JP2000506144A

JP2000506144A - 新規なインドール及びベンゾチアゾール誘導体

Info

Publication number: JP2000506144A
Application number: JP9531156A
Authority: JP
Inventors: ジェオン、ユーン・ティー; グルチョウスキー、チャールズ
Original assignee: シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション
Priority date: 1996-02-29
Filing date: 1997-02-28
Publication date: 2000-05-23
Also published as: US6159998A; US20030105147A1; EP0900080A1; US5677321A; WO1997031636A1; US6723741B2; US6303643B1; AU704439B2; US5948804A; US6498177B2; CA2246813A1; EP0900080A4; US6040451A; US20020049239A1; AU2060497A

Abstract

(57)【要約】本発明は、クローニングされたヒトアルファ２受容体に選択的な新規なインドール及びベンゾチアゾール化合物に向けられる。本発明はまた、アルファ２作用薬の使用が適切でありうる何れかの指針に対してこれらの化合物を使用することに関する。特に、これには、鎮痛薬、鎮静薬及び麻酔薬としての使用が含まれる。加えて、本発明には、眼内圧を下げるため、老眼、偏頭痛、高血圧、アルコール禁断症状、薬物依存、慢性関節リュウマチ、虚血性の痛み、痙攣、下痢、鼻の鬱血、尿失禁の治療のため、並びに認識強化剤及び目の血管収縮薬として使用するためにこのような化合物を使用することが含まれる。本発明は更に、治療に効果的な量の前記化合物を及び薬学的に許容しうる担体を含有する薬学的組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】新規なインドール及びベンゾチアゾール誘導体この出願全体にわたって、種々の参照文献をかっこ内に引用する。これらの刊行物の開示は、全体として、本発明が属する分野の現状をより完全に説明するために、参照文献として本出願に取り込まれる。本発明の背景アルファアドレナリン受容体は、体中の抹消及び中枢神経に位置する原形質膜受容体である。これらは、７つの推定螺旋ドメインを含有し、構造的に関連した受容体の別種のファミリーの要素であって、グアニンヌクレオチド結合タンパク（Ｇ−タンパク）にカップリングすることによってシグナルを変換するものである。これらの受容体は、多くの生理学的機能をコントロールするのに重要であり、従って、過去４０年間医薬品開発の重要な標的となっている。アルファアドレナリン作用性医薬の例には、コリニジン、フェノキシベンズアミド及びプラゾシン（高血圧の治療に対して）、ナファゾリン（鼻の鬱血の除去に対して）、メデトミジン（獣医学の痛覚消失に対して）、ＵＫ−１４，３０４及びp−アミノクロニジン（緑内障に対して）が含まれる。しかし、これらの医薬のほとんどは、可能性として、他の受容体サブタイプとのこれらの相互作用により、望まない副作用を引き起こす。例えば、クロニジンは、よく知られた中枢に作用する抗高血圧薬である。しかし、これは、α₂受容体での選択性を欠くことに起因するのであろう痛覚消失、鎮静、徐脈及び乾燥口のような都合の悪い副作用も引き起こす。 α−アドレナリン作用性受容体は、始め、わずかに２つのサブタイプ（アルファ及びベータ）であると報告された（Berthelsen，S.;Pettinger W．Life Sci., 21,595(1977)）。しかし、現代分子生物学及び薬理学的技術で、少なくとも６つのサブタイプ（α_1a、α_1b、α_1c、α_2a、α_2b及びα_2c）のアドレナリン作用性受容体の同定がなされた（Bylund，D.B.，Trend Pharmacol ．Sci.，9，356(1988 )）。多くの他の治療指針の中には、α₂受容体が、青斑の興奮を調節することにより痛み及び行動の不振を調節すると信じられている。加えて、α₂受容体は、血圧、心拍、血管収縮、及び緑内障の効果に関与することがよく知られている。しかし、どの治療指針がこれらのサブタイプの各々によって制御されるかは知られていない。痛覚消失、麻酔及び鎮静に関するα₂受容体拮抗薬の効果は、過去１０年間詳細に報告されている（Pertovaara,A.,Progress in Neuroblology,40,691(1993) ）。例えば、クロニジンの系統的投与は、そのよく知られた鎮静効果に加えて、ヒト患者を含めた種々の種で抗痛覚を起こすことが示されている。クロニジンのくも膜下及び硬膜外投与も抗痛覚を起こすのに効果的であることが証明されている。他のα₂拮抗剤、メデトミジン（これは、よりよいα₂／α₁選択性を有し、クロニジンよりもα₂受容体に影響を及ぼす。）は、その抗痛覚効果が広範囲に研究されている。ラットでの脊髄で開始され、熱で誘導される尾軽打試験において、メデトミジンの全身投与は、投与量依存性の抗痛覚を起こす。これは全体として、α₂受容体拮抗薬、アチパマゾール又はイダゾキサンによって逆転されうる。ヒトでの痛みの感受性に関するメデトミジンの実験研究で、効果的な投与量が鎮静及びかなりの血圧の低下を引き起こすのに十分高い場合でさえも、この医薬が虚血に対して非常に効果的であることも示された。麻酔を実施する際のα₂受容体拮抗薬の効果も研究されている（Bloor，B.C.;F lacke，W.E.,Anesth ．Analg.,61，741(1982)）。α₂拮抗薬の鎮静効果は、前投薬の良好な成分と考えられている。麻酔を実施する際のα₂拮抗薬の他の有益な効果は、他の医薬の麻酔作用を高め、手術中の他の医薬に対する麻酔作用の要求を減少させるこれらの能力である。研究により、５μｇkg^-1のクロニジンの経口投与による前投薬は、大動脈冠動脈バイパス手術を受ける患者で４５％まで導入及び挿管に対するフェンタニールの要求を減少した（Ghingnone，M.，et al.，A nes-thesiology ，64，36(1986)）。本発明の概要本発明は、クローニングされたヒトα₂アドレナリン作用性受容体に対して選択的な新規なインドール及びベンゾチアゾール化合物に向けられる。本発明はまた、 α₂アドレナリン作用性受容体拮抗薬の使用が適切でありうる何れかの徴候に対するこれらの化合物の使用に関する。特にこれには、痛覚消失、鎮静及び麻酔薬としての使用が含まれる。加えて、本発明には、眼内圧を低下するため、偏頭痛、高血圧、老眼、アルコール禁断症状、薬物常用癖、慢性関節リュウマチ、虚血、痙攣、下痢、鼻鬱血、尿失禁を治療するため、並びに認識強化剤及び目の血管収縮薬として使用するためにこのような化合物を使用することが含まれる。本発明は更に、治療に効果的な量の上記化合物及び薬学的に許容しうる拒体を含有する薬学的組成物を提供する。本発明の詳細な説明本発明は、下記構造を有する化合物、又はこれらの薬学的に許容しうる塩に向けられる。但し、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃の各々は、独立に、−Ｈ；直鎖又は分岐したＣ₁− Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル又はパーフルオロアルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニルである。Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲ₇、−ＯＲ₇、−ＯＣＯＲ₇、−ＳＲ₇、−Ｎ（Ｒ₇）₂、−ＣＮ、 −ＣＯ₂Ｒ₇、−ＣＯＮ（Ｒ₇）₂、又は−ＣＯＲ₇；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル又はパーフルオロアルキル；直鎖又は分岐したＣ₂ −Ｃ₇アルケニル又はアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル又はシクロアルケニル；Ｃ₄−Ｃ₇ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール；フェニル、置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルであって、該置換フェニル又はＣ₁ −Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、− Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル、−ＮＲ₁₀、−ＯＲ₁₀、−ＣＯＲ₁₀ 、−ＣＯ₂Ｒ₁₀、又は−ＣＯＮ（Ｒ₁₀）₂で置換されているものである。各Ｒ₇は、独立に、−Ｈ、−ＮＲ（Ｒ₁₀）₂、−ＮＲ₁₀ＣＯＲ₁₀、−（ＣＨ₂）_n ＯＲ₁₀、−ＳＯ_nＲ₁₀、−ＳＯ_nＮ（Ｒ₁₀）₂、−（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ₁₀）₂、又は− （ＣＨ₂）_nＮＲ₁₀ＣＯＲ₁₀；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル；フェニル、置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄ アルキルで置換されたフェニルであって、該置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル、−ＮＲ₁₀、−ＯＲ₁₀、−ＣＯＲ₁₀、−ＣＯ₂Ｒ₁₀、又は−ＣＯＮ（Ｒ₁₀）₂で置換されているものである。各ｎは独立に、１から４の整数である。各Ｒ₈は独立に、−Ｈ；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル又はシクロアルケニル；フェニル、置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルであって、該置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルが、−Ｈ、 −Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル、−ＮＲ₁₀、−ＯＲ₁₀、−ＣＯＲ₁₀、−ＣＯ₂Ｒ₁₀、又は−ＣＯＮ（Ｒ₁₀）₂で置換されているものである。Ｒ₉は独立に、−Ｈ；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル又はシクロアルケニル；Ｃ₄−Ｃ₇ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール；フェニル、置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルであって、該置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖又は分岐したＣ₂ −Ｃ₇アルケニル又はアルキニル、−ＮＲ₁₀、−ＯＲ₁₀、−ＣＯＲ₁₀、−ＣＯ₂Ｒ₁₀ 、又は−ＣＯＮ（Ｒ₁₀）₂で置換されているものである。各Ｒ₁₀は独立に、−Ｈ；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニルである。及び、Ｘは、独立に、ＣＨ₂、Ｏ、ＮＨ又はＳである。Ｒ₉がＨである場合、Ｈは「互変異性化」と呼ばれる現象で、隣接したアミン及びイミダゾール窒素原子との間で交換されることについて特に言及する。この出願中、Ｒ₉がＨである場合のこの構造の図的表現は、交換されうるＨをアミンの窒素原子上に置く。好ましい態様では、この化合物は下記構造を有する。但し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆は先に定義したとおりである。好ましい態様では、本発明には、下記構造を有する化合物が含まれる。例１．４−メチル−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール例２．７−ブロモ−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール例３．７−クロロ−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール例４．７−メチル−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール例５．７−シアノ−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール例６．７−アセチル−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール例１０７−イソプロパニル−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール他の態様では、本発明の化合物は以下の構造を有する。但し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆は先に定義したとおりである。本発明の他の態様には、下記構造を有する化合物が含まれる。例８．７−メチル−５−（２−チアゾリン−２−イルアミノ）インドール。更に他の態様では、この化合物は下記構造を有しうる。但し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、及びＸは先に定義したとおりである。一態様では、該化合物は下記構造を有しうる。但し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、及びＸは先に定義したとおりである。他の態様では、該化合物は以下の構造有しうる。但し、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、及びＸは先に定義したとおりである。他の態様では、該化合物は下記構造を有しうる。但し、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、及びＸは先に定義したとおりである。一態様では、該化合物は下記構造を有しうる。例１３．５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）ベンゾチアゾール他の態様では、該化合物は以下の構造を有しうる。但し、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、及びＸは先に定義したとおりである。他の態様では、該化合物は下記構造を有しうる。但し、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₉、及びＸは先に定義したとおりである。一態様では、該化合物は下記構造を有しうる。例１４．６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）ベンゾチアゾール他の態様では、該化合物は下記構造を有しうる。例１５．６−（２−チアゾリン−２−イルアミノ）ベンゾチアゾール本発明はまた、本明細書で開示した本出願の化合物の（−）及び（＋）エナンチオマーを提供する。本明細書で開示される全ての化合物の薬学的に許容しうる塩及び複合体が本発明に含まれる。塩には、以下の酸及び塩基が含まれるが、これに限定されない。以下の無機塩；塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びホウ酸。有機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、安息香酸、グリコール酸、乳酸及びマンデル酸。以下の無機塩基；アンモニア、ヒドロキシエチルアミン及びヒドラジン。以下の有機塩基；メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ヒドロキシエチルアミン、モルホリン、ピペラジン及びグアニジン。本発明は更に、本明細書で開示した全ての化合物の水和物及び多形体を提供する。本発明はまた、治療に効果的な量の上記化合物及び薬学的に許容しうる担体を含有する薬学的組成物を提供する。本発明において、「治療に効果的な量」とは、該化合物が効果的である疾患に苦しんでいる患者に該化合物を投与した場合に、該疾患の縮小、軽減、又は緩解を起こす、化合物の何れかの量である。一態様では、治療に効果的な量は、一日につき、患者あたり約０．０１mgから一日につき患者あたり５００mg、好ましくは一日につき、患者あたり約０．１mgから一日につき患者あたり５０mg、より好ましくは一日につき、患者あたり約１mgから一日につき患者あたり２０mgの量である。本発明の実施では、「薬学的に許容しうる担体」とは、薬学的組成物を処方する際に有用な、当業者に公知の何れかの生理学的担体である。１つの好ましい態様では、薬学的担体は液体であり得、薬学的組成物は溶液の形態であろう。他の同様に好ましい態様では、薬学的に許容しうる担体は、固体であり、組成物は粉末又は錠剤の形態である。更なる態様では、薬学的担体は、ゲルであり、組成物は座薬又はクリームの形態である。更なる態様では、該化合物は、薬学的に許容しうる経皮パッチの一部として処方されうる。固体担体には、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、フィラー、滑剤、圧縮補助剤、バインダー又は錠剤−崩壊剤としても作用しうる１以上の物質が含まれうる。粉末では、担体は、細かく粉砕された活性成分と混合される細かく粉砕された固体である。錠剤では、活性成分は適切な比率で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形とサイズに固められる。粉末及び錠剤は、好ましくは、９９％までの活性成分を含有する。適切な固体担体には、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、パリビニルピロリドン、低融点ワックス及びイオン交換樹脂が含まれる。液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシール及び加圧組成物を調製するのに使用される。活性成分は、水、有機溶媒、両者の混合物又は薬学的に許容しうるオイル又は脂肪のような薬学的に許容しうる液体担体に溶解又は懸濁される。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、バッファー、防腐剤、甘味料、香味剤、懸濁剤、濃化剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤又は浸透度調節剤のような他の適切な薬学的添加物を含有しうる。経口及び非経口投与に適した液体担体の例には、水（上記の添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を部分的に含有する。）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコールを含む）及びこれらの誘導体、並びにオイル（例えば、分別されたココナッツオイル及びアラキスオイル）が含まれる。非経口投与に対しては、担体は、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルのような油状エステルでもありうる。無菌液体担体は、非経口投与用の無菌液体形態組成物に有用である。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素又は他の薬学的に許容しうる噴射剤である。無菌溶液又は懸濁液である液体の薬学的組成物は、例えば筋肉内、くも膜下、硬膜外、腹腔内又は皮下注射に利用されうる。無菌溶液はまた、静脈内に投与されうる。本発明の化合物は、無菌の水、食塩水、又は他の適切な無菌の注射可能な媒体を用いて、投与するときに溶解又は懸濁される無菌固体組成物として調製されうる。担体には、必要なもの及び不活性結合剤、懸濁剤、潤滑剤、香味剤、甘味料、防腐剤、染料及びコーディング剤が含まれることが意図される。本発明の化合物は、他の溶質又は懸濁剤、例えば等張溶液を作成するのに十分な食塩水又はグルコース、胆汁酸塩、アカシア、ゼラチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０（エチレングリコールと共重合されたソルビトール及びその無水物のオレエートエステル）等を含有する無菌の溶液又は懸濁液の形態で経口で投与されうる。本発明の化合物はまた、液体又は固体組成物の形態で経口で投与されうる。経口投与に適した組成物には、ピル、カプセル、顆粒、錠剤、及び粉末のような固体形態、並びに溶液、シロップ、エリキシール、及び懸濁液のような液体形態が含まれる。非経口投与に有効な形態には、無菌溶液、エマルジョン、及び懸濁液が含まれる。投与される最適な投与量は、当業者により決定されうる。これは、使用の際の個々の化合物、製剤の強さ、投与様式、及び治療の症状の進行で変化するであろう。患者の年齢、体重、性別、食事、及び投与の時間を含めた治療される個々の患者に依存した追加のファクターにより、投与量を調節する必要があるであろう。本発明は更に、麻酔のプレメディケーションの方法であって、患者における麻酔薬の要求を減少させるのに効果的な何れかの上記化合物の所定量を患者に投与することを具備した方法を提供する。本発明は更に、患者を鎮静させる方法であって、患者を鎮静させるのに効果的な所定量の上記何れかの化合物を患者に投与することを具備した方法を提供する。本発明はまた、患者の目の血管を収縮させる方法であって、患者の目の血管収縮を引き起こすのに効果的な所定量の上記何れかの化合物を患者に投与することを具備した方法を提供する。本発明はまた、眼内圧の増加に付随した疾患に苦しんでいる患者を治療する方法であって、患者の眼内圧を低下するのに効果的な所定量の上記何れかの化合物を患者に投与することを具備した方法を提供する。本発明はまた、偏頭痛に苦しんでいる患者を治療する方法であって、患者の偏頭痛を治療するのに効果的な所定量の上記何れかの化合物を患者に投与することを具備した方法を提供する。本発明はまた、高血圧に苦しんでいる患者を治療する方法であって、患者の高血圧を治療するのに効果的な所定量の上記何れかの化合物を患者に投与することを具備した方法を提供する。本発明はまた、アルコールの禁断症状に苦しんでいる患者を治療する方法であって、患者のアルコール禁断症状を治療するのに効果的な所定量の上記何れかの化合物を患者に投与することを具備した方法を提供する。本発明はまた、薬物依存症に苦しんでいる患者を治療する方法であって、患者の薬物依存症を治療するのに効果的な所定量の上記何れかの化合物を患者に投与することを具備した方法を提供する。本発明はまた、慢性関節リュウマチに苦しんでいる患者を治療する方法であって、患者の慢性関節リュウマチを治療するのに効果的な所定量の上記何れかの化合物を患者に投与することを具備した方法を提供する。本発明はまた、老眼に苦しんでいる患者を治療する方法であって、患者の老眼を治療するのに効果的な所定量の上記何れかの化合物を患者に投与することを具備した方法を提供する。本発明はまた、虚血の痛みに苦しんでいる患者を治療する方法であって、患者の虚血の痛みを治療するのに効果的な所定量の上記何れかの化合物を患者に投与することを具備した方法を提供する。本発明はまた、痙攣に苦しんでいる患者を治療する方法であって、患者の痙攣を治療するのに効果的な所定量の上記何れかの化合物を患者に投与することを具備した方法を提供する。本発明はまた、下痢に苦しんでいる患者を治療する方法であって、患者の下痢を治療するのに効果的な所定量の上記何れかの化合物を患者に投与することを具備した方法を提供する。本発明はまた、鼻の鬱血に苦しんでいる患者を治療する方法であって、患者の鼻の鬱血を治療するのに効果的な所定量の上記何れかの化合物を患者に投与することを具備した方法を提供する。本発明はまた、尿失禁に苦しんでいる患者を治療する方法であって、患者の尿失禁を治療するのに効果的な所定量の上記何れかの化合物を患者に投与することを具備した方法を提供する。本発明はまた、α₂アドレナリン作用性受容体の作用によって治療することが可能な疾患を治療する方法であって、該疾患の治療に効果的な所定量の上記何れかの化合物を患者に投与することを具備した方法を提供する。本発明はまた、痛みに苦しんでいる患者を治療する方法であって、患者の痛みを治療するのに効果的な所定量の上記何れかの化合物を患者に投与することを具備した方法を提供する。当業者は、適切な生物学的アッセイが、上記障害を治療するための特許請求した化合物の治療の可能性を決定するのに使用されることを容易に認識するであろう。本発明は、以下の実験の詳細によりよりよく理解されるであろう。しかし、当業者は、開示された特定の方法及び結果が、これに続く特許請求の範囲でより完全に記述される本発明の単なる例示であることを容易に認識するであろう。実験の詳細特許請求した化合物は、スキーム１〜６に示される合成経路を用いて製造される。特定の化合物に対する詳細な合成手順は、以下の例で説明する通りである。全てのＮＭＲは、300MHz GE QEPLUS NMR 機を用いて得た。クローニングされたヒトアルファアドレナリン作用性受容体での特許請求した化合物の薬理学的プロフィールは、注目の受容体を選択的に発現する培養された細胞系を用いて、in vitroでの結合及び機能性アッセイで決定した。平衡競争結合アッセイを、Ｙ−１細胞で発現されるα_2b受容体以外のクローニングされたヒトアルファアドレナリン受容体で安定にトランスフェクションされた、培養されたＬＭ（ｔｋ-）細胞からの膜調製物を用い、α₁受容体に対しては［³Ｈ］プラゾシンを、α₂受容体に対しては［³Ｈ］ラウウォルサイン（rauwolsclne）を使用して行った。特許請求した化合物の更に詳細な薬理学的評価は、例２１で説明する。例１４−メチル−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール４−メチル−５−ニトロインドール５−ニトロインドール（アルドリッチより、０．８２ｇ、５．１mmol）の２０ ml乾燥ＴＨＦ溶液へ、５．０mL（１５mmol）の臭化メチルマグネシウムを０．５時間かけて加え、得られた反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応を、テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（１．２ｇ、４．９mmol）のＴＨＦ溶液を加えて停止した。反応混合物を減圧下に濃縮し、黒ずんた固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）にかけ、０．７２ｇ（４．１mmol、８０％）の所望の生成物を得た。４−メチル−５−アミノインドール４−メチル５−ニトロインドール（０．７２ｇ、４．１mmol）の５０mLメタノール溶液を、５０mgの１０％Ｐｄ／Ｃと１２時間Ｈ₂下で攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ＮＭＲ分析で所望の生成物であると特徴づけられた油状物（０．６１ｇ、＞９５％）を得、これを更に精製することなく次の反応にかけた。２−イミダゾリン−２−スルホン酸（ＩＳＡ）文献に開示された手順（Gluchowsky,C.米国特許５，１３０，４４１、１９９２年）に従って、ＩＳＡを調製した。２−イミダゾリンチオン（６．６ｇ、６５ mmol）、二水素化モリブデン酸（IV）ナトリウム（０．５ｇ、２．１mmol）及びＮａＣｌ（１．５ｇ）の１５０mL蒸留水の溶液へ、３０％Ｈ₂Ｏ₂（５０mL、４５０mmol）を−１０℃において１時間で加えた。反応混合物を−２０℃で１２時間保存し、次いで反応温度をゆっくり２５℃まで暖めた。得られた白色の結晶を濾過し、減圧下に乾燥して２．８ｇ（２１mmol、３２％）の酸を得た。この化合物を以下に記載する多くの例で使用した。４−メチル−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール１０mLのイソブチルアルコール中のアミン（０．１６ｇ、４．１mmol）及びＩＳＡ（１．０ｇ、７．６mmol）を１２時間還流下で攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、油状残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ₃を飽和させた２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、０．５２ｇ（２．４mmol、５９％）の所望の生成物を得た。得られた生成物をフマル酸塩に変換し、イソプロパノールから再結晶して０．３７ｇ（２７％）の生成物を淡い茶色の固体として得た。mp 215-218℃;¹H NMR(CD₃OD)δ7.28(d，J=1.8Hz，1H)，7.25(d，J=3.3Hz，1 H)，6.92(d，J=3.3Hz，1H)，6.52(d，J=1.8Hz，1H)，3.68(s，4H)，2.42(s，3H) ;元素分析C₁₂H₁₄N₄.1.0C₄H₄O₄に対する値，計算値C，58.18;H，5.49，N，16.96. 測定値:C，58.87;H，5.44;N，16.77. 例２７−ブロモ−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール７−ブロモ−５−ニトロインドリン５−ニトロインドリン（アルドリッチより、２．０ｇ、１２．２mmol）の１５ mLＡｃＯＨ溶液に、Ｂｒ₂（１．０mL、１９．４mmol）を一部ずつ加え、得られた溶液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、黄色の固体（３．９ｇ、＞９５％）の所望の生成物をＨＢｒ塩として得た。これを更に精製することなく、次の反応にかけた。７−ブロモ−５−ニトロインドール７−ブロモ−５−ニトロインドリン（３．０ｇ、１２．３mmol）の２００mLアセトン溶液へ、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを、溶液の色が暗緑色になるまで加えた。反応混合物を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃、単独）にかけ、２．７ｇ（１１．２mmol、９１％）のインドールを得た。７−ブロモ−５−アミノインドール７−ブロモ−５−ニトロインドール（０．６８ｇ、２．８mmol）、ヒドラジン（１．０mL、３１mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５０mg）の５０mLイソプロパノール溶液を還流下で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して油状残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃、単独）にかけ、０．４１ｇ（２．０mmol、７０％）の所望の生成物を得た。７−ブロモ−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドールアミン（０．４１ｇ、２．０mmol）及びＩＳＡ（０．６５ｇ、４．９mmol）を還流下で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ₃を飽和させた２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、０．２６ｇ（０．９１mmol、４６％）の所望の生成物を得た。得られた生成物をフマル酸塩に変換し、イソプロパノールから再結晶して、０．２１ｇ（２１％）の生成物を白色固体として得た。mp 272-273℃;¹H NMR(CD₃OD)δ7.45(d，J= 1.8Hz，1H)，7.36(d，J=3.3Hz，1H)，7.20(d，J=1.8Hz，1H)，6.56(d，J=3.2Hz ，1H)，3.68(s，4H);元素分析C₁₁H₁₁BrN₄.2.0C₄H₄O₄に対する値，計算値C，44.6 3;H，3.75;N，10.96．測定値:C，45.25;H，3.73;N，11.53. 例３７−クロロ−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール７−クロロ−５−ニトロインドリン５−ニトロインドール（０．５ｇ、３．１mmol）の１５mLＡｃＯＨ溶液へ、Ｃｌ₂のＡｃＯＨ溶液を、出発物質の３０％が消費されるまで滴下した。反応混合物を減圧下に濃縮し、油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃、単独）にかけ０．２３ｇ（１．２mmol）の所望の生成物を得た。７−クロロ−５−ニトロインドール７−クロロ−５−ニトロインドリン（０．２３ｇ、１．２mmol）の２０mLアセトン溶液に、溶液の色が暗緑色になるまで２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ −１，４−ベンゾキノンを加えた。反応混合物を減圧下に濃縮し、黒ずんだ残渣を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃、単独）にかけ、０．１８ｇ（０．９４mmol、７９％）のインドールを得た。７−クロロ−５−アミノインドール７−クロロ−５−ニトロインドール（０．１８ｇ、０．９４mmol）、ヒドラジン（０．２５mL、７．７mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１０mg）の１０mLメタノール溶液を２時間還流下で攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮してＮＭＲ分析で所望の生成物として特徴づけられる油状物（０．１６ｇ、＞９５％）を得た。これを、更に精製することなく、次の反応にかけた。７−クロロ−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドールアミン（０．１６ｇ、０．９５mmol）及びＩＳＡ（０．３０ｇ、２．２mmol）を１２時間還流下で攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ₃を飽和させた２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、０．１６ｇ（０．５６mmol、５９％）の所望の生成物を得た。得られた生成物をフマル酸塩に変換し、イソプロパノールから再結晶し、０．１７ｇ（８６％）の生成物を白色の固体として得た。mp261-262℃;¹H NMR(CD₃OD)δ7 .41(d，J=1.8Hz，1H)，7.36(d，J=3.3Hz，1H)，7.05(d，J=1.8Hz，1H)，6.35(d ，J=3.2Hz，1H)，3.68(s，4H);元素分析C₁₁H₁₁ClN₄.1.0C₄H₄O₄に対する値，計算値C，51.36;H， 4.31;N，15.97．測定値:C，51.68;H，4.41;N，15.52. 例４７−メチル−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール７−メチル−５−ニトロインドール７−ブロモ−５−ニトロインドリン（０．６５ｇ、２．７mmol）の１０mLＤＭＦ溶液へ、テトラメチルスズ（１．０mL、７．３mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（０．１０ｇ）を一部ずつ加え、得られた混合物を密封管中、１４０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、黒ずんだ油状残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃ 、単独）にかけ、０．３５ｇ（２．０mmol、７４％）の所望の生成物を得た。７−メチル−５−アミノインドール７−メチル−５−ニトロインドール（０．３５ｇ、２．０mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５０mg）の２０mLＭｅＯＨ溶液をＨ₂下で攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮してＮＭＲで特徴づけられる油状物（０．１６ｇ、１．１mmol 、４１％）を得た。これを更に精製することなく、次の反応にかけた。７−メチル−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール１０mLのイソブタノール中のアミン（０．１６ｇ、１．１mmol）及びＩＳＡ（０．３０ｇ、２．２mmol）を１２時間還流下で攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、油状残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ₃を飽和した２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、０．１６ｇ（０．７５mmol、６８％）の所望の生成物を得た。得られた生成物をフマル酸塩に変換し、イソプロパノールから再結晶して０.２１ｇ(９３％)の生成物を白色固体として得た。mp 224-22 6℃;¹H NMR(CD₃OD)δ7.27(d，J=1.8Hz，1H)，7.26(d，J=3.3Hz，1H)，6.76(d，J =1.8Hz，1H)，6.44(d，J=3.3Hz，1H)，3.67(s，4H)，2.47(s，3H);元素分析C₁₂H₁₄ N₄.1.OC₄H₄O₄に対する値，計算値C,58.17;H,5.49;N,16.96．測定値:C,58.11;H ,5.40;N,16.40. 例５７−シアノ−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール７−シアノ−５−ニトロインドール７−ブロモ−５−ニトロインドール（２．５ｇ、１０．４mmol）、ＣｕＣＮ（３．０ｇ、３．３３mmol）及びＫＣＮ（３．０ｇ、４６．１mmol）の２０mLＤＭＦ溶液を１２０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を５００mLのＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で数回洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮して茶色の油状残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃、単独）にかけ、１．５ｇ（８．２mmol、７７％）の所望の生成物を得た。７−シアノ−５−アミノインドール７−シアノ−５−ニトロインドール（１．５ｇ、８．２mmol）、ヒドラジン（１．０mL、３１．２mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２０mg）の３０mLＭｅＯＨ溶液を還流下で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して１．３ｇ（＞９５％）のアミンを得た。７−シアノ−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール１０mLのイソブタノール中のアミン（０．１１ｇ、０．７０mmol）及びＩＳＡ（０．２０ｇ、１．４mmol）を１２時間還流下で攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、油状残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ₃を飽和させた２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、０．１３ｇ（０．５７mmol、８２％）の所望の生成物を得た。得られた生成物をフマル酸塩に変換し、ＭｅＯＨから再結晶して０．０２ｇの生成物を白色固体として得た。mp 290-295℃;¹H NMR( DMSO-D6)δ7.64(d，J=1.8Hz，1H)，7.47(d，J=3.2Hz，1H)，7.37(d，J=1.8Hz，1 H)，6.55(d，J=3.2Hz，1H)，3.51(s，4H). 例６７−アセチル−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール７−アセチル−５−ニトロインドール７−シアノ−５−ニトロインドール（０．７ｇ、４．４mmol）の２０mLＴＨＦ溶液に、５mLのＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ）を加え、得られた反応混合物を２５℃ で１２時間攪拌した。１０mLの１．０ＮＨＣｌ水溶液を加え、反応を停止した。反応混合物を３ＮＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、水溶液をＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮して油状残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ．ヘキサン）にかけ、０．２０ｇ（１．２mmol、２６％）の所望の化合物を得た。７−アセチル−５−アミノインドール７−アセチル−５−ニトロインドール（０．２ｇ、１．２mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３０mg）の２０mLＭｅＯＨ溶液を１時間還流下で攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮してＮＭＲにより特徴づけられる油状物（０．１７ｇ、＞９５）を得た。これを更に精製することなく次の反応にかけた。７−アセチル−５−（２−イミダゾリン−３−イルアミノ）インドールアミン（０．１７ｇ、１．２mmol）及びＩＳＡ（０．３０ｇ、２．２mmol）を１２時間還流下で攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ₃を飽和させた２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、０．０８ｇ（０．３３mmol、２８％）の所望の生成物を得た。得られた生成物をフマル酸塩に変換し、ＭｅＯＨから再結晶して０．０３ｇの生成物を白色の固体として得た。mp 238-240℃;¹H NMR(CD₃OD)δ7.77(d，J=2.1Hz，1H) ，7.72(d，J=2.1Hz，1H)，7.41(d，J=3.3Hz，1H)，6.56(d，J=3.2Hz，1H)，3.70 (s，4H). 例７７−アミド−５−（２−イミダゾリン−２−イル）インドール７−アミド−５−ニトロインドール７−シアノ−５−ニトロインドール（０．３０ｇ、１．９mmol）の５mLＭｅＯＨ溶液に、５．０mLのＮＨ₄ＯＨ及び２mLのＨ₂Ｏ₂を加え、得られた反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応物を減圧下に濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。次に、残った水層を数回ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮して、ＮＭＲ分析で所望の生成物と同定された油状物（０．２７ｇ、＞９５％）を得、これを更に精製することなく次の反応にかけた。７−アミド−５−アミノインドール７−アセチル−５−ニトロインドール（０．２８ｇ、１．９mmol）、ヒドラジン、（１．０mL）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３０mg）の２０mLＭｅＯＨ溶液を１時間還流下で攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、ＮＭＲ分析でアミンとして特徴づけられる油状物（０．２３ｇ、＞９５％）を得、これを更に精製することなく次の反応にかけた。７−アミド−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドールアミン（０．２３ｇ、１．９mmol）及びＩＳＡ（０．５０ｇ、３．７mmol）を還流下で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ₃を飽和させた２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、０．２１ｇ（０．８６mmol、４５％）の所望の生成物を得た。得られた生成物をフマル酸塩に変換し、ＭｅＯＨから再結晶して、０．２２ｇの所望の生成物を白色固体として得た。mp 238-241℃;¹H NMR(CD₃OD)δ7.55(d，J=1.8H z，1H)，7.52(d，J=1.8Hz，1H)，7.40(d，J=3.3Hz，1H)，6.52(d，J=3.2Hz，1H) ，3.72(s，4H);元素分析C₁₂H₁₃N₅O.1.0C₄H₄O₄に対する値，計算値C，53.48;H，4 .77;N，19.49．測定値:C，52.80;H，4.86;N，19.50. 例８７−メチル−５−（２−チアゾリン−２−イルアミノ）インドール７−メチル−５−アミノインドール（０．７０ｇ、４．８mmol）の３０mLクロロホルム及び２０mLのＮａＨＣＯ₃飽和水溶液の溶液に、チオホスゲン（０．８m L、１１mmol）を加え、得られた反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。有機層を分離し、減圧下に濃縮して、ＮＭＲ分析でイソチオシアネートと同定された油状物（０．７５ｇ、＞９５％）を得た。このイソチオシアネートをクロロエチルアミン．ＨＣｌ（１．０ｇ、８．８mmol）及びＮａＨＣＯ₃（２．５ｇ、２４mmo l）を含む１０mLのＭｅＯＨに溶解し、得られた混合物を還流下で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ₃を飽和させた５％ＭｅＯＨ−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、０．３１ｇ（１．４mmol、全行程で２８％）の所望の生成物を得た。得られた生成物をフマル酸塩に変換し、ＥｔＯＨから再結晶して０．２８ｇの生成物を白色固体として得た。mp 200-202℃;¹H NMR-(CD₃OD)δ7.39(d，J=1.8Hz ，1H)，7.37(d，J=3.2Hz，1H)，6.83(d，J=1.8Hz，1H)，6.52(d，J=3.2Hz，1H) ，4.00(t，2H)，3.36(t，2H); 元素分析C₁₂H₁₃N₃S.1.0C₄H₄O₄に対する値，計算値C，55.32;H，4.93;N，12.10. 測定値:C，55.60;H，4.89;N，12.34. 例９７−イソプロペニル−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール７−イソプロペニル−５−アミノインドール臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３．８ｇ、１０mmol）の４０mLＴＨＦ溶液に、１５mLのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５mmol）の溶液を加え、得られた反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。５−アミノ−７−アセチルインドール（０．５５ｇ、３．１mmol）の１０mLＴＨＦ溶液を０．５時間かけてゆっくりこの溶液へ加えた。反応混合物を２５℃までゆっくり暖め、この温度で１２時間攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で分離し、０．４５ｇ（２．６mmol、８２％）の所望の生成物を得た。７−イソプロペニル−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドールアミン０．４５ｇ（２．６mmol）及びＩＳＡ（０．７０ｇ、５．２mmol）の混合物を１０mLイソブタノールに溶解し、得られた反応混合物を還流下で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ₃を飽和した３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にかけ、０．３９ｇ（１．６mmol、６３％）の所望の生成物を得た。得られた生成物をマレイン酸塩に変換し、ＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ₃から再結晶して暗茶色の固体として０．１７ｇの生成物を得た。mp 154-156℃;H NMR(CD₃OD)δ7.36(d，J=1.8Hz，1H);7.28(d， J=3.2Hz，1H)，6.89(d，J=1.8Hz，1H)，6.48(d，J=3.2Hz，1H),5.36(s，1H),5.3 2(s，1H),3.67(s，4H),2.18(s，3H);元素分析C₁₄H₁₆N.1.0C₄H₄O₄に対する値，計算値C，60.67;H，5.66;N，15.72．測定値:C，59.63;H，5.63;N，15.55. 例１０７−イソプロパニル−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール７−イソプロペニル−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール（０．２５ｇ、１．０mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１００mg）の１０mLＭｅＯＨ溶液をＨ₂ （１８psi）下で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、ＮＭＲ分析で高度に純粋であり所望の生成物に対応する油状物を得た。得られた生成物をコハク酸塩に変換し、イソプロパノール−ＣＨＣｌ₃から再結晶して淡茶色の固体として０．１３ｇの生成物を得た。mp 254-255℃:H NMR(CD₃OD)δ7.2 8(d，J=1.8Hz，1H)，7.27(d，J=3.2Hz，1H)，6.82(d，J=1.8Hz，1H)，6.43(d，J =3.2Hz，1H)，3.67(s，4H)，3.30(hep，1H)，2.18(s，3H);元素分析C₁₄H₁₈N₄.1. 0C₄H₆O₄に対する値，計算値C，60.32;H，6.19;N，15.63．測定値:C，60.17;H，6 .25;N，15.59. 例１１７−（２−Ｅ−２’−ブテニル）−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール７−（２−Ｅ−２’−ブテニル）−５−アミノインドール臭化エチルトリフェニルホスホニウム（２．６ｇ、７．０mmol）の３０mLＴＨＦ溶液に、１０mLのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１０mmol ）を加え、得られた反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。５−アミノ−７− アセチルインドール（０．３１ｇ、１．８mmol）の１０mLＴＨＦ溶液を、０．５時間かけてゆっくりこの溶液へ加えた。反応混合物を２５℃までゆっくり暖め、この温度で１２時間攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で分離し、０．２９ｇ（１．６mmol、８９％）の所望の生成物を得た。７−（２−Ｅ−２’−ブテニル）−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドールアミン（０．２９ｇ、１．６mmol）及びＩＳＡ（０．５ｇ、３．７mmol）の混合物を１０mＬのイソブタノールに溶解し、得られた混合物を還流下で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ₃を飽和させた３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にかけ、０．４１ｇ（１．６mmol、＞９５％）の所望の生成物を得た。得られた生成物をマレイン酸塩に変換し、ＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ₃から再結晶して、０．２１ｇの生成物を淡い茶色の固体として得た。mp 154-156℃;H NMR(CD₃OD)δ7.30(d，J=1.8Hz，1H) ，7.25(d，J=3.2Hz， 1H)，6.78(d，J=1.8Hz，1H)，6.45(d，J=3.2Hz，1H)，5.81(t，J=6.6Hz，1H)，3 .67(s，4H)，2.04(s，3H)，1.81(d，J=6.6Hz，3H);元素分析C₁₅H₁₈N₄.1.0C₄H₄O₄ に対する値，計算値C，61.61;H，5.99;N，15.13．測定値:C，60.99;H，6.09;N， 14.91. 例１２７−イソブタニル−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール７−（２−Ｅ−２’−ブテニル）−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）インドール（０．１７ｇ、０．６６mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２０mg）の１０mLＭｅＯＨ溶液をＨ₂（１８psi）下で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、ＮＭＲ分析で高度に純粋であり、所望の生成物に対応した油状物を得た。得られた生成物をコハク酸塩に変換し、イソプロパノール−ＣＨＣｌ₃から再結晶して０．０４５ｇの所望の生成物を淡茶色の固体として得た。例１３５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）ベンゾチアゾール５−ニトロベンゾチアゾール２−クロロ−５−ニトロアニリン（５．０ｇ、２９mmol）の蟻酸−無水酢酸の１：１混合物の３０mL溶液を還流下で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して油状物を得、これをＮａ₂Ｓ．９Ｈ₂Ｏ（１０ｇ、４２mmol）を含有する２０mLのＤＭＦに溶解し、還流下で２時間攪拌した。反応混合物を２００mLのＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で数回洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製し、１．２ｇ（６．７mmol、全行程で２３％）の所望の生成物を得た。５−アミノベンゾチアゾールＳｎＣｌ₂（７．０ｇ、８．８mmol）及び１４mLの濃ＨＣｌの溶液に、５−ニトロベンゾチアゾール（０．６５ｇ、３．６mmol）を一部ずつ加え、得られた反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物（０．４７ｇ、３．２mmol、８９％）を得た。これは、アミン（＞９５％純度）として同定され、これを更に精製することなく次に反応にかけた。５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）ベンゾチアゾールアミン（０．６０ｇ、４．０mmol）及びＩＳＡ（１．０ｇ、７．６mmol）の１０mLイソブタノール溶液を還流下で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、油状残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ₃を飽和させた２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、０．７１ｇ（３．２mmol、８０％）の所望の化合物を得た。得られた生成物をフマル酸塩に変換し、ＥｔＯＨから再結晶して、０．６８ｇの生成物を白色固体として得た。mp 201-203℃;¹H NMR(CD₃O D)δ9.31(s，1H)，8.13(d，J=5.8Hz，1H)，7.96(d，J=2.0Hz，1H)，7.38(dd，J= 2.0，5.8Hz，1H)，3.76(s，4H);元素分析C₁₀H₁₀N₄S.1.0C₄H₄O₄に対する値，計算値C，50.29;H，4.22;N，16.76．測定値:C，51.14;H，4.13;N，16.58. 例１４６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）ベンゾチアゾール６−ニトロベンゾチアゾールＨＮＯ₃−Ｈ₂ＳＯ₄の１：１混合物の溶液３０mLへ、ベンゾチアゾール（７．０mL、５３mmol）を−２５℃で１時間かけてゆっくり加え、得られた溶液を１２時間攪拌した。反応温度を２５℃まで暖めた。反応混合物を氷水にあけ、黄色の沈殿を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃、単独）にかけ、７．３ｇ（４１mmol、７９％）の所望の生成物を得た。６−アミノベンゾチアゾールＳｎＣｌ₂（１．５ｇ、１．９mmol）及び５mLの濃ＨＣｌの溶液に６−ニトロベンゾチアゾール（０．６０ｇ、３．４mol）を一部ずつ加え、得られた反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮して油状物（０．４７ｇ、３．２mmol、９６％）を得た。これはアミン（＞９５％）であると同定され、これを更に精製することなく次に反応にかけた。６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）ベンゾチアゾールアミン（０．３２ｇ、２．１mmol）及びＩＳＡ（０．５５ｇ、４．１mmol）の１０mLイソブタノール溶液を還流下で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、油状残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ₃を飽和させた２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、０．３１ｇ（１．４mmol、６４％）の所望の生成物を得た。得られた生成物をフマル酸塩に変換し、ＭｅＯＨから再結晶して０．２６ｇの生成物を白色固体として得た。mp 215-216℃;¹H NMR(CD₃OD) δ9.26(s，1H)，8.09(d，J=5.8Hz，1H)，8.01(d，J=2.0Hz，1H)，7.42(dd，J=2. 0，5.8Hz，1H)，3.75(s，4H);元素分析C₁₀H₁₀N₄S.1.0C₄H₄O₄に対する値，計算値 C，50.29;H，4.22;N，16.76．測定値:C，50.35;H，4.31;N，16.68. 例１５６−（２−チアゾリン−２−イルアミノ）ベンゾチアゾール６−アミノベンゾチアゾール（０．１５ｇ）１．０mmol）の、１０mLＣＨＣｌ₃ と１０mLの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液の溶液に、チオホスゲン（０．２０mL、２．６mmol）を一部ずつ加えた。反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。有機層を水層から分離した。次に水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得た。これをトリエチルアミン（１ mL）及びクロロエチルアミン．ＨＣｌ（０．５ｇ）を含む１０mLのＴＨＦに溶解した。得られた溶液を還流下で１２時間攪拌した。これを減圧下に濃縮して油状残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ₃を飽和させた５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、０．１６ｇ（０．６８mmol、６８％）の所望の生成物を得た。得られた生成物をフマル酸塩に変換し、ＭｅＯＨから再結晶して０．１８ｇの生成物を白色の結晶として得た。mp 181-183℃;¹H NMR(CD₃OD)δ9.11(s ，1H)，8.02(d，J=2.0Hz，1H)，7.96(d，J=5.8Hz，1H)，7.32(dd，J=2.0，5.8Hz ，1H)，3.90(t，J=4.8Hz，2H)，3.39(t，J=4.8Hz，2H);元素分析C₁₀H₉N₃S₂.1.0C₄ H₄O₄に対する値，計算値C，47.85;H，3.73;N，11.96．測定値:C，48.86;H，3.8 6;N，12.15. 例１６７−メチル−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）ベンゾチアゾール７−メチル−６−ニトロベンゾチアゾール６−ニトロベンゾチアゾール（１．４ｇ、７．７mmol）の５０mLＴＨＦ溶液に、５．１mLのＭｅＭｇＢｒ（１５．３mmol）を０℃で０．５時間かけて滴下した。次に、反応混合物を更に２時間攪拌した。これを、２，３−ジクロロ−５，６ −ジシアノベンゾキノンのＴＨＦ溶液を溶液の色が暗緑色になるまで加えてクエンチングした。反応混合物を減圧下に濃縮し、黒ずんだ固体を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃、単独）にかけ、０．６８ｇ（３．５mmol、４６％）の所望の生成物を得た。７−メチル−６−アミノベンゾチアゾールＳｎＣｌ₂（３．０ｇ、３．８mmol）及び１０mLの濃ＨＣｌの溶液へ、７−メチル−６−ニトロベンゾチアゾール（０．６８ｇ、３．５mmol）を一部ずつ加え、得られた反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ及びＣＨＣｌ₃で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮し、油状物（０．６５ｇ、＞９５％）を得た。これは所望のアミンと同定され、これを更に精製することなく次の反応にかけた。７−メチル−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）ベンゾチアゾールアミン（０．３２ｇ、２．１mmol）及びＩＳＡ（０．８０ｇ、５．４mmol）の１０mLイソブタノール溶液を還流下で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、油状残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ₃を飽和させた３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、０．３１ｇ（１．３mmol、６４％）の所望の生成物を得た。得られた生成物をフマル酸塩に変換し、ＥｔＯＨから再結晶して０．３１ｇの生成物を白色固体として得た。mp 213-215℃;¹H NMR(CD₃O D)δ9.31(s，1H)，7.96(d，J=5.8Hz，1H)，7.43(d，J=5.8Hz，1H)，3.75(s，4H) ;元素分析 C₁₁H₁₂N₄S.1.0C₄H₄O₄に対する値，計算値C 51.75;H，4.63;N，16.08．測定値:C ，51.52;H，4.75;N，15.90. 例１７７−ブロモ−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）ベンゾチアゾール７−ブロモ−６−アミノベンゾチアゾール６−アミノベンゾチアゾール（１６ｇ、１０７mmol）の１００mL酢酸溶液にＢｒ₂ （２．０mL、４３mmol）を滴下し、得られた反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、黄色の固体を得た。これをＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）にかけ、７．８ｇ（３４mmol、８０％）の所望の生成物を得た。５−ニトロ−６−アミノ−７−ブロモベンゾチアゾールＨＮＯ₃及びＨ₂ＳＯ₄の１：１混合物５mL中のアミン（１．９ｇ、８．２mmol ）を−３０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を５０mLのＨ₂Ｏに溶解し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機抽出物をＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥し、減圧下に濃縮して油状物（２．３ｇ、＞９５％）を得た。これは、ＮＭＲ分析で所望の生成物対応し、これを更に精製することなく次の反応にかけた。５−ニトロ−７−ブロモベンゾチアゾール５−ニトロ−６−アミノ−７−ブロモベンゾチアゾール（１．０ｇ、３．７mm ol）の４mL硫酸溶液に、ニトロソ硫酸（１．２ｇ、９．５mmol）を一部ずつ加えた。得られた反応混合物を、２５℃で１２時間攪拌した。次に反応混合物を０℃ に冷却し、１mLのＨ₃ＰＯ₂をこの溶液に加えた。これを更に２５℃で１２時間、５０℃で２時間攪拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃにあけ、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮して油状残渣（０．８５ｇ、３．２mmol、８９％）を得た。これは所望の生成物（＞９５％純度）であると特徴づけられ、これを更に精製することなく次の反応にがけた。５−アミノ−７−ブロモベンゾチアゾールＳｎＣｌ₂．Ｈ₂Ｏ（０．５ｇ、２．２mmol）の５mLＨＣｌ溶液に、５−ニトロ −７−ブロモベンゾチアゾール（８２mg、０．３２mmol）を一部ずつ加え、得られた反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮して７０mg（３１mmol、９６％）の所望の生成物を得た。７−ブロモ−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）ベンゾチアゾールアミン（０．１３ｇ、０．５７mmol）及びＩＳＡ（０．４５ｇ、３．３mmol）の１０mLイソブタノールの溶液を還流下で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ₃を飽和させた３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）にかけ、７０mg（２．４mmol、４３％）の所望の生成物を得た。得られた生成物をフマル酸塩に変換し、ＭｅＯＨから再結晶して４３mgの生成物を白色の固体として得た。mp 209-211℃;¹H NMR(CD₃OD)δ9.35(s， 1H)，7.85(d，J=1.8Hz，1H)，7.45(d，J=1.8Hz，1H)，3.71(s，4H);元素分析 C₁₀H₉N₄BrS.1.0C₄H₄O₄に対する値，計算値C，40.69;H，3.17;N，13.56.測定値:C ，40.56;H，3.11;N，13.86. 例１８７−クロロ−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）ベンゾチアゾール７−クロロ−６−アミノベンゾチアゾール６−アミノベンゾチアゾール（２．０ｇ、１３．４mmol）の１００mLのＡｃＯＨ溶液に、Ｃｌ₂を飽和させたＡｃＯＨ溶液を加え、得られた反応混合物を２５ ℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、黄色の固体を得た。これをＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）にかけ、７．８ｇ（３４mmol、８０％）の所望の生成物を得た。５−ニトロ−６−アミノ−７−クロロベンゾチアゾールアミン（１．１ｇ、６．０mmol）の、ＨＮＯ₃及びＨ₂ＳＯ₄の１：１混合物５m L溶液を−３０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を５０mLのＨ₂Ｏに溶解し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機抽出物をＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥し、減圧下に濃縮して油状物（０．２１ｇ、０．９１mmol、１６％）を得た。これは、ＮＭＲ分析で予想した生成物に相当し、これを更に精製することなく次の反応にかけた。５−ニトロ−７−クロロベンゾチアゾール５−ニトロ−６−アミノ−７−クロロベンゾチアゾール（０．２１ｇ、０．９１mmol）の４mL硫酸溶液に、ニトロソ硫酸（０．２０ｇ、１．６mmol）を一部ずつ加えた。得られた反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。次に、これを０℃ に冷却し、０．３mLのＨ₃ＰＯ₂をこの混合物に加えた。反応混合物を２５℃で１２時間、５０℃で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃにあけ、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、単独）で精製し、所望の生成物（０．１２ｇ、０．５６mmol、６２％）を得た。５−アミノ−７−クロロベンゾチアゾールＳｎＣｌ₂．Ｈ₂Ｏ（０．５ｇ、２．２mmol）の５mLＨＣｌ溶液へ、５−ニトロ −７−クロロベンゾチアゾール（０．１２mg、０．５６mmol）を一部ずつ加え、得られた反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮して１１０mg（０．５４mmol、＞９５％）の所望の生成物を得た。７−クロロ−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）ベンゾチアゾールアミン（０．１０ｇ、０．５４mmol）及びＩＳＡ（０．４５ｇ、３．３mmol）の１０mLイソブタノール溶液を還流下で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ₃を飽和させた３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にかけ、７０mg（０．２７mmol、５２％）の所望の生成物を得た。得られた生成物をフマル酸塩に変換し、イソプロパノールから再結晶して２１mgの生成物を白色固体として得た。mp 203-205℃;¹H NMR(CD₃O D)δ9.35(s，1H)，7.85(d，J=1.8Hz，1H)，7.45(d，J=1.8Hz，1H)3.71(s，4H）元素分析 C₁₀H₉N₄ClS.1.0C₄H₄O₄に対する値，計算値C，45.60;H，3.55;N，15.19．測定値: C，44.76;H，3.67;N，14.91. 例１９７−メチル−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）ベンゾチアゾール７−メチル−５−ニトロベンゾチアゾール密封管中の７−ブロモ−５−ニトロベンゾチアゾール（０．１５ｇ、０．５８ mmol）、テトラメチルスズ（０．２０mL、０．１．５mmol）及び触媒量のＣｌ₂ Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂の溶液を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で数回洗浄した。有機溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、単独）にかけ、６５mg（０．３２mmol、６７％）の所望の生成物を得た。７−メチル−５−アミノベンゾチアゾールＳｎＣｌ₂（１．５ｇ、１．９mmol）の５．０mLＨＣｌ溶液に、７−メチル− ５−ニトロベンゾチアゾール（６５mg、０．３２mmol）を一部ずつ加え、得られた反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ及びＣＨＣｌ₃で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮して油状物（０．３９ｇ、＞９５％）を得た。これは所望のアミンとして同定され、これを更に精製することなく次の反応にかけた。７−メチル−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）ベンゾチアゾールアミン（０．１２ｇ、０．７３mmol）及びＩＳＡ（０．３５ｇ、２．６mmol）の５mLイソブタノール溶液を還流下で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、油状残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ₃を飽和させた３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、０．１６ｇ（０．６９mmol、９５％）の所望の生成物を得た。得られた生成物をフマル酸塩に変換し、イソプロパノールから再結晶して１５mgの生成物を白色固体として得た。mp 179-181℃;¹H NM R(CD₃OD)δ9.35(s，1H)，7.90(d，J=1.8Hz，1H),7.23(d，J=1.8Hz，1H),3.77(s ，4H),2.59(s，3H);元素分析C₁₁H₁₂N₄S.1.0C₄H₄O₄に対する値，計算値C，51.72; H，4.63;N，16.08．測定値:C，51.46;H，4.58;N，15.98. 例２０７−メチル−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）ベンゾチアゾール７−エチル−５−ニトロベンゾチアゾール密封管中の７−ブロモ−５−ニトロベンゾチアゾール(０.１５ｇ、０．５８mm ol)、テトラエチルスズ（０．１８mL、０．８７mmol）及び触媒量のＣｌ₂Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂の溶液を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で数回洗浄した。有機溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、単独）にかけ、９１mg（０．４４mmol、７５％）の所望の生成物を得た。７−エチル−５−アミノベンゾチアゾールＳｎＣｌ₂（１．５ｇ、１．９mmol）及び５．０mLのＨＣｌの溶液に、７−エチル−５−ニトロベンゾチアゾール（０．１２ｇ、０．５７mmol）を一部ずつ加え、得られた反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ及びＣＨＣｌ₃で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮し、油状物（０．１０ｇ、＞９５％）を得た。これは所望のアミン（＞９５％純度）であると同定され、これを更に精製することなく次の反応にかけた。７−エチル−５−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）ベンゾチアゾールアミン（０．１０ｇ、０．５６mmol）及びＩＳＡ（０．２０ｇ、１，４mmol）の５mLイソブタノール溶液を還流下で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、油状残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ₃を飽和させた３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、６９mg（０．２８mmol、５０％）の所望の生成物を得た。これをフマル酸塩に変換し、イソプロパノールから再結晶して２５mgの生成物を白色固体として得た。mp 218-220℃;¹H NMR(CD₃OD)δ9.35 (s，1H),7.91(d，J=1.8Hz，1H),7.23(d，J=1.8Hz，1H),3.77(s，4H),2.32(q，2H ),1.25(t，3H);元素分析C₁₂H₁₄N₄S.1.0C₄H₄O₄に対する値，計算値C，53.03;H，5 .01;N，15.46．測定値:C，52.86;H，5.63;N，15.55. 例２１ α₂作用薬の強さを決定するためのプロトコール異なった受容体での化合物の活性を、注目の受容体を選択的に発現する、培養された細胞系を使用し、in vitroで決定した。これらの細胞系は、以下のように、ヒトα−アドレナリン作用性受容体をコードする、クローニングされたｃＤＮＡ又はクローニングされたゲノムＤＮＡ、又はゲノムＤＮＡ及びｃＤＮＡの両方を含有する構築物をトランスフェクションすることにより調製される。ヒトα_2Aアドレナリン作用性受容体：１．０キロ塩基対の５’非翻訳配列（５’ＵＴ）及び１００ｂｐの３’非翻訳配列（３’ＵＴ）を含むα_2A（１３５０ｂｐ）の全コード領域を、真核性発現ベクターpcEXV-3のSmaI部位にクローニングした。このコード領域を収容する挿入物は、Ｔ₄ポリメラーゼ又はＤＮＡポリメラーゼのKlenowフラグメントの何れかで鈍端化された約２．５ｋｂKpnI/HindIIIヒト胎盤ゲノムフラグメントである。安定な細胞系を、α_2A受容体遺伝子を含有するプラスミドpcEXV-3及びpGCcos3neo （これはアミノグリコシドトランスフェラーゼ遺伝子を含有する。）を使用し、リン酸カルシウム法を用いてＬＭ（ｔｋ^-）細胞にコトランスフェクション（cot ransfection）することによって得た。細胞を、２５mMグルコースを含有し、１０％ウシ胎児血清、、１００ユニット／mlペニシリンｇ、及び１００μｇ/mlストレプトマイシンスルフェートを補充したダルベッコの修飾イーグル培地（GIBC O、Grand Island，NY）中で単層として、制御された環境（３７℃、５％ＣＯ₂）で成長させた。次に、安定なクローンを抗生物質Ｇ−４１８（１mg／mL）に対する耐性で選別し、膜を集め、以下に説明する（「放射性リガンド結合アッセイ」参照）ように［³Ｈ］ラウウオルサイン（rauwolscine）を結合するこれらの能力に対してアッセイした。ヒトα_2Bアドレナリン受容体：３９３ｂｐの５’非翻訳配列及び１１ｂｐの３’非翻訳配列を含むα_2B（１３５０ｂｐ）の全コード領域を、真核性発現ベクターpcEXV-3にクローニングした。Ｙ１細胞をＬＭ（ｔｋ−）細胞の代わりにホストとして使用した以外、上記のようにして安定な細胞系を生じさせ、選別した。ヒトα_2Cアドレナリン受容体：２ｂｐの５’ＵＴ及び４００ｂｐの３’ＵＴを含むα_2C（１３８３ｂｐ）の全コード領域を、真核性発現ベクターpCEXV-3のSmaI領域にクローニングした。このコード領域を収容する挿入物は、Ｔ₄ポリメラーゼ又はＤＮＡポリメラーゼのKle-nowフラグメントの何れかで鈍端化された＠１．８ｋｂNcol/EcoRIヒト脾臓ゲノムフラグメントである。安定な細胞系を上述のように生じさせ、選別した。ヒトアルファ−１アドレナリン作用性受容体の命名法：本出願を通じてα_1A、α_1B、及びα_1Cとして引用されるクローニングされたヒトアルファ−１アドレナリン作用性受容体のサブタイプは、１９９５年、受容体及びイオンチヤンネル命名法追補（Receptor and Ion Channel Nomenclature Su pplement）（Watson and Girdlestone，1995）に概説されているように、最近、 IUPHAR命名法委員会により新たなタイプの名称が指定された。新しい命名法システムでは、本明細書中で引用されるクローニングされたヒトα_1A受容体には、「 α_1D」の名称が与えられており、一方、本明細書中で引用されるクローニングされたヒトα_1C受容体には、「α_1A」の名称が与えられている。しかし、本出願及び補助のための表及び図の全体にわたって、クローニングされたヒトアルファ− １アドレナリン作用性受容体サブタイプを記述するのに、旧命名法を使用するつもりである。クローニングされたヒトアルファ−１アドレナリン作用性受容体を発現する安定な細胞系が産生され、命名法が変更される前に指定された名称で微生物の寄託に対するブダペスト条約に従ってＡＴＣＣに寄託されているので、この出願全体にわたって旧命名法を使用する。ヒトα_1Aアドレナリン作用性受容体：１５０ｂｐの５’非翻訳配列（５’ＵＴ）及び３００ｂｐの３’非翻訳配列（３’ＵＴ）を含むα_1Aの全コード領域（１７１９ｂｐ）を、ポリリンカーで修飾された真核性発現ベクターpCEXV-3（EXJ.HRと呼ばれる。）のBamHI及びClaI部位にクローニングした。この構築物は、部分的に重なり合ったヒトリンパ球ゲノムクローン及び海馬ｃＤＮＡクローンの結紮に関与する。５’配列は、１．２ｋｂ SmaI-XhoIゲノムフラグメント（ベクターで誘導されるBamHI部位を、内部挿入で誘導されるSmaI部位の代わりにサブクローニングに使用した。）に含有され、３ ’配列は、１．３ｋｂXhoI-ClaIｃＤＮＡフラグメント（ClaI部位は、ベクターポリリンカーからのものである。）に含有された。上述のように安定な細胞を生じさせ、選別した。ヒトα_1Bアドレナリン作用性受容体：２００塩基対の５’非翻訳配列(５’ＵＴ)及び６００ｂｐの３’非翻訳領域（３’ＵＴ）を含むα_1Bの全コード領域（１５６３ｂｐ）を、pCEXV-3真核性発現ベクターのEcoRI部位にクローニングした。この構築物は、λZapIIからのEcoRI脳幹ｃＤＮＡフラグメントを発現ベクターに含めた全長を結紮するのに関与する。上述のように安定な細胞系を生じさせ、選別した。ヒトα_1Cアドレナリン作用性受容体：４００塩基対の５’非翻訳配列（５’ＵＴ）及び２００ｐの３’非翻訳配列（３’ＵＴ）を含むα_1Cの全コード領域（１４０１ｂｐ）を、ポリリンカーで修飾されたpCEXV-3由来の真核性発現ベクター、EXJ.RHのKpnI部位にクローニングした。この構築物は、３つの部分的なオーバーラップフラグメント：５’０．６ｋｂHincIIゲノムクローン、中央の１．８EcoRI海馬ｃＤＮＡクローン、及び３’ ０．６ｋｂPstIゲノムクローンの結紮に関与する。海馬ｃＤＮＡフラグメントは５’及び３’ゲノムクローンにオーバーラップし、従って、ｃＤＮＡクローンの５’及び３’末端でそれぞれHincII及びPstI部位が結紮に利用される。この全長クローンを、ベクター（即ち、pBluescript）及び３’−非翻訳配列からそれぞれ誘導されるフラグメントの５’及び３’KpnI部位を用いて、発現ベクターのKp nI部位にクローニングした。上述のようにして安定な細胞系を生じさせ、選別した。細胞系の寄託：本発明に関連して、上記のクローニングされたヒトアドレナリン作用性受容体を発現する安定な細胞系を、特許手続き上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約に従い、及びこれを満たしてアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（「ＡＴＣＣ」）、１２３０１、パークローン・ドライブ、ロックビル、メリーランド、２０８５２に寄託した。これを表１に示す。放射性リガンド結合アッセイ：培養フラスコから得たトランスフェクションした細胞を、５mLの５mMトリス− ＨＣｌ、５mMＥＤＴＡ、ｐＨ７．５に取り出し、超音波により溶解した。この細胞溶解物を４℃で５分間遠心し、上清を４℃で２０分間３０，０００Ｘｇで遠心した。ペレットを５０mMトリス−ＨＣｌ、１mMＭｇＣｌ₂、及び０．１％アスコルビン酸にｐＨ７．５で懸濁した。ＬＭ（ｔｋ−）細胞の膜調製物へのα₂拮抗剤［³Ｈ］ラウウオルサイン（０．５mM）の結合を、０．２５mLの最終容積で行い、３７℃で２０分インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭフェントールアミンの存在下で決定した。反応を、細胞採集機を用いてＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過することによって停止した。通常７種類の試験化合物よりなる阻害試験を非線形回帰曲線にフィットさせるコンピュータプログラムを用いて分析し、Ｋｉ値を得た。作用活性の測定：作用活性（ｐＥＣ₅₀として表される。）を、フォルスコリンで刺激されるサイクリックアデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）の合成を阻害する能力の関数として測定した。安定にトランスフェクションされた細胞を、５mMセオフィリン、１０mMHEPES、１０μＭパルギリン、及び／又は適切な濃度のフォルスコリンを用いて、５％ＣＯ₂において３７℃で２０分間、Ham'sFlO中でインキュベートした。次に試験化合物を０.００１nMから１μＭの最終濃度に添加し、５％ＣＯ₂ において３７℃で更に１５分間インキュベートした。培地を吸引し、反応を、１００mMＨＣｌを添加することにより停止した。競争拮抗作用を示すために、ノルエピネフリンに対する投与量応答曲線を、ノルエピネフリン（０．３２μＭ）の固定投与量を用いて平行して測定した。固有活性は、ノルエピネフリンによって誘導される最大活性に関連した、化合物で誘導される最大活性の尺度である。ｃＡＭＰ形成の評価は、ラジオイムノアッセイ（ｃＡＭＰラジオイムノアッセイキット；アドバンスド・マグネティクス、ケンブリッジ、ＭＡ）によって決定した。放射能を、データ換算ソフトウェアを備えたパッカード・コブラ（Packard COBRA）自動ガンマカウンターを用いて定量した。結果：本発明の化合物の薬理学的評価の結果を表２にまとめた。Ｉ．Ａ．＝固有活性；Ｎ．Ａ．＝１００μＭまでの濃度で不活性。表２：薬理学的評価

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 13/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３ 21/02 ６２１Ｂ 25/00 ６２５Ｃ 25/20 ６２６Ｈ 25/06 ６２６Ａ 25/32 ６２６Ｑ 25/30 ６２６Ｐ 27/02 ６２７Ａ 29/00 ６２９Ａ６１Ｋ 31/4178 ６２９Ａ 31/427 31/415 ６１２ 31/428 31/425 ６０２Ｃ０７Ｄ 403/12 ６０３ 417/12 Ｃ０７Ｄ 403/12 417/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記構造を有す得る化合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩。但し、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃の各々は、独立に、−Ｈ；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇ アルキル、モノフルオロアルキル又はパーフルオロアルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニルである。Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、− ＯＨ、−ＯＲ₇、−ＯＲ₇、−ＯＣＯＲ₇、−ＳＲ₇、−Ｎ（Ｒ₇）₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ₇、−ＣＯＮ（Ｒ₇）₂、又は−ＣＯＲ₇；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル又はパーフルオロアルキル；直鎖又は分岐したＣ₂− Ｃ₇アルケニル又はアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル又はシクロアルケニル；Ｃ₄−Ｃ₇ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール；フェニル、置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルであって、該置換フェニル又はＣ₁ −Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、 −ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖又は分岐したＣ₂− Ｃ₇アルケニル又はアルキニル、−ＮＲ₁₀、−ＯＲ₁₀、−ＣＯＲ₁₀、−ＣＯ₂Ｒ₁₀ 、又は−ＣＯＮ（Ｒ₁₀）₂で置換されているものである。各Ｒ₇は、独立に、−Ｈ、−ＮＲ（Ｒ₁₀）₂、−ＮＲ₁₀ＣＯＲ₁₀、−（ＣＨ₂）_n ＯＲ₁₀、、−ＳＯ_nＲ₁₀、−ＳＯ_nＮ（Ｒ₁₀）₂、−（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ₁₀）₂、又は −（ＣＨ₂）_nＮＲ₁₀ＣＯＲ₁₀；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル；フェニル、置換フェニル又はＣ₁− Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルであって、該置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、 −ＣＮ、直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖又は分岐したＣ₂ −Ｃ₇アルケニル又はアルキニル、−ＮＲ₁₀、−ＯＲ₁₀、−ＣＯＲ₁₀、−ＣＯ₂ Ｒ₁₀、又は−ＣＯＮ（Ｒ₁₀）₂で置換されているものである。各ｎは独立に、１から４の整数である。各Ｒ₈は独立に、−Ｈ；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル又はシクロアルケニル；フェニル、置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルであって、該置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇ アルキル、直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル、−ＮＲ₁₀、− ＯＲ₁₀、−ＣＯＲ₁₀、−ＣＯ₂Ｒ₁₀、又は−ＣＯＮ（Ｒ₁₀）₂で置換されているものである。Ｒ₉は独立に、−Ｈ；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル又はシクロアルケニル；Ｃ₄−Ｃ₇ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール；フェニル、置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルであって、該置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、− Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル、−ＮＲ₁₀、−ＯＲ₁₀、−ＣＯＲ₁₀、−ＣＯ₂ Ｒ₁₀、又は−ＣＯＮ（Ｒ₁₀）₂で置換されているものである。各Ｒ₁₀は独立に、−Ｈ；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニルである。及び、Ｘは、独立に、ＣＨ₂、Ｏ、ＮＨ又はＳである。２．請求の範囲第１項に記載の化合物の（−）エナンチオマー。３．請求の範囲第１項に記載の化合物の（＋）エナンチオマー。４．下記構造を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。５．請求の範囲第４項に記載の化合物であって、該化合物が下記よりなる群から選択されるもの。又は６．下記構造を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。７．下記構造を有する請求の範囲第６項に記載の化合物。８．下記構造を有する化合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩。但し、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃の各々は、独立に、−Ｈ；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇ アルキル、モノフルオロアルキル又はパーフルオロアルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニルである。Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、− ＯＨ、−ＯＲ₇、−ＯＲ₇、−ＯＣＯＲ₇、−ＳＲ₇、−Ｎ（Ｒ₇）₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ₇、−ＣＯＮ（Ｒ₇）₂、又は−ＣＯＲ₇；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル又はパーフルオロアルキル；直鎖又は分岐したＣ₂− Ｃ₇アルケニル又はアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル又はシクロアルケニル；Ｃ₄−Ｃ₇ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール；フェニル、置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルであって、該置換フェニル又はＣ₁ −Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、 −ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖又は分岐したＣ₂− Ｃ₇アルケニル又はアルキニル、−ＮＲ₁₀、−ＯＲ₁₀、−ＣＯＲ₁₀、−ＣＯ₂Ｒ₁₀ 、又は−ＣＯＮ（Ｒ₁₀）₂で置換されているものである。各Ｒ₇は、独立に、−Ｈ、−ＮＲ（Ｒ₁₀）₂、−ＮＲ₁₀ＣＯＲ₁₀、−（ＣＨ₂）_n ＯＲ₁₀、、−ＳＯ_nＲ₁₀、−ＳＯ_nＮ（Ｒ₁₀）₂、−（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ₁₀）₂、又は −（ＣＨ₂）_nＮＲ₁₀ＣＯＲ₁₀；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル；フェニル、置換フェニル又はＣ₁− Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルであって、該置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、 −ＣＮ、直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル、−ＮＲ₁₀、−ＯＲ₁₀、−ＣＯＲ₁₀、−ＣＯ₂Ｒ₁₀、又は− ＣＯＮ（Ｒ₁₀）₂で置換されているものである。各ｎは独立に、１から４の整数である。各Ｒ₈は独立に、−Ｈ；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル又はシクロアルケニル；フェニル、置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルであって、該置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇ アルキル、直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル、−ＮＲ₁₀、− ＯＲ₁₀、−ＣＯＲ₁₀、−ＣＯ₂Ｒ₁₀、又は−ＣＯＮ（Ｒ₁₀）₂で置換されているものである。Ｒ₉は独立に、−Ｈ；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル又はシクロアルケニル；Ｃ₄−Ｃ₇ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール；フェニル、置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルであって、該置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、− Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル、−ＮＲ₁₀、−ＯＲ₁₀、−ＣＯＲ₁₀、−ＣＯ₂ Ｒ₁₀、又は−ＣＯＮ（Ｒ₁₀）₂で置換されているものである。各Ｒ₁₀は独立に、−Ｈ；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニルである。及び、Ｘは、独立に、ＣＨ₂、Ｏ、ＮＨ又はＳである。９．請求の範囲第８項に記載の化合物の（−）エナンチオマー。１０．請求の範囲第８項に記載の化合物の（＋）エナンチオマー。１１．下記構造を有する請求の範囲第８項に記載の化合物。１２．下記構造を有する化合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩。但し、Ｒ₂は、−Ｈ；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル又はパーフルオロアルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニルである。Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、− ＯＨ、−ＯＲ₇、−ＯＲ₇、−ＯＣＯＲ₇、−ＳＲ₇、−Ｎ（Ｒ₇）₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ₇、−ＣＯＮ（Ｒ₇）₂、又は−ＣＯＲ₇；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル又はパーフルオロアルキル；直鎖又は分岐したＣ₂− Ｃ₇アルケニル又はアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル又はシクロアルケニル；Ｃ₄−Ｃ₇ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール；フェニル、置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルであって、該置換フェニル又はＣ₁ −Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、 −ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖又は分岐したＣ₂− Ｃ₇アルケニル又はアルキニル、−ＮＲ₁₀、−ＯＲ₁₀、−ＣＯＲ₁₀、−ＣＯ₂Ｒ₁₀ 、又は−ＣＯＮ（Ｒ₁₀）₂で置換されているものである。各Ｒ₇は、独立に、−Ｈ、−ＮＲ（Ｒ₁₀）₂、−ＮＲ₁₀ＣＯＲ₁₀、−（ＣＨ₂）_n ＯＲ₁₀、、−ＳＯ_nＲ₁₀、−ＳＯ_nＮ（Ｒ₁₀）₂、−（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ₁₀）₂、又は −（ＣＨ₂）_nＮＲ₁₀ＣＯＲ₁₀；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル；フェニル、置換フェニル又はＣ₁− Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルであって、該置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、 −ＣＮ、直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル、−ＮＲ₁₀、−ＯＲ₁₀、−ＣＯＲ₁₀、−ＣＯ₂Ｒ₁₀、又は− ＣＯＮ（Ｒ₁₀）₂で置換されているものである。各ｎは独立に、１から４の整数である。各Ｒ₈は独立に、−Ｈ；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル又はシクロアルケニル；フェニル、置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルであって、該置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇ アルキル、直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル、−ＮＲ₁₀、− ＯＲ₁₀、−ＣＯＲ₁₀、−ＣＯ₂Ｒ₁₀、又は−ＣＯＮ（Ｒ₁₀）₂で置換されているものである。Ｒ₉は独立に、−Ｈ；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル又はシクロアルケニル；Ｃ₄−Ｃ₇ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール；フェニル、置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルであって、該置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、− Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル、−ＮＲ₁₀、−ＯＲ₁₀、−ＣＯＲ₁₀、−ＣＯ₂ Ｒ₁₀、又は−ＣＯＮ（Ｒ₁₀）₂で置換されているものである。各Ｒ₁₀は独立に、−Ｈ；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニルである。及び、Ｘは、独立に、ＣＨ₂、Ｏ、ＮＨ又はＳである。１３．請求の範囲第１２項に記載の化合物の（−）エナンチオマー。１４．請求の範囲第１２項に記載の化合物の（＋）エナンチオマー。１５．下記構造を有する請求の範囲第１２項に記載の化合物。１６．下記構造を有する請求の範囲第１５項に記載の化合物。１７．下記構造を有する化合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩。但し、Ｒ₂は、−Ｈ；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル又はパーフルオロアルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニルである。Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、− ＯＨ、−ＯＲ₇、−ＯＲ₇、−ＯＣＯＲ₇、−ＳＲ₇、−Ｎ（Ｒ₇）₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ₇、−ＣＯＮ（Ｒ₇）₂、又は−ＣＯＲ₇；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル又はパーフルオロアルキル；直鎖又は分岐したＣ₂− Ｃ₇アルケニル又はアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル又はシクロアルケニル；Ｃ₄−Ｃ₇ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール；フェニル、置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルであって、該置換フェニル又はＣ₁ −Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、 −ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖又は分岐したＣ₂− Ｃ₇アルケニル又はアルキニル、−ＮＲ₁₀、−ＯＲ₁₀、−ＣＯＲ₁₀、−ＣＯ₂Ｒ₁₀ 、又は−ＣＯＮ（Ｒ₁₀）₂で置換されているものである。各Ｒ₇は、独立に、−Ｈ、−ＮＲ（Ｒ₁₀）₂、−ＮＲ₁₀ＣＯＲ₁₀、−（ＣＨ₂）_n ＯＲ₁₀、、−ＳＯ_nＲ₁₀、−ＳＯ_nＮ（Ｒ₁₀）₂、−（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ₁₀）₂、又は −（ＣＨ₂）_nＮＲ₁₀ＣＯＲ₁₀；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル；フェニル、置換フェニル又はＣ₁− Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルであって、該置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、 −ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖又は分岐したＣ₂− Ｃ₇アルケニル又はアルキニル、−ＮＲ₁₀、−ＯＲ₁₀、−ＣＯＲ₁₀、−ＣＯ₂Ｒ₁₀ 、又は−ＣＯＮ（Ｒ₁₀）₂で置換されているものである。各ｎは独立に、１から４の整数である。各Ｒ₈は独立に、−Ｈ；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル又はシクロアルケニル；フェニル、置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルであって、該置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇ アルキル、直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル、−ＮＲ₁₀、− ＯＲ₁₀、−ＣＯＲ₁₀、−ＣＯ₂Ｒ₁₀、又は−ＣＯＮ（Ｒ₁₀）₂で置換されているものである。Ｒ₉は独立に、−Ｈ；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル又はシクロアルケニル；Ｃ₄−Ｃ₇ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール；フェニル、置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルであって、該置換フェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたフェニルが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、− Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニル、−ＮＲ₁₀、−ＯＲ₁₀、−ＣＯＲ₁₀、−ＣＯ₂ Ｒ₁₀、又は−ＣＯＮ（Ｒ₁₀）₂で置換されているものである。各Ｒ₁₀は独立に、−Ｈ；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₇アルキル；直鎖又は分岐したＣ₂−Ｃ₇アルケニル又はアルキニルである。及び、Ｘは、独立に、ＣＨ₂、Ｏ、ＮＨ又はＳである。１８．請求の範囲第１７項に記載の化合物の（−）エナンチオマー。１９．請求の範囲第１７項に記載の化合物の（＋）エナンチオマー。２０．下記構造を有する請求の範囲第１７項に記載の化合物。２１．下記構造を有する請求の範囲第２０項に記載の化合物。２２．下記構造を有する請求の範囲第２０項に記載の化合物。２３．治療に効果的な量の、請求の範囲第１項、第８項、第１２項、又は第１７項に記載の化合物、及び薬学的に許容しうる担体を含有する薬学的組成物。２４．請求の範囲第２３項に記載の薬学的組成物であって、該治療に効果的な量が、約０．０１mgから約５００mgの量である組成物。２５．請求の範囲第２４項に記載の薬学的組成物であって、該治療に効果的な量が約０．１mgから約５０ｍｇである組成物。２６．請求の範囲第２５項に記載の薬学的組成物であって、該治療に効果的な量が約１mgから約２０ｍｇである組成物。２７．請求の範囲第２３項に記載の薬学的組成物であって、該担体が液体であり、該組成物が溶液である組成物。２８．請求の範囲第２３項に記載の薬学的組成物であって、該担体が固体であり、該組成物が錠剤である組成物。２９．請求の範囲第２３項に記載の薬学的組成物であって、該担体がゲルであり、該組成物が座薬である組成物。３０．麻酔プレメディケーションのための方法であって、患者の麻酔剤の必要性を減少させるのに効果的な請求の範囲第１項、第８項、第１２項、又は第１７項に記載の化合物の所定量を該患者に投与することを具備した方法。３１．患者を鎮静するための方法であって、該患者を鎮静するのに効果的な請求の範囲第１項、第８項、第１２項、又は第１７項に記載の化合物の所定量を該患者に投与することを具備した方法。３２．患者の眼の血管収縮のための方法であって、該患者の眼の血管収縮をもたらす請求の範囲第１項、第８項、第１２項、又は第１７項に記載の化合物の所定量を該患者に投与することを具備した方法。３３．上昇した眼内圧に関連した疾患に苦しんでいる患者を治療する方法であって、該患者の眼内圧を低下するのに効果的な請求の範囲第１項、第８項、第１２項、又は第１７項に記載の化合物の所定量を該患者に投与することを具備した方法。３４．偏頭痛に苦しんでいる患者を治療する方法であって、該患者の偏頭痛を治療するのに効果的な請求の範囲第１項、第８項、第１２項、又は第１７項に記載の化合物の所定量を該患者に投与することを具備した方法。３５．高血圧に苦しんでいる患者を治療する方法であって、該患者の高血圧を治療するのに効果的な請求の範囲第１項、第８項、第１２項、又は第１７項に記載の化合物の所定量を該患者に投与することを具備した方法。３６．アルコールの禁断症状に苦しんでいる患者を治療する方法であって、患者のアルコール禁断症状を治療するのに効果的な請求の範囲第１項、第８項、第１２項、又は第１７項に記載の化合物の所定量を該患者に投与することを具備した方法。３７．薬物依存症に苦しんでいる患者を治療する方法であって、該患者の薬物依存を治療するのに効果的な請求の範囲第１項、第８項、第１２項、又は第１７項に記載の化合物の所定量を該患者に投与することを具備した方法。３８．慢性関節リュウマチに苦しんでいる患者を治療する方法であって、該患者の慢性関節リュウマチを治療するのに効果的な請求の範囲第１項、第８項、第１２項、又は第１７項に記載の化合物の所定量を該患者に投与することを具備した方法。３９．老眼に苦しんでいる患者を治療する方法であって、該患者の老眼を治療するのに効果的な請求の範囲第１項、第８項、第１２項、又は第１７項に記載の化合物の所定量を該患者に投与することを具備した方法。４０．虚血性の痛みに苦しんでいる患者を治療する方法であって、該患者の虚血性の痛みを治療するのに効果的な請求の範囲第１項、第８項、第１２項、又は第１７項に記載の化合物の所定量を該患者に投与することを具備した方法。４１．痙攣に苦しんでいる患者を治療する方法であって、該患者の痙攣を治療するのに効果的な請求の範囲第１項、第８項、第１２項、又は第１７項に記載の化合物の所定量を該患者に投与することを具備した方法。４２．下痢に苦しんでいる患者を治療する方法であって、該患者の下痢を治療するのに効果的な請求の範囲第１項、第８項、第１２項、又は第１７項に記載の化合物の所定量を該患者に投与することを具備した方法。４３．鼻の鬱血に苦しんでいる患者を治療する方法であって、該患者の鼻の鬱血を治療するのに効果的な請求の範囲第１項、第８項、第１２項、又は第１７項に記載の化合物の所定量を該患者に投与することを具備した方法。４４．尿失禁に苦しんでいる患者を治療する方法であって、該患者の尿失禁を治療するのに効果的な請求の範囲第１項、第８項、第１２項、又は第１７項に記載の化合物の所定量を該患者に投与することを具備した方法。４５． α₂アドレナリン作用性受容体の作用によって治療することが可能な疾患を治療する方法であって、該疾患を治療するのに効果的な請求の範囲第１項、第８項、第１２項、又は第１７項に記載の化合物の所定量を患者に投与することを具備した方法。４６．痛みに苦しんでいる患者を治療する方法であって、該患者の痛みを治療するのに効果的な請求の範囲第１項、第８項、第１２項、又は第１７項に記載の化合物の所定量を該患者に投与することを具備した方法。