Japan)編輯）；有機官能基製法（〇RG AN丨c FUNCT〗0N AL GR0UP 82 323302 201213327 PREPARATIONS)，第 2 版，出版社 Academic Press(ACADEMIC PRESS, INC. )，1989 ;高級有機轉化法（Comprehensive Organic Transformations)(VCH Publishers Inc.) > 1989，等等說明之方法，或其類似方法進行。例如：當 為羥基，該基團可與相應烷基ig化物反應而轉化成所需烷 氧基。 化合物（2)、（3)、（4)、（5)、（6)、（7)及（8)可為自商 品取得之產品，或亦可依據本身已知之方法或其類似方法 製造。化合物（5)亦可依據 Tetrahedron Letters, vol. 44, ρ· 365(2003)、Tetrahedron, vol. 58，p. 7663(2002)，等 等，或其類似方法製造。 製造方法B : (反應02)
(11) (I-V) 其中各代號之定義係如上述定義。 化合物（1-1)可依據步驟B-1至步驟B-3之一系列反應 83 323302 201213327 步驟進行。上述反應圖中，以式中η為0之結構式為例說 明。當η為1至6時，可採用其中已引進η個R3之化合物 作為相應起始物，或可在製造步驟期間將η個R3引進預定 位置。 (步驟Β-1) 化合物（10)之製法可由化合物（4)與羧酸（9)或其反應 性衍生物反應製得。該反應可依步驟Α-2之相同方式進行。 (步驟Β-2) ® 化合物（11)可由化合物（10)進行分子内環化反應製 得。該反應可依步驟Α-3之相同方式進行。 (步驟Β-3) 化合物（Ι-Γ )可由化合物（11)之脫離基LG3轉化成胺 基，然後再進行分子内環化反應製得。該反應可依步驟Α-4 之相同方式進行。 化合物（4)、（9)、（10)及（11)可為自商品取得之產品， φ 或亦可採用本身已知之方法或其類似方法製造。 製造方法C : (反應03) 84 323302 201213327 rHg4 h〇-^yUr2 R1 (13) (15) A^L、r2 步驟C~1 (14) —k. 步驟C-2 HCAf、R2 (12) R1-LG7 3J LG3 (?) ^(16) (18) _ 步驟C-3 3/ LG3 (17) 步驟C4 Φ 其中各代號之定義係如上述定義。 化合物（9)可由化合物（14)依據步驟C-2製造、或由化 合物（17)依據步驟C-4製造。化合物（14)可由化合物（12) 依據步驟C-1製造，及化合物（17)可由化合物（12)依據步 驟C-3製造。 (步驟C-1) 化合物（14)可由化合物（12)與化合物（13)於鹼之存在 下反應製得。驗之實例包括無機驗類、驗性鹽類、有機驗 • 類、金屬醇鹽類、鹼金屬氩化物、有機鋰化物，等等。鹼 之用量為每1莫耳化合物（12)使用約1至10莫耳，較佳為 約1至2莫耳。化合物（13)之用量為每1莫耳化合物（12) 使用約1至10莫耳，較佳為約1至2莫耳。此反應宜使用 對該反應呈惰性之溶劑進行。此等溶劑沒有特別限制，只 要可以讓反應進行即可，且較佳係使用例如：溶劑，如： 醚類、芳香系烴類、飽和烴類、醯胺類、鹵化烴類、腈類、 亞砜類，等等，或其混合溶劑，等等。雖然反應時間隨所 採用之試劑及溶劑變化，但其通常為10分鐘至100小時， 85 323302 201213327 鉍a為10分鐘至24小時。反應溫度通常為-100至100¾， 較佳為 η 78 至 50°C。 (步驟 化合物（9)可由化合物（14)與化合物（15)於鹼之存在 卜反應匍v 〜表得。該反應可依步驟Gy之相同方式進行。 (V 騍 C、3)
化合物（17)可由化合物（12)與化合物（16)於鹼之存在 卜反魔制/ 〜取得。該反應可依步驟C—i之相同方式進行。 (步驟C、4) 0物（9)可由化合物（17)與化合物（18)於鹼之存在 F反麾絮π 衣件。該反應可依步驟C-1之相同方式進行。 可為化合物（12)、（13)、（14)、（15)、（16)、（17)及（18) 商品取得之產品，或亦可採用本身已知之方法或其 1方法製造。 1造方化 (反應04) 86 323302 201213327
(Μ) 其中各代號之定義係如上述定義。 化合物（1-1)可由化合物（20)依據步驟D-4至步驟D-5 之一系列反應步驟製造。化合物（20)可由化合物（19)依據 步驟D-1製造、或由化合物（21)依據步驟D-3製造。化合 物（21)可由化合物（19)依據步驟D-2製造。 (步驟 D-1’） 化合物（20)可由化合物（19)與烷化劑反應製得。烷化 劑實例包括三曱基氧鑌四氟硼酸鹽、三乙基氧鑌四氟硼酸 鹽，等等。烷化劑之用量為每1莫耳化合物（19)使用約1 至10莫耳，較佳為約1至2莫耳。此反應宜使用對該反應 呈惰性之溶劑進行。此等溶劑沒有特別限制，只要可以讓 反應進行即可，且較佳係使用例如：溶劑，如：醚類、芳 香系烴類、飽和烴類、鹵化烴類、腈類、亞砜類，等等， 或其混合溶劑，等等。雖然反應時間可隨所採用之試劑及 87 323302 201213327 溶劑變化’但其通常為10分鐘至100小時，較佳為10分 鐘至24小時。反應溫度通常為-100至loot：，較佳為〇 至 100°c。 化合物（20)亦可由化合物（19)與齒化劑反應製得。鹵 化劑實例包括磷醯氣、亞硫醯氯，等等。鹵化劑之用量為 每1莫耳化合物（19)使用至少約1至100莫耳。此反應宜 不使用溶劑或使用對該反應呈惰性之溶劑進行。此等溶劑 沒有特別限制，只要可以讓反應進行即可，且較佳係使用 — 例如：溶劑，如：醚類、芳香系烴類、飽和烴類、鹵化烴 類、腈類、亞砜類，等等，或其混合溶劑，等等。雖然反 應時間隨所採用之試劑及溶劑變化，但其通常為10分鐘至 100小時，較佳為10分鐘至24小時。反應溫度通常為0 至250t，較佳為20至15(TC。 (步驟D-2) 化合物（21)可由化合物（19 )與硫|炭基化劑反應製得。 φ 硫羰基化劑實例包括勞森試劑（Lawesson，s reagent)，等 等。硫羰基化劑之用量為每1莫耳化合物（19)使用約〇·5
至24小時。反應溫度通常為〇至250°c， ’較佳為10分鐘 較佳為20至150 323302 88 201213327 (步驟D-3) 化合物（20)可由化合物（21)與烷化劑反應製得。烷化 劑實例包括碘甲烷、碘乙烷，等等。烷化劑之用量為每1 莫耳化合物（21)使用約1至10莫耳，較佳為約1至2莫耳。 此反應宜使用對該反應呈惰性之溶劑進行。此等溶劑沒有 特別限制，只要可以讓反應進行即可，且較佳係使用例如： 溶劑，如：醚類、芳香系烴類、飽和烴類、鹵化烴類、腈 ® 類、亞砜類、酯類、酮類，等等，或其混合溶劑，等等。 雖然反應時間隨所採用之試劑及溶劑變化，但其通常為10 分鐘至100小時，較佳為10分鐘至24小時。反應溫度通 常為-100至100°C，較佳為0至100°C。 (步驟D-4) 化合物（22)可由化合物（20)與化合物（4)反應製得。化 合物（4)之用量為每1莫耳化合物（20)使用約1至10莫 φ 耳，較佳為約1至2莫耳。此反應宜使用對該反應呈惰性 之溶劑進行。此等溶劑沒有特別限制，只要可以讓反應進 行即可，且較佳係使用例如：溶劑，如：醚類、芳香系烴 類、飽和烴類、鹵化烴類、腈類、亞砜類、醇類，等等， 或其混合溶劑，等等。雖然反應時間隨所採用之試劑及溶 劑變化，但其通常為10分鐘至100小時，較佳為10分鐘 至24小時。反應溫度通常為20至250°C，較佳為20至150 (步驟D-5) 89 323302 201213327 化合物（1-1)可由化合物（22)與如LG9-R2代表之化合 物於鹼之存在下反應製得。該反應可依步驟A-5之相同方 式進行。 化合物（1-1)亦可由化合物（22)與羰基化合物於驗之 存在下反應製得。該反應可依步驟A-5之相同方式進行。 化合物（1-1)亦可由化合物（22)與氧於鹼之存在下反 應製得。該反應可依步驟A-5之相同方式進行。
化合物（1-1)亦可由化合物（22)與自化劑於鹼之存在 下反應製得。鹼之實例包括無機鹼類、鹼性鹽類、有機鹼 類、金屬醇鹽類、鹼金屬氫化物，等等。鹼之用量為每1 莫耳化合物（22)使用約1至10莫耳，較佳為約丨至2莫耳。 鹵化劑實例包括鹵素、N -溴琥珀醯亞胺（N B s )、N _氯琥珀醯 亞胺⑽）、Νϋ-氯曱基三伸乙基二胺雙（四氟蝴酸 鹽）’等等。_化劑之用量為每i莫耳化合物（22)使用約丄 =莫耳，較佳為約i至2莫耳。此反應宜使用對該反應 呈軸性之溶劑進行。此等溶劑沒有特別限制，只要可以讓 反應進仃即可’且較佳係使關如：溶劑，如：醚類、芳 香㈣類、飽和煙類、酿胺類、齒化煙類、腈類、亞_， 等等，或其混合_，料。雖岐應時間隨所採用之試 劑及^劑變化，但其通常為1〇分鐘至1〇〇小時，較佳為 10分鐘至24小時。反應溫度通常為-100至10(rc，較佳 為一78 至 5(TC。 化合物（1-1)亦可由化合物（22)與氯化劑反應製得。氯 化Μ實例包括硫H等等。氯化劑之用4為每丨莫耳化 323302 90 201213327 合物（22)使用約1至ι〇莫耳，較佳為約1至5莫耳。此反 應宜使用對該反應呈惰性之溶劑進行。此等溶劑沒有特別 限制，只要可以讓反應進行即可，且較佳係使用例如：溶 劑，如：醚類、芳香系烴類、飽和烴類、醯胺類、鹵化烴 類、腈類、亞碾類，等等，或其混合溶劑，等等。雖然反 應時間隨所採用之試劑及溶劑變化，但其通常為1〇分鐘至 100小時’較佳為10分鐘至24小時。反應溫度通常為_100 至l〇〇°C，較佳為-78至50°C。 化合物（1-1)可進一步依據已知之取代基轉化反應、縮 合反應、氧化反應、還原反應，等等，轉化成所需化合物， 其可分開進行或組合其中二種或多種反應進行。此等反應 可以例如：依據Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學過 程）’第14及15卷（日本化學學會(Chemical Society of Japan)編輯）；有機官能基製法（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)，第 2 版，出版社 Academic Press(ACADEMIC ^ PRESS, INC. )，1989 ;高級有機轉化法（Comprehensive Organic Transformations)(VCH Publishers Inc.)， 1989，等等說明之方法，或其類似方法進行。例如：當R1 為視需要經取代之Ci-6烷氧基-羰基時，該基團可與格林納 試劑（Grignard reagent)反應，轉化成所需之三級醇基， 及當-L-R2為鹵原子時，可使用如R2_〇H代表之相應化合物 進行轉化反應’得到所需化合物（1，1) ’其係其中為-0-之化合物。 化合物（4)、（19)、（20)、（21)及（22)可為自商品取得 91 323302 201213327 之產品，或亦可採用本身已知之方法或其類似方法製造。 製造方法E: (反應05)
(25) 其中各代號之定義係如上述定義。 化合物（1-1)可由化合物（24)依據步驟E-4製造。化合 物（24)可由化合物（23)依據步驟E-1製造、或由化合物（25) 依據步驟E-3製造。化合物（25)可由化合物（23)依據步驟 E-2製造。 (步驟E-1) 化合物（24)可由化合物（23)與烷化劑反應製得。該反 應可依步驟D-1之相同方式進行。 化合物（24)亦可由化合物（23)與鹵化劑反應製得。該 反應可依步驟D-1之相同方式進行。 (步驟E_2) 化合物（25)可由化合物（23)與硫羰基化劑反應製得。 該反應可依步驟D-2之相同方式進行。 (步驟E_3) 92 323302 201213327 化合物（24)可由化合物（25)與烷化劑反應製得。該反 應可依步驟D-3之相同方式進行。 (步驟E_4) 化合物（1-1)可由化合物（24)與化合物（4)反應製得。 該反應可依步驟D-4之相同方式進行。 化合物（1-1)可進一步依據已知之取代基轉化反應、縮 合反應、氧化反應、還原反應，等等，轉化成所需化合物， 其可分開進行或組合其中二種或多種反應進行。此等反應 ® 可以例如：依據Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學過程） 第 14 及 15 卷，（日本化學學會（Chemical Society of Japan) 編輯）；有機官能基製法（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)，第 2 版，出版社 Academic Press(ACADEMIC PRESS, INC. )，1989 ;高級有機轉化法（Comprehensive Organic Transformations)(VCH Publishers Inc.)， 1989，等等說明之方法，或其類似方法進行。例如：當R1 • 為視需要經取代之Cu烷氧基-羰基時，該基團可與相應之 格林納試劑反應，轉化成所需之三級醇基，及當-L-R2為鹵 原子時’可使用如R2-0H代表之相應化合物進行轉化反應， 付到所需化合物（I -1)，其係其中-L-為-〇-之化合物。 化合物（4)、（23)、（24)及（25)可為自商品取得之產 品，或亦可採用本身已知之方法或其類似方法製造。化合 物（23)亦可依據 JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL c SOCIETY, p· 737(1959)，等等說明之方法，或其類似方法 製造。 93 323302 201213327 製造方法F: (反應06) 步驟F-1 步驟F-2 (263) (30) 步驟F-3 HO R2 O R2 R1_M2 _/~L/ (33) (31) 步驟F4 HO R1 R2 n3 r1 r2 — 步驟F-5 步驟F_7
其中M1及M2分別為由格林納試劑之鎂原子與與鹵原子（例 如：溴原子）組成之部份基團，或為有機鋰試劑之鋰原子部 份基團；及其他代號之定義均如上述定義。 化合物（I)中，部份結構式（1):
之化合物（稱為化合物（1-2))可由化合物（26a)依據步驟 F-1至步驟F-7之一系列反應步驟製造。上述反應圖中， 94 323302 201213327 以式中η為0之結構式為例說明。當η為1至6時，可採 用其中已引進η個R3之化合物作為相應起始物，或可在製 造步驟期間將η個R3引進預定位置。 (步驟F-1) 化合物（28)可由化合物（26a)與5-己炔-1-醇（27)於有 機鹼及金屬觸媒之存在下進行縮合反應製得。有機鹼之用 量為每1莫耳化合物（26a)使用至少約1莫耳，且有機鹼亦 可作為溶劑使用。金屬觸媒實例包括含鈀化合物[例如：二 ® 氯雙（三苯基膦）鈀（II)、乙酸鈀（II)、肆（三苯基膦）鈀 (〇)、二氣雙（三乙基膦）鈀（II)、參（二亞苯曱基丙酮）二鈀 (〇)、1，1’ -雙（二苯基膦基）二茂絡鐵鈀（II)氯化物、乙酸 鈀（II)與1，Γ -雙（二苯基膦基）二茂絡鐵之錯合物，等等] 與銅化合物[例如：碘化亞銅（I)，等等]之組合。金屬觸媒 之用量為每1莫耳化合物（26a)使用約0.000001至5莫 耳，較佳為約0. 0001至1莫耳。例如：當此反應使用對氧 φ 不安定之金屬觸媒時，該反應較佳係在無活性之氣流下進 行，如：氬氣、氮氣，等等。此反應宜不使用溶劑或使用 對該反應呈惰性之溶劑進行。此等溶劑沒有特別限制，只 要可以讓反應進行即可，且較佳係使用例如：溶劑，如： 有機鹼類、醇類、醚類、芳香系烴類、飽和烴類、醯胺類、 鹵化烴類、腈類、酯類、水，等等，或其混合溶劑，等等。 雖然反應時間隨所採用之試劑及溶劑變化，但其通常為10 分鐘至100小時，較佳為10分鐘至24小時。反應溫度通 常為0至250°C，較佳為20至150°C。此外，可採用微波 95 323302 201213327 照射來促進反應。 (步驟F-2) 化合物（29)可由化合物（28)進行氧化反應製得。該氧 化反應可依據例如：Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學 過程）’第14、15卷（曰本化學學會（Chemical Society of JaPan)編輯）；有機官能基製法（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)，第 2 版，出版社 Academic Press(ACADEMIC PRESS，INC. ) ’ 1989 ;高級有機轉化法（Comprehensive Organic Transformations)(VCH Publishers Inc.) 5 1989，等等說明之方法進行。 (步驟F-3) 化合物（31)可由化合物（29)與有機金屬試劑（30)反應 製得。有機金屬試劑實例包括格林納試劑、有機鋰試劑， 等等。有機金屬試劑之用量為每1莫耳化合物（29)使用約 1至10莫耳’較佳為約1至2莫耳。此反應宜使用對該反 φ 應呈惰性之溶劑進行。此等溶劑沒有特別限制，只要可以 讓反應進行即可，且較佳係使用例如：溶劑，如：醚類、 芳香系烴類、飽和經類、醯胺類、鹵化烴類、腈類、亞石風 類’等等，或其混合溶劑，等等。雖然反應時間隨所採用 之試劑及溶劑變化’但其通常為丨〇分鐘至1〇〇小時，較佳 為10分鐘至24小時。反應溫度通常為_i〇〇至1〇〇。〇，較 佳為-78至50°C。 (步驟F-4) 化合物（32)可由化合物（31)進行氧化反應製得。該氧 96 323302 201213327 化反應可依據例如：Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學 過程），第14、15卷（日本化學學會（Chemical Society of Japan)編輯）；有機官能基製法（ORGAN IC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)，第 2 版，出版社 Academic Press(ACADEMIC PRESS, INC. )，1989 ;高級有機轉化法（Comprehensive Organic Transformations)(VCH Publishers Inc.)， 1989，等等說明之方法進行。 I (步驟F-5) 化合物（34)可由化合物（32)與有機金屬試劑（33)反應 製传。该反應可依步驟F-3之相同方式進行。 (步驟F-6) 化合物（35)可由化合物（34)與疊氮化劑（azidati〇n agent)於酸之存在下反應製得。酸之實例包括路易士酸、 無機SiL類、有機酸類，等等。酸之用量為每1莫耳化合物 (34)使用約〇· 1至2〇莫耳，較佳為約J至5莫耳❶疊氮化 春劑實例包括三甲基石夕炫基曼氮化物、疊氮化納，等等。疊 氮化劑之用量為每1莫耳化合物⑽使用約丨至2()莫耳， 車乂佳為約1至5莫耳。此反應宜使用對該反應呈惰性之溶 劑進行。此等溶劑沒有特別限制，只要可以讓反應進行即 可且較佳係使用例如：溶劑，如：醚類、芳香系煙類、 飽和煙類、醯胺類、齒化煙類、腈類、亞颯類，等等，或 其昆合溶劑’等等。雖然反應時間隨所採用之試劑及溶劑 1化’但其通常為10分鐘至1〇〇小時，較佳為分鐘至 24小時。反應溫度通常為〇至25『c，較佳為2〇至15代。 323302 97 201213327 (步驟F-7) 化合物（I_2 )可由化合物（35)進行分子内環化反應製 得。此反應宜使用對該反應呈惰性之溶劑進行。此等溶劑 沒有特別限制，只要可以讓反應進行即可，且較佳係使用 例如：溶劑，如：醚類、芳香系烴類、飽和烴類、醯胺類、 鹵化烴類、腈類、亞砜類，等等，或其混合溶劑，等等。 雖然反應時間可隨所採用之試劑及溶劑變化，但其通常為 10分鐘至100小時，較佳為10分鐘至24小時。反應溫度 攀通常為0至25(TC ’較佳為2〇至15(rc。 化合物（1-2’）亦可直捿由化合物（34)依據步驟f-6製 造。 化合物（26a)、（27)、（28)、（29)、（30)、（31)、（32)、 (33)、（34)及（35)可為自商品取得之產品，或亦可採用本 身已知之方法或其類似方法製造。化合物（26a)涵括在下述 化合物（26)中，且亦可依據下列製造方法Η製造。化合物 φ (30)與化合物（33)亦可依據 Shin Jikken Kagaku Koza(實 驗化學過程），第12卷（日本化學學會（Chemical Society of Japan)編輯），等等說明之方法，或其類似方法製造。 製造方法G : (反應07) 98 323302 201213327
步驟G-3
步驟G-2
CN
其中各代號之定義係如上述定義。 化合物（2)可由化合物（26b)依據步驟G-1製造、由化 合物（26c)依據步驟G-4製造、或由化合物（26a)依據步驟 G-5製造。化合物（26b)可由化合物（26a)依據步驟G-3製 造，及化合物（26c)可由化合物（26a)依據步驟G-2製造。 (步驟G-1) 化合物（2)可由化合物（26b)脫除保護基後製得。保護 基之脫除法可依據本身已知之方法進行，例如： Wiley-Interscience Inc.，1999， “有機合成法之保護基 (Protective Groups in Organic Synthesis)，第 3 版” (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts)，等等說明之 方法。 (步驟G-4) 化合物（2)可由化合物（26c)水解製得。該反應亦可在 促進該反應之之酸或鹼之存在下進行。酸之實例包括醯基 氣，如：乙醯氯，等等；無機酸類、有機酸類、路易士酸 99 323302 201213327 =等等。鹼之實例包括無機_、驗性_、有機驗類、 Ϊ屬^鹽類，等等。酸之用量為每1莫耳化合物（_使用 約二.01至100莫耳，較佳為約〇1至2〇莫耳。驗之用量 為每1莫耳化合物（26c)使用約〇 〇1至⑽莫耳，較佳為 約· 〇.1 i 20莫耳。溶劑沒有特別限制，只要可以讓反應進 仃即可’且較佳為例如：水或水與醇類、鍵類、芳香系炉 類、飽和烴類、醯胺類、齒化煙類、亞石風類、酮類、芳= 系有機驗類或類似溶劑之混合溶劑。雖然反應時間隨所採 用之試劑及溶劑變化’但其通常為1Q分鐘至5M、時較 佳為30分鐘至20小時。反應溫度通常為〇至2〇〇它，較 佳為〇至140°C。 (步驟G~5) 化合物（2)可由化合物（26a)與二氧化碳於驗之存在下 ^應製得。二氧化碳之用量為每丨莫耳化合物（26a)使用至 夕約1莫耳，且該反應亦可在二氧化碳氣流下進行。亦可 =用乾冰作為二氧化碳來源。鹼之實例包括鹼金屬氫化 、金屬醯胺、有機鋰化物，等等。鹼之用量為每丨莫耳 此合物(j6a)使用約1至2莫耳，較佳為約ul 5莫耳。 :寺Si使用對該反應呈惰性之溶劑進行。此等溶劑沒有 溶劑，々如’只要可以讓反應進行即可，且較佳係使用例如： 烴類、卜驗類、芳香系煙類、飽和煙類、酿胺類、鹵化 反應時亞職類，等等’或其混合溶劑，等等。雖然 至日所採用之試劑及溶劑變化，但其通常為10分鐘 夺較佳為30分鐘至24小時。反應溫度通常為 323302 100 201213327 -100 至 1Q0°C，較佳為-78 至 50°C。 化合物（2)亦可由化合物（2如）與一氧化碳於金屬觸媒 及水之存在下反應製得。一氧化碳之用量為每1莫耳化合 物（26a)使用至少約1莫耳’及且該反應亦可在一氧化碳氣 流中進行。水之用量為每1莫耳化合物（26a)使用至少約1 莫耳’亦可使用水作為溶劑。較佳之金屬觸媒為鈀化合物 [例如：乙酸鈀（II)、肆（三苯基膦）鈀（〇)、二氣雙（三苯基 膦）鈀（II)、二氣雙（三乙基膦）纪（II)、參（二亞苯甲基丙 酮）二鈀（0)、1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂絡鐵鈀（π)氯化 分鐘至200小時農佳_為5分鐘至i〇Q j 物、乙酸鈀（II)與1，1，-雙（二苯基膦基）二茂絡鐵之錯合 物，44]。該反應通常在驗之存在下進行。驗之實例包括 無機鹼類、有機鹼類、鹼性鹽類，等等。金屬觸媒之用量 為每1莫耳化合物（26a)使用約0. 000001至5· 〇莫耳，較 佳為約0.0001至1.0莫耳。鹼之用量為每丨莫耳化合物 (26a)使用約1.0至20莫耳，較佳為約丨至5莫耳。此反 應宜使用對該反應呈惰性之溶舰行。此等溶劑沒有特別 限制，只要可以讓反應進行即可，讀佳係使關如：溶 劑，如：醇類、嶋、芳香系烴類、飽和煙類、酿胺類、 ί化烴類、腈類、酉旨類’等等，或其混合溶劑，等等。雖 然反應時間可隨所採用之試劑及溶劑變化，但其通常為^ 時.。反.應溫度為 -10至200°C ’較佳為〇至1〇〇。〇。此休 L此外，可採用微波照射 來促進反應。 (步驟G-3) 323302 101 201213327 化合物（26b)可由化合物（26a)與氣碳酸烷基酯或碳酸 二烧基酯於驗之存在下反應製得。氯碳酸烧基酯實例包括 氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯，等等。碳酸二烷基酯實例包括 碳酸二曱酯、碳酸二乙酯’等等。氣碳酸烷基酯或碳酸二 烷基酯之用量為每1莫耳化合物（26a)使用約1至1〇莫 耳’較佳為約1至2莫耳。驗之實例包括驗金屬氫化物、 金屬醯胺類、有機鋰化物，等等。鹼之用量為每丨莫耳化 合物（26a)使用約1至2莫耳，較佳為約1至1. 5莫耳。此 反應宜使用對該反應呈惰性之溶劑進行。此等溶劑沒有特 別限制，只要玎以讓反應進行即可，且較佳係使用例如： 溶劑，如：醚類、芳香系烴類、飽和烴類、醯胺類、鹵化 fe類、腈類、亞颯類，等等，或其混合溶劑，等等。雖然 反應時間可隨所採用之試劑及溶劑變化，但其通常為1〇分 鐘至100小時，較佳為30分鐘至24小時。反應溫度通常 為-100至100°C，較佳為—π至5〇。〇。 化合物（26b)亦可由化合物（26a)與一氧化碳於金屬觸 媒及醇之存在下反應製得。一氧化碳之用量為每丨莫耳化 合物（26a)使隸少約1莫耳，且該反應可在—氧化碳氣流 中進行。醇之實例包括甲醇、乙醇，等等。醇之用量為每 1莫耳化合物使用至少約丨莫耳，且醇亦可作為溶劑 使用。較佳之金屬觸媒為銳化合物[例如：乙酸把⑴）、肆 (三苯基膦）纪⑻.、二氯雙（三苯基膦）把⑴）、二氯雙（三 ^基鱗）把（⑴、參（二亞笨曱基丙酮）二把（0)、1，1，-雙（二 笨基料基）—茂絡鐵銳⑴）氣化物、乙酸把⑴）與1，【，—雙 323302 102 201213327 (二苯基膦基）二茂絡鐵之錯合物，料]。該反應通常在驗 ^存在下進行。驗之實例包括無機驗類 鹽類，等等。金屬觸媒之用量為们莫耳化合物 = 約0•麵G1至5.G莫耳，較佳制0.麵至丨·0莫ί 驗之用量為每1莫耳化合物（叫使用約U至2G莫耳，
較佳為約1至5莫耳。此反應宜使用對該反應呈惰性之、容 劑進行。此等溶劑沒有特別限制，只要可以讓反應進行即 可，且較佳係使用例如··溶劑，如：醇類、賴、芳香系 烴類、飽和烴類、醯胺類、_化烴類、腈類、酯類，等等， 或其混合溶劑，等等。雖然反應時間隨所採用之試劑及溶 劑變化，但其通常為1分鐘至200小時，較佳為5分鐘至 100小時。反應溫度為-10至2〇〇°C，較佳為〇至i〇〇t。 此外，可採用微波照射來促進反應。 (步驟G-2) 化合物（26c)可由化合物（26a)與氰化物於金屬觸媒之 ^ 存在下反應製得。氰化物實例包括氰化納、氰化卸、氛化 鋅、六氰基鐵（II)酸鉀’等等。氰化物之用量為每1莫耳 化合物（26a)使用約0.8至10莫耳’較佳為約1至5莫耳。 可使用具有各種不同配體之金屬錯合物作為金屬觸媒，其 實例包括鈀化合物[例如：乙酸鈀（II)、肆（三苯基鱗 (0)、二氯雙（三苯基膦）把（II)、二氣雙（三乙基膦）把 (II)、參（二亞笨甲基丙_)二把（0)、1，1’ -雙（二苯基鱗美） 二茂絡鐵把（II)氯化物、乙酸把（II)與1，1’ _雙（二苯基騰 基）二茂絡鐵之錯合物，等等]、錄化合物[例如：肆（二苯 323302 103 201213327 基膦）鎳（0)、雙（三乙基膦）錄⑴）氯 =)=’等等]、銅化合物[例如:氧化二= 銅（I)、硫酸銅、氣化鋼（11)，等 ^ s匕亞 佳為約請1至1莫耳。該反應較佳係在驗之存在下進L較 鹼之實例包括無機_、有機驗類、 :。 氩化物、金屬醯胺類、驗性鹽類，等等。驗 2屬 莫耳化合物（26a)使㈣1.0S20莫耳，較佳為2哥1 莫耳。此反應中，亦可使用辞作為添加劑。辞之用息至5 1莫耳化合物（26a)使用約〇.〇〇〇1至5 里為每 0.001至丨莫耳。t此錢使關氧不蚊之金^佳為約 例如：該反應較佳係在無活性之氣流下進行，、^觸f時， 氮氣，科。此反應宜使料該反應呈惰性之溶=氣、 此等溶劑沒有特職制，只要可崎反應進^遣行。 佳係使用例如：溶劑醇類，類、芳香J;且較 和烴類、酿胺類、腈類、亞颯類、醋類、水，等^貝、飽 混合溶劑’料。雖然反應時間可隨所制 ’或其 變化，但其通常為10分鐘至100小時，較佳為3及溶劑 50小時。反應溫度為_ι〇至25(rc，較佳 刀鐘至 此外，可採用微波照射來促進反應。 ％ l5〇°c。 .化合物（26a)、（26b) ’及⑽）可為自商品取❶ 品’或亦可採用本身已知之方法或其類似方法製造。传之產 化合物（26a)、（26b)及（26c)均涵括在下述化合物=外， 亦可依據下列製造方法Η製得。 ^6)中， 3233〇2 104 201213327 化合物（26) ’及例如：化合物（26)之化合物（26d)、（26e)、 (26 0、（26g)、（26h)，等等之製造方法 化合物（26d)為化合物（26)中A環為曙α坐環（其以瞎嗅 環之5-位置與Β環鍵結）之化合物，化合物（266)及（26【） 為化合物（26)中Α環為視需要具有Cm烷基（群）（其視需要 具有取代基（群））之噚唑環（其以噚唑環之卜位置與B環鍵
合物（26h)為化合物（26)巾A環為視需要具有 及化 Cl戍基(蛘) 之咪唑環（（其利用咪唑 環1 (其視需要具有取代基(群）） 位置與B環鍵結）之化合物。 製造方法Η : (反應08) 201213327
(X)-Ff (ANH (26) (37a) 或 (37b) 步驟H-1
LG12 (36)
r7-cn
(39) __ 步驟H*3 T 步驟· H-7 (+〇) (Z6d) (26e) 步驛H-5 R?
(261) F^-CiOFife
(«) 步驟Η·8
H2N
步驟H-9
(44)
1) SMa R1人H 2) r11-C(OR12)3 (46) (<7) 步驟H-10
R* (2689 步驟H-13
R< 其中-R4為取代基，如：-COOP2、-LG11、-CN，等等；R5為視 需要具有取代基（群）之硼烷基、三-Cu烷基錫烷基、氫原 子，等等；R6至R14分別為視需要具有取代基（群）之G-6烷 基或為氫原子；及其他代號之定義如上述定義。 106 323302 201213327 化合物（26)可由化合物（36)依據步驟h_i製造。 (步驟H-1) 化合物（26)可由化合物（36)與化合物（37a)縮合製 得。R5之“視需要具有取代基（群）之硼烷基，，為二羥基硼 烧基、4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧硼戊環_2_基’等等較 佳，且R之二乂1-6烷基錫烷基，’為三丁基錫烷基，等等 較佳。該縮合反應係由化合物（36)與化合物（37a)於金屬觸 媒之存在下進行。較狀金相料絲合物[例如：乙酸 把⑴）、肆（三苯基膦）_)、二氯雙（三苯基鱗）紐（⑴、 二氯雙（三乙基膦）鈀（II)、參（_ m(二苯基騰基)二茂:鐵 與1，1，-雔(二I其破1、一 ()氯化物、乙酸纪(II) A通常二j i 絡鐵之錯合物，等等]。該反 二== 進行。驗之實例包括無機驗類、驗性 J員，等等。化合物(37a)之 使用約〇· i至H)莫耳，較佳為^母1 ^耳化合物⑽ 之用量為每i莫耳化合物（36) ·=莫耳。金屬觸媒 耳，較佳為約〇.〇〇〇1至1〇莫、、、.00001至5.0莫 合物⑽使關1至2()莫耳；^驗之用量為每1莫耳化 春此㈣w/ 佳為約丨至5莫耳。例如： 在無活性之氣流下進行，如：=觸媒時該反應較佳係 宜使用對該反應呈惰性之溶劑：、3’等等。此反應 如，溶劑’ 烴類、腈类員、醋類、水，等等，f員、酿胺類、齒化 ^ 或其混合溶劑，等等。雖 323302 107 201213327 1反應時間隨所採用之試劑及溶劑變化，但其通常為1分 鐘至200小時，較佳為5分鐘至100小時。反應溫度為-10 至250 C ’較佳為〇至15〇〇c。此外，可採用微波照射來促 進反應。 化合物（26)亦可由化合物（36)與化合物（37b)於金屬 觸媒之存在下進行縮合反應製得。可使用具有各種不同配 體之金屬錯合物作為金屬觸媒，其實例包括鈀化合物[例 φ如.乙酸鈀（II)、肆（三苯基膦）鈀（〇)、二氯雙（三苯基膦） 鈀（II)、二氣雙（三乙基膦）鈀（11)、參（二亞苯曱基丙綱） 二鈀（0)、1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂絡鐵鈀（11)氣化物、 乙酸Ιε(ΙΙ)與1，1’_雙（二笨基膦基）二茂絡鐵之錯合物、 參（二亞苯曱基丙_)二鈀（〇)與2_二環己基膦基_2，一（ν，ν_ 一甲基胺基）聯苯（DavePhos)或2-二環己基膦基 -2’，4’，6’-三異丙基聯苯（奸11(^)之錯合物，等等]、鎳化 合物[例如：肆（三笨基膦）鎳（〇)、雙（三乙基膦）鎳（π)氣 •化物、雙（三苯基膦）鎳（II)氯化物，等等]、铑化合物[例 如：參（三苯基膦）铑（111)氯化物，等等]、鈷化合物、銅 化合物[例如.氧化銅、碟化亞銅（丨）、硫酸銅、氣化銅（II)， 等等]、鉑化合物，等等。其中以鈀化合物及銅化合物較佳。 化合物（37b)之用量為每丨莫耳化合物（36)使用約〇 8至 10莫耳’較佳為約1至3莫耳。金屬觸媒之用量為每i莫 耳化合物(36)使用約〇.0001至5莫耳，較佳為約〇 〇〇1至 1莫耳。該反應較佳係在鹼之存在下進行。鹼之實例包括 無機鹼類、有機鹼類、金屬醇鹽類、鹼金屬氫化物、金屬 323302 108 201213327 醯胺類，等等。鹼之用量為每1莫耳化合物（36)使用約1 至20莫耳，較佳為約1至5莫耳。當此反應使用對氧不安 定之金屬觸媒時，例如：該反應較佳係在無活性之氣流下 進行，如：氬氣、氮氣，等等。此反應宜使用對該反應呈 惰性之溶劑進行。此等溶劑沒有特別限制，只要可以讓反 應進行即可，且較佳係使用例如：溶劑，如：醇類、醚類、 芳香系烴類、飽和烴類、醯胺類、腈類、亞砜類、酯類、 水，等等，或其混合溶劑，等等。雖然反應時間隨所採用 w 之試劑及溶劑變化，但其通常為10分鐘至100小時，較佳 為30分鐘至50小時。反應溫度為-10至250°C，較佳為 50至150°C。此外，可採用微波照射來促進反應。 化合物（26)亦可由化合物（36)與化合物（37b)縮合製 得。化合物（37b)之用量為每1莫耳化合物（36)使用約1至 20莫耳，較佳為約1至5莫耳。該反應亦可在促進該反應 之鹼之存在下進行。鹼之實例包括無機鹼類、鹼性鹽類、 φ 有機鹼類、金屬醇鹽類、鹼金屬氫化物、金屬醯胺類、有 機鋰化物，等等。鹼之用量為每1莫耳化合物（36)使用約 1至20莫耳，較佳為約1至3莫耳。此反應宜使用對該反 應呈惰性之溶劑進行。此等溶劑沒有特別限制，只要可以 讓反應進行即可，且較佳係使用例如：溶劑，如：醇類、 醚類、芳香系烴類、飽和烴類、醯胺類、鹵化烴類、腈類、 亞砜類、酯類、酮類、芳香系有機鹼類、水，等等，或其 混合溶劑，等等。雖然反應時間隨所採用之試劑及溶劑變 化，但其通常為10分鐘至100小時，較佳為30分鐘至50 109 323302 201213327 小時。反應溫度通常為〇至25(rc，較佳為〇至2〇〇它。 外’可採用微波照射來促進反應。 化合物（26d)可由化合物（38)依據步驟Η_6製造，化人 物（26e)可由化合物（4〇)依據步驟Η-7製造，及化合物（26Q 可由化合物（42)依據步驟製造。 (步驟Η-6) 化合物（26d)可由化合物（38)與卜[(異氰基曱基）磺醯 基]_4_甲基苯於鹼之存在下進行縮合反應製得。鹼之實例 包括無機驗類、鹼性鹽類、有機驗類、金屬醇鹽類，等等 鹼之用量為每1莫耳化合物（38)使用約〇 8至2〇莫耳争1 佳為約1至5莫耳。1-[(異氰基甲基）磺醯基]_4一甲基笨之 用量為每1莫耳化合物（38)使用約0.8至2〇莫耳，較佳為 約1至5莫耳。此反應宜使用對該反應呈惰性之溶劑進行。 此等溶劑沒有特別限制，只要可以讓反應進行即可，且較 佳係使用例如：溶劑，如：醇類、醚類、芳香系烴類、飽 φ 和烴類、醯胺類、鹵化烴類、腈類、亞砜類，等等，戈其 混合溶劑，等等。雖然反應時間隨所採用之試劑及溶劑變 化’但其通常為10分鐘至50小時，較佳為i小時至小 時。反應溫度通常為-20至200t，較佳為0至10(rc。 (步驟H-7) 化合物（26e)可由化合物（4())與化合物（41)於氧北劑 與酸之存在下進行縮合反應製得。氧化劑實例包括有機過 酸類，如：過苯曱酸、間氯過苯曱酸（MCPBA)、過乙酸，等 等；過氯酸鹽，如：過氯酸鐘、過氯酸銀、過氣酸四丁基 323302 110 201213327 銨，等等；過碘酸鹽，如：二乙酸碘笨、過碘酸鈉、迪斯一 馬丁過蛾烧（Dess-Martin periodinane)、鄰-硪氧苯曱酸 (IBX)，等等；錳酸鹽類，如：二氧化錳、過錳酸鉀，等等； 鉛化合物，如：四乙酸鉛，等等；鉻酸鹽類，如：吡啶鐳 氯鉻酸鹽、二鉻酸吡啶鏽鹽，等等；無機氮化合物，如： 硝酸醯基酯、四氧化氮，等等；鹵素化合物，如：鹵素、 N-溴琥珀醯亞胺（NBS)、N-氯琥珀醯亞胺（NCS)，等等；硫 醯氯、氣胺T、氧、過氧化氫，等等。氧化劑之用量為每 ® 1莫耳化合物（40)使用約0.8至20莫耳，較佳為約1至5 莫耳。酸之實例包括無機酸類、有機酸類、路易士酸類， 等等。酸之用量為每1莫耳化合物（40)使用約0.8至20莫 耳，較佳為約1至10莫耳。化合物（41)之實例包括G-6烷 基腈類，如：乙腈、丙腈，等等，等等。化合物（41)之用 量為每1莫耳化合物（40)使用至少約0. 8莫耳，化合物（41) 亦可作為溶劑使用。該溶劑沒有特別限制，只要可以讓反 φ 應進行即可，且例如：較佳溶劑為如：醚類、芳香系烴類、 飽和烴類、醯胺類、鹵化烴類、腈類、亞颯類，等等，或 其混合溶劑，等等。雖然反應時間隨所採用之試劑及溶劑 變化，但其通常為10分鐘至100小時，較佳為30分鐘至 48小時。反應溫度通常為-20至200°C，較佳為-10至100 °C。 (步驟H-8) 化合物（26〇可由化合物（42)與化合物（43)進行縮合 反應製得。該反應亦可在促進該反應之酸之存在下進行。 111 323302 201213327 、有機酸類、路易士酸類，等等。 r = 1為母1莫耳化合物⑽使用約0.觀至1G莫耳， (〇 th 、 合物（43)之實例包括原酸酯類 (ortho acid esters)，如： 基酷、原甲酸三甲基黯，』乙：：甲基知、原丙酸三乙 為每1莫耳化人物⑽伟4，料。化合物（43)之用量 亦可μ )使用至少約〇.8莫耳，化合物(43) 亦了作為溶劑使用。此
進行。iπ π t #應使對該反應呈惰性之溶劑 溶劑沒有特別限制，只要可以讓反應進行即可， ^圭係使關如：溶劑，如：醇類、賴、芳香系烴類、 ㈣類、“_、腈類、亞賴、芳香系有 2類’料’或魏合溶劑，料。雖然反應時間隨所 採用之試劑及溶劑變化，但其通常為1G分鐘至50小時， 較佳為1小時至24小時。反應溫度通常為-20至20(TC， 較佳為0至l〇〇〇C。 化合物（26d)、（26e)及（26〇亦可依據本身已知之方法 進行例如· Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters, VQl· 13, p. 2059(2003)，等等說明之方法，或其類似方法。 化合物（40)可由化合物（36)依據步驟H-2製造、由化 合物（38)依據步驟H-4製造、或由化合物（39)依據步驟H-3 製造。化合物（42)可由化合物（40)依據步驟H-5製造。 (步驟H-2) 步驟H-2可採用之方法包括例如：由化合物（36)與三 丁基（1-乙氧基乙烯基）錫，等等進行縮合反應’等等。 (步驟 112 323302 201213327 步驟H-4可採用之方法包括例如：添加如：R6CH2MgBr 所代表之格林納試劑，等等至化合物（38)之醛基上，然後 再進行氧化反應，等等。 (步驟H-3) 步驟H-3可採用之方法包括例如：轉化化合物（39)之 羧基形成溫瑞伯（Weinreb)醯胺，其再與如：R6CH2MgBr代 表之格林納試劑，等等反應，等等。轉化羧基形成溫瑞伯 I (Weinreb)醯胺之反應可採用化合物（39)與N，0-二曱基羥 基胺鹽酸鹽之反應。該反應可依步驟A-1之相同方式進 行。隨後與如：R6CH2MgBr所代表格林納試劑，等等之反應 可以依據例如：Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學過 程）’第14、15卷（曰本化學學會（Chemical Society of Japan )編輯）；有機官能基製法（ORGAN IC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)，第 2 版，出版社 Academic Press(ACADEMIC PRESS, INC. )，1989 ;高級有機轉化法（Comprehensive φ Organic Transformations)(VCH Publishers Inc.)， 1989，等等說明之方法進行。 (步驟H-5) 步驟H-5可採用包括例如：由化合物（40)(其係一種酮） 與鹵化劑之反應，產生α -鹵代酮，其再與胺化劑，等等反 應，等等。
此等反應可以依據例如：Shin Jikken Kagaku Koza(實 驗化學過程），第14、15卷（曰本化學學會（Chemical Society of Japan)編輯）；有機官能基製法（ORGANIC 113 323302 201213327 FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)，第 2 版，出版社
Academic PressCACADEMIC PRESS, INC. )，1989 ;高級有 機轉化法（Comprehensive Organic Transformations)(VCH Publishers Inc· )，1989，等等說明之方法進行。 化合物（26g)可由化合物（44)依據步驟H-9及步驟 H-10進行一系列反應步驟製得。 (步驟H-10) 化合物（26g)可由化合物（45)與化合物（46)縮合後，再 ® 與化合物（47)進行縮合反應製得。化合物（46)之實例包括 硫代亞胺酸烷基酯，如：硫代乙基亞胺酸曱基酯氫碘酸鹽、 硫代丙基亞胺酸曱基酯鹽酸鹽，等等，且化合物（46)可依 據本身已知之方法製得’例如：印度化學期刊B冊：包括醫 藥化學之有機化學（Indian Journal of Chemistry,
Section B : Organic Chemistry Including Medicinal
Chemistry)，vol. 21，p.272(1982)，等等說明之方法， φ 或其類似方法。化合物（46)之用量為每1莫耳化合物（45) 使用約0.8至10莫耳’較佳為約1至5莫耳。化合物（45) 與化合物（46)之間縮合反應所使用溶劑沒有特別限制，只 要可以讓反應進行即可，且例如：較佳溶劑為如：醇類、 醚類、芳香系烴類、飽和烴類、醯胺類、鹵化烴類、腈類、 亞砜類，等等，或其混合溶劑，等等。雖然反應時間隨所 採用之試劑及溶劑變化，但其通常為5分鐘至1〇〇小時， 較佳為10分鐘至24小時。反應溫度通常為-20至2〇〇〇c， 較佳為-10至10〇C。與化合物（47)之縮合反應可依步驟 323302 114 201213327 H-8之相同方式進行。 .(步驟H-9) 化合物（45)可由化合物（44)與亞硝酸鹽於酸之存在下 進行，然後再進行還原反應。酸之實例包括無機酸類、有 機酸類、路易士酸類，等等。酸之用量為每1莫耳化合物 (44)使用至少約0.01莫耳，且酸亦可作為溶劑使用。亞硝 酸鹽（醋）之實例包括如：亞硝酸納、亞瑣酸卸，等等之亞 硝酸鹽；如：亞硝酸異戊基酯，等等之亞硝酸酯類，等等。 ® 亞硝酸鹽（酯）之用量為每1莫耳化合物（44)使用約0. 8至 10莫耳，較佳為約1至5莫耳。還原劑之實例包括如：氣 化錫，等等之還原劑，等等。還原劑之用量為每1莫耳化 合物（44)使用約0. 8至20莫耳，較佳為約1至10莫耳。 該與亞硝酸鹽（酯）之反應溶劑沒有特別限制，只要可以讓 反應進行即可，且例如：較佳溶劑為如：無機酸類、有機 酸類、醇類、醚類、醯胺類、腈類、亞砜類、水，等等， φ 或其混合溶劑，等等。雖然反應時間隨所採用之試劑及溶 劑變化，但其通常為5分鐘至100小時，較佳為10分鐘至 24小時。反應溫度通常為-30至100°C，較佳為-20至80 °C。此等還原反應之溶劑沒有特別限制，只要可以讓反應 進行即可，且例如：較佳溶劑為如：無機酸類、有機酸類、 醇類、醚類、醯胺類、腈類、亞砜類，等等，或其混合溶 劑，等等。雖然反應時間隨所採用之試劑及溶劑變化，但 其通常為5分鐘至100小時，較佳為10分鐘至24小時。 反應溫度通常為-30至100°C，較佳為-20至80°C。 115 323302 201213327 化合物（26h)可由化合物（44)依據步驟H-ll、步驟 H-12及步驟H-13進行一系列反應步驟製得。 (步驟H-11) 化合物（48)可由化合物（44)與曱醯化劑反應製得。曱 醯化劑實例包括N’N-二曱基甲醯胺、N-曱醯p辰咬、甲 醯基嗎啉，曱酸酯類如：曱酸乙酯，等等；曱酸與乙酸酐 之混合物，等等。甲醯化劑之用量為每1莫耳化合物⑷) 使用約1 S 100莫耳’較佳為約！至3〇莫耳。此反應宜使 用對該反應呈·之溶劑進行。此等溶劑沒有特別限制， 只要可以讓反應進行即可，且較佳係使用例如：溶劑，如. 醚類、-化烴類、芳㈣烴類、鮮烴類，料，或其混 合溶劑’料。雖然反應時崎所採用找劑及溶劑變化， 但其通常為30分鐘至5M、時，較佳為3Q分鐘至24小時。 反應溫度通常為〇至20(rc，較佳為〇至15〇。(：。 (步驟H-12)
化合物（50)可由化合物（48)與烧化劑（49)於驗之存在 下反應製得。驗之實例包括無機驗類、驗性鹽類、有機驗 類、金屬醯胺類，等等。驗之用量為每1莫耳化合物⑽ 使^勺1至5莫耳，較佳為約1至2莫耳。烧化劑（⑼之 用量莫耳化合物⑽使用約…莫耳，較佳為約 1至2莫耳。較佳為添加例如：魏納、破缺，等等， "此應此反應宜使用對該反應呈惰性之溶劑進 沒有特職制，只要可以讓反應進行即可， 使關如：溶劑，如：《貞、芳香緖類、飽和 323302 116 201213327 烴類、醯胺類、鹵化烴類、腈類、亞砜類，等等，或其混 合溶劑，等等。雖然反應時間隨所採用之試劑及溶劑變化， 但其通常為10分鐘至100小時，較佳為30分鐘至24小時。 反應溫度通常為-20至20(TC，較佳為-10至150。(：。 (步驟H-13) 化合物（26h)可由化合物（50)於乙酸溶劑中，於乙酸鍵 存在下進行熱處理製得。乙酸銨之用量為每1莫耳化合物 ^ (5〇)使用約3至50莫耳’較佳為約5至30莫耳。反應時 間通常為10分鐘至1〇〇小時，較佳為30分鐘至24小時。 反應溫度通常為0至loot：，較佳為50至10(TC。 化合物（26)亦可依據本身已知之方法製得，例如：歐 洲有機化學期刊（European journal of organic chemistry)，vol. 13，p. 2970(2006)、合成法通訊期刊 (Synthetic communications), vol. 36, p. 2927(2006) ' 有機化學期刊（Journal of organic chemistry), vol. 44, _ P. 4160(1979)、有機化學會期刊（Journal of the chemical society), p. 4251(1954)、WO 2008/77649,等等說明之方 法，或其類似方法。 化合物（26)、（26d)、（26e)、（26f)、（26g)及（26h) 可進一步依據已知之取代基轉化反應、縮合反應、氧化反 應、還原反應，等等，轉化成所需化合物，其可分開進行 或組合其中二種或多種反應進行。此等反應可以例如：依 據Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學過程），第14及15 卷（日本化學學會（Chemical Society of Japan)編輯）；有 117 323302 201213327 機官能基製法（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)，第 2 版，出版社 Academic Press(ACADEMIC PRESS, INC. )，1989 ;高級有機轉化法（Comprehensive Organic Transformations)(VCH Publishers Inc.) » 1989，等等說明之方法’或其類似方法進行。例如：當A 環具有一個或二個鹵原子時，該一個或二個鹵原子可依據 本身已知之方法或其類似方法與烷基氧化物反應，轉 化成Cl-6烧基氧基。 • 化合物（36)、（37a)、（37b)、（38)、（39)、（40)、（41)、 (42)、（43)、（44)、（45)、（46)、（47)、（48)、（49)及（50) 可為自商品取得之產品，或亦可採用本身已知之方法或其 類似方法製造。 本發明化合物可製成任一種組態異構物或立體異構 物，或其混合物。此等異構物可依據本身已知之分離方法 (例如：濃縮、溶劑萃取、管柱層析、再結晶，等等）、光 • 學解析法（例如：分段再結晶法、對掌性管柱法、非對映異 構物方法，等等），等等製得單一產物。其亦可依據Shin
Jikken Kagaku Koza(新實驗化學過程），第14卷，pp. 25卜253(日本化學學會（Chemical Society of Japan)編 輯）、】11^^11以忌31〇11(〇1123，第4版，第19卷，卩卩.273-274(日 本化學學會（Chemical Society of Japan)編輯），等等說 明之方法’或其類似方法，藉由加熱、酸觸媒、過渡金屬 錯合物、金屬觸媒、自由基觸媒、光照射、強驗觸媒，等 等，轉化成所需異構物。 118 323302 201213327
上述化合物（2)至（50)中，當發生異構化時，可分離及 純化出彼等具有組態異構物之化合物，例如：習知分離方 式（如：萃取法、再結晶法、蒸餾法、層析法，等等），藉 以得到純化合物。此外，可依據Shin Jikken Kagaku Koza(新實驗化學過程），第丨4卷，卯.251-253(日本化學 學會（Chemical Society of Japan)編輯）、Jikken Kagaku Koza(實驗化學過程），第4版，第19卷，pp. 273-274(曰 本化學學會（Chemical Society of Japan)編輯），等等說 明之方法，或其類似方法，藉由加熱、酸觸媒、過渡金屬 錯合物、金屬觸媒、自由基觸媒、光照射或強鹼觸媒，等 等，促進雙鍵異構化，藉以得到相應之純異構物。雖然本 發明化合物隨取代基之種類出現立體異構物，但本發明不 僅可以包含異構物本身，還包含其混合物。上述反應步驟 若需要時，可採用已知水解反應、脫除保護基反應、醯化 反應、烷基化反應、氫化反應、氧化反應、還原反應、延 φ 長碳鏈反應或交換取代基反應、縮合反應，等等，其可單 獨進行或組合其中兩種或多種反應進行，而製得本發明化 合物。此等反應可以例如：依據Shin Jikken Kagaku Koza (新實驗化學過程）第14及15卷，（曰本化學學會（Chemical Society of Japan)編輯）；有機官能基製法（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)，第 2 版，出版社
Academic Press(ACADEMIC PRESS，INC. )，1989 ;高級有 機轉化法（Comprehensive Organic Transformations)(VCH Publishers Inc. )，1989，等等說明之方法進行。 119 323302 201213327 本發明化合物可採用已知方法分離及純化，例如：相 轉移法、濃縮法、溶劑萃取法、分段蒸餾法、液體轉化法、 結晶法、再結晶法、層析法，等等。 當所得之本發明化合物為游離化合物時，其可藉由本 身已知之方法或其經修飾方法轉化成所需鹽；反之，當所 得之化合物（I)呈鹽型時，其可藉由本身已知之方法或其經 修飾方法轉化成游離型或另一種所需鹽。 當本發明化合物具有異構物，如：光學異構物、立體 ® 異構物、位置異構物、旋轉異構物，等等時，任一種異構 物及其混合物亦包括在本發明化合物範圍内。例如：當本 發明化合物出現一種光學異構物時，由消旋物解析得到之 光學異構物亦包括在本發明化合物範圍内。此等異構物可 藉由本身已知之合成法及分離法（例如：濃縮、溶劑萃取、 管柱層析法、再結晶法，等等）、光學解析法（例如：分段 再結晶法、對掌性管柱法、非對映異構物方法，等等），等 φ 等得到單一產物。 本發明化合物可呈結晶，且單一結晶型及結晶混合物 均包括在本發明化合物範圍内。可由本身已知之結晶法進 行結晶得到晶體。本發明化合物可為醫藥上可接受之共晶 體或共晶體鹽。此時，該共晶體及共晶體鹽係指由兩種或 多種分別具有不同物理性質（例如：結構式、熔點、熔解熱、 吸濕性、溶解性賓及安定性，等等）之不同固體在室溫下組 成之結晶物質。該共晶體及共晶體鹽可由本身已知之共結 晶法製得。 120 323302 201213327 本發明化合物可為溶合物（例如：水合物，等等）或非 溶合物（例如：非水合物，等等），其均包括在本發明化合 物範圍内。 本發明化合物亦包括標記同位素（例如·· ％、"c、“c、 m，等等)’等等之化合物及氣轉化物。可採用 經同位素標記或取代之本發明化合物例如：作為發射正子 之電腦斷層攝影術（PET)之示蹤劑（pET示蹤劑）（pET tracer)，且適用於醫學診斷領域，等等。 ® 本發明化合物之前藥係指一種可於活體内生理條件 下，受到_、月酸’等專反應而轉化成本發明化合物之化 合物，亦即可依據酶之氧化、還原、水解，等等反應而轉 化成本發明化合物之化合物；及可經胃酸，等等水解而轉 化成本發明化合物之化合物。 本發明化合物之刖藥可為由本發明化合物中胺基經酿 化、烧化或麟酸化付到之化合物（例如：由本發明化合物中 • 胺基經二十碳烷醯基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、 (5曱基2_側氧基-1，3-一氧雜壞戊稀~4~基）甲氧基幾基 化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、特戊醯基氧曱基化 (pivaloyloxymethylaion)、第三丁基化，等等製得之化合 物），由本發明化合物中之經基經酿基化、燒基化、填酸化 或硼酸化製得之化合物（例如：由本發明化合物中之羥基經 乙醯基化、掠櫚醯基化、丙醯基化、特戊醯基化、破珀醯 化基、反丁稀二醯基化、丙胺酿基化、二甲基胺基甲基裁 基化’等等製得之化合物）；由本發明化合物中之叛基經過 121 323302 201213327 酯化或醯胺化製得之化合物（例如：本發明化合物中之叛基 經過乙酯化、苯基酯化、幾基甲酯化、二甲基胺基曱醋化、 特戊醯基氧曱酯化、乙氧基羰基氧乙酯化、酞基酯化、（5_ 曱基-2_侧氧基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲酯化、環己基 氧羰基乙酯化或曱基醯胺化’等等製得之化合物等等。 任何此等化合物均可由本發明化合物依本身已知之方法製 得。 本發明化合物或其前藥亦可為如“ IYAKUHIN no 1^11^?311(醫藥研究與發展），乂〇1.7(分子設計0^3411〇亡
Molecules)), p. 163-198(Hirokawa 出版公司（HIR0KAWA SH0TEN))”中說明之彼等生理條件下轉化成本發明化合物 之化合物。 本發明化合物或其前藥具有優異之澱粉樣蛋白^生產 抑制活性，展現低毒性（例如：急性毒性、慢性毒性、遺傳 了性、生殖毒性、心臟毒性、藥物交互作用、致癌性，等 ★ 並展現優異之安定性及分配性（吸收性、分佈性、代 謝性、排泄性， 發明化八 寺專）’因此適用於作為醫藥產品。由於本 鼠、倉^物或其前藥具有抑制哺乳動物（例如：小鼠、大 之澱粉樣蛋^子、貓、狗、牛、羊、猴子、人類，等等） 点生產有關 生產之作用，其可作為可能與澱粉樣蛋白 樣蛋白召生產^病之預防藥物或治療藥物。“可能與澱粉 (例如：老年失智關之疾病”之實例包括神經退化性疾病 記憶力異常（例:症、阿茲海默氏症、巴金森氏症，等等）、 •老年失智症、.輕度認知力受損（MCI)、 323302 122 201213327 健忘症，等等）、缺血性中樞神經病變（例如：大腦澱粉樣 血管病變（CAA)，等等）、唐氏症，等等。 本1s明化合物或其如樂適用於作為丨殿粉樣蛋白沒生產 抑制劑，或輕度認知力受損或阿茲海默氏症之預防藥物或 治療華物較佳。 包含本發明化合物或其前藥（下文稱為“本發明醫 藥）可使用本發明化合物或其前藥單獨或併用醫藥上可 • 接受之載劑，依據本身已知之醫藥製劑製造方法（例如：曰 本藥典（Japanese Pharmacopoeia)，等等說明之方法），製 成例如：錠劑（包括糖衣錠、獏衣錠、舌下錠、口内崩解錠、 頰内錠，等等）、丸劑、粉劑、粒劑、膠囊（包括軟膠囊、 微膠囊）、糖錠、糖漿、液體、乳液、懸浮液、控制釋放之 製劑（例如：立即釋放製劑、持續釋放製劑、持續釋放微膠 囊）軋霧劑、膜衣劑（例如：口内崩解之膜衣劑、口腔黏 膜貼膜）、注射劑（例如：皮下注射、靜脈内注射、肌内注 _射、腹膜内注射）、點滴、穿膜吸收型製劑、油膏、洗液、 貼附劑、拴劑（例如：直腸检劑、陰道栓劑）、丸劑、鼻用 製劑、肺用製劑（吸入劑）、滴眼藥，等等。其可安全地經 二投藥或非經腸式投藥（例如：靜脈内、肌肉内、皮下、器 g内、鼻内、皮内、滴注、腦内、經直腸、經陰道、腹膜 内、腫瘤内、腫瘤附近投藥、直接投藥至病灶，等等）。 本發明醫藥中之本發明化合物或其前藥占該醫藥總量 約至1〇〇重量％。雖然本發明醫藥之劑量隨接受投藥 之個體、投藥途徑、疾病、症狀，等等變化，但採用口服 323302 123 201213327 投藥法治療例如：阿茲海默氏症之成人患者時，作為活性 成份之本發明化合物或其前藥之用量為例如：約0.001至 約100 mg/kg體重，較佳為約0. 005至約50 mg/kg體重， 更佳為約0. 01至約2 mg/kg體重。此用量應依症狀一天投 予約1至3份。 醫藥上可接受之載劑實例包括常作為製劑材料之各種 不同有機或無機載劑物質。例如：適量添加劑，如：固體 製劑之賦形劑、潤滑劑、結合劑及崩解劑，或液體製劑之 ® 溶劑、溶解劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑及舒緩劑，等等， 且若必要時，可適當使用常用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、 甜味劑、吸附劑、濕化劑，等等。 賦形劑之實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、澱粉、 玉米澱粉、微晶纖維素、輕質無水矽酸，等等。潤滑劑之 實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體矽石，等等。 結合劑之實例包括微晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、 φ 羥基丙基纖維素、羥基丙基曱基纖維素、聚乙烯基°比咯啶 酮、澱粉、蔗糖、明膠（gelatin)、曱基纖維素、羧曱基纖 維素納，等等。崩解劑實例包括殿粉、羧曱基纖維素、羧 曱基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、L-羥基丙基纖維素，等等。溶劑之實例包括注射用水、醇類、 丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油，等等。溶 解劑之實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯曱酸 苯甲基酯、乙醇、參胺基曱烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸 鈉、檸檬酸鈉，等等。懸浮劑之實例包括界面活性劑，如： 124 323302 201213327 硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、胺基丙酸月桂基酯、卵 Μ月曰 '氯苄烧胺、氯苄乙氧錢、單硬脂酸甘油酯，等等； 親水性聚合物，如：聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、羧甲 基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖 維素、羥基丙基纖維素，等等，等等。等張劑之實例包括 葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、D_甘露糖醇，等等。 緩衝劑之實例包括如：磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸 φ 鹽，等等緩衝劑，等等。舒緩劑之實例包括苯曱基醇，等 毒防腐劑之實例包括對經基苯曱酸S旨、氯丁醇、苯甲基 醇、笨乙基醇、脫氫乙酸、山梨酸，等等。抗氧化劑之實 例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、生育酚（a_t〇c〇phen〇1)， 等等。 當本發明化合物或其前藥施用於上述各疾病時，其可 與㊉用於該等疾病之醫藥或治療方法適當組合而使用。 下文中’本發明化合物或其前藥與其併用藥物之組合 Φ 用法稱為“本發明之組合劑”。 此等併用藥物之實例包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑（例 如.多奈0辰齊（donepezi 1)、利凡斯明（rivastigmine)、加 蘭他敏（galanthamine)，等等）；澱粉樣蛋白沒蛋白質之生 產、分泌、累積、凝集及/或沉積之抑制劑、万_分泌酶抑 制劑、澱粉樣蛋白/5蛋白質凝集抑制劑、澱粉樣蛋白冷疫 苗、澱粉樣蛋白々抗體、澱粉樣蛋白沒降解酶，等等；腦 功能活化藥物（例如：艾地苯（ideben〇ne)、美金剛 (memantine)、長春西汀（vinp〇cetine)，等等）；伴隨失智 125 323302 201213327
症而發展出之行為異常、徘徊，等等之治療藥物（例如：鎮 定劑、抗焦慮劑，等等）；壓制阿茲海默氏症進展之藥物（艾 茲美（Alzhemed)，等等）、細胞凋亡抑制劑、神經元分化再 生促進劑、抗巴金森氏症藥物（例如：L-D0PA、丙炔苯丙胺 (deprenyl)、卡比多巴（carbidopa)+左旋多巴 (levodopa)、培高利特（perg〇iide)、羅匹尼羅 (ropinirole)、卡麥角林（cabergoline)、普拉克索 (pramipexole)、恩他卡朋（entacapone)、拉紮貝胺 (lazabemide)，等等）；肌萎縮性脊髓側索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis)之治療劑（例如：利鲁 唑（riluzole)，等等、神經營養因子，等等）；抗抑鬱劑（例 如：氟西汀（fluoxetine)、舍曲林（sertraline)、帕羅西 汀（paroxetine)、文法拉辛（venlafaxine)、奈法唑酮 (nefazodone)、瑞波西汀（reboxetine)、米氮平 (mirtazapine)、丙咪嗪（imipramine)鹽酸鹽、度洛西汀 (duloxetine)、依他普能（escitalopram)、美服培酮 (mifepristone)、多慮平（doxepin)，等等）；抗焦慮藥物（例 如：阿普峻能（alprazolam)、溴西泮（bromazepam)、氣普 赛（chlordiazepoxide)、二氮平（diazepam)、依替唑能 (etizolam)、氟托西泮（flutoprazepam)、勞拉西泮 (lorazepam) ’等等）；抗癲癇藥物（例如：樂命達 (lamotrigine) ’等等）；睡眠誘發劑（例如：GABA系統睡 眠誘發劑，如：伯替0坐能（brotizolam)、艾斯樂 (estazolam)、氟西泮（flurazepam)、能百靜 323302 126 201213327
(nitrazepam)、三唾能（triazolam)、敗石肖西泮 (f lunitrazepam)、氯甲西泮（lormetazepam)、利馬紮封 (rilmazafone)、夸西泮（quazepam)、佐匹克隆 (zopiclone)、右佐匹克隆（eszopiclone)、左沛眠 (zolpidem)、札來普隆（zalepIon)、茚地普隆（indipIon)、 加波沙朵（gabaxado 1)，等等；非GABA系統睡眠誘發劑， 如：依利色林（eplivaserin)、普凡色林（pruvanserin)、 苯海拉明（diphenhydramine)、曲嗤酮（trazodone)、多慮 平（doxepin)，等等，雷美替胺（ramelteon)，等等）；猝睡 症之治療劑、精神分裂症之治療劑（例如：奥氮平 (olanzapine)、利螺環酮（risperidone)、啥硫平 (quetiapine)、伊潘立嗣（iloperidone)，等等）；抗肥胖 藥物、非類固醇消炎藥物（例如：吲哚美辛 (indomethacin)、布洛芬（ibuprofen)、乙醯基水楊酸、雙 氣芬酸（diclofenac)、那普洛先（naproxen)、η比羅昔康 (piroxicam)，等等）；C0X-2抑制劑（例如：塞來昔布 (celecoxib)、羅非考昔（rofecoxib)，等等）、改善腦循環 及代謝之藥物（例如：尼麥角林（nicergoline)、異丁司特 (ibudilast)、艾芬地爾（ifenprodil)，等等）；修飾疾病 之抗風濕藥物（DMARD)、抗細胞素藥物（TNF抑制劑、MAP激 酶抑制劑，等等）；類固醇藥物（例如：地塞美松 (dexamethasone)、己雌酚（hexestrol)、乙酸可體松 (cortisone acetate)，等等）；失禁-頻尿之治療劑（例如： 鹽酸黃酮°辰酯（flavoxate hydrochloride)、鹽酸展多靈 127 323302 201213327 (oxybutynin hydrochloride)、鹽酸丙維林（propiverine
hydrochloride)，等等）；骨質疏鬆症之治療藥物；降血脂 劑（例如：辛伐他丨丁（simvastatin)、氟伐他$丁 (fluvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、艾伐他汀 (atorvastatin)，等等）；抗高血壓劑（例如：卡托普利 (captopril)、地拉普利（delapril)、恩纳普利 (enalapril)、利心平（nifedipine)、尼卡地平 (nicardipine)、氨氯地平（amlodipine)、烯丙洛爾 (alprenolol)、心得安（propranolol)、美托洛爾 (metoprolol)、氯沙坦（losartan)、纈沙坦（valsartan)、 坎地沙坦（candesartan)，等等）；用於糖尿病之治療劑（例 如：皮利酮（pioglitazone)、羅格列 _(rosiglitazone)、 曱福明（metformin)、格列本腺（glibenclamide)、糖喜那 (nateglinide)、伏格列波糖（voglibose)，等等）；抗血小 板劑（例如：°塞氣匹咬（ticlopidine)、肝素、尿激酶、阿 替普酶（alteplase)、替來激酶（tisokinase)、那沙普酶 (nasaruplase)、西洛他唑（cilostazol)，等等）；抗氧化 劑（例如：亞麻酸、抗壞血酸、二十碳五烯酸、二十二碳六 烯酸、生育酚’等等）；維生素（例如：生育酚、抗壞血酸， 等等）；性激素（例如：雌激素、雌酮、雌二醇，等等）；抗 痙攣劑（例如.：卡巴咪（carbamazepine)、丙戊酸、氣硝西 泮（clonazepam)、氨己烯酸（vigabatrin)、樂命達 (lamotrigine)、加巴喷汀（gabapentin)，等等），等等。 本發明化合物或其前藥與併用藥物之組合可產生優越 128 323302 201213327 效果，如： (1) 其劑量可比單獨投予本發明化合物或其前藥或併用藥 物時降低， (2) 可依據患者之症狀（輕度症狀、嚴重症狀，等等），選擇 併用藥物， (3) 藉由選擇與本發明化合物或其前藥之作用機轉不同之 併用藥物，可設計延長治療期； (4) 藉由選擇與本發明化合物或其前藥之作用機轉不同之 • 併用藥物，可以得到持續之治療效果；及 (5) 藉由組合使用本發明化合物或其前藥與併用藥物，等 等，可達到協同性（synergistic)效果。 本發明組合製劑具有低毒性，且例如：本發明化合物 或其前藥，及/或上述併用藥物可依據本身已知之方法，與 醫藥上可接受之載劑混合，形成醫藥組成物，如：疑劑（包 括糖衣錠、膜衣錠）、粉劑、粒劑、膠囊、溶液、乳液、懸 φ 浮液、注射劑、栓劑、持續釋放製劑（例如：舌下錠、微膠 囊，等等）、貼布、口内崩解錠、口内崩解膜，等等，其可 安全經口或非經腸式投藥（例如：皮下、局部、經直腸、靜 脈内投藥，等等）。 適用於製備本發明組合製劑之醫藥上可接受之載劑之 實例包括常作為製備材料之各種不同有機或無機載劑物 質。例如：適量添加劑，如：甩於固態製劑之赋形劑、潤 滑劑、結合劑及崩解劑，或用於液態製劑之溶劑、溶解劑、 懸浮劑、等張劑、緩衝劑及舒緩劑，等等，及若必要時， 129 323302 201213327 可適當使用一般防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸 附劑、濕化劑，等等。 當使用本發明之組合製劑時，本發明化合物或其前 藥，及併用藥物之投藥時間沒有限制，且本發明化合物或 其前藥或其醫藥組成物及併用藥物或其醫藥組成物可同時 投予個體，或可在不同時間投予個體。併用藥物之劑量可 依據臨床上之使用劑量決定，且可依據投藥個體、投藥途 徑、疾病、組合，等等適當選擇。 ® 本發明組合製劑之投藥模式沒有特別限制，只要本發 明化合物可與併用藥物組合投藥即可。此等投藥模式之實 例包括下列： (1)由本發明化合物或其前藥及併用藥物同時製成單一藥 劑後投藥，（2)由本發明化合物或其前藥及併用藥物分開製 造之兩種製劑依相同投藥途徑同時投藥，（3)由本發明化合 物或其前藥及併用藥物分開製造之兩種製劑依相同投藥途 φ 徑依序投藥，（4)由本發明化合物或其前藥及併用藥物分開 製造之兩種製劑依不同投藥途徑同時投藥，（5)由本發明化 合物或其前藥及併用藥物分開製造之兩種製劑依不同投藥 途徑依序投藥（例如：先投予本發明化合物或其前藥後再投 予併用藥物，或依相反順序投藥），等等。 本發明組合藥劑中，本發明化合物或其前藥與併用藥 物之複合（compoundi ng)比例可以依據投藥個體、投藥途 徑、疾病，等等適當選擇。 例如：本發明組合製劑中之本發明化合物或其前藥含 130 323302 201213327 置可隨製劑形式變化，通常佔製劑總量約〇. 〇1至1〇〇重量 % ’較佳為約〇. 1至50重量％，更佳為約0. 5至20重量％。 雖然本發明組合製劑中之併用藥物含量隨製劑形式變 化’但其通常佔製劑總量約0.01至100重量％，較佳為約 0. 1至50重量％，更佳為約〇. 5至2〇重量％。 雖然本發明組合製劑中之添加劑（如：載劑，等等）之 含量隨製劑形式變化，但其通常佔製劑總量約1至99. 99 _ 重量％，較佳為約10至90重量％。 本發明化合物或其前藥及併用藥物之個別製劑可採用 類似含量。 實例 本發明進一步於下列實例、實驗實例及調配物實例中 詳細說明。然而，該等實例並未限制本發明。可在不偏離 本發明範圍内修飾本發明。 下列實例中，‘室溫”一般係指約1 〇°c至約35。(：。針 •對混合溶劑所指示之比例為容積混合比，除非另有說明。％ 指重量％ ’除非另有說明。 石夕膠管柱層析法中，NH#指使用與胺基丙基魏結合· 之石夕膠。HPLC(高效液相層析法）中，⑽係指利用與十八 燒基結合之石夕膠。溶離溶劑之比例為體積混合比例， 另有說明。 下列實例中，採用下列縮寫。 THF :四氫呋喃
DMF .N，N-二曱基曱醯胺 323302 131 201213327 DMS0 :二甲亞砜 ESI :電喷灑方法 APCI :大氣壓化學游離化 [M+H]+ :分子態離子波峰 Μ :莫耳濃縮 Ν :當量 TBAF :四丁基銨化氟 WSC : 1_乙基_3_(3_二曱基胺基丙基）破化二亞胺 鹽酸鹽 HOBt : 1-羥基苯并三唑單水合物 IPE :二異丙基醚 HATU : 2-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-1，1，3, 3-四曱 基脲鑌六氟磷酸鹽 HPLC :高效液相層析法 SFC :超臨界流體層析法 坨丽R(質子核磁共振光譜）係採用傅立葉轉換型 (Fourier-transform type) NMR。分析時採用 ACD/ SpecManager(商品名稱），等等。具有極溫和質子（如：經 基、胺基，等等）之波峰將以註解說明。 MS(質譜）係採用LC/MS(液相層析法質譜）測定。電離 法係採用ESI(電喷灑游離化）方法，或APCI(大氣壓化學游 離化）方法。數據指示彼等測定之數值。通常觀察到分子態 離子波峰。若化合物具有第三丁氧基羰基（-Boc)時，可觀 察到消除第三丁氧基羰基或第三丁基後之片段離子之波 132 323302 201213327 峰。右化合物具有羥基（_0H)時，可觀察到消除mo後之片 段離子之波峰。若為鹽型時，通常觀察到游離型之分子態 離子波峰或之片段離子波峰。 旋光度（[a]D)中之樣本濃度（c)單位為g/1〇〇 mL。 70素分析值（Anal.)顯示彼等計算值（Calcd)及彼等實 測值（Found)。 實例1 2-(8_(4 一氣-3_氟苯氧基）-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1{1-咪 唑-1-基）吡啶-2-基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 A) 8-(4-氯-3-氟苯氧基）-3-[6-甲氧基—5-(4-甲基-1H-咪 峻-1-基）"比唆-2-基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三嗤并[4, 3-a] 吡啶-8-羧酸乙酯 將含8-氣-3-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡 啶-2-基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧 • 酸乙酯（200呃）、4_氯—3-氟酚（73.8mg)及碳酸鉀（66.3mg) 之DMF(2 mL)混合物於l〇(TC下攪拌2小時。反應混合物 冷卻至室溫’添加飽和氣化錄水溶液，並以乙酸乙醋萃取 混合物。以水與飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥， 及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（NH，乙酸乙 酯/己烷），以產生標題化合物（73. 5 mg)。 'H NMR (300 MHz, CDCh) 5 L 26-1.36 (3H, m), 2.19-2 30 (1H, in), 2.33 (3H, s), 2.39~2.56 (2H, m), 2 61-2 73 (1H, m), 4.09 (3H, s), 4.27-4.56 (3H, m), 4.92-5 03 323302 133 201213327 (1H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 10.4, 2. 7 Hz), 7. 18-7. 26 (1H, m), 7. 71 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.4 hz), 8.09 (1H, d, J = 8. 0 Hz) ° B) 2={8-(4-氣~3__氟苯氧基）_3_[6_曱氧基_5_(4_甲基 一1㈣唾―卜基）°比咬一2-基]-5, 6, 7, 8-四氫⑴2, 4]三嗤并 [4, 3-a>比啶-8-基}丙_2_醇 於室溫下，在含8-(4~氣-3-氟苯氧基）_3-[6_甲氧基 φ _5一（4_曱基''111一咪唑-1_基）0比啶-2-基]-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]二唑并[4,3-&]吡啶-8-羧酸乙酯（7〇.2 11^)之1'邶 (1· 3 mL)混合物中添加溴化曱基鎂〇MTHF溶液，67〇^L)， 混合物於室溫下攪拌1小時。添加飽和氯化銨水溶液，並 以乙酸乙酯萃取混合物。以水與飽和鹽水洗滌萃取液，經 無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析 法純化（NH，乙酸乙酯/己烷）’產生標題化合物（40. 4 mg)。 4 丽R (300 MHz，CDC13) 5 1.22-1. 32 (3H，m)，1.57-1.66 φ (3Η, m), 1.99-2.10 (1Η, m), 2.13-2.25 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.39-2.50 (1H, m), 4.09 (3H, s), 4.22-4.35 (1H, m), 4.90-5.08 (2H, in), 6.56 (1H, d, J = 7. 6 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 10.6, 2.7 Hz), 7.02 (1H, s), 7. l〇 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7.88 (1H，s)，8.09 (1H，d，J = 8. 0 Hz)。 實例2 2-{8-[4-氟-3-（三氟曱基）苯氧基]-3-[6-曱氧基-5-(4-曱 基-111-°米嗤-1-基）啦咬-2-基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾 323302 134 201213327 并[4，3_a]ntbn定—8 -基}丙-2 -醇 A) 8-[4-氟-3-(三氟甲基）苯氧基]-3-[6-甲氧基-5-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）吡啶_2_基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑 并[4, 3-a]^n定-8—竣酸乙酯 將含8-氯-3-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡 啶-2-基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-幾 酸乙酯（200 mg)、4-氟-3-(三氟甲基）酚（91 mg)及碳酸鉀 (199 mg)之DMF(2 mL)混合物於100°C下攪拌2小時。反 應混合物冷卻至室溫，添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸 乙酯萃取混合物。以水與飽和鹽水洗滌萃取液，及經無水 硫酸鎂乾燥’及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純 化（NH ’乙酸乙醋/己院）’產生標題化合物（log mg)。 'H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.21-1.38 (3Η, m), 2.21-2.31 (1H, in), 2.33 (3H, s), 2.42-2.71 (3H, m), 4.10 (3H, s), 4.29-4.53 (3H, m), 4.95-5.07 (1H, m), 6.96-7.18 φ (2H, m), 7. 32 (1H, dd, J = 5. 9, 3. 2 Hz), 7. 46 (1H, dt, J = 9. 1, 3. 2 Hz), 7. 72 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7. 91 (1H, d，J - 1. 4 Hz), 8. 08 (1H, d, J = 8. 0 Hz)。 B) 2-{8-[4-氟-3-(三氟甲基）苯氧基]一3_[6_曱氧基_5_ (4-曱基-1H-咪唑-1-基比啶-2-基]-5, 6, 7, 8-四氫[1, 2, 4] 三唑并[4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 於室溫下，在含8-[4-氟-3-(三氟曱基）苯氧基]-3-[6_ 曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶_2_基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（103. 1 mg) 135 323302 201213327 之THF(1.8mL)混合物中添加溴化曱基鎂（1MTHF溶液，92〇 以L)，混合物於室溫下攪拌丨小時。添加飽和氯化銨水溶 液，並以乙酸乙酯萃取混合物。以水與飽和鹽水洗務萃取 液，及經無水硫酸鎮乾無，及減壓蒸發溶劑。殘質經碎膠 管柱層析法純化（NH，乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物 (31. 5 mg)。 !H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1. 22-1. 30 (3Η, m), 1.57-1.64 (3Η, m), 1.96-2.09 (1H, m), 2.14-2.29 (2H, in), 2.32 (3H, s), 2.40-2.51 (1H, in), 4.09 (3H, s), 4.29 (1H, ddd, J = 13.7, 12.0, 5.3 Hz), 4.92-5.09 (2H, in), 6.85-6.97 (2H, m), 7.00-7.12 (2H, m), 7.73 (1H, d, J =8.0 Hz), 7·88 (1H, s)，8.03 (1H，d, J = 8.0 Hz)。 實例3 8-（4-氯苯基）-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基） 苯基]-8-曱基-5, 6, 7, 8-四氫[1, 2, 4]三0生并[4, 3-a]e比咬 φ A) 4-溴-2-氟-N-曱氧基-N-甲基苯曱醯胺 在含4-漠-2-氟苯曱酸（1〇 g)之DMF(4. 0 mL)混合物中 添加N，0-二甲氧基羥基胺單鹽酸鹽（5. 3g)、HOBt(8. 0g)、 N-乙基二異丙基胺（23 mL)及WSC(11 g)，混合物於室溫下 攪拌9小時，然後於40°C下攪拌38小時。讓反應混合物 冷卻至室溫，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃 取混合物。以1N氩氧化鈉水溶液、水及飽和鹽水洗滌萃取 液，及經無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，產生標題化合 物（13 g)。 〆 136 323302 201213327 泔腿R(300 MHz，CDC13) (5 3.35(3H，s)，3. 55(3H, brs)， 7. 29-7. 40 (3H，m)。 B) 1-(4-漠-2-氟苯基）乙酮 於0°C下，在含4-溴-2-氟-N-甲氧基-N-曱基苯曱醯胺 (13 g)之THF(4. 0 mL)混合物中滴加溴化曱基鎂（3M乙醚溶 液，30 mL)，混合物於室溫下攪拌3小時。添加飽和氯化 銨水溶液至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。以 水與飽和鹽水洗蘇萃取液，及經無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸 發溶劑，產生標題化合物（10 g)。 Ή NMR (300 MHz, CDCh) <5 2.63 (3H, d, J = 5. 3 Hz), 7. 3卜7. 44 (2H，m)，7. 77 (1H，t, J = 8. 0 Hz)。 C) 5-(4-溴-2-氟苯基）-2-甲基-1，3-噚唑 在含二乙酸碘苯（6. 7 g)之乙腈（100 mL)懸浮液中滴加 三氟甲烷磺酸（3. 7 mL)，混合物於室溫下攪拌30分鐘。添 加含1-(4-溴-2-氟苯基）乙酮（6.7 g)之乙腈（20 mL)混合 物至反應混合物中，混合物於回流下加熱2小時。讓反應 混合物冷卻至室溫，使用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，及減 壓蒸發溶劑。以乙酸乙酯萃取殘質，以飽和鹽水洗滌萃取 液，及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠 管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物（2.6 g)。 匪R (300 MHz，CDC13) 5 2. 54 (3H，s)，7. 31-7. 40 (3H， m)，7. 52-7. 65 (1H，m)。 D) 3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯曱酸 137 323302 201213327 於氮乳下’取含亂化辞（11)(41.3忌）、5-（4_>臭〜2〜盡 苯基）-2-曱基-1，3-噚唑（150 g)、參（二亞苯曱基丙鲷）二 鈀（0)(10. 8 g)、1，Γ -雙（二苯基膦基）二茂絡鐵（13. 〇 g)、 鋅粉（4.60 g)及N，N-二甲基乙醯胺（600 mL)之混合物於 120°C下攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯（1.4 L)稀釋， 添加氨水（20%，100 mL)及水（700 mL)，混合物經寅氏_ (celite)過濾。分離有機層，以乙酸乙酯萃取水層。以水 及飽和鹽水洗滌合併之有機層，及經無水硫酸鈉乾燥，及 ^ 減壓蒸發溶劑。在0°C下，在含殘質之DMF(880 mL)混合物 中滴加甲醇鈉（28%甲醇溶液，170 g)，混合物於室溫下授 拌4小時’及添加冰水（300 g)。過滤收集所得固體，以水 洗條’及加至6N鹽酸（1.3 L)中。反應混合物於回流下加 熱2天，及冷卻至室溫。過濾收集所得固體，以水洗滌， 與曱苯進行共沸蒸餾（azeotropic distillation)，及減壓 乾燥，產生標題化合物（93. 0 g)。 參!H NMR (3〇〇 MHz, DMSO-de) (5 2.49 (3H, s), 3.98 (3H, s)，7.52 (1H, s), 7.56-7.65 (2H, m), 7.71-7.76 (1H, m)，13· l〇 (1H, brs)。 E) 3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）笨曱醯肼 於室溫下，添加N，N，-羰基二咪唑（115 g)至含3-甲氧 基~4-(2~•甲基-1，3-噚唑-5-基）苯曱酸（83. 0 g)之THF(1 L) 懸浮液中，並攪拌混合物1小時。反應混合物冷卻至-10 C ’添加肼單水合物（173 mL)，混合物於室溫下攪拌16小 時。減壓蒸發反應混合物中之溶劑，並添加水至殘質中。 138 323302 201213327 過濾收集所得固體，以水洗滌，減壓乾燥，及以IPE洗蘇， 產生標題化合物（85. 8 g)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 2.48 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.53 (2H, brs), 7.44-7.58 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 9· 85 (1H, s)。 F) 2-(4-氯苯基）丙酸 於氮氣下，在-60°C至-70°C下，在含（4-氣苯基）乙酸 (13. 6 g)之THF(140 mL)混合物中添加正丁基裡（1.6 Μ己 ® 烷溶液，1〇〇 mL)’讓混合物回升至〇°c。添加含碘曱烷（4. 96 mL)之THF(40 mL)混合物至0°C至1(TC之反應混合物中， 混合物於室溫下攪拌12小時。以1N氫氧化鈉水溶液（2x1 〇〇 mL)萃取反應混合物，以3N鹽酸（100 mL)酸化並萃取液。 混合物以乙酸乙酯（3x100 mL)萃取，以硫酸鎮乾燥萃取 液，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙 酯/己烷），產生標題化合物（13. 3 g)。 φ !H NMR (300 MHz, CDCh) (5 1.49 (3H, d, J = 7. 2 Hz), 3. 71(1H, q, J=7. 2 Hz), 7.22-7.25 (2H, m), 7.27-7.31 (2H， m)。 G) 5-氣-2-(4-氯苯基）-2-甲基戊酸 於氮氣下，在-60°C至-70°C下，在含2-(4-氯苯基）丙 酸（13. 3. g)之THF(140 mL)混合物中添加正丁基鐘（1. 己 烷溶液，90. 3 mL)，讓混合物回升至-2〇°c。添加1-漠一3-氯丙烷（11.4 g)至-20°C至10°C之反應混合物中，混合物 於室溫下攪拌12小時。以1N氫氧化鈉水溶液（2xi〇〇 mL) 323302 139 201213327 萃取反應混合物，以3N鹽酸（100 mL)酸化並萃取液。混合 物以乙酸乙酯（3xl〇〇 mL)萃取，以硫酸鎂乾燥萃取液，及 減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己 烷），產生標題化合物（15. 7 g)。 ^ NMR (300 MHz, CDCh) (5 1.58(3H, s), 1.55-1.78 (2H, m), 2.07-2.11 (2H, m), 3.47-3.52 (2H, in), 7.30 (4H, m) ° Η) N 本基）-2_甲基戊酿基]-3-曱氧基-4- ® (2-曱基-1，3-曙唾-5-基）苯曱醢肼 於0°C下’在含5-氣-2-(4-氯苯基）-2-曱基戊酸（6. 34 g)、3-甲氧基-4-(2-甲基-1, 3-噚唑-5-基）苯曱醯肼（5. 0 g) 及三乙基胺（6.78 mL)之DMF(50 mL)混合物中添加HATU (9.23 g)，混合物於室溫下攪拌14小時。以乙酸乙酯（5〇 mL)、水（150 mL)及飽和鹽水（50 mL)稀釋反應混合物，並 以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水（4X5〇 mL)洗滌萃取 • 液，及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠 管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷）’產生標題化合物（8. 19 g) 〇 !Η NMR (300 MHz, CDCh) <5 1.54-1.82 (2H, m), 1.66(3H, s), 2.14-2.23 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.52 (2H, t, J =6. 3 Hz), 3..90 (3H, s), 7. 35-7. 37 (6H, m), 7. 48 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 4. 2 Hz), 9.35 (1H, d，J = 4. 5 Hz)。 I) 8-(4-氯苯基）-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5- 140 323302 201213327 基）苯基]-8-甲基-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]口比 啶 在含N，-[5-氯-2-(4-氯苯基）-2-甲基戊醯基]-3-甲氧 基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯甲醯肼（4. 0 g)及四氣化 碳（1.57 mL)之乙腈（25 mL)混合物中添加三苯基膦（8. 56 g) ’混合物於80°C下授摔1小時。以乙酸乙醋及餘和碳酸 氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取混合物。 以飽和鹽水洗滌萃取液，及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸 ® 發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷）。與 另一批依類似方法合成之產物合併，並將混合物溶於乙 醚。過濾去除不可溶物。減壓蒸發濾液中之溶劑，及殘質 經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷）。在含純產物之 DMSO(50 mL)混合物中添加疊氮化鈉（1.88 g)，混合物於 7〇°C下攪拌18小時。以乙酸乙酯、水及飽和鹽水稀釋反應 混合物，並以乙酸乙S旨萃取混合物。以飽和鹽水洗條萃取 φ 液，及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。在含殘質之 THF(50 mL)/水（5 mL)混合物中添加三苯基膦（7.6〇 g)，混 合物於60 C下擾拌2.5小時。減壓蒸發反應混合物中之溶 劑。添加乙酸（25mL)至殘質中，混合物於回流加熱下麟 1小時。以乙酸乙自日及飽和錢氫納水溶液稀釋反應混合 物，並以乙酸乙醋萃取混合物。以飽和鹽水洗膝萃取液， 及經無水硫酸鎂乾燥，及滷厭# _ 久我堡蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱 層析法純化（甲醇/乙酸乙妒、 ltj , 知）’產生標題化合物（3.80 g)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) si 0 l 77-1.91 (4H，m)，1.98-2. 12
Hi 323302 201213327 (2H, m), 2.42-2.50 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.97-4.20 (5H, m), 7.17-7.20 (2H, m), 7.30 (3H, m), 7.50-7.51 2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.4 Hz) 〇 實例4 光學活性8-(4-氯苯基）-3-[3一曱氧基一4_(2_曱基3_噚 唑-5-基）苯基]-8-曱基一5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]°比咬 取8-(4-氯苯基）~3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑 -5-基）苯基]-8-甲基-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] 吡啶之消旋物（3.77 g)經由HPLC(管柱：CHIRALCEL 1C LF001(商品名稱），50 醜 iDx500 mm L，製造商 DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.，移動相：乙醇=1〇〇%)分離， 產生標題化合物（1.85 g)，其具有較短之滯留時間。 *HNMR(300 MHz, CDCh) ^ 1.78-1. 92 (4H, m) ! 94-2 09 (2H，m), 2.37-2.49 C1H n〇 2 、 ， · . v 5 m)i S), 3. 93-4. 09(4H, mX 4·Π'4·22 (1H^ ^ 13-7.21 (2H, m), 7.28 (3H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.82 (1H, d, j = 8 〇 Hz) 0 光學活性8-(4-氯笨基）_3_[3_m4令甲基_13_暖 0坐-5-基）苯基]甲其ς β 7 Q ^ 「"… 甲基_5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]°rti^ W其Γ 甲氧基姆甲基-1，3-曙 -5-基）本基]-8-甲基_5,6,7,8—四氫[U4]三唾并[43 吼咬之4旋物a77g)經由HPLC(管柱：c腿肌 323302 142 201213327
LF001 (商品名稱），50 mm IDx500 mm l，製造商 DAICEL CHEM腿麵STRIES，LTD.，移動相：乙醇=i_分離， 產生標題化合物（1.89 g)，其具有較長之滯留 4 NMR (300 MHz, CDC13) (5 1. 74-1· 92 (4H，m)曰]。 (2H，m)，2.36-2.49 (1H，m)，2.55 (3H，s)，H2·〇8 (4H，m)，4.10-4.21 (1H，m)，7.13-7.21 (2H3.94~4.〇6 (3H，m)，7.49 (2H，d，J = 2.5 Hz)，7.82 m"1)，7.28 8.2 Hz)。 H，d，J = 實例8 3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑_5_基）笨我 -8-[4-(三氟甲基）苯基]_5, 6, 7, 8_四氫 ' 甲基 [4,3-a>比啶 ，2’4]三唑并 A) 3 - [3-甲氧基-4-(2-甲基-l 3一噚唑_5_基）— [4-(三氟曱基)苯基]-5,6,7,8__四氫[12 4]:二]8 吡啶 王开L4,3-a] 依實例3之相同方式得到標題化合物。 !H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.94-2.26 (3Η, m)} 2 (1Η，m)，2. 56(3Η, s), 4. 〇5(3Η, s), 4·16、4 24⑽ 2·47 4.47-4.57 (1Η, m), 7.29 〇Η, dd, J = 8 i 1 \
7.34-7.39 (2H, ffl), 7.47-7.53 (2H, m), 7. 57U m), 7.85 (1H, d, J = 7. 9 Hz) 〇 ⑽’ B) 3-[3-曱氧基-4-(2-甲基4,3_噚唑_5_基） 基-8-[4-(三氟甲基）苯基卜5 四氫[二甲 [4,3-a]吡啶 ，2,4]三唑并 323302 143 201213327 ^於〇°C下，在含3—[3-甲氧基-4—(2一曱基3_π等唑 基）苯基]-8-[4-(三氟甲基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫u，2 三唑并[4,3-a]吡啶（175 rag)之DMF(1.8 mL)混合物中添加 氫化鈉（60%，17. 2 mg)，並授拌混合物30分鐘。添加峨甲 燒（0.0446 mL)至反應混合物中，混合物於室溫下授拌1小 時添加水至反應混合物中，以乙酸乙醋萃取混合物。萃 取液經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管 柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物（32. 2 呢）。 'H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.60-2.21 (6Η, m), 2.40-2.66 (4H, m), 3.92-4.29 (5H, m), 7.14-7.70 (7H, m), 7.84 (1H，d，J = 7. 9 Hz)。 實例9 8-(3, 4_一氯本基）_3~[3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3-曙坐-5-基）苯基]-5, 6’ 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-醇 φ A) 8-(3, 4-二氯苯基）-3-[3-曱氧基—4-(2-甲基-1，3-噚唑 ~5-基）苯基]6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三嗅并[4, 3-a]n比咬 依實例3之相同方式得到標題化合物。 *11 NMR (300 MHz, CDCh) d 1. 93-2. 25 (3H, m), 2.29-2.44 (1H, m), 2.56C3H, s), 4. 05 (3H, s), 4. 12-4. 24(2H, in), 4. 36-4. 49 (1H, ra), 7· l〇 (1H，dd，j = 8. 2, 2. 2 Hz), 7. 28 (1H, dd, J = B. 1, 1.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2. 2 Hz), 7. 42 (1H, d, J = 8. 2 Hz), 7. 46_7 54 (2H, m), 7. 84 (1H, d, J = 8. 1 Hz)。 144 323302 201213327 B) 8-(3, 4-二氣苯基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-曙嗅 -5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]σ比啶 _8-醇 於室溫下，在含8-(3, 4-二氯苯基）-3-[3_甲氧基 -4-(2-甲基-1，3-卩萼唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1, 2, 4] 三唑并[4,3-a]吡啶（1〇〇 mg)之DMF(2 mL)混合物中添加氫 化鈉（60%，9.4 mg) ’混合物於空氣中攪拌3〇分鐘。反應 混合物加水稀釋’並以乙酸乙醋萃取混合物。經飽和鹽水 ® 洗滌萃取液’及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘 質經矽膠管柱層析法純化（曱醇/乙酸乙酯），產生標題化合 物（40.3 mg)。 !H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1. 96-2. 12 (2Η, m), 2.34-2.36 (2Η, m), 2.58(3H, s), 4. 06 (3H, s), 4. 09-4. 3〇(3H, m), 7. 23 (1H, dd, J = 2. 1 Hz, 8. 4 Hz), 7. 31 (1H, d, J= 1. 2 Hz), 7. 41(1H, d, J = 8. 1 Hz), 7. 48(1H, s), 7. 53-7 54 _ (2H, m), 7.86 (lH,d, J = 8. 1 Hz)。 實例10 {8-(3, 4-二氯苯基）-3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3-u等。全 -5-基）笨基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]«比咬 -8-基丨曱醇 於冰冷卻下’在含8-(3,4-二氯笨基）一3_[3一曱氧灵 -4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4] 三唾并[4,3-a>比咬（300 mg)之DMF(5 mL)混合物中添加氣 化鈉（60%，31. 6 mg)，混合物於氮氣下授拌i小時。添加 323302 145 201213327 多聚曱醛（39. 6 mg)至反應混合物中，攪拌混合物30分鐘。 反應混合物加水稀釋’並以乙酸乙醋萃取混合物。經水與 飽和鹽水洗滌萃取液，及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發 溶劑。殘質經石夕膠管柱層析法純化（甲醇/乙酸乙酯），產生 標題化合物（42. 5 mg)。 4 NMR (300 MHz，CDCh) 5 1.76-1. 93 (1H，m)，2.03-2.20 (2H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.83-3.89 (1H, in), 3. 95-4. 03(2H, m), 4. 05(3H, s), 4. 13-4. 26(2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.29 (1H, dd, J =8.1, 1.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2. 2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8. 5 Hz), 7. 50 (1H, d, J = 1. 6 Hz), 7. 51 (1H, s), 7. 83 (1H, d，J = 8. 0 Hz)。 實例13 8-(環丙基曱基）-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基） 苯基]-8-[4-(曱基續醯基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三 〇坐并[4, 3-8]°比唆 於0C下’在含8-(環丙基曱基）-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-8-[4-(曱基硫基）苯基] -5, 6, 7,8-四虱[1，2, 4]三嗤并[4, 3-a]11 比咬（86.0 mg)之 DMF(1 mL)混合物中添加單過氧酞酸鎂鹽六水合物（87. 4 mg) ’混合物於室溫下攪拌2小時。添加單過氧酞酸鎂鹽六 水合物（87. 4 mg)至室溫之反應混合物中.，混合物於室溫下 擾拌2小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以硫代硫酸鈉 水溶液（1M)洗膝混合物，及經無水硫酸鎮乾燥，及減壓蒸 146 323302 201213327 發溶劑。殘質經矽膠管桎 征層析法純化（乙酸乙酯），產生標 題化合物（27. 8 mg)。 lH NMR (300 MHz, CDCh) Λ η η . 、 ό 0.07-0. 17 (in, m), 0.43 (2Η, d, J-8.0 Hz), 0. 63-0. 76 (1H, j = 6. 0 Hz), 1.78-1.94 (1H, m), 2.07-2.21 (2H, m), 2.33-2.46 (2H, ra), 2.56 (3H，s), 2.73 (1H，dd，J = 14.4，3 2 Hz)，3. 〇6 (3H， s)，3. 99-4.20 (6H, m)，7.29 (1H，brs)，7.50 (2H, d， J = 3.3 Hz), 7.69 (2H, d, J = g. 5 Hz), 7.83 (1H, d, J -8. 2 Hz), 7. 90 (2H, d, J = 8. 2 Hz) ° 實例16 8-（3’ 4-二氟苯基）-8-乙基—3一[3_曱氧基_4_(2一曱基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]—5, 6, 7, 8_四氫[丨，2, 4]三唑并 [4, 3-a]D比咬 A) 8-(3, 4-二氟苯基）-3-[3-甲氧基-4—(2-曱基-1，3-噚唑 -5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比啶 依實例3之相同方式得到標題化合物。 MS(ESI+) : [M+H]+ 423· ；1。 B) 8-(3,4-二氟苯基）-8-乙基一3-[3-曱氧基-4-(2-曱基 -1, 3-噚嗤-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶 於室溫下’在含8-(3,4-二氟苯基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三 π坐并[4,3-8]°比咬（200 mg)之DMF(4 mL)混合物中添加氫化 鈉（60%，28. 4 mg)，混合物於60°C及氮氣下攪拌30分鐘。 147 323302 201213327 添加碘乙烷（45. 2 eL)至室溫之反應混合物中，混合物於室 溫下攪拌30分鐘。反應混合物加水稀釋，以乙酸乙酯萃取 混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，及經無水硫酸鎂乾燥， 及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（甲醇/乙酸 乙醋）’產生標題化合物（37. 1 mg)。 H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.14 (3Η, t, J = 7. 0 Hz), 1.86-2. 10 (2H，m), 2.34-2.53 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3.40-3. 64 (2H，m)，3. 97-4.13 (4H，m)，4.24-4.36 (1H， • m), 7.10-7.23 (2H, m), 7.29-7.41 (2H, m), 7.53 (2H, s)，7. 87 (1H, d, J = 8. 0 Hz)。 實例17 8-（3, 4-二氟苯基）-8-乙氧基-3-[3_曱氧基_4_(2_甲基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4,3-a]° 比咬 於室溫下，在含8-(3,4-二氟苯基）-3-[3-甲氧基 春-4-(2-甲基-1，3-曙坐-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4] 三唑并[4,3-a]吡啶（200 mg)之DMF(4 mL)混合物中添加氫 化鈉（60%，28. 4 mg)，混合物於60°C與氮氣下攪拌30分 鐘。添加碘乙烷（45.2//L)至室溫之反應混合物中，混合物 於至溫下擾拌30分鐘。反應混合物加水稀釋，以乙酸乙酉旨 萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，及經無水硫酸鎂乾 燥’及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（曱醇/ 乙酸乙酯），產生標題化合物（31.6 mg)。 !H NMR (300 MHz, CDCh) 5 0.96 (3H, t, J = 7. 3 Hz), 323302 148 201213327 1.80-1.95 (1H, in), 2.01-2.15 (2H, m), 2.22-2.34 (2H, 、m), 2.40-2.51 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.95-4.08 (4H, m), 4.12-4.21 (1H, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.29 (1H, brs), 7.52 (2H, s), 7.84 (1H, d, J = 8. 0 Hz)。 實例21 光學活性8-(環丙基曱基）_8_(3,4_二氟苯基）_3_[3_甲氧 基曱基―1，3一卩萼唑基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫 鲁[1，2,4]三吐并[4,3-&>比啶 取8-(環丙基甲基）-8_(3,4一二氟苯基）_3_[3_曱氧基 -4-(2-曱基-1，3-噚嗤-5-基）笨基]一5, 6, 7, 8—四氫[i，2, 4] 三唑并[4,3-a]吡啶之消旋物（230 mg)經由HPLC(管柱： CHIRALPAK AD(JG001 ’ 商品名稱），5〇 丽 iDx500 mm L， 製造商 DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.,移動相：己 烧/乙醇=500/500(v/v))分離，產生標題化合物（118 mg)， φ 其具有較短之滯留時間。 實例22 光學活性8-(環丙基甲基）-8-(3, 4-二氟苯基）-3-[3-甲氧 基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基]_5, 6, 7, 8-四氫 [1，2, 4]三嗤并[4, 3-8]°比〇定 取8-(環丙基甲基）-8-(3, 4-二氟苯基）-3-[3-甲氧基 -4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基]一5, 6, 7, 8一四氫 fl，2, 4] 三唑并[4,3-a]吡啶之消旋物（230 mg)經由HPLC(管柱： CHIRALPAK AD(JG001 ’ 商 〇σ 名稱），5〇 丽 IDx500 mm L， 323302 149 201213327 製造商 DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.，移動相：己 烷/乙醇=500/500(v/v))分離，產生標題化合物（11〇 mg)， 其具有較長之滯留時間。 實例24 8-(3, 4-二氟苯基）-8-(甲氧基甲基）_3_[3_甲氧基_4_(2_ 甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基]一5, 6, 7, 8_四氳2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶 於〇°C及氬氣下，在含{8-(3,4-二氟苯基）-3-[3-曱氧 基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]_5, 6, 7, 8-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲醇（260 mg)之 DMF (2. 9 mL)混合物中添加氫化鈉（6〇%，27. 6 mg)，攪拌混合 物30分鐘。添加碘甲基（0.0716 „^)至反應混合物中，混 合物於室溫下攪拌1小時。添加飽和氯化錄水溶液至反應 混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。經無水硫酸鎂乾燥萃 取液，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸 籲 乙酉曰/己烧）’產生標題化合物（69. 1 mg}。 實例30 8-[(3,4-二氯苯曱基）氧]-8-(3,4-二氟.苯基）-3-[3-曱氧 基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比咬 在含8-(3, 4-二氟苯基）-3-[3-曱氧基-4-( 2-甲基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4’3-a；hb啶（1〇〇呢）之DMF(2 mL)混合物中添加氫化鈉 (60% ’ 14. 2 mg) ’混合物於室溫及空氣中攪拌30分鐘。添 323302 150 201213327 加氫化鈉（60%，14. 2 rag)，進一步於室溫及空氣中下攪拌 混合物30分鐘。添加4_(溴曱基）_12_二氯苯（85 2 mg)， 混合物於室溫下攪拌2小時。添加水至反應混合物中，並 以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌萃取 液，及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠 管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷），進一步自乙酸乙酯/己 烷中再結晶，產生標題化合物（64. 8 mg)。 *Η NMR (300 MHz, CDCla) 5 1. 93-2. 13 (2H, m), 2.47-2.54 • (2H, in), 2.57 (3H, s), 3.97-4.13 (4H, m), 4.23-4.28 (1H, m), 4.52-4.64 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 6. 9 Hz), 7. 19 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 7. 22-7. 30 (2H, m), 7. 37 (3H, m), 7.44 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.86 (1H, d, J =8. 0 Hz)。 ’ ’ 實例31 (6RS, 8RS)-8-(3, 4-二氟苯基）-8-(羥基曱基）_3_[3_ 曱氧 • 基一4-(2_甲基-1，3-噚唑_5一基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比啶-6-醇 A) 4-曱基笨磺酸2-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧}_3一氣 丙基醋 在含4-曱基苯磺酸3-氯-2-羥基丙基酯（17.4 g)及咪 唑（13.4 g)之MF(13〇 mL)混合物中添加第三丁基（氣）二 甲基矽烷（14.9 g)，攪拌混合物64小時P添加飽和碳酸氫 鈉水溶液至反應混合物中，使用己烷萃取混合物。經無水 硫酸鎂乾燥萃取液，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層 323302 151 201213327 析法純化（乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物（2〇. 3 g)。 ^ NMR (300 MHz, CDCh) (5 0.05 (3H, s), 〇. 〇8 (3H, s), 0.82-0.88 (9H, m), 2.46 (3H, s), 3.40-3.53 (2H, m), 3. 94-4. 10 (3H, m), 7. 36 (2H, d, J = 7. 9 Hz), 7. 75-7. 85 (2H，m)。 β)第三丁基[2-氯-1-(碘曱基）乙氧基]二曱基矽烷 在含4-甲基苯磺酸2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基;|氧} -3_氯丙基酯（20. 3 g)之丙酮（200 mL)混合物中添加碘化鈉 (19. 7 g) ’混合物於80°C下攪拌3小時。濃縮反應混合物， 加水至殘質中，使用己烷萃取混合物。經無水硫酸錤乾燥 萃取液，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙 酸乙酯/己烷），產生標題化合物（13. 4 g)。 *H NMR (300 MHz, CDCh) δ 0. 13 (3H, s), 0. 14 (3H> s)
0.90-0.96 (9H，m)，3.29-3.40 (2H, m)，3. 53-3. 61 (2H m)，3.65-3.75 (1H, m)。 ’ C) N -[ (3, 4- 一氣本基）乙酿基]-3-曱氧基-4-(2-曱義 -1，3-嗜峻-5-基）苯甲酿胼· 取含3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）笨甲酿骄 (4.10 g)、3,4-二氟苯基乙酸（3. 15 g)、HATU(7. 57 g)及 三乙基胺（2. 77 mL)之DMF(77 mL)混合物於室溫下搜掉a 小時。加水至反應混合物中，過濾收集所得沉澱，以己尸 及丙酮洗條，產生標題化合物（4. 69 g)。 4 NMR (300 MHz, DMSO-ώ) (5 2.50 (3H，s)，3.54-3 62 (2H，m)，4. 00 (3H，s)，7. 14-7.24 (1H，m)，7·34~7 47 323302 152 201213327 (2H, m), 7.50-7.64 (3H, ra), 7. 75(1H, d, J = 8. 7 Hz), 10.39 (2H, brs)。 1〇2-(3,4-二氟苯甲基）-5-[3-曱氧基-4-(2-甲基_1，3_曙 唑-5-基）苯基]-1，3, 4-噚二唑 取含Ν’ -[(3, 4-二氟苯基）乙醯基]-3-甲氧基-4-(2-甲 基-1’ 3-噚唑-5-基）苯甲醯肼（4. 69 g)、四氯化碳（2. 24 mL) 及三苯基膦（12. 3 g)之乙腈（in mL)混合物於80°C下攪拌 φ 2小時。讓混合物冷卻至室溫，濾出沉澱，取濾液濃縮。 加水至殘質中，並以乙酸乙醋萃取混合物。經無水硫酸鎂 乾燥萃取液，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純 化（乙酸乙酯）。添加乙酸乙酯至所得粗產物中，濾出沉澱， 取濾液濃縮。添加乙腈至所得殘質中，過濾收集所得沉澱， 產生標題化合物（2.41 g)。 卞 NMR (300 MHz, CDCh) 5 2. 55 (3H，s), 4. 05 (3H，s), 4.26(2H，s)，7.05-7.25 (3H，m)，7.53(lH，s)，7.59- φ 7.66 (2Η, m), 7.83 (1Η, d, J = 7. 9 Hz) ° E) (6RS，8SR)-6-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}一8_ (3, 4-一氟笨基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-嗜唾-5-基） 苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶 於0〇C下，在含2-(3,4-二氟苯曱基）_5_[3一曱氧基_4— (2-曱基-1，3-曙唑-5-基）苯基]一1，3, 4_噚二唑（2. 41 g)之 DMF(45 mL)混合物中添加氫化鈉（60%，264 ) 物(。分鐘。添加第三腺氯御基 基矽烷（2.52 g)至反應混合物中，混合物於室溫下攪拌 323302 153 201213327 分鐘。添加飽和氣化銨水溶液至反應混合物中，並以乙酸 乙酯萃取混合物。經無水硫酸鎂乾燥萃取液，及減壓蒸發 溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷）。在^ 該純化產物之嶋（7·6 mL)齡財“魏化納⑽ mg)，混合物於100。(：下麟10小時。以乙酸乙醋/鹽水稀 釋反應混合物’並以乙酸乙醋萃取混合物。經無水硫酸鱗 乾燥萃取液，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純 化（乙酸乙酯）。在含純化產物之THF(46此）混合物中添加 二苯基膦基-聚苯乙烯（1.99 mm〇1/g，4 58 g)及水（46 mL)，混合物於8(TC下攪拌2小時。讓反應混合物冷卻至 室溫，濾出沉澱，減壓蒸發濾液。添加曱苯（46mL)至殘質 中，混合物於回流加熱下授拌i小時。反應混合物漠縮’ 及殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷），產生標題 化合物（415 mg)。 Η 臓（3GGMHz，CDC13) 3 G.〇4(3H，s)，〇·11 (3H，s)， φ 0.85 (9Η, s), 1.98-2.09 (1H, m), 2.32-2.43 (1H, m), 2.56 (3H, s), 4.01-4.20 (5H, m)，4.44 一 4.51 (in, m)，4. 59 (1H，dd’ J = 11. 1，5. 8 Hz)，7 0卜7. 25 (4H，m)， 7.44 (1H，d，J = 1.5 Hz)，7. 51 (iH，s)，7. 86 (1H，d， J = 8. 3 Hz)。 F) (6RS，8RS)-8-(3, 4-二氟苯基（羥基甲基）_3_[3一甲 氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）笨基]_5, 6, 7, 8一四氫 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-6-醇 於0C下，在含（6RS，8SR)-6~{[第三丁基（二甲基）石夕 154 323302 201213327 烷基]氧}-8_(3, 4一二氟苯基）_3_[3_曱氧基 唑基）苯基]-5,6,7,8—四氫三唑并 〇 16· 6 mg)，攪拌混合物l〇分鐘。添加多聚甲醛（Μ工 mg)至反應混合物中，混合物於室溫下攪拌丨小時。添加水 至反應混合物中，並以乙酸乙醋萃取混合物。經無^硫酸 鎂乾燥萃取液，及減壓蒸發溶劑。在含殘質之THF(i 9mL) •，合物中添加tbafumthf溶液，〇.756raL)，混合物於室 /皿下擾拌15分鐘。添加飽和A化鈉水溶液至反應混合物 中，並以乙酸乙酯萃取混合物。經無水硫酸鎂乾燥萃取液， 及減壓蒸發溶劑。殘質經乙酸乙酯洗滌，產生標題化合物 (154 mg)。 實例32 2 {8-(3,4-二氟苯基）-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基_ι 3-嗜嗤 -5_基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3_a]«比啶 參 -8-基}丙-2-醇 Α) (3,4-二氟苯基）乙酸乙酯 在含3,4-二氟乙酸乙酯（9.702)之乙醇（1〇〇11^)混合 物中添加硫酸（55 mg)，混合物於回流下加熱一夜。讓混合 物冷卻至室溫，及減壓蒸發溶劑。殘質溶於乙酸乙醋，以 飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌混合物，及經無水硫 酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑’產生標題化合物（u. 3 。 'H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.26 (3H, t, J = 7. 2 Hz), 3. 56 (2H, s), 4. 16 (2H, a, J = 7. 2 Hz), 6. 94-7. 〇2 (1H, 323302 155 201213327 m)，7· 04-7. 16 (2H，m)。 B) (3, 4-二氟苯基）丙二酸二乙酯 於室溫下’在含（3, 4-二氟苯基）乙酸乙酯（11.3 g)之 THF(50 mL)混合物中添加含氫化納（60%，4. 74 g)、破酸二 乙酯（34. 2 mL)及THF(250 mL)混合物，混合物於回流下加 熱2小時。添加飽和氯化銨水溶液至反應混合物中，並以 乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水 洗蘇萃取液’及經無水硫酸鈉乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘 質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷），產生標題化合 物（13.8 g)。 !H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.27 (6Η, t, J = 7. 1 Hz), 4.16-4.29 (4H, m), 4.55 (1H, s), 7.08-7.20 (2H, m), 7. 26-7. 35 (1H，m)。 C) (2-亂基乙基）（3,4-二氟苯基）丙二酸二乙酉旨 於氬氣及室溫下，添加乙醇鈉（2〇%乙醇溶液，丨.7 g) φ 至含（3,4_二氟苯基）丙二酸二乙酯（13.8 g)之第三丁醇 (50 mL)混合物中，混合物於4〇ΐ下攪拌3〇分鐘。添加丙 烯腈（3.34 mL)至室溫之反應混合物中，混合物於室溫下攪 拌一夜。添加飽和氣化銨水溶液至反應混合物中，以乙酸 乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌 萃取液，及經無水疏酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑，產生標題 化合物（15. 2 g)。 沱 NMR (300 MHz，CDCla) δ 1.27 (6H，t，j = 71 Hz)， 2.29-2.38 (2H, m), 2.53-2.65 (2H, m), 4.21-4.33 (4H, 323302 156 201213327 in), 7.00-7.09 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 9. 9, 8.2 Hz), 7. 21-7. 30 (1H，m)。 D) 3-(3, 4_一既苯基）-2-側氧基°底咬-3_竣酸乙酉旨 取含（2-亂基乙基）（3, 4-二氟苯基）丙二酸二乙酉旨 (15.2 g)、雷尼銘（Raney cobalt)(75 g)及氨（2M 乙醇溶 液，150 mL)之混合物於室溫及氫氣下攪拌3天。經寅式鹽 濾除不可溶物，取濾液減壓濃縮。以二異丙基醚洗滌殘質， 產生標題化合物（10.5 g)。 • MS(ESI + ) : [M+H]+ 284.3。 E) 3-(3, 4-二氟苯基）-2-硫代派咬-3-緩酸乙酯 於氬氣及室溫下，添加勞森試劑（Lawesson’ s reagent)(1.00 g)至含3-(3,4-二氟苯基）-2-侧氧基哌啶 -3-羧酸乙酯（1.00 g)之甲苯（2〇 mL)懸浮液中。反應混合 物於110°C下攪拌4小時，使其冷卻至室溫，及減壓蒸發 溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（NH，乙酸乙酯/己烧）， Φ 產生標題化合物（859 mg)。 'H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.29 (3Η, t, J = 7. 1 Hz), 1.45-1.62 (1H, m), 1.77-1.91 (1H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.63-2.75 (1H, m), 3.28-3.53 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.*1 Hz), 7.07-7.19 (2H, m), 7.23-7.32 (1H, in), 8. 57 (1H, brs)。 卩）8-(3,4-二氟笨基）-3-[3-曱氧基_4_(2_甲基_1,3_噚唑 -5-基）本基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2,4]三 坐并[4, 3-a] °比咬 -8-羧酸乙酯 157 323302 201213327 於室溫下，添加碘曱烷（0.536 mL)至含3_(3 4_二氟 苯基）-2-硫代㈣-3,酸乙§旨（859 mg)之乙腈（1()⑹混 合物中’反應混合物於5(Γ(：下勝—夜。減壓蒸發溶劑， 及於室溫下添加乙醇（1〇 mL)& 3_甲氧基_4一（2一甲基 -1’3-㈣+基）笨曱酿肼⑽mg)至殘質中。反應混合^ 於90°C下麟-夜’添加飽和碳酸氫納水溶液，並以乙酸 乙酯萃取混合物。_和鹽水祕萃取液，及經無水硫酸
納乾燥’及減縣發溶冑彳。殘該树管柱層析法純化 醇/乙酸乙醋），產生標題化合物（97〇 mg)。 、 MS(ESI+) : [Μ+ΗΓ 495.2 〇 G) 2-{8-(3’ 4-二氟笨基）_3_[3_ 曱氧基 _4_(2一甲夷 -1，3-曙唑-5-基）苯基；μ5, 6, 7, 8_ 四氫 a，2, 4]三 [4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2~醇 於氬氣下，添加溴化甲基鎂（1M THF溶液，10 mL)至 冰冷部下之含8-(3, 4-二氣苯基）_3_[3_f氧基_4_(2_甲基 一U—曙唾_5_基）苯基]'5,6,7,8_四氫[1，2,4]三啥并 [4’3-a>比咬-8-緩酸乙酯（1〇〇 mg)iTHF(i mL)混合物中。 反應混合物於冰冷卻下攪拌1小時，添加飽和氯化銨水溶 液，並以乙酸乙酯萃取混合物。經飽和碳酸氳鈉水溶液及 飽和鹽水洗膝萃取液’及經無水硫⑽乾燥，及減壓蒸發 溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（NH，乙酸乙酯/己烷）， 產生標題化合物（35.0 mg>。 H NMR (300 MHz, CDCh) β 1. 15 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.77-1.93 (1H，m)，2· 〇〇、2· 23 (2H，m)，2.55 (3H，s)， 323302 158 201213327 2.67-2.81 (1H，m)，3.92-4.18 (5H，m)，5.26 (1H， brs),7.03-7.18 (1H, m), 7.22-7.32 (2H, ra), 7.35-7.^ (1H，m), 7. 47-7. 53 (2H, m), 7. 82 (1H, d, J = 8. 0 Hz)。 實例34 。 8-(4-氟笨基）-3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-i，3一噚唑_5—基） 苯基]-8-甲基-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3_a]吡啶 在含8-(3-氯-4-氟苯基）-3-[3_甲氧基一 4_(2 一甲基 φ ―1，3_噚唑一5_基）苯基]—8-曱基-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三 唑并[4,3-a]吡啶（80.0 mg)之曱醇（1.8 mL)混合物中添加 氫氧化鈀（8· 0 mg)，於氫氣流下攪拌混合物5天。去除觸 媒，取濾液減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（甲醇/ 乙酸乙酯），產生標題化合物（26. 〇 mg)。 画R(300 MHz，CDC13) 5 1·9Ό(3Η，s)，1.93-2·10(3Η， m), 2.36-2.50 (1Η, m), 2.55 (3H, s), 3.94-4.09 (4H, m), 4. 09-4. 25 (1H, m), 6. 91-7. 06 (2H, m), 7 17-7 25 _ (2H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.45-7.53 (2H, m), 7.83 (1H, d，J = 8. 0 Hz)。 實例38 光學活性8-(3, 4-二氣苯基）-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基 -1，3-嗜0坐-5-基）苯基]甲基-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三 唑并[4, 3-a]吡啶 取8-(3, 4-二氯苯基）-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基 -1，3-曙峻-5-基）苯基]_8-甲基-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三 唑并[4, 3-a]吡啶之消旋物（I66呢）經由HPLC(管柱： 159 323302 201213327 CHIRALCEL 0D CA002(商品名稱），50 mm IDx500 mm L，製 造商 MICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.，移動相：己烷 /乙醇=700/300)分離，產生標題化合物（56 6mg)，其具有 較短之滯留時間。 'H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.76-1.93 (4Η, in), 1.99-2.12 (2H, m), 2.39-2.50 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.97-4.09 (4H, m), 4. 14-4.24 (1H, in), 7. 12 (1H, dd, J = 8. 5, 2.2 ^ Hz), 7.29-7.31 (1H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8. 2 Hz) 〇 實例39 光學活性8-(3, 4-二氯苯基）-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-8-甲基-5, 6, 7,8-四氫[1, 2, 4]三 唑并[4, 3-a]吡啶 取8-(3, 4-二氯苯基）-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基 1’ 3-%0坐-5-基）苯基]-8-曱基-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三 鲁 σ坐并[4, n比唆之消旋物（166呢）經由HPLC(管柱： CHIRALCEL OD CA002(商品名稱），50 mm IDx500 mm L，製 造商 DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.，移動相：己烷 /乙醇-700/300)分離’產生標題化合物（58.4mg)，其具有 較長之滯留時間。 !H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1. 78-1. 94 (4Η, m), 1.97-2.12 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J=13. 6, 5. 6 Hz), 2. 57(3H, s), 3.98-4.10 (4H, m), 4.14-4.24 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J - 8. 6, 2.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.35-7.42 323302 160 201213327 (2H’ "0，7.51 (2H，d，J = 2. 2 Hz)，7.84 (1H，d，J = 8·0 Hz)。 實例40 2 (8 (3’4~ 二氯笨基）_3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-Pf 唑 一5_基）苯基卜5, 6, 7, 8-四氩[1，2, 4]三唾并[4, 3-a] 口比咬 -8-基}乙醇
於冰冷卻下，在含8-(3,4-二氯苯基）-3-[3_曱氧基 -4-(2-甲基η，3_噚唑_5_基）苯基]_5, 6, 7, 8-四氫ti，2, 4] 二唑并[4’3~a]吡啶（2〇〇 mg)之DMF(5 mL)混合物中添加氫 化鈉（60%，31. 6 mg) ’於氮氣下攪拌混合物3〇分鐘。添加 (2->臭乙氧基）（第三丁基）二f基㈣⑴3"L)至反應混合 物中，混合物於室溫下攪拌丨小時。反應混合物加水稀釋， 並以乙酸乙酯萃取混合物。經飽和鹽水洗滌萃取液，及經 無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。在含殘質之THF(2mL) 混合物中添加TBAF(1MTHF溶液，439以L)，混合物於室溫 下攪拌2小時。反應混合物加水稀釋，並以乙酸乙酿萃取 混合物。經飽和鹽水洗滌萃取液，及經無水硫酸鎂乾燥， 及減1蒸發溶劑。殘質經鄉管柱層析法純化⑽，甲醇/ 乙酸乙酯），產生標題化合物（26. 9 mg)。 Ϊ- 94-2. 20 3. 53-3. 75 m), 5.58 1. 9 Hz), 7· 40 C1H, *Η NMR(300 MHz, CDCL·) ^ 1. 69-1. 84(1H, m),
(2H, m)，2.31-2.51 (3ff，m), 2.56 (3H, s) (2H, m), 3. 93-4. 10 (4H, .m)，4. 14-4. 27 (1H C1H, d, J = 8.5 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8. 5 7.19(1H, d, J = 1.4Hz), 7·27-7·32(1Η, m), 323302 161 201213327 d，J = 8.5 Hz), 7.48-7. 53 (2H，m)，7.84 (1H，d，J = 8· 0 Hz)。 實例41 卜{8-(3, 4-二氯苯基）~3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3一噚唑 -5-基）笨基]-5, 6, 7’ 8-四氫[i，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶 -8-基}甲胺 A) 4-甲基苯磺酸{8-(3, 4-二氯苯基）-3-[3-甲氧基一4-(2-^ 甲基3-嗜咬_5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唾并 [4, 3-8]°比咬-8-基}曱酯 於冰冷卻下，在含{8-(3,4-二氯苯基）-3-[3-甲氧基 -4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基]_5, 6, 7, 8_四氫 tl，2, 4] 三唑并[4, 3-a]吡啶-8-基}曱醇（178 mg)之吡啶（3 mL)混合 物中添加4-曱基苯橫醯氯，混合物於室溫下擾拌4小時。 再添加4-甲基苯續醯氯（84 mg)，混合物於室溫下攪拌2 小時，及於501：下攪拌一夜《添加水至反應混合物中，過 • 濾收集沉澱固體。固體經矽膠管柱層析法純化（甲醇/乙酸 乙酯），產生標題化合物（163 mg)。 MS(ESI+) : [Μ+ΗΓ 638_ 9。 Β) 1 {8-（3, 4-二氣苯基）一3-[3-甲氧基 _4-(2一 甲基 一1，3-噚唑-5-基）苯基]_5, 6, 7, 8_四氫[丨，2, 4]三唑并 [4,3-8]吡啶-8-基}甲胺 取含4-甲基苯磺酸{8_(3, 4一二氯苯基）_3_[3_甲氧基 -4-(2-曱基-1，3_噚唑_5_基）苯基]_5, 6, 7, 8_四氫2, 4] 三嗤并[4, 3-a]吡啶_8_基丨甲酯（15〇呢）及疊氮化鈉（45. 8 162 323302 201213327 mg)之DMS0(2mL)混合物於l〇(Tc下攪拌2天。添加水至反 應混合物中’過濾收集沉澱固體。取固體溶於THF(2 mL)/ 水（2 mL) ’添加二苯基膦基-聚苯乙烯（1.99 mmol/g，236 mg) ’混合物於60°C下攪拌一夜。反應混合物過濾，減壓 蒸發濾液中之溶劑。殘質自己烷/乙酸乙酯中再結晶，產生 標題化合物（55. 5 mg)。 !H NMR (300 MHz, CDCh) (5 1.77-1.91 (1H, in), 2.01-2.13 (1H, m), 2. 23(1H, td, J=13. 2, 2. 6 Hz), 2. 30-2. 40 (1H, ^ m), 2. 56 (3H, s), 3. 19 (1H, d, J = 13. 2 Hz), 3. 42 (1H, d, J = 13. 4 Hz), 3. 96-4. 08 (4H, m), 4. 12-4. 22 (1H, m), 7. 14 (1H, dd, J =8. 4, 2. 3 Hz), 7. 29 (1H, dd, J = 8. 2, 1.4 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.50 (2H, s), 7.83 (1H, d, J = 8. 0 Hz)。 實例42 N-({8-(3,4-二氣苯基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-噚 φ 唑基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比啶 -8-基}甲基）乙酿胺 於冰冷卻下’在含1-{8-(3,4-二氯苯基）-3-[3-甲氧 基-4-(2-甲基-1，3-曙唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-基}甲胺（76. 7 mg)及三乙 基胺（26. 2//L)之THF(1 mL)混合物中添加乙酸酐，混合物 於室溫下撥拌2小時。添加水至反應混合物中，過遽收集 沉殿固體。固體經石夕膠管柱層析法純化（甲醇/乙酸乙酯）， 產生標題化合物（59. 6 mg)。 163 323302 201213327
HNMR(300 MHz, CDCh) δ 1. 74-1. 86 (1H, m), 1.89 (3H, s), 1.97-2.12 (2H, m), 2.33-2.44 (1H, m), 2.56 (3H, s)’ 3·58 (1H, dd，J = 13 6，3 7 Hz)，3 94_4 1〇 (4H m)，4.16-4.27(1H，m)，4.32(1H dd，j = 13 6 8 4 Hz): 7. 03-7. 13 (2H，m)，7. 21 (ih，d，j = 2. 5 Hz)，7. 31 (1H， dd，J = 8.0’ 1.4 Hz)，7.40 (1H，d，J = 8.2 Hz)，7.52 (2H，s)，7.85 (1H，d，J = 8·〇 Hz)。 實例47 籲8-(3,4-二1苯曱基)-3_[3__甲氧基_4_(2_甲基_13_曙唾 -5-基）苯基]-5, 6, 7, 8_四氫[丨，2, 4]三唑并[4, 3_a] 〇比啶 -8-羧酸乙酯 A) 3-[3-甲氧基-4-(2-甲基' 3_噚唑_5_基）苯基] -5, 6’ 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3_a]吡啶_8_羧酸乙酯 取含2-侧氧基-3-派咬緩酸乙醋（34. 6 g)、三甲基氧 鐵四1爛酸鹽（95%，31.5 g)及乙腈⑽〇 mL)之混合物於室 • 溫下攪拌16小時。添加3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-噚唑-5-，）苯甲醯肼（50.0g)至室溫之反應混合物中，混合物於回 流下加熱24小時，使其冷卻至室溫及減壓濃縮。添加飽 和碳酸氫鈉水溶液至殘質中，經寅氏鹽濾除不可溶物，以 乙酸乙酯萃取濾液。以飽和鹽水洗滌萃取液，及經無水硫 酸鈉乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質自甲醇/乙酸乙酯中結 晶’產生標題化合物（29. 0 g)。 MS(ESI+) : [Μ+ΗΓ 383.3。 B) 8-(3,4-二氟本曱基）-3-[3-曱氧基~4-(2-曱基-1 3-口琴 323302 164 201213327 〇坐_5_基）笨基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比啶 -8-叛酸乙酯 添加3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基] -5’ 6, 7, 8-四氫[丨，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯 (3. 00 g)至於冰冷卻下之含氫化鈉（6叭，34〇呢）之DMF(5 mL)懸浮液中。反應混合物於冰冷卻下攪拌30分鐘，於冰 冷卻下添加3, 4-二氟苯曱基溴（1. 53 g)，於冰冷卻下攪拌 混合物1小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和氯化 敍水溶液及飽和鹽水洗滌混合物，及經無水硫酸鈉乾燥， 及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（曱醇/乙酸 乙酉旨）’產生標題化合物（3.47g)。 實例48 1-{8-(3, 4-二氟苯节基）-3-[3-曱氧基_4_(2_曱基μ，3_噚 唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶 _8-基}乙酮 添加溴化甲基鎂（12% THF溶液，13 mL)至於冰冷卻下 之含8-(3, 4-二氟苯f基）-3-[3-甲氧基_4一（2-甲基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]_5, 6, 了，8_四氫[丨，2, 4]三唑并 [4,31]吡啶-8-羧酸乙酯（1.60幻之了卯（16此）混合物 中。反應混合物於冰冷卻下攪拌丨小時，及於冰冷卻下添 加漠化甲基鎂（12% THF.溶液，13 mL)。反應混合物於冰冷 卻下攪拌H、時，添加飽和氯化錢水溶液及水’以乙酸乙 酯萃取混合物。以飽和鹽水洗料取液，及經無水硫酸納 乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經碎膠管柱層析法純化（nh， 323302 165 201213327 乙酸乙酯/己烷）’及進一步自乙酸乙酯/己烷中再結晶，產 生標題化合物（121 mg)。 實例49 2-{8-(3, 4-二氟苯甲基）-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-噚 〇坐5基）本基]-5，6，7,8-四氮[1，2,4]三°坐并[4，3-3]'1比唆 -8-基}丙-2-醇 添加溴化曱基鎂（12% THF溶液，13 mL)至於冰冷卻下 之含8-(3, 4-二氟苯曱基）-3-[3_曱氧基-4-(2-甲基 • -1，3-曙《坐-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4,3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（ι·6〇 g)之THF(16 mL)混合物 中。反應混合物於冰冷卻下攪拌丨小時，及於冰冷卻下添 加溴化曱基鎂（12% THF溶液，13 mL)。反應混合物於冰冷 卻下攪拌1小時，添加飽和氣化銨水溶液及水，以乙酸乙 酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，及經無水硫酸鈉 乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（NH， φ 乙酸乙酯/己烷）’產生標題化合物（740 mg)。 實例50 光學活性2-{8-(3,4-二氟苯甲基）_3一[3-曱氧基_4_(2_曱 基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a] °比咬-8-基丨丙-2-醇 取2-{8-(3, 4-二氟苯甲基）_3_[3_甲氧基_4_(2_甲基 _1，3-曙《坐-5-基）苯基]_5, 6, 7, 8_四氫[Γ，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-基丨丙-2-醇之消旋物（72〇 mg)經由 HPLC(f 柱· CHIRALCELAD(商品名稱），5〇_ 祕⑼ _L， 323302 166 201213327 移動相：己烧/2-丙醇，/6〇〇)分離，產生標題化合物⑽ mg)，其具有較短之滯留時間。 實例51 光學活性2-{8_(3,4'二絲曱基甲氧基-4-(2-甲 基-U-曙唾-5-基）笨基]_5,6,7,8—四氮三嗤并 [4, 3-a]〇比咬_8-基}•丙—2-醇 取2_{8-(3,4—二敗苯甲基)~3-[3-f氧基-4-(2-甲基 _1，3今圭-5-基）苯基]—5,6?上四氣[124]三嗤并 [4, 3 a]吡啶-8-基}丙_2一醇之消旋物⑺〇呢)經由 (管柱：圓ALCELAD(商品名稱广㈤賴腸⑽随^ 移動相：己烷/2-丙醇=40〇/_)分離，產生標題化合物 (345 mg)，其具有較長之滯留時間。 實例52 {8 (3,4 一氟笨甲基)_3-[3-甲氧基_4_(2一曱基_i，3_噚唑 一5-基）苯基]-5,6,7,8-四氮[1，2,4]三0垒并[4,3_小比咬 ^ -8-基}甲醇 添加含8-(3,4-二氟苯甲基）_3一[3_曱氧基_4_(2_甲基 1’ 3 1½唑-5-基）苯基]_5, 6, 7, 8_四氫[丨，2, 4]三唑并 [4’3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（18〇 mg)之THF(2 mL)混合物至 於冰冷卻下之含氫化鋰鋁（53·7 mg)之THF(2 mL)懸浮液 中。反應混合物於冰冷卻下攪拌1〇分鐘，於冰冷卻下添加 硫酸鈉十水合物（5〇〇 mg)。濾出反應混合物，及減壓蒸發 /合劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（NH，乙酸乙酯/己烷）， 產生標題化合物（121 mg)。 323302 167 201213327 實例53 乙酸{8-(3, 4-二氟笨曱基）-3-[3_曱氧基—4 (2一甲基 -1，3_噚唑_5_基）苯基]_5, 6, 7, 8_四氫[丨，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-基}曱酯 添加觸媒量4-二曱基胺基吡啶至於冰冷卻下之含 {8-(3, 4-二氟苯甲基）-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基—1，3一曙唑 -5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吼啶 -8-基}甲醇（80. 〇 mg)、乙酸酐（l9.4yL)、三乙基胺（28 6 //L)及THF(1 mL)混合物中。反應混合物於室溫授拌1小 時，及以乙酸乙酯稀釋，混合物經水與飽和鹽水洗條，及 經無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑，及殘質經矽膠管柱層 析法純化（曱醇/乙酸乙酯），產生標題化合物（72.5 實例54 8-（3,4-二氟苯甲基）一8_(甲氧基甲基）_3_[3_甲氧基一4_ (2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8_四氫π，2, 4]三 °坐并[4, 3-a]Dfc^ 添加{8-(3, 4-二氟苯甲基）-3—[3_甲氧基_4_(2_甲基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]_5, 6, 7, 8—四氫2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-基}甲醇（1〇〇 mg)至於冰冷卻下之含氫化 鈉（6(U，9.4 mg)之DMF(1 mL)懸浮液中，擾拌混合物3〇 为鐘。於冰冷卻下添加碘甲烷（14. 7以〇至反應混合物中。 反應混合物於冰冷卻下攪拌1小時，及以乙酸乙酯稀釋， 以水與飽和鹽水洗滌混合物，及經無水硫酸鈉乾燥。減壓 蒸發溶劑，及殘質經矽膠管柱層析法純化（甲醇/乙酸乙 323302 168 201213327 酉旨）’產生標題化合物（80. 〇 mg)。 實例55 8-(3, 4-二氟苯曱基）-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑 -5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]°比啶 -8-緩醯胺 取含8-(3, 4-二氟笨曱基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1，3-nf 唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3—a]吡啶-8-羧酸乙酯（1〇〇 mg)、甲醯胺（78. 5/zL)、甲 • 醇納（28%甲醇溶液，200 /zL)及DMF(1 mL)混合物於70Ϊ下 攪拌30分鐘’及冷卻至室溫。添加飽和氣化銨水溶液。過 濾收集沉澱，以水及IPE洗滌，及減壓乾燥，產生標題化 合物（80. 4 mg)。 實例56 1-{8-(3,4-二氟苯曱基）-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-曙 唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶 _8-基}乙醇 添加含1-{8-(3,4-二氟苯曱基）-3-[3_甲氧基_4_(2_ 曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1, 2, 4]三唑并 [4,3-&]吡啶-8-基}乙酮（85.〇呢）之1'肝（1此）懸浮液至 於冰冷卻下之含氫化鋰鋁（13. 5 mg)之THF(1 mL)懸浮液 中。反應混合物於冰冷卻下攪拌1〇分鐘，及於冰冷卻下添 加硫酸鈉十水合物（140 mg);反應混合物於室溫下攪拌二 小時及過濾，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純 化（NU，乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物（61.4瓜幻/。 323302 169 201213327 實例59 8-(3, 4-一氟苯曱基）_3_[3一甲氧基_4_(2_曱基一^ 3一噚唑 +基）苯基]-N-(2, 2, 2-三氣乙基）_5, 6, 7, 8_四獻 tl，2, 4] 三嗤并[4, 3-a]吡啶-8-羧醯胺 於室溫下，在含8-(3,4-二氟苯甲基）_3_[3_曱氧基一4_ (2-甲基-1，3-噚唑-5-基)苯基]一5, 6, 7, 8_四氫"，2, 4]三 唑并[4,3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（2〇〇 mg)之THF(1 mL)/甲醇 (1 mL)混合物中添加in氫氧化鈉水溶液（0.39 mL)，混合 物於室溫下攪拌3小時。減壓蒸發反應混合物中之溶劑。 於0(：下’在含殘質、三乙基胺（〇〇6611^)及2,2,2-三氟 乙基胺（0. 037 mL)之DMF(2 mL)混合物中添加HATU (179 mg) ’混合物於〇°c下攪拌1小時。以乙酸乙酯稀釋反應混 合物’混合物經飽和鹽水洗滌及經無水硫酸鎂乾燥，及減 壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己 烷），及進一步自乙酸乙酯/曱醇中再結晶，產生標題化合 物（69.0 mg)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) <5 1.65-1. 86 (2H，m)，1.94-2.06 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.68-2.79 (1H, m), 3.30 (1H, d, J = 13. 5 Hz), 3.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3. 71-3. 92 (2H, m), 3.99-4.13 (5H, m), 6.78-6.86 (1H, m), 6.86-6.96 (1H, m), 6.97-7.09 (1H, m), 7. 22 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7. 47 (1H, s), 7. 52 (1H, s), 7. 84 (1H, d, J = 8. 0Hz), 8. 27 (1H, t, J = 6. 3 Hz) 〇 實例60 170 323302 201213327 8-(3’ 4-二氟苯甲基）一3一[3_甲氧基_4_(2_曱基3_噚唑 -5-基）苯基]-N-曱基—N一（2, 2, 2一三氟乙基）_5, 6, 7, 8_四氫 [1，2, 4]三唾并[4, 3-a]吡啶-8_羧醯胺 於〇°C下’在含8-(3,4~二氟苯甲基甲氧基_4_ (2-曱基-1,3-噚唑-5-基）苯基]_n_(2 2 2_三氟乙基） -5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3_a]吡啶_8_羧醯胺（2〇〇 mg)之MF(2 mL)混合物中添加氩化鈉（6〇%，7. 8 mg)，混 合物於室溫下攪拌1小時。添加碘曱烷〇12 mL)至〇£>c •之反應混合物中，混合物於室溫下攪拌3小時。以乙酸乙 酯稀釋反應混合物，混合物經飽和鹽水洗務及經無水硫酸 鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙 酸乙醋/己烧），及進一步自乙酸乙g旨/曱醇中再結晶，產生 標題化合物（25. 3 mg)。 H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1. 63-1. 76 (1Η, m), 1 79-i 94 (1H，m)，1.98-2.11 (1H，m)，2.43-2.61 (4H，m)，2.92 ^ (3H, s), 3. 58-3. 73 (2H, m), 3. 84-4. 02 (2H, m), 4. 03- 4.09 (4H, m), 4.32-4.51 (1H, m), 6.82-7.09 (3H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7. 84 (1H, d, J = 8. 0 Hz)。 實例70 2-{8-(4-氯-3-氟苯氧基）-3-[3-曱氧基_4一（2-曱基 -1，3-Π亏°坐-5-基）笨基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三嗤并 [4, 3-a]e比咬_8-基}丙-2-醇 A) 8-(4-氣-3-氟笨氧基）-3-[3-甲氧基_4一（2一曱基 323302 171 201213327 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]D比淀-8-敌酸乙酯 取含8-亂-3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3-曙〇坐-5-基） 苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡咬-8-羧酸 乙酉曰（200 mg)、乱盼（73. 8 mg)、碳酸卸（199 mg) 及DMF(2 mL)之混合物於i〇(Tc下攪拌30分鐘，及冷卻至 室溫。添加乙酸乙醋及水至反應混合物中，並以乙酸乙醋 萃取混合物。以水與飽和鹽水洗務萃取液，及經無水硫酸 β 鎂乾燥’及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙 酸乙酯/己烷）’產生標題化合物（127 mg)。 MS(ESI + ) : [Μ+ΗΓ 527. 3。 B) 2-{8-(4-氯-3-氟苯氧基）-3-[3-甲氧基-4-(2-曱基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 於氬氣下，添加溴化曱基鎂（1M THF溶液，1.9 mL)至 • 於冰冷卻下之含8-(4-氯-3-氟笨氧基）-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三 嗤并[4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（200 mg)之THF(2 mL)懸浮 液中。於冰冷卻下攪拌反應混合物2小時，添加飽和氯化 銨水溶液’以乙酸乙酯萃取混合物。以水與飽和鹽水洗滌 萃取液，及經無水硫酸鈉乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經 石夕膠管柱層析法純化（NH，乙酸乙酯/己烷），產生標題化合 物（129 mg)。 ^ NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.28 (3Η, s), 1.59 (3H, s), 172 323302 201213327 2.02-2.18 (3H, m), 2.38-2.49 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.91-4.07 (4H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.84 (1H, brs), 6. 52-6.66 (2H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8. 1, 1.5 Hz), 7.47 (lH,d, J = 1.5 Hz), 7.51 (1H, s)，7. 84 (1H, d, J =： 8. 1 Hz)。 實例71 8-[(2-溴-5-氟笨曱基）氧]-3_[3_曱氧基_4_(2_曱基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-N-曱基-N-(2, 2, 2-三氟乙基） • -5’ 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧醯胺 A) 8-[(2-溴-5-氟苯曱基）氧]_3_[3_曱氧基-4-(2-甲基 -1，3-鸣唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯 在含3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1,3-噚唑-5-基）苯基] -5, 6, 7, 8-四虱[1，2, 4]三哇并[4, 3-a] 咬-8-竣酸乙醋 (1000 mg)之DMF(8 mL)混合物中添加氫化鈉（6〇%，ι15 φ mg)，混合物於室溫及空氣中攪拌1小時。添加氫化鈉 (60°/。’ 115 mg)及 1-溴-2-(溴甲基）-4-氟苯（1〇51 mg)，混 合物於室溫下搜拌1小時。添加飽和氯化銨水溶液至反應 混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。依序以飽和碳酸氫納 水溶液及鹽水洗滌萃取液，及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓 蒸發溶劑。殘質經石夕膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烧）， 產生標題化合物（920 mg)。
]H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.32 (3Η, t, J = 7. 2 Hz), 2.02-2.64 (7H, m), 3.98-4.47 (7H, m), 4.78 (1H, d, J 323302 173 201213327 =13·0 HZ)，6.83 (1H，td， (2H’ m)’ 7.39-7. 61 (3H，m)，
=13. 0 Hz), 5.09 (1H, d, J J= 8. 3，3. 0 Hz), 7. 13-7. 35 7. 84 (1H，d，J = 7. 9 fjz)。 B) 8-[(2-溴-5-氟苯 ―1，3-曙唾-5—基）苯基]1(2, 2, L三氟甲乙t—4—(2一甲基 氳[1，2, 4]三唾并[4, 34比唆|緩_ 〇~5’6’7’8—四 3ΓΛ5=方式’抑^
-3-[3-甲軋基-4-(2-甲基3_噚唑_5_ -5, 6, 7, 8-四氫[丨，2, 4]三唾并[4, 3_a]__8^酸乙 ^ 到標題化合物。 !H NMR (300 MHz, CDCh) δ 2. 18-2. 43 (3Η, m), 2.53-2 66 (4Η, m), 3.78-3.97 (1H, m), 3.99-4.27 (6H, m), 4.58- 4. 70 (2H, m), 7. 01 (1H，td，J = 8· 2，2. 5 Hz)，7. 22-7. 33 (2H, m), 7.36-7.46 (2H, m), 7.46-7.54 (1H, m), 7.82-7.89 (1H, m), 8.42 (1H, t, J = 6.4 Hz) 〇 C) 8-[(2-溴-5-氟苯曱基）氧]_3_[3_曱氧基_4_(2_甲基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]_N_曱基_N_(2, 2, 2一三氟乙基） -5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧醯胺 依實例60之相同方式，由8_[(2-溴-5-氟苯曱基）氧] _3_[3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-N-(2, 2, 2-三氟乙基）-5, 6, 7, 8-四氩[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] °比咬-8-缓醢胺得到標題化合物。 'H NMR (300 MHz, CDCh) <5 2. 09-2. 67 (7H, m), 3.40(3H, br s), 3.67-4.53 (7H, m), 4.77 (2H, s), 6.88 (1H, d, 174 323302
S 201213327 J = 3. 0 Hz), 7. 20-7. 33 (2H, m), 7. 38-7. 59 (3H, m), 7. 85 (1H，d, J = 7. 9 Hz) 〇 實例73 8-(4-氣苯基）-3-[3-甲氧基-4-(3一曱基-111-1，2,4-三唑 -1-基）苯基]-8-甲基-5, 6, 7, 8_四氫 fl，2, 4]三唑并[4, 3-a] 吼咬 A) (4-漠-2-氟笨基）肼 於-20°C下’在含4-溴-2-氟苯胺（5.0 g)之濃縮鹽酸 (25 raL)混合物中添加含亞硝酸鈉（19 之水（2. 5 mL)混 合物’混合物於0°C下攪拌30分鐘。滴加反應混合物至-20 °C之含氣化錫（19 g)之濃縮鹽酸（25 mL)混合物中，混合物 於室溫下攪拌1小時。過濾收集沉澱，及以乙醚洗滌。以 10%碳酸鉀水溶液中和所得固體，及添加乙酸乙酯。過濾去 除不可溶物，以乙酸乙酯萃取濾液，以飽和鹽水洗滌萃取 液，及經無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，產生標題化合 鲁 物（3. 4 g)。 'H NMR (300 MHz, CDCh) δ 3.56 (2Η, br, s), 5.41 (1H, br, s), 7.02 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 10. 9，2. 3 Hz), 7. 16-7.23 (1H, m)。 B) 1-(4-溴-2-氟苯基）-3-甲基2, 4-三嗤 在含（4-溴-2-氟苯基）肼（3. 4 之曱醇（25 mL)混合物 中添加硫代乙亞胺酸曱酯氫碘酸鹽（3. 6 g)，混合物於室溫 下攪拌40分鐘。減壓蒸發溶劑。在含所得殘質之甲苯（2〇 mL) 混合物中添加原甲酸甲酯（15 mL)及吡啶（15 mL),混合物 323302 175 201213327 於100°C下攪拌9小時。讓反應混合物冷卻至室溫，及以 飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取混合物。萃取 液經飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥有機層，及減壓蒸 發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷），產 生標題化合物（3. 7 g)。 WNMROOOMHz，CDC13) (5 2.50(3H，s)，7.40-7. 51 (2H， m)，7. 68-7.85 (1H，m)，8.52 (1H，d，J = 3.0 Hz)。 C) 3-氟-4-(3-曱基-1H-1，2, 4-三唑-1-基）苯甲腈 於氣氣及室溫下，在含1 _(4-臭-2-氟苯基）-3-甲基 -1H-1，2, 4-三唑（1. 02 g)、碳酸鉀（0. 55 g)及六氰基鐵（II) 酸卸三水合物（0.68 g)之DMF(4 mL)/乙醇（0.20 mL)混合 物中添加乙酸鈀（45 mg)，混合物於120°C下攪拌2小時。 讓反應混合物冷卻至室溫，及以水及飽和鹽水稀釋，以乙 酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，有機層經無 水硫酸鎮乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經梦膠管柱層析法 ^ 純化（乙酸乙酯/己烧），產生標題化合物（0. 51 g)。 沱丽R(300 MHz，CDC13) <5 2·53(3Η，s)，7. 59-7. 64 (2H， m), 8.15 (1H, dd, J = 8. 1 Hz, 8.1 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2. 7 Hz)。 D) 3-曱氧基-4-(3-曱基-1H-1，2, 4-三唑-1-基）苯甲腈 於室溫下，在含3_氟-4_(3-曱基-111-1，.2，4_三〇坐_1_ 基）苯曱腈（0.51 g)之DMF(10 mL)混合物中添加曱醇鈉（5M 甲醇溶液，1.51 mL)，混合物於50°C下攪拌2小時。反應 混合物加至冰水中，過濾收集沉澱固體，及以水洗條，產 176 323302 201213327 生標題化合物（0.34 g)。 沱 NMR (300 MHz，CDC10 J 2.51 (3H，s)，4.03 (3H，s)， 7. 33 (1H, m), 7. 42 (1H, dd, J = 1. 5 Hz, 8. 4 Hz), 8. 02 (1H，d, J = 8. 7 Hz), 8.82 (1H，s)。 E) 3-甲氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-l-基）苯甲酸 於室溫下’在3-甲氧基-4-(3-甲基-lH-i，2, 4-三0坐-1_ 基）本甲腈（0.34 g)中添加6N鹽酸（3 mL)，混合物於120 C下擾摔一夜。讓反應混合物冷卻至室溫過遽收集沉殿 固體’及以水洗滌，產生標題化合物（〇. 34 g)。 H NMR (300 MHz, DMSO~de) <5 2. 36 (3H, s) 3 97 (3Η s), 7. 66-7. 72 (2Η, m), 7. 81 (1H, d, J = 8. 1 Hz), 8. 95 (1H，s)。 F) 2-{[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1, 2, 4-三唑-i-基）苯基] 羰基}肼羧酸第三丁基酯 於0°C下，在含3-曱氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑 -1-基）苯甲酸（0.15 g)、肼羧酸第三丁基酯（op g)及三 乙基胺（0.18 mL)之DMF(2 mL)混合物中添加HATU(0.49 g) ’混合物於0°C下攪拌1小時。以乙酸乙酯稀釋反應混 合物，以飽和鹽水洗條混合物及經無水硫酸鎂乾燥，及減 壓蒸發溶劑。殘質經石夕膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己 烷），產生標題化合物（0. 36 g)。 NMR (300 MHz，CDC13) 5 1. 53 (9H，s)，2. 50 (3H，s)， 3.99 (3H, s), 6.71 (1H, br), 7.45 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 8. 1 Hz), 7. 60 (1H, s), 7. 99 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 8. 34 177 323302 201213327 (1H，br)，8· 80 (1H，s)。 G) 3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2, 4-三唑-1-基）笨甲醯肼 二鹽酸鹽 於室溫下，在含2-{[3-曱氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,扣 三嗤-1-基）苯基]羰基丨肼羧酸第三丁基酯（〇. 22 g)之甲醇 (2 mL)混合物中添加鹽酸（4M乙酸乙酯溶液，1 mL)，混合 物於室溫下攪拌4小時。過濾收集沉澱固體，及以乙酸乙 酯洗滌’產生標題化合物（〇.丨5 。 籲!H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2.37 (3Η, s), 4.01 (3Η, s), 4. 15 (4H, br), 7. 68 (1H, dd, J = 1. 8 Hz, 8. 7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.87 (1H, d, J - 8. 1 Hz), 9.00 (1H，s)，11.95 (1H, s)。 H) 8-(4-氣苯基）-3-[3-甲氧基-4~(3-曱基-1H-1，2,4-三 唑-1-基）苯基]-8-曱基_5, 6, 7, 8-四氩[1，2, 4]三。坐并 [4, 3-a]°比咬 φ 依實例3步驟Η至I之相同方式，由5—氯-2-(4-氯笨 基）-2-曱基戊酸及3-曱氧基-4-(3-甲基-1H-1，2, 4-三唑 -1-基）笨甲醯肼二鹽酸鹽得到標題化合物。 】〇MR (300 MHz, CDCh) 5 1.78-1. 94 (4H，1.97-2.10 (2H, m), 2.41-2.55 (4H, m), 3.97-4.08 (4H, m), 4.1^ 4.21 (1H, m), 7.16-7.22 (2H, ra), 7.30-7.35 (2H, m), 7. 65 (1H，d，J = 1. 4 Hz), 7. 95 (1H, d，J = 8. 2 Hz)。 實例74 8-(4-氣笨基）-3-[3-甲氧基-4一（4_甲基_1珏_味唾-1__基）笨 323302 178 201213327 基]-8-曱基-5, 6, 7, 8-四氫[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶 A) 4-(曱醯基胺基）-3-曱氧基笨甲酸甲酯 於室溫下，在甲酸（75 mL)中滴加乙酸酐（50 mL) ’現 合物於室溫下攪拌40分鐘。滴加含4-胺基-3-曱氧基苯甲 酸曱酯（25 g)之THF(100 inL)混合物至反應混合物中，混 合物於室溫下攪拌1小時。添加冰水（7〇〇 mL)至反應混合 物中，過濾收集沉澱固體。固體經水（4〇〇 mL)洗滌，產生 標題化合物（25. 8 g)。 鲁!H NMR (300 MHz, CDCh) δ 3.93 (3Η, s), 3.97 (3Η, s), 7. 58 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7. 70 (1H，dd, J = 1.5 Hz， 8. 4 Hz), 7. 97 (1H，brs)，8. 46 (1H，d，J = 8. 4 Hz), 8. 52 (1H，d，J = 0. 9 Hz)。 B) 4-[甲醯基（2-側氧基丙基）胺基卜3_甲氧基苯甲酸甲酯 於室溫下，在含4-(曱醯基胺基）_3_曱氧基笨曱酸曱 酯（25. 8 g)、碳酸鉋（80. 4g)及碘化鉀（2· 〇4 g)之 DMF(115 φ mL)混合物中滴加氯丙酮（19· 6 mL)，混合物於室溫下攪拌 3小時。添加碳酸鉋（40.2 g)及氣丙酮（9 8 mL)至反應混 合物中，混合物於室溫下攪拌2小時。添加冰水及乙酸乙 醋至反應混合物中，及分離有機層。在水層中添加乙酸乙 酯’及分離有機層。合併有機層，以飽和鹽水洗滌，及經 無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析 法純化（乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物（32 6 g)。 •H NMR (300 MHz, CDCh) ^2.13-2.32 (3H, ffl), 3.84-4.05 (6H, m), 4.49 (2H, s), 7.21-7.44 (1H, m), 7.56-7.78 323302 179 201213327 (2H, m), 8.33 (lH,s)〇 C) 3-甲氡基-4__(4_曱基_1H一咪唑一卜基）苯曱酸曱酯 取含4-[甲醯基（2一側氧基丙基）胺基]-3-甲氧基苯甲 酸曱醋（32. 6 g)及乙酸銨（47. 5 g)之乙酸（65. 6 mL)混合物 於140°C下攪拌1小時。反應完成後，於冰冷卻下添加乙 酸乙S旨及飽和碳酸氫鈉水溶液，及分離有機層。在水層中 添加乙酸乙酯，及分離有機層。合併有機層，以飽和鹽水 洗務’及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽 • 膠管柱層析法純化（甲醇/乙酸乙酯/己烷），產生標題化合 物（16. 0 g)。 !H NMR (300 MHz, CDCh) 5 2. 32 (3H, s), 3.95-3.96 (6H, m), 6.99 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 7.71-7.74 (2H，m), 7. 80 (1H, s)。 D) 3-曱氧基-4-(4-甲基味唾基）苯曱酸 取含3-甲氧基-4-(4-甲基-iH_咪唑_；[_基）苯甲酸甲酯 • (16. 0 g)之2N氫氧化鈉水溶液（65 mL)及甲醇（1〇〇 mL)之 混合物於室溫下攪拌1小時，以6N鹽酸酸化混合物（邱=3 至4)。添加水至反應混合物中，過濾收集沉澱。取固體經 乙酸乙酯及水洗滌，產生標題化合物（8. 〇7 g)。在濾液中 添加飽和鹽水，以乙酸乙酯/2_丙醇萃取混合物。合併有機 層，以飽和鹽水洗滌，及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發 溶劑。以乙酸乙酯洗滌殘質，產生標題化合物（41() g)e MS(ESI+) : [M+H]+ 233.卜 E) 2-{[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H_咪唑一卜基）苯基]羰基} 323302 180 201213327 肼羧酸第三丁基酯 於室溫下’在含3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 苯甲酸（12.1 g)及肼羧酸第三丁基酯（76i g)之MF(1〇〇 mL)混合物中添加二乙基磷醯基氰化物（8. 55 mL)。於室溫 下擾拌30分鐘後’添加三乙基胺（21· 6 mL) ’攪拌混合物 一仪。添加水至反應混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。 以水與飽和鹽水洗滌萃取液，及經無水硫酸鎂乾燥’及減 $ 壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己 烷），產生標題化合物（8. 〇〇 g)。 WMRQOOMHz，CDC13) (5 1.52(9H，s)，2.28(3H，s)， 3.83 (3H, s), 6.80 (1H, br. s. ), 6.90 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, s), 7.72 (1H, s), 9.09 (1H, br. s.) F) 3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-i-基）苯甲醯肼二鹽酸 鹽 # 在含2_{[3—甲氧基-4-(4-甲基-1Η-咪唑-1-基）苯基] 羰基丨肼羧酸第三丁基酯（8.00 g)之乙酸乙酯（5〇 mL)混合 物中添加鹽酸（4M乙酸乙酯溶液，1〇〇 mL)，混合物於室溫 攪拌一夜。添加乙酸乙酯至反應混合物中，過濾收集沉澱。 取固體自曱醇/乙酸乙酯中再結晶，產生標題化合物（5 94 g) 0 MS(ESI+)，實測值：247.2。 G) 8-(4-氯苯基）-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基一iH-咪唑-1-基） 苯基]-8-曱基-5, 6, 7,8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶 323302 181 201213327 依實例3步驟Η至I之相同方式，由5-氣-2-(4-氯苯 基）-2-甲基戊酸及3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯 甲醯肼二鹽酸鹽得到標題化合物。 MS(ESI + ) : [Μ+ΗΓ 434. 2。 實例75 2-{8-(3, 4-二氟苯基）-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑 -卜基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比啶 -8-基丨丙-2-醇 ® A) 3-曱氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯曱醯肼 於室溫下’在含3-曱氧基-4-(4-曱基-1Η_ι^β坐_1_基） 苯甲酸（5 g)之THF(60 mL)懸浮液中添加Ν，Ν’-羰基二咪唑 (6.98 g)，混合物於室溫下攪拌1小時。反應混合物冷卻 至-10°(：，添加肼單水合物（10.441111〇，混合物於室溫下攪 拌2小時。減壓蒸發溶劑，及添加水。過濾收集沉澱固體， 產生標題化合物（0. 70 g)。 φ MS(ESI + ) : [Μ+ΗΓ 247. 3。 B) 3-(3, 4-二氟苯基）-2-(曱基硫基）-3, 4, 5, 6-四氫吼啶 -3-羧酸乙酯 添加碘曱烷（0.520 mL)至室溫下之含3-(3,4-二氟苯 基）-2-硫代旅咬-3-叛酸乙酯（500 mg)之乙腈（5 mL)混合物 中，混合物於50°C下攪拌3小時。以乙酸乙酯稀釋反應混 合物，混合物經飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌及經 無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，產生標題化合物（530 mg)。 182 323302 201213327 MS(ESI + ) : [M+H]+ 314.卜 C) 8-(3,4-二 IL 苯基）-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基- ΐΗ-ρ米吵 -1-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唾并[4, 3-a] η比咬 -8-羧酸乙酯 添加3-甲氧基-4-（4-甲基-1Η-味嗤-1-基）苯曱酿肼 (236 mg)至室溫下之含3-(3,4-二氟苯基）-2-(曱基硫基） -3, 4, 5, 6-四氫吡啶-3-羧酸乙酯（300 mg)之乙醇（3 mL)混 合物中，混合物於90°C下攪拌2天。以乙酸乙酿稀釋反應 混合物’以水與飽和鹽水洗條混合物’及經無水硫酸納乾 餘’及減壓蒸發》谷劑。殘質經石夕膠管柱層析法純化（NH，乙 酸乙醋/己烧）’產生標題化合物（217 mg)。 MS(ESI+) : [Μ+ΗΓ 494. 2。 0)2-{8-(3,4-一氟苯基）-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基_1||-哺 唑-1-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3_a]吡啶 -8-基}丙-2-醇 ’ 依實例32步驟G之相同方式，由8_(3, 4__二氟笨基）_3_ [3-甲氧基-4-(4-曱基-1H，嗤_卜基）苯基卜5, 6, 了，8_四 氫[1，2,4]三嗤并[4,3-a]㈣+魏㈣得到標題化合 物。 實例80 _8_基}丙-2-醇 2-{8-(3, 4-二氣苯甲基）_3♦甲氧基_4_(4_甲基普味 唾+基）苯基]-5, 6, 7, 四氫„，2, 4]三嗤并[4, 3土_啦唆 A) 3-(3,4-二 氟苯甲基)-2-側氧基哌啶_3,酸乙酯 323302 183 201213327 於氮氣及0°C下，在含2-侧氧基旅咬_3_叛酸乙醋（2 〇 g)之DMF(20 mL)混合物中添加氫化鈉（6〇%，〇 47幻，混 合物於0C下攪拌30分鐘。添加4_(溴甲基χ，、二氟苯 (1. 50 mL)至反應混合物中，及於室溫下攪拌混合物一夜。 以乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液稀釋反應混合物，以飽和 鹽水洗滌混合物及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。 殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷），產生標題化 合物（2.82 g)。 春1H NMR (300 MHz，CDC10 5 1.30 (3H，t，J = 7.1 Hz), 1.54-1.66 (1H, m), 1.69-1.92 (2H, m), 2.11 (1H, dd, J = 11. 4, 3. 7 Hz), 2. 99 (1H, d, J = 13. 7 Hz), 3. 03-3. 11 (1H, m)，3. 21—3. 32 (1H, m), 3. 55 (1H, d, J = 13· 5 Hz), 4. 1 卜4. 34 (2H, m)，6. 12 (1H, brs)，6. 88-7. 18 (3H, m)。 B) 3-(3, 4-二氟苯甲基）-2-硫代〇辰唆_3_缓酸乙酯 於至溫下，在含3-(3,4-二氟苯曱基）-2-侧氧基。底咬 • -3-羧酸乙酯（2.8 g)之曱苯（50 ml)混合物中添加勞森試劑 (2.67 g)，混合物於10(rc下攪拌一夜。以乙酸乙酯及飽 和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌混合 物及經無水硫酸鎖乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經石夕膠管 柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物（264 g)。 4 麵（300 MHz，CDC13) 6 1.31 (3H，t，J = 7. 1 Hz)， 1.46~1. 57 (1H, m), 1. 77-1. 90 (1H, m), 1. 90-2. 12 (2H m), 2.92-3.05 (1H, m), 3.27-3.39 (2H, m), 3.89 (1H, 323302 184 201213327 d, J = 14.0 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7. 1 Hz), 6.99-7.14 (2H, m), 7. 24-7.34 (1H，m), 8.43 (1H, brs)。 C) 2-{8-(3,4-二氟苯甲基）_3_[3一甲氧基-4-(4-f 基-1H-咪唾-1-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比 咬-8-基}丙-2-醇 依實例75步驟B至D之相同方式，由3_甲氧基_4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯甲醯肼及3_(3, 4-二氟苯甲基）-2-硫代哌啶-3-羧酸乙酯得到標題化合物。 鲁!H NMR (300 MHz, CDCh) (5 1.09 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.59-1.74 (1H, in), 1. 80-2.08 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.84(1H, d, J = 13. 2 Hz), 3. 43-3. 55 (1H, m), 3.65-3.79 (1H, m), 3.90-3.98 (4H, in), 5.09 (1H, brs), 6.53-6.70 (2H, m), 6.79-7.00 (2H,m), 7.05 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 7. 34 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7. 46 (1H，s)，7· 74 (1H, s)。 實例81 • 2-{8-氟-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-噂唑-5-基）苯基] -5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三嗤并[4, 3-a]0比唆_8-基丨丙-2-醇 A) 8-氟-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1,3-嚀唑-5-基）苯基] -5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙醋 於氬氣下’添加3-[3-曱氧基-4-(2-甲基_1，3-喂11坐_5_· 基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡咬j-緩 酸乙酯（200 mg)至於冰冷卻下之含氫化鈉（60%，23 mg)之 DMF(2 raL)懸浮液中。反應混合物於冰冷卻下擾拌分鐘， 於冰冷卻下添加N-氟-N，-氯曱基三伸乙基二胺雙（四氣, 323302 185 201213327 酸鹽）（371 mg)，於冰冷卻下攪拌混合物3〇分鐘。反應混 合物倒至飽和氯化録水溶液中，以乙酸乙酯萃取混合物。 以飽和鹽水洗條萃取液’及經無水硫酸鈉乾燥 ，及減壓蒸 發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（甲醇/乙酸乙酯），產 生標題化合物（127 mg)。 MS(ESI+) : [M+H]+ 401.3。 B) 2-{8-敦-3-[3-甲氧基-4-(2-曱基一1，3-噚《生-5-基）苯 基]-5’ 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三啥并[4, 3-a]吼咬-8-基}丙 -2-醇 依實例49之相同方式，由8_氟_3_[3_甲氧基_4_(2_ 曱基-1，3-嗜嗤-5-基）苯基]_5,6,7,8_四氫[uj]三嗤并 [4, 3-&>比啶-8-叛酸乙酯得到標題化合物。 實例82 8-氯-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基3_噚唑_5_基）苯基] -5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3_a]吡啶_8_羧酸乙酯 於氬氣下’添加3-[3-曱氧基一4_(2一曱基_1，3-曙吐-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫U，2, 4]三嗤并[4, 3_a>比咬_8, 酸乙醋（l.GG g)至於冰冷卻下之含氫化納⑽，115呢) 之DMF(1G mL)懸浮液中。於冰冷卻下擾拌反應混合物2〇 分鐘，於冰冷卻下添加1氯_醯亞胺⑽㈣，於冰冷 部下麟混合物20分鐘。以乙酸乙醋稀釋反應混合物，混 合物倒至飽㈣化銨切財，μ紅料取混合物。 以飽和鹽水絲萃取液，及經無水硫酸鈉乾躁，及減壓基 發溶劑。殘質經石夕膠管柱層析法純化（曱醇/乙酸乙醋），產 323302 186 201213327 生標題化合物（750 mg)。 實例86 8-[5-(3, 4-二氣苯基）-1，3, 4-卩琴二β坐-2-基]-3-[3-曱氧基 -4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-8-曱基-5, 6, 7, 8-四氯 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]°比啶 A) 3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）笨基]一8_曱 基-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三π坐并[4, 3-a]e比η定-8-緩酸乙酉旨 於0°C下，在含3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1,3-曙唑-5— 基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唾并[4, 3-a]π比咬-g-幾^ 酸乙酯（5. 0 g)之DMF(50 mL)混合物中添加氫化鈉（6〇%， 576 mg)及於0°C下授拌混合物30分鐘。添加蛾甲烧（978 yL)，於0°C下攪拌混合物30分鐘。添加水至反應混合物 中，以乙酸乙酯萃取混合物。以水洗滌萃取液，及經無水 硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純 化（NH，乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物（3. 4〇 。 • MS(ESI + ) : [Μ+ΗΓ 397. 1。 B) 3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）笨基]甲 基-5, 6, 7, 8-四虱[1，2,4]三°坐并[4, 3-a]n比咬-8-繞酸 取含3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-Pf唑-5-基）苯基] -8-甲基-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶一8一羧 酸乙酯（1.5 g)、1N氫氧化鈉水溶液（7. 57mL)及THF(8mL) 之混合物於室溫下授拌16小時。以1N鹽酸酸化反應混合 物，有機層經減壓蒸發。混合物於室溫下搜掉3〇分鐘，過 濾收集所得固體，產生標題化合物（丨.36 g)。 323302 187 201213327 *Η NMR (300 MHz, CDCla) δ 1.84(3H, s), 1. 88-2. 01 (ih, m), 2.01-2.28 (2H, m), 2.47-2.62 (4H, m), 4.02 (3H, s), 4. 04-4. 16 (2H，m)，7. 23 (1H，dd，J = 8. 1，1· 5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.50 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8. 0 Hz)。 C) 8-[5-(3,4-一 氣笨基）-1，3, 4-曙二0坐-2-基]-3-[3-甲 氧基-4-(2-甲基-1，3-嗜嗤-5-基）苯基]-8-甲基-5, 6, 7 8- 四氫[1，2,4]三唑并[4,3-&]°比啶 • 取含3-[3-甲氧基~4-(2-甲基-1，3-曙嗤-5-基）苯基] -8-曱基-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-鲮 酸（100 mg)、3, 4-二氣苯曱醯肼鹽酸鹽（79 mg)及三乙基胺 (114y L)之DMF(1. 5 mL)混合物於室溫下攪拌4小時。添 加水至反應混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。以鹽水洗 滌萃取液’及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質 溶於乙腈（1.5 mL) ’添加三氯乙腈（ii4#L)及三笨基膦 φ (286 mg)，混合物於7(TC下攪拌2小時。減壓蒸發溶劑， 及殘質經矽膠管柱層析法純化（NH，乙酸乙酯/己烷），產生 標題化合物（38. 8 mg)。 *H NMR (300 MHz, CDCh) δ 2. 11 (3Η, s), 2. 13-2. 27 (2Η, m), 2.29-2.44 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.80-2.93 (1H, m), 4.03 (3H, s),. 4. 06-4. 16 (1H, m), 4. 19-4. 30 (1H, m), 7. 22-7. 29 (1H, m), 7. 45 (1H, d, J = 1. 5 Hz), 7. 50 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7. 9 Hz)，7. 89-7. 95 (1H，m)，8. 16 (1H, d, J = 2. 3 Hz)。 188 323302 201213327 實例91 7_(3, 4-二氣苯基）-3-[3-甲氧基-4-(3-甲基-iH—i，2, 4_三 唑-1-基）苯基]-7-甲基-4, 5, 6, 7-四氫[1，2, 3]三唑并 [1，5-a]°比啶 A) 卜（4-溴-2-甲氧基苯基）-3-甲基-1H-1，2, 4-三峻 依實例73步驟A及B之相同方式，由4-演-2-甲氧基 苯胺得到標題化合物。 H NMR (300 MHz, CDCL·) δ 2. 47 (3Η, s), 3. 93 (3H, s), ® 7. 19-7. 22 (2H, m), 7. 64 (1H, d, J = 8. 1 Hz), 8. 59 (1H, brs)。 B) 6-[3-甲氧基-4-(3-曱基-1H-1, 2, 4-三唾-i-基）苯基] 己-5-快-1-醇 取含1-(4-溴-2-甲氧基笨基）-3-曱基-my，2, 4_三唑 (3.00 g)、5-己炔-1-醇（2.45 mL)、二氣雙（三苯基膦）鈀 (11)(786 mg)、碘化亞銅（1)(213 mg)及三乙基胺（110 mL) 春之混合物於70°C下攪拌Η小時，使其冷卻至室溫，及以 乙酸乙酯稀釋，混合物經寅氏鹽過濾。減壓蒸發溶劑，及 殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷），產生標題化 合物（2. 80 g)。 MS(ESH) ： [M+H]+ 286.3. C) 6-[3-曱氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基] 己-5-块趁 添加迪斯-馬丁試劑（Dess-Martin reagent)(4. 99 g) 至於冰冷卻下之含6-[3-曱氧基-4-(3-甲基-1H-1，2, 4-三 189 323302 201213327 唑-1-基）苯基]己-5-炔-1-醇（2.80 g)之乙腈（30 mL)混合 物中，混合物於室溫下攪拌1小時。添加飽和碳酸氫鈉水 溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取混合物。 萃取液經飽和鹽水洗滌，及經無水硫酸鈉乾燥，及減壓蒸 發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷），產 生標題化合物（2. 11 g)。 MS(ESI + ) : [M+H]+ 284.3。 D) 1_(3, 4- 一 氣苯基）-6-[3_ 甲氧基 _4-(3-甲基-ijj~ _ 1，2, 4-三0坐-1-基）笨基]己-5-炔-1-醇 滴加3, 4-二氣苯基鎂化溴（0.5 M THF溶液，13此） 至-78°C之含6-[3-曱氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基]己-5-炔酸（900 mg)之THF(32 mL)混合物中，於 冰冷卻下攪拌混合物1小時及於室溫下攪拌14小時。於 冰冷卻下添加3,4-二氯苯基鎂化溴（0·5MTHF溶液，l3mL) 至反應混合物中’於冰冷卻下攪拌混合物1小時。添加飽 和氟化知水溶液，以乙酸乙醋卒取混合物。萃取液經飽和 碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗蘇’及經無水硫酸鈉乾燥， 及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/ 己烷），產生標題化合物（349 mg)。 MS(ESI + ) : [Μ+ΗΓ 430. ；1。 E) 1-(3, 4-二氯苯基）-6-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H- 1，2, 4-二唾-1-基）苯基]己-5-块 添加迪斯-馬丁試劑（248 mg)至於冰冷卻下含ι_(3, 4-二氣苯基）-6-[3-甲氧基-4-(3-曱基-1H-1，2, 4-三唑-1-基） 323302 190 201213327 苯基]己-5-炔-卜醇（210 mg)、乙腈（2. }此）及dms〇(2〇〇 #L)混合物中，混合物於室溫下攪拌1小時。添加飽和碳 酸氫鋼水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙醋萃取 混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，及經無水硫酸納乾燥， 及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/ 己烷），產生標題化合物（198 mg)。 MS(ESI + ) : [Μ+ΗΓ 428. 2。 F) 2-(3, 4-二氯苯基）-7-[3-甲氧基-4-(3-甲基—1H_ • 1，2, 4-三唾-1-基）苯基]庚-6-炔-2-醇 添加漠化曱基鎮（12% THF溶液，550 //L)至於冰冷卻 下之含1-(3, 4-二氣苯基）-6-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2, 4-三唾-1-基）苯基]己-5-炔-1-酮（198 mg)之 THF(5 mL) 混合物中，混合物於室溫下攪拌30分鐘。於冰冷卻下添加 溴化甲基鎭（12% THF溶液，550 /zL)至反應混合物中，於 冰冷卻下攪拌混合物15分鐘。添加飽和氣化銨水溶液，以 φ 乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水 洗滌萃取液’及經無水硫酸鈉乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘 質經矽膠管柱層析法純化（NH，乙酸乙酯/己烷），產生標題 化合物（177 mg)。 MS(ESI + ) : [M+H]+ 444.2。 G) 7-(3, 4-二氯苯基）-3-[3-甲氧基-4-(3-曱基-1H-I 2, 4一三嗤-1-基）苯基]-7-甲基-4, 5, 6, 7-四氫[1，2, 3]三 0坐并[1，5-a>比咬 添加三氟化硼-乙醚錯合物（75. 3 a L)至於冰冷卻下之 191 323302 201213327 含 2-（3, 4-二氯苯基）-7-[3-甲氧基-4_(3-甲基-1H-1, 2, 4- 三唑-1-基）苯基]庚-6-炔-2-醇（88.0 mg)、三曱基矽烷基 疊氮化物（105eL)及曱苯（4 mL)混合物中，混合物於室溫 下攪拌30分鐘，於70°C下攪拌15分鐘及於110°C下攪拌 .6小時’及使其冷卻至室溫。以乙酸乙酯稀釋反應混合物， 以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌混合物，及經無水 硫酸納乾燥’及減壓蒸發溶劑。殘質經石夕膠管柱層析法純 化（乙酸乙S旨/己烧），產生標題化合物（15. 7 mg)。 籲實例92 2-{8-(3, 4-二氟苯氧基）-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-噚 唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-8>比啶 _8-基}丙-2-醇 八）8-(3,4-二氟苯氧基）-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-噚 唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]°比啶 - 8-羧酸乙酯 • 於室溫下’在含3, 4-二氟酚（〇. 16 g)及碳酸鉀（〇. 50 g) 之DMF(5 mL)混合物中添加8-氣-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4,3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（〇. 50 g)，混合物於i〇〇°c下攪 拌30分鐘。讓反應混合物冷卻至室溫，及以乙酸乙酯及飽 和氯化銨水溶液稀釋。以飽和鹽水洗滌混合物，及經無水 硫酸鎮乾燥’及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純 化（乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物（〇. 27 g)。 Ή NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.31 (3Η, t, J = 7. 1 Hz), 192 323302 201213327 2.16-2.29 (1H, m), 2.34-2.52 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J = 11.1, 5.6 Hz), 4.03 (3H, s), 4.06-4.19 (1H, m)，4.25-4.46 (3H, m), 6.89-7.14 (3H, in), 7· 26-7. 29 (1H，m), 7. 48 (1H, d, J = 1. i Hz), 7. 51 (1H, s)，7. 84 (1H，d, J = 8. 0 Hz)。 B) 2-{8-(3, 4-二氟苯氧基）-3-[3-曱氡基-4-(2-甲基 _1，3-曙β生-5-基）本泰]-5,6，7, 8-四氣[1，2,4]三β坐并 [4, 3-a]°比咬_8-基}丙-2-醇 ^ 於氮氣與0°C下，在含8-(3,4-二氟苯氧基）-3-[3-甲 氧基-4-(2-甲基-1，3-Pf唑-5-基）苯基]_5, 6, 7, 8-四氫 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（〇. 27 g)之THF(3 ml)混合物中添加溴化曱基鎮（1M THF溶液，2. 62 ml)，混 合物於0°C下攪拌2小時及於室溫下攪拌4小時。以乙酸 乙酯及飽和氯化銨水溶液稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗 滌混合物及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經 % 石夕膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷），及進一步自乙酸乙 酉曰/己烧中再結晶，產生標題化合物（0. 15 g)。 !H NMR (300 MHz, CDCh) 5 1.29 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.03-2.17 (3H, m), 2.37-2.49 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.94-4.09 (4H, m), 4.21-4.31 (1H, m), 4.86 (1H, brs), 6.52-6.60 (in, m), 6. 67 (1H, ddd, J = n.6, 6.9, 2.9
Hz)，6.83-6.96 (1H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 7. 48 (1H, d，J = 1· 1 Hz), 7. 53 (1H, s)，7. 85 (1H，d, J = 8. 0 Hz)。 實例99 193 323302 201213327 2-{3-[3-甲氧基—4-(2-曱基〜u一曙唑_5_基）苯基]_8一 (3, 4, 5-二 a苯氧基）-5, 6, 7, 8、四氫D，2, 4]三唾并[4, 3-a] 吡啶-8-基}丙~2-醇 A) 3-[3-曱氧基-4-(2-甲基、1>3_噚唑_5_基）苯基]_8一 (3, 4, 5-三 I苯氧基）-5, 6, 7, 8、四氫[I 2, 4]三嗤并[4, 3—a] 0比咬-8-緩酸乙酯 於至溫下，在含3’4, 5~三氟酚（0· 19 g)及碳酸鉀（〇. 50 g)之DMF(5 mL)混合物中添加8'氣_3 [3曱氧基一4 (2一甲 基-1，3-曙》坐-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4,3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（〇.5〇 g)，混合物於100〇c下攪 拌30分鐘。讓反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯及飽和 氯化銨水溶液稀釋，以飽和鹽水洗滌混合物及經無水硫酸 鎂乾燥’及減壓蒸發溶劑。殘質經石夕膠管柱層析法純化（乙 酸乙酯/己烧），產生標題化合物（0. 28 g)。 *H NMR (300 MHz, CDCh) 5 1.31 (3H, t, J = 7. 1 Hz), φ 2.17-2.31 (1H, in), 2.34-2.52 (2H, ra), 2.57 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J = 11,0, 5.5 Hz), 4.04 (3H, s), 4.07-4. 19 (1H, m), 4. 26-4. 44 (3H, m), 6. 96 (2H, dd, J = 9. 1, 6.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.52 (1H, s), 7.85 (1H，d, J = 8. 0 Hz)。 B) 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]ΙΟ, 4, 5-三氟苯氧基 ）-5, 6, 7, 8-四氫 [1， 2, 4] 三嗤并 [4, 3-a] 0比咬_8*~基}丙-2-醇 於氮氣及0°C下，在含3 - [3-甲氧基-4-(2-甲基 194 323302 201213327 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-5,6,7,8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（0. 28 g)之 THF(5 ml)混合物中添加溴化甲基鎂（1M THF溶液，2.61 ml)，混合物於室溫下攪拌4小時。以乙酸乙酯及飽和氯化 銨水溶液稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌混合物及經無 水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法 純化（乙酸乙醋/己烧），及進一步自乙酸乙醋/己烧中再結 晶’產生標題化合物（0. 16 g) β 籲!H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.29 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.99-2.24 (3H, m), 2. 38-2.49 (1H, m), 2.58 (3H, s), 3.97-4.09 (4H, m), 4.26-4.36 (1H, in), 4.90 (1H, brs), 6.49 (2H, dd, J = 9. 1, 6.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7. 47 (1H, d, J = 1. 4 Hz), 7. 53 (1H, s), 7. 86 (1H, d, J = 8. 0 Hz)。 實例103 φ 2-{3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基]一8〜 [3-(三氟曱基）苯氧基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 A) 3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）笨基]_8一 [3-(三氟甲基）苯氧基]-5, 6, 7, 8-四氳[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯 添加8-氣-3-[3-曱氧基-4-（2-甲基-1，3-曙唾-5-基） 苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] °比咬-8-竣酸 乙酯（1.0 g)至9(TC之含3-(三氟甲基）酚（408 mg)、碳酸 195 323302 201213327 鉀（995 mg)及DMF(10 mL)混合物中，攪拌混合物30分鐘。 添加飽和碳酸氳鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽 和鹽水洗滌萃取液，及經無水硫酸鈉乾燥，及減壓蒸發溶 劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷），產生標 題化合物（663 mg)。 MS(ESI+) : [Μ+ΗΓ 543. 4。 B) 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1, 3-噚唑-5-基）苯基]-8-[3-(二氟甲基）本氧基]-5，6，7，8-四氫[l，2,4]5ff坐并 鲁[4, 3-a>比咬-8-基}丙-2-醇 於冰冷卻下添加溴化f基鎂（丨M THF溶液，5.81 mL) 至含3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-8-[3-(三氟甲基）苯氧基]_5, 6, 7, 8_四氫[I 2, 4]三唑并 [4,3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（630 mg)之THF(7 mL)混合物中， 搜拌混合物1小時。添加飽和氣化銨水溶液，以乙酸乙酯 萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取 φ 液，及經無水硫酸鈉乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠 官柱層析法純化（NH，乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物 (270 mg)。 *H NMR (300 MHz, CDCh) ^ i.3l (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.01-2.21 (3H, m), 2.46 (1H, dd, J=10.4, 3. 6Hz), 2.56 (3H，s), 3. 91-4. 02 (1H, m)，4. 〇3 (3H, s)，4. 18-4. 30 (1H， m), 4.88 (1H, brs), 6.68 (1H, s), 7. 14-7. 32 (4H, m), 7.41 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.52 (1H, s), 7.85 (1H, d, ^ J = 7. 9 Hz)。 196 323302 201213327 實例104 2-{3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-卩等。坐-5-基）苯基]_g_ [4-（三氟曱基）苯氧基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唾并 [4, 3-a]B比咬-8-基丨丙-2-醇 A) 3-[3-曱氧基-4-(2-甲基_1，3-曙唾-5-基）苯基]一8_ [4-(三氟甲基）苯氧基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三哇并 [4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯 添加8-氯-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基） ® 苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三β坐并[4, 3-a]σ比咬-8-緩酸 乙醋（1.0 g)至90 °C之含4-（三氟甲基）紛（408 mg)、碳酸 鉀（995 mg)及DMF(10 ml)混合物中，攪拌混合物30分鐘。 添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽 和鹽水洗滌萃取液，及經無水硫酸鈉乾燥，及減壓蒸發溶 劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烧），產生標 題化合物（520 mg)。 φ MS(ESI + ) : [Μ+ΗΓ 543. 4。 B) 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-噚唑-5-基）苯基]-8- [4-(三氟甲基）苯氧基]_5, 6, 7, 8—四氫[：1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]n比咬_8-基}丙-2-醇 添加溴化甲基鎂（1M THF溶液，4. 75 ml)至於冰冷卻 下含3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-8-[4-（二氟甲基）笨氧基]一5, 6, 7, 8一四氫[1，2, 4]三0坐并 [4, 3-a]吼啶-8-羧酸乙酯（515 mg)之THF(7 mL)混合物中， 授拌混合物1小時。添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯 197 323302 201213327 萃取混合物。以飽和碳酸氫納水溶液及飽和鹽水洗務萃取 液’及經無水硫酸鈉乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠 管柱層析法純化（NH，乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物 (250 mg) 〇 沱丽R(300 MHz，CDCIa) ά 1.31 (3H，s)，1.61 (3H，s)， 2.01-2.21 (3Η, m), 2.40-2.53 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.90-4.04 (1H, ra),4.05 (3H, s), 4.16-4.31 (1H, in), 4.77 (1H, brs), 6.86 (2H, d, J=8. 3Hz), 7.22-7.28 (1H, in), 7. 39 (2H, d, J - 8. 7Hz), 7. 49 (1H, d, J=1.5Hz), 7.52 (1H, s), 7. 85 (1H, d, J = 7.9 Hz)。 實例108 8-[ (3, 4- 一氟苯曱基）氧]-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基 -1，3-ί% 〇坐-5-基）苯基]-N-曱基-N-(2, 2, 2-三氟乙基） -5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三嗤并[4, 3-a]e比咬-8-叛醯胺 A) 8-[(3, 4-二氟苯甲基）氧]-3-[3-甲氧基一4-(2-曱基 φ —丨，3_噚唑_5—基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯 在含3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基] -5, 6, 7, 8-四氫[1，2’4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯 (1000 mg)之MF(15 mL)混合物中添加氫化鈉（6〇%，ία mg)，混合物於室溫及空氣中攪拌丨小時。添加氫化鈉 (60%，115 rag)及 4-(溴曱基）-l，2-二氟苯（812 mg)，混合 物於室溫下攪拌1小時。添加飽和氣化銨水溶液至反應混 合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液 323302 198 201213327 及鹽水洗滌萃取液，及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶 劑。殘質經矽膠管枉層析法純化（乙酸乙酯/己烷），產生標 題化合物（1000 mg)。 MS(ESI + ) : [Μ+ΗΓ 525.2。 B) 8-[(3, 4_二氟苯曱基）氧]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1，3-噚唑-5_基）苯基]-N-(2, 2, 2-三氟乙基）_5, 6, 7, 8-四 氫[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧醯胺 在含8-[(3, 4-二氟苯曱基）氧]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲 參基-1，3-曙唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氳[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（400 mg)之 THF-甲醇（1/1，8 mL) 混合物中滴加2N氫氧化鈉水溶液（4 mL)。混合物於室溫下 撥拌2小時’及使用1N鹽酸中和，及減壓蒸發溶劑。殘質 溶於DMF(8 mL)，添加N，N-二異丙基乙基胺（1.32 mL)、 2, 2，2 -二乱乙知鹽酸鹽（309 mg)、1-經基苯并三η坐單水合 物（113 mg)及Ν-乙基-Ν’ -(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺 • 鹽酸鹽（219 mg)。於室溫下攪拌一夜後，添加飽和碳酸氫 鈉水溶液至反應混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。經無 水硫酸鈉乾燥萃取液，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱 層析法純化（NH，乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物（43〇 mg)。 MS(ESI+) : [M+H]+ 578.2。 C) 8-[(3’4-二氟苯曱基）氧]_3一[3_曱氧基_4_(2_曱基 -1’ 3-噚唑一5一基）苯基]_N_甲基_N_(2, 2, 2三氟乙基） -5; 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧醯胺 199 323302 201213327 於室溫下，在含8-[(3,4-二氟苯甲基）氧]-3-[3-曱氧 基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-N-(2, 2, 2_三氟乙基) -5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧醯胺（200 mg)之DMF(5 mL)混合物中添加碳酸鉋（169 mg)及碘甲烷 (0. 026 mL)。於室溫下攪拌2小時後，反應混合物倒至水 中，以乙酸乙酯/THF(2/1)萃取混合物。以鹽水洗滌萃取 液，及經無水硫酸鈉乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠 管柱層析法純化（NH，乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物（75 • mg)。 !H NMR (300 MHz, CDCh) δ 2.13-2.41 (2Η, m), 2.40-2.60 (5Η, m), 3. 31(3H, br s), 3. 86-4. 45 (7H, m), 4.62-4.78 (2H, m), 7.00-7.31 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.51 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.3 Hz) ° 實例109 2-{8-(4-氯-3-氟苯氧基）-3-[3_甲氧基_4_(4_曱基_1H一咪 鲁唑-1-基）苯基]-5’6,7,8-四氫[1，2,4]三嗤并[4»比啶 -8-基}丙-2-醇 A) 3-[3-甲氧基-4-(4-甲基秦味唑+基）苯基] -5’ 6, 7, 8:四氩[1，2, 4]三峻并[4, 3_aR咬_8一賴乙醋 於室脈下，在含2-側氧基派嘴__3_敌酸乙醋（186幻 之乙腈（20 mL)混合物中添加三曱基氧錄四氣喊鹽（i 6i g)，混合物於室溫下勝2小時。添加3_曱氧基_4_(4_甲 基-iHK-Ι-基）苯甲醯肼（2.23 g)至室溫之反應混合物 中，混合物於回流下加熱2小時。讓反應混合物冷卻至室 323302 200 201213327 溫，以乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，以飽和鹽水 洗滌混合物，及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。過 濾收集殘質，以乙酸乙酯洗滌，產生標題化合物（1. 32 g)。 'H NMR (300 MHz, CDCh) (5 1.34 (3H, t, J = 7. 1 Hz), 1.99-2.13 (1H, m), 2.17-2.29 (2H, in), 2.30-2.43 (4H, m), 3.94 (3H, s), 3.99-4.11 (1H, m), 4.13-4.34 (4H, m), 6.98 (1H, s), 7.22-7.26 (1H, m), 7.35-7.39 (1H, m), 7. 54 (1H, d, J = 1. 4 Hz), 7. 77 (1H, d, J = 1. 1 Hz) ° ® B) 8-氣_3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基] -5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]°比啶-8-羧酸乙酯 於氬氣及0°C下’在含3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比 咬_8-叛酸乙S旨（1.32 g)之DMF(11 mL)混合物中添加氫化 鈉（60%，0. 14 g)，混合物於室溫下攪拌30分鐘。添加N-氯琥珀醯亞胺（0.46 g)至0°C之反應混合物中，混合物於 室溫下擾抖· 3 0分知。以乙酸乙S旨及飽和碳酸氣納水溶液稀 釋反應混合物，以徵和鹽水洗務混合物及經無水硫酸鎮乾 燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙 酯/己烧）’及進一步自乙酸乙酯/己燒中再結晶，產生標題 化合物（0. 15 g)。 !H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.40 (3H, t, J = 7. 1 Hz), 2.20-2.30 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.38-2.62 (2H, m), 2.73-2.86 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.04-4.16 (1H, m), 4.27 (1H, dt, J = 12.3, 4.4 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7. 〇 323302 201 201213327
Hz), 6. 99 (1H, s), 7. 24 (1H, d, J = 1. 6 Hz), 7. 39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.77 (1H, s) ° 〇2-{8-(4-氯-3-敗苯氧基）-3_[3_曱氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唾-1-基）笨基]-5, 6, 7, 8-四氫[1,2,4]三〇坐并 [4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 依實例92步驟A及B之相同方式，由4-氯-3-氟紛及 8-氯-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- °米°坐-1-基）苯基] 春 _5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三0坐并[4, 3-a]〇比咬-8-繞酸乙醋得 到標題化合物。 !H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.31 (3Η, s), 1.61 (3H, brs), 2.04-2.18 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.41-2.51 (1H, m), 3.94-4.06 (4H, in), 4.21-4.30 (1H, m), 4.77 (1H, brs), 6. 56-6. 65 (2H, m), 6. 99 (1H, s), 7. 13 (1H, t, J = 8. 8 Hz), 7. 19-7. 24 (1H, m),7.40(lH, d, J = 8. 0 Hz), 7.56 (1H，d，J = 1.4 Hz), 7· 78 (1H, s)。 實例110 光學活性2-{8-(4-氣-3-氟苯氧基）-3-[3-曱氧基-4-（2-曱 基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-8]°比咬_8-基}丙-2-醇 取2-{8-(4-氣-3-氟苯氧基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1，3-曙唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氩[1，2, 4]三唑并 [4,3-a]°比啶_8-基}丙-2_醇之消旋物（1〇8 mg)經由HPLC (管柱：CHIRALCEL AD(商品名稱），50 ram IDx500 mm L j 202 323302 201213327 移動相：己炫/2-丙醇=6〇〇/侧）分離，產生標題化合物⑸ mg) ’其具有較長之滯留時間。 H NMR (300 MHz, CDCl3) ^ ι. 38 (3H, s), 1. 65-1. 85 (4H, m), 2.09-2.22 (1H, m), 2.31-2.51 (2H, m), 2.55 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.10-4.21 (2H, ra), 6.50-6.56 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 10>2> 2 5 Hz)j 7 n_7 18 (1H> m), 7. 29 (1H, dd, J = 8. 1, 1.5 Hz), 7< 44 (1H, s), 7. 52 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8. 1 Hz) 〇 •實例111 光學活性2-{8-(4-氯-3—氟苯氧基）_3普甲氧基_4_(2一甲 基-1，3-卩亏唾-5-基）苯基]_5, 6, 7, 8_四氮[ι 2, 4]三嗤并 [4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 取2-{8-（4-氯-3-版苯氧基）_3_[3甲氧基_4_(2_甲基 -1，3-曙唾-5-基）笨基]—5, 6, 7, 8—四氫[丨，2, 4]三唑并 [4:3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇之消旋物（1〇8 mg)經由HpLC 鲁（官柱.CHIRALCEL AD(商品名稱），5。觀IDx_賴L， 移動相·己烧/2-丙醇=600/400)分離，產生標題化合物⑸ mg) ’其具有較短之滯留時間。 H NMR (300 MHz, CDCh) d 1.35 (3H，s)，1.66 (3H，s)， 1.73-1.91 (1H, m), 2.08-2.20 (1H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.56 (3H, s), 4.01-4.25 (5H, m), 6.51-6.57 (1H, m)’ 6·61 (1H，dd’ J = 10·3, 2. 6 Hz), 7. 09-7. 17 (1H, m)，7. 28 (1H，dd，J = 8. 3，1. 6 Hz)，7. 47 (1H，s)，7. 51 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8. 3 Hz)» 323302 203 201213327 實例116 3-{8-(3, 4-二氟苯氧基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基—i, 3__嗜 唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3_a]吡= -8-基}戍_3-醇 A) 8-（3,4-二氟苯氧基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基—1>3〜鸣 唑-5-基）苯基]-5’ 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶 -8-羧酸乙酯 取含8-氣-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-l，3_噚唑_5—基） 春苯基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三4并[4,3-啦唆_8-^酸 乙酯（2000 mg)、3, 4-二氟酚（655 mg)、碳酸鉀（1989 mg) 及DMF(10 mL)之混合物於90°C下攪拌30分鐘，讓混合物 冷卻至室溫。添加乙酸乙酯及水至反應混合物中，以乙酸 乙酯萃取混合物。以水與飽和鹽水洗滌萃取液，及經無水 硫酸鈉乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純 化（乙酸乙醋/己院）’產生標題化合物（1240 mg)。 φ MS(ESI + ) : [Μ+ΗΓ 511.4。 B) 3-{8-(3’ 4-二氟苯氧基）-3-[3_曱氧基-4-(2-甲基 -1，3-卩等唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-8]°比啶-8-基}戊-3-醇 於氬氣下，添加溴化乙基鎂（1M THF溶液，11.8 mL) 至於冰冷卻下之含8-(3,4-二氟苯氧基）-3-[3-甲氧基Μα-甲基-1， 3-噚嗤-5-基） 苯基]-5, 6, 7, 8-四氫 [1， 2, 4] 三 唑并[4,3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（12〇〇 mg)之THF(12 mL)懸 浮液中。反應混合物於冰冷卻下攪拌丨小時，添加飽和氣 323302 204 201213327 化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取混合物。以水與飽和鹽水洗 滌萃取液，及經無水硫酸鈉乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質 經矽膠管柱層析法純化（NH，甲醇/乙酸乙酯），產生標題化 合物（230 mg)。 NMR (300 MHz, CDC13)占 0.87 (3H，t，J = 7.4 Hz) 1. 14 (3H，t，J = 7· 6 Hz)，1.23-1. 44 (1H，m)，1.58-1.81 (1H，m)，1.86-2.32 (5H，m)，2.37-2.50 (1H，m)，2.56 (3H, s), 3.89-4.07 (4H, m), 4.16-4.30 (1H, m), 4.72 籲(1H, brs), 6. 52-6. 60 (1H, m), 6. 70 (1H, ddd, J = 11. 7 7. 0, 2. 8 Hz), 6. 88 (1H, q, J = 9. 1 Hz), 7. 17-7. 30 (1H, m), 7.44-7. 55 (2H，m), 7.84 (1H, d)。 實例117 3-(8-(3, 4-一氣本氧基）-3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3-嗜 唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比啤 -8-基}丙-3-醇 參 於氬氣下，添加乙基鎂化溴（1 M THF溶液，π. 8扯） 至於冰冷卻下之含8-(3,4-二氟苯氧基）-3-[3-甲氧基 -4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4] 三唑并[4,3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（1200 mg)之THF(12 mL) 懸浮液中。反應混合物於冰冷卻下攪拌1小時，添加飽和 氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取混合物。以水與飽和鹽I 洗滌萃取液，及經無水硫酸鈉乾燥，及減壓蒸發溶劑。幾 質經矽膠管柱層析法純化（NH，甲醇/乙酸乙酯），產生標題 化合物（400 mg)。 3233〇2 205 201213327 *H NMR (300 MHz, CDCh)( (2H, m), 1. 98-2. 22 (3H, δ 1.00-1.22 (3H, m), 1.41-1.74 > m), 2.31-2.50 (1H, m), 2.56 (3H, s)，3.63 (1H, s)，3.9? (1H，_，j = 12·5，9 4 5. 7 Hz), 4.04 (3H, s), 4.33-4.42 (1H, m), 6. )，4. 20 (1H，dt, J = 12.4, 4. 2 Hz), 6·56~6.65 (1H, in), 6.72 (1H, ddd, J = 11.5, 6.8, 2.8 Hz), 6.96 (1H, q, J = 9. 1 Hz), 7. 13-7.31 (1H, m), 7.44-7.53 (2H, ra), 7.84 (1H, d，J = 7. 9 Hz)。
三唾并[4, 3-a]°比咬-8-竣酿胺 於室溫下，在含8-(4-氯氟苯氧基）_3_[3_曱氧基 -4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]_5, 6, 7, 8_四氫2, 4] 三唑并[4,3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（3〇〇 mg)之THF(15 mL)/ • 曱醇（l 5 mL)混合物中添加in氫氧化納水溶液（〇. 68 mL)，混合物於室溫下攪拌1小時。減壓蒸發反應混合物中 之溶劑。在0°C之含殘質、三乙基胺（0.16 mL)及2, 2,2-三氟乙基胺鹽酸鹽（93 mg)之DMF(3 mL)混合物中添加HATU (260 mg)，混合物於0°C下攪拌1小時。以乙酸乙酯稀釋 反應混合物，以飽和鹽水洗滌混合物及經無水硫酸鎂乾 燥，及減壓蒸發溶劑。沉澱之結晶經IPE诜滌及乾燥，產 生標題化合物（320 mg)。 NMR (300 MHz, CDC10 5 2. 16-2. 32 (2H，m)，2.47-2.69 206 323302 201213327 (5H, in), 2.80 (2H, s), 3.74-3.92 (1H, m), 4.02-4.29 (4H, m), 6.70-6.77 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J = 10.2, 2. 6 Hz), 7. 22-7. 32 (2H, m), 7. 46 (1H, d, J = 1. 1 Hz), 7.52 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8. 3 Hz), 8.21 (1H, t, J = 6. 6 Hz)。 實例122 [方法Λ] 2-{(8R)-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基] • -8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 取2-{3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基] -8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4,3-8]°比咬-8-基}丙-2-醇之消旋物（119 111忌）經由肝1^€ (管柱：CHIRALCEL AD(商品名稱），50 mm IDx500 mm L， 移動相：己烧/2-丙醇=700/300)分離，產生標題化合物（60 ^ mg)，其具有較短之滯留時間。 4 丽R(300 MHz，CDC13) 5 1.27(3H，s)，1.57(3H，s)， 2. 00-2. 25 (3H, m), 2. 42 (1H, d, J = 12. 4 Hz), 2. 56 (3H, s), 3. 93-4. 10 (4H, m), 4. 30 (1H, d, J = 12. 1 Hz), 4. 89 (1H, brs), 6.47 (2H, dd, J = 8.4, 6.5 Hz), 7.21-7.24 (1H，m)，7. 4卜7. 55 (2H, m), 7. 84 (1H, d，J = 8. 0 Hz)。 [方法B ] 2-{(8R)-3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基] -8-(3,4, 5-三氟苯氧基）-5,6,7,8-四氫[1，2, 4]三峻并 207 323302 201213327 [4，3 - a ] °比σ定-8 -基}丙-2 -醇 Α) 3_氯-2-側氧基旅咬-3-缓酸乙酯 於0C至5。(：下，在含2-側氧基哌啶-3-羧酸乙g旨（30 g) 之THF(300 mL)混合物中滴加硫醯氯（14·2 niL)，混合物於 室溫下攪拌18小時。於〇。(：下，在反應混合物中添加飽和 碳酸氫鈉水溶液（300 mL)，混合物於室溫下攪拌3〇分鐘及 以乙酸乙酯（300 mLx3)萃取。以飽和鹽水洗滌（3〇〇 mL)萃 取液，及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經己 • 烷/乙酸乙酯（5/1，60 mLx2)洗滌，產生標題化合物（32. 7 g) 0 MS(ESI + ) : [M+H]+ 26(M。 B) 2-側氧基-3-(3, 4, 5-三氟苯氧基）哌啶_3_羧酸乙酯
在含3’4, 5-三氟酚（14.4 g)及碳酸鉀（40.3 g)之DMF (200 mL)混合物中添加3-氯-2-侧氧基哌啶-3-羧酸乙酯 (20 g) ’混合物於l〇〇°c下擾拌1小時。於〇艺下，在反應 混合物中添加水（200 mL)及飽和鹽水（2〇〇 mL)，以乙酸乙 酯萃取混合物。以飽和碳酸氩鈉水溶液萃取液（2〇〇 mL)、 水（200 mL)及飽和鹽水（200 mLx2)洗滌，及經無水硫酸鎂 乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸 乙酯/己烷），產生標題化合物（24. 61 g)。 MS(ESI+) : [M+H]+ 318. ；1。 〇(3幻-2-側氧基-3-(3,4,5-三氟笨氧基）旅咬_3-缓酸乙 酯 取2-側氧基-3-(3, 4, 5-三氟笨氧基）派咬_3_叛酸乙酯 208 323302 201213327
之消旋物（23. 9 g)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(商品名 稱），50 ram IDx500 mm L，製造商 DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.，移動相：己烷/乙醇=900/100)分離， 產生標題化合物（11.7 g)，其具有較短之滯留時間。 MS(ESI+) : [Μ+ΗΓ 318. 2。 D) (3S)-2-(甲基硫基）-3-(3, 4, 5-三氟笨氧基）-3, 4, 5, 6- 四氫°比〇定-3-叛酸乙酯 添加勞森試劑（4· 46 g)至室溫下之含（3R)_2-侧氧基 參 -3-(3, 4, 5-三氟笨氧基）定-3-緩酸乙|旨（5. 〇〇 g)之甲苯 (50 mL)混合物中’混合物於100°C下攪拌加熱1小時。冷 卻至室溫後’反應混合物經矽膠管柱層析法純化（NH，乙酸 乙醋/己烧）’產生（3S)-2-硫代-3-(3,4, 5-三氟苯氧基）哌 啶-3-羧酸乙S旨（5.25 g)。於室溫下，在含（3S)_2_硫代 -3-(3,4, 5-二鼠本氧基）旅咬_3_竣酸乙酿（5 25 g)之乙腈 (25 mL)混合物中添加峨曱稼（2.94 mL)，混合物於氮氣與 _ 5(TC下攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮，在殘質中添加 10%碳酸鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗 滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，及經矽膠管柱層析法純化 (NH，乙酸乙酯）’產生標題化合物（5. 65 g)。 MS(ESI + ) : 348.卜 E) (8R)-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑_5_基）苯基] _8-（3，4，5-二氣本氧基）5, 6, 7.，8~.四氫[.1，2,4]三嗤并 [4, 3-a]11比咬_8-竣酸乙酯 在含（3S)-2-(曱基硫基）-3-(3, 4, 5-三氟苯氧基） 323302 209 201213327 _3, 4, 5, 6-四氫吼咬-3-缓酸乙酯（702 mg)及3-甲氧基-4~ (2-甲基噚唑-5一基）苯甲醯肼（5〇〇 mg)之混合物中添加乙 酸（3 inL)，混合物於10(rc下攪拌3小時。以乙酸乙酯稀 釋反應混合物，以10%碳酸鉀水溶液及飽和鹽水洗滌混合 物，經無水硫酸鈉乾燥，及經矽膠管柱層析法純化（NH，乙 酸乙酯）。粗純化之產物經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/ 己烧）’產生標題化合物（933 mg)。 MS(ESI+) : [Μ+ΗΓ 529. 3。 _ F) 2-{(8R)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-0f 唑-5-基）苯 基]8 (3,4，5二敗本氧基）_5，6，7，8_四氮[]_，2，4]三唆并 [4, 3-a]a比咬_8-基}丙-2-醇 於0C下’在含溴化曱基鎂（1M THF溶液，6. 81 mL) 之THF(6 mL)混合物中添加含（服）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲 基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧基） -5, 6, 7, 8-四虱[1，2, 4]二0坐并[4, 3-a] **比咬-8-敌酸乙酉旨（1 φ §)之THF(6 mL)混合物，混合物於室溫下攪拌3小時。以 乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液稀釋反應混合物，以飽和鹽 水洗滌混合物灰經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘 質經矽膠管柱層析法純化（NH，乙酸乙酯），產生標題化合 物（0. 63 g)之固體。 [方法C] 2-{(8R)-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-曙唾-5-基）苯基] _8-(3, 4，二氣本氧基）~5，6，7, 8-四氮[1，2, 4]三吐并 [4, 3-a]n比唆_8-基}丙-2-醇 323302 210 201213327 於60°C下’以乙醇（170 mL)稀釋2-{(8R)-3-[3-曱氧 基-4-(2-曱基-1，3-噚唾-5-基）苯基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧 基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三吐并[4,31]°比唆-8-基}丙 -2-醇（57 g)，及過濾。添加水（no mL)至5(TC之濾液中， 讓混合物冷卻至室溫及攪拌30分鐘。過濾收集固體，以乙 醇（40 mL)/水（80 mL)洗滌及於50°C下減壓乾燥，產生標 題化合物（52. 5 g)之結晶。 !H NMR (300 MHz, CDCh) <5 1.27 (3H, s), 1.57 (3H, s), _ 1.99-2.23 (3H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 2.56 (3H, s),
3.96-4.09 (4H, in), 4.25-4.35 (1H, m), 4.91 (1H, s), 6. 42-6. 54 (2H, m), 7. 24 (1H, dd, J = 8. 0, 1.4 Hz), 7. 45 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.52 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz)。 mp 188〇C
[aV +6.9(c 1.00, CHaOH) 分析：C26H25F3N4〇4計算值：c,60. 70; H，4. 90; N，10. 89。 •實測值：C，60.74; H，4.93; N，10.84。 實例123 2-[(8S)-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基] -8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-基]丙-2-醇
取2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基] -8-(3,4,5-三氟笨氧基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [4, 3-a] °比淀-8-基}丙-2-醇之消旋物（119 mg)經由HPLC 211 323302 201213327 (管柱.CHIRALCEL AD(商品名稱），5〇 mm IDx500 mm L， 移動相：己烷/2-丙醇=700/300)分離，產生標題化合物（63 mg)，其具有較長之滯留時間。 Ή NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.27 (3Η, brs), 1.57 (3Η, brs), 1. 97-2. 24 (3H, m), 2. 42 (1H, d, J = 9. 6 Hz), 2. 56 (3H, brs), 4.04 (4H, brs), 4.29 (1H, d, J = 9. 3 Hz), 4. 90(1H, brs), 6.41-6.55 (2H, m), 7. 17-7. 24 (1H, m), 7.39-7.55 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 7. 1 Hz) 春實例124 光學活性2-{8-(3,4-二氟苯氧基）一3-[3一甲氧基_4_(2一甲 基-1,3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6,78_四氫[^，4]三唑并 [4, 3-a]°比啶-8-基}丙-2-醇 取2-{8-(3,4-二氟苯氧基）_3_[3_曱氧基_4_(2_甲基 -1，3-嗜唾-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇之消旋物（116 mg)經由 春HPLC(管柱：CHIRALCEL AD(商品名稱），5〇咖1]}测顏L， 移動相：己院/2-丙醇=700/300)分離，產生標題化合物（45 mg) ’其具有較短之滯留時間。 1〇MR _ 腿，29 61(3H，S)， 2.04-2.19 (3H, m), 2.35-2.53 (lH, m), 2.57 (3H, s), 3.93-4.09 (4H, m), 4.20-4.31 (1H, m), 4.85(1H, brs), 6.52-6.59 (1H, m), 6.67 (1H, ddd, J=n.5, 6.9, 2.7 Hz), 6.82-6.97 (1H, m), 7. 21-7. 25 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.85 (1H, d, j = 8> 〇 Hz) 0 323302 212 201213327 實例125 光學活性2-{8-(3, 4-二氟苯氧基）_3-[3-甲氧基-4-(2-甲 基-1，3-曙唾-5-基）苯基]_5, 6, 7, 8_四氫[丨，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-基}丙—2-醇 取2-丨8-(3,4-二氟苯氧基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 _1’ 3-曙吐基）笨基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4,3-&>比淀-8-基}丙_2-醇之消旋物（116呢）經由肝1^ (管柱：CHIRALCEL AD(商品名稱），50 ram IDx500 mm L » •移動相：己烷/2-丙醇= 700/300)分離，產生標題化合物（59 mg) ’其具有較長之滯留時間。 'H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.29 (3Η, s), 1.61 C3H, s), 2.04-2.17 (3H, m), 2.36-2.52 (1H, in), 2.57 (3H, s), 3.92-4.08 (4H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.85 (1H, brs)，6. 51-6. 60 (1H, m), 6. 67 (1H，ddd，J = 11. 5, 6. 9, 2. 7 Hz), 6. 90 (1H, q, J = 9. 3 Hz), 7. 22-7. 26 (1H, m), 7. 48 (1H, s)’ 7. 53 (1H, s)，7. 85 (1H, d，J = 8. 0 Hz)。 籲實例l27 2-{8-[(4-氯苯氧基）曱基]_3_[3_曱氧基_4_(2_曱基 一1，3-噚唑-5-基）苯基]—5, 6, 7, 8_四氫[丨，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 A) 8-[(4-氯苯氧基）曱基]—3_[3—曱氧基_4_(2_曱基 -1,3-噚唑-5-基）苯基]-5,6,7,8_四氫[^,4]三唑并 [4, 3-a]^^-8-羧酸乙酯 於冰冷卻及於氬氣下’在含一曱氧基_4_(2_甲基 323302 213 201213327 -1，3-曙唾-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氩[1，2, 4]三唾并 [4,3-a；Kb啶-8-羧酸乙酯（1000 mg)之 DMF(15 mL)混合物 中添加氫化鈉（60%，115 mg)，混合物於〇°c下擾拌3〇分 鐘。添加1-氯-4-(氯曱氧基）苯（694 mg)，混合物於〇〇c下 檀拌1小時。添加飽和氯化銨水溶液至反應混合物中，以 乙酸乙酯萃取混合物。以飽和破酸氫納水溶液及鹽水洗條 萃取液，及經無水硫酸鎂乾燥’及減壓蒸發溶劑。殘質經 矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物 鲁（440 mg)。 MS(ESI+) : [M+H]+ 523.4。 B) 2-{8-[(4-氯苯氧基）甲基]_3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 _1，3-曙唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]0比咬-8-基}丙-2~醇 於氬氣下’添加溴化曱基鎂〇2% THF溶液，1.9 mL) 至於冰冷卻下之含8-[(4〜氯苯氧基）甲基；甲氧基 φ _4_(2一 甲基一I 3一噚唑一5〜基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4] 二唑并[4,3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（2〇〇 mg)之THF(2 mL)懸 浮液中。反應混合物於冰冷卻下攪拌丨小時，添加飽和氯 化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取混合物。經水與飽和鹽水洗 滌萃取液，及經無水硫酸鈉乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質 經矽膠管柱層析法純化（NH，曱醇/乙酸乙酯），產生標題化 合物（65 mg)。 士臓（300MHz，CDC10 5 114 (3H，s)，i 39 ⑽，s)， 1.85-2.53 (4H, m), 2.56 (3H, s), 3.90-4.34 (5H, m), 323302 214 201213327 4.41-4.66 (2H, m), 4.94 (1H, brs), 6.78 (2H, d, J = 8. 7 Hz), 7. 07-7. 37 (3H, m), 7.50 (2H, d, J = 9. 4 Hz), 7. 85 (1H, d, J = 7. 9 Hz)。 實例130 光學活性2-{3-[3-甲氧基-4-(2—甲基_丨，3_噚唑_5_基）苯 基]-8-[3-(二氟曱基）苯氧基]_5, 6, 7,8一四氫tl，2,4]三唑 并[4, 3-8]°比°定-8-基}丙-2-醇 取2一甲氧基_4-(2-甲基-1，3-Df唑-5-基）苯基] _8-[3-(三氟曱基）笨氧基]_5,6 7,8_四氫H4]三嗤并 [4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇之消旋物（198 mg)經由HPLC (官柱：CHIRALCEL AD(商品名稱），50 咖 IDx500 mm L， 移動相：己烷/2-丙醇=600/400)分離，產生標題化合物（loo mg) ’其具有較短之滯留時間。 Ή NMR (3〇〇 MHz, CDCla) δ 1.31 (3Η, s), 1.64 (3Η, s), 2.12 (3H, d, J = 3. 0 Hz), 2. 45 (1H, d, J = 6. 6 Hz), 2. 55 φ (3H> s), 3. 92-4. 06 (4H, in), 4. 23 (1H, d, J = 12. 1 Hz), 4.90 (1H, brs), 6.67 (1H, s), 7.12-7.24 (4H, m), 7.40 (1H，s), 7.51 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz)。 實例131 光學活性2-{3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯 基]_8-[3-(三氟甲基）苯氧基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑 并[4，3-a]σ比咬-8-基}丙-2-醇 取2-{3_[3-甲氧基-4-(2-曱基-1, 3-噚唑-5-基）苯基] ~8-[3-(三氟甲基）苯氧基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 215 323302 201213327 [4,3-a>比咬-8-基}丙-2-醇之消旋物（198 mg)經由HPLC (管柱.CHIRALCEL AD(商品名稱），50 mm IDx500 mm L， 移動相：己烷/2-丙醇=600/400)分離，產生標題化合物（100 mg)，其具有較長之滯留時間。 4 丽R (300 MHz, CDC13) (5 1.31 (3H, s)，1.64 (3H，s)， 2. 12 (3H, d, J = 3. 3 Hz), 2. 41-2. 50 (1H, m), 2. 55 (3H, s), 3. 92-4. 06 (4H, m), 4. 23 (1H, d, J = 12. 1 Hz), 4. 89 (1H, brs), 6. 67(1H, s), 7.13-7.24 (4H, m), 7.40 (1H, • s), 7. 51 (1H, s), 7. 84 (1H, d, J = 8. 0 Hz) ° 實例132 光學活性2-{3-[3-甲氧基-4-(2-曱基_丨，3_噚唑一5_基）苯 基]-8-[4-(三氟曱基）苯氧基]_5,6 7 8_四氫[H4]三唑 并[4, 3-a] °比°定-8-基}丙-2-醇 取2-{3-[3-甲氧基一4-(2-甲基一i，3_噚唑_5一基）苯基] _8-[4-(二氟曱基）笨氧基]一5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唾并 φ [4,3-a]吡啶_8_基}丙-2-醇之消旋物U96 mg}經由HPLC (管柱：CHIRALCEL AD(商品名稱），5〇 匪 IDx5〇〇 mm L， 移動相：己烷/2-丙醇=500/500)分離，產生標題化合物 (82.1 mg)，其具有較短之滯留時間。 H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.30 (3Η, s), 1.62 (3Η, s), 2. 00-2. 19 (3H, m), 2. 46 (1H, d, J = 14. 6 Hz), 2. 55 (3H, s), 3.91-4.08 (4H, m), 4.23 (1H, d, J = 12. 4 Hz), 4. 80 (1H, brs), 6.85 (2H, d, J = 8. 2 Hz), 7.20-7.23 (1H, m), 7. 38 (2H, d, J = 8. 2 Hz), 7. 49 (2H, d, J = 9. 9 Hz), 323302 216 201213327 7.83 (1H，d，J = 8.0 Hz)。 實例133 光學活性2-{3-[3-曱氧基-4-(2_甲基q，3_噚唑_5_基）苯 基]-8-[4-(三氟曱基）苯氧基]_5,6,7,8一四氫[H4]三唑 并[4, 3-a] °比咬-8-基}丙-2-醇 取2-{3-[3-曱氧基-4-(2-甲基<，3_噚唑_5_基）苯基] -8-[4-(二氟甲基）苯氧基]—5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4,3-a]吡啶-8-基}丙—2-醇之消旋物（196 mg)經由HpLC (官柱：CHIRALCEL AD(商品名稱），5〇 mm IDx5〇〇 咖 L , 移動相：己烷/2-丙醇=500/500)分離，產生標題化合物 (81.3 mg)，其具有較長之滯留時間。 H NMR (300 MHz, CDCh) ¢5 1.30 (3H, s), 1.62 (3H, s) 1. 90-2. 23 (3H, m)，2. 46 (1H，d，J = 14. 3 Hz)，2. 55 (3H s)，3. 90-4· 09 (4H，m)，4· 23 (1H，d，J = 11. 8 Hz)，4· 82
(1H, brs), 6.85 (2H, d, J = 8. 0 Hz), 7.21-7.23 (iH φ m)，7·38 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7.49 (2H，d，J = i〇 2
Hz), 7. 83 (1H, d, J = 8. 0 Hz) ° 實例134 2-{3-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2〜基] -8-(3, 4, 5-二氟苯氧基）—5, 6, 7, 8_四氫[丨，2, 4]三唑并 [4, 3-&]°比咬-8-基}丙-2-醇 A) N-(6-溴-2-曱氧基π比咬基）曱醯胺 於0°C下’在曱酸（12 mL)中添加乙酸酐（12 mL)，現 合物於0°C下攪拌30分鐘。以10分鐘時間逐漸添加弘塢 3233〇2 217 201213327 - 2-甲氧基吼咬-3-胺（8.8 g)至〇〇c之反應混合物中’混合 物於〇°C下撥拌30分鐘。添加IPE(5〇此）及己烷（50 mL) 至反應混合物中，混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。過濾收集 所得固體，產生標題化合物（8.丨g)。 !H NMR (300 MHz, CDCh) δ 3. 94-4. 08 (3H, in), 7. 07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, brs), 8.39-8.56 (2H, in) 〇 B) 6-溴-2-曱氧基-3-(4-甲基^丑一咪^坐基）吼咬 在含N-(6-溴-2-曱氧基吡啶-3-基）曱醯胺（8·〇 g)、 石反酸铯（20.1 g)及碘化鉀（580 mg)之！)MF(4〇 mL)混合物中 添加1-氣丙-2-酮（4· 13 mL)，混合物於室溫下攪拌3小時。 減壓蒸發溶劑，添加水，以乙酸乙酯萃取混合物。以水與 飽和鹽水洗滌萃取液，及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發 溶劑。添加乙酸（50 mL)及乙酸銨（26. 7 g)至殘質中，混合 物於130 C下攪拌3小時。讓反應混合物冷卻至室溫，及 減壓蒸發溶劑^添加水，以氫氧化鈉水溶液中和混合物並 以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥萃取液，及減壓蒸發 溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷），產生 標題化合物（4. 72 g)。 NMR (300 MHz, CDCla) ^ 2.29 (3H, s), 4.02 (3H, s), 6.91 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, s)。 C) 6-曱氧基-5-(4-甲基咪唾-1-基）0比唆-2-甲腈 於氮氣及室溫下’在含6-漠-2-甲氧基-3-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶（25 g)及氰化鋅（16.4 g)之DMF(25〇 mL) 323302 218 201213327 混合物中添加肆（三苯基膦）把（0)(2. 16 g)，混合物於120 °C下攪拌2小時。讓反應混合物冷卻至室溫，及以乙酸乙 醋及10%氨水稀釋。過滤收集沉殿，以乙酸乙醋洗蘇及乾 燥，產生標題化合物（17. 5 g)。 MS(ESI + ) : [M+H]+ 215.卜 D) 6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶_2_羧酸納 於室溫下，在含6-曱氧基-5-(4、曱基-if}-咪嗤-1-基） °比唆-2-曱腈（17.5 g)之乙醇（300 mL)混合物中添加8N氫 • 氧化鈉水溶液（51. 2 mL)，於回流下攪拌混合物1小時。讓 反應混合物冷卻至室溫’及過瀘、收集沉殿，以乙醇洗滌及 乾燥，產生標題化合物（17. 5 g)。 MS(ESI+)，實測值：234. 1。 E) 2_{[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唾-1-基）υ比咬_2-基] 羰基}肼羧酸苯甲基酯 於0°C下，在含6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基） φ 吡啶-2-羧酸鈉（12. 7 g)、肼羧酸苯曱基酯（9. 1〇 g)及HOBt (7.4 g)之MF(250 mL)混合物中添加WSC(8. 50 g)，混合 物於0°C下攪拌1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液（200 mL)、水（400 mL)及飽和鹽水（200 mL)至（TC之反應混合物 中，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，及 經無水硫酸鎮乾燥，及減壓蒸發溶劑。以乙酸乙酯洗滌及 乾燥殘質，產生標題化合物（14. 6 g)。 MS(ESI+) : [M+H]+ 382.2 。 F) 6-曱氧基-5-(4-曱基-1Η-°米唾-1-基）《»比咬-2-曱酿肼 219 323302 201213327 於氮氣及室溫下，在含2~·{[6~甲氧基_5_(4一甲基_1H_ 咪唑-1-基）吡啶-2-基]羰基}肼綾酸笨曱基酯（14·6幻之 甲醇（150 mL)及THF(100 mL)混合物中添加5〇/〇把_碳（1·5 g)，混合物於室溫錢氣下_ Μ、時。於氮氣下遽出觸 媒，減壓蒸發濾、液中之溶劑。於室溫下，在含殘質之乙醇 (200 mL)及THF(400 mL)混合物中添加5%鈀一碳（1 5 g)， 混合物於室溫及氫氣下攪拌一夜。於氮氣下濾出觸媒，減 壓蒸發濾液中之溶劑。過濾收集殘質，以乙酸乙酯洗務及 • 乾你’產生標題化合物（3. 9 g)。減壓蒸發母液中之溶劑， 及過濾收集殘質，以乙酸乙酯洗滌及乾燥，產生標題化合 物（2. 6 g)。 MS(ESI + ) : [M+H]+ 248. ；1。 G) 3-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-卜基）吡啶_2-基] -5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙醋 於室溫下，在含2-側氧基派淀-3~緩酸乙酯（3.5 g)之 ^ 乙腈（1〇〇 mL)混合物中添加三甲基氧鏽四氟删酸鹽（3. 〇 g)，混合物於室溫下攪拌2小時。添加6-曱氧基-5-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-甲醯肼（5. 〇 g)至室溫之反應混 合物中，及減壓蒸發溶劑。添加甲醇（100 mL)至於室溫下 之殘質中’於回流下攪拌混合物2小時。減壓蒸發反應混 合物中之溶劑’添加乙腈（100 mL)至於室溫下之殘質中， 混合物於80°C下攪拌一夜。減壓蒸發反應混合物中之溶 劑，以乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋殘質，以飽和 鹽水洗滌混合物及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。 323302 220 201213327 合併依類似方式合成之另一份殘質，混合物經矽膠管柱層 析法純化（甲醇/乙酸乙酯），產生標題化合物（3. 1 g)。 MS(ESI+) : [M+H]+ 383.2。 H) 8-氯-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唾并[4, 3-a]0比咬-8-叛酸乙 酯 於氮氣及0°C下，在含3-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-口米嗤-1-基）吼。定-2-基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唾并 隹 [4,3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（3. 1 g)之DMF(30 mL)混合物中 添加氫化鈉（60%，0. 34 g)，混合物於室溫下攪拌30分鐘。 添加N-氯琥珀醯亞胺（1.14 g)至〇。(：之反應混合物中，混 合物於室溫下攪拌30分鐘。以乙酸乙酯及飽和碳酸氫納水 溶液稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌混合物及經無水硫 酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化 (乙酸乙酯），產生標題化合物（1. 9 g)。 φ MS(ESI + ) : [Μ+ΗΓ 417.卜 I) 3-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶一2_基] ~8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三°坐并 [4, 3-a] ^*^-8-敌酸乙酉旨 於室溫下，在含3, 4, 5-三氟酚（〇. 31 g)及碳酸鉀（〇. 80 g)之DMF( 16 mL)混合物中添加8-氯-3-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-卜基：Kb啶-2-基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三 唾并[4,3-a]ntte定-8-叛酸乙酯（0.80 g)，混合物於1〇〇。〇 下攪拌30分鐘。讓反應混合物冷卻至室溫，及以乙酸乙酯 323302 221 201213327 及飽和氯化銨水溶液稀釋，以飽和鹽水洗滌混合物，及經 無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析 法純化（乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物（〇· 42 g)。 MS(ESI+) : [Μ+ΗΓ 529. 2。 J) 2-{3-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1Η-σ米0坐-1-基）0比咬-2-基] -8-(3,4,5-三氟苯氧基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [4, 3-8]〇比咬-8-基}丙-2-醇 於氮氣及0°C下’在含3-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1Η-• 咪唑-1-基）°比啶-2-基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-5, 6, 7, 8- 四氫[1，2, 4]三唆并[4, 3-a>比咬-8-敌酸乙酯（〇. 42 g)之 THF(4 mL)混合物中添加溴化甲基鎂（iM THF溶液，3.97 mL)，混合物於室溫下攪拌30分鐘。以乙酸乙酯及氣化銨 水溶液稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌混合物及經無水 硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純 化（乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物（〇. 30 g)。 φ H NMR (300 MHz，CDC13) 5 1. 25 (3H，s)，1. 59 (3H，s)， 1.99-2.08 (1H, m), 2.22-2.28 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.40-2.47 (1H, m), 4.12 (3H, s), 4.23-4.38 (1H, m), 4.95 (1H, brs), 5.06 (1H, d, J = 12.9 Hz), 6.53 (2H, dd, J = 8.8, 6.0 Hz), 7.07 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.12 (1H, d，j = 8. 0 Hz), 8.17 (1H, s)。 實例135 2-{8-(3, 4-一氟笨氧基）-3-[6_曱氧基_5_(4一曱基_ih_啸 唑-1-基）吡啶-2-基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] 323302 222 201213327 0比σ定-8~基}丙~2-酵 Α) 8-(3, 4-二氟苯氧基）-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1Η-咪 唾-1-基）吼啶-2-基]-5, 6, 7, 8-四氩[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] 吡啶-8-羧酸乙酯 於室溫下’在含3, 4-二氟酚（59 mg)及碳酸鉀（0.18g) 之DMF(4 mL)混合物中添加8-氯-3-[6-曱氧基-5-(4-曱基 -1H-咪峻-1-基）吼啶-2-基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4,3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（0.18 g)，混合物於1〇〇。〇下攪 ® 拌30分鐘。反應混合物冷卻至室溫，及以乙酸乙酯及飽和 氯化錢水溶液稀釋，以飽和鹽水洗條混合物，及經無水硫 酸鎮乾燥’及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化 (乙酸乙醋/己烧），產生標題化合物（0.11 g)。 MS(ESI+) : [Μ+ΗΓ 511.2。 B) 2-{8-(3, 4-二氟苯氧基）-3-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪嗤-1-基）《比啶-2-基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 φ [4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
於氮氣與0°C下’在含8-(3,4-二氟苯氧基）-3-[6-甲 氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基>比啶-2-基]-5, 6, 7, 8-四 氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（〇· 11 g)之THF (1 mL)混合物中添加溴化甲基鎂（1M THF溶液，1. 06 mL)， 混合物於室溫下攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯及飽 和氯化铵水溶液稀釋’以飽和鹽水洗滌混合物及經無水硫 酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化 (乙酸乙酯/己烷）’及自乙酸乙酯/己烷中再結晶，產生標 323302 223 201213327 題化合物（9. 8 mg)。 丽R (300 MHz，CDCh) (5 1·26 (3H，s)，1.61 (3H，s)， 1.98-2.11 (1H, m), 2.15-2.23 (2H, in), 2.35 (3H, s), 2.39-2.49 (1H, m), 4.10 (3H, s), 4.21-4.34 (1H, m), 4. 94(1H, brs), 4. 97-5. 07 (1H, m), 6. 51-6. 58 (1H, m), 6.73 (1H, ddd, J = 11.6, 6.9, 2.6 Hz), 6.82-6.93 (1H, m), 7. 04(1H, s), 7. 74(1H, d, J = 8. 0 Hz), 7. 94 (1H, s), 8. 10 (1H, d, J = 8· 0 Hz)。 #實例140 2-{8-[(3,4-二氟苯基）硫基]-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氩[1，2, 4]三唑并 [4, 8-基}丙-2-醇 A) 8-[(3,4-二氟苯基）硫基]一3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1’ 3-噚唾-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唾并 [4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯 φ 在含8-氣-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1,3-噚唑-5-基） 苯基]6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三0坐并[4, 3-a] °比咬-8-缝酸 乙酯（500 mg)及碳酸鉀（497 mg)之DMF(6.0 mL)混合物中 添加3, 4-二氟苯硫醇（〇. 133 mL)，混合物於1〇〇。(：下擾拌 4小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌混 合物及經無水硫酸鎮乾無’及減壓蒸發溶劑。殘質經梦膠 管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烧）’產生標題化合物（49 j mg)。 MS(ESI+) : [Μ+ΗΓ 527.0。 323302 224 201213327 B) 2-{8-[(3, 4-一氟本基）硫基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]〇比咬-8-基}丙-2-醇 依實例92步驟B之相同方式’得到標題化合物。 實例141 2-{8-(3, 5-二亂苯氧基）-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1, 3-曙 唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]n比啶 -8-基}丙-2-醇 ® A) 8-(3, 5-二氟苯氧基）-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-Pf 唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吼啶 -8-羧酸乙酯 取含8-氣-3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3-曙唑-5-基） 苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三嗤并[4, 3-a]°比淀-8-幾酸 乙酯（671 mg)、3, 5-二氟酚（220 mg)、碳酸鉀（667 mg)及 DMF(6 mL)之混合物於100°C下攪拌1小時，以乙酸乙酯稀 φ 釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌混合物。有機層經無水硫 酸鎂乾燥’及經矽膠層析法純化（NH，乙酸乙酯）。減壓蒸 發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烧），產 生標題化合物（317 mg)。 MS(ESI+) : [M+H]+ 511.卜 B) 2_{8-(3, 5-.一氟本氧基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1，3-嘿嗤-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唾并 [4, 3-a]D比咬-8-基}丙-2-醇 於氮氣及0°C下，在含8-(3,5-二氟苯氧基）-3-[3-曱 225 323302 201213327 氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（317 mg)之THF (6· 2 mL)混合物中添加溴化甲基鎂〇 μ THF溶液，3. 1〇 mL) ’混合物於室溫下授拌30分鐘。以飽和氣化録水溶液 稀釋反應混合物，以乙酸乙酯萃取混合物。以水與飽和鹽 水洗滌萃取液，及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。 殘質經矽膠管柱層析法純化（NH，乙酸乙酯/己烷），產生標 題化合物（254 mg)。 •實例143 2-{8-[3-(二氟甲基）-4-氟苯氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲 基-1，3-曙唆-5-基）笨基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唾并 [4, 咬-8-基}丙-2-醇 A) 8-(4-氟-3-曱醯基笨氧基）-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基 -1，3-曙峻-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三嗤并 [4, 3-a]°比咬-8-竣酸乙酉旨 I 依實例92步驟A之相同方式，得到標題化合物。 MS(ESI+) : [M+H]+ 521.2。 6)8-[3-(二氟甲基）-4-氟苯氧基]-3-[3-曱氧基-4-(2-甲 基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氩[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]^°定-8-羧酸乙酯 於0°C下，在含8-(4-氟-3-甲醯基苯氧基)-3-[3-曱氧 基-4-（2-曱基-1, 3-曙吐-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（350 mg)之乙腈 (1.7 mL)混合物中添加N，N-二乙基胺基硫三氟化物（1.8 226 323302 201213327 mL)。在反應混合物中添加甲醇（1滴），混合物於氮氣及室 溫下攪拌一個週末。於下，在反應混合物中添加10% 碳酸鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌 萃取液，及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經 矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烧）及矽膠層析法（NH，乙酸 乙酯）純化，產生標題化合物（78 mg)。 MS(ESI+) : [M+H]+ 543.2 。 C) 2-{8-[3-(二氟甲基）-4-氟苯氧基]-3-[3-甲氧基-4-• (2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三 唑并[4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 依實例92步驟B之相同方式，得到標題化合物。 實例144 2-{3-[3-曱氧基-4-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）苯基]-δα, 4, 5-三氟 苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫 [1， 2, 4] 三唑并 [4, 3-a] α比咬-8-基}丙-2-醇 φ Α) 3-甲氧基-4-{[(三氟曱基）石夤醯基]氧}苯曱酸乙酯 於0°C下，在含4-羥基-3-曱氧基苯甲酸乙酯（5. 〇〇g) 之吡啶（20 mL)混合物中添加三氟曱燒績酸酐（4.60此）， 於氮氣下攪拌混合物1小時。添加反應混合物至含6N睞 酸及冰的混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層， 以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，及經無水硫酸鎂乾燥，減壓 蒸發溶劑，產生標題化合物（8. 37 g)。 MS(ESI+) : [M+H]+ 329.0 。 B) 3-曱氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑一4一基）苯甲酸乙酯 323302 227 201213327 依實例174·步驟B之相同方式，由3-曱氧基-4-{[(三 氟甲基）磺醯基]氧}苯甲酸乙酯（8.37 g)及卜曱基-4-(4, 4, 5, 5-四曱基-1，3, 2-二氧硼雜環戊烷—2-基）-1Η-°比唑 (5. 00 g)得到標題化合物（6.07 g)。 MS(ESI + ) : [Μ+ΗΓ 261.卜 C) 3-曱氧基-4-(1-曱基-1H-0比嗤-4-基）苯甲酸 依實例167步驟B之相同方式，得到標題化合物。 MSCESI+) : [M+H]+ 233.0 。 • D) 3-曱氧基-4-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）苯甲醯肼 依實例3步驟E之相同方式，得到標題化合物。 MS(ESI + ) : [M+H]+ 247.1。 E) 3-[3-曱氧基-4-(1-曱基—1H—吡唑_4_基）苯基]_ 5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比咬-8-叛酸乙酯 依實例47步驟A之相同方式，得到標題化合物。 MS(ESI + ) : [M+H]+ 382.4。 φ F) 8—氯―3一[3_曱氧基一4一〇-曱基-1H-吡唑-4-基）苯基] -5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3_a]吡啶_8_羧酸乙酯 依實例82之相同方式，得到標題化合物。 MSCESI + ) : [Μ+ΗΓ 416. 1。 G) 2-{3-[3-甲氧基甲基_1Η_π比唾_4基）苯基]_8_ (3, 4, 5-二氟苯氧基）_5, 6, 7, 8_四氫[丨，2, 4]三唾并[4, 3_a] 〇比°定_8-基}丙-2-醇 依實例"之相同方式，得顺題化合物。 實例147 228 323302 201213327 2,2,2-三氟-l-{3-[3-曱轰其 / ..8 R ^軋基〜4〜（2-曱基-1，3-噚唑-5-基） 并[4, 3-a]吡啶-8-基}乙醇 ^ A) {3-[3-甲氧基-4-(2-甲其 ㈣1基}曱醇 ，7’8、四氫[U，4]三嗤并[4,3ι] 依實例52之相同方式’得到 MS(ESI+) : [Μ+ΗΓ 487.2。
B) 3-[3-甲氧基-4-(2-甲基—^ 3斧坐一5_基）苯基]| (3, 4, 5-三 I苯氧基>-5, 6, 7, 8_四氫[I 2, 4]三封[4 吡啶-8-曱醛 依實例91步驟C之相同方式，得到標題化合物。 HNMR(300 MHz, CDCh) d 2.07-2.50 (4H, m), 2.55 (3H, s), 3.99-4.15 (4H, m), 4.20-4.33 (1H, m), 6.73-6.86 (1H, in), 7.22-7.29 (2H, m), 7.43-7.53 (2H, in), 7.81- 7. 87 (1H, m), 10. 05 (1H, s)。 C) 2, 2, 2-三氟-l-{3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑_5一 基）苯基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-5, β，7, 8-四氫[1，2, 4] 於氮氣及室溫下，在含3-[3-曱氧基-4-(2-甲基 -1，3-曙嗤-5-基）苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基）-5,6,7,8- 四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-曱醛（150 mg)及（三氟 甲基）三曱基矽烷（0.137 mL)之THF(1.5 mL)混合物中添加 TBAF(1M THF溶液，0· 062 mL)。反應混合物於室溫下攪拌 229 323302 201213327 2小時，添加IN鹽酸（3 mL)，混合物於室溫攪拌一夜。以 飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，以乙酸乙酯萃取混 合物。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，及經無水硫酸鈉乾 燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（NH，乙 酸乙酯/己烷），及進一步自乙酸乙酯/己烷中再結晶，產生 標題化合物（38. 8 mg)。 實例150 (6RS，8RS 或 61^，851〇-2-{8-(3,4-二氟苯氧基）-3-[3-甲 • 氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-6-曱基-5, 6, 7, 8- 四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 A) (2-氰基丙基）丙二酸二乙酯 依實例32步驟C之相同方式，由丙二酸二乙酯（2. 00 g) 及2-曱基丙-2-稀腈（1. 0 mL)得到標題化合物（893 mg)。 !H NMR (300 MHz, CDCh) <5 1. 25-1. 33 (6H, m), 1.37 (3H, d, J = 7. 1 Hz), 2. 07-2. 25 (2H, in), 2. 70-2. 84 (1H, m), _ 3. 55-3. 61 (1H, m)，4. 14-4. 31 (4H，m)。 B) 5-曱基-2-侧氧基娘咬-3-叛酸乙酉旨 依實例32步驟D之相同方式’得到標題化合物。 !H NMR (300 MHz, CDCh) 5 0.99-1.06 (3H, m), 1.29 (3H, t, J = 7· 1 Hz), 1. 63-2. 28 (3H，m)，2. 87-3. 07 (1H, m), 3. 24-3. 48 (2H，m)，4. 14-4. 32 (2H，m)，6. 21 (1H，brs)。 C) 3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-嘴唑-5一基）苯基]-6-甲 基-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三峻并[4, 3-a]比咬-8-缓酸乙酉旨 依實例47步驟Α之相同方式，得到標題化合物。 230 323302 201213327 MS(ESI+) : [Μ+ΗΓ 397. 2。 D) 8-氣-3-[3-甲氧基 -6-甲基-5,6,7,8-四氫[iu]三唾并[4 3_a]吼咬—8_叛 酸乙酯 依實例82之相同方式，得到標題化合物。 MS(ESI+) : [M+H]+ 431.2。 E) 8-(3, 4-二氟笨氧基）-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-口等 唑-5一基）苯基]一6一曱基一5,6,7,8-四氫H4]三唑并 拳[4, 3-8]°比咬-8-敌酸乙酯 依實例92步驟A之相同方式，得到標題化合物。 MS(ESI + ) : [M+H]+ 525.2。 F) (6RS，8RS 或 6RS，8SR)-8-(3,4-二氟苯氧基）-3-[3-曱氧 基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-6-曱基-5, 6, 7, 8-四 氫[1，2,4]三°坐并[4,3-&]°比咬-8-敌酸乙酉旨 取8-(3,4-二氟苯氧基）-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基 φ _1，3-噚嗤-5-基）笨基]-6-曱基-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三 唑并[4,3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（247 mg)經由HPLC(管柱： L-column2，移動相：水/乙腈（含10 mM碳酸氫銨之系統）） 分離，產生標題化合物（88. 4 mg) ’其具有較短之滯留時間。 MS(ESI+) : [M+H]+ 525.3。 lH NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.18 (3Η, d, J = 6. 6 Hz) 1. 24 (3H, t，J = 1 Hz), 2. 08 (1H, dd, J = 13. 3，l2 ’5
Hz)，2. 38-2· 52 (1H，m)，2. 55 (3H，s)，2. 62-2· 70 (iH m) 3.60 (1H, dd, J = 12.1, 11.0 Hz), 4.03 (3H, s) 231 323302 201213327 4. 11-4. 20 (1H, m), 4. 28 (2H, q, J = 7. 1 Hz), 6. 87-7. 13 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8. 1, 1.6 Hz), 7. 47-7. 52 (2H, m)，7.83 (1H，d, J = 8. 1 Hz)。 G) (6RS，8RS 或 6RS，8SR)-2-{8-(3,4-二氟苯氧基）-3-[3- 曱氧基-4-(2-甲基-l，3-曙β坐·~5-基）苯基]一6-曱基 -5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比咬_8_基丨丙_2-醇 依實例92步驟B之相同方式’得到標題化合物。 !H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.06 (3Η, d, J = 6. 8 Hz), • 1.42C3H, s), 1.59(3H, s),1.93(1H, dd, J = 14.8, 12.9
Hz), 2.11-2.26 (1H, in), 2.39-2.49 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3. 12 (1H, t, J = 11. 7 Hz), 3. 94-4. 02 (1H, m), 4. 03 (3H, s), 4. 63 (1H, s), 6. 30-6. 38 (1H, m), 6. 44-6. 53 (1H, ro), 6. 89-7. 00 (1H, m), 7. 08 (1H, dd, J = 8. 0，1. 5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.52 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz)。 φ 實例151 (6RS，8SR 或 6RS, 8RS)-2-{8-(3,4-二氟苯氧基）-3-[3-曱 氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三〇坐并[4,3-8]°比咬_8-基}丙-2-醇 A) (6RS，8SR 或 6RS, 8RS)-8-(3,4-二氟苯氧基）-3-[3-曱 氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-6-曱基-5,6,7,8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯 取8-(3,4-二氟苯氧基）_3-[3-曱氧基-4-(2-曱基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-6-曱基-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三 232 323302 201213327 嗤并[4,3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（247 mg)經由HPLC(管枉： L-column2，移動相：水/乙腈（含1〇⑽碳酸氫銨之系統）） 分離，產生標題化合物（94. 0 mg)，其具有較長之滯留時間。 MS(ESI+) : [M+H]+ 525.3。 !H NMR (300 MHz, CDCh) 5 1.23 (3H, d, J = 6. 6 Hz) 1. 29 (3H, t, J = 7. 1 Hz), 2. 17 (1H, dd, J = 13. 7, l2. 4 Hz), 2.55 (3H, s), 2.57-2.78 (2H, m), 3.64 (1H, t, j =12. 1 Hz), 4. 02 (3H, s), 4. 22-4. 43 (3H, m), 6. 86-7. i〇 • (3H, ra), 7.20-7.27 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7. 50 (1H，s)，7. 83 (1H，d，J = 8.0 Hz)。 B) (6RS，8SR 或 61^，81^)-2-{8-(3,4-二氟苯氧基）-3~[3、 曱氧基-4-(2-曱基-1，3-曙唑-5-基）苯基]-6-甲基 -5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比啶-8-基}丙-2-醇 依實例92步驟B之相同方式，得到標題化合物。 !H NMR (300 MHz, CDCh) ^ 1.15 (3H, d, J = 6. 8 Hz), φ 1. 25 (3H, s), 1. 59 (3H, s), 1. 82 (1H, dd, J = 14. 4, 12. 5 Hz), 2.11-2.28 (1H, m), 2.31-2.40 (1H, m), 2.56 (3H> s), 3. 54 (1H, t, J = 12. 5 Hz), 4. 05 (3H, s), 4. 22 dH) dd, J = 12.5，4. 9 Hz), 4.74 (1H, brs), 6.52-6.61 (iH， m)，6.61-6. 71 (1H，m)，6.83-6.95 (1H，m)，7.23 (iH， dd，J = 7.9，1.5 Hz)，7·47 (1H，d，J = 1.5 Hz)，7. 52 (1H, s)，7. 86 (1H，d，J = 8. 0 Hz)。 實例152 · [方法A] 323302 233 201213327 2-{(8R)-3-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H_咪唑一卜基）吡啶一2-基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）—5, 6, 7, 8_四氫u，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 取2-{3-[6-甲氧基-5-(4~曱基-1H_咪唑一1_基）吡啶 -2-基]-8-(3, 4, 5-三氟笨氧基）—5, 6, 7, 8_四氫[丨，2, 4]三 唑并[4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇之消旋物（3〇〇 mg)經由 SFC(管柱：CHIRALCEL0DH(商品名稱），2〇mm lDx250 mmL， 製造商 DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.，移動相：二 氧化奴/2-丙醇=77〇/23〇)分離，產生標題化合物（go 〇 mg) ’其具有較短之滯留時間。 !H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.25 (3Η, s), 1.59 (3Η, s) 1.96-2.10 (1H, m)，2.20-2.28 (2H, m)，2.33 (3H, s)， 2.38-2.48 (1H，m)，4.11 (3H，s)，4.30 (1H，ddd，j = 13.7，11.0，6.3 Hz)，5.00 (1H，brs)，5. 02-5. 12 (ih， m)，6. 53 (2H, dd，J = 8. 8，6· 0 Hz), 7. 03 (1H，s)，7 74 φ OH, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 0. 8 Hz), g. 08 (1H，d, J = 8. 0 Hz)。 [方法B] 2-{(8R)-3-[6-甲氧基-5-(4一甲基_1H_咪唑一卜基）吡啶一2_ 基]-8-(3,4, 5-三氟苯氧基）_5,6,7,8_四氫[12,4]三唑并 [4, 3-8]°比°定_8*~基}丙-2-醇 A) (8R)-3-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）0比咬_2_ 基](3, 4, 5-二氟苯氧基）_5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三。坐并 [4, 3-a]°比咬-8-竣酸乙酯 323302 234 201213327 在含（3S)-2-(甲基硫基）-3~(3, 4, 5-三氟苯氧基） -3’4’5,6-四氫吡啶-3-綾酸乙酯（7〇2呢）及6_曱氧基 -5-(4-甲基_1H-咪唑一^基）吡啶甲醯肼（5〇〇呢）之^ 合物中添加乙酸（3 mL)，混合物於10(rc下攪拌3小時。 以乙酸乙酯稀釋反應混合物，混合物經10%碳酸鉀水溶液 及飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，及經矽膠管柱層析 法純化（NH，乙酸乙酯）。取粗純化之產物經矽膠管柱層析 法純化（甲醇/乙酸乙酯），產生標題化合物（1. 02 g)。 _ MS(ESI + ) : _]+ 529.3。 B) 2-{(8R)-3-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡咬 -2-基]-8〜（3, 4, 5-三氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三 唑并[4, 3~a]吡啶-8-基}丙-2-醇 於〇°C下，在含溴化曱基鎂（1M THF溶液，35. 9 mL) 之THF(35 mL)混合物中添加含（8R)-3-[6-甲氧基-5-(4-曱 基-1H-咪唑-卜基）吡啶-2-基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧基） • -5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯 (6. 33 g)之THF(35 mL)混合物，混合物於室溫下攪拌2小 時。以乙酸乙酯及飽和氣化銨水溶液稀釋反應混合物，以 飽和鹽水洗滌混合物及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶 劑。殘質經矽膠管枉層析法純化（NH，乙酸乙酯/己烷），及 進一步自乙酸乙酯/第三丁基甲基醚/己烷中再結晶，產生 標題化合物（4. 90 g)。 實例153 2-{(8S)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2- 235 323302 201213327 基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a>比咬-8-基丨丙-2-醇 取2-{3_I6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-味嗤-1-基）吡啶 -2-基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三 唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇之消旋物（3〇〇 mg)經由 SFC(管柱：CHIRALCELODH(商品名稱），2〇 mm iDx250 mm L， 製造商 DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.，移動相：二 氧化碳/2_丙醇=770/23〇)分離，產生標題化合物（103 • mg) ’其具有較長之滯留時間。 H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.25 (3Η, s), 1.58 (3Η, s), 1.95-2.10 (1H, m), 2.19-2.28 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.37-2.47 (1H, m), 4.10 (3H, s), 4.30 (1H, ddd, J = 13. 7’ 10.9，6.5 Hz), 5.00 (ih，brs)，5. 02-5. 13 (1H, m), 6. 53 (2H, dd, J = 8. 8, 6. 0 Hz), 7. 03 (1H, s), 7. 74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1. 1 Hz), 8.08 ^ (1H，d, J = 8. 0 Hz)。 實例155 光學活性2-{8-(3,5-二氟笨氧基）_3_[3一曱氧基_4 (2_曱 基-1，3-曙吐-5-基）苯基卜5, 6, 7, 8_四氮2, 4]三嗤并 [4, 3-8]°比咬_8-基}丙-2~醇 取2-{8-(3, 5-二氟苯氧基）_3_[3_甲氧基_4_(2_甲基 -1，3-曙。坐-5-基）苯基卜5,6,78_四氫[1，2,4]三唑并 [4’3-a]吡啶-8-基}丙-2,之消旋物⑽呃)經由抓(管 柱：隱ALCELKX商品名稱^^㈣醜^製造 323302 236 201213327 商 DAI CEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.，移動相：二氧化 碳/乙醇=740/260)分離，產生標題化合物（8〇 mg),其具有 較短之滯留時間。 4 丽R(300 MHz，CDC10 5 1.29(3H, s)，1.59(3H，s)， 2.02- 2.17 (3H, m), 2.40-2.47 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.91- 4.08 (4H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.81 (1H, brs),6.33 (2H, dd, J = 8. 7, 2.3 Hz), 6.49 (1H, tt, J =8.9, 2.3 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7. 52 (1H, s)，7. 85 (1H, d, J = 7. 9 Hz)。 實例156 光學活性2-{8-(3, 5-二氟笨氧基）_3-[3-甲氧基-4-(2-曱 基-1，3-曙唑-5-基）苯基]-5, 6, 7,8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 取2-{8-(3，5-二It苯氧基）-3-[3-甲氧基-4-(2 -曱基 -1’ 3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 φ [4, 3-a]吡啶_8_基}丙-2-醇之消旋物（160 mg)經由SFC(管 柱：CHIRALCEL 1C(商品名稱），20 mm IDx250 mm L，製造 商 DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD·，移動相：二氧化 碳/乙醇=740/260)分離，產生標題化合物（8〇 mg)，其具有 較長之滯留時間。 JH NMR (300 MHz, CDCh) 5 1.29 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.02- 2.17 (3H, m), 2.37-2.49 (1H, m), 2.56 (3Hr s), 3.92- 4.07 (4H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.82 (1H, brs), 6. 33 (2H, dd, J = 8. 7, 2. 3 Hz), 6. 48 (1H, tt, J = 8. 9, 237 323302 201213327 2.3 Hz)，7.21-7. 26 (1H，m)，7.46 (1H，d，J = 1.5 Hz)， 7.52 (1H，s)，7.85 (1H，d，J = 7.9 Hz)。 實例157 光學活性2-{8-[4-氟-3-(三氟曱基）苯氧基]_3_[6—甲氧基 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）〇比啶一2_基]_5, 6, 7, 8一四氫 [1’ 2, 4]二0坐并[4, 3-a]°比咬-8-基}丙-2-醇 取2-{8-[4-氟-3-(三氟曱基）苯氧基]一3_[6__曱氧基 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶_2_基]_5, 6, 7, 8一四氫 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇之消旋物（21〇 rag)經由 HPLC(管柱：cniRALCEL 1C(商品名稱），50 mm IDx 500 mm L，製造商 DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.， 移動相：己烷/乙醇=3〇〇/7〇〇)分離，產生標題化合物（9〇. 8 mg)，其具有較短之滯留時間。 HNMR(300 MHz, CDC13) δ 1.26(3H, s), 1.62(3Η, brs), 1.98-2.11 (1Η, m), 2.20-2.29 (2H, m), 2.33 (3H, s), • 2-39-2.51 (1H, m), 4.10 (3H, s), 4.23-4.37 (1H, m), 4. 96 (1H, brs), 5. 04 (1H, dd, J = 13. 9, 4. 1 Hz), 6. 87-6. 98 (2H, m), 6. 97-7. 11 (2H, m), 7. 73 (1H, d, J = 7. 9
Hz), 7·88 (1H, s), 8.04 (1H，d，J = 7.9 Hz)。 實例158 光學活性2-{8-[4-氟-3-(三氟曱基）苯氧基]_3_[6_曱氧基 一5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶一2-基]-5, 6, 7, 8-四氫 [1’ 2, 4]二〇坐弁[4，3-a]°比**定_8_基}丙~2-醇 取2-{8-[4-氣.-3-(三氟曱基）苯氧基]_3_[6_甲氧基 238 323302 201213327 -5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吼啶-2-基]-5, 6, 7, 8-四氫 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇之消旋物（210 mg)經由 HPLC(管柱：CHIRALCEL 1C(商品名稱），50 mm IDx 500 mm L，製造商 DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.， 移動相：己烷/乙醇=300/700)分離，產生標題化合物（54. 9 mg)，其具有較長之滯留時間。 !H NMR (300 MHz, CDCla) 5 1.32 (3H, s), 1.68 (3H, s), 2.03-2.16 (1H, m), 2.22-2.56 (6H, m), 4.15 (3H, s), ® 4.35 (1H, ddd, J = 13.7, 12.3, 5.4 Hz), 5.02 (1H, s), 5. 09 (1H, dd, J = 13. 7, 4. 7 Hz), 6. 91-7. 02 (2H, in), 7. 08 (1H, s), 7. 09-7. 16 (1H, m), 7. 78 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 〇. 8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8. 0 Hz)。 實例162 2-{3-[2-氟-5-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基] φ _8_(3,4,5_三氟苯氧基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [4, 3-a] °比〇定-8-基}丙-2-醇 A) 5-(4-氣-5-氟-2-甲氧基苯基）-2-曱基-1，3-噚唑 依實例3步驟C之相同方式，得到標題化合物。 MS(ESI + ) : [Μ+ΗΓ 242. 0。 B) 2-氟-5-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯曱腈 於室溫下，在含5-(4-氯-5-氟-2-曱氧基苯基）-2-曱 基-1，3-噚唑（1· 12 g)及氰化鋅（II)(〇. 327 g)之 DMF(1〇 虬) 混合物中添加參（二亞苯甲基丙酮）二鈀（〇)(212 1^)及2_ 323302 239 201213327 二環己基膦基-2’-(N，N-二甲基胺基）聯苯（182 mg)，於氮 氣下及130°C下攪拌混合物一夜。反應混合物加水稀釋， 以乙酸乙酯萃取混合物。以水與飽和鹽水洗滌萃取液，及 經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層 析法純化（乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物（902 mg)。 MS(ESI + ) : [Μ+ΗΓ 233. 1。 C) 2-氟-5-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯曱酸 依實例73步驟E之相同方式，得到標題化合物。 • MS(ESI+) ： [M+H]+ 252.1 ° D) 2-氟-5-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯曱醯肼 依實例3步驟E之相同方式，得到標題化合物。 MSCESI + ) : [M+H]+ 266.2。 E) 2-硫代-3-(3, 4, 5-三氟笨氧基）哌啶-3-羧酸乙酯 依實例32步驟E之相同方式，得到標題化合物。 MS(ESI + ) : [Μ+ΗΓ 334. 0。 φ F) 3-[2-氟-5-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基] -8-(3, 4, 5-二氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唾并 [4，3_a]π比咬-8-叛酸乙酉旨 依實例32步驟F之相同方式，由2-氟_5_甲氧基_4_(2_ 甲基-1,3-噚唑-5-基）苯甲醯肼（4〇〇呢）及2_硫代一3一 (3,4, 5-三氟苯氧基）哌啶-3_羧酸乙酯（5〇3 mg)得到標題 化合物（634 mg)。 MS(ESI+) : [M+H]+ 547.3。 G) 2-{3-[2-氟-5-甲氧基一4-(2-曱基-1，3_噚唑_5_基）苯 323302 240 201213327 ^]-8-(3,4, 5--a^A&)-5,6,7,8^4[1}2j4],^# [4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 依實例32步驟G之相同方式，得到標題化合物。 實例163 2-{3-[3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2, 4-三唑-卜基）苯基]_8_ (3, 4, 5-二氣本乳基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三哇并[4, 3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 八）3-氟-4-(3-甲基-111-1，2,4-三唑-1-基）苯甲腈 ^ 於室溫下，在含卜（4-溴-2-氟苯基）-3-甲基-1H- 1，2,4-三嗤（5.5运）、參（二亞苯曱基丙酮）二鈀（〇)(393 mg)、1，Γ -雙（二苯基膦基）二茂絡鐵（476 mg)及辞粉（169 mg)之N，N-二甲基乙醯胺（20 mL)混合物中添加氰化鋅（II) (1.5 g)，混合物於120°C下攪拌1小時。在反應混合物中 添加乙酸乙酯、水及氨水。分離有機層，以水及飽和鹽水 洗滌，及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽 φ 膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物 (3.84 g)。 MSCESI + ) : [Μ+ΗΓ 203.卜 B) 2-{3-[3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2, 4-三〇坐-1-基）苯基] -8-(3,4,5-三氟苯氧基）-5,6, 7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-基丨丙-2-醇 依依實例73步驟E、實例3步驟E ’及實例32步驟E 至G之相同方式，得到標題化合物。 實例165 323302 241 201213327 M3-[4-(4-氣-1H-咪唑+基甲氧基苯基]_8_ (3, 4, 5-二 I 苯氧基）-5, 6, 8-四氫2, 4]三♦并[4, 3_a] **比咬-8-基}丙-2-醇 A) 4-氟-3-甲氧基苯曱酸甲酯 取含4-13-曱氧基苯曱酸（2.33 g)及硫酸（〇.2以） 之甲辞（20 mL)之混合物於回流下加熱1〇小時，使其冷卻 至室溫。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物，減壓蒸 發溶劑，添加水至殘質中。過滤收集所得沉澱，產生標題 零化合物（2. 31 g)。 臓⑽0MHz，體㈠ 3.9〇(3H，s)，3 93 (3H，s)， 7. 03-7. 16 (1H，m)，7. 57-7.69 (2H，m)。 B) 4-(4-溴-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧基笨甲酸甲酯 取含4-氟-3-曱氧基苯曱酸甲酯（2. 13 g)、4一溴_1H_ 咪唑（3· 74 g)及碳酸鉀（4. 80 g)之DMF(2〇 mL)混合物於100 °C下攪拌一夜，及使其冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水。 • 分離有機層，以水及飽和鹽水洗蘇，及經無水硫酸鎂乾燥， 及減壓蒸發溶劑。殘質經石夕膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/ 己烧），產生標題化合物（0.580 g)。 MS(ESI + ) : [M+H]+ 311.0。 C) 4-(4-溴-1Η-_σ坐-1-基）-3-曱氧基苯曱酸 取含4-氟-3-甲氧基苯曱酸曱酯（2.13 g)、4-溴-1H-咪唑（3. 74 g)及碳酸鉀（4. 80 g)之DMF(20 mL)混合物於100 C下擾摔一仪’及使其冷卻至室溫’添加乙酸乙醋及水。 分離水層’及以6N鹽酸酸化（ρΗ=3至4)，及過濾收集所得 242 323302 201213327 沉澱，產生標題化合物（1. 92 g)。 MS(ESI+) : [M+H]+ 297.0 。 D) 4 (4-演-1H-咪嗤-1-基）_3-曱氧基苯曱酸曱酉旨 於〇C下，在含4-(4-漠-1H-咪唾-1-基）-3-曱氧基苯 甲酸（1.90 g)之甲苯（2〇 mL)及曱醇（5 mL)混合物中添加三 曱基矽烷基重氮曱烷（2M己烷溶液，3.84 mL)，混合物於 室溫下攪拌2小時。在反應混合物中添加三甲基石夕烷基重 氮曱炫（2M己烧溶液，0.96 mL)，擾拌混合物1小時，及 ® 減壓蒸發溶劑。殘質自乙酸乙酯/己烷中再結晶，產生標題 化合物（1. 32 g)。 MS(ESI + ) : [Μ+ΗΓ 311. 2。 E) 4-(4~氯-111-咪吐-1-基）-3-曱氧基苯曱酸曱酉旨 取含4-(4-溴-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧基苯曱酸甲醋 (1.72§)及氯化亞銅（1)(5.47忌）之1)1^0(5〇1111〇混合物於 氮氣及120°C下攪拌一夜。在反應混合物中添加水及乙酸 • 乙酯’混合物經寅氏鹽過濾。分離濾液之有機層，以水及 飽和鹽水洗滌，及經無水硫酸鎂乾燥’及減壓蒸發溶劑。 殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷），產生標題化 合物（26 mg)。 MS(ESI+) : [Μ+ΗΓ 267. 0。 F) 4-(4-氣-1H-咪°坐-1-基）-3-曱氧基苯甲職骄 於室溫下’在含4-(4-氯-1H-啼唾-1-基）〜甲氧基笨 甲酸甲酯（25. 5 mg)之曱醇（1 mL)混合物中添加骄單水人物 (0.019mL)，混合物於60°C下攪拌一夜，及减壓蒸發容^ 323302 243 201213327 以乙酸乙酯洗滌殘質，產生標題化合物（12. 7 mg)。 MS(ESI+) : [M+H]+ 267.0 。 G) 2-{3-[4-(4-氯-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧基苯基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三嗤并[4, 3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 依實例32步驟F及G之相同方式，得到標題化合物。 實例166 2-{3-[3-氟-4-(2-曱基-1, 3-曙0坐-5-基）苯基]-8-(3, 4, 5-® 三氣苯氧基）_5,6,7,8-四氫[1，2,4]三〇坐并[4, 3-a]〇比咬 -8-基}丙-2-醇 A) 3-氟-4-(2-甲基-1,3-噚唑-5-基）苯曱腈 依實例163步驟A之相同方式，由5-(4-溴-2-氟苯基） -2-曱基-1，3-曙°坐（5.00忌）得到標題化合物（3.75忌）。 MS(ESI + ) : [Μ+ΗΓ 203. 2。 B) 2-{3-[3-氟-4-(2-甲基-1，3-嗜嗤-5-基）苯基]-8- _ (3, 4, 5-二氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三0坐并[4, 3-a] 0比咬_8_基}丙-2-醇 依實例73步驟E、實例3步驟E，及實例32步驟E至 G之相同方式，得到標題化合物。 實例167 2-{3-[3-(苯曱基氧）-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基] -8-(3, 4-二氟笨氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 A) 3-（本甲基氧）-4-(2·甲基_1，3-曙唾-5-基）苯曱猜 244 323302 201213327 於〇°c下，在含氫化鈉（6〇%，M g)之DMF(35此）混 合物中添加苯甲基醇（5. 61 g)，攪拌混合物3〇分鐘。添加 • 3-氟-4-(2-曱基-1,3-噚唑-5-基）笨甲腈（3·5〇幻至yc之 此反應混合物中，混合物於室溫下攪拌丨小時，加水稀釋。 過濾收集所得沉澱及以水洗蘇，產生標題化合物（5. g)。 MS(ESI + ) : [Μ+ΗΓ 291. ；1。 B) 3-(苯甲基氧）-4-(2-曱基-1，3-曙唾-5-基）苯曱酸 取含3-(苯曱基氧）-4-(2-曱基-1，3-曙唾-5-基）笨曱 •腈（3. 00 g)及8N氫氧化鈉水溶液（〇. 39 mL)之正丁基醇（15 mL)混合物於l〇〇°c下攪拌一夜，及使其冷卻至室溫。減壓 蒸發溶劑，以6N鹽酸酸化殘質。過濾收集所得沉澱及以水 洗滌，產生標題化合物（3. 12 g)。 MS(ESI + ) : [M+H]+ 310· ；1。 C) 2-{3-[3-(苯曱基氧）-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）笨基] -8-(3, 4~ 一氟本氧基）-5，6，7, 8_四鼠[1，2, 4]三《坐并 • [4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 依實例3步驟E，及實例32步驟E至G之相同方式， 由3-(苯曱基氧）-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯曱酸得到 標題化合物。 實例168 5-[8-(3, 4-二氟苯氧基）-8-(1-羥基-1-甲基乙基） -5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]B比唆-3-基]-2-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）紛 取含2-{3-[3-(苯甲基氧）-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基） 245 323302 201213327 苯基]-8-(3, 4-二氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唾并 [4,3-a>比咬-8-基}丙-2-醇（1〇〇 mg)及 5%把-碳（1〇〇 mg) 之曱醇（1.5 mL)混合物於氫氣及室溫下攪拌45分鐘。混合 物經寅氏鹽過濾，及減壓蒸發溶劑。殘質經石夕膠管柱層析 法純化（乙酸乙酯/己烷）’產生標題化合物（58. 1 mg)。 實例169 2-{8-(3, 4-二氟苯氧基）-3-[3-乙氧基-4-(2-甲基-1，3-曙 β坐-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]°比咬 -8-基}丙-2-醇 於室溫下’在含5-[8-(3, 4-二氟苯氧基）-8-(1-羥基 -1-曱基乙基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三嗤并[4, 3-a]°比咬 -3-基]-2-(2-曱基-1，3-曙"坐-5-基）酴（41. 1 mg)及碳酸卸 (24 rag)之DMF(0.43 mL)混合物中添加碘乙烷（60//L)，攪 拌混合物一夜。在反應混合物中添加乙酸乙酯，以飽和鹽 水洗蘇混合物及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘 • 質經矽膠管柱層析法純化（NH，乙酸乙酯/己烧），產生標題 化合物（38. 1 mg)。 實例172 2_{3_[6-曱乳基_5_(2-曱基-1，3-卩等〇坐_5-基）π比咬_2_基] -8-(3,4,5-三氟苯氧基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-基丨丙-2-醇 A) 2, 6-二氣-3-(2-甲基-1，3-曙®坐-5-基）D比咬 依實例3步驟A至C之相同方式，由2, 6-二氯吡啶-3-羧酸得到標題化合物。 246 323302 201213327 MS(ESI+) : [M+H]+ 229.0。 Β) 6-氯-2-甲氧基—3_(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）吡啶 於室溫下’在含2, 6-二氣-3-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基） °比咬（2.22 g)之甲醇（25 mL)混合物中添加甲醇鈉（5M甲醇 溶液’ 1. 9 mL) ’混合物於氮氣下攪拌一個週末。反應混合 物濃縮及加水稀釋，以乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層， 及經無水硫酸鎮乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經；g夕膠管柱 層析法純化（乙酸乙酯/己烧），及經由HPLC(管柱： Chiralpak AD，移動相：己烧/2-丙醇）分離，產生標題化 合物（867 mg)。 MS(ESI+) ： [M+H]+ 225.2. !H NMR (300 MHz, CDCh) δ 2. 53 (3H, s), 4. 10 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, s), 7. 90 (1H, d, J = 7. 9 Hz)。 C) 6-甲氧基-5-(2-曱基-1,3-曙唾-5-基）τι比咬-2-曱腈 依實例162步驟B之相同方式，得到標題化合物。 MS(ESI + ) : [M+H]+ 216. ：!。 D) 6-甲氧基-5-(2-甲基-1，3-曙唾-5-基）π比唆一2-叛酸 依實例167步驟Β之相同方式’得到標題化合物。 !H NMR (300 MHz，DMS0-d6) (5 2·52 (3Η，s)，4. 09 (3Η s), 7.61 (1H, s), 7.79 (lH,d, J = 7. 5 Hz), 8.13 (1H, d，J = 7. 9 Hz), 13. 15 (1H, brs)。 £)2-{3-[6-曱氧基-5-(2-曱基-1，3~嘴唾_5_基）0比咬一2- 基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[i，2, 4]三〇坐并 323302 247 201213327 [4, 3-a]n比σ定-8-基}丙-2-醇 依實例73步驟Ε、實例3步驟Ε ’及實例32步驟Ε至 G之相同方式，得到標題化合物。 實例174 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-曱基0比啶-4-基）苯基]_8_(3, 4, 5-三氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]。比啶 _8-基}丙-2_醉 Α) 3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四曱基-1，3, 2-二氧硼雜環戊烷-2-®基）苯甲腈 取含4-溴-3-氟苯曱腈（14· 0 g)、1, Γ -雙（二苯基膦 基）二茂絡鐵鈀（II)氯化物（2. 89 g)、乙酸鉀（20. 6 g)及雙 (四甲基乙二醯基）二硼（（biscpinacolato)diboron)(26. 7 g)之DMF(300 mL)混合物於室溫及氮氣下攪拌30分鐘，及 於85°C下攪拌一夜。讓反應混合物冷卻至室溫及加水稀 釋，以乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，及經無水硫酸 φ 鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙 酸乙酯/己烧），產生標題化合物（17. 2 g)。 Η 麵R(400 MHz，CDCh) <5 1.26(12H，s)，7. 32(1H, dd, J = 1. 2, 8. 4 Hz), 7. 43 (1H, dd, J = 1. 2, 7. 6 Hz), 7. 84 (1H, dd, J = 6. 0，7. 6 Hz)。 B) 3-氟-4-(2-甲基吼啶-4-基）苯曱腈 取含3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基< 3, 2_二氧蝴雜環戍 烷I基）苯甲腈（14.〇 g)、4—漠_2_甲基㈣（5.84乩）、 肆（三苯基膦）把（0)(5.24 §)及2N碳酸鈉水溶液（91此） 323302 248 201213327 之1，2_ —甲氧基乙烧（20 mL)混合物於8〇 °c及氮氣下槐摔 30分鐘。讓反應混合物冷卻至室溫，及加水稀釋，以乙酸 乙酯萃取混合物。分離有機層，及經無水硫酸鎂乾燥，及 減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己 烷），產生標題化合物（6.41 g)。 ]H NMR (400 MHz, CDCh) (5 2.65 (3H, s), 7.27 (1H, s), 7. 32 (1H, s), 7. 50 (1H, d, J = 10. 4 Hz), 7. 57-7. 58 (2H, • ni)，8.62 (1H, d，J = 5.2 Hz)。 ’ C) 3-甲氧基-4-(2-曱基吡啶-4-基）苯曱醯肼二鹽酸鹽 依實例73步驟D至G之相同方式，得到標題化合物。 MS(ESI + )，實測值：258. 2。 D) 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基吨啶_4一基）苯基]_8_ (3’ 4, 5-二氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] °比啶-8-基}丙-2-醇 ’ 依實例32步驟F及G之相同方式，得到標題化合物。 φ 實例177 M(8R)-3_[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-卜基)吡啶_2_ 基]~8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[丨，2, 4]三唑并 [4, 3~a]°比受-8-基}丙-2-醇單磷酸鹽 於5(TC下，在含2-{(8R)-3-[6-甲氧基一 5一（4-曱基 -mm-基）^定+基]_8_(3,4,5三i苯氧基土） 广，6, 7, 8-四氫[u，4]三唾并[4, 3_a]n比唆_8_基}丙]—醇 1.0 g)之2-丙醇（4 inL)混合物中添加含磷酸（〇 27 g)之 2'兩醇（2 mL)混合物’攪拌混合物3〇分鐘。於5〇ΐ下， 323302 249 201213327 在反應混合物中添加IPE(6 mL)，攪拌混合物30分鐘。於 室溫下，在反應混合物中添加IPE(2 mL)，攪拌混合物30 分鐘。過濾收集結晶，以IPE(2 mL)洗滌及乾燥，產生標 題化合物（1. 08 g)。 4 匪R (300 MHz，DMSO-d6) 5 1.42 (6H，d，J = 5. 1 Hz)， 2.02-2.44 (6H, m), 4.03 (3H, s), 4.15-4.32 (1H, m), 4. 84 (1H, d, J = 13. 2 Hz), 6. 73 (2H, dd, J = 9. 6, 6. 2Hz), 7.34 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 7. 9 Hz), 8.03 (1H, d, _ J = 0. 9 Hz), 8. 04-8. 08 (1H, m)。 分析：C25H25N6〇3F3-H3P〇4計算值：C，49. 02 ; H, 4. 61 ； N, 13.72。實測值：C，48.80; H，4.84; N，13. 16。 實例178 2-{3-[4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-8-(3, 4, 5-三氟 苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比啶-8-基} 丙-2-醇 φ A) 3-(4-(2-曱基-1,3-噚唑-5-基）-3-{[(三氟曱基）磺醯 基]氧丨苯基）-8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯 取含3-[3-羥基-4-(2-曱基-1,3-噚唑-5-基）苯基] -8-(3,4,5-三氟苯氧基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（235 mg)、N-苯基雙（三氟甲烷磺 醯亞胺）（245 mg)及三乙基胺（0.127 mL)之DMF(1.8 mL)混 合物於室溫及氮氣下攪拌2小時。以乙酸乙酯稀釋反應混 合物，以飽和鹽水洗滌混合物及經無水硫酸鎂乾燥，及減 250 323302 201213327 壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（NH，乙酸乙酯/ 己烷），產生標題化合物（232 mg)。 MS(ESI + ) : [Μ+ΗΓ 647. 2。 B) 3-[4-(2-甲基-1’ 3-噚唑-5-基）苯基；|_8_(3, 4, 5_三氟 苯氧基）-5, 6’ 7,8-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-羧 酸乙酯 依實例168之相同方式’得到標題化合物。 MS(ESI + ) : [Μ+ΗΓ 499. 1。 C) 2-{3-[4-(2-曱基-1，3-卩等唾-5-基）苯基]-8-(3, 4, 5-三 氟苯氧基）-5, 6, 7, 8_四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比啶-8- 基}丙-2-醇 依實例92步驟B之相同方式，得到標題化合物。 實例181 2-{3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基]一8一 [(3, 4, 5-二氟苯基）胺基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唾并 [4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 A) 3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-噚唑-5-基）苯基]_8_ [(3, 4, 5-二氟本基）胺基]_5, 6, 7, 8-四氫[1，2,4]三唾并 [4, 3-a]°比。定-8-竣酸乙酯 於室溫下，在3, 4, 5-三氟苯胺（2. 1 g)中添加8-氣一3一 [3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-曙峻-5-基）笨基]-5, 6, 7, 8-四 風[1,2, 4]二。坐并[4, 3-a]0比淀-8-叛酸乙醋（1 g)，混合物 於100°C及氮氣下攪拌一夜。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋 反應混合物，以乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，以水 323302 251 201213327 及飽和鹽水洗滌，及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。 殘質經矽膠管柱層析法純化（NH，乙酸乙酯/己烷）’產生標 題化合物（719 mg)。 MS(ESI+) : [M+H]+ 528.2。 B) 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-噚唑-5-基）苯基]-8-[(3, 4, 5-三氟苯基）胺基]_5, 6, 7, 8_四氫[丨，2, 4]三唑并 [4，3_a]σ比咬_8_基}丙-2~醇 依實例92步驟Β之相同方式，得到標題化合物。 籲實例182 3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-8-甲基 -8-(3,4, 5-三氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a>比唆 A) 1-(4-曱氧基苯曱基）-2-侧氧基-3-(3, 4, 5-三氟苯氧基) 哌啶-3-羧酸乙酯 於0°C及氮氣下，在含氫化鈉（6〇 %，59. 6 mg)之DMF (5 φ mL)混合物中添加2-侧氧基-3-(3, 4, 5-三氟苯氧基）哌啶 -3-竣酸乙S旨（430 mg)，擾拌混合物30分鐘。在反應混合 物中添加4-甲氧基苯甲基氯（0.221 mL)，混合物於0°C下 攪拌30分鐘，以飽和氯化銨水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取 混合物。分離有機層，以水及飽和鹽水洗滌，及經無水硫 酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化 (乙酸乙酯/己烧），產生樣題化合物（352 mg)。 MS(ESH) : [M+H]+ 438. 2。 B) 1-(4-曱氧基苯甲基）-3-(3, 4, 5-三氟^笨氧基）α底淀一 323302 252 201213327 酮 取含1-(4-曱氧基苯曱基）-2-侧氧基-3-(3, 4, 5-三氣 苯氧基）旅唆-3-羧酸乙酯（352 mg)及1N氫氧化納水溶液 (1. 6 mL)之THF(3 mL)混合物於室溫下攪拌2天，以in鹽 酸酸化，及以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和鹽水洗 滌’及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質自乙酸 乙酯/己烷中再結晶，過濾分離白色晶體，取遽液濃縮。取 含殘質及白色晶體之曱苯（3 mL)混合物於1〇〇 °c下授掉1 _ 小時，減壓蒸發溶劑，產生標題化合物（252 mg)。 MS(ESI + ) : [Μ+ΗΓ 366. 2。 C) 1-(4-曱氧基笨甲基）-3-曱基-3-(3, 4, 5-三氟苯氧基） 略11 定-2-酮 於-78°C及氮氣下’在含1-(4-甲氧基苯甲基）_3_ (3,4,5-二敗笨氧基）派〇定-2-酮（25〇111运）之111肝（5 1111^)混合 物中添加六曱基二矽烷胺化鋰（1M THF溶液，0.821 mL)， ^ 擾拌混合物30分鐘。在反應混合物中添加含峨甲烧之thf (1 mL)混合物，混合物於-78°C及氮氣下授拌3〇分鐘，及 於室溫下攪拌2小時。以飽和氣化銨水溶液稀釋反應混合 物，以乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，以飽和鹽水洗 滌，及經無水硫酸鎮乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經梦膠 管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物（89 mg)。 MS(ESI + ) : [M+H]+ 380.2。 D) 3-曱基-3-(3, 4, 5-三氟苯氧基）哌啶〜2-酮 323302 253 201213327 於室溫下，在含1-(4-甲氧基苯甲基）-3-甲基-3-(3,4,5-三氟苯氧基）旅11定-2-酮（76.2 11^)之乙腈（11111〇混 合物中添加硝酸銨鈽（IV)(275 mg)之水（1 mL)混合物，攪 拌混合物一夜。添加硝酸銨鈽（IV)(110 mg)，攪拌混合物 1小時。以乙酸乙酯及飽和碳酸氳鈉水溶液稀釋反應混合 物’及過濾去除不可溶物。分離有機層，以水及飽和鹽水 洗滌’及經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽 膠管柱層析法純化（NH，乙酸乙酯）及矽膠管柱層析法（乙酸 ® 乙酯/己烷），產生標題化合物（30. 1 mg)。 *H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1. 56 (3Η, s), 1. 78-1. 97 (2Η, in), 2.01-2.17 (1H, m), 2.20-2.34 (1H, m), 3.28-3.50 (2H，m)，6.12 (1H，brs)，6.57-6.74 (2H，m)。 E) 3-曱基-3-(3, 4, 5-三氟苯氧基）哌啶-2-硫酮 依實例32步驟E之相同方式，得到標題化合物。 !H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.72(3Η, s), 1.81-1. 94 (1Η, φ m), 1. 94-2. 08 (1Η, m), 2. 16 (1H, dd, J = 12. 9, 5. 2 Hz), 2. 26-2. 39 (1H, in), 3.31-3.60 (2H, m), 6.56-6.82 (2H, m), 8.22 (1H, brs)。 F) 3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑一5_基）苯基]_8_甲 基-8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶 依實例32步驟F之相同方式，由3_曱氧基_4_(2_曱 基-1，3-噚唑-5-基）笨曱醯肼（25. 7 mg)及3_曱基-3-(3, 4, 5-三氟苯氧基）哌啶-2-硫酮（28. 6 mg)得到標題化合 254 323302 201213327 物（7. 2 mg) ° 實例186 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基一ls 3_噚唑—5_基）苯基]_7_ (3, 4, 5-三氟苯氧基）-4, 5, 6, 7-四氫[1，2, 3]三唑并[1，5-a] 0比0定-7-基}丙-2-醇 A) 5-(4-溴-2-甲氧基苯基）-2-甲基_丨，3_曙哇 於0 C下，在含5-(4-溴-2-氟苯基）_2_曱基3_曙唑 (1〇 g)之DMF(80 mL)混合物中添加甲醇鈉（28%曱醇溶液， • 11.3 g)，混合物於80°c及氮氣下攪拌2小時。反應混合 物冷卻至0C，加水稀釋，及過濾收集所得固體，產生標 題化合物（10.4 g)。 MS(ESI+) : [Μ+ΗΓ 268. 0。 B) 5-[4-(5-氣戊-1-炔-1-基）_2-甲氧基苯基]一2_曱基 -1，3-噚唑 取含5-(4-溴-2-曱氧基苯基）-2-甲基-1，3-Pf唑（6. 〇〇 φ 幻、5_氯戊_卜炔（4·74 mL)、二氯雙（三苯基膦）鈀（⑴ (1. 57 g)、碘化亞銅（1)(426 mg)及三乙基胺（6〇 mL)之混 合物於70°C下攪拌3小時，及以乙酸乙酯稀釋，混合物經 寅氏鹽過濾。減壓蒸發溶劑，及殘質經矽膠管柱層析法純 化（乙酸乙酯/己烷）’產生標題化合物（4. 85 g)。 MS(ESI+) : [M+H]+ 290.卜 C) 2-胺基-7-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-曙唾-5-基）苯基] 庚-6-炔酸乙酯 取含5-[4-(5-氣戊-1-炔-1-基）-2-甲氧基苯基]一2_甲 323302 255 201213327 基-1，3-噚唑（500 mg)、(二笨基亞甲基）甘胺酸乙酯（461 mg)、碳酸鉀（1·2 g)及四丁基銨碘（637贴）之乙腈（5 mL) 混合物於80°C及氬氣下攪拌一夜。以乙酸乙酯稀釋反應混 合物，以水與飽和鹽水洗滌混合物，及經無水硫酸鈉乾燥， 及減壓蒸發溶劑。添加乙酸乙酯至殘質中，過濾分離不可 溶物’取濾液濃縮。取含殘質及6N鹽酸（〇. 5 mL)之乙腈（5 mL)混合物於室溫下擾拌1小時。在反應混合物中添加飽和 碳酸氫鈉水溶液’以乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層， ® 以水及飽和鹽水洗滌，及經無水硫酸鈉乾燥，及減壓蒸發 溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷），產生 標題化合物（362 mg)。 MS(ESI+) : [M+H]+ 357.2 。 D) 2-疊氮基-7-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯 基]庚-6-块酸乙酯 於〇°C下，在含疊氮化鈉（1. 3 g)、水（5 mL)及甲苯（5 φ mL)混合物中添加三氟曱烷磺酸酐（1.68 mL) ’混合物於室 溫下檀拌30分鐘。在反應混合物中添加飽和碳酸氫納水溶 液，以曱苯萃取混合物，產生含三氟曱磺醯基疊氮化物之 甲笨溶液。添加該含三氟曱磺醢基疊氮化物之曱笨溶液至 含2-胺基-7-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5_基）苯基] 庚-6-炔酸乙酯（18〇 g)、碳酸氫鈉（1.7 g)及硫酸銅（II) 五水合物之水（15 mL)/乙醇（45 mL)混合物中，混合物於室 溫下搜拌1小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以水及飽 和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質 256 323302 201213327 經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物 (1. 40 g)。 MS(ESI+) : [Μ+ΗΓ 383.卜 E) 3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基] -4, 5, 6, 7-四氳[1，2, 3]三吐并[1，5-a]°比咬-7-叛酸乙醋 取含2-疊氮基-7-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-Π等唑-5-基）苯基]庚-6-炔酸乙醋（1.40 g)之氯苯（28 mL)混合物於 110°C下攪拌4小時。反應混合物經矽膠管柱層析法純化 _ (乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物（1.34 g)。 MS(ESI + ) : [Μ+ΗΓ 383.卜 F) 7-氣-3-[3-甲氧基-4-(2-f基-1，3-噚唑-5-基）苯基] -4, 5, 6, 7-四氫[1，2, 3]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸乙酯 於-78°C及氬氣下，在含3-[3-曱氧基-4-(2-曱基 -1，3-Π等唾-5-基）苯基]-4, 5, 6, 7-四氫[1，2, 3]三。坐并 [l，5-a]吡啶-7-羧酸乙酯（1.00 g)之THF(52 mL)混合物中 ^ 添加六曱基二石夕院胺化裡（lithiumhexamethyl disilazide)(lM THF 溶液 ’ 3. 14 mL)。反應混合物於-78 °C下攪拌20分鐘’及於〇°C下攪拌20分鐘。於0°C下，在 反應混合物中添加N-氯琥珀醯亞胺（419 mg)，混合物於室 溫下攪拌30分鐘。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以水與飽 和鹽水洗滌混合物，及經無水硫酸鈉乾燥，及減壓蒸發溶 劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷），產生標 題化合物（1.40 g)。 MS(ESI+) : [Μ+ΗΓ 417.卜 257 323302 201213327 G) 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基一 1>3_噚唑一5_基）苯基]-7-(3, 4, 5-二氟苯氧基）-4, 5, 6, 7-四氫[1，2, 3]三唑并[1，5-a] σ比咬-7-基}丙-2-醇 依實例99之相同方式，得到標題化合物。 實例187 2-{(81〇-3-[6-曱氧基-5-(4-曱基-11^-咪唑-1-基）吡啶_2-基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）_5, 6, 7, 8_四氫[丨，2, 4]三唑并 [4,3-a]°比变-8-基}丙-2-醇ι(+)_杏仁酸鹽 ® 於室溫下’在含2-{(8R)-3-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H- 味嗤-1-基）n比啶-2-基]_8_(3, 4, 5_三氟苯氧基） -5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-基丨丙-2-醇 (0.50 g)之乙醇（2 mL)混合物中添加含（ + )_杏仁酸（148 mg) 之乙醇（1 mL)混合物。於室溫下，'在反應混合物中添加己 烷/IPE，攪拌混合物3小時。過濾收集晶體及乾燥，產生 標題化合物（0. 55 g)。 φ NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 1.42 (6H, d, J = 5. 1 Hz), 2.06-2.41 (6H, m), 4.03 (3H, s), 4.17-4.30 (1H, in), 4. 79-4. 89 (1H, in), 5. 02 (2H, s), 6. 74 (2H, dd, J = 9. 6, 6.4 Hz), 7.24-7.38 (4H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7. 92-7. 96 (1H, m), 8. 01 (1H, d, J = 0. 9 Hz), 8. 03-8. 08 (1H，m)。 … 實例191 光學活性2-{3_[3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯 基]-7-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-4, 5, 6, 7-四氫[1，2, 3]三唑并 258 323302 201213327 [1，5-a]吡啶-7-基}丙-2-醇 取2-{3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基] -7-(3,4,5-三氟苯氧基）-4,5,6,7-四氫[1，2,3]三唑并 [l，5-a>比啶-7-基}丙-2-醇之消旋物（86 mg)經由HPLC(管 柱：CHIRALPAK AD(商品名稱），50 mm IDx500 mm L，製造 商 DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.，移動相：己烷/ 乙醇=800/200)分離，產生標題化合物（34 mg)，其具有較 短之滯留時間。 籲 lH 匪R (300 MHz, CDC10 5 1. 18 (3H，s)，1.48-1. 65 (4H， m), 1.98-2.27 (2H, m), 2.43-2.59 (4H, m), 2.87 (1H, ddd, J = 17.2, 11.9, 5.7 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 16.4, 3.2 Hz), 4.06 (3H, s), 4.54 (1H, s), 6.22-6.33 (2H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.59 (1H, d, J =1.5 Hz), 7.80 (1H, d，J = 7. 9 Hz)。 實例192 φ 光學活性2-{3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-i，3-噚唑-5-基）苯 基]-7-(3, 4, 5-二氣苯氧基）-4, 5, 6, 7-四氫[1，2, 3]三β坐并 [1，5-a]a比淀-7-基)丙-2-醇 取2-{3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基] ~7-(3, 4, 5-二氟苯氧基）-4, 5, 6, 7-四氳[1，2, 3]三嗤并 [l，5-a]吡啶-7-基}丙-2-醇之消旋物（86 mg)經由HPLC(管 柱.CHIRALPAK AD(商品名稱），50 mm IDx500 mm L，製造 商 DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.，移動相：己烷/ 乙醇=800/200)分離，產生標題化合物（39 mg)，其具有較 259 323302 201213327 長之滯留時間。
沱丽R (300 MHz, CDC13) 5 1. 18 (3H，s)，1. 49-1. 64 (4H m)，1.99-2. 11 (1H，m)，2. 13-2.27 (1H，m)，2. 42〜2. 59 (4H，m)，2.79-2.97 (1H，m)，3. 16-3.29 (1H，m)，4·〇6 (3H, s), 4. 52(1H, s), 6.28 (2H, dd, J = 8. 5, 5. 9 Hz) 7.21-7.30 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = i, j Hz)，7. 80 (1H, d, J = 7.9 Hz)。 實例194 ® 2-{(8R)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啤>2、 基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4,3-a]nita定_8-基}丙-2-醇 0.67 填酸鹽 在2-{(8尺)-3-[6-曱氧基-5-(4-甲基-111-咪°坐~1~基） 吼啶-2-基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇單磷酸鹽（213. 4 g)中 添加乙醇（350 mL)，混合物於60°C下溶解，過濾去除不可 • 溶物。添加2-丙醇（700 mL)至6(TC之濾液中，攪拌混合物 30分鐘，及於0°C下攪拌30分鐘。過濾收集晶體，以2-丙醇（250 mL)洗滌，及於60°C下減壓乾燥，產生標題化合 物（184 g)。 4 丽尺（300 MHz, DMS0-d6) (5 1.42 (6H，d，J = 5.3 Hz), 2.04-2.41 (6H, in), 4.03 (3H, s), 4.23 (1H, ddd, J = 13.7, 9.9, 4.1 Hz), 4.78-4. 89 (1H, m), 6.73 (2H, dd, J = 9.5, 6.3 Hz), 7.33 (1H, t, J = 1.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8. 1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.03-8.08 260 323302 201213327 (1H，m)。 分析：C25H25N6O3F3-O. 67H3P〇4計算值：c，51_ 76 ; H，4. 69 ; N，14.49。實測值：C，51.38; h，4.79; N，14.31。 實例195 8-[6-(2-乙氧基-2-侧氧基乙基）_2, 3, 4-三氟苯氧基]_3_ [3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-哼唑一5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四 氫[1，2, 4]三°坐并[4, 3-a]n比咬〜叛酸乙酯 A) 乙酸2, 3, 4-三氟苯基酯 •於室溫下，在含2, 3, 4~三氟酚（5.2 g)及乙酸酐（3. 98 mL)之THF(50 mL)混合物中添加三乙基胺（5.87 mL)，授拌 混合物1小時及減壓濃縮。添加水及乙酸乙酯至殘質中， 分離有機層，以乙酸乙醋萃取水層。以飽和鹽水洗條合併 之有機層’及經無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，產生標 題化合物（6. 70 g)。 !H NMR (300 MHz, CDCh) δ 2.39 (3Η, s), 6. 86-6. 97 (1Η, • m), 6.98-7. 10 (1H，m)。 B) 1-(3, 4, 5-三氟-2-經基笨基）乙嗣 取含乙酸2, 3, 4-二氟苯基酯（6· 70 g)及氯化鋁（ΙΠ) (14.10 g)之混合物於170°C下攪拌30分鐘，及使其冷卻 至0°C。添加水及6N鹽酸至反應混合物，以乙酸乙酯萃取 混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液’及經無水硫酸鐵乾燥， 及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/ 己烷），產生標題化合物（5. 50 g)。 !H NMR (300 MHz, CDCh) ά 2.64 (3Η, d, J = 5. 2 Hz), 261 323302 201213327 6. 45 (1H，brs)，7. 50 (1H，ddd, J = 10. 8，6. 0，2. 2 Hz)。 C) (2,3,4-三氟-2-羥基苯基）乙酸 取含l-(3,4,5-三氟-2-經基苯基）乙酮（7. 5 g)、對甲 苯磺酸單水合物（〇·375 g)、嗎啉（10 mL)及硫（2.0 g)之混 合物於120〇C下攪拌5小時，及使其冷卻至室溫，及添加 鹽酸（20 mL)及乙酸（20 mL)至反應混合物中。反應混合物 於100 C下搜拌3小時，使其冷卻至室溫，以乙酸乙自旨萃 取。以飽和鹽水洗滌萃取液，及經無水硫酸鎂乾燥，及減 壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯/己 烷）’產生標題化合物（6. 〇 g)。 lH NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 3.56 (2H, s), 7.03 (1H, ddd, J = 11.2, 6.7, 2.2 Hz), 10.64 (1H, brs), 12.51 (1H, brs)。 D) (3, 4, 5-三氟-2-羥基苯基）乙酸乙酯 取含（2, 3,4-三氟-2-羥基苯基）乙酸（6.0 g)、硫酸 φ (〇· 016 mL)及乙醇（50 mL)之混合物於80°C下攪拌一夜， 以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，及減壓濃縮。殘質經矽膠管 柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物（5. 6 g)。 *H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1.29 (3H, t, J = 7. 1 Hz), 3.60 (2H, d, J = 1.4 Hz), 4.20 (2H, a, J = 7. 1 Hz), 5.62-6.16 (1H, m), 6.78 (1H, ddd, J = 10.4, 6.1, 2.5 Hz)。 丘）8-[6-(2-乙氧基-2-側氧基乙基）-2,3,4-三氟苯氧基] -3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基] 262 323302 201213327 -5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯 於室溫及氮氣下，在含（3, 4, 5-三氟-2-羥基苯基）乙酸 乙醋（1.77 g)之乙醇（15 mL)混合物中添加乙醇鈉（0.514 g) ’攪拌混合物30分鐘。在反應混合物中添加8-氯-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯（3 g)，混合物於 80°C及氮氣下攪拌一夜，及以飽和氯化銨水溶液稀釋，以 乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，及 經無水硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層 析法純化（乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物（2 g)。 實例197 2-{(8R)-3-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇單龍膽酸鹽 於室溫下，在含2-{(8R)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-% 咪唑-1-基）π比啶-2-基]-8-(3,4, 5-三氟苯氧基）-5,6,7,8- 四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇（0· 50 g) 之乙醇（1.5 mL)混合物中添加含龍膽酸（150 mg)之乙醇（1 mL)混合物。於室溫下，在反應混合物中添加IPE/庚烷， 攪拌混合物3小時。過濾收集晶體及乾燥，產生標題化合 物（0. 44 g)。 ...... Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1.42 (6Η, d, J = 4. 9 Hz), 2.06-2.44 (6H, m), 4.03 (3H, s), 4.16-4.30 (1H, in), 4. 84(1H, d, J = 13. 2 Hz), 6. 68-6. 82 (3H, in), 6.94(1H, 263 323302 201213327
dd, J = 8. 8, 3.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 7.36 (1H，s)，7. 95 (1H, d, J = 8· 1 Hz), 8. 02-8. 11 (2H, m)。 依據上述方法或其類似方法製備之實例化合物示於下 表中。表中MS意指實測值。 264 323302 201213327 實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 1 2-{8-(4-氯-3-氟苯氧基） -3-[6-曱氧基-5-(4-甲基 -111-咪°坐-1-基）°比嘴-2-基] -5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑 并[4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 HO 513. 1 2 2-{8-[4_氟*-3-(三氟曱基）-苯氧基]_3-[6-甲氧基-δα-甲基-1H-咪唑-1-基） 吡 咬 _ 2 _ 基；]-5，6，7，8 -四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-a；h匕啶 -8-基}丙-2-醇 547. 1 3 8-(4-氣苯基）-3-[3-曱氧基 -4-(2-曱基-1, 3-噚唑-5-基）苯基]-8-甲基-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三°坐并[4, 3-a] °比啶 435. 2 4 光學活性8-(4-氣苯基）-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1,3-噚唑-5-基）笨基]-8-甲基 -5,6,7, 8-四氫[1，2,4]三唑 并[4, 3-a]吡啶 435. 3 5 光學活性8-(4-氣笨基）-3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-8-曱基 -5, 6, 7，8 -四氫[1，2, 4]三口坐 并[4, 3-a]°A^ 435. 3 6 8 -（3_氣笨基）_3-[3-甲氧基 -4-(2-曱基-1, 3-噚唑-5-基）苯基]-8-曱基-5, 6, 7,8-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶 435. 2 265 323302 201213327 實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 7 8-(2-氯苯基）-3-[3-甲氧基 -4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-8-甲基-5,6,7,8 -四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]°比咬 435. 2 8 3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-8-甲基-8-[4-(三氟甲基）苯 基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三0坐并[4，3-a] °比咬 469. 1 9 8-(3, 4-二氯苯基）-3-[3 -曱 氧基-4-(2-曱基-1,3-噚唑 -5-基）苯基]-5，6，7, 8 -四氫 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]"比啶 -8-醇 471. 1 10 {8-（3, 4-二氯苯基）-3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3-噚 唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四 氫[1, 2, 4]三嗤并[4, 3-a]0比 啶-8-基}甲醇 HO 485. 2 11 8_(3, 4-二氟苯基）-3-[3-曱 氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑 -5_基）苯基]-8-曱基-5, 6, 7，8_四氫[1，2, 4]三°坐并 [4, 3-a]°比咬 437. 1 12 8-(環丙基曱基）-3-[3-甲氧 基-4-(2-甲基-1, 3-噚唑-5-基）苯基]_8-[4-(曱基硫 基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫 [1，2, 4]三°坐并[4, 3-a]σ比咬 487. 3 266 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 13 8-(環丙基甲基）-3-[3-曱氧 基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-8-[4-(甲基續酿 基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶 519. 4 14 8-(3, 4-二氟苯甲基）-3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1,3-噚 唑-5-基）苯基]-8-[4-(曱基 硫基）苯基]-5, 6, 7,8-四氫 [1，2, 4]三0坐并[4, 3-a]°比咬 559. 3 15 8-(3, 4-二氟苯曱基）-3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1,3-噚 唑-5-基）苯基]-8-[4-(曱基 磺醯基）苯基]-5, 6, 7, 8-四 氫[1,2,4]三唑并[4, 3-a]吼 啶 591. 4 16 8-(3, 4-二氟苯基）-8-乙基 -3-[3-曱氧基-4-(2-甲基 -1，3-噚唑-5-基）苯基] -5, 6, 7, 8 -四氫[1，2, 4]三。坐 并[4, 3-8]°比啶 N-N \ \p 451.4 17 8-(3,4-二氟笨基）-8-乙氧 基-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基 -1，3-噚唑-5-基）苯基] -5，6，7，8 -四氫[1，2，4]三0坐 并[4, 3-a]β比咬 467. 2 18 {8-(3,4-二氟苯基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-噚 唑-5-基）苯基]-5, 6, 7,8-四 氫[1，2, 4]三°坐并[4，3-a]n比 啶-8-基}甲醇 / H0 453. 2 267 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 19 8-(3, 4-二氣苯基）-3-[3 -甲 氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑 -5-基）苯基]-8-(1-曱基乙 基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三〇坐并[4，3-a] °比咬 465. 2 20 8-(環丙基甲基）-8-(3, 4-二 氟笨基）-3-[3_曱氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）笨 基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三唑并[4, 3-a]吡啶 477. 2 21 光學活性8-(環丙基甲基） -8-(3, 4-二氟苯基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-噚 唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四 氫[1, 2, 4]三吐并[4, 3-a]0比 啶 477. 1 22 光學活性8-(環丙基甲基） -8-(3, 4-二氣苯基）-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-噚 唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四 氫[1，2, 4]三°坐并[4, 3-a]0比 啶 477. 2 23 8-(環丙基曱氧基）-8-(3, 4-二氟苯基）-3-[3-曱氧基-Ια-曱基-1， 3-噚唑-5-基） 笨 基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三唑并[4, 3-a]吡啶 493. 3 24 8-(3,4-二氟苯基）-8-(甲氧 基甲基）-3-[3-甲氧基Ια-甲基-1,3-噚唑-5-基） 苯 基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三〇坐并[4, 3-a]°比咬 / 467. 2 268 323302 201213327 實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 25 8_(3, 4-二氟苯基）-3-[3-曱 氧基-4-(2-曱基-1, 3-噚唑 _5 -基）苯基]K2-甲基丁 基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三。坐并[4, 3-3]°比唆 493. 1 26 8-(3, 4-二氟苯基）-3-[3-甲 氧基-4-(2-曱基-1, 3-噚唑 - 5 -基）苯基]-8-(2-曱基丁 氧基）-5,6,7,8-四氫 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶 509. 1 27 8-苯甲基-8-(3, 4-二氟苯 基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲 基-1,3-噚唑-5-基）苯基] -5, 6, 7, 8 -四氮[1，2，4]三0坐 并[4, 3-a]°比咬 513. 2 28 8-(苯甲基氧）-8-(3,4-二氟1 苯基）-3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1, 3-噚唑-5-基）笨基] -5, 6, 7, 8 -四氫[1，. 2, 4]三0坐 并[4, 3-a]吡啶 529. 2 29 8-(3, 4-二氣苯基）-3-[3_ 曱 氧基-4-(2-曱基-1,3-噚唑 -5 -基）苯基]-8 -丙基-5，6， 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]°比咬 Ν—Ν \ρ 465. 2 30 8-[(3,4-二氣笨甲基）氧] -8-(3, 4 -二氣苯基）-3-[3_ 甲氧基-4-(2-甲基-1，3-噚 唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四 氫[1，2, 4]三α坐并[4, 3-a]0比 啶 / ^ 597. 6 269 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 31 (6RS，8RS)—8_(3，4_ 二氣苯 基）-8-(羥基曱基）-3-[3-甲 氧基-4-(2-曱基-1,3-噚唑 -5-基）苯基]-5, 6, 7,8-四氫 [1，2, 4]三 β坐并[4，3-a]a比咬 -6-醇 469. 3 32 2-{8-(3,4-二說苯基）-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1,3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8 -四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]n比咬-8-基}丙-2-醇 481. 1 33 8-(3-氣-4-氟苯基）-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1,3-噚 唑-5-基）笨基]-8-曱基 -5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑 并[4, 3-a]吡啶 453. 1 34 8-(4-氟苯基）-3-[3-曱氧基 -4-(2-曱基-1, 3-噚唑-5-基）苯基]-8-曱基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-&] 0比咬 419. 2 35 8_(4-氣-3_ it 苯基）-3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3-噚 唑-5-基）笨基]-8-曱基 -5, 6, 7, 8-四氫[1, 2, 4]三0坐 并[4, 3-a]吡啶 453. 2 36 8-(3, 4-二氯苯基）-8-甲氧 基-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1，3-噚唑-5-基）苯基] -5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑 并[4, 3-a]吡啶 485. 1 270 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 37 8-(3, 4-二氯苯基）-3-[3-曱 氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑 -基）苯基]-8-甲基_5，6， 7,8-四氫[1，2,4]三。坐并 [4, 3-a] °比咬 469. 2 38 光學活性8-(3,4-二氣苯基） -3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三吐并[4, 3-a]nb咬 469. 1 39 光學活性8-(3,4-二氣苯基） -3-[3-甲氧基-4-(2-曱基 -1, 3-噚唑-5-基）苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三唑并[4, 3-a]吡啶 469. 1 40 2-{8-(3,4-二氯苯基）-3-[3-曱氧基-4-(2 -曱基_1，3-噚唑-5-基）苯基]-5,6,7,8-四氫[1，2, 4]三°坐并[4，3_a] 吡啶-8-基}乙醇 499. 3 41 1-{8_(3，4-二氣苯基）-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）笨基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-&] 吡啶-8-基}曱胺 484. 3 42 N-({8-(3,4-二氯苯基）-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1,3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-3] 吡啶-8-基}甲基）乙醢胺 ηΛ 526. 3 271 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 43 8-[4-氯-3-(三氟甲基）苯 基]_8_乙基-3_[3_曱氣基 _4_(2_ 曱基 ~*1，3-曙吐-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-a>比啶 517. 1 44 8-[4-氯-3-(三敗甲基）笨 基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲 基-1,3-噚唑-5-基）苯基] -5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑 并[4, 3-a]°比咬-8-醇 505. 1 45 {8-[4-氣-3-(三IL曱基）苯 基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲 基-1,3-噚唑-5-基）苯基] -5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑 并[4, 3-a>比啶-8-基}甲醇 519. 2 46 8-(苯甲基氧）-8-[4-氣- 3-(三氟曱基）苯基]-3-[3-甲 氧基-4-(2-甲基-1, 3-噚唑 -5-基）苯基]-5, 6, 7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-3]°比啶 / 从 595. 4 47 8-(3,4-二氟苯曱基）-3-[3_ 甲氧基-4-(2-甲基-1，3-噚 唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四 氫[1,2, 4]三唑并[4, 3-a]0比 啶-8-羧酸乙酯 509. 2 48 1-{8-(3,4-二氟苯甲基）-3_ [3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-噚唑-5-基）笨基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[4, 3-a] 吡啶-8-基}乙酮 F 479. 3 272 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 49 2-{8-(3,4-二氟苯甲基）-3_ [3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1,2, 4]三嗤并[4, 3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 F 495. 1 50 光學活性2-{8-(3,4-二氟苯 甲基）-3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1, 3-噚唑-5-基）苯基] -5，6，7，8 -四氫[1，2, 4]三口坐 并[4, 3-a]°比咬-8-基}丙-2-醇 F 495. 2 51 光學活性2-{8-(3, 4-二氟苯 甲基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-噚唑-5-基）苯基] -5，6，7，8 -四氫[1，2，4]三吐 并[4, 3-&]°比咬-8-基}丙-2-醇 HO F 495. 2 52 {8-（3, 4-二氟苯曱基）-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1,3-噚唑-5-基）苯基]-5,6,7,8-四氫[1，2, 4]三°坐并[4, 3-a] 吡啶-8-基}甲醇 F 467. 0 53 乙酸{8-(3,4-二氟苯甲基） -3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1, 3-噚唑-5-基）苯基] -5，6，7，8 -四氫[1，2, 4]三口坐 并[4,3-a]吡啶-8-基}甲酯 k F 509. 3 54 8-(3, 4-二氟苯曱基）-8-(甲 氧基曱基）-3-[3-曱氧基Μ-Ο-甲基-1， 3-噚唑-5-基） 苯 基]-5, 6, 7,8-四氫[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a]吡啶 / F 481. 1 273 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 55 8-(3,4-二氟苯甲基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-噚 唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四 氫[1，2, 4]三。坐并[4, 3-a] °比 啶-8-羧醯胺 0 -°\ 〇cnHj F 480. 4 56 1 - {8 -（3,4-二氣苯曱基）-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-l,3-噚唑-5-基）苯基]-5,6,7,8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] 吡啶-8-基}乙醇 HO F 481. 1 57 卜{8-(3, 4-二氣苯甲基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基_1，3-噚唑-5-基）苯基]-5,6,7,8-四氫[1，2, 4]三〇坐并[4, 3-a] 〇比咬-8-基}丙-1-酮 F 493. 5 58 3-(8-(3, 4-二氟苯曱基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-噚唑-5-基）苯基]-5,6,7,8-四氫[1，2, 4]三°坐并[4, 3-a] 吡啶-8-基}戊-3-醇 F 523. 6 59 8-(3,4-二氣苯曱基）-3-[3_ 曱氧基-4-(2-曱基-1,3-噚 唑-5-基）苯基]-N-(2,2,2-三敗乙基）-5, 6, 7, 8-四氮 [1, 2, 4]三唑并[4, 3-a]°比啶 -8-羧醯胺 562. 4 60 8-(3,4-二敗苯甲基）-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1,3-噚 唑-5-基）苯基]_N-甲基-N-(2，2，2_三氟* 乙基）_5，6, 7，8 -四氫[1，2,4]三°坐并 [4, 3-a]吡啶-8-羧醯胺 576.4 274 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 61 2-{3-[3-甲氡基-4-(2-甲基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-δ-β-曱基苯曱基）-5,6,7,8-四氮[1，2, 4]三α坐并[4，3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 473. 5 62 2-{8-(3-氣苯曱基）-3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1,3-噚 唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四 氫[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a]0比 啶-8-基丨丙-2-醇 493. 4 63 2-{8-(4-氣苯曱基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-噚 唑-5-基）笨基]-5, 6, 7, 8-四 氫[1, 2, 4]三 °坐并[4, 3-a]〇比 啶-8-基}丙-2-醇 HO a 493. 4 64 2-{3-[3_甲氧基_4-（2_甲基 -1，3_卩等峻基）苯基]_8 -[2-(三氟曱基）苯曱基] -5，6, 7，8 -四氫[1，2, 4]三〇坐 并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 / Η〇 / 527. 4 65 2-{8-(2,4-二氟苯甲基）-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1, 3-噚唑-5-基）笨基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 / Η〇 F 495. 2 66 2-{8-(4-氣-3-敗苯甲基） -3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1,3-噚唑-5-基）苯基] -5, 6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 并[4, 3-a]°比咬-8-基}丙-2-醇 a 511. 1 275 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 67 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1, 3-噚唑-5-基）苯基]-8-(2,3, 4-三氟苯曱基）-5,6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]°比咬-8-基}丙-2-醇 F 513. 1 68 2-{8-(環丙基曱基）-3_[3-甲氧基-4-(2-曱基-1,3-噚 唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四 氫[1, 2, 4]三嗤并[4，3-a]0比 啶-8-基}丙-2-醇 HO 423. 1 69 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1,3-噚唑-5-基）笨基]-8-(四氮-2H-派喃-4-基甲基） _5，6，7，8_四氮[1，2，4]三σ坐 并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 467. 5 70 2-{8_(4-氯-3-說苯氧基） -3-[3-曱氧基-4-(2-甲基 -1，3-噚唑-5-基）苯基] -5，6，7，8 -四氛[1，2, 4]三0坐 并[4，3-a]0比咬-8-基}丙-2-醇 α 513. 1 71 8-[(2-溴-5-氟苯甲基）氧] -3-[3-曱氧基-4-(2-曱基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-N-甲基(2,2,2 -三氟乙基） -5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑 并[4, 3-a]吡啶-8-羧醮胺 。，rv^F 652. 3 72 8-[(2-漠氟苯甲基）氧] -3-[3-甲氧基-4-(2-曱基 -1,3-噚唑-5-基）苯基]-N-曱基-N-(2,2,2-三氟乙基） -5，6，7, 8 -四氫[1，2, 4]三0坐 并[4, 3-a]吡啶-8-羧醢胺 652. 3 276 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 73 8-(4-氣苯基）-3-[3-甲氧基 _4-(3-甲基-1H-1，2，4-三吐 -1-基）苯基]-8-甲基-5, 6， 7,8-四氫[1，2,4]三σ坐并 [4, 3-8]°比咬 435. 4 74 8-(4-氣笨基）-3-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 苯基]-8-曱基-5, 6, 7, 8-四 氫[1，2, 4]三α坐并[4, 3-a]0比 啶 434. 2 75 2-{8-(3, 4-二氟苯基）-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 XF 480. 1 76 8-(環丙基甲基）-8-(3,4-二 氣苯基）_3-[3-曱氧基-4-(4_甲基-1H-咪唑-卜基）苯 基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4] 三σ坐并[4, 3-a]β比唆 476. 3 77 8-(環丙基曱基）-8-(3,4-二 敗苯基）-3-[3-甲氧基-4-(3-曱基_1H-1, 2, 4_三嗤-1-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫 [1, 2, 4]三嗤并[4, 3-a]°比咬 477. 2 78 8-[4-氯-3-（三IL甲基）苯 基]-8-(環丙基甲基）-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 _1-基）苯基]-5,6,7,8-四氫 [1，2，4]三α坐并[4，3-a]a比唆 542. 3 277 323302 201213327 實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 79 8-[4_氣三IL甲基）苯 基]-8-(環丙基曱基）-3-[3-甲氧基_4_(3_甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）笨基] -5, 6, 7, 8-四氫[1，2,4]三唑 并[4, 3-a]°比啶 543. 1 80 2-{8-(3,4-二氟苯曱基）-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]-5,6,7,8-四氫[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a] 0比咬-8-基}丙-2_醇 HO 494. 0 81 2-{8_ 1 _3-[3-曱氧基 _4-(2-曱基-1,3-噚唑-5-基）苯 基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三唑并[4, 3-a]吡啶-8-基} 丙-2-醇 HO 387. 1 82 8-氯-3-[3-曱氧基-4-(2-甲 基-1，3-噚唑-5-基）笨基] -5, 6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 并[4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯 417. 1 83 3-[3-甲氧基-4-(2-曱基 -1,3-噚唑-5-基）苯基]-Να- 曱氧 基苯基 ）-8- 甲基 _5，6，7，8_四氫[1，2, 4]三口坐 并[4, 3-a]吡啶-8-羧醢胺 474. 4 84 3-[3-曱氧基-4-(2-甲基 -1,3-噚唑-5-基）苯基]-N-(3-曱氧基苯基）-8-曱基 -5，6，7, 8 -四氫[1，2, 4]三〇坐 并[4, 3-a]吡啶-8-羧醯胺 474.4 278 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 85 3-[3-甲氧基-4-(2-曱基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-Να- 甲氧 基苯基 ）-8- 甲基 -5, 6, 7, 8-四氫[1, 2, 4]三唑 并[4, 3-a]吡啶-8-羧醯胺 474. 4 86 8-[5-(3,4-二氯苯基）-1，3, 4-曙二°坐-2-基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-噚 唑-5-基）苯基]-8-曱基 -5, 6, 7, 8 -四氫[1，2, 4]三。坐 并[4, 3-a]吡啶 537. 2 87 N-(3, 4 -二氯苯基）_3-[3-曱 氧基-4-(2-甲基-1,3-噚唑 -5-基）苯基]-8-甲基-5, 6, 7，8-四氫[1，2, 4]三σ坐并 [4, 3-a]吡啶-8-羧醯胺 512. 3 88 8 -經基_3-[3 -曱氧基- 4- (2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基] -N-(2-甲基苯基）-5,6,7,8_ 四氫[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a] 吡啶-8-羧醯胺 460. 3 89 N-(3-氟苯基）-3-[3-甲氧基 _4-(2-曱基-1，3-曙 °坐-5-基）苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氫[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a] 吡啶-8-羧醯胺 462.4 90 3-[3-曱氧基-4-(2-曱基 -1,3-噚唑-5-基）苯基]-8-曱基-N-[3-(三氟甲基）苯 基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧醯 胺 512. 5 279 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 91 7-(3, 4-二氯苯基）-3-[3-甲 氧基-4-(3-甲基-1H-1, 2, 4-三唑-1-基）苯基]-7-曱基 -4, 5, 6, 7-四氫[1, 2, 3]三。坐 并[1，5-a]°*咬 469. 1 92 2-{8-(3,4-二說苯氧基）-3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1,3-噚唑-5-基）苯基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-3] 吡啶-8-基}丙-2-醇 F 497. 2 93 2-(3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1，3 -曙β坐-5 -基）苯基]-8-{[6-(三氟甲基）。比啶-3-基] 氧}-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三。坐并[4, 3-a] °比°定-8-基） 丙-2-醇 HO 530. 2 94 2-氣-4-U8-0-羥基-1-曱 基乙基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯 基J-5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三嗤并[4，3-a] °比咬_8_基} 氧）苯甲腈 520.2 95 2-(3-[3-甲氧基-4-(2-曱基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-8-{[5-(三氟曱基）〇比咬-2 -基] 氧}-5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三0坐并[4，3-a]D比咬-8-基） 丙-2-醇 530. 3 96 2-{8-(2_ 氟苯氧基）-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-噚 唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四 氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]。比 啶-8-基}丙-2-醇 479. 4 280 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 97 2-{8~*(3-氟苯氧基）-3-[3-甲氧基-4_(2-甲基-1，3 -曙 唑-5-基）苯基]-5,6, 7, 8-四 氫[1，2, 4 ]三 °坐并[4, 3-a]0比 啶-8-基}丙-2-醇 479. 2 98 2-{8-(4-說苯氧基）-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-噚 喹-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四 氫[1，2,4]三唑并[4,3-abb 啶-8-基}丙-2-醇 F 479. 2 99 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-曱基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-5, 6, 7,8_四氫[1，2，4]三σ坐并 [4,3-8]吡啶-8-基}丙-2-醇 F 515. 3 100 8-(4-氣笨氧基）-3-[3-曱氧 基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]。比啶 -8-羧酸乙酯 α 509. 0 101 2-.{8-(4-氯苯氧基）-3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1,3-噚 唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四 氫[1，2, 4]三嗤并[4, 3-a]0比 啶-8-基}丙-2-醇 α 495.4 102 2-{3-[3-曱氧基-4-(2-甲基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-δα-甲基苯氧基 ）-5, 6, 7, 8-四灸[1，2, 4]三°坐并[4，3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 HO 475. 4 281 323302 201213327 實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 103 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-曱基 -1, 3-噚唑-5-基）笨基]-8-[3-(三氟甲基）笨氧基] -5，6，7，8_四氮[1, 2，4]三0圭 并[4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 F Ff 529. 4 104 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1, 3-噚唑-5-基）苯基]-8-[4-(三氟甲基）苯氧基] -5，6, 7，8 -四氫[1, 2，4]三0圭 并[4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 529. 4 105 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1, 3-噚唑-5-基）苯基]-8-[2-(三氟曱基）苯氧基] -5，6，7，8_四氮[1，2，4]三吐 并[4, 3-a]吡啶-8-基丨丙-2-醇 HO 529. 5 106 3-[3-甲氧基-4-(4-曱基 -lH_tI米。坐_1_基）苯基]_8_ [3-(三氟甲基）笨基]-5, 6, 7,8-四氫[1，2,4]三σ圭并 [4, 3-a]吡啶-8-羧酸乙酯 526. 3 107 2-{8-[(3,4-二氟苯甲基） 氧]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲 基-1,3-噚唑-5-基）苯基] -5，6, 7，8 -四氫[1，2, 4]三0圭 并[4, 3-a]吡啶-8-基丨丙-2-醇 511.4 108 8-[(3,4-二氟苯甲基）氧] -3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1, 3-噚唑-5-基）苯基]-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基） -5，6，7，8 -四氮[1，2，4]三0坐 并[4, 3-a]吡啶-8-羧醯胺 592. 5 282 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 109 2-{8-(4_氯-3_氟‘苯氧基） -3-[3-甲氧基-4-(4_甲基 -111-°米°坐-1-基）苯基]_5,6， 7, 8-四氫[1，2, 4]三。坐并 [4, 3-a]吡啶_8-基}丙-2-醇 Cl 512. 5 110 光學活性2-{8-(4 -氣-3-敦 苯氧基）-3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯 基]-5, 6, 7,8-四氫[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a] °比啶-8-基} 丙-2-醇 HO α 513. 3 111 光學活性2-{8-(4-氣-3-氟 苯氡基）-3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯 基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a]吡啶-8-基} 丙-2-醇 α 513. 3 112 {8-(3-氯-4-氟苯氧基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-噚唑-5-基）苯基]-5,6,7,8-四氮[1，2, 4]三°坐并[4，3-a] 吡啶-8-基}甲醇 F 485. 5 113 2-{3-[3-甲氧基-4-(4-曱基 - °坐-1-基）苯基]-8 -[3-(三氟甲基）苯基]-5, 6, 7,8_四氫[1，2,4]三σ坐并 [4, 3-a]吡啶-8-基丨丙-2-醇 HO 512. 1 114 2-{8-(3-氣-4-氟苯氧基） -3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1,3-噚唑-5-基）笨基] -5, 6，7，8 -四氫[1，2, 4]三0坐 并[4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 Λ>^9^α F 513. 2 283 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 115 2-{8-[4-氟-3-(三 II 甲基） 苯氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯 基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三。坐并[4, 3-a] °比咬-8-基} 丙-2-醇 547.4 116 3-{8-(3，4-二氟苯氧基）-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1,3-噚唑-5-基）笨基]-5,6,7,8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] 吡啶-8-基}戊-3-醇 F 525. 5 117 1-{8-(3, 4-二 IL 苯氧基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7,8-四氮[1，2, 4]三〇坐并[4，3_a] 吡啶-8-基}丙-l-醇 F 497. 4 118 8-(4-氣-3-氟苯氧基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-噚唑-5-基）苯基] 四氟 吼°各咬-1-基）羰基]-5, 6, 7, 8-四氫 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]°比啶 F 624. 5 119 8-(4-氣-3-氟苯氧基）-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1, 3-噚唑-5-基）苯基]-Να, 2,2-三氟乙基 ）-5,6,7, 8 -四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-羧醯胺 F 580. 4 120 3-{8-(4-氣-3-氟笨氧基） -3-[3-曱氧基-4-(2-甲基 -1, 3-噚唑-5-基）苯基] -5, 6, 7, 8-四氫[1, 2, 4]三唑 并[4, 3-a]吡啶-8-基}戊-3-醇 F 541. 5 284 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 121 2-{8-(3,4-二氣苯基）-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 \。丨 512. 0 122 2-{(8R)_3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1,3-噚唑-5-基）苯 基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基） -5，6，7，8 -四氮[1，2, 4]三嗤 并[4，3-&]°比咬-8-基}丙-2-醇 〜HO / F 515. 3 123 2-[(8S)-3-[3-甲氧基-Ια-曱基-1， 3-噚唑-5-基） 苯 基]-8-(3,4, 5-三氟苯氧基） -5, 6, 7, 8 -四氫[1，2, 4]三0坐 并[4, 3-a]吡啶-8-基]丙-2-醇 HO F 515. 3 124 光學活性2-(8-(3, 4-二氟苯 氧基）-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1, 3-噚唑-5-基）苯基] -5, 6, 7, 8-四氫[1，2,4]三唑 并[4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 F 497. 3 125 光學活性2-(8-(3,4-二氟苯 氧基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基] -5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三嗤 并[4，3_a]°比咬-8-基}丙-2-醇 F 497. 3 126 2-{8-[3,5-雙（三氟曱基）笨 氧基]-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基] -5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑 并[4，3-a]°比咬-8-基}丙_2-醇 HO F 596. 1 285 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 127 2-{8-[(4-氯苯氧基）甲基] -3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1，3-噚唑-5-基）苯基] -5, 6，7, 8 -四氫[1，2, 4]三口坐 并[4，3-8]°比唆_8-基}丙-2-醇 XX 509. 4 128 2-{8-[4-氣-3-(三氟曱基） 苯氧基]-3-[3-曱氧基-Ια- 甲基-1H-咪唑-1-基） 苯 基]-5, 6, 7,8-四氫[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a]吡啶-8-基} 丙-2-醇 ^p 562. 3 129 1-{8-(4-氣-3-氟苯氧基） -3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1, 3-噚唑-5-基）苯基] _5，6, 7, 8_四氮[1，2, 4]三0坐 并[4, 3-a]吡啶-8-基}丙-卜 醇 F 513. 4 130 光學活性2-{3-[3-甲氧基 -4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-8-[3-(三氟曱基） 苯氧基]-5, 6, 7, 8-四氫 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶 -8-基}丙-2-醇 Λ>^δ；Η 529. 4 131 光學活性2-{3-[3-甲氧基 _4-(2-甲基 _1，3_ 曙。坐-5-基）苯基]-8-[3-(三氟曱基） 苯氧基]-5, 6,7, 8-四氫 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]°比啶 -8-基}丙-2-醇 Λ>^δ；Η 529. 4 132 光學活性2-{3-[3-甲氧基 -4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）笨基]-8-[4-(三氟曱基） 苯氧基]-5, 6, 7, 8-四氫 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]°比啶 -8-基}丙-2-醇 529. 3 286 323302 201213327 實例 編號 化合物名稱 結構式 MS 133 光學活性2-{3-[3-甲氧基 -4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-8-[4-(三氟曱基） 苯氧基]-5, 6, 7, 8-四氫 [1, 2, 4]三β坐并[4，3_3]°比咬 -8-基}丙-2-醇 529. 3 134 2-{3-[6-曱氧基-5-(4-甲基 -1H-^ °坐-1-基比咬-2-基] -8-(3, 4, 5-三氟苯氧基） -5，6，7，8 -四氫[1，2, 4]三0坐 并[4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 〇H F 515. 3 135 2-{8-(3,4-二1苯氧基）-3_ [6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪《坐-1-基）°比咬-2-基] -5，6，7，8 -四氫[1，2, 4]三0坐 并[4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 0H F 497. 3 136 3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-8-苯基-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三唑并[4, 3-a]吡啶-8-羧酸 乙酯 459. 1 137 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1,3-噚唑-5-基）苯基]-8-苯基-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三0坐并[4, 3-a] °比咬-8-基} 丙-2-醇 HO 445. 3 287 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 鹽 MS 138 2-{3-[3-曱氧基-4-(3-甲基-1H-1，2, 4-三。坐-1 -基）苯基]-8-(3，4, 5 -三 氟苯氧基）-5,6,7,8-四 氫[1,2,4]三唑并 [4, 3-a] σ比 °定-8-基}丙 -2-醇 F 515. 2 139 2-{8-[4-氣-3-(三氟甲 基）苯氧基]_3-[3-甲氧 基-4-(3-甲基-1H-1,2,4 -三唑-1-基）苯基]-5, 6, 7, 8 -四氮[1, 2, 4]三°坐并 [4，3-a] 0比0^ -8-基}丙 -2-醇 Cl F 563. 0 140 2-{8-[(3, 4-二氟苯基）-硫基]-3-[3-甲氧基Ι-β- 甲基 -1, 3- 噚 唑 -5-基）苯基]-5,6, 7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 HO F 513. 1 141 2-{8-(3,5-二氟苯氧基） -3-[3-曱氧基-4-(2-甲 基-1，3-噚唑-5-基）苯 基]-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 497. 0 142 2-{8-(3, 4-二氯-苯氧 基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1, 3-噚唑-5-基）苯 基]-5, 6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 HO α 529. 0 288 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 鹽 MS 143 2-{8-[3-(二氟甲基）-4-氟苯氧基]-3-[3-甲氧基 -4-(2-甲基-1，3-噚唑 -5-基）苯基]-5, 6,7,8-四氫[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a] 0比0^ -8-基}丙 -2-醇 HO 529. 1 144 2-{3-[3-甲氧基-4-(1-曱基-1H-。比唑-4-基）苯 基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧 基）-5, 6, 7, 8-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 〇H F 514. 4 145 2-{8-(4-氣-3-氟苯氧 基）-3-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）》比 啶-2-基]-5, 6, 7, 8-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 513. 1 146 2-{8-[4_ 氣-3-(三氟^ 甲 基）苯氧基]-3-[6-甲氧 基-5-(4-曱基-1H-咪唑 -1-基）吡啶-2-基] -5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三0坐并[4, 3-a] °比咬-8-基}丙-2_醇 547. 1 147 2, 2, 2-三說-1-{3-[3-曱 氧基_4-(2 -甲基-1，3 -曙 唑-5-基）苯基]-8-(3,4, 5-三氟苯氧基） -5,6,7,8-四氳[1,2,4] 三唑并[4, 3-a]吡啶-8-基}乙醇 HO F 555. 2 289 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 鹽 MS 148 2-{8-[4-氣-3-(三 IL 曱 基）苯氧基]-3-[6-甲氧 基-5-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基）°比咬-2-基] —5, 6, 7，8-四氫[1,2, 4] 三0坐并[4,3-a]°比咬-8-基}丙-2-醇 a f 563. 1 149 2-{8-[3-氣-4-(二氟曱 基）苯氧基]-3-[3-曱氧 基-4-(2-曱基-1，3-噚唑 -5-基）苯基]-5,6,7,8-四氫[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-基}丙 -2-醇 HO 545. 1 150 (6RS，8RS 或 6RS，8SR) -2-{8-(3,4-二氣苯氧 基）-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1, 3-噚唑-5-基）苯 基]-6-曱基-5, 6, 7, 8-四 氫[1,2,4]三唑并 [4, 3-a] 0比咬-8-基}丙 -2-醇 F 511. 1 151 (6RS， 8SR 或 6RS, 8RS) -2-(8-(3,4-二氟苯氧 基）-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯 基]-6-曱基-5, 6, 7, 8-四 氫[1，2,4]三唑并 [4，3-a] °比咬-8-基}丙 -2-醇 \ HO F 511. 1 152 2-{(8R)-3-[6-曱氧基 -5-(4-曱基-1Η-°米。坐-1-基）°比啶-2-基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧基） -5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三0坐并[4, 3-a] °比°定-8-基}丙-2-醇 F 515. 1 290 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 鹽 MS 153 2-{(8S)-3-[6-甲氧基 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-δα 4, 5- 三氟苯 氧基） -5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三α坐并[4，3-a] °比咬-8-基}丙-2-醇 〇H F 515. 0 154 2-{8-[4-(二氣甲基） -3, 5-二瓦苯氧基]-3-[3-曱氧基-4-(2-甲基 -1,3-噚唑-5-基）苯基] -5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三唑并[4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 HO 547. 4 155 光學活性2-(8-(3,5-二 氟笨氧基）- 3-[3_曱氧基 -4-(2-甲基-1，3-噚唑 -5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a] °比咬-8-基}丙 -2-醇 497. 0 156 光學活性2-{8-(3,5-二 氟笨氧基）-3-[3-曱氧基 -4-(2-甲基-1，3-噚唑 -5-基）苯基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-基}丙 -2-醇 497. 3 157 光學活性2-{8-[4-氟 -3-(三氟曱基）苯氧基] -3-[6-甲氧基-5-(4-曱 基-1H-咪唑-1-基）吡啶 -2-基]-5, 6, 7, 8-四氮 [1，2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 F F 547. 1 291 323302 201213327 實例 編號 化合物名稱 結構式 鹽 MS 158 光學活性2-{8-[4-氟-3-(三氟甲基）苯氧基]-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基 基]-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 〇H F F 547. 0 159 3-[3-甲氧基-4-(2-甲基 -1,3-噚唑-5-基）苯基] -N-(2, 2, 2-三氣乙基） -8-(3,4,5-三氟苯氧基） -5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三0坐并[4, 3-a] °比唆-8-羧醯胺 F 582. 2 160 3-[3-甲氧基-4-(2-曱基 -1,3-噚唑-5-基）苯基] -N-曱基-N-(2,2, 2-三 氟乙基）-8-(3,4,5-三氟 苯氧基）-5, 6, 7, 8 -四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-8-羧醯胺 F 596. 3 161 2-{8-(3,4-二氟苯氧基） _3-[2-H-5-甲氧基-4-(2-曱基-1, 3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫 [1，2, 4]三吐并[4, 3-a]-吡啶-8-基}丙-2-醇 HO F 515. 2 162 2-{3-[2_說-5-甲氧基 -4-(2-曱基-1，3-噚唑 -5-基）苯基]_8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [4, 3-a] 0比咬-8-基}丙 -2-醇 F 533. 2 292 323302 201213327 實例 編號 化合物名稱 結構式 鹽 MS 163 2-{3-[3-氟-4-(3-曱基 -1H-1，2,4-三唑-1-基） 苯基]_8-(3, 4, 5-三氣苯 氧基）-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[4, 3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 HO F 503. 3 164 2-{3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1Η-_°坐-1-基）〇比 啶-2-基]-8-[4-(三氟曱 基）苯氧基]-5, 6,7,8-四 氫[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-基}丙 -2-醇 0H F 529. 4 165 2-{3-[4-(4-氯-1Η-°米0 坐 -1-基）-3-甲氧基苯 基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧 基）-5,6,7, 8-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 HO ajCN^ty^v，N F 534. 1 166 2-{3-[3-氟-4-(2-甲基 -1,3-噚唑-5-基）苯基] -8-(3,4,5-三氟苯氧基） -5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三°坐并[4，3_a] °比咬-8-基丨丙-2-醇 F 503. 2 167 2-{3-[3-(苯曱基氧）-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-8-(3, 4-二氟 苯氧基）-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 Ο HO F 573. 1 293 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 鹽 MS 168 5-[8-(3,4-二氟苯氧基） -8-( 1-經基-1-曱基乙 基）-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4, 3-a] 吡啶-3-基]-2-(2-曱基 -1, 3-噚唑-5-基）酚 F 483. 4 169 2-{8-(3,4-二氟苯氧基） -3-[3-乙氧基-4-(2-甲 基-1, 3-噚唑-5-基）苯 基]-5, 6,7, 8-四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 HO F 511. 4 170 2-{8-(3,4-二氟苯氧基） -3-[4-(2-甲基-1,3-噚 唑-5-基）-3-(2, 2, 2-三 氟乙氧基）苯基] -5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三0坐并[4, 3-a] °比咬-8-基}丙_2_醇 F 565. 3 171 2-{3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡 咬_2_基]-8-[3-(三氣曱 基）苯氧基]-5, 6, 7, 8-四 氫[1,2,4]三唑并 [4, 3-a] °比啶-8-基}丙 -2-醇 529. 1 172 2-{3-[6-甲氧基-5-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）°比 咬-2-基]-8-(3, 4，5-三 氟苯氧基）-5,6,7,8_四 氫[1,2,4]三唑并 [4, 3-a] 0比咬-8-基}丙 -2-醇 HO F 516. 4 294 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 鹽 MS 173 2-{3-[3-(二氟曱氧基） -4-(2-甲基-1，3-噚唑 _5_基）苯基]-8-(3，4-二 氟笨氧基）-5,6, 7, 8-四 氫[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-基}丙 -2-醇 F ^_F HO F 533. 1 174 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基吼啶-4-基）苯基] -8-(3,4,5-三氟苯氧基） -5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三0坐并[4, 3-a] °比咬-8-基}丙-2-醇 F 525. 4 175 2-{3-[3-(2,2-二氟乙氧 基）-4-(2-甲基-1,3-噚 唑-5-基）苯基]-8-(3, 4-二氟苯氧基）-5,6,7,8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-8-基}丙 -2-醇 F 547. 1 176 2-{3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-卜基）苯 基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧 基）-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 HO F 514. 3 177 2-{(8R)-3-[6-甲氧基 -5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-δα 4, 5- 三氟苯 氧基） -5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三σ坐并[4，3-a] °比唆-8-基}丙-2-醇 F 1磷酸鹽 515. 2 295 323302 201213327 實例 編號 化合物名稱 結構式 鹽 MS 178 2-{3-[4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯基]-δα 4, 5- 三氟苯 氧基） -5, 6，7, 8_ 四氫[1，2, 4] 三嗤并[4, 3-a] °比咬-8-基}丙-2-醇 HO F 485. 3 179 2-{8-(3,4-二氟苯氧基） -3-[6-甲氧基-5-(2-曱 基-1, 3-噚唑-5-基）吡啶 -2-基]-5, 6, 7, 8-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 F 498. 2 180 2-{8-(3,5-二氟苯氧基） -3-[6-甲氧基-5-(2-曱 基-1, 3-曙吐-5-基）°比咬 -2-基·]-5，6, 7，8_ 四氫 [1，2, 4]三唑并[4,3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 498. 2 181 2_{3_[3_ 甲氧基 -4-（2_ 甲基-1, 3-噚唑-5-基）苯 基]-8-[(3,4,5-三氟苯 基）胺基]-5,6,7,8-四氫 [1,2, 4]三唑并[4, 3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 /χ. OH F 514. 3 182 3-[3-甲氧基-4-(2-曱基 -1,3-噚唑-5-基）苯基] -8-甲基-8-(3,4,5-三氟 苯氧基）-5,6,7,8-四氫 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a] 〇比咬 F 471. 2 296 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 鹽 MS 183 2-{8-(3,4-二氯苯基） -3-[3-甲氧基-4-(2-曱 基-1,3-噚唑-5-基）苯 基]-5, 6, 7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 513. 2 184 2-{7-(4-氟苯氧基） -3-[3-甲氧基-4-(2-甲 基-1, 3-噚唑-5-基）苯 基]-4, 5,6, 7-四氫 [1,2,3]三唑并[l，5-a] 吡啶-7-基}丙-2-醇 F 479. 2 185 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯 基]-8-(3,4,5-三氟苯 基）-5,6,7,8-四氫 [1, 2, 4]三嗤并[4, 3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 HO / F 499. 1 186 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-曱基-1, 3-噚唑-5-基）苯 基]-7-(3,4,5-三氟苯氧 基）-4,5,6,7-四氫 [1，2,3]三唑并[l，5-a] 吡啶-7-基}丙-2-醇 F 515. 1 187 2-{(8R)-3-[6-曱氧基 -5-(4-甲基-1Η-σ米0垒-1-基）吡啶-2-基]-δα 4, 5- 三氟苯 氧基） -5, 6, 7,8-四氫[1,2,4] 三嗤并[4, 3_a] °比咬-8-基}丙-2-醇 F K+)_ 扁 桃酸鹽 515. 2 297 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 鹽 MS 188 2-{3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-卜基）吡 咬 _2-基]-8-(3，4，5-三 氟苯基）-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-8-基}丙-2-醇 F F 499. 4 189 2-{8-[4-氣-3-(三氟甲 基）苯氧基]-3-[3-曱氧 基-4-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基）苯基]-5, 6,7,8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a] 0比咬-8-基}丙 -2-醇 562. 3 190 3-[6-甲氧基-5-(4-甲基 _1 H_ °米°坐_1-基）°比咬-2_ 基]-8-(3, 4, 5-三敦苯氧 基）-5, 6, 7, 8-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-8-羧酸乙酯 F 529. 3 191 光學活性2-{3-[3-甲氧 基-4-(2-甲基-1，3-噚唑 -5-基）苯基]-7-(3,4,5-三氟苯氧基）-4,5,6,7-四氫[l，2,3]三唑并 [l，5-a] 0比咬-7-基}丙 -2-醇 F 515. 3 192 光學活性2-{3-[3-甲氧 基-4-(2-甲基-1，3-噚唑 _5-基）苯基]-7-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-4,5,6,7-四氫[1, 2, 3]三唑并 [1, 5-a] °比变-7-基}丙 -2-醇 HO F 515. 3 298 323302 201213327
實例 編號 化合物名稱 結構式 鹽 MS 193 1-{3-[3-曱氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯 基]-8-(3，4, 5-三氟笨氧 基）-5, 6, 7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-8-基}乙酮 F 499. 2 194 2-{(8R)-3-[6-甲氧基 -5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）°比啶-2-基]-δα 4, 5- 三敦苯 氧基） -5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三唑并[4, 3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇 F 0. 67 磷酸鹽 515. 2 195 8-[6-(2-乙氧基-2-側氧 基乙基）-2,3,4-三氟苯 氧基]-3-[3-曱氧基Μα- 曱基 -1, 3- 卩萼唑 -5-基）苯基]-5,6, 7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-a] °比啶-8-羧酸乙酯 F 615. 2 196 1-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-噚唑-5-基）苯 基]-8-[(3,4,5-三氟苯 基）胺基]-5, 6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-a] σ比σ定_8_基}乙嗣 F 498. 2 197 2-{(8R)-3-[6-甲氧基 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）°比啶-2-基]-δα 4, 5- 三氟苯 氧基） -5, 6, 7,8-四氫[1,2,4] 三σ坐并[4，3-a] °比17定-8-基丨丙-2-醇 F 1龍膽 酸鹽 515. 2 299 323302 201213327 實施例1
使用初代神經細胞對澱粉樣蛋白/9生產之抑制作用之測定 自大鼠胚胎之腦皮質收集初代神經細胞（日本CLEA公 司：SD大鼠，胎兒期17天）’並以500, 000個細胞/mL懸 浮在神經幹細胞培養基（其中包含B27補充物、L-麩醯胺 酸、青黴素-鏈黴素（製造商Invitrogen))中。然後取1〇〇 VL懸浮液接種（seed)在塗覆聚L-離胺酸之96孔盤（製造 商 SUMITOMO BAKELITE)上，於 37。(：及 5% C〇2 下培養 7 天。 完全去除培養基，添加新鮮神經幹細胞培養基（75 yL/ 孔）。然後再添加（75 μ L/孔）已補充2倍測定濃度之試驗標 的化合物之神經幹細胞培養基’培養該混合物3天。自各 孔中收集培養物上清液，經過適當稀釋後，加至抗 體-ΒΑ27抗體間之夾心式ELISA(針對α；340)及ΒΝΤ77抗體 _BC05抗體間之夾心式EL!SA (針對A万42)，並測定A沒4〇 及Ay3 42含量。 依據下列公式計算該化合物對澱粉樣蛋白々生產之抑 制率（°/。）。 (1 一（添加化合物時之澱粉樣蛋白万產量）/(不⑧加化合物 時之澱粉樣蛋白点產量））X 100 ㈣恭十刀析軟體⑽PreCUniCal PaCkage)計算殿 產量之糊率(IC5°值)，其係當以不添加化 lQm * 5〇〇/〇# 神經幹細胞二物上清液後，添加新鮮 。養基(75/zL/孔)至細胞中，並靜置細胞約3〇 323302 300 201213327 分鐘至回到室溫為止。添加細胞效價Glo-發光細胞生存力 試驗套組（Cell-Titer Glo Luminescent Cell Viability Assay)(製造商Promega)(75//L/孔），分析盤振盪2分鐘 並反應約10分鐘。測定發光強度，並以ATP為指標定量細 胞毒性，藉以證實澱粉樣蛋白/3生產之抑制活性與細胞毒 性無關。適當結果示於表2。
301 323302 201213327 表2
實施例編號 A冷42生產之抑制活性IC5〇(nM) 1 27 2 19 3 459 4 32 20 35 21 5 32 143 49 31 50 14 60 50 70 10 78 55 91 148 92 59 95 34 99 20 103 41 104 41 108 67 111 10 120 4 122 19 124 68 127 44 130 24 132 19 134 42 302 323302 201213327
實施例編號 AyS42生產之抑制活性IC5〇(nM) 135 123 139 40 140 41 141 78 144 214 150 118 152 49 155 28 157 6 160 19 162 86 165 143 166 360 168 40 172 47 174 44 175 103 177 34 178 168 181 58 186 28 187 29 191 8 194 33 197 30 實施例2 使用初代神經細胞對澱粉樣蛋白Θ生產抑制率之測定 303 323302 201213327 [動物] 取購自日本CLEA公司之C57BL/6J小鼠（7至10週 大）。小鼠分組餵養於光照12小時；黑暗12小時之規律下。 所有小鼠均可自由取食及飲水。 [測試化合物] 每種測試化合物均於溶解緩衝液（[DMSO(Wako)] : [10% Cremophor(Nakarai) + 30%聚乙二醇 400(Wako) + 60% 2 mol/L之檸檬酸緩緩液（Wako)] = l : 9)中重新構成，並經口 參投予10 mg/kg。 [Κβ ELISA] 在經口投予測試化合物後3小時，自動物體中取出海 馬迴。海馬迴於含蛋白酶抑制劑混合液（瑞士 R〇che)之冰 冷 Tris-萃取緩衝液（50 mmol/L Tris-HCl，pH 7. 2，200 mmol/L氣化納’ 2%無蛋白酶之胎牛血清白蛋白，及〇. 〇1〇/〇 乙基汞硫代水楊酸鈉）中均質化。於15, 〇〇〇 rpm下離心15 Φ分鐘後’取上清液進行雙抗體夾心式ELISA以測定可溶性 A/3含量。藉由雙抗體夾心式EUSA，分別使用辨識 ΑΘ11-28之BNT77作為捕捉抗體及使用BGQ5_HRp作為檢 測抗體測定Ay3 42。試驗結果示於表3。 304 323302 201213327 表3
實施例編號 A泠42生產之抑制活性（抑制％) 1 40 2 48 21 39 92 32 99 34 103 42 104 36 111 46 120 21 122 54 124 41 127 21 130 59 132 58 134 31 139 22 141 46 144 31 152 57 155 56 157 61 162 26 172 35 186 22 實施例3 CYP抑制活性之測定 305 323302 201213327 製備總體積為4〇eL之培養混合物，其最終成份濃度 如下：50 mmol/L填酸鹽缓衝液（pH 7.4) ’ NADPH-生成系 統（5 mmol/L MgCl2、0.5 mmol/L /3-NADP+、5 mmol/L 葡 萄糖-6-磷酸，及1.5單位/mL葡萄糖-6-磷酸脫氫酶）、表 現 CYP 之微粒體（2 nmol/L CYP2C8、4 rnnol/L CYP2C9、2 nmol/L CYP2D6 或 10 nmol/L CYP3A4 ; BD Biosciences)、 受質（2/zmol/L 阿莫地啥（amodiaquine)、3；izmol/L 雙氯 芬酸（diclofenac)、5/zmol/L 丁0夫洛爾（bufuralol)、或 _ 25/zmol/L睪固酮），及l〇"mol/L測試化合物。取受質及 測試化合物分別溶於甲醇及二甲亞砜，及以最終溶劑濃度 0.5%分別加至培養混合物中。於27°C下培養60分鐘。添 加表現CYP之微粒體開始反應，及添加等量乙腈中止反 應。離心後’取等份上清液進行LC/MS/MS測定。所有培養 物之每種實驗均進行三重覆。分別由N-脫乙基阿莫地啥、 4 ~羥基雙氯芬酸、Γ -羥基丁呋洛爾及6点—羥基睪固酮之 φ 波峰測定 CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6 及 CYP3A4 之活性。測 試化合物之活性係以相對於不含測試化合物之控制組樣本 之殘餘活性百分比表示。依據下列公式得到抑制作用數值： 抑制作用％=10 0 X (1 -測試化合物之活性/控制組活性） *測試化合物之活性··含測試化合物樣本之活性 控制組活性：不含測試化合物之控制組樣本之活性 實施例4 植物毒性試驗 取BALB/c 3T3細胞於37。(：及5% CO,下，在已補充1〇% 323302 306 201213327 胎牛金清、50 IU/mL青黴素及50/zg/mL鏈黴素之DMEM中 培養。在384孔白色盤中接種細胞（2. 5xl03個細胞/孔）， 並於補充10%胎牛金清、2 mM L-麵醯胺酸、1 mM丙酮酸納、 50 IU/mL青黴素及50/zg/mL鏈黴素之DMEM中培養1天。 每種測試化合物使用兩個384孔盤，於已補充1 mM HEPES 之伊爾氏平衡鹽溶液（Earle’s Balanced Salt Solution (EBSS))中，與測試化合物之5種不同濃度預培養1小時。 在兩個培養盤中取其中一個接受1.4至1.7 mW/cm2(5至6 ® J/cm2)照射（+UV)60分鐘，另一個則保持在黑暗中。兩個培 養盤之處理培養基均換成培養用培養基，並再培養24小時 後’由細胞ATP含量決定該細胞生存力。採用Celltiter-GloTI4《驗套組（Promega)，依據製造商之指示測定細胞ATP 含量。依據下列公式計算ATP含量。 ATP含量（相對於控制組之％) = (測試化合物之RLU / 1% DMS0 之 RLU) X 100 φ 比較有照射下及沒有照射下所得之濃度效應之EC5。 值，亦即細胞生存力比含1% DMS0之控制組下降50%時之 濃度。為了評估數據，計算光-照射-因數（？[1〇1；〇-Irritation-Factor(PIF))。PIF=EC5〇(-UV)/EC5〇(+UV)。有 時候，可在每種測試濃度下，計算有照射下及沒有照射下 之間之ATP含量差異（相對於控制組之％)，且最大值（△ Max) 係由比較光毒性潛力而得。 實施例5 細胞毒性測試 307 323302 201213327 取HepG2細胞於37°C與5% C〇2下，在補充ι〇%胎牛血 清、50 IU/mL青黴素及50/zg/mL鏈黴素之DMEM中培養。 在96孔盤中接種細胞（2xl04個細胞/孔），並於補充0.5% 胎牛血清、2 mM L-麩醯胺酸、1 mM丙酮酸鈉、5〇 IU/mL 青黴素及50/zg/mL鏈黴素之DMEM中培養1天。使用 ATP1 iteTM-M(PerkinElmer)並依據製造商之指示測定細胞 内ATP含量。採用下列公式計算ATP含量。 ATP含量（相對於控制組之％)=(化合物之RLU / 1% DMSO _ 之 RLU) X 100 有時候’使用Caspase-GloTM 3/7試驗套組（Promega) 並依據製造商之指示測定凋亡蛋白酶（Caspase)-3/7活 性。採用下列公式計算凋亡蛋白酶-3/7活性（n=3)。 凋亡蛋白酶（Caspase) - 3/7活性（％)=(化合物之RLU -KDMS0 之 RLU) / (30//M 星形抱菌素（staurosporine) 之 RLU - 1% DMS0 之 RLU) X 1〇〇 φ 產業上之可利用性 由於本發明化合物或其前藥展現優異之澱粉樣蛋白冷 生產抑制活性，因此其可提供臨床上有效之預防或醫療藥 物給如：輕度認知力受損、阿茲海默氏症，等等疾病。此 外，由於本發明化合物或其前藥具有優異之效力、低毒性、 安定性、藥物動力學、CYP抑制活性，等等，因此其有效 作為醫藥。 ' 本申睛案係依據於日本中請之專利申請案序號2010_ 197064及2011_143548,其揭示内容已以引用之方式完全 323302 308 201213327
併入本文中。 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無0 309 323302

Claims (1)

  1. 201213327 七、申請專利範圍： 1. 一種如式（I)代表之化合物或其鹽··
    ⑴ R2 環為視需要經取代之科環、視需要經取代之三嗤
    I視需要經取代之咪唾環、視需要經取代之吼咬产、 或視需要經取代之D比唾環， B環為視需要經取代之苯環、視需要經取代之吼 視需要經取代之嘧啶環，及 又、
    R2 其中 - C0NRa R1及R2相同或相異’且分㈣—個取代基， l為-個鍵、=γ_、如督、鲁、_s_、普、备 、-NRaC0 NRa---YNRa---NRaY---YCONR3- 1 323302 201213327 -NRaC0Y- > -0C0NR3---NRaCOO-或-NRbCONRa- 其中 Y為視需要經取代之Cl-6伸烷基， Ra為氫原子或視需要經取代之Cm烷基， Rb為氫原子或視需要經取代之Cl-6烧基， R3為取代基，及 η為0至6的整數。 2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R1 為羥基、視需要經取代之C!-6烷基、視需要經取代之G-6 烷氧基、視需要經取代之胺基羰基、羧基、烷基-羰基或視需要經取代之匕-6烷氧基-羰基， R2為鹵原子、視需要經取代之烴環基或視需要經取代之 雜環基。 3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中A 環為視需要經取代之噚唑環。 4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中A 環為視需要經取代之咪唑環。 5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中B 環為視需要經取代之苯環或視需要經取代之吡啶環。 6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中該部 份結構式（1):
    2 323302 201213327 (R3)n
    (1-1) 其中各代號之定義與如申請專利範圍第i項之相同定 義。
    7.如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中V 為經羥基取代之Cm烷基。 8·如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中V 為視需要經取代之Ce-u芳基或視需要經取代之芳香系 雜環基。 、 9.如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中[ 為-()-0 10· 2勹8-(4_氯-3-氟苯氧基）-3-[3-曱氧基_4_(2〜曱基 -1，3-噚唑-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并 [4,3-a]D比咬-8-基}丙-2-醇或其鹽。 ^.2^(810-343-曱氧基-4-(2-曱基-1，3一噚唑—5一基）笨 基]-8-(3, 4, 5-三氟苯氧基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]= β坐并[4,3-a]ntb°定-8-基}丙-2-醇或其鹽。 12· 2〜{3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1，3-噚唑-5-基）苯基 [3〜（二氟曱基）笨氧基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唾并 [4,3-8]°比咬_8-基}丙-2-醇或其鹽。 -5-基）笨基] 13· 2-{3-[3-曱氧基-4-(2-曱基-1,3-曙唑 323302 3 201213327 三氟曱基）苯氧基]一5, 6, 7, 8一四氫& 2, 4]三唑 并[4,3-a]B比°定-8-基}丙-2-醇或其鹽。 M· 2-{8-(3, 5-二氟苯氧基）-3-[3_甲氧基_4_(2_甲基 1’ 3-%«坐-5-基）苯基]-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唾并 [4,31]吡啶-8-基}丙-2-醇或其鹽。 -一2-基]-8-(3, 4, 5_三氟苯氧基）_5, 6, 7, 8_四氫π，2,心 二唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其鹽。 16. -種醫藥，其包含如申請專利範圍第μ之化合物或其 鹽。 如申請專利範㈣16項所述之藥物，其個於預防或 冶療輕度認知力受損或阿茲海默氏症。 18. 了種澱粉樣蛋白纽產抑制劑，其包含如中請專利範圍 第1項所述之化合物或其鹽。 19. -種r-分泌酶調控劑’其包含如中請專利範圍第β 所述之化合物或其鹽。 2〇·-種抑制哺乳動物產生澱粉樣蛋白$之方法，其包括對 該哺礼動物投予有效量之如申請專利範圍第1項所述 之化合物或其鹽。 21. -種驗哺乳動物之r_分泌酶之方法，其包括對該哺 乳動物投予有效量之如申枝直 合物或其鹽。 ％專_㈣1項所述之化 22. -種預防或治療哺乳動物之輕度認知力受損或阿茲海 默氏症之方法，其包括對該哺乳動物投料效量之如申 323302 4 201213327 請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。 23. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其係用於 抑制澱粉樣蛋白义生產。 24. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其係用於 調控7 -分泌酶。 25. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其係用於 預防或治療輕度認知力受損或阿茲海默氏症。
    26. —種用途，其係以如申請專利範圍第1項所述之化合物 或其鹽抑制澱粉樣蛋白沒生產。 27. —種用途，其係以如申請專利範圍第1項所述之化合物 或其鹽調控7 -分泌酶。 28. —種用途，其係以如申請專利範圍第1項所述之化合物 或其鹽預防或治療輕度認知力受損或阿茲海默氏症。 29. —種用途，其係以如申請專利範圍第1項所述之化合物 或其鹽製造用於預防或治療輕度認知力受損或阿茲海 默氏症之藥劑。 5 323302 201213327 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：本案無圖式。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無。 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    2 323302
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