JPS59161391A - リン含有アミド化合物，それらを含む医薬組成物およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エンケファリンは天然アヘン受容体活性物質でｈ　り　
、ｌｌ−Ｔｙｒ　−Ｇ　ｌ　ｙ　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｐｈ　
ｅ−Ｍｅ　ｔ　−０１ｉ（メチオニン−エンケファリン
）とＨ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇ　ｌ　ｙ　−Ｐ　ｈ　ａ　
−Ｌ　ｅ　ｕ−ＯＨ（ロイシン−エンケファリン）との
２種類のペンタペプチドの混合物であると考えられる。

以後、エンケファリンという名称はこのような化合物の
全てを包含するべく総称的に使用きれる。

Ｂｅ１１Ｌｚｚｉ等によるＮａｔｒｔ、ｒｅ、　２６０
．６２５ページ（１９７６年）は、エンケファリンをシ
ロ不ズミの脳室に注射した際深い鎮痛性が得られること
全報告している。壕だ、エンケファリンはやはυ天然に
存在する一群の酵素（エンケファリナーゼとして総称的
に知られる）の作用をうけて不活化されることが当該技
術分野において知ら扛ている。本発明はエンケファリナ
ーゼの作用をβ１１害することかできる化合物を提供す
るものである。

欧州特許出願第８１１０２７７０．５号、同第８２１０
８８５８．０号および同第８２４０２３１４．．７号（
それぞれ公開第３８０４６号、同第７５３３４号および
同第８２００８８号）の各明細書はある種のリン含有化
合物を開示して訃り、こ肛らの化合物はエンケファリナ
ーゼ阻害活性を有すると記載している。

本発明は非溶媒和形貰たは薬学的に計容をれる溶媒との
溶媒■形の次式■で示される化合物寸たはその薬学的に
計容される塩を提供する。

１ Ｗ−Ｐ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｃｏ　ノ５σ２　　　　　　　　
　　　Ｉ０１１’ 式中、Ｒ１は水素、炭素原子数１〜６のアルキル水素、
ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、炭素原子数１
〜６のアルキル基、２−ｔたは３−チェニル基またはハ
ロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル
基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基または炭素原子数
１〜６のアルキル基で置換されていてもよいフェニル基
である）であジ： ’ｒＶはＲ’−１だにＯＲ’（ここで１１’は上記定義
通りである）であり： Ｘは−（Ｃ１１２）　ｐ　Ｃｌ１Ｒ３−または−Ｃｌ１
Ｒ’−（ＣＨ２）　ｐ−（ここでｐは０または１であり
、Ｒ３は２−または３−チェニルメチル基、３−インド
リルメチル基、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原
子数３〜７のシクロアルキル基、炭素原子数４〜８であ
り： １ −Ｎ１１Ｃ−０−であり： Ｚは０−ｌｍ−まだはｐ−フェニレン、−＜Ｃ１１）、
Ｈ４）ｒ−（ここでｒは１．２．３寸たは４であり、Ｒ
’は水素、炭素原子数１〜６のアルキル基、ヒドロキシ
基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、炭素原子数３〜
７のシクロアルキル基、炭素原子数４〜８のシクロアル
キルメチル基、３−インドリルメチル基、ヒドロキシメ
チル基、２−（メチルチオ〕エチル基、 記定義通りである）またはＢｑ−Ｂ’−Ｂ“−（ここで
ｑはＯまたは１であり、Ｂ１Ｂ′またはＢ〃のうちの１
つの基は であり、残りのＢ、ＩＣおよび／またはＢ“は慟「であ
る）であり： たたし、Ｗが０１で１でありがっＹが−ＮＨＣＯ−であ
る時ｒは１ではなく； １ Ｙが−ＣＮ１Ｉ−である時γは１ではなく；ｊ Ｙｌ：ｒｉ−ＮＨＣ−テアル時ＺＩｔ’！−ＣＲａ＝Ｃ
１ｌ”−（コこで１１“およびＲｂは同一でも異なって
いてもよく、水素、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭
素原子数３〜７のシクロアルキル基、炭素原子数４〜８
のシクロアルキルメチル基、３−インドリルメチル基、
ヒドロキシメチル基または２−（メチルチオ）エチル基
から選択されるがもしくはそれらが結合している炭素原
子と一緒になって炭素原子数５〜８のシクロアルケニレ
ン環を形成する）であってもよい。

Ｒ２はヒドロキシ基、炭素原子数１〜６のアル１１ 】、２または３である）、−０−（ＣＲ５Ｎ６）　ＱＣ
ノア７（ここでＲ”およびＲ６は同一でも異なっていて
もよく、水素または炭素原子数１〜６のアルキル基は炭
素原子数１〜６のアルキル基である）、（ここでｔは１
′！！たは２である）、たは炭素原子数１〜６のアルキ
ル基でおる）であジ、Ｒ２のために定義した各基に含ま
するＡは上記定義通りである。

不明細４において使用する場合に、もし他に指定されな
ければ、アルキル基およびアルコキシ基という用語は炭
素原子数１〜６の直線状または枝分れ状炭素鎖をもつ基
を意味する。ノ・ロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素を含む。先に定義した基のうちで好才しいものは次
の通りである：Ｒ１は水素、メチル基、エチル基、フエ
三ル基またはヘンシル基であり。

Ｒ２はヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、フェノ
キシエチルオキシ基、ビバロイルオキシメＬｎ３　　し
ｎｓ Ｗはヒドロキシ基、エトキシ基、メチル基壕だはベンジ
ル基であり： １ Ｙは上記定義通ｐであり； Ｚはｐ〜フェニレン葦たは−Ｃ＆Ｃｌ１ｌｉ”　　（こ
こでＲ”は水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、メチル基
またはベンジル基である）であり：Ａはフェニル基、水
素、フッ素または椹素である。

さらに好寸しい基は次の通りである Ｒ１は水素であり： Ｒ２はヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、フェノ
キシエチルオキシ基、　０ＣＲ７ＣＩＩＣ＆ＯＥ−ＣＨ
２Ｃ１ｌ− Ｙは−とＮＨ−であジ； Ｚはｐ−フェニレンまたは−ＣＨ２ＣＩｉＲ”−（ここ
でＲ４＋は上記定義通ジである）である。

式Ｉで示される好ましい化合物の例は次の通りである： ｉＶ−［１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメ
チル）プロピルクーβ−アラニン、Ｎ−し１−オキソ−
３−フェニル−２−（ホスホノメチル）プロピルクーβ
−アラニンエチルエステル、 Ｎ−〔３−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−１−
オキソ−２−（ホスホノメチル）−プロピルクーβ−ア
ラニン、 ＃−（３−（４−クロロ）フェニル−１−オキソ−２−
（ホスホノメチル）プロピル〕−β−アラニン、 ＃−４３−（４−クロロ）フェニル−１−オキノー２−
（ホスホノメチル）プロピルクーβ−アラニンエチルエ
ステル、 ＃−（３−（４−フルオロ）フェニル−１−オキソ−２
−（ホスホノメチル）プロピル〕−β−アラニ／、 ３−（３−Ｎ、■’−ビフェニルー４−イル）−１−オ
キソ−２−（ホスホノメチル）−プロピル〕アミノー２
−メチルプロピオン酸、３−〔１−オキソ−３−フェニ
ル−２−（ホスホノメチル）プロピル〕アミノー２−メ
チルプロピオン酸、 ３−（３−（４−クロロ）フェニル−１−オキソ−２−
（ホスホノメチル）プロピル〕−アミノー２−メチルプ
ロピオン敵、 ３−（３−（４−フルオロ）フェニル−１−オキソ−２
−（ホスホノメチル）プロピルクーアミノ−２−メチル
プロピオン酸、 ４−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
ル）プロピル〕アミノー酪酸、４−〔１−オキソ−３−
フェニル−２−（ホスホノメチル）プロピル〕アミノー
安息香酸、Ｎ−（１−オキノー３−フェニル−２＝ホス
ホノプロピル〕−β−アラニン、 ３−オキノー３−〔２−フェニル−１−（ホスホノメチ
ル）エチル〕アミノープロピオン酸、４−オキソ−４−
〔２−フェニル−１−（ホスホノメチル）エチル〕アミ
ノー酪酸、 ４−オキソ−４−〔２−フェニル−１−（ホスホノメチ
ル）エチル〕アミノーＺ−２−ブテン酸、４−オキノー
４−〔２−フェニル−１−（ホスホノメチル）エチル〕
アミノーＥ−２−ブテン酸、４−〔２−（１＋１’−ビ
フェニル−４−イル）−１−（ホスホノメチル）エチル
〕アミノー４−オキン陥酸、 ４−４２−（４−フルオロ）フェニル〕−１−（ホスホ
ノメチル）エチル〕アミノー４−オキン酪酸、 ＃−［２−フェニル−１−（ホスホノメチル）エチルア
ミノカルボニルクーグリシン、ｙ−（２−フェニル−１
−（ホスホノメチル）エチルアミノカルボニル、］−７
７ニン、＃−（２−フェニル−１−（ホスホノメチルン
エチルアミノカルボニル」−β−アラニン、＃−［２−
フェニル−１−（ホスホノメチル）エチルアミノカルボ
ニルクーフェニルアラニン、４、−　（２−フェニル−
１−（ホスホノメチルンエチルアミノ力ルボニル〕−ア
ミノ安息香酸、２−（２−フェニル−１−（ホスホノメ
チル）エチル〕アミノカルボニルオキシー酢醒、２−［
２−フェニル−１−（ホスホノメチル）エチル〕アミノ
力ルポニルオキシープロビオン酸、３−（２−フェニル
−１−（ホスホノメチル）エチル］アミノカルボニルオ
キシープロビオン酸、４−（［２−フェニル−１−（ホ
スホノメチル）エチル〕アミノカルボニル〕−安息香酸
、３−　（（２−フェニル−１−（ホスホノメチル）エ
チルアミノカルボニル）−安息香酸、２−（（，２−フ
ェニル−１−（ホスホノメチル）エチル〕アミノカルボ
ニル〕−安息香酸、＃−［２−（ブチルヒドロキシポス
フィニル）メチル−１−オキソ−３−フェニルプロピル
クーβ−アラニン、 ＃−［２−（ブチルヒドロキシホスフィニル）メチル−
１−オキソ−３−フェニルプロピルクーβ−アラニンエ
チルエステル、 Ｎ−（１−オキノー２−ホスホノメチル−３〜（２−チ
ェニル）プロピルクーβ−アラニン、Ｎ−〔１−オキソ
−２−ホスホノメチル−３−（３−チェニル）フロビル
〕−！−アラニン、＃−（３−（３−インドリルミｌ−
オキソ−２−（ホスホノメチル）プロピル〕−β−アラ
ニ二／、 Ｎ−［４−オキソ−２−（ホスホノメチル）ヘキシルク
ーβ−アラニン、 Ｎ−〔３−シクロヘキシル−１−オキノー２−（ホスホ
ノメチル）プロピルクーβ−アラニン、Ｎ−〔２−シク
ロヘキシル−１−オキノー２−（ホスホノメチル）エチ
ルクーβ−アラニン、Ｎ−Ｃ，２−（４−クロロ〕フェ
ニルー１−オキンー２−ホスホノメチル）エチル〕−β
−アラニン、 ３−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
ル）プロピル〕アミノー２−ヒドロキシプロピオン酸、 ３−〔ｌ−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
ル）プロピルコアミノ−２−メトキシプロピオン酸、 Ｎ−〔１−オギノー３−フェニル−２−（ホスホノメチ
ル）プロピルクーβ−アラニンピバロイルオキシメチル
エステル、 Ｎ−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
ル）プロピルクーβ−アラニン２−フェノキシエチルエ
ステル、 Ｎ−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
ル）プロピルクーβ−アラニン４−ブロモフェニルフェ
ナシルエステル、 Ｎ−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
ル）プロピルクーβ−アラニン２，３−ジヒドロキシプ
ロピルエステル、 Ｎ−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
ル）プロピルクーβ−アラニン２−ナフチルオキシエチ
ルエステル、 Ｎ−〔１−オキソ−３，−フエニル−２−（ホスホノメ
チル）プロピルクーβ−アラニンフタリジルエステル、 Ｎ−１１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホツメデ
ル）プロピルクーβ−アラニン２−メチルフェニルアミ
ド、 Ｎ−（］−］オキソー３−フェニルー２−ホスホノメチ
ル）プロピルクーβ−アラニン２，３−インプロピリデ
ングリセロールエステル、４−〔ｌ−オキソ−３−フェ
ニル−２−（ホスホノメチル）プロピル〕アミノー安息
香酸エチルエステル、 Ｎ−〔１−オキソ−２−ホスホノメチル−３−（４−ト
リフルオロメチル）フェニルプロピルクーβ−アラニン
、 Ｎ−（１−オキソ−２−ホスホノメチル−３−（４−ト
リフルオロメチル）フェニルプロピルクーβ−アラニン
エチルエステル、 ＃４２−（ｎ−ブトキシヒドロキシホスフィニル）メチ
ル−１−オキノー３−フェニルプロピル〕−β−アラニ
ンエチルエステル、 ３−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
ル）プロピル〕アミノー２−ヒドロキシメチルプロピオ
ン酸、 ３−１１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
ル）プロピル〕アミノー２−シクロプロビルプロビオン
酸、 ３−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
ル）プロピルシアミノ−２−（シクロプロピル）メチル
プロピオン酸、 ３−１．１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメ
チル）プロピルシアミノ−２−（３−インドリル）メチ
ルプロピオン酸、 ３−１１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
ル）プロピルシアミノ−２−（２−メチルチオ）エチル
プロピオン酸、 ３−しｌ−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
ル）プロピル〕アミノー２−フェニルプロピオン酸、 ３−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
ル）プロピルシアミノ−２−（４−クロロ）フェニルプ
ロピオン酸、 ３−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスボッメチ
ル）プロピルシアミノ−２−（フェニル）メチルプロピ
オン酸、 ３−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
ル）プロピルシアミノ−２−（（４−クロロ）フェニル
）メチルプロピオン酸、Ｉｆ−［２−（ベンジルヒドロ
キシホスフィニル）メチル−１−オキソ−３−フェニル
プロピルクーβ−アラニン、 ＃−〔２−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル
−１−オキソ−３〜フエニルプロピル〕−β−７７ニン
エチルエステル、 ｌ−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
ル）プロピル〕アミノ−メチル−３，４−ベンゾシクロ
ペンテン−１−カルボン酸、１−Ｌ２−（１−オキノー
３−フェニル−２−（ホスホノメチル）プロピル〕アミ
ノ〕エチル−３，４−ベンゾシクロペンテン−１−カル
ボン酸、２−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホス
ホノメチル）プロピル〕アミノーメチルー３−フェニル
−Ｚ−２−プロペン酸、 ２−　Ｌ　２−　［］−］オキノー３−フェニルー２−
ホスホノメチル）プロピル〕アミン〕エチルー３−フェ
ニル−Ｚ−２−プロペン酸、 ２−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
ル）プロピル〕アミン〕エチルー３−フェニル−Ｚ−２
−プロペン酸、 ３−（１＃−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−４
１−オキノー３−フェニル−２−（ホスホノメチル）プ
ロピル〕アミノメチループロピオン酸、 ２−（１４−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（
１−オキソ−３−フェニル−′２−（ホスホノメチル）
プロピルロアミノ−酪酸。

本発明の第二の面は式■αで示される化合物を提供する
ことにあり、 Ｉ （１４’（ｚＬＪ’　　ＸａＹ（Ｌ　　　　　Ｉ（Ｌ〔
式中Ｗαは炭素原子数１〜６のアルコキシ基、フェノキ
シ基またはヘンシルオキシ基でろ、！ｌｌｌ：定義通り
である）であり、Ｙαは−ＮＨ２または−ＮＧＯである
〕、このような化合物は不発明化合物を製造するのに有
用ム新規中間体である。

式■で示される化合物は−（ＣＩｉＲ’）ｒ　　（ここ
でＲ４は前述したものから無関係に選択さｎる）の部分
を含むことができる。例えは、ｒが３である場合に置換
は次のようなものが考えられ、ここで２つまたはそれ以
上の１１！４置換基が存在する場合、七扛らは同一でも
異なっていてもよく、例えば のような基でありうる。

ノア２がヒドロキシ基である式Ｉの化合！！ｙｌは薬学
的（（許容される塩基と塩を形成する。水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ムおよび炭酸カリウムがこの目的に対して適当な塩基の
例である。さらに、アンモニア、Ｎ−メチルグルカミン
、エタノールアミン、ジェタノールアミンのような薬学
的に許容さ扛るアミンとの塩も意図さ扛る。

本発明のある種のエングツアリナーゼ阻吾化合物は水や
エチルアルコールのような薬学的に許容さ几る浴妹との
溶媒和物を形成する。

式■において、ある種の原子は不整（キラル）中ノして
ありうる。このような不整中（Ｌ）は当業者にとって明
白なことだろう。本発明は立体化学的に純粋なものと混
合されたものとの両方の形体でのこ扛らの不整中心にお
ける全部の異性体を包含する。

式■の化合物およびその薬学的に許容さ扛る塩はエンケ
ファリナーゼと称する酵素の活性を阻害する。この化合
物は特にエンケファリナーゼＡを阻害するのに有用であ
る。試験管内試験において、選択された式■の化合物は
１０−１０ないし１０〜６Ｍの濃度ＩＱ囲で前記酵素の
活性を５０％もしくはそれ以上阻害することが見い出さ
扛た。

こうして、本発明はその範囲内にエングツアリナーゼ阻
害有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される
塩と、薬学的に許容さ扛る担体もしくは賦形剤とを含む
医薬組成物を包含する。このような医薬組成物は経口投
与用に錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤のごとき当
該技術分野において知られた剤形にあるいは非経口投与
または経皮投与用に無菌溶液剤もしくは懸濁剤に調製さ
れる。

一般的に、式■の化合物またはその薬学的に許容さ淋る
塩は体重１ｋｌ；ｌあたり約０．０１〜１００１１’＋
９の投Ｊ４で投与した場合にエンケファリナーゼ阻害作
用を示すだろう。この投与量は３〜８時間の間隔で投与
される。しかし、投与量および投与回数は苦痛の度合、
患者の一般的な体の状態および医者が認める他の要因に
依存するだろう。

式■の化合物、その塩およびその溶媒和物は次の方法に
よシ製造することができる。

Ｉ Ａ）　　Ｙが−ＣＮＨ−である式Ｉの化合物を製造する
ために、大豆の化合物を式ＸＸＩの化合物と縮合させる
： ｌ】 ｘｘＸ１ Ｉ Ｂ）　　Ｙが−ＮＥＣ−ＮＨ−である式■の化合物を製
造するために、弐届の化合物を弐で佃の化合物と反応さ
せる； Ｗ−Ｐ−Ｘ−ＮＣＯ十　ＮＨ２−Ｚ−Ｃｏ）ン２　→占
い・ ＸＸＩＩ　　　　　　　　　　ＸＸｌｌｌ８Ｒ・ Ｃ）　　Ｙが−ＮＨ８０−である式■の化合物を製造す
るために、大豆ｖの化合物を式ＸＸＶの化合物と反応さ
せる： １ Ｗ−Ｐ−Ｘ−ＮＣＯ＋ＨＯ−Ｚ−ＣＯＮ”→ＯＲ” ＸＸＩＶ　　　　　　　　　ＸＸＶ るだめに、式ｘｘｖｉの化合物を式ＸＸ＼７９の化合物
と反応させる； （Ｉ ＷＰ　Ｘ−ＮＨ２＋ＨＯ２ＣＺ　　Ｃ０Ｒ２→Ｒ１ Ｂ）　　Ｗ、　０１が２よび１１　”のうちの少なくと
も１つがヒドロキシ基である式■の化合ｖｌを製造する
ために、弐ＸＸ￥ｉｉ［ １（ Ｗ’　−Ｐ　−Ｘ−Ｙ−Ｚ−ＣＵＲ２′Ｄ倒０Ｒ” （式中、Ｗ′は上記定義通りのＲ′であるか、あるいは
基ＯＲ”であｐうるエステル化ヒドロキシ基であシ；　
ＯＲ”　はヒドロキシ基または基ＯＲ１でありうるエス
テル化ヒドロキシ基であり　：　Ｒ２’はヒドロキシ基
、上記定義通９の−ＮＲ８Ｒ９−ｔたは先にＲ２のため
に定義したエステル化ヒドロキシ基でありうるエステル
化ヒドロキシ基である：但し、Ｗ’、ＯＲ”および８２
′のうちの少なくとも１つはエステル化ヒドロキシ基で
ある） で示される化合物を脱エステル化反応ｅこかけて少なく
とも１つのエステル化ヒドロキシ基Ｗ’、□Ａ”’また
はＲ２′（および先にＷＸＯＲ’またはＲ２で定義した
ものでないエステル化ヒドロキシル基は本質的にど扛も
）をヒドロキシ基に転化し、それによｐＷ、ＯＲ”およ
びＲ２のうちの少なくとも１つがヒドロキシ基である式
■の化合物を製造する：Ｆ）ＷＸＯＲ”−ＤよびＲ２の
うちの少なくとも１つがエステル化ヒドロキシ基である
式Ｉの化合物を製造するために、Ｗ、、ＯＲ’およびＲ
２のうちの少すくとも１つがヒドロキシ基である式Ｉの
化合物をエステル化反応にかけて、少なくとも１つのヒ
ドロキシ基を上記でそれぞｎＷＸＯＲ”または１１２に
よシ定義されたエステル化ヒドロキシ基に転化する。

上記方法Ａ−Ｆにおいて、Ｗ、　Ｘ、　Ｙ、　Ｚ、　Ｒ
”およびＲ２は上記定義通りであり、まだ官能基はどれ
も必要また所望によシ保訛され、方法Ａ、　Ｂ。

ＣＸＤ、Ｅ−ｉたはＦは続いて必要また所望により生し
だ式Ｉの化合物から保護基が除去さ扛、そして式■の化
合物はそのま咬で、あるいは非溶媒和形の薬学的に許容
さ扛る塩として、もしくは薬学的に許容される溶媒との
溶媒和物として単離される。

方法ＡおよびＤは標準的な当該技術分野で認めら扛だカ
ップリング方法を使用して、化合物ＸＸを化合物Ｗとな
らびに化合物ＸＸ′ｖＩを化合物豆■と、それぞ扛反応
させることにより一般的に実施されるだろう。カップリ
ング方法は例えば−Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　：　Ａ
ｎａｌｙｓｉｓ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｂｉ−ｏＬｏｔ
Ｈ−１第１巻（Ｍａｊｏｒ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｐ
ｅｐｔｉ−ｄｅ　Ｂｏｎｄ　Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　）　
、Ｅ、　ＧｒｏｓｓおよびＪ。

Ｍｅｉｅｎｈｏｆｆｅｒ編、アカデミツクプレス、１９
７９年ＶＣ論Ｈされている。例えば、その縮合はジシク
ロへキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスフェ０
ルアシトのような縮合剤を使用して、好ましくは不活性
雰囲気下に中性溶媒（例えばＮ・Ｎ−ジメチルホルムア
ミド）のごとき適当な溶媒中で実施される。

方法Ｂ２よびＣは非反応・団溶媒（例えばジクロルメタ
ンまたは酢酸エチルン中で室温から還流温度までの温度
において、化合物■■を化合物ｘｘｔｎと、ならびに化
合物ＸＸＩ−Ｖ全化合物ＸＸＶと、それぞれ接触させる
ことにより一般的に実施されるだろう。

脱エステル化法（方法Ｅ）はエステル基の選択的ｊ？よ
び／葦たは連続的除去を行い、部分的または元金なエス
テル加水分解を可能にする当該技術分野で認められた方
法に従って実施することができる。脱エステル化は好ま
しくは先に式■で定義したエステル化合物に関して行わ
扛るだろう。

６．エステル基の選択的除去は式Ｉの化合物についての
次の反応式（ここでＣ７Ｈ，はベンジル基を示す９で例
示される。当業者は例示しだ方法および他の尚該技術分
野で認められた方法が式■の化合物の他のエステル誘導
体を脱エステル化するのに使用されうるということを認
めるだろう。

この方法において、化合物ｍは適当な溶媒（例えばエタ
ノール）中加圧下の水素の存在下にパラジウム−炭素触
媒を使用して接触還元に付される。

Ｘｘ υＮ この反応において、化合物ＸＸＸは水酸化す）　ＩＪウ
ムを添加したジオキサンの存在下にフッ化カリウムと１
８−クラウン−６に接触される。反応は一般に高温（例
えば還流温度）で実施される。

この反応において、エステル■は一般に不活性雰囲気下
に室温で酢酸中の臭化水素と処理される。

（ｏＩ−１１２ＰＣＢ２ＣＨＣ□Ｎｌ１（Ｃ１１２）２
ＣＯ２Ｃ，Ｈ，ＸＸＸＩＶこの脱エステル化は化合物唖
■をブロモトリメチルシランと処理することにより実施
される。反応は一般に不活性雰囲気下に室温で実施され
る。

ｗ、ｏＲ”および／またばＲ２がヒドリキシ基である式
Ｉの化合物のエステル化は当該技術分野で認められた慣
用方法を使用して、例えばそれぞれのヒドロキシ基金塩
化物のような活性エステル基に窩温において転化し、氏
いて生じた化合物を有機塩基の存在下にアルコールＲ’
ＯＨまたは１１２Ｂと反応させて所望のエステルを得る
ことにより実施される。

式■の化合物の塩は慣用方法により形成され、例えば式
■の化合物の遊離酸または遊［ｆｉ塩基を溶媒もしくは
塩が不溶解性である媒質中で１当量以上の適当な塩基ま
たは酸と反応させるか、あるいは存在する塩の陽イオン
を適当なイオン交換樹脂で他の陽イオンと交換すること
により形成さ才りる。

Ｘ部分のｐがＯである式ＸＸの化合物は、例えば式■の
化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物
を生成することによシ製造される。この反応は金属アル
コキシドや水素化ナトリウムのような塩基の存在下にお
いて有利に進行する。

ＯＯ ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１１ＩＩ　　　　　　　Ｉｆｆ　　　　　　ＩＶ上
記式に２いて、Ｗ、Ｒ’およびＲ３は先に定義した意味
を有し、Ｉｔは過当なアルキル基もしくはベンジル基の
ような機能的に等しい基であり、そしてＬは反応条件下
に離脱する適当な基である。有効な離脱基は例えば臭素
やヨウ素のよりな）・ロゲン、なラヒにｐ−トルエンス
ルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ基または類似の基のようなスルホン酸エステル基であ
る。この反応の生成物である化合物■は当業者によく知
られた種々の方法（そｎらの方法はエステルの型により
区別される）のどれかで対応する遊離カルボン酸（Ｒ＝
Ｈ）に転化される。例えばＲがベンジル基でありかつノ
ン１がエチル基である場合に、Ｒは接触水素添加により
選択的に除去される。

Ｘ部分のｐが１である式ＸＸの化合物は、式■の化合物
を２−または３−置換アクリル酸（それぞれ化合物■ま
たは■）と反応させて対応するそ扛ぞれの化合物ｖｍま
たは■を生成することにより製造される。

■　　　　　　　　　　　■ １ ｖ■ １ １Ｉ　十ＣＨＩン３−３−Ｃ７ＩＣ０２＋Ｗ　Ｐ　　Ｃ
ＨＩン”ＣＨ２ＣＯ２１ビ０Ｒ’ ｖｌｔ　　　　　　　　　　　　　　ｉｘ置換基Ｗ、Ｒ
’、Ｒ３およびＲは先に定義した通ジである。例えばＷ
がＯＥｔであり、Ｒ１がＥｔであり、ＲとＲｓがそれぞ
れベンジル基である」烏合に、この反応は室温筐たは還
流温度でトルエン中の水素化ナトリウムを使用すること
によシ実施される。

生成物ｖｍまたは■はその後、例えば前述した方法によ
り、遊離カルボン酸（Ｒ＝Ｈ）に転化きれる。

別の方法に２いて、置換プロピオン酸誘導体Ｘｔまたは
■ Ｌ−ＣＨ２ＣＨＲ３ＣＯ２ＲＬ−ＣＨＲ３ＣＨ２Ｃｏ２
Ｒ岩　　　　　　　　　　　　　　　■ は化合物■と、縮合してそれぞれ化合物■Ｉまたは■を
製造する。置換基ＬＸ１１ｉ３２よびＲは先に定義した
通りである。この反応は化合物■およびＩＩＩの反応の
だめに先に述べた方法と実質的に同じ方法で冥施される
。化合物ＩＶＸｖｍｓ−よひ■を合成するだめの別の方
法は例えは１ｉｏｕｂｅ＝　ＷｅｙＶｓ　Ｍｅｔｈ−ｏ
ｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃん（３ｍ
ｉｅ、第■巻、１部（１９６３年）、および■都（１９
６４年）に記載されている。

化合物息１１１（ＹａがＮＧＯである式■αの化合物を
含む）は１７がＨである化合物■または＼・■から、例
えば対応する■α、■ｂ２よびＶｌαまたは’ｙ）ｙ、
　ｂのそれぞれの化合物のクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ
）　１だはロッセン（Ｌｏｓｓｅｎ）転位を経て製造さ
れる。

ＯＲ” Ｘ＝Ｃｌ１Ｒ３，ＩＶ　ｂ　；　Ｘ＝ＣＨ２Ｃｌ１Ｒ’
　、　１血す一般にクルチウス転位はアシルアジド１＼
７ａ、または（〆ｊｌｌ　ａを非反応性溶媒（例えばヘ
ンセンやトルエン）中で加熱することにより実施され、
その加熱は通常窒素の発生がやむ１で行わ扛る。この転
位反応とそのだめの反応条件は’ｌ’ｈｅ　Ｃｈ、ｅｍ
ｉｓｔｒｙ　ｏｆｔんｅ　　Ａｚｉｄｏ　　Ｇｒｏｕｐ
　”　Ｓ、Ｐａｔａｉ　編、　　３９７〜４０５ページ
、ワイリーーインターサイエンス、ニューヨーク（１９
７１年）に記載されている。

ロッセン転位は＠Ｃｈ　ｅｍｉ　ｃ　ａ　ｌノｔｅｖｉ
ｅｗｓ　”第５８巻１３７４ページおよび次ページ（１
９５８年）、ならびにここで引用された種々の参考文献
に記載の反応条件に従って実施される。化合物■および
■■の化合物ＩＶａ、−ｔたは爾αならびにＩＶ６ｊた
は■ｂへの変換は当業者に知られた種々の方法により達
成さｎる。こｎらのうちのいくつかは例えばＦｉｅｓｅ
ｒおよびＦｉｅｓｅｒにより創刊きれた数冊から成る一
連の６ノｉｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
５ｙｎ−ｔｈｅｓｉｓ　’　に記載さ牡ている。

化合物ＸＸＶＩ　（ＹａがＮＨ２である式■αの化合物
を含む）は式■で示される対応する置衡乙合物を加水分
解することによシ製造される。このような加水分解は化
合物ＸｔＵを希酸水浴液（例えばＨＣｉ　＊溶液）で処
理することにより達成される。

式ｘｘｖｍで示される化合物は当該技術分野で知られて
いるか、あるいは既知方法により製造可能である。

先に記載した反応剤および生成物の全ての考えうる異性
体形およびそれらの混合物が包含される。

例えば、化合物■のシスおよびトランス異性体は含まれ
ると考えられ、同様にＺが−ＣＲａ−ＣＲｂ−と定義さ
扛る化合物もそのシスおよびトランス異性体が包含され
るだろう。

画業者は本発明化合物の全部が必ずしもど扛か１つの方
法で容易に製造されるとは限らないことを認めるだろう
。しかしながら、上で説明した方法から特定の方法を選
択することにより不発明化合物の全部が製造されうろこ
とは明白だろう。甘だ、本発明化合物を製造するための
多数の中間体は市販さ扛ているか、あるいは当該技術分
野で認められた方法筒たはここに記載した本発明方法に
より容易に製造することができる。不発明化合物の製造
用中間体およびその製造方法は次の刊行物に記載さ扛て
いる。

（イ）　亜燐酸トリアルキル類とα、β−不飽和酸との
反応、Ｉｚｖ、Ａｋａｄ、ＮａｕｋＳ、Ｓ、Ｓ、Ｒ，・
Ｓｅｒ、　Ｋｈｉｍ、　、　１２５９ページ（１９７１
年）。

（ロ）　亜燐酸トリアルキル類とα、β−不飽和エステ
ルとの反応、Ｂｕｌｌ　、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊ
ａｐａｎ。

５４．３０３ページ（１９８１年）、 Ｌｅｔｔｅｒｓ、　１２６５ページ（１９８１年）：（
ハ）ホスホン酸ジアルキル金属（ナトリウム）塩とα、
β−不飽和エステルとの反応、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ
ｍ、　、　３７．４３９６ページ（１９７２年）： に）ホスフィネート化合物とα、β−不飽和酸塩化物と
の反応： Ｚｈ、　Ｏｂｓ＄ｈ、　Ｋｈ、ｉｍ、　、　４０、（９
）、１９９５ページ（１９７６年ン； （ホ）ホスホナイト半エステルの製造、Ｃｈｅｍ、　Ｂ
ｅｒ　、　、　９３．１２２０ページ（１９６０年）； （へ）ホスホン酸エステルの加水分解、５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ　、　４０９．４１２ページ（１９８２年）； （ト）アシルアジドのクルチウス転位、Ｉｎｔ、　Ｊ、
　Ｐｅｐｔｉｔｌｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、、　２
１．２５８ページ（１９８３年）： （チ）　ブロモトリメチルシランを使用してのホスホ／
酸アルキルエステルの開裂、 Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ　、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ
ｒｂｎ、　、　７３９ページ（１９７９年）。

実施例Ｌ ベンジルアルコール２００ｍ／！中に２−ベンジル−ア
クリル酸２４．０７（０，１４８モル）を浴解し、水浴
で冷却したこの溶液に塩化チオニル２５−（０，３４３
モル）を滴下した。水浴中で１５分間撹拌した後、その
反応混合物を６０〜７０℃で５時間加熱した。過剰の塩
化チオニルを真空下に除去し、残留物は減圧下に蒸留し
た。収量２２．０ｆ（５９％）。沸点１３０〜１３５℃
（０，２６ｍｍ、Ｈ？）。ＰＭノ＜　（ＣＤＣ１３３，
ＴＭＳ内部標準に関してのｐｐｍ）　：　３．５３　（
ｓ、２ＨＩ　：　５．１４　（ｓ　、２Ｈ）　：５．４
７　（巾広ｓ、ｌＨ）：６．２７　（巾広ｓ、ＩＨ）ニ
ア、２５（巾広ｓ　、５Ｈ）　；　７．３２　（巾広Ｓ
、５Ｈ）。

ＩＲ１７１５ＣｒｒＬ−’、１６４０ｃｒｔｔ”　ｏ質
量スペクトルｍ／ｅ　　２５　′２　（＆＋）。

メチル−３−フェニルプロピオン酸ベンジル添加渥戸と
Ｎ２導入口を備え／ζ５００ゴの三つ口丸底フラスコに
、鉱油中５０％ＮａＨＯ，２０？（正味帆１（１’、４
．１６ミ１１モル）を入ｎでヘキサン３谷量（２０ｆ＋
７７）で洗浄した。トルエン２（ＪＯゴを導入し次いで
亜＠酸ジエチル１２．１．ｄ　（］　３．０グ、９４．
２　ミ’Ｊモル）を滴下した。３０分間撹拌して２−ヘ
ンシルアクリル酸ベンジルエステル２１．４Ｍ’　（１
１３ミＩＪモル）を滴下した。その反応混合物を室温で
４５分間撹拌した。酢酸５．０πｅを加えて七の反応を
停止させ、濾過し、濃縮してシロップ３１．９　ｆ　を
得た。シリカゲルのクロマトグラフにかけて６０％酢酸
エチル−ヘキサンで溶離してＲｆ＝０．３を示す単一化
合物を得た。ＩＲ（ＦＴ、　ヌジョールマル、ご’）：
１７４０　（ｓ）、１６００　（ｗ）、１２５０（ｇ）
、１０６０（ｓ）、１０３０（ｓ）。Ｐ　Ｍ　１１　（
ＣＤＣ１３，ＴＭＳ　内部標準に関してのｐｐｍ）　：
　１．２６　（ｔの二重線、　６ｋｌ　、　ＪＨ、Ｈ＝
　７．５ＨｚＸ　ＪＨ，ｐ＝２Ｈｚ）　　；　　５．０
８　　（ｓ　、２Ｈ）；　　７．０−７．５　（ｍ　、
　１０Ｈ）。”ＣＭＲ＜ＣＤＣＩｊｓ　、Ｔ　Ｍ　Ｓ内
部標準に関してのｐｐｍ）　１６３６　（ＣＨｓ　、Ｊ
ｃｃｏｐ”＝６．２１１１２　）　；　２７．２０　（
、ＰＣ＆　、Ｊｐ６”＝　１４２．３１１Ｚ　）　：３
９．５５　（Ｃ１ｉ、Ｊｐｃｃ＝１３．１０１１ｚ）　
；　４２０４＜ＣＨ２Ａｒ、　Ｊｐｃｃｃ＝３．６，７
Ｈ２）　；　６４．０８　（ＣＨ２゜Ｊ　ｃｏｐ＝６−
３４Ｈ２）　；　６６．６１　（ＯＣ１１２）　；　１
６６；８＜Ｃｏｏ）　：　１７４．０　（ＣＯＮ、Ｊｐ
ｃｃｃ＝６．９Ｂｚ　Ｉ。

質量スペクト＃　：　ｍ／ｅ　３９０　（Ｍ）。

Ｐａｒｒの水素添加装置を使用して、工程Ｂて製造Ｌ７
’ｃヘンシルエステル２９．９Ｐ　（７６，７ミｌ）モ
ル）をメタノール１５０ゴに溶解し、１０％Ｐｄ−炭素
を使用して３．４５バールの水素圧で２．５時間水素添
加した。触媒をセライト（商標名）のような珪藻土を介
して濾過し、溶媒を蒸発させて油状物２３．３ｆを得た
。Ｉ　Ｒ（ＦＲ，ヌジョールマル、ご’）：　２９００
−２０５０　（ｍ）、１７３５（８）、１２００（ｓ）
、１０５０（ｓ）。ｌ）ＭＲ＜Ｄ６−ｎＭｓｏ　、　Ｔ
　Ａ４ｓ内部標準に関してのｐｐｍ）　　：Ｌ２１（ｔ
　、　６）ｉ、Ｊｌｌ、Ｈ＝’１．５１１ｚ）　　：　
　１．４−Ｚｌ　　５　　（Ｍ、　　３ＨＩ　　；２．
８３　（ｍ、　２Ｈ）　；　３．９２　（７１？、、　
４Ｈ、ＪＨ，Ｈ＝７．５Ｈｚ　。

Ｊｌｌ　、　ｐ＝　２Ｈｚ　）　：　７．２０　（巾広
Ｓ、５Ｈ）。１３ＣＭＲ（ＣＤＣｌｓ　、　Ｔ　Ｍ　Ｓ
内部標準に関してのｐｐｍ）：１６．２６　（ＣＨ３，
Ｊｃｃｏｐ＝５．９８Ｈｚ）　：　２６．５５（ＰＣ＆
　、Ｊｐｃ＝１．４２−４１１２　）　；　３９．１３
　（ＣＨ１Ｊｐｃｃ＝１３．９５Ｈｚ）　：　４１．６
７　（ＣＨ２，Ａ’ｌ”　＋　ＪｐＣ（３６＝　３−６
１Ｈ’ｚ　）　；　６２．２２　＜ＣＨ２Ｏ、Ｊｃｏｐ
＝６−５６１１ｚ　）　：１２６．７．１２９．２゜１
３１．０　（Ａｒ）　：　１７７　（ＣＯ。

Ｊｐｃｃ、＝６．１２Ｈ２）。質量スペクト／ｌ／　：
　ｍ／　ｅ３００　　（Ｍ十）。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０づ中の（
Ｒ，、Ｓ’）−２−（ジェトキシホスフィニル）メチル
−３−フェニルプロピオン酸３．００ｆ（１，０，０ミ
リモル）、β−アラニンベンジルエステル（ｐ−トシレ
ート塩）　３．５１　ｆ　（１（ＬＯミリモル）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）　　３．０
６　ｔ　（２（ＬＯミリモル）、およびトリエチルアミ
ン（Ｅ１３Ｎ）　１．３９　ｍｌ　（１，０１？、１０
．０　ミ！７モル）の混合物に、不活性雰囲気下水水浴
で冷却して、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤｃＩ　）　１．
９２　ｒ　（１０，０ミリモル）およびトリエチルアミ
ン１．３９−を加えた。その反応混合物を室温まで暖め
て１６時間撹拌した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ　）　１
００　ｍｌで希釈した後、その混合物を飽和Ｎａ１ｉＣ
Ｏｓ　５０　ｍｌ、ＩＮクエン酸５０ｒｎｅ１　飽和Ｎ
ａ１ｉＣＯ３５０ｍｌおよび飽和ＮａＣＩＪ　５０　ｒ
ｎｅで順次洗浄し、有機溶液はＡｒ　ｇＳＱ４で乾燥し
た。浴謀を蒸発させて油状物を得、５ｉ０２　（４％Ｃ
Ｈ３０１１−ＣＨＣｌｊ　ｓ　）のフラッシュクロマト
クラフ（−ＣＪ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４３．２９２３ページ（１９７
８年）〕で精製して油状生成物２．４ｆｔ５２％）を得
た１、元素分析Ｃ７４Ｊ−１３□Ｎ０６Ｆとして：６１
．６３％Ｃ：　６８１％Ｉｉ　：　２．８４％Ｎ計算値
　６２４６％　Ｃ；６．７７％Ｈ：３．０４％Ｎ２−（
ホスホノメチルシンプロビル〕−β−アラニイ Ｎ−〔（７ｉ、Ｓ’）−２−１ジエトキシホスフイニル
）メチル−１−、ｔ−１’−ソー３−フエニルプロピル
〕−β−アラニンベンジルエステル１．３？（２，８ミ
リモル）に３３％ＨＢｒ酢酸＜ＨＯＡｃ）　溶液２０ｍ
１を加えて、生じた浴ｇを室温で１６時間撹拌した。溶
媒とＡ剰のＨＢｒ全減圧下に蒸発略せ、次いでエーテル
で細かくすりつぶして黄色の固体を得だ。水から再結晶
して無色の固体０．６６ｒ（７５％）を得た。融点１３
２−１３６℃、元素分析　ＣＪｉｌａＮＯｎＰ　Ｈ２Ｏ
として：４７．２８ＸＣ；　５．８３％Ｉｉ、４．０４
％Ｎ（計算値４６．８５ＸＣ；　６．Ｃ１５％Ｈ；　４
．２０％、／ｌ１７Ｊ添加漏戸と窒素導入口を備えた２
１の三つ口丸底フラスコに、鉱油中５０％ＮａＨ１−２
６ｆｔ（正味０．６３Ｓ’、ＣＬＯ２６３モル）を入牡
でヘキサン３荏量（３０ｍｅ）で洗浄した。トルエン１
．２Ａを導入し、次いで亜燐酸ジエチル７４．５ｍ　（
７９，９ｔ。

０．５７９モル）を滴下した。３０分間撹拌した後、２
−ベンジルアクリル酸エチルエステル〔例えばＣｈｅｍ
、　Ｂｅｒ、　、　５７．１１１６ページ（１９２４年
）に記載の方法で製造したもの］　１００　ｒ（０，５
２６モル）を反応温度を４５℃以下に保つような速度で
滴下した。滴下完了後、その反応混合物を室温でさらに
４５分間撹拌した。米酢ｅｌ　４　ｍＡを力口えて反応
を停止させた。濾過後真壁濃縮してシロップ】８１７を
得、この中には少量の亜燐酸ジエチルが混入していた。

１Ｒ（Ｆ’Ｔ、そのまま、Ｃｆｎ、’　）　：１７４５
　（ｓ）、１６００　　（１）、　　１２５０　　（８
）　、　　１０３（ン　（Ｓン　。　ＰＭ’ｈｔ（ＣＤ
ＣＩＩｓ　、Ｔ　Ｍ　Ｓ内部標準に関してのｐｐｍ）：
１．２８　（ｔ　、３Ｈ，ＪＨｌ−１７，５Ｈｚ）　；
　１．３　（ｔの二重線、　６１ｉ　、　ＪＨＨ−８１
１ｚ　、’ＪＨｐ＝２１ｉｚ　）　；　２．０　（ｍ　
。

３Ｈ，ＰＣ１ｉ２．ＣＨ）；　２．９５　（ｍ、２Ｈ，
Ｃｌ１２Ａｒ）；４００（（７、２Ｉｉ　　、　　Ｊ＝
７．５１１ｚ　　）　　　；　　４．（１５（ｍ、　　
４１ｉ、Ｊｌ−ＩＨ＝８Ｈｚ　、　Ｊｆｆｐ＝２１１ｚ
）　；　７．２２　（ｍ、　５Ｈ，Ａｒ）。質量スペク
トル：　ｍｕｇ　３２８　（Ｍ＋）。

方法１ 工程１ 電磁撹拌機、ｐＢプローブおよび１本の小さな直径のテ
フロン（商標名）管（ＮａＯＨ導入口）を備えた４１の
三つロ丸底フラスコ中で、牛のα−ヤギモトリプシン１
４９　ｔ　宮翁する月見イオン水２．Ｏ１中の（ｌｔ、
５）−２−１ジエトキシホスフイニル）メチル−３−フ
ェニルプロピオン酸ベンジル（実施例１）２１．３Ｆ　
（５４，６ミリモル）を室温で懸濁させた。礫質のｐＨ
をｐＨ調節装置でｌＮＮ　ａ　０ｆ−ｆを刃口えること
により７．２〜７．４に糸Ｗ持した。

ｐＨ唐節が終了した時点で飽和ＮａＣ１１２００−とＥ
ｔＯＡＣ５００ｒｎ！、を加えてその混合物を３０分間
激しく撹拌した。相を分離した後有機相をＨａ２Ｓｏ。

で乾燥して、濃縮して流動性液体ｔ　イ’Ｊ　ｓ　ＳＺ
　Ｃ２のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／
ヘキサンの等容量混合物を使用）で４＃製して主に（Ｒ
）−２−（シェドキンホスフィニル）メチル−３−フェ
ニルプロピオン酸ベンジル７．８９　ｇ（７４％）ケ得
た。〔α珪６−−８．５°（ｃ　＝　１　、Ｃｆ１３０
Ｈ）。

工程２ 工程１からの水相を濃ＪＩＣ１でｐｉｉＩＶｃ酸性化し
、珪藻土を介して濾過した。生じた溶液をＥｔＯＡｃ１
５０Ｕずつで３回抽出し、その抽出物を合わ一亡てＮａ
２ＳＯ４で乾燥し、（Ｓ）　−２−（ジェトキシホスフ
ィニル）メチル−３−フェニルプロピオン酸７．３８ｇ
（９０％）を低融点の固体として得た。

融点３９〜４０℃。〔α）。−＋８．９°（Ｃ＝１゜’
　ＣＪｉＣβ３）。

元素分析　ＣｎＮ２ｒＰＯｓとして： ５５．７１％Ｃ；６．９７％Ｊｉ （計算値　５６．００％Ｃ；７．０５％Ｂ）方法２ 工程ｌ 中位のスピードの頭上（残株撹拌機を使用して、牛のα
−キモトリプシン１１．６．１：包有する脱イオン水２
０ｅ中に工程Ａから得た（　１１　、　Ｓ　）　−２−
（ジェトキシホスフィニル）メチル−３−フェニルプロ
ピオン酸エチル１７３９　（０，５８モル）を室ｌ晶で
懸濁式せだ。その反応混合物のｐｉ−１をｐＨ調調節装
作て２　Ｎ　ＮａＯＨｆ添加することにより７．２〜７
．４に維持した。塩基（２Ｎ　Ｎａ０ｊｉ）１３５ｍｉ
ケ消費した後酢酸エチル４ｐを刀口え、３０分間撹拌し
た後に相を分離した。有機相を＃　ａ２ＳＯｈで乾燥し
、溶媒を蒸発てせて（Ｒ）　−２−（ジエトキ／ホスフ
ィニル〕メチル−３−フェニルプロピオン酸エチル８８
．９　ｇ（９７％）を得た。〔α〕后５−１８、０　’
　（ｃ　＝　１．　、　ＣＨＣｌ２５　）。

工程２ 水相を疑１１Ｃｅでｐｌｉ２．５に酸性化し、セライト
を介して濾過しだ。ＮａＣ１！　１１ｃ９　ｋ刃口え、
その清澄浴液をＥｔＯＡｃ　　４　、ｅで２回抽出した
。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して黄色の油状
物７９ｇを得、これは冷却すると固化した。〔α）２５
＝＋８．９°（ｃ、＝１．　Ｃ１１（Ｈ；！３）、融Ａ
３９−４０　’Ｃ３ＤＡｆ　Ｆ　１５０　ｍｌ中（１）
　Ｃ８）　−２−（ジェトキシホスフィニルラメチル−
３−フェニルフ“ロビオン１１１ケア、８０　ｇ（２６
，２ミリモル）、β−アラニンベンンルエステル（ｐ−
トシレート塩）９．２２ｇ（２６，２ミリモル）、ｊ−
１ＯＢ１’　８．０４　、ゾ（５２，５ミリモル）、８
よひＥｔｓＮ　　３．６５＋ｄ　（２６，２ミリモル）
の混合物に、不活性雰囲気下水水浴で冷却して、んｌ）
（、’Ｉ５．０３．９（２６，２ミリモル）乏ＥｉｓＮ
　　３．６５　ｖｌる（２６−２ミリモル）を刃口えた
。その反応混合物は室温まで暖めて１６時間撹拌した。

ＥｔＯＡｃ　２５０　ｍｌで布釈し、次いでそのイ昆合
１勿奮Ｉ包和Ｎａ１ｉＣＯ３７５ｍｌ＝、　　Ｉ　Ｎク
エン酸７５　ｍＩＶ、飽和Ｎａ１ｉＣＯ３７５ｒｎｌ　
：Ｆ６よひｆＱ和ＮａＣｅ　　１００　ｍｌ　Ｔｉ：：
’ＣＪ次洗浄し、有機浴液はＮα２　ＳＯ４で乾燥した
。溶媒を蒸発芒せて油状物を得、５ｉｏ２のフラッシュ
クロマトクラフィー（］％ＣＨｓＯＨ／ＣＨＣｌ２３）
　でＭ製して、油状生成物１０．８　、Ｖ　Ｃ８７％）
を得た。

〔α〕、　＝２８．７　　°（ｃ　＝　１　、　Ｃ１１
ｓ　Ｏｌｉ　）。ＩＲ（ＦＴ。

そのｔｔ、ｃｍ−’Ｃ３２８０（＋ｎ）、１７４．ｔＪ
（ｓ）、１６７５（Ｓ）、１５５０　（ｒ／１．）、１
２５０　Ｃｓ’）、１０６０　（Ｓ）、１０３０（Ｓ）
。’　３Ｃｈｉｌｌ　（ＣＤＣＩ！３．　Ｔ　ＩｖｆＳ
内部（硬準に関してのｐｐｍ）　’　１　ｂ、ａ　６　
（ＣＨ３，Ｊｔ２ｃｏ７）−６，ｔＪ　７　ｆｉｚ　）
　：６１．７２　ＣＣｆ１２０Ｊｃ６ｐ−６，２２ｆｉ
ｚ　）　：　２７．７１　（ＰＣｆｈ　。

Ｊ　　＝１４０．３Ｈｚ）：４０．２８ＣＣＢ、Ｊｐｃ
ｃ−ｃ １　４．１　７　　Ｈｚ）　　：　　４　３．７　１　
　（ＣＨ２Ａｒ、　　Ｊ、、６＝３．０　’７ｆ）Ｚ）
　；８４．６８　　（Ｃｌ１２ＣＨ２）：３　Ｂ、８７
（Ｃ１１２ＣＨ２）　：　６６．３９　（υＣＨ２）　
：　１７３．Ｉ　ＣＣ０ＮＩｉ　。

Ｊ７）、（、ｃ＝６．１３　Ｎ２）　；　１７２．０　
＜、Ｃ０（Ｊ）。質量スペクトル：　ｍｌ　ｅ　４６１
　（ＩｉＪ＋）。

ラム」温 Ｎ２雰囲気下に、３３％ＨＢｒ酢酸溶ｅ、５０ｍ１Ｖヲ
Ｎ−Ｃ（Ｓ）−１−オキソ−２−（シェドキンホスフィ
ニル）メチル−３−フェニルプロピル〕−β−アラニン
ベンンルエステル９．８０ｇ（２０，０ミリモル）に力
１］えた。生じたオレンジ色の溶液を室温で１６時間撹
拌した。溶媒と過剰の１ｉＢｒ佑真空蒸発させて油状物
を得、これは１１２０５０１１１／４に溶解し−Ｃエー
テルで２回（５ｏｍｇ）洗浄した。その水浴敢を蒸発さ
一伊て油状物７．４ｇを得た。油状物はＪｉ２０３００
　ｍｌに再溶解し、Ｃａ　（ＯＩＩ）２１．４９　ｇを
加えて２，３分間５０℃に暖めた。生じた浴液を濾過し
、濃縮し、ＣＨ３０Ｈでｒ川かぐすりつぶして白色固体
５．８１７（８２％）を得た。〔α〕も６−２６．３°
（ｃ＝１．　ｌＮ１１Ｃ（り。一点〉２２０℃。

元素分析　Ｃ＋３Ｈ１６ＮＯ６Ｐ　、　Ｃ（１、１１２
０として４１．６６％Ｃ；　４．７５％Ｉｉ　；　３．
４４％Ｎ（計算値　４２．０５％Ｃ；　４．８９％ｌｉ
　；　３．７７％Ｎ）ＩＲＣＦ’Ｔ、ヌジョールマ＃、
ｃｍ　’）：　　３２８０（ｉｔ）、２８００−２２０
０（ｍ）、１７８０　（ｍ）、１６４０　（ｓ）、１５
７０　（ｒｎ、）、１０６０　（Ｓ）。

”ＣＭＲＣＤＣｌｌ、１’ＭＳ、　　９才キサン内部標
準に関してのｐｐｍ　）　：　２９．６６　（ＰＣＨ２
ｒｎＪｐ６−１３８．０１１ｚ）　；　４０．６７　（
Ｃ１１，Ｊｐｃ、＝１５．４１１１２）　；４４．０２
　（Ｃｌ１２Ａγ、Ｊｐｃｃｃ−２，９２１１ｚ）　：
３８．８３（ＣＨ２ＣＨ２）　；３５．４３　（ＣＨ２
Ｃｌ１２）　：　１６．５　ＣＣ０１’Ｊ。

Ｊｐｃ　ｃｃ　＝６．４９　Ｂｚ）　：　１７５．０　
（に’ＱＱ　）。質量スペクトル（ＦＡＢ　、　Ｘｅ　
、グリセ０−／ｌ／　）　：　ｍｌ　Ｃ３５４（Ｍ″−
＋１）。

ルエステル ベンジルア／ｌ／：＋−ルｌ　５　（）　ｍｌ：甲の（
Ｒ，Ｓ　）　−β−アミノイソ酪酸ＩＵ、Ｏ，！ｊ（９
７ミリモル）の冷却懸濁液に塩化チオニル２５罰を滴下
し、その後５５〜６５℃で５時間力ロ熱した。その溶液
を冷却してエーテルで希釈し、−１０℃に冷却した。

白色の結晶性物質を集めて１８．７　ｇ（８４％）を得
た。融点８８”９０℃。

元素分析　Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ２，ＨＣＩＺ　、０．５　
（ＨｔＯ）として：５５．６０％Ｃ：６．８４％Ｈ；６
．１８％Ｎ（計算値　５５．３５％Ｃ；　７．１８％Ｉ
Ｉ　；　５．８７％Ｎ）質ｉ（ス被りトル：　ｒｎ／　
ｅ　１９８　ＣＡ４＋）。

ＤＭＦ５０Ｕ中の（、Ｓ’）　−２−ジエトギシホスフ
イニ＃　メｆルー　３−フェニルプロピオン酸３．００
ｇ（１０，０ミリモル）、３−アミノ−２−（ｌビ、Ｓ
）−メチルプロピオン酸ベンジル（４６ｍ　）　２．３
０ｇ（１０，０ミリモル）、１ｉ０ＢＴ　３．０６　ｇ
（２０，０ミリモル）、３よびＥｔ３ＮＬ３９ｍ（Ｉ　
Ｏ，０ミリモル）の混合物に、不活性雰囲気下水水浴で
冷却して、ＥＤＣＩ　１．９２．９　（１０，０ミリモ
ル）とＥｔ３Ｎ　ＩＪ　９彪（１０，０ミリモル）を力
ｌ］えた。その反応混合物は室温まで暖めて１６時間撹
拌した。

ＥｔＯＡｃ　１００ｍｌで希釈した後その混合物を飽和
ＮａＨＣＯ３５０ｍｌ、　　Ｉ　Ｎクエン酸５　Ｑ　ｍ
ｌｌ、　ｆ、ｌ和ＮａＨＣ０，５０ｍ１３Ｂよび飽和Ｎ
ａＣ，８５０ｍａｔ　テ順欠洗浄し、有機溶液はＮａ２
５ｏ４で乾燥した。溶媒ケ蒸発させて油状物を得、これ
はＳ♂０２のフランシュクロマトダラフイー（１％　Ｃ
Ｈｓ　Ｏ１ｉ／ＣＪｉＣ（！３）で蒋製して生成物３．
５３ｇ（７４％）を得た。

〔α〕も６−２０．４°（ｃ−］、　、　ＣＪＩ３０Ｈ
’）。ＩＲ（ＦＴ。

その丑壕、ｃｒｑ−１）：　　８２８　Ｆｌ　（ｍ）、
１７３５　（ｓ）、１６７５　（ｓ）、１５５５　（ｍ
）、１２５０（ｓ）、１０６０　（ｓ）、１０３０　（
ｓ）。ＰＭＲＣＣＤＣｇ３゜Ｔ　Ｊ’ｖｉ　Ｓ内部係準
ＫＩＪしての７）ｐｍ）　：　ｔＪ、９４　（ｄ　。

３　Ｈの３　　、　　Ｃ１ｉ：＋　　、Ｊ＝８１ＪＺ）
　　：　　１−０　８　　（ｄ、　　、　　３　　）ｌ
のＫ　、　Ｃ１１３，Ｊ−８Ｎ２）　：　１．２８　（
ｔ　、　６　Ｈ。

ＣＨ３、Ｊ＝７Ｈｚ）　；　２．０　（ｒｎ　、　２Ｊ
ｉ　、　ＣＮ２Ｐ）：２．８５　（ｒｎ　、　５１１　
、　ＣＨ２Ａｒ　、ＮＣ４１２，ＣＢ）　：　３．２９
（ｍ　、　１ｉｆ　、　Ｃ１１）：’８．９９　（ｒｎ
　、　４Ｈ，ＣＨ２Ｏ，Ｊ−７ｈｚ）　：　５．０７　
（ｄ　、　２１１　、０ＣＨ２）　；　６．０４（ｍ　
、　１１ｉ　、　ＮＨ）：’１．１６　（巾広ｓ　、５
Ｈ，Ａｊ）ニア、４５　（巾広ｓ　、５Ｈ，Ａｒ）。”
　ＣＭｌｌ　（ＣＤ　Ｃ１３＊ＴＭＳ内部標準に１５１
シてのｐｐｍ　：　１４．．５８．１４．９３ＣＣ１ｉ
３　）　：　１６．３６　（ＣＨｓ　、Ｊｃｃｏｐ−６
，１Ｈｚ）　：２　’１．’Ｉ　４　（１）Ｃ１ｉ２．
Ｊｐｃ＝１４０．４１１Ｚ）　；　８９．４０（ジアス
テレオマー　β−アラニンＣ′ｓのだめの信号）　；　
４’１．０　（ＣＩＬＪｐｃｃ＝１８．０Ｈ２）　：４
３．７７（ＣＨ２Ａｒ　、　Ｊｐｃｃｃ　＝２．１　ｆ
ｉｚ）　：　６１．７８（ＣＨ２０Ｆ。

Ｊｃｏｐ　−６，４Ｈｚ　）　；　６６．３６　（（Ｊ
ＣＨ２Ａｒ　）　；１７２．６ＣＣＯＮＩｉ、　Ｊ＝６
１１ｚ）　：　１．７４　（Ｃｏｏ）。質量スにクトル
：　ｍ、　／　ｅ　４７５　（Ｍ＋）。

ラム」蔦 Ｎ２雰囲気下に、３３％ＨＢｒ酢酸溶液４０Ｍを実施例
５０工程Ｂからのエステル８．５　、！９　（７，３７
ミリモル）に加えた。生じたオレンジ色の溶液を室温で
１６時間撹拌した。溶媒と′Ａ判のｌ１Ｂｒを真空蒸発
させて油状物を得、これは１−ｉ２ｏ　５０　ｍｌに溶
解してエーテルで２回（５０−）洗浄した。水溶液を蒸
発させてガラス質の物質２．４ｇを得、これは１１□０
２００ｍ１に再溶解した。この溶液ＫＣａ＜０Ｒ）２０
．５８５１　ｔ７．ｊＤえ、次いで５０′ＣＶｃ暖めた
。その溶液を濾過し、濃縮し、Ｃ１１３０Ｂで細かくす
りつぶして白色粉本１６１　、！９　（６１％）を得だ
。融点〉２００℃。〔α、］Ｂ６−ｓ　ａ、ｏｏ（ｃ＝
１．１＃ｆＩｃｌ）。

元素分析　（Ｃ１４Ｈ１８八’０６７’）２Ｃα３．Ｎ
２０として４２．５１％Ｃ；／１．７２％Ｈ：３，３１
チＮ（１’　二ｉＱ二値　　４２．５８　％　Ｃ；　　
／１．５９　％ｆｌ　；　　３．５４　％Ｎ）ＩＲ（Ｆ
Ｔ、　　ヌジョールーｑル、　ｔｌ−’　）：　　８２
８０（ｎｔ）、２８００−２２００（ｙｎ）、１６８５
　（Ｓ）、１５６０　（Ｔｎ）、１０６０（ｓ）。１３
ＣＭＲＣＤ（Ｊ＃　。

ＴＭＳ、ジオキサン内部標準に関してのｐｐｒｎ　）　
：１４．９０　、１５．１５　（ジアステレオマーＣ１
１３）　；２９．９０　（ＰＣＨ２，Ｊｐｃ−Ｌ　３７
．２　ｆｉｚ）　；３９．７６（ＣＨＣＪＪ３）　：４
０．６０　（ＣＨ，Ｐｐｃｃ−１４，７１ｆｉｚ）　；
　４２，２４　ＣＮＣ１ｆ２）：４４．１６　（ＣＨ２
Ａｒ）：１２７．７５．１２９．５８．１２９．７２，
１８９．０６（Ａｒ）；１７６．８７（ジアステレオマ
ーｃｏｏ）；１７９．７’（ＣＯＮ、Ｊｐ６６６−８７
　Ｈｚ）。

チル−１−オキ７−３−フェニルプロピルクーβ−アラ
ニンベンジルエステル ＣｌムｏＨ４０ｖｒｉ中Ｖこ（、！？）　−２−（ジェ
トキシホスフィニル）メチル−３−フェニルプロピオン
ｍｌ！ベンジル（実施例３０Ｂ、工程１　）　７．８　
ｇ　（２ｏ、０ミリモル）を溶解し、ｐａｔｒの水素添
力０装置行を使用して１０％Ｐｄ−炭素２．０ｇで３．
４５バールの水菜圧において２．５時間水素添加した。

セライトを介して触媒を濾過し、濃縮して油状物５．８
　、？（９６％）を得た。〔α珪６−−８．２°（ｃ　
＝　１　、　ＣＪｉＣ−（２ｓ　）。

ＤＭＦ　５０ｍＡ甲ノ（Ａ’）　−２−（２エトキシ＊
スフイニル）メチル−３−フェニルプロピオン酸３．０
０　ｇ（１（ＬＯミリモル）、β−アラニンベンジルエ
ステル（ｐ−トシレート塩）　８．５１．９（１０，０
ミリモル〕、ＨＯＢＴＬＯ６ｇ（２０，０ミリモル）、
およびＥｔ３Ｎ　１．８９彪（１０，０ミリモル）の混
合物に、不活性雰囲気下水水浴で冷却して、ＥＤＣＩ　
１．９２ｇ（Ｌ　０．０ミリモル）とＥｔ３Ｎ　１．３
９厄を加えた。この反応混合物を室温まで暖めて１６時
間撹拌した。Ａｔ０Ａｃ　１００　ｇで希釈した後、そ
の混合物を飽和Ａ’　ａＨＣ０３５０ｍ！：　。

ＩＮクエン酸５　Ｑ　ｒｐ、、ｌ、飽和Ｎａ１ｉＣＯ３
５０ｒｎｌｊ６よび飽和ＮａＣ１！　　５０ｍＪＶで順
欠洗浄し、有機溶液はＮα２　Ｓ　Ｃ４で乾燥した。溶
媒を蒸発させて油状物を得、これはＳ　ｉ　Ｏ２のフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製して油状生成物４．５
ｇ（９８％）を得た。

〔α〕Ｂ６−−２１．０°（ｃ　＝　１　、　ＣＨ３０
１１）。

Ｎ２雰囲気下に、３３％１ｆＢｒ酢酸溶液５０ｄを＃−
Ｃ（Ｒ）−２−（ジェトキシホスフィニル）メチル−１
−オキソ−３−フェニルプロピルクーβ−アラニンベン
ジルエステル４．５　ｇ（９，７６ミリモル）にカロえ
た。生じたオレンジ色の溶液を室温で１６時間撹拌した
。溶媒と過剰の１ｌｌＢγを貞空蒸元させて油状物を得
、これはｌノ２０５０　ｍｌ　′Ｆ−溶解してエーテル
５０ｍ１ずつで２回洗浄しフヒ。水浴液を蒸発てせて油
状物３．２ｇ全得た。この油状物を１１２０’　４　０
　０　＋１ＬＡ　Ｐこ再６薔角子し、　　ＣａＣ０Ｉｉ
）２　　０．８　　ｇ　　をガロえて５０℃で２．３分
間暖めた。生じた溶１夜を濾過し、凍結乾燥して白色粉
末を得た。融点〉２００℃。〔α）ｆｉ６＝−２２，２
°（ｃ　＝　１　、　ＩＮＪＩＣ１２）。

Ｄ　ｋｉ’　Ｐ’　７５ηＪ中の（、Ｓ）　−２−Ｃジ
ェトキシホスフィニル）メチル−３−フェニルプロピオ
ン酸５、ＯｔＪ　ｇ（１６，７ミリモ′ル）、β−アラ
ニンエチルエステル（堰鹸堪）　２．５６．！９　（１
６，７ミリモル）、１１０ＢＴ５．１０ｇ（３３，３ミ
リモル）、およびＥ　ｔ３Ａ’　２．３２　ｍＡ　（１
６−７ミリ不活性雰囲気上氷水浴で冷却して、ＥＤＣＩ
３．１９、！７　（　１　６．７ミリモル）とｓｔ，Ｎ
２．３　２αを加えた。

この反応混合物は室温まで暖めて１６時間撹拌した。Ｅ
ｔＯＡｃ　１　０　０−で希釈した後、その混合物ｋ　
ｉ３オ日ＮａｌｉＣ０３５　０　ｍ１４、ＩＮクエンＱ
ｔ５０１Ｍ、飽和ＮａｌｉＣＯｓ　５　０　ｍ７！およ
び１０和ＮａＣＡ５　０　’１１’で順欠洗浄１〜、有
機溶液はＮσ；２　Ｓ　（ｈで乾ゼ；した。溶媒を蒸発
をぜて油状物を得、これはＳＺ　Ｏ２のフラッシュクロ
マトグラフィー（　／！．’　ｔ　Ｏ　Ａ　ｃ　／ヘキ
サン）で精製して油状生成物５．８　ｇ（　８　８％）
を得た。

（α）：６＝　１　１．　９°（　ｃ　＝　１　、　Ｃ
ｌｉＣｅｓ　）。Ｉ　Ｒ　ＵＴ　。

その−Ｙｉ　、ｃｍ−’　）：　　３　２　８　０　（
Ｉｎ）、１　７　３　３（ｓ）、１　６　７　０　（Ｓ
）、１　５　４　５　（ｍ）、１　２　４　０　（Ｓ）
、１２２０（Ｓ）、１　１　８　０　（ｓ）、１　０　
５　０　（ｌｉｔ）、１　０　３　０　（Ｓ）。ＰＭＲ
（ＣＤＣβ３，ＴＭＳ内部俤早にｊｇ４，Ｊ　シてのｐ
７）ｎｌ．２４　（　ｔ　、　８１１）　；　１．２８
　（　ｔ　。

６＃　）　：　１．９　７　（ｍ，　２１１　、　ＰＣ
ｌｂ）、２．３　３　（ｍ．　。

２ｆｌ　、　ＣＩｆ２ＣＯ）　：　２，５　４　（　ｍ
　、　ＩＢ，　Ｃｌｉ）：２．８５（　ｒｒｂ　、２　
１１　＋　Ｃｌｉ２　Ａｒ　）　：　８．　３　６　（
　ｍ＋　２　Ｈ　＋　　　”ＮＣｌｉ□）　；４．０　
６　（　ｒｒＬ　、　６Ｈ，　Ｃｌｉ２０）　：　６．
０　３（ｒｒＬ。

１１１　、　ＮＨ）：６．９　８　（　ｍ　、　５Ｈ，
　Ａｒ）。”ＣＭＲ（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｅｓ　、　Ｔ　Ｍ
　Ｓ内部標準に関してのｐｐｍ）：Ｌ　４．１　６　（
Ｃｌｉ３）：１　６．３　４　（　ＣＩｉＢ　、Ｊｃ（
、ｏｐ＝６．８６１１ｚ）　：　２　７．６　９　（　
Ｐ　ＣＨ２，Ｊｐｃ　＝１　４　０．２　Ｈｚ）　：８
３、８６　、　３４．６５　（βーアラニンＣＨ２′Ｓ
）；４　０、８　２　（　ＣＢ，Ｊ．Ｊ）ｃｃ−１４．
５　８Ｈｚ）　：　４　３．７　０（　ＣＨ２Ａｒ，Ｊ
ｐｃｃｃ　＝８．１　１１Ｚ）　；　６　０．５　２　
（Ｃｌｉ２０）　：６　１、　７　２　（　ＣＨ２θ＋
ＪＣｏｐ＝６．５１１Ｚ）　；　１　２　６．６　＋１
、２８．５　、　１２り．１　、　１３８，８　（＃’
ｓ）；１７２，２（ＣＯＣ）　）　：　１　７　８．　
１　（　ＣＯＮ　、　Ｊｙ）ｃｃｃ＝６，２　ｆｉｚ）
。質’，４（ス−’？り）／ｌ／　：　ｒｎ／　ｇ　８
　９　９　（Ｍ＋）。

Ａ’２　’３囲気下氷水浴で冷却したＮ−ＣＣＳ）−２
−（ジェトキシホスフィニル）メチル−１−オニＶ７ー
３ーフェニルプロピル〕−β−アラニンエチルエステル
４．７　７　ｇ（　１　２．０ミリモル）ｌＣ７−ロモ
トリメチルシラ７　（　ＴＭ　Ｓ−Ｂｒ）　１　０，Ｏ
　ｍｚ−ｑ部下した。その＠液は室温神で暖めて２時間
撹拌した。

真空下に７’　ＭＳ　−　Ｂｒ　と臭化エチルを除去し
、残留油状物にアセトン水溶液１０酎を添加した。この
混合物を１５分間撹拌した後溶媒を除去してガラス状の
物質５ｇを得た。この物質とＣａ（Ｏｌｉ）２０、８　
９　ｇ’；Ｃｌｉ２０　５　Ｕ　ＯｄｌＣ５　０℃で溶
解した。濾過して溶媒を蒸発させ、得られた固体はＣＩ
−ｆ３０ｉｌとＥｔ２０で洗浄した。収量２．４ｇ（５
３％〕０＠点〉２２０℃。〔α几＝２０，０°（ｃｍ１
，ＩＮｌｌＣｅ　）。

元素分析　Ｃ＋ｓＨ２ｔＮＣｈＰ　、　Ｃａ　、　１．
５　（Ｎ２０　）として＝４、　３．７　２　％Ｃ　；
　　５．１　　２　％ｌｉ　；　　３．１　　８　ダ６
Ｎ（　ンｉー１ーｉ′求ー亘　　　ｌｉ　　４．１　　
１　　％Ｃ　；　　５．６　８　％Ｈ　；　　３．４　
３　％Ｎ）ＩＲ（ＦＴ，ヌジョールマル．ｃｍ−’　）
：３　３　５　０（ｒａ）、２７５０−２５００　（Ｗ
）、１７３５（６）、１６３５（Ｓ）、１　５　７　０
　（ｓ）、１　１　０　０　（ｓ）、１　０　７　０（
ｓ）。

Ｐ　ＭＲ　（　ＤＣ　１ｇ　、　Ｔ　Ｓ　Ｐ内部標準に
明してのｐｐｍ）：１、２２　（　ｔ　、　ＢＨ）　：
　２．０４　（ｉｎ，　２Ｈ．ＰＣＨｔ）：２、１　５
　（ｒａ，　２１１　、　ＣＨ２ＣＯ）：２．、９０　
（＋ｎ，　８１１　。

Ｃｊｉ□Ａｒ，Ｃｌｉ）　：　３．１　４　（　ｒｎ　
、　ＮＣＨ２）　；４−０　４（＋７。

２１１）：Ｔ．８０Ｃｍ，５Ｈ，Ａｒ）。”ＣＭＲ（Ｄ
２０。

７“ＭＳ、ンオキザン内部標準（Ｃ比］してのｐｐｍ　
：］　Ｔ、’ｌ　２　（Ｃ１ｉｓ　）　；２９−７４　
（ＰＣ１ｉ２；Ｊ、ｃ＝１８６．９＃ｚ）；３３．８４
，３５．３８（β−アラニンＣＨ２′ｓ；４　０．６　
５　　（Ｃ１ｉ　、Ｊｐ６ｃ　−１５，１Ｈｚ）　　；
　　４．　４．０　８（Ｃ１ｆ２ＡＴ　、　Ｊｐｃ（Ｈ
（、−８，２Ｈｚ）　；５８，３９　ＣＯＣｌ１２）　
：１２７．７　、１２９．５　、１２９．８　、１３９
．０（Ａｒ’ｓ）；１７４．７　（ＣＯＯ）　：　１７
　ｅ−５（ＣＯＮ、Ｊｐｃｃｃ−５，６ｆｉｚ）。質量
スペクトル°（ｌイ゛ＡＢ、Ｘｃ、ダリセロール　：）
　コ　ｍ、／　ｅ　　３　８　２　　（＃　＋　　＋１
　　）　。

ＤＡｉＦ７５ｍｉ中の（Ｓ）　−２−（ンエトキ／ポス
フィニル）メチル−３−フェニルプロピオン酸４．０　
＆　（、１３，３ミリモル）、β−アラニン２−フェノ
ギシエチルエステル（ｐ−’ｔ−シレート塩）５．０８
　ｇ（１８，３ミリモル）、Ｊ−１０ＢＴ４．０８ｇ（
２６，６ミリモル）、Ｊ６よびＥｔ３Ｎ　１．８５　ｍ
ｌ（１３，３ミ’Ｊモル）の混合物に、不活性殊囲気下
氷水浴で冷却シテ、ＥＤＣＩ　２．５６　ｊｊ　、！＝
ｇｔ３Ｎ１・８５ｒＩＬｌを加え／こ。その反応混合物
は室温まで暖めて１６時間撹拌した。ＥｔＯＡＣＩ　Ｕ
　Ｑ　ｒｎｌで希釈した後、その’ａ　合物全飽和Ｎ’
ａｉｉＣＯ３５０ｒｎｌ３、ＩＮクエン酸５０彪、昭和
Ｎ（ＬＨＣＯ３５０ｍＡおよびＮ和ＮａＣｅ　５０　ｍ
Ａ　Ｔ＃ｉ［￥次洗浄し、有機浴液はｌ’Ｊ　（Ｌ２　
ｓｏ４で乾燥した。溶媒全蒸発はせて泊秋物を得、これ
はＳ　ｉ　Ｃ２のフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）で精製して油状生成物１．６ｇ（２
５嘱〕を得た。〔α〕Ｄ−６．３°　（ｃ　＝　１　、
　Ｃ１１Ｃｅ３）。

１１？、ＣＦ’Ｔ、そのｌ”ｉ　、Ｏｎ−’）：３２９
０　（ｍ）、１７４０（Ｓ）、１６７５　（Ｓ）、１６
００（ンｎ）、１．５９０　（ｒｒＬ）、　　１５５０
　（ｎ）、１２５０　（ｓ）、１１７０　（ｓ）、１０
５５　（，８）、１０３０　（Ｓ）、Ｐ　ｔＷ　ＩＩ　
（ＣＤＣｌ５　、　’ｌ’Ｍ　Ｓ内部標準に関り、　”
’Ｃ（Ｄ　ｐｐｍ）　：１．３０　（ｔ　、　６１１　
、　Ｃ１１３に１．９５　（ｍ、　２Ｈ。

ＰＧＥ１）　：　２．３５　（ｍ、　、　８Ｈ，Ｃ１４
２ＣＯ、Ｃ１１）　：２．８３　（ｍ　、　２１１　、
　ＣＨ２Ａｒ　）、３．３７　（ｒｎ　、　２Ｈ。

ＮＣｆｂ）；　４．０４　（ｍ　、　４１Ｊ、　Ｃ１ｆ
２０Ｐ　）：４．１７（ｒｎ、　２Ｈ、Ｃ１１２０）　
：　４Ｊ　８　（ｍ　、　２＃’＋ｃ、ＺＺ２ｏ）　；
６．１．０　　（ｍ　、　　１１１’　、　ＮＨ）　；
　６．９６　　（ｍ　、　　５１１．０Ａｒ）ニア、１
８　（ｒｎ　、　５１１　、　Ａｒ）。１３ＣＭＩＩ　
ＣＣＶ）Ｃｅｐ、　、ＴＪＩＳに！ψ１してのｐｐｍ　
）　：　１６．３６　（Ｃ１１ｓ　＋　Ｊ’ｃｃｏｐ　
＝６．１　ｆｉｚ）　；　２７．６９　（Ｐ　ＣＨ２，
Ｊｐｃ−１４０，８ｆｉｚ）：３３．７９，３４．５６
（β−アラニンＣＪｆ２’　ｓ　）　；４０．８２　（
ＣＩｉ、Ｊｐｃｃ７１４，６１１ｚ）　：　４３．６９
ＣＣＩＩ２Ａｒ、Ｊｐｃｃｃ＝　３．８　Ｈｚ）　：　
６１．７２　（Ｃ１ｆ２０Ｐ。

Ｊ、ｏ、＝６．４１１２）　；　６２．９６　、６５．
６６（Ｃ１１２０）　；］、　　１４．６　　、　　］
、２１．３　　、　１２６．６　　、　　］、２８．５
　　。

１２９．１　　、　１２９．６　　、　１３８．８　　
Ｌ”、ｒ’ｓ）；１５８．４（０，４γ）　；　　１７
２．１　（、Ｃ００）　；　　１７３．１　　（（、’
ＯＮ。

ＪｐＣＣＣ＝５．８１ｆｚ）。質量スペクトル“１ル／
ｅ４９１（Ｍ＋）。

Ｎ２ノ囲気下水水浴で冷却したＮ−〔Ｃ３）−２−（ジ
ェトキシホスフィニル）メチル−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピルクーβ−アラニン２−フエノギシエチルエ
ステル１．４９　、！？　（３，００８１１モル）にプ
ロモトリンチルシラン（１’Ｍｓ　−Ｂｒ）２．４ｒｎ
ｌをｔ笥下した。この浴液を室４ｍ壕で暖めて２（・存
１ｊｊｌ撹拌した。過剰のＴ　Ｍ　Ｔ　　Ｉ）ｒお丈化
エチルを真空下に除去し、残留油状物にアセトン水浴液
５ＩＭＡをカロえた。この７比合物を１５分間撹拌した
後浴際ヲ除去し、イ１）られだ固体を冷Ｅｉ２０２５　
ＩｎＩＶで洗浄した。収量１．１　ｇ４．８５％〕。融
点−１４２−１４３℃０　〔α）Ｄ＝＝１４．２　　°
（ｃ　＝　１　、ＪＪＭＳＯ）ｒ）元素分析　Ｃ２□ノ
１２６ＮＯ□Ｐとして。

５７．６　１　％Ｃ；　　５．８６　％Ｉｉ　；　　２
．９　２　％へｌ（へトＶγ１［σ　　　５７．９３　
　％Ｃ；６．０２　うｌゴ　；３．２２　％Ｎ　）ＪＲ
（Ｆ’Ｔ、ヌ／ヨールマル、ｃｌｌ−’　）：　　３４
０５（Ｓ）、２８００−１８００（ｗ）、ｌ　７３５　
（Ｓ）、１６２５　（ｓ）、１６００（ηｔ）、１５８
５（ンｎ）、１５４５（Ｓ）、１１８５（Ｓバ　１１．
７５　（ｓ）。

１−１２５（Ｓ）。Ｐ　ＭＲ（（ｌ　ａＤｌｉ　Ｓ　Ｏ
、Ｔ　Ｍ　Ｓ内部標＄に関しての７）７）ｍ　）　：　
１．７１　（ｍ　、　２１１　、ＰＣ１ｉ２）；２Ｊ　
５　（ｎＬ、　３１ｉ、ＣＨ２Ｃ０，Ｃｌ１）　：　２
．８２　（ｒｎ　。

２１１　、　Ｃ１ｆ２ＡＴ）：　３．１９　（ｍ　、　
２１１　、　ＮＣ１１２）：４．２４　（ｍ　、　４１
１　、　ＣＨ２Ｏ）　：　６．９５　（ｍ　ｒ　”　Ｈ
ｒ（ン、□ｉｒ）　　；７．２　０　　（ｒｎ、、　　
５１１．Ａｒ）ニア、８　２　　（ｔ　　。

］、ｊｊ　、　　八ｉ＃’、ｌ；ａ０１（巾　広　ｓ　
　、　　２１−ｊ’　　、　　Ｏｌｉ　　）　　。

”’ＣＡ１　／Ｔｌ　（（ｌｒ、　　Ｄｌ、ＩＳ　Ｏ、
ＴＡ４Ｓ内部（’ｊＡ　’Ｇ！ｊ　ＶＣ：ＩＡしてのｐ
ｐｍ、）　　：　　２　９．ｆｉ　　６　　（ＰＣ；Ｂ
２　、Ｊｐ、＝　１３　８．０１１２）　　：３３．４
６　；　３４．４８　（β−アラニンＣｈｉ２’　ｓ　
）　；３９．００　（Ｃｆｉ、Ｊｐ６ｃ＝１５’、Ｏ、
ｌ１ｚ）　：　４２．１９（Ｃ１）２　／ｉｒ　、　Ｊ
ｐ６　Ｃ６−＝２　７　ｊｌＺ　）　　＋　　６　２．
４　７，６　５，４　８ＣＣＩｉ２０）：１１、−Ｃ４
、１２０，８、１２５，９。

１２８．０　、１２８．９　、１２９．８　、１２９．
５（，４ｒ’ｓ）；１５８．１　（ＱＡｒ）；１７１．
２　（ＣＯＯ）：１．７３．４（ＣＯＮ、Ｊｐｃｃｃ＝
９，６Ｊｉｚ）。’ｆＪｍス扱りトル：ｍ　／　ｅ　４
１７　（Ｍ＋１８　）。

無水ＥｔＯＨ１２５ｒｎｔ；中Ｎａ　４，６　ｇ（，０
，２グラム原子）＠有溶液にマロン酸ジエチル３３．６
　ｇ（０，２１モル）ケ１５分間にわたって滴下した。

その懸濁液を１５分間撹拌し、これＫ　Ｅ　ｔ　０１１
５０ａ中の４−クロロメチルビフェニル４０．９（０，
１９７モル）の暖かい溶液を１０分間にわたり添加した
。

この反応混合物を４時間還流した後−晩（１６時間）放
置した。次いでこの混合物を濃縮してシロップを得、こ
れはＢ２０とＥｔ２０に分配した。エーテル相をｌ１２
０および暉和ＮａＣ／２Ｔ：洗浄し、Ａｎ　ｇ　Ｓ　Ｏ
，。

で乾燥し、濃縮して油状物６１．７　ｇを得た。減圧下
医蒸留して所望生成物２４．０ｇ（８７％）を得た。沸
点１８２−１９２℃（０，２ｍｍｆｈ）。

展 無水Ｅ″ｔｏ１１５０ｔｏ１１５０凝中ジエステル１５
．０．！ｉｌ’（４６，０ミリモル）に、無水ＥｔＯＨ
４６ｍｌ＋ＫＯ１ｉ　８．００　ｉ　（２，５８ｇ正味
、　４６．０　ミリモル）言有の新しくＡ製した溶液ｒ
加えた。こＯ反応混合物はＮ２４−囲気下に室温で５時
間ｌ覚拝した。生じ７ｈ沈嫌物を渥過し、Ｂ；　ｔ　２
０数容量で洗浄（７て生成物１８．５２．！ｌ／　（８
７，２％）を得た。融点１７０　℃　（分ｉｃＩ了　）
　。

工程Ｂからの塩１３．５．ゾ（４０，１ミリモル）、ジ
エチルアミン４．５４ａ（３，２３ｇ、４４．１ミリモ
ル）、および３７％ホルムアルデヒド水溶液５．５ｍの
？Ｍ合物Ｖこ、氷水浴で冷却し、２　Ｎ　ＢＣｌ２２、
ＯｍＡ　（４４，０ミリモル）を滴下した。この反応混
合物を室温１で暖めて４時間撹拌しブこ。ｐ：ｌ２０５
０彪ずつで４回抽出し、合わせた有１幾相〒５０％　１
ｉｃｅ　　１　　ｔＪ　　Ｏｒｔｔｅ、　　　飽４０Ｎ
ａＣ，ｅ　　１　　ｔＪ　　Ｏｖ、、　　５　係ＩＪＱ
、１ｆＣＯ３１００１１／、；Ｆｊよび庵イ”ＤＮａＣ
８１００ｍｅで（光浄した。）”ｌ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾
燥した後溶媒を蒸発翅せて？＃　？１ｆｆｌな油状物８
．８８　ｊ！　ｋ倚だ。沸、咀１５０−１５８Ｃ（ｔＪ
、２　−　０．８　ｍｍ　）ｉｙ）　。　ＰＭＲ（ＣＩ
）Ｃｅ３　、　　’２’　Ｍ　Ｓ内部標準に関してのｐ
ｐｍ）　：　１．２４　（ｔ　、　８ｉ１）：４．６７
（ｓ　、２１１）：４．１１　（ｑ、２Ｈ）：５．５４
（ｄ　、１＃）：６．２９（ｄ、１＃）ニア、４７（ｙ
ｙｈ。

９１１　）。

添力０４戸およびＮ２導入口を備えた２５０ｄの三つ口
丸底フラスコに鉱油中５０％ＮｃＬＨ０，１０ｇ（２，
１ミＩＪモル）を入れ、ヘキサン３容量（２０彪）テ洗
浄した。トルエン１（）０−を導入して亜燐酸ジエチル
４．００酊（４，２９，！？、３１，０ミリモル）を部
下した。１５分間撹拌した後工程Ｃからのエチルエステ
ル８．２７　ｇ（８１，０ミリモル）ヲ添カロした。こ
の反応混合物を不活性雰囲気下に室温で１６時間撹拌し
た。１−ｉ０Ａｃ５．０酎でこの反応を停止式ぜた後、
その混合物を沖過し、温媒を蒸発させて油状物を得た。

５ｉＯ２（３％ＣＭ、　ＯＢ　／ＣＨＣ８３）のクロマ
トグラフィーにより所望生成物７．１ｇ（５７乃）を得
た。

１１２０８０　ｍＡに懸ン蜀させた工程りからのエチル
エステル’１１ｇ（１７，６ミリモル）に、不活性雰囲
気下室’に−Ｔ　Ｉ　Ｏ（Ｊ　ＮＮａＯＨ１７，６ｒｒ
ＬＩＶｆ　７ＪＩ］えた。５日後、その反応混合′＠を
最初にＥｔＯＡｃ　５　（Ｊ彪で抽出しくこの拓」出９
勿から出発４勿實２．４ｇが回収きれた）、Ｋイテｐｌ
ｉ　８．　ＯＫｆＬｆｉ化Ｌ　”’ＣＥ　ｔ　０Ａｃ５
０酎ずつで２回抽出した。後の方の有（クラ相を合わ−
（ｒてＡ４　ｇ　Ｓ　Ｏ＋で乾燥し、ｆ容媒を蒸発させ
て■原石、γ山状ｑ勿４．ｏ　　ｇ　　（６１％　）を
イ丑だ。

元素分析　Ｃ２ｏＨ２ａＯ，ｐとして＝６４．３９％Ｃ
；　６．４１％Ｈ （計算値６３．８２％Ｃ；　６．７　（Ｊ％Ｈ〕ＩＲ（
ＦＴ、そのまま、ｍ’）：　２８５０−２４００（ｆｆ
ｌ）、１７３３　（ｓ）、１６０５（ｗ）、１４９０　
（ｍ）、１２００（Ｓ）、１１７０（Ｓ）、１０５５（
Ｓ）、１０３０（ｓ）。Ｆｌｙ！ｆＲ（ＣＩ）Ｃ１ｌｓ
　、１’Ｍ　Ｓ内部標準に関してのｐｐｍ１　　’、　
Ｃ２５（ｔの二重線、６１１　、　ＪＨ１１＝　７．５
　Ｈｚ　。

ＪＨｐ＝１．５Ｈｚ）　：　２．０２　＜ｍ　、　２Ｈ
，ＰＣＩｉ２）　：　２．９９（ｍ、　３＃、　Ｃ１１
２Ａ、ｒ、ＣＢ）　；　４．０３　（ｍ、　４Ｈ、ＪＨ
Ｈ＝７．５１１ｚ、　ＪＨｐ＝　１．５Ｂｚ）　：　７
．４１　＜ｍ　、　９Ｂ、　Ａｒ）１３ＣＡｉＲ（ＣＤ
Ｃ１１３，Ｔ　Ｍ　Ｓ内部標準に関しての−ｐｐｍ）　
：１６．２６　（Ｃ１ｉ１．　Ｊｃ、ｏ、ｒ６．２Ｈｚ
）　：　２６．５８　＜ＰＧＥ１゜Ｊｐ、＝１４．２７
１１ｚ）　；　３８．７５　（ＣＩＬＪｐ（２（、＝１
４．１Ｈ２）　：　４１−６０　（Ｃ＆Ａｒ　、Ｊｐｃ
ｃｃ＝３−ＩＲ２）　；６２・２６　（Ｃ１１２０、Ｊ
ｃｏｐ＝６．７Ｈｚ）　；　１７７．１　（ＣＯ。

Ｊｐ　Ｃｃ（、＝　６．２ｆｌｚ　）。

質量スペクトル：　ｍｌｅ　　３７６　（Ｍ＋）。

ニル）メチル−１〜オキソプロピル〕−β−ＤＭ、Ｆ’
５０−中の工程Ｅからのプロピオン酸３．９０ｒ（１０
，４ミリモル）、β−アラニンベンジルエステル（ｐ−
トシレート塩）　３．６４　ｆ［１（Ｌ４４ｉ９ル）、
ＨＯＢＴ　　２．８１　？　（２０，８ミリモル）、お
よびＥｔ３Ｎ　１−４５　ｄ　（１０，４ミリモル）の
混合物に、不活性雰囲気上氷水浴で冷却して、ＥＤＣＩ
　　２．００り（１０，４ミリモルＪとＥｔ３Ｎ　１．
４５−を加えた。この反応混合物を室温まで暖めて１６
時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ　１００　ｍｌで希釈した後
、その混合物を飽和Ａ’　ａＢｃＯ３５０ｒｒｄ２、Ｉ
Ｎクエン酸５０ｍ１、飽和Ｎ（ＬＨＣ０３５０ｍｌおよ
び飽和ＮａＣｌ３０−で順次洗浄し、有機溶液はＭｇＳ
Ｏ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて油状物を得、こ九は
Ｓ　ｉ　０２のクロマトグラフィー（３％Ｃｌ１３０１
１／ＣＨＣｌ！３　）で精製して磯厚な油状物４．９１
ｆ（８８％）を得た。

ＩＲ＜ＦＴ、その葦ま、ｃｍＪ　：　３２８０　（ｍ）
、１７４０　　（Ｓ）、　　１６７５　　（，９Ｊ　　
、　　１６００１ｗ）、　１５５０（ｍ）、１２４５（
＋）、１２２０（ｓ）、１１７０（８）。

１０５５（Ｓ３．１０３０（Ｓ）。ＰＡ（ｌビ（ＣＤＣ
ＩＩｓ　、ＴＡｆＳ内部標準に関してのｐｐｍ）　：　
１．３５　＜ｔ　、　６Ｈ）　；１．９８　（ｍ、　２
１Ｊ１　、　ＰＣ１１２）　　：　２．４０　（ｍ、　
２Ｈ、ＣＨ２Ｃ０）：　２−９（＋　（ｍ、３Ｈ，Ｃｌ
１２Ａｒ、Ｃｌ１）：　３．３９（？７Ｌ、２Ｈ，ＮＣ
１１２）：　４．（Ｊ４　（ｍ、４Ｈ，Ｃｌ１２０）：
４．９６１ｑ　、２Ｈ１ＯＣ１１２Ａｒ）：　Ｃｂ２２
　（ｔ　、　ｌＨ４Ｎ１１）　　；　　７．３６　　（
？）＋、　　、　　９Ｈ、Ａｒ）　。　′３ＣＭＲ＜Ｃ
ＤＣｌｌ３　。

ｒ　ＭＳ　Ｋ　＋Ｍしてのｐｐｍ）　：　１６．３５　
（ＣＩｉ３．Ｊｃｃｏｐ””６．０２Ｈｚ）　；　２７
．６９１ＰＣＨｙ、Ｊｐ、＝１４０．３ｆｉｚ）’：　
３３．８１　、３４．６４　（β〜アラ、＝−７Ｃ１１
２′Ｓ　）　：３９．８５　（ＣＢ、Ｊｐ６．＝１４．
５８１１Ｚ）　；　４３．６（Ｃｌ１２Ａｒ　、　Ｊｐ
ｃｃｃ””３−４７Ｈｚ　：　６　Ｃ７６（ＣＨ２０゜
Ｊ（、ｏｐ＝６．４８Ｈｚｌ　　；　　６６．３２　　
＜０ＣＨ２Ａｒ）；１２６．９１２７．１，１２８．１
，１２８．３，１２８．５，１２８．８゜１　２９．５
　　、　１３５．６　　、　１３７．８　　、　１３９
．．５　　、　１４０．７＜Ａｒ’ｓ　）　　：　１７
２．０　（ＣＯＯ）　：　１７３．０　ＩＣ０Ｎ。

Ｊ、、、　ｃ＝６．２　８１１ｚ　）　　。

実施例１４ Ｎ−（Ｂビ、５）−３−（１，１’−ピフェニル−４−
イル）−１−オキノー２−（ホスホノメチル）Ｎ２雰囲
気下に３３％ＨＢｒ酢酸浴液１１００ｒｎ、を実施例１
３の工程Ｆから得たエステル４．７１（８，７ミリモル
ンに加えた。生じたオレンジ色の溶液を室温で１６時間
撹拌した。溶媒と過剰の１１Ｂｒを真空下に蒸発させて
固体を得、これはＮ２０１００ｍｌとＥｔＯＡｃ　５０
　ｍ／！に分配した時に結晶化した。沖過してＥｔＯＡ
ｃ　２５０−で洗浄し、高真空下に室温で乾燥して生成
物２．５１（７５％）を得た。融点１９３−１９４℃、 元素分析　Ｃ１ｅＨＪ’ＪＯａＰとして］５８．４１％
Ｃ；　５．６１％Ｈ；　３．１１％Ｎ（計算値５８．３
１％Ｃ；　５．６７％Ｈ；　３．５８％ＮンＩＲ（ＦＴ
、ヌジョールマル＋（ｍ−’）　：　３３００　（ｍ）
、２８５０−２０００（ηＬ）、１６９５（Ｓ）、１６
４２（Ｓ）、１５７０　（ｍ）。１３℃ＭＲ（Ｏ２０、
ＴＭ　Ｓ、ジオギサン内部標準ニ関してのｐｐｍ）　：
　３２．８５　（ＰＣＨ２゜Ｊ　　””　１３０．２Ｈ
ｚ　）　’；　３７−２５　＜ＣＩＬＪｐｃｃ””ｃ ４７１：／ｚ）；３９．５２，３９．８７（β−アラ＝
　ｙ　ＣＮ２’　８　）　；４５．９６　＜ＣＨ２Ａｒ
　、　Ｊｐｃｃｃ＝２４Ｈｚ　）　；　］　］２７．７
　。

１２８．４　、　　ｌ　３０．０　、１３０．５　、　
１３９．４　、　１４０．０　。

］　４１．３　（Ａｒ’ｓ　）　；　１７８．６　＜Ｃ
ＯＮ、Ｊｐｃ、、＝ｌＬ６Ｈｚ　）　　；　１８０．９
　（ＣＯＯ１ｉ）。

質量スペクトル：　ｍ／ｅ　　３９１　（Ａ／十）。

％磁撹拌機、滴下漏戸およびＮ２４人口を備えた２５０
ｒｎ１．の三つ口丸底フラスコに、亜ｆＡｅジエチル７
５ｍｅ（５８ミリモル）と１，２−ジメトキシエタン１
５〇−金入れた。冷却したその浴液（０〜１０℃）に６
０％ＮａＨ（油中分散体）　４．２　Ｆ（１１０ミリモ
ル）を加えた。生じたスラリーを５℃で２０分間撹拌し
、それに１，２−ジメトキシエタン５〇−中の２−ブロ
モ−３−フェニルプロピオン酸１２．２２（５３ミリモ
ル）を２０分間にわたシ添加した。１．５時間後にＥｔ
ＯＨ７−を加えてその反応混合物をＮ２０１００　ｍｅ
中に注ぎ入れ、Ｅ　ｔ２０で抽出し２だ。水性溶液は希
１−ＩＣＩＩでｐＨ４に酸性化してＥｔ２０で数回抽出
した。合わせたエーテル抽出物をＮα２ＳＯ４で乾燥し
、濃縮して油状物１３．２Ｆを得た。冷ＥｈＯｔ　　７
０℃）で細かくすりつぶして固体ｓ、ｏｙｌ得、これは
Ｎ１２０から再結晶して白色結晶６．８５　？　（４５
，４％）を得だ。

融点６９−７］℃。

元素分析　Ｃ＋３Ｈ＋ｏＯａＰ　： ５４．６２％Ｃ；　６．５６％Ｈ；１１．０２％Ｐ（計
算値５４．５５″ＸＣ、６，６９％Ｎ　、　１０．８２
％Ｐ）ＰＭ　Ｒ（ＣＤＣ１ｓ　、Ｔ　ＭＳ内部標準に関
してのｐｐｍ）　：１．３０（ｔ（７）二重１６，６１
１．ＪＨＨ＝８Ｈｚ、Ｊ１１ｐ＝３Ｈｚ）　：　３．１
９　（？ｌ？、＋　２Ｈ、ＣＨ２Ａｒ）　：　３．２２
　（ｍ、ＩＨ。

Ｃ１１）　：　４−１５　（ｍ、４１ｉ、ＣＨ２０）　
：　７．２４　（巾広Ｓ。

５１１　、　Ａｒ）　　；　］　０．８　（巾広８．Ｉ
Ｈ，ＯＨ）。

質量スペクトル：　ｍ／ｅ　　２８６　（Ａ４＋）。

−アラニンベンジルエステル ＩＲ，５）−２−ジエトギシホスフイニルー：３−フェ
ニルプロピオン［３，５ｆ　（１２，２ミリモル）、β
−アラニンベンジルエステル＜ｐ−トシレート塩ン４．
．６６　ｒ　（１３，３ミリモル少、ＨＯＢＴ　］、、
９ｆ？　（］、　２．２ミリモル）　、ＥＤＣＩ　　２
．３　ｒ　Ｉ　１２．２ミリモル）およびＤＭ　Ｆ　５
０　ｍｅの混合物をＮ−エチルモルホリン４．０ｍｌと
処理して、室温で１６１辱間撹拌した。生じた溶液をＮ
２０の中に江ぎ入れてＥｔ２０で数回抽出した。合わせ
たエーテル抽出物をＮ２０数容量で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ
　Ｏ４で乾燥し、濃縮して黄色の油状物を得た。これは
Ｓ　ｉ　Ｏ２のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ
ｓＣＮ／ＨＯＡｃＩ　で精製して生成物４．５２を得た
。

元素分析　Ｃ２５Ｈ３ｏＮＯｅ、Ｐとして。

６１．８８％Ｃ；　６．８２％Ｉｆ　、　２．７７％Ｎ
（計ｑ：値６１．７４％Ｃ、６，７５％Ｎ　、　３．１
３％ＮＪ　・ＰＭ〕ｔ　（ＣＤＣＩＩ、、ＴＭＳ内部標
準に関してのｐｐｍ）１．３２（１，６Ｈ）：２．４５
（ｔ、２Ｈ，ｃＨ２ｃｏ）；２．６−３．６　（ｍ、５
＃　、　ＮＣｌ１２．ＣＨ２Ａｒ　、ＣＢ）　；　４４
３（ｍ、４Ｈ，Ｃ１１２０）：　５−１０　（ｓ　、２
１１．ＯＣ＆Ａｒ）：６．５０　（ｍ、　］ｌｉ　、Ｎ
１１）：　７．２２　＜ｓ　、５Ｈ，Ａｒ）ニア、３５
　　（ｓ　　、５１−１　、Ａｒ）　　。

質量スペクトル：　ｍｌｅ　　４４７　（Ｍ＋）。

ラニン ＥｔＯＩｉ　５０　ｍｌ中の＃−Ｃ（Ｒ，５）−２−ジ
ェトキシホスフィニル−１−オキソ−３−フェニルフロ
ヒルクーβ−アラニンペンシルエステル０．９ｆ　（２
ミＩＪモル）を、Ｐａｒｒの水素添加装置で１０夕ぎＰ
ｄ−炭素０．１７を使用して３．４５バールの水素圧に
おいて４時間水素添加した。珪藻土（セライト）を介し
て触媒を濾過し、濃縮して油状物を得、これは結晶化し
た。ＥｔＯＡｃから再、蹟晶して白色固体０．４８５１
ｉ’を得た。融点６６〜６８℃。

元素分析　Ｃ１Ｊ１２ｄ’１０６Ｐとして：５３．６６
％Ｃ；　６．６９％Ｎ　；　３．５１％Ｎ（計算値５３
．７８％Ｃ、６，７７％Ｎ　、　３．９２％Ｎ）Ｐ　Ｍ
Ｒ（ＣＤＣｌ５ｓ　、Ｔ　Ａ（Ｓ内部像準に関してのｐ
ｐｍ）　：１．３５　ｆ　ｔの二重ＨＡ　、　６Ｈ、Ｊ
ｉＩＢ＝８１１ｚ　、　ＪＨｐ＝３Ｈｚ）；　２．２３
　＜ｍ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ０Ｉ　　：　２．８５−３．９
５（ｍ　、５＃　、ＮＣＨｔ、ＣＨ２Ａｒ　、ＣＨ）；
　４．１８　（ｍ　。

４Ｂ、ＣｈｂＯ）；７．２０（ｓ　、５Ｈ，Ａｒ）ニア
、４７（ｍ　、　ｌＨ、Ｎ１１）。

質ｉスペクトル：　ｍｌｅ　　３５７　（Ｍ＋）。

ム」盆 Ｎ２雰囲気下［３３％ＨＢｒ　６酸浴液４０ｒｎ１２ｋ
Ｎ−〔（Ｒ，５）−２−ジェトキシホスフィニル−１−
オキソ−３−フェニルプロピルクーβ−アラニンベンジ
ルエステル３．２　ｒ　（７−１，５ミリモル）に加え
た。生じたオレンジ色の溶液を室温で１６時間撹拌した
。溶媒と過剰のＨＢｒを真壁下に蒸発させてガラス質の
瑠物を得た。この物質を水に溶解してＥｔ２０で洗浄し
た。この水浴液を再び濃縮して清澄なガラス質生成物２
．１２を得た。

質右十スペクトル：　ｍｌ　ｅ　２５６　（、Ｍ＋−Ｃ
Ｏ＝Ｉｉ　）。

そのガラス質生成物ｏ、ｓｙとＣα（ＯＩｉ）２０．１
１７７を１１２０３０ｄＶＣ４０℃（Ｃおいて溶解した
。コノ溶液を濾過し、凍結乾繰して白色固体０．４１７
を得た。融点〉２２０℃。

元素分析　Ｃｌ２Ｈ請ψ０６Ｐとして：　Ｃａ　、　ｌ
１２０　’４０４１％（：’；３．８９％ｌｉ　；　３
．２２％Ｎ（計算値４０．３３％Ｃ、４，５１％Ｉｉ　
、　３．９２％Ｎ）Ｐｈ３　Ｒ（Ｄ２０　、　ＴＭＳに
関しての７）７）ｍ）　：　２．２０（ｔ　、　２１１
　、　ＣＨ２Ｃ０Ｊ　；　２．６５−３．５　（ｍ　、
　５Ｈ９ＮＣＩｉ２．Ｃ１１２Ａｒ　、Ｃ１１Ｊ　；　
７．３０　（ｓ　、　５Ｈ，Ａｒ）。

質量スペクトル（ＦＡＢ、Ｘｅ、グリセロール）：ｒｎ
／ｅ　　３０２　　（＆十十１　）。

Ｎ２雰囲気下ＶＣｈ＞却しながらブロモトリメチルシラ
７　Ｂｍｌ　（０，（１６モル）を＃−〔２−（ジェト
キシホスフィニルツメチル−１−オキソ−３−（４−）
　ＩＪフルオロメチル）フェニルプロピルクーα−アラ
ニンエチルエステル４．４　ｇ′（０，００９４モル）
に加え、室温で２．５時間撹拌した。過剰のブロモ）　
ＩＪメチルンランと他の揮発性物質を真仝下に除去した
後アセトン水浴液（９０：１．（Ｊｖ／υン２０ｍ１ｆ
加えて、その混合物を１５分間撹拌した。

固形分を濾過により集めてアセトンで洗浄した。

メタノールから再結晶してｙ＝題化合物を得た。酷烈１
４４−１４６℃。

を化 へ１２雰囲気下に冷却しながらブロモトリメチルシラン
］、　３．５　ｍｌ　（０，１０ミリモル）を４−　（
２−（ジエトキゾホスフイニルンメチル−１−オキソ　
　　−−３−フェニルプロピル〕アミ７安息香酸エチル
エステル７．４　ｆＰ　Ｉ　０．０１６５モル）に加え
、室温で１６時間撹拌した。過剰のブロモトリメチルシ
ランと他の揮発性物質を真を下に除去した後アセトン水
溶液（９０：　１０ｖ／ｖ）　　２０ｍＡを加え、その
混合物を１５分間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して
ガム状物質を得、これはＥ　ｔ　Ｑ　Ａ、　ｃ　／ＸＸ
キノン細かくすりつぶした。こうしてイ（上られた固体
を濾過してヘキサンで洗浄した。融点１７８−１７９℃
。

ジオキサン５０ｍ１中の４−４２−１ジエトキシホスフ
イニルツメチル−１−オキノー３−フエニルフロヒル〕
アミン安息香酸エチルエステル′２．、ｏ。

１７’（４−，４７ミリモル９、フン化カリウム２．６
０’？（４５，０ミリモル）訃よび１８−クラウン−６
５０ｍ９の混合ｍ　ＶＴＣＩ　Ｎ　ＮａＯＨ３０ｍｌ　
１．１加え、こ。

反応混合物を４５分間還流した。混合物の容量をもとの
〆（（濃縮した後、残留物を希ＪｉＣ１ｌでｐｌｉ　］
ニ敲１主化１−た。ＥｔＯＡｃで抽ｆｉａ、Ｍｇ５Ｏ，
ｃ乾燥呟溶媒を蒸発させて表題生成物を得た。

実施例２Ｌ Ｎ−０１−オキソ−３−フェニル−２−くホスホノ）メ
チル−プロピルクーβ−アラニンエチルエステル３．４
４（１（Ｊミリモル）ｋ塩化チオニルｌ５ＯＣ１１２Ｊ
　７．５　ｒｈｅ　（１００ミリモル）と２〜６時間カ
ロ熱した。加熱時間の終りに過剰のＳ　ＯＣ１２と他の
連発性物質を真空下に除去した。氷塩浴で冷却した残留
物に過剰のｎ−ブタノール（１０ｍＬｌとＥ１３Ｎ　３
　ｍｌ　（２０ミリモル）を力負えた。この反応イＪモ
合物を室温で１６時間撹拌した。残留物に（Ｌ５　Ｎ　
ｌＩＣ１４０ｍｌとＥｔＯＡｃ　１００ｍｌを力口えた
。

相を分離した後、有機相を飽和Ｎ　ａ　Ｃ１３と飽和Ｎ
ａｌ１　ＣＱｓで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ，で乾燥して
溶媒を蒸発させた。残留１勿はＳｓ　Ｏ２のクロマトグ
ラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン全使用）で精製して表
題生成物を得た。

Ｎ−Ｌ２−（ｎ−ブトキシヒドロキシホスフイニ＃−１
ｊ−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノ）メチル−
プロピル〕〜β−アラニンエチルエステル６．９？Ｉ２
０ミリモル）ヲ塩化チオニルｌ５ＯＣ１ｈ）　１５　ｍ
ｌ　（２０６ミリモル）と２〜６時間加熱した。加熱時
間の終りに過剰の５ＯＣＴｏ　と他の揮発性物質を真空
下に除去した。残留物は氷塩浴で冷却してん’ｔ３Ｎ　
６ｍｌ　（４３ミ’Ｉモル）を甘むジクロロメタン５０
　ｍｌ中でｎ−ブタノール１．８ｍｌ　（２０ミ’４モ
ル）と処理した。１〜２時間撹拌した後ｌＮｌ１Ｃ１で
反応を停止させ、Ｅｔ、０Ａｃ２００ｉで抽出した。有
機相は飽オ！］ＮａＣｌ１て抗浄し、ＩｖｉｇＳＯ，で
乾燥し、浴媚を蒸発びせて油状物を得／こ。こ！ＬはＳ
　ｉ　Ｏ２のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサ
ンを使用）で精製して純粋な拭題生成物を得た。。

次の試験方法は式１の化合物およびその薬学的に計容さ
れる塩のエンケファリナーゼＡ阻害有効性を検足するの
に使用された。

エンケファリン（ＥＮＫ）分解活性はＧｏｒｅｎｓ　ｔ
−ｅｉｎおよび５ｎｙｔｉｅｒの方法（Ｌｉｆｅ　Ｓｃ
ｉ、、　２５．２０６５ベージ（１９７９年）を＃照〕
に従って一仄の三イ重に分別された：エンケファリナー
ゼＡ（Ｇｌｙ３−Ｐｈｅ’）、アミノペプチダーゼ（Ａ
Ｐ）（Ｔｙγ’−ＧｌｙＪ、およびエングツアリナーゼ
ＢＩＧｌ　ｙ２−ＧＡ　ｙ３）。

酵素活性はＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　種のラット
から脳組織（小脳を除くンを取り出し、ブリンクマンポ
リトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ　Ｐｏｌ？／１ｒｏｎ〕
を使用してその脳組織をｐＨ７，４の５０　ｍＡ４　ト
’Ｊス綾衝液３０容景中でホモジナイズすることにより
分離した。生じたホモジネートは５０，０００　　で１
５分間遠心分離した。沈殿物（酵素物質を結合した）換
を構成する）はそれをトリス緩衝液に再懸濁させて遠心
分離することにより４回洗浄した。

洗浄後、その瞑沈殿物はそｎをｐＨ７，４の５０ｍＭト
リス−１％トリトン、￥−１，００緩衝液１５容量（最
初の脳重量を基準にして〕の存在下に３７℃で４５分間
インキュベートすることにより可溶化させた。可溶化し
ない物質を除くために１−０（Ｊ、０００　　　で６０
分間遠心分離した後、トリトン可溶性上澄みはｐｌｉ’
！、４の５０ｍＭトリス−０，１％トリトンで前もって
平衡ニしておいた１、５×３０ｃｍのＩ）ＥＡＥＳｅｐ
ｈａｃｅｌカラムで層状にした！物質は０．０〜０．４
Ｍの範囲のＮａＣｌ直線丙配置ｌ装使用してそのカラム
から浴離した。流出液は７　ｍｅの分画ごとに集め、各
分画はエンケファリン分解活性について検定された。こ
れらの条件のもとてエンケファリナーゼＡ活性は１２０
ｍと２００ｆｎｅの間に浴離し、続いてＡＰ油性は２６
０ゴと４００７の間に、そして最後にエングツアリナー
ゼＢ活性は４２０ｍ１と４５０−の間に俗離することが
見い出された。

エンケファリン分解活性は放射検定を使用して測定され
た。基質は最終反応混合物濃度が４０℃Ｍになるように
ｐＨ７，４の０．０５ｔ）リス緩衝液で希釈−ｇｎだ３
Ｈ−Ｍｅ　ｔ、　−ＥＮＫ　Ｉ　５０．１　＊　ユリー
／ミリモル、Ｎｅｗ　ＥｒｂｇＬａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａ
ｒ）であった。

酵素と基質を含む反応混合物の全容量は２５０μｌであ
った。インキュベーションは３７℃で９０分間行った。

反応を停止するために、試験管は沸騰水浴に１５分間移
動させた。

検定生成物は薄層クロマトグラフィーを使用して互いに
分離した。反応混合物の４μｌアリコートを采標識標準
物質（Ｍ　ｅ　ｔ　’　　ｈ　＃　Ｋｚ　　チロシン、
ヂロシルグリシン、チロシル−グリシル−グリシン）ト
共Ｅヘ−，Ｉ’Ｊ　−−７ｖツクス（Ｂａｋｅｒ−ｆｌ
ｅｗ）シリカゲルＩＢプレート（２０ｘ２０ＣＴＬ）に
スポットし、これらの成分をインプロパツール：酢酸エ
チル：５％酢葭（２：２：１）の溶媒糸（この溶媒糸は
Ｍｅｔ５−ＥＮＫｋその分解生成物から分離することが
できる）で同時にクロマトグラフにかけた。全実施時間
はおおよそ１７時間であった。

Ｔ　Ｌ　ＣＯタンクは実施する前に墾素ガスを満たした
。実施後、目標物をニンヒドリンｐＪ′霧で視覚化した
。これらのスポットを残存するプレート領域と共にその
プレートから切り離して、各々に対応する放射能を液体
シンチレーション計数管を用いて測屋した。ＩＣ７゜は
回帰直線法を用いて決定した。

この方法を使用した例として、仄の特定化合物について
のナノモル（ｎＭ）ＵＡ度はエンケファリナーゼＡの作
用を５０％１狙害（ＩＣ，。）することが見い出された
。

次の試験方法は（Ｄ−Ａｔα２−ＭｅｔＪ　−エンケフ
ァリンアミド（ＤＡＥＡＭ）の鎮痛効果に対する衣示し
た化合物の相乗作用を評価するために使用された。この
方法を使用するだめの背景はＣｈｉｐｋｉｎＲ，Ｅ、、
　　　Ｉｏｒｉｏ　　Ｌ、Ｃ−１Ｂａｒｎｅｔｔ　　Ａ
、、　ＢｅｒｇｅｒＪｏ、およびＢｉＬｌａｒｄ　Ｗ−
ＶＣよるｉｌｅｇｕＬａｔｏｒｙＰｅｐｔ　１建ｔｉｅ
ｓ　　：　　ｌ’ｒｏｍ　ｈｉｏＬｅｔ、ｒｂＬａｒ　
　Ｂｉｏｌｏｇｙ　　ｔ。

Ｆ’１Ｌｎｃｔｉｏｎ、　Ｅ、　Ｃｏ５ｔａおよびＡ４
．　ｉ’ｒａｂｕｃｃｈｉ　編、１ｅａｖｅｎ　Ｐγｅ
ｓｓ　、　　ニューヨーク、２３５〜２４２ページ（１
９８２年ンによυ与えらｎる。

マサチューセッツ州のＣｈａｒｌｅｓ）ｌｉｖｅｒ　Ｂ
ｒｅｅ−ｄｉｎｇ　研究所からの雄のＣＲ２ノ・ツカ不
ズミ（１９〜２３２）を使用した（　］、０匹／用量ま
たは用量の組合−＠：）。尾のびくつき試験は有害な輻
射熱料＃、全使用して１）ｅｑθｅｙおよびｌ１ａｒｒ
ｉｓによるＭｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｎａｒｃｏｔｉｃ　
Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　Ｓ、　ｂｌＬｒｅ−ｎｐｒｅｉｓ
およびＡ、Ｎｅ１ｄｌｅ編、Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｌｃ
ｅｒ社、ニューヨーク、１０１〜１０９ページ（１９７
５年）に記載の方法と同碌な方法で実Ｉｈした。対照の
潜伏期（一般的には２〜３秒ンを測定した後、１１αｔ
ｅｙおよび）υｃｃｏｒｍｉｃｋによる１３ｒ、。

Ｊ、　ＰｈｃＬｒｒｎａｃｏｌ、、　１２．１２ページ
（１９５７年）に従って、ハッカ不ズミは最初にビヒク
ルまたは薬剤のどちらかを皮下にもしくは経口的に投与
烙れ、そして適当な間隔を置いてビヒクル（食塩水１０
μｌ）またはＤＡＥＡＭを脳室内に注射さ扛た。

尾のびくつきの壱伏期は３０分後に再び測定き九（こ扛
はＤＡＥＡＭにとって最高に無補覚症状かあられれる時
間であることを前もって測定された）、そして１０秒間
の中１＆、に採用した。

この方法を使用した例として、次の非経口的および／丑
たは経ロ的ＥＤ、ｏ値（試験動物の５０％が無痛覚症状
ケあられす薬物の用量）が抄Ｂに示す式の化合物に関し
て得らｎた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）非溶媒和形または薬学的に許容される溶媒との溶
   媒和形の式■で示される化合物またはその薬学的に許容
   される塩。 Ｗ−Ｐ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−ＣＯＲ２Ｉ ＯＲ’ 〔式中、Ｒ′は水素、炭素原子数１〜６のアルキ水素、
   ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチ
   ル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、炭素原子数１
   〜６のアルキル基、２−まだは３−チェニル基、フェニ
   ル基まタハハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフ
   ルオロメチル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基また
   は炭素原子数１〜６のアルキル基で置換されたフェニル
   基である）であシ： ＷはＩｔ’またはｏＲ’　（ここでＲ１は先に定義した
   通りである）であり； Ｘは−（Ｃ１１２）　ｐ　Ｃ１１Ｒ３−または−ＣＨＲ
   ３−（ＣＢ２）　７（ここでｐはＯまたはｌであり、Ｒ
   ３は２−または３−チェニルメチル基、３−インドリル
   メチル基、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数
   ３〜７のシクロアルキル基、炭素原子数４〜８のある）
   であり： １ −ＮＩｉＣ−０−であＶ： Ｚはｏ−１ｒｎ、ｉたはｐ−フェニレン、＜ＣＨＲ’）
   ｒ　　（ここでｒは１．２．３または４であり、Ｒ４は
   水素、炭素原子数１〜６のアルキル基、ヒドロキシ基、
   炭素原子数１〜６のアルコキシ基、炭素原子数３〜７の
   シクロアルキル基、炭素原子数４〜８のシクロアルキル
   メチル基、３−インドリルメチル基、ヒドロキシメチル
   基、２−は先に定義した通シである）丑たは−Ｂｑ−Ｂ
   ’−Ｂ“−（ここでｑは０まだは１であシ、ＢＸＢ′葦
   だはＢ“のうもの１つの基は （式中Ａは先に定義した通ジである）であジ、残りのＢ
   ＸＢ’とよび／またはＢ“は−ＣＨ２−である）であり
   ： 但し、ＷがＯＲ’でありかつＹが−ＮＨＣＯ−である時
   ｒは１であｐ得ず： Ｙが一υＮＨ−である時ｒはｌであり得ず：１ Ｙが一１ｓ／ｌＩＣ−である時Ｚは−ＣＲ”＝ＣＩで１
   ）（ここでＲ（ＬおよびＲｂは同一でも異なっていても
   よく、水素、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子
   数３〜７のシクロアルキル基、炭素原子数４〜８のシク
   ロアルキルメチル基、３−インドリルメチル基、ヒドロ
   キシメチル基または２−（メチルチオ）エチル基から選
   択されるかもしくはそ扛らが結合している炭素原子と−
   Ｒになって炭素原子数５〜８のシクロアルケニレン環を
   形成する）であってもよい。 Ｒ２はヒドロキシ基、炭素原子数１〜６のアル（ここで
   Ｒ５ＤよびＲ６は同一でも異なっていてもよく、水素ま
   たは炭素原子数１〜６のアルキル基であシ、Ｒ７は ６のアルキル基である）、 （ここでｔは１または２である）、 は炭素原子数１〜Ｇのアルキル基である）であジ、ｌｉ
   ２のために定義しだ各基に含逢れるＡは元に定義した通
   ９である。〕 （２１１ｔ’は水素、メチル基、エチル基、フェニル基
   またはベンジル基であり： ｌヒ２はヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、フエ
   ノキシエチルオキン基、ビパロイルオギシメＷはヒドロ
   キシ基、エトキシ基、メチル基まだはベンジル基であり
   ： Ｉ Ｙは特許請求の範囲第１項に定義した通りであり：そし
   て Ｚはｐ−フェニレンまだは−ＣＨ２ＣＢ’Ｒ”　　（こ
   こでｌｉ　４１は水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、メ
   チル基またはベンジル基である）である：特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 （３）ｌＣ１は水素であり： ｌＣ２はヒドロキシ基、メトキシ基２．エトキシ基、ま
   たは−〇　Ｃ１１２Ｃ１ｉ　Ｃ＆であり。 １ Ｗはヒドロキシ基でありニ ーＣ１１２ＣＨ− Ｙは−ＣＮＨ−であり：そして Ｚはｐ−フェニレン唸たは−Ｃ１ｉ２ＣＨＲ”　　（こ
   こでＲ″′は特許請求の範囲第２項に定義した通りであ
   る）である： 特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 （４）式■の化合物は Ｎ−１１−オキソ−３−フ二モルー２−（ホスホノメチ
   ル）プロピルクーβ−アラニン、Ｎ−〔１−オキソ−３
   −フェニル−２−（ホスホノメチル）プロピルクーβ−
   アラニンエチルエステル、 ＃−〔３−（１，１’−ピフェニル−４−イル）−１−
   オキソ−２−（ホスホノメチル）プロピルクーβ−アラ
   ニン、 ＃−（３−（４−クロロ）フェニル−１−オキソ−２−
   （ホスホノメチル）プロピルクーβ−アラニン、 Ａ’−（３−（４−クロロ）フェニル−１−オキソ−２
   −（ホスホノメチル）プロピルクーβ−アラニンエチル
   エステル、 ＃−（３−（４−フルオロ）フェニル−１−オキソ−２
   −（ホスホノメチル）プロピルクーβ−アラニン、 ３−（３−（１，１’−ピフェニル−４−イル）−１−
   オキソ−２−（ホスホノメチル）プロピル〕アミノー２
   −メチルプロピオン敵、 ３−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
   ル）プロピルコアミノ−２−メチルプロピオン酸、 ３−（，３−（４−クロロ）フェニル−１−オキソ−２
   −（ホスホノメチル）プロピル〕アだノー２−メチルプ
   ロピオン酸、 ３−（３−（４−フルオロ）フェニル−】−オキソ−２
   −（ホスホノメチル）プロピルコアミノ−２−メチルプ
   ロピオン酸、 ４−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
   ル）プロピル〕アミノー酪酸、４−〔１−オキソ−３−
   フェニル−２−（ホスホノメチル）プロピルコアミノ−
   安息香酸、Ｎ−〔１−オキソ−３−フェニル−２−ホス
   ホノプロピル〕−β−アラニン、 ３−オキノー３−〔２−フェニル−１−（ホスホノメチ
   ル）エチル〕アミノープロピオン酸、４−オキノー４〜
   〔２−フェニル−１−（ホスホノメチル）エチル〕アミ
   ノ−Ｍｆｆ、４−オキノー４−〔２−フェニル−１−（
   ホスホノメチル）エチル〕アミノーＺ−２−ブテン酸、
   ４−オキソ−４−〔２−フェニル−１−（ホスホノメチ
   ル）エチル〕アミノーＥ−２−ブテン酸、４−オキソ−
   ４−（２−（１，１’−ピフェニル−４−イル）　−１
   ，−（ホスホノメチル）エチル〕アミノー酪酸、 ４−オギンー４−（２−（４−フルオロ）フェニル−】
   −（ホスホノメチル）エチルコアミノ−酪頗、 Ｎ−（２−フェニル−１−（ホスホノメチル）エチルア
   ミノカルボニルクーグリシン、Ｎ−Ｃ２−フェニル−１
   −（ホスホノメチル）エチルアミノカルボニルクーアラ
   ニン、Ｎ−Ｃ２−フェニル−１−（ホスホノメチル）エ
   チルアミノカルボニル〕−β−アラニン、Ａ７−（：２
   −フェニル−１−（ホスホノメチル）エチルアミノカル
   ボニルローフェニルアラニン、４−（２−フェニル−１
   −（ホスホノメチル）エチルアミノカルボニルクーアミ
   ノ安息−１２，２−Ｃ２−フェニル−１−（ホスホノメ
   チル）エチルロアミノカルボニルオキシ−酢酸、２−Ｃ
   ２−フェニル−１−（ホスホノメチル）エチル〕アミノ
   カルポニルオキシープロビオン畝、３−（２−フェニル
   −１−（ホスホノメチル）エチル〕アミノカルボニルオ
   キシープロピオン酸、４−４［２−フェニル−１−（ホ
   スホノメチル）エチル］アミノカルボニル〕−安息香酸
   、３−（（２−フェニル−１−（ホスホノメチル）エチ
   ル〕アミノカルボニル〕−安息香酸、２−（１）−フェ
   ニル−１−（ホスホノメチル）エチル〕アミノカルボニ
   ル〕−安息香酸、＃−（２−（ブチルヒドロキシホスフ
   ィニル）メチル−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕
   −β−アラニン、 ＃−（２−（ブチルヒドロキシホスフィニル）メチル−
   １−オキソ−３−フェニルプロピル〕−β−アラニンエ
   チルエステル、 ＃−４１−オキソー２−ホスホノメチル〜３−（２−チ
   ェニル）フロビルクーβ−アラニン、Ｎ−（１−オキノ
   ー２−ホスホノメチル−３〜（３−ｆエニル）フロビル
   クーβ−アラニン、＃−（３−（３−インドリル）−１
   −オキノー２−（ホスホノメチル）プロピルクーβ−ア
   ラニン、 ＃−４１−オキソー２−（ホスホノメチル）ヘキシルク
   ーβ−アラニン、 Ｎ−［：　３〜シクロヘキシル−１−オキソ−２−（ホ
   スホノメチル）プロピルクーβ−アラニン、Ｎ−〔２−
   シクロヘキシル−１−オキソ−２−（ホスホノメチル）
   エチルクーβ−アラニン、＃−Ｃ２−（４−クロロ）フ
   ェニル−１−オキソ−２−（ホスホノメチル）エチルク
   ーβ−アラニン、 ３−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
   ル）プロピルシアミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸、 ３−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
   ル）プロピル〕アミノー２〜メトキシプロピオン酸、 Ｎ−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
   ル）プロピルクーβ−アラニンピバロイルオキシメチル
   エステル、 八−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
   ル）プロピルクーβ−アラニン２−フェノキシエチルエ
   ステル、 Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
   ル）プロピルクーβ−アラニア４−ブロモフェナシルエ
   ステル、 Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
   ル）プロピルクーβ−アラニン２，３−ジヒドロギシプ
   ロビルエステル、 Ｎ−〔１−オキソ−３−フェニル〜２−（ホスホノメチ
   ル）プロピル〕−β−゛アラニア２−ナフチルオキシエ
   チルエステノヘ Ｎ−〔１〜オキンー３−フェニル−２−（ホスホノメチ
   ル）プロピルクーβ−アラニンフタリジルエステル、 Ｎ−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
   ル）プロピルクーβ−アラニン２−メチルフエニルアミ
   ピ、 ＃−（１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
   ル）プロピルクーβ−アラニン２，３−１ソプロビリデ
   ングリセロールエステル、４−〔１−オキソ−３−フェ
   ニル−２−（ホスホノメチル）プロピル〕アミノー安息
   香酸エチルエステル、 Ｎ−（１−オキノー２−ホスホノメチル−３−（４−）
   　’Ｊフルオロメチル）フェニルプロピルローβ−アラ
   ニン、 Ｎ−（１−オキソ−２−ホスボッメチル−３−（４−ｈ
   リフルオロメチル）フェニルプロピル〕−β−７７ニン
   エチルエステル、 Ｎ−Ｃ２−＜ｎ−ブトキシヒドロキシホスフィニル）メ
   チル−１−オキノー３−フェニルプロビル〕−β−アラ
   ニンエチルエステル、 ３−〔ｌ−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
   ル）プロピル〕アミノー２−ヒドロキシメチルプロピオ
   ン酸、 ３−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
   ル）プロピル〕アミノー２−シクロプロビルプロビオン
   酸、 ３−〔ｌ−オキソ−３−７エニルー２−（ホスホノメチ
   ル）プロピルコアミノ−２−（シクロプロピル）メチル
   プロピオン酸、 ３−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
   ル）プロピルコアミノ−２−（３−インドリル）メチル
   プロピオン酸１ ３−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
   ル）プロピルコアミノ−２−（２−メチルチオ）エチル
   プロピオン酸、 ３−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
   ル）プロピル〕アミノー２−フェニルプロピオン酸、 ３−（ｌ−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
   ル）プロピルコアミノ−２−（４−クロロ）フェニルプ
   ロピオン酸、 ３−〔ｌ−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
   ル）プロピルコアミノ−２−（フェニル）メチルプロピ
   オン酸、 ３−Ｌｌ−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
   ル）プロピルコアミノ−２−（（４−クロロ）フェニル
   ）メチルプロピオン酸、Ｎ−（−２−（ベンジルヒドロ
   キシホスフィニル）メチル−１−オキソ−３−フェニル
   プロピル〕−β−アラニン、 Ｎ−１２−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル
   −１−オキソ−３−フェニルプロピル〕−β−アラニン
   エチルエステル、 １−〔ｌ−オキソ−３−７エニルー２−（ホスホノメチ
   ル）プロピルロアミノメチル−３，４−ベンゾシクロペ
   ンテン−１−カルボン酸、１−［２−（１−オキソ−３
   −フェニル−２−（ホスホノメチル）プロピル〕アミノ
   〕エチル−３，４−ベンゾシクロペンテン−１−カルボ
   ン酸、２−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホ
   ノメチル）プロピル〕アミノメチルー３−フェニル−Ｚ
   −，２−プロペン酸、 ２−（２−４１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホ
   ノメチル）プロピル〕アミン〕エチル＝３−フェニル−
   Ｚ−２−プロペン酸、 ２−　［、１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノ
   メチル）プロピル〕アミノ〕エチルー３−フェニル−Ｚ
   −２−プロペン酸、 ３−（ｌＨ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−（
   １−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチル）プ
   ロピル〕アミノメチループロピオン酸、 ２−（ｌＥ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−［
   １：］−］オキソー３−フェニルー２−ホスホノメチル
   ）プロピル〕アミノー酪酸、である％計諸求の範囲第１
   項に記載の化合物。 （５）式Ｉαで示される化合物。 １ ＜Ｗａ　）　２Ｐ−Ｘａ、−Ｙａ　　　　　　　Ｉ　ａ
   〔式中、Ｗａは炭素原子数１〜６のアルコキシ基、フェ
   ノキシ基またはベンジルオキシ基であり：第１項に定義
   した通りである）であ！１１；そしてＹａは−ＮＨ２ま
   たは−Ｎ：Ｃ二〇でｈる。〕（Ｃ６溶媒和形または非溶
   媒和形の、特許請求の範囲第１項々いし第４項のいずれ
   かに記載の式■の化合物もしくはその薬学的に許容され
   る塩、２よび薬学的に許容される担体または賦形剤を含
   有する医薬組成物。 （７１＠乳動物のエンケファリナーゼの作用を阻害する
   ために使用される、特許請求の範囲第１項ないし第４項
   のいずれかに記載の溶媒和形または非溶媒和形の式Ｉの
   化合物もしくはその薬学的に許容される塩。 （８）特許請求の範囲第１項に記載の式■の化合物の製
   造方法であって、 ＡＹが−ｂＮＨ−である式■の化合物を製造するだめに
   、式ＸＸの化合物を式ＸＸＩの化合物と縮合させる： Ｗ−Ｐ−、￥　Ｃ０ＯＨ＋Ｎ＆　Ｚ　Ｃ０Ｒ２→ＯＲ” Ｂ）　　Ｙが−ＮＨＣＮＨ−である式Ｉの化合物を製造
   するために、式ＸＸｌ［の化合物を式罵の化合物と反応
   させる： １ Ｗ−Ｐ−Ｘ　−ＮＣＯ十ＮＨ２−Ｚ−ＣＯＲ２→＝ Ｒ１ ＸＸＩＩ　　　　　　　　　　ＸＸｌｌ１０ １１１ Ｗ−Ｐ−Ｘ−ＮＨＣＮ１ｉ−Ｚ−ＣＵＲ２０ＩＩｌ□′ Ｉ Ｃ）　　Ｙが−Ｎｌｉ　ＣＯ−である式■の化合物を製
   造するために、式ｘｘｔｖの化合物を式ＸＸＶの化合物
   と反応させる： １ ｘｘｒｖ　　　　　　　　　ｘｘｙ Ｏ １１１ １ Ｄ）Ｙが−Ｎｌｉ　Ｃ−である式■の化合物を製造する
   ために、式ｘｘｖｉの化合物を式■■の化合物と反応さ
   せる： ＸＸＶＩ　　　　　　　　　　　　ＸＸＶＩＩＯＲ’ Ｅ）　　Ｗ、　０１イ１およびｌゼ２のうちの少なくと
   も１つがヒドロキシ基である式■の化合物全製造するた
   めに、式Ｘ＆皿 １（ （式中　Ｔ、ｉ７／ば特許請求の範囲第１項に定義した
   Ｒ１であるか、あるいは基ＯＲ’でありうるエステル化
   ヒドロキシ基であり： ＯＲ’はヒドロキシ基または基ＯＲ’であυうるエステ
   ル化ヒドロキシ基であり： １７２′はヒドロキシ基、特許請求の範囲第１項に定義
   した一Ｎｌｔ　８Ｂ　’　、または特許請求の範囲第１
   項でＲ２のために定義したエステル化ヒドロキシ基であ
   りうるエステル化ヒドロキシ基でありうる、但し、Ｗ′
   、ＯＲ”およびＲ２′のうちの少なくとも１つはエステ
   ル化ヒドロキシ基である）で示さｊ、る化合物を脱エス
   テル化反応にかけて少なくとも１つのエステル化ヒドロ
   キシ基Ｗ′、ｏＲ１′またはＲＶ　＜および本質的に特
   許請求の範囲第１項でＷ、　ＯＲ’才たはＲ２のために
   定義したものでないエステル化ヒドロキシ基はどれも）
   をヒドロキシ基に転化する； Ｆ）ＷＸＯＲ’−＄−よびＲ２のうちの少なくとも１つ
   がエステル化ヒドロキシ基である式■の化合物を製造す
   るために、Ｗ、　ＯＲ’およびＲ２のうちの少なくとも
   １つがヒドロキシ基である特許、ｉ（：求の範囲第１項
   に記載の式■の化合物をエステル化反応にかけて少なく
   とも１つのヒドロキシ基を特許請求の範囲第１項でｗＸ
   ｏｈ”−ｚたはＲ２のためにそれぞれ定義したエステル
   化ヒドロキシ基に転化する； ことを特徴とし、 ここで、上記方法Ａ〜Ｆにおいて■ＸＩ、　ＸＸＹ、、
   Ｚ。 Ｒ１およびＲ２、特許請求の範囲第１項に定義した通り
   であり、また官能基はどわ、も必＝−ｉだ所望によシ保
   獲きれ、上記方法Ａ−Ｆは続いて必要また所望により生
   成した式■の化合物から保訛基が除去され、そして式■
   の化合物をそのままで、または非溶媒和形の薬学的に許
   容される塩として、もしくは薬学的に許容される溶媒と
   の溶媒和物として単離する、 ことから成る方法。