SA05260008A

SA05260008A - مشتقات إميدازولين ذات نشاط مضاد لـ cb

Info

Publication number: SA05260008A
Application number: SA05260008A
Authority: SA
Inventors: جوزيفوس أتش.أم لانجي; كورنيلز جي. كروس; هيرمان أتش. فان ستويفينبيرج
Original assignee: سولفاي فارماسوتيكالز بي.في.
Priority date: 2004-02-19
Filing date: 2005-02-16
Publication date: 2005-12-03
Also published as: TWI335321B; AR047613A1; CN101076520A; BRPI0507269A; UA84737C2; ZA200606123B; TW200530191A; CN101076520B; SA05260008B1

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات إميدازولين بها استبدال ثلاثي فى المواضع ١ و٢ و٤ ، كما يتعلق بطرق لتحضير هذه المركبات، وبمركبات وسيطة جديدة مفيدة فى تخليق مشتقات الإميدازولين المنكورة، ويتعلق أيضا بطرق لتحضير هذه المركبات الوسيطة، وبتركيبات صيدلانية تحتوى على واحدة أو أكثر من مشتقات الإميدازولين هذه كمكون فعال، وذلك بالإضافة إلى استخدام هذه التركيبات الصيدلانية فى علاج الاضطرابات النفسية والعصبية. وللمركبات الصيغة العامة رقم (I) الآتية:حيث تأخذ الرموز المعاني المذكورة فى الوصف الكامل.

Description

‎Y —-—‏ — مشتقات إميدازولين ذات نشاط مضاد ل ‎CB1‏ ‏الوصف الكامل خلفية الاختراع كمضادات ل ‎«CB1‏ وبطرق لتحضير هذه المركبات وبمركبات وسيطة جديدة مفيدة فى تخليق مشتقات الإميدازولين. كما يتعلق الاختراع أيضاً باستخدام مركب يتم الكشف ‎die‏ هنا فى تصنيع م عقار يعطي تأثيراً مفيداً. وسيتم الكشف هنا عن التأثير المفيد أو سيصبح واضحاً للشخص المتمرس فى هذا المجال وذلك من الوصف الكامل والمعلومات العامة فى هذا المجال. كما يتعلق ‎٠‏ ‏الاختراع أيضاً باستخدام أحد مركبات الاختراع فى تصنيع عقار لعلاج أو منع حدوث مرض أو ‎Alls‏ وبمزيد من التحديد؛ يتعلق الاختراع باستخدام جديد لعلاج مرض أو ‎Ala‏ يتم الكشف عنها هنا أو ستصبح ظاهرة للشخص المتمرس فى هذا المجال بعد قراءة المواصفات ومن المعلومات ‎٠‏ العامة فى هذا المجال. وفى نماذج الاختراع يتم استخدام المركبات المحددة التى يتم الكشف عنها فى تصنيع ‎lie‏ مفيد فى علاج الاضطرابات التى تشترك فيها مستقبلات شبيه القنب؛ أو التى يمكن علاجها عن طريق معالجة هذه المستقبلات. مشتقات الإيميدازولين متعددة الاستبدالات معروفة من براءة الاختراع الدولية 101954 /03 و03 9 والمركبات المشروحة هناء هى مثبطات فعّالة لعامل الاستتساخ ‎(NF- KB‏ مما يجعلها ‎eo‏ مفيدة فى علاج أنواع معينة من الأورام. كما تتمتع مشتقات الإميدازولين المذكورة بتأثيرات قوية كعوامل مضادة للالتهاب وكمضادات حيوية؛ مما يفتح الباب أما مجموعة الاستخدامات التى يمكن فيها الاستفادة بها كمواد علاجية؛ بما فى ذلك الأمراض الالتهابية والمعدية. ولم يسبق الإعلان

اس عن أن للمركبات المشروحة فى طلبات البراءات السابق ذكرها قابلية تجاه مستقبلات شبيه القتب؛ ولذلك فمن غير المحتمل أن تكون ذات قيمة علاجية فى علاج الاضطرابات التى تشترك فيها مستقبلات شبيه القنب هذه. وصف عام للاختراع م ويهدف هذا الاختراع إلى تحديد مشتقات الإميدازولين ذات النشاط الفعّال كمعدّلات لمستقبل شبيه ‎CBT il‏ مع الاحتفاظ أساساً بالخواص الفيزيائية- الكيميائية الى تجعل بعض مشتقات الإميدازولين عوامل علاجية مفيدة. : وكان من المدهش أن يتم الآن اكتشاف وجود خاصية مقاومة أو مقاومة عكسية قوية ‎COLE al‏ شبيه القنب ‎CBI‏ فى مشتقات ‎of‏ 0= داى هيدرو ‎"HY‏ إميدازول من الصيغة (): ِ 1 ‎N‏ ‏ل ‏ ‎Ro‏

.. )( vs ‏حيث:‎ ‏أو بيريديل؛ وهذه المجموعات يمكن أن‎ dnd ‏-كل منهما على حدة- فينيل أو‎ Roy Ry ‏تمثل‎ ‏و“ مجموعات استبدال 7؛ والتى يمكن أن تكون‎ ١ ‏يوجد بها استبدال اختياري بما يتراوح بين‎ (eS SH ‏ألكيل أو ير‎ Cp ‏متماثلة أو مختلفة؛ من المجموعات المتفرعّة أو المستقيمة ل‎

‎Vo‏ وفينيل» وهيدروكسى؛ وكلورو؛ وبرومو»؛ وفلورو؛ ويودو؛ وتراى فلورو ميثيل» وتراى فلورو

"0 ميثيل ثيو؛ وتراى فلورو ميثوكسى»وكربوكسيل؛ وتراى فلورو ميثيل سلفونيل» وسيانو؛ وكربامويل؛ وسلفامويل؛ وأسيتيل» أو تمثل ‎Ry‏ و/ أو ‎Ry‏ مجموعة نافثيل. ‎X‏ تمثل مجموعة فرعية واحدة ‎(i)‏ أو (ن): ا : ب# اد ال وبال ددر ‎NR,‏ . كا“ ‎a 9‏ 0 ‎٠‏ حيث ‎BGR;‏ ذرة هيدروجين أو مجموعة ‎Cys‏ ألكيل متفرعة أو مستقيمة.

(Sl Crp ‏ألكيل أو مي سيكلو ألكيل-‎ Crp ‏تمثل مجموعة متفرّعة أو مستقيمة من‎ Ry ١ . ‏باى سيكلو ألكيل؛‎ Cage «JST ‏ومجموعة متفرّعة أو مستقيمة من مر ألكوكسى؛ ومني سيكلو‎ ‏وهى مجموعات يمكن أن تحتوى على ذرة تجانس واحدة أو أكثر من‎ «Sl ‏تراى سيكلو‎ Coo ‏وهى مجموعات يمكن أن يكون بها استبدال بمجموعة‎ (SN <0) ‏المجموعة التى تضم‎

١ ‏أو ما يتراوح بين‎ cdi ‏و“ مجموعات ميثيل؛ أو مجموعة‎ ١ ‏هيدروكسى؛ أو ما يتراوح بين‎ ٠ ‏أو فينيل بروبيل؛ حيث‎ edi ‏فينيل؛ أو فينوكسى؛ أو بنزيل؛ أو‎ Ry ‏و“ ذرات فلور؛ أو تمثل‎ ‏مجموعة‎ Ry ‏مجموعة بيريديل أو ثيينيل؛ أو تمثل‎ Ry ‏المعني السابق ذكره؛ أو تمثل‎ Y ‏يكون ل‎ ٍ ‏حيث:‎ (NRsRg ‏حلقية غير متجانسة مشبعة أو غير‎ do pana ‏مع ذرة النيتروجين التى يتصلان بها‎ Reg Rs ‏تكوّن‎

‎٠‏ مشبعة؛ أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها من ؛ إلى ‎٠١‏ ذرات داخل الحلقة؛ حيث تحتوى تلك المجموعة غير المتجانسة على ذرة عدم تجانس. واحدة أو أكثر (0؛ ‎(SN‏ وحيث يمكن أن يكون

ده - فى هذه المجموعة غير المتجانسة استبدال بمجموعة ‎Crs‏ ألكيل متفرّعة أو مستقيمة؛ أو ‎edi‏ أو هيدروكسى؛ أو تراى فلورو ميثيل؛ أو ذرة فلورء أو تكوّن ‎Ry‏ وب مع ذرة النيتروجين التى يتصلان بها مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة؛ أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها من ؛ إلى ‎٠١‏ ذرات داخل الحلقة. حيث تحتوى تلك ‎٠‏ المجموعة غير المتجانسة على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر (0؛ ‎(S oN‏ وحيث يمكن أن يكون فى هذه المجموعة غير المتجانسة استبدال بمجموعة ‎Crs‏ ألكيل متفرّعة أو مستقيمة؛ أو فينيك؛ أو هيدروكسى؛ أو تراى فلورو ميثيل؛ أو ذرة فلور؛ أو ‎Ry Ji‏ مجموعة بنزيل؛ أو فينيل؛ أو ثيينيل؛ أو بيريديل؛ وهى مجموعات يمكن أن يكون بها استبدال فى الحلقة العطرية بما يتراوح بين ‎١‏ و؛ مجموعات استبدال 7. حيث يكون ل ‎٠‏ المعني الموضح بعاليه؛ ويمكن أن تكون هذه المجموعات متماثلة أو مختلفة؛ أو تمثل ‎Ry‏ ألكيل ‎Cig‏ متفرع أو مستقيم؛ أو ‎Cig‏ الكنيل» أو مدي سيكلو ‎SH‏ أو .و باى سيكلو ألكيل»..م6 تراى سيكلو ألكيل؛ أو ‎Cop‏ سيكلو ألكنيل أو تمثل م8 نافثيل أو تمثل ‎Ry‏ مجموعة أمينو أو تمثل ‎Ry‏ ‏مجموعة ‎Cis‏ ألكيل أمينو؛ أو © مونو الكيل أمينو» أو مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة؛ أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها من ؛ إلى ‎٠١ ye‏ ذرات داخل ‎ila‏ حيث تحتوى تلك المجموعة غير المتجانسة على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر (0؛ 5) وحيث يمكن أن يكون فى هذه المجموعة غير المتجانسة استبدال بمجموعة ‎Cis‏ ‏ألكيل متفرّعة أو مستقيمة؛ أو ‎did‏ أو هيدروكسى؛ أو تراى فلورو ميثيل؛ أو ذرة فلور؛ أو وتمثل ‎Re‏ ذرة هيدروجين أو مجموعة ميثيل؛

+ - وتمثل ‎Ry‏ ذرة هيدروجين أو مجموعة ميثيل أو إيثيل أو ميثوكسى. ومركباتها الصنوية؛ وأيزومراتها الفراغية؛ وعقاقيرها الأولية وأملاحها. ويوجد مركز لا تمائل على الأقل (عند موضع ,© فى شطر الإميدازول) فى المركبات ذات الصيغة (1). ويتعلق الاختراع بالمركبات الراسيمية وخلائط مزدوجات التجاسم بالإضافة إلى ‎٠‏ الأيزمرات الفراغية المستقلة للمركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ كما يتعلق الاختراع ‎Lind‏ بالأيزومر ‎(E)‏ ‏والأيزومر (2) وخلائط ‎BY Z‏ للمركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ ‏والعقاقير الأولية هى عوامل علاجية تكون غير ‎ss‏ فى حد ذاتها ولكنها تتحول إلى نواتج ‎Gad‏ ‏فعالة واحدة أو أكثر. والعقاقير الأولية هى مشتقات عكوسة حيوياً لجزيئات العقار ‎add wall‏ للتغلب على بعض موانع الاستخدام لجزيئ العقار الأصلي وتشمل هذه الموائع على -سبيل المشال ‎٠‏ لا الحصر- القابلية للذوبان» النفاذية؛ الثبات؛ التمثيل الغذائي المبكرء والقصور عن الوصول إلى الهدف؛ أنظر (,0-85186-494-5 ‎Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN‏ ‎Ed.:. F.

D.

King, p. 215; J.

Stella, “Prodrugs as therapeutics”, Expert Opin.

Ther.‏ ‎Patents, 14(3), 277-280, 2004; P.

Ettmayer et al., “Lessons learned from marketed and‏ ‎(investigational prodrugs”, J Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004‏ والعقارات الأولية؛ أي ‎١‏ العقارات التى ‎Lexie‏ تعطي للإنسان عبر الطرق المعروفة؛ لكى يتم تمثيلها وتحويلها إلى مركبلت من الصيغة ‎oT)‏ تدخل أيضاً فى نطاق الاختراع. وبصفة خاصة؛ يتعلق ذلك بمركبات ذات مجموعات أمينو أحادية أو ثنائية أو مجموعات هيدروكسى. ويمكن أن تتفاعل مثل هذه المركبلت مع الأحماض العضوية لكى تعطي مركبات لها الصيغة ‎(I)‏ حيث توجد مجموعة إضافية ‎Jens‏ ‏إزالتها بعد الإعطاء؛ مثل ما يلي- على سبيل المثال لا الحصر- أميدين؛ أو إينامين؛ أو قاعدة

‎Y —_‏ _ مانيك؛ أو مشتق هيدروكسى ميثيلين؛ أو مشتق ©0- (أسيل اوكسى ميثيلين كربامات)؛ أو كربامات» أو إسترء أو ‎(al‏ أو إنامينون . ‎X | |‏ ‎N‏ ‏لمم ‏ ‎R,‏ ‏)0 ‎oo‏ حيث: ى| ٍ تمثل ‎Ry‏ ويج -كل منهما على حدة- فينيل.حيث يمكن أن يكون فى مجموعة الفينيل هذه استبدال بما يتراوح بين ‎Y Sle gana Ys ١‏ والتى يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ من المجموعات المتفرعّة أو المستقيمة ل ,0 ألكيل أو © ألكوكسى؛ وفينيل؛ وهيدروكسى؛ وكلورو؛ وبرومو؛ وفلورو» ويودوء؛ وتراى فلورو ميثيل؛ وتراى فلورو ميثتيل ثيوء؛ وتراى فلورو ‎٠‏ ميثوكسى؛وكربوكسى؛ وتراى فلورو ميثيل سلفونيل؛ وسيانو؛ وكربامويل؛ وسلفامويل» وأسيتيل؛ أو تمثل ‎Ry‏ و/ أو ‎Ry‏ مجموعة نافثيل أو ثيينيل» أو بيريديل؛ ‎X‏ تمثل إحدى المجموعات الفرعية )1( أو (ن: . 9 ‎R‏ ‎PIN 2 Rs ’ nN 4 - 0‏ ‎N‏ ‎M‏ ا > ‎W‏ ‏0 0 0 حيث ‎Ry‏ تمثل ذرة هيدروجين؛

يم - ب تمثل مجموعة متفرّعة أو مستقيمة من ‎Crp‏ ألكيل؛ أو ‎Crs‏ ألكوكسى متفرعة أو مستقيمة أو مي سيكلو ألكيل» وهى مجموعات يمكن أن يكون بها استبدال بمجموعة هيدروكسى؛ أو من ‎١‏ ‏إلى ' ‎do gana‏ ميثيل؛ أو مجموعة إيثيل؛ أو من ‎١‏ إلى 7 ذرات فلورء أو تمثل ‎Ry‏ فينيل؛ أو ‎consid‏ أو بيريديل؛ أو ثيينيل؛ أو تمثل ‎Ry‏ مجموعة ‎(NRsRs‏ حيث:

م ‎ResRs‏ مع ذرة النيتروجين التى يتصلان بها مجموعة حلقية غير متجانسة؛ مشبعة أو غير مشبعة؛ أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها من ؛ إلى ‎٠١‏ ذرات داخل الحلقة؛ حيث تحتوى تلك المجموعة غير المتجانسة على واحدة أو اثنتين من ذرات عدم التجانس من المجموعة التى تضم ‎«(S «N <0)‏ أو ‎Ry‏ وب مع ذرة النيتروجين التى يتصلان بها مجموعة حلقية غير متجانسة؛ مشبعة أو ‎at‏

> مشبعة؛ أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها من ؛ إلى ‎٠١‏ ذرات ‎Alla Jala‏ حيث تحتوى تلك المجموعة غير المتجانسة على واحدة أو اثنتين من ذرات عدم التجانس من المجموعة التى تضم ‎(SN <0)‏ حيث يمكن أن يكون فى هذه المجموعة الحلقية غير المتجانسة استبدال بميتيل؛ أو هيدروكسىء أو تراى فلورو ميثيل؛ أو ذرة فلور ‎SiS Ry‏ مجموعة فينيل؛ وهى مجموعة يمكن أن يكون بها استبدال فى الحلقة العطرية بما يتراوح ‎Vo‏ بين ‎١‏ و؛ مجموعات استبدال 5. حيث يكون ل 7 المعني الموضح بعاليه. ويمكن أن تكون هذه المجموعات متماثلة أو مختلفة؛ أو تمثل بع ألكيل ‎Crp‏ متفرع أو مستقيم؛ ‎Cayo‏ سيكلو ألكيل؛ أو مدي ‎sb‏ سيكلو ألكيل؛ أو م تمثل نافثيل أو ‎Bi Ry‏ مجموعة أمينو أو ‎Ji Ry‏ مجموعة ‎Crp‏ داى ألكيل أمينوء أو مجموعة ‎Cig‏ مونو ألكيل أمينو؛ أو مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة؛ أحادية ‎vy.‏ الحلقة أو ثنائية الحلقة بها من ؛ إلى ‎٠١‏ ذرات داخل الحلقة؛ وتحتوى مثل هذه المجموعة غير

و - المتجانسة على ذرة نيتروجين واحدة أو اثنتين ويمكن أن تحتوى هذه المجموعة الحلقية غير المتجانسة على ذرة عدم تجانس واحدة من المجموعة (0؛ ‎(S‏ ويمكن أن يكون فى هذه المجموعة الحلقية غير المتجانسة استبدال بمجموعة ‎Cys‏ ألكيل متفرعة أو مستقيمة أو مجموعة هيدروكسى. وتمثل ‎Re‏ ذرة هيدروجين»؛ ‎٠‏ وتمثل ‎SR‏ هيدروجين. ٍْ ومركباتها الصنوية؛ وأيزومراتها الفراغية؛ وعقاقيرها الأولية وأملاحها. ونظرا للنشاط المضاد القوى تجاه ‎(CB‏ فإن المركبات الخاصة بالاختراع مناسبة للاستخدام فى علاج الاضطرابات النفسية مثل الذهان؛ والقلق؛ والاكتكئاب؛ وعيوب الانتباه؛ واضطرابات الذاكرة؛ واضطرابات الإدراك؛ واضطرابات الشهية للطعام؛ والسمنة؛ وخصوصا عند الصبية؛ ‎٠‏ والسمتة الناتجة عن الأدوية؛ والإدمان» واضطرابات التحكم فى الحركة؛ والاشتهاء الشديد : للطعام؛ والاعتماد على الدواء؛ والاضطرابات العصبية؛ ‎Je‏ اضطرابات الإنحلال العصبي؛ والعته؛ وضعف القوة» وتشنج العضلات؛ والارتعاش؛ ‎cp ually‏ والشلل المتعدد؛ وإصابات ‎fall‏ ‏الرضية؛ والسكتة؛ ومرض باركنسون؛ ومرض الزهايمر؛ والصرع؛ ومرض هنتنجتون؛ ومتلازمة توريت؛ وقصور الدم المخي؛ والسكتة الدماغية؛ ورضوض الجمجمة؛ والسكتة؛ ‎vo‏ وإصابات الحبل الشوكي؛ واضطرابات الأعصاب الالتهابية؛ وتصلب اللويحات؛ والالتهاب السحائي الفيروسي؛ الاضطرابات المتعلقة بنزع النخاعين؛ وذلك بالإضافة إلى استخدامه فى علاج الاضطرابات المتعلقة بالألم؛ بما فى ذلك اضطرابات الآلام العصبية؛ والأمراض الأخرى التى تتضمن الإرسال العصبي لشبيه القنب؛ ‎Ly‏ فى ذلك علاج الصدمة الإنتانية؛ والمياه الزرقاء؛ والسرطان؛ والسكرء والقيء؛ والغثيان؛ والربو؛ والأمراض التنفسية؛ واضطرابات الجهاز

‎١. ٍِ‏ - الهضمي؛ وقرحات المعدة؛ والإسهال» والاضطرابات الوعائية القلبية؛ والتصلب العصيدى؛ وتضخم النسيج الضام فى الكبدء والاضطرابات الجنسية. وبسبب نشاط تعديل مستقبل شبيه القنب لمركبات الاختراع فإنها مفيدة بصفة خاصة فى علاج السمنة؛ والسمنة لدى ‎(JULY)‏ والسمنة الناتجة عن ‎cod gal)‏ وذلك عند استخدامها بالاشتراك مع م مثبطات إنزيم الليباز. ومن الأمثلة الخاصة على المركبات التى يمكن استخدامها فى تلك ‎lid‏

‏للمستحضرات - على سبيل المثال لا الحصر- أورليستات المتبط لإنزيم الليباز التخليقي؛ ومثبطات الليباز المعزولة من كائنات ‎La‏ دقيقة مثل ليبستاتين (من ‎«(Streptomyces toxytricini‏ إبالكتون ‎B‏ (من ‎(Streptomyces aburaviensis‏ ومشتقات تخليقة لهذه المركبات؛ بالإضافة إلى مستخلصات النباتات المعروف أن لها نشاط تثبيط ضد الليبازء مثقل مستخلصات ‎Alpinia)‏

‎A ‏جالانجين (من‎ JA die -# Jie ‏أو المركبات المعزولة من تلك المستخلصات‎ (officinarum ٠ : I ‏السمات العامة للتخليق‎ ‏مجموعة فرعية‎ Bid X ‏يتم فى مخطط ١؛ توضيح تخليق المركبات التى لها الصيغة )1( حيث‎ ‏وفقا لطرق مذكورة؛ على‎ (ID) ‏ويمكن الحصول على المركبات الوسيطة ذات الصيغة العامة‎ .©(

‎I.

K.

Khanna et al., J.

Med.

Chem. 2000, 43, 3168-3185; I.

K.

Khanna) ‏سبيل المثالء فى"‎ ٠ ‏كما يمكن‎ (et al, J.

Med.

Chem. 1997, 40, 1634-1647; WO 03/027076 or WO 03/040107 ‏وفقا لطرق معروفة؛ انظر على سبيل‎ (TV) ‏الحصول على المركبات الوسيطة ذات الصيغة العامة‎ .)1 K.

Khanna et al., J.

Med.

Chem. 2000, 43, 3168-3185) ‏المثال‎ ‏مع 7- كلورو أكريلو نيتريل‎ (TD) ‏ويمكن عمل تفاعل لمشتقات الكربوكساميد ذات الصيغة العامة‎

‎(I) ©‏ للحصول على مشتقات 4؛ 0— داى هيدرو = ‎mH‏ إميدزاول لها الصيغة العامة ‎LIV)‏

‎١١ -‏ - ويفضل إجراء هذا التفاعل فى وجود قاعدة مثل ‎TN ON‏ داى أيزو بروبيل إيثيل أمين. ويمكن أسترة المشتقات التى ‎oy‏ الحصول عليها والتى لها الصيغة العامة ‎(IV)‏ باستخدام كحول ‎Rio OH‏ للحصول على مشتق 4؛ 0— داى هيدرو = ‎“HV‏ إميدزاول الذى له الصيغة العامة ‎(Vv)‏ حيث تمثل ‎Rip‏ مجموعة ‎Cos‏ ألكيل متفرعة أو مستقيمة أو مجموعة بنزيل. ويفضل إجراء © هذا التفاعل فى ظروف حمضية. ويمكن أن يتفاعل مركب له الصيغة العامة ‎(V)‏ مع أمين ‎(RsRNH‏ ويفضل أن يتم ذلك فى وجود ثلاثي ميثيل الأمونيوم ‎(MesAl)‏ للحصول على مركب من الصيغة ()؛ حيث تمثل ‎X‏ مجموعة فرعية () ويكون ل ‎Rog Rs‏ المعني الموضح من قبل. ويمكن الحصول على معلومات إضافية عن تفاعلات إدخال مجموعة الأميد حفزيا إلى الإسترات باستخدام ثلاثي ميثيل الألومنيوم ‎Al (CHs)s‏ ذلك فى ‎TL Levin, E.

Turos, 5. M.

Weinreb,)‏ ‎(Synth Commun. (1982), 12, 989-993. \.‏ ‎Shay‏ لذلك؛ يمكن عمل تحليل مائي لمركب له الصيغة العامة ‎(V)‏ وتحويلة إلى مشتق الحمسض : الكربوكسيلي المناظر الذى له الصيغة العامة ‎(VI)‏ حيث تمثل ‎Ry‏ هيدروجين أو معدن قلوى أرضي؛ وخصوصا نآ أو ‎Na‏ أو ك1. وبديلا ‎«lll‏ يمكن عمل تفاعل للمركب الذى له الصية ‎(VI) |‏ مع مادة مكلورة ‎Jia‏ كلوريد الثيونيل للحصول على كلوريد الحمض المناظر. ويمكن عمل ‎١‏ تفاعل للمركب الذى له الصيغة العامة ‎(VI)‏ مع أمين ‎RIRNH‏ للحصول على مركب من الصيغة (؛ حيث تمثل ‎X‏ مجموعة فرعية () ويكون ل ‎Rs‏ وب المعني السابق ذكره؛ وذلك باستخدام طرق تنشيط وإقران مثل تكوين إستر نشيط؛ أو فى وجود ما يسمي بعامل الإقران. ‎DCC Ja‏ ‎HBTU |‏ و30 (بنزو تراى آزول-١-‏ يلوكسى تريس (داى ميثيل أمينو) فوسفونيوم هكسا فلورو فوسفات) وما شابه ذلك.

وهناك معلومات إضافية عن طرق تنشيط وإقران الأمين مع الأحماض الكربوكسيلية يمكن ‎M.

Bodanszky and A.

Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1 :‏ ‎‘New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7‏ ° ب )3315-3318 ,35 ,)1994( ‎¢K.

Akaji et al., Tetrahedron Lett.‏ ‎¢F.

Albericio et al., Tetrahedron Lett. (1997), 38, 4853-4856) (z‏ ‎CN CORY‏ ‎H B . . »‏ ‎CN Esterification‏ ‎DIPEA‏ ‏ل ‎R,‏ لي[ ‎٠‏ 1 —_— نب + ‎L‏ ب ‎Cl reflux‏ ‎R, R,‏ يج ‎(in) (Vv) 00‏ 0 ‎(CH3),Al / RyR,NH‏ | ٍّ ‎COR, \ COR,, \ X‏ ‎Hydrolysis 01 ! coupling reagent R, / .‏ 1 1 ‎Et,N, DMF, R,R,NH‏ | م" 3 3 1 ‎(V1) 0‏ 00 ‎wherein X represents‏ : ‎subgroup (i)‏ المخطط رقم ‎١‏ ‏وهناك تلخيص لتخليق مركبات لها الصيغة )0 حيث ‎Sid X‏ مجموعة فرعية ‎(ii)‏ نجده موضحا ‎٠١‏ فى المخطط رقم ‎Y‏ ‏والمركب الوسيط الذى له الصيغة العامة ‎RySONH,‏ إما متوفر تجاريا أو يمكن تحضيره باستخدام طرق تخليق قياسية؛ على سبيل المثال من المركب المناظر 20501201 ‎McManus hil)‏ ‎(et al, J.

Med.

Chem. 1965, 8, 766‏ ويمكن عمل تفاعل لمركب له الصيغة العامة ‎(IV)‏ مع

‎١١ -‏ - ْ مركب له الصيغة العامة 87507113 فى وجود حمض لويس مثل :168ل فى مذيب عضوي خامل مثل البنزين للحصول على مركب له الصيغة العامة )1( حيث تمثل ‎X‏ مجموعة فرعية ‎(i)‏ ‏وب وي وب لها المعاني السابق ذكرهاء وحيث تمثل ‎Rog Rg‏ ذرة هيدروجين. ويمكن عمل تفاعل لمركب من الصيغة العامة ‎(V)‏ مع مركب الصيغة العامة 85021113 للحصول على ا مركب من الصيغة العامة ‎(VID)‏ ويفضل هذا التفاعل فى وجود قاعدة قوية غير محبة للنواة. الكلورو إيميد ثم معالجته بأمين 1107وي7 لكى يعطي مركب له الصيغة )1( حيث ‎X Jai‏ المجموعة الفرعية ‎(if)‏ ‎CN ° at‏ ‎N Al(CH.),‏ - ‎Basic -‏ يواسي + ‎gy‏ ‏أ :3 ‎X represents‏ مم 00 ‎subgroup (ii) wherein Rq and Ry represent H‏ ٍ 0 ‎x‏ م ‎oe‏ ني امد ‎N 1 Base N —9OT RR, a N‏ ’ ‎HN-S—R, / H 4 1) Chloroimidation R, »‏ + » ‎i ~~ 6 A 2) RyRyNH ~~‏ ‎R, R,‏ و ‎X represents‏ مم يد 8 ‎subgroup (ii)‏ \ المخطط رقم ‎Y‏ ‏ويعتمد اختيار الطريقة المحددة التى ستستخدم فى التخليق على عدة عوامل مثل توافق المجموعات الوظيفية مع المواد المتفاعلة المستخدمة وإمكانية استخدام ‎Al Sle gana‏ والمحفزات؛ ومواد التنشيط والإقران؛ والسمات البنائية النهاية الموجودة فى المركب النهائي الذى يتم تحضيره.

- yg ‏ووفقا لهذه الإجراءات يمكن تحضير المركبات التالية. ويقصد بها إضفاء المزيد من التوضيح‎ ‏للاختراع بالمزيد من التفصيل؛ ولذلك فإنها لا تعتبر محددة لنطاق الاختراع بأى صورة من‎ ‏الصور.‎ ‏المستحضرات الصيدلانية‎ ‏يمكن صياغة مركبات الاختراع فى صور مناسبة للإعطاء وذلك عن طريق عمليات معتادة‎ ٠ ‏باستخدام مواد مساعدة مثل المواد الحاملة السائلة أو الصلبة. ويمكن إعطاء التركيبات الصيدلانية‎ ‏أو عن غير طريق المعدة‎ ill ‏الخاصة بالاختراع عن طريق المعدة والأمعاء؛ أو عن طريق‎ ‏والأمعاء (فى العضل أو فىالوريد) وفى المستقيم أو موضعيا. ويمكن إعطاؤها فى صورة‎ elas ‏فى ذلك الكبسولات الدقيقة)؛ أو‎ Ly) ‏محاليل» أو مساحيق؛ أو أقراص»؛ أو كبسولات؛‎ ‏(الكريمات أو الجيل) أو التحاميل. والسواغات المناسبة لتلك الصيغ هى المواد السائلة أو الصلبة‎ ٠ ‏المعتادة فى المجال الصيدلاني مثل المواد المالئة؛ أو الباسطة؛ أو المذيبات؛ أو المستحلبات؛ أو‎ ‏المواد المزلقة أو مكسبات النكهة؛ أو المواد الملونة و/ أو المواد المنظمة للأس الهيدروجيني.‎ ‏والتى يمكن ذكرها هى كربونات المغنيسيوم» وثكاني أكسيد‎ sale ‏والمواد المساعدة المستخدمة‎ ‏والجيلاتين؛‎ eign ‏واللاكتو‎ lilly ‏التيتانيوم واللاكتوز والمانيتول؛ ومواد السكر الأخرىء‎ ‏زيت كبد الحوت؛ وعباد الشسمس؛‎ Jie ‏والنشاء والسليولوز ومشتقاته؛ والزيوت الحيوانية والنباتية‎ ١٠ ‏وزيت حب العزيز؛ أو زيت السمسم؛ وجليكول البولى إيثيلين والمذيبات مثل الماء المعقم‎ ‏والكحولات أحادية الهيدروكسيل أو عديدة الهيدروكسيل مثل الجليسرول.‎

Lage ‏وبصفة عامة يتم إعطاء مركبات الاختراع الحالي باعتبارها تركيبات صيدلانية تمثل نماذج‎ ‏وجديدة للاختراع نظرا لوجود هذه المركبات؛ وبصفة خاصة المركبات المحددة التى تم الكشف‎

- yo -

عنها هنا. وتشمل أنواع التركيبات الصيدلانية التى يمكن استخدامها -على سبيل المثال لا

الحصر- ‎cal BY)‏ والأقراص القابلة للمضغ؛ والكبسولات؛ والمحاليل؛ ومحاليل الحقن؛

والتحاميل؛ والمعلقات؛ والأنواع الأخرى المكشوف عنها ‎clin‏ أو المعروفة للفرد المتمرس فى هذا

المجال من الوصف الكامل والمعلومات العامة فى هذا المجال. وفى نماذج الاختراع؛ يتم توفير

المكونات فى التركيبة الصيدلانية الخاصة بالاختراع. ومع تلك العبوة (العبوات) يمكن أن توجبد

مواد مكتوبة عديدة مثل تعليمات الاستخدام؛ أو ملحوظة فى الصورة التى تصنعها وكالة حكومية

لتنظيم تصنيع أو استخدام أو بيع المنتجات الصيدلانية؛ حيث تعكس هذه الملحوظة تصديق الوكالة

على تصنيع أو استخدام أو بيع هذه المواد للأغراض البشرية أو البيطرية. إ:

‎٠ ٍ‏ القابلية المعملية لمستقبلات شبيه القنب ‎CB1‏

‏يمكن تحديد قابلية مركبات الاختراع لمستقبلات شبيه القنب 081؛ باستخدام مستحضرات ‎Ll de‏

‏من خلايا مبيض الهامستر الصيني ‎(CHO)‏ والتى يتم فيها إصابة مستقبل لشبيه القنب البشسري

‏1 بطريقة ثابتة مع استخدام 55.940 ‎[PH] CP-‏ كمجموعة ترابطية مشعة. وبعد احتضان

‏مستحضر غشائي محضر حديثا باستخدام المجموعة الترابطية ‎LH]‏ مع أو بدون إضافة مركبلت ‎١‏ الاختراع؛ يتم فصل المجموعة الترابطية المرتبطة أو الحرة بالترشيح باستخدام مرشحات من

‏الألياف الزجاجية. ويتم قياس النشاط الإشعاعي فى المرشح بالعد الوميضي للسائل.

‏معاكس مستقبل شبيه القنب 081 معمليا

‏يمكن اختبار مدى معاكسة مستقبل ‎CBI‏ معمليا باستخدام مستقبل ‎CBI‏ بشري مستتسخ فى خلايا

‏مبيض هامستر صيني ‎(CHO)‏ وتتم تتمية خلايا ‎CHO‏ فى وسط ‎Dulbecco’s Modified)‏

‎١ - :‏ - ‎(DMEM) (Eagle’s medium‏ المكمل ب ‎96٠0‏ مصل جنين العجل غير المنشط بالحرارة. ويتم شفط الوسط وإحلال ‎DMEM‏ محله؛ بدون مصل جنين العجل؛ ولكنه يحتوى على ‎PH]‏ حمض أراكيودونيك ويوضع فى الحضانة طوال الليل فى فرن مزرعة خلية )%0 ‎[CO,‏ 9646 هواء؛ ‎TY‏ م؛ جو مشبع بالماء). ‎xe)‏ هذه الفترة؛ تم استخدام حمض الأراكيدونيك ‎PH]‏ فى الدهون ‎٠‏ الفوسفورية فى الغشاء. ويوم الاختبار تم شفط الوسط وغسل الخلايا ثلاث مرات باستخدام 1,0 مل من ‎DMEM‏ المحتوى على 9607 من زلال المصل البقرى (858). ويؤدي تنشيط مستقبل 1 بواسطة 55,212-2 ‎WIN‏ إلى تنشيط ‎PLA,‏ متبوعا بإطلاق حمض الأراكيدونيك ‎PH]‏ فى الوسط. وستتم معاكسة الإطلاق المستحث بواسطة 55,212-2 ‎WIN‏ بطريقة معتمدة على

‏التركيز بواسطة معاكسات مستقبل ‎(CBI‏ ‎٠‏ معاكسة مستقبل شبيه القنب ‎CBI‏ فى الجسم الحي يمكن تقييم معاكسة ‎CBI‏ فى الجسم الحى باستخدام اختبار ضغط الدم المنخفض فى الجرذان والمستحث بواسطة 940 ,55 -00. يتم تحديد الجرذان ذات ضغط الدم العادي ‎٠00 =YY0)‏ جرام؛ ‎(OY Ja‏ هورست؛ هولندا) وذلك باستخدام البنتوباربتال ‎Av)‏ مجم/ كجبم؛ فى الغشاء ‎ei sid |‏ ويتم قياس ضغط ‎cpl‏ عن طريق أنبوب دقيق يتم إدخاله فى الشريان السباتي الأيسوء ‎٠‏ بواسطة محول ‎L 8a‏ الضغط من رع ‎(Spectramed DTX-plus pressure)‏ من ‎.(Spectramed 3.177 ., Bilthoven, The Netherlands)‏ وبعد التكبير بواسطة ‎Nihon Kohden)‏ ‎(Carrier Amplifier (Type AP-621G; Nihon Kohden B.V., Amsterdam, The Netherlands)‏ يتم تسجيل إشارة ضغط ‎pall‏ على حاسب شخصي ‎(Compaq Deskpro 386s)‏ بواسطة برنامج اكتساب بيانات ‎.Po-Ne-Mah Inc.

Storrs USA‏ ويتم اشتقاق معدل القللب من إشارة ضغط © النبضية. ويتم إعطاء كل المركبات عن طريق الفم فى صورة معلق دقيق فى 961 ميثيل سليولوز

‎١7 -‏ - قبل ‎9٠0‏ دقيقة من حث التخدير والذى تم قبل ‎Vo‏ دقيقة من إعطاء معاكس مستقبل ‎CB1‏ أى ‎CP-‏ ‏0. وكان حجم الحقن هو ‎[da ٠١‏ كجم. وبعد التثبيت الحركي الدموي يتم إعطاء معاكس مستقبل 031 والذى هو ‎[ane +,)) CP-55,940‏ كجم فىالوريد) ويتم الوصسول إلى التأثير المخفض للضغط ‎Jarai, Z.; Batkai, S.; Kunos, G.

Hemodynamic effects of)‏ بط ‎Wagner, J.‏ ‎cannabinoids: coronary and cerebral vasodilation mediated by cannabinoid CB, receptors. ©‏ ض 203-10 ,423 ,2001 ‎-(Eur.J.

Pharmacol.‏ ويمكن الحصول على أملاح مقبولة صيدلانياً باستخدام إجراءات قياسية معروفة جيداً فى هذا المجال؛ مثل خلط مركب الاختراع الحالي مع حمض متاسب؛ مثل حمض غير عضوي مثل حمض هيدروكلوريك؛ أو مع حمض عضوي. : ‎٠‏ الجرعة تم تحديد قابلية مركبات الاختراع تجاه مستقبلات شبيه القنب كما سبق شرحه. ومن قابلية الارتباط المقاسه لمركب معين من الصيغة )1( يمكن للمرء أن 38 أقل جرعة فعّالة من الناحية النظرية. وعندما تساوى تركيز المركب ضعف قيمة ‎Ki‏ المقاسه؛ فإن ‎96٠٠9‏ من مستقبلات شبيه القنب يحتمل احتلالها بواسطة المركب. وبتحويل هذا التركيز إلى مجم من المركب لكل كجم من ‎٠ |‏ وزن المريض نحصل على أقل جرعة نظرية مؤثرة؛ وذلك بافتراض وجود إتاحة حيوية مثالية. ويمكن أن تغير الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية؛ والاعتبارات الأخرى من الجرعة التى تعطي ‎daily‏ إلى قيم أخرى أكثر أو أقل. وكانت الجرعة التى تم إعطاؤها تتراوح بين ‎٠,٠0٠‏ ‏و١١٠٠‏ مجم/ كجم؛ ويفضل أن تتراوح بين ‎١.١‏ و١٠٠‏ مجم/ كجم من وزن جسم المريض.

مثال ‎:١‏ تذخ ‎[AEN‏ مركبات يذ معبنة

المركب ‎١‏ والمركب 7 - اذ 0 ب

الجزء أ: باستخدام خلاط مغناطيسي يتم تقليب خليط مكون من 17- (؛- كلورو فينيل) ‎Y=‏ ؛-

0 داى كلورو بنزين كربوكساميدين ‎٠١(‏ جم؛ ‎١.07“‏ مول) و7- كلورو أكريلو نيتريل (7,© جم

65 مول)؛ ‎Ns‏ 77 داى أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎«Ja ),Y0) (DIPEA)‏ 0714 مول) فى

التتراهيدرو فيوران ‎١50(‏ مل) مع التسخين والارتجاع لمدة £0 ساعة (فى جو من النيتروجين).

وبعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة يتم تركيز الخليط فى الفراغ. ‎pag‏ إذابة المتبقي فى خليط

من الداى كلورو ميثان والماء ‎٠٠١ [da You)‏ مل). ويتم تجميع الداى كلورو ‎(lize‏ وتجفيفها ‎٠‏ فوق ,04850 وترشيحها وتركيزها فى الفراغ. وتتم إعادة تبلر المتبقي من الإيثانول/ الماء

للحصول على ‎-١‏ (4؟- كلورو فينيل) -7- ‎oY)‏ ؟ - داى كلورو فنيل) -4؛ #- داى هيدرو -

‎-H\‏ إميدازول -؛- كربو نيتريل 90 ا جم؛ 0691 حصيلة ناتج).

‎"H-NMR (400 MHz, CDCl): 5? 4.28 (dd, J = 10 and 8 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 10

‎Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 10 and 8 Hz, 1H), 6.68 (br ‏به‎ J = 8 Hz, 2H), 7.16 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H). Vo

‏الجزء ب: نتم إضافة كلوريد الإسيتيل ببطء ) ‎١١‏ مل ‎Wo‏ مول) إلى الإيشانول ) ‎١‏ لتر)

‏للحصول على المحلول أ. وتتم إضافة ‎-١‏ (؛- كلورو فينيل) -7- (7؛ ؛- ‎sha‏ كلورو فينيل) -

‏إلى المحلول أ. وبعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة يتم تقليب الخليط لمدة ٠؛‏ ساعة أخرى

- 14 - ا وتركيزه فى الفراغ. وتتم إذابة المتبقي فى طبقة الداى كلورو ميثان وغسله ثلاث مرات باستخدام ‎NaHCO;‏ ويتم فصل طبقة الداى كلورو ميثان وتجفيفها فوق ‎(MgSO,‏ وترشيحها وتركيزها فى الفراغ للحصول على إيثيل ‎-١‏ (4؛- كلورو فينيل) -7- (7؛ 4- داى كلورو فينيل) -؛ 0— داى هيدرو -111- إميدازول -؛ - كربوكسيلات ‎aa VA)‏ 90 حصيلة ناتج) فى صورة زيست 0 بني يتصلب ببطء عند تركه. ‎"HNMR (400 MHz, CDCL): 81.34 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.15 (dd, J = 10 and 8 Hz,‏ ‎1H), 4.22-4.41 (m, 3H), 4.91 (dd, J = 10 and 8 Hz, 1H), 6.66 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.11‏ ‎(br d, J=8 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 8 and 2 Hz, 1H), 7.33 (d, ] = 2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J =‏ ‎Hz 1H).‏ © ‎٠‏ الجزء ج: إلى محلول مقلب بقلب مغناطيسي من إكسو -1- ‎sisal‏ باى سيكلو [7- 7- ‎]١‏ هبتان ‎١0005 eda 0,1)‏ مول) فئ داى كلورو ميثان لا مائي ‎٠١(‏ مل) تتم إضافة التراى ميثيل ألومنيوم )0,8 مل من محلول ‎١‏ عياري فى هكسان؛ ‎١50٠08‏ مول) ويتم تقليب المحلول التاتج لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وتتم ببطء؛ إضافة محلول ‎-١‏ (4- كلورو فينيل) -؟- (7؛ ؛- ‎pila‏ كلورو فينيل) ‎i=‏ 0— داى هيدرو -111- إميدازول = - كربوكسيلات (7,785 ‎Vo‏ جم 0007© مول) فى داى كلورو ميثان لا مائي ‎٠١(‏ مل) ويتم عمل تفاعل للخليط الناتج عند ‎٠‏ م لمدة 560 ساعة (فى جو من النيتروجين). وبعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة يتم إخماد الخليط باستخدام 965 ‎NaHCO;‏ واستخلاصه بالداى كلورو ميثان. ويتم فصل طبقة الداى كلورو ميثان؛ وتجفيفها فوق ‎MSOs‏ وترشيحها وتركيزها فى الفراغ للحصول على شراب أصفر خام ‎١7,80(‏ جم). تتم تنقيته مرة أخرى بكروماتوجراف الوميض (سيليكا جيل؛ أسيتات إيثيل/ ‎Al‏ ‎vo‏ بترولي) ‎N=‏ (إكسو -7- باى سيكلو [7- 7- ‎]١‏ هبتيل) -4؛ 0— ‎sha‏ هيدرو -111 إميدازول

١. -١ ‏حصلة ناتج) والناتج المتحرك يبطء‎ % Yo ‘ax ٠ Y) (i ‏كربوكساميد (مزدوج التجاسم‎ —¢— [V ‏باى سيكلو[؟- ؟-‎ = Y= ‏(؛ - كلورو فينيل) -7- (7؛ 4 - داى كلورو فينيل) -17- (إكسو‎ ‏هيدرو -111- إميدازول -؛ - كربوكساميد (مزدوج التجاسم ب).‎ sha —0 f= ‏هبتيل)‎ ‎ٍ ‏جم؛ 9675 حصيلة ناتج).‎ +14) ‏مزدوج التجاسم أ‎ #٠ "H-NMR (400 MHz, CDCls): 59.10-1.58 (m, 7H), 1.76-1.84 (m, 1H), 2.26-2.30 (m, 2H), 3.74-3.82 (m, 1H), 4.27 (d, J ~ 10 Hz, 2H), 4.78 (t, 1-10 Hz, 1H), 6.65 (br d,

J = 8 Hz, 2H), 6.70-6.78 (m, 1H), 7.12 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.29 (br s, 2H), 7.40 (br 5, 1H).

HE] ‏مزدوج التجاسم‎ ٠ "H-NMR (400 MHz, CDCl): 571.10-1.56 (m, 7H), 1.78-1.85 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 1H), 2.26-2.30 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 4.25-4.30 (m, 2H), 4.78 (dd, J = 10 and 8 Hz, 1H), 6.66 (br d, J = 8 Hz, 2H), 6.80 (br d, J ~ 7 Hz, 1H), 7.11 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.30 (br s, 2H), 7.41 (br s, 1H).

H—N H—N fol] 0 Cl 0

N

I

Cl N 0 N diasteomer A 0 diasteomer 8 0 compound 1 Ci compound 2 cl

ل ‎VS pall‏ والمركب ؟ الجزء أ: يتم تفاعل خليط من إيثيل ‎-١‏ (4؛ - كلورو فينيل) -7- ‎OY)‏ 4- داى كلورو فينيل) ‎cE‏ ‎sh -٠‏ هيدرو -111- إميدازول -؛ - كربوكسيلات ‎YAY)‏ جم؛ ‎0٠‏ مول) فى الميثانول/ الماء وذلك مع 11011 ‎١054 pa ٠,7(‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١16‏ ساعة. وتم ‎٠‏ تركيز الخليط الناتج فى الفراغ للحصول على ليثيوم خام ‎-١‏ (؛- كلورو ‎(did‏ -؟- (؛ 4- داى كلورو فينيل) -؛؛ ‎=o‏ داى هيدرو -111- إميدازول -؛ - كربوكسيلات )£1 جم). - الجزء ب: يتم تقليب خليط من ‎-١‏ (4؟- كلورو ‎(did‏ -7- (7؛ 4؛- داى كلورو فينيل) ‎oi‏ 0— داى هيدرو -111- إميدازول -؛- كربوكسيلات ‎١(‏ جم؛ 0.0077 مول)؛ بنزو تراى آزول - ‎-١‏ يلوكسى تريس (أي ميثيل أمينو) فوسفونيوم هكسا فلورو فوسفات ‎1,Y) (BOP)‏ جب لاير 0 مول)؛ ‎-١‏ أمينو ببريدين ‎oF)‏ جم 5007© مول) وتراى إيثيل أمين ‎١(‏ مل) فى ‎*١( DMF‏ مل) وذلك عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعة.وبعد التركيز فى الفرا؛ تتم إضافة الماء واستخلاص الخليط الناتج مرتين بالداى كلورو ميثان. ويتم تجميع طبقات الداى كلورو إيثان وتجفيفها فوق ‎(MgSO,‏ وترشيحها وتركيزها فى الفراغ للحصول على مادة متبقية تتم تنقيتها بعد ذلك بكروماتوجراف الوميض (سيليكا جيل؛ ‎(sh‏ كلورو ميثان/ ميثانول 30[ © (حجم/ حجم)) ‎١‏ للحصول على ١-(؛-‏ كلورو فينيل) -7- (7؛ ؛- داى كلورو فينيل) -11- (بيريدين ‎(d= -١-‏ -؛؛ 0— داى هيدرو -111- إميدازول -؛ - كربوكساميد ‎cane YAY)‏ 9671 حصيلة ناتج)؛ نقطة الانصهار ‎NTT‏ م.

"H-NMR (200 MHz, CDCl3): 671.33-1.48 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.68-2.82 (m, 4H), 4.28-4.35 (m, 2H), 4.84 (dd, J=11 and 9 Hz, 1H), 6.65 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.11 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.23-7.33 (m, 2H), 7.41 (d, J =2 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H).

Ht 8

N . ‏ننم‎

Ct N ¥ 9 ‏وبطريقة ممائلة ثم تحضير:‎ I) ‏سيكلو هكسيل -4؛‎ =N= ‏داى كلورو فينيل)‎ - oY) ‏(؛- كلورو فينيل) -؟-‎ -١ :4 ‏المركب‎ ‏م‎ ١١-١ ‏إميدازول اع كربوكساميد . نقطة الانصهار‎ -H\- ‏غيم داى هيدرو‎ 1-1 (200 MHz, CDCl): 571.04-2.03 (m, 10H), 3.73-3.92 (m, 1H), 4.23- 4.33 (m, 2H), 4.81 (t, J ~ 10 Hz, 1H), 6.66 (br d, J =8 Hz, 2H), 6.79 (br d, J ~ 7 Hz, 1H), 7.12 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.41 (br s, 1H). ٠١

H ‏أ‎ ‎cl 0

N

HH cl N tS cl

‎YY -‏ - المركبات من © إلى ‎A‏ ‏الجزء أ: إلى معلق من ؛- كلورو بنزين سلفون أميد )£0 ,+ جم 000777 مول) فى البنزين )© مل) تتم إضافة تراى ميثيل امونيوم ‎),Y)‏ مل من محلول ؟ عياري فى التولوين؛ ‎TE‏ ‏مول) قطرة قطرة للحصول على محلول رائق يتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تتم هه إضافة )= )£ = كلورو فينيل) ‎(Y ) -Y-—-‏ - داى كلورو فينيل) -4,» ©- داى هيدرو ‎-]1١-‏ ‏إميدازول -؛- كربونيتريل ) 4,00 ‎(ax‏ و 0 مول) ويتم تسخين الخليط الناتج عند ‎Ay‏ م لمدة ‎١١‏ ساعة. وبعد التبريد حتى درجة حرارة ‎odd pall‏ تمت ببطء؛ إضافة خليط من ‎Jd sid‏ الماء ‎A) A)‏ (حجم/ حجم)) ‎ali‏ إزالة المواد الصلبة بالترشيح وغسلها بالكلوروفورم ) 54 مل) . ويتم تركيز ناتج الترشيح فى الفراغ. ويتم سحن المتبقي باستخدام ‎—n‏ بنتان وإعادة تبلره مرتين إ: ‎٠‏ 0 الميثانول للحصول على ‎-١‏ (؛ - كلورو فينيل) -7- (7؛ ؛- داى كلورو فينيل) -ى- [(4 - كلورو فينيل) سلفونيل] ‎c=‏ 0— داى هيدرو -111- إميدازول -؛ - كربوكساميدين )870 ,+ جم 9601 حصيلة ناتج). نقطة الانصهار ‎VI Ve‏ م. ٍ ‎"H-NMR (200 MHz, CDCl3): 874.11-4.35 (m, 2H), 4.94 (dd, J =12 and 10 Hz,‏ ‎1H), 6.63 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.12 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.22-7.52 (m, 6H), 7.90 (br d, J‏ ‎Hz, 2H), 8.10-8.20 (m, 1H). Vo‏ 8 = ‎a‏ ‎Q‏ ‎A‏ ‏ا ‎Cr‏ ‎a N‏ ‎J‏ مركب ‎٠‏ ‎a‏

_ Y $ -— .)( ‏وبطريقة مشابهة تم تحضير المركبات التالية التى لها الصيغة‎ ‏فلورو‎ -4([ “N= ‏؛- داى كلورو فينيل)‎ OY) -*- ‏كلورو فينيل)‎ -©( -١ :7 ‏المركب رقم‎ ‏فينيل) سلفونيل] -؛؛ 0— داى هيدرو -111- إميدزول -؛ - كربوكساميدين؛ نقطة الانصهار‎ ‏فا م‎ -١ 77 "H-NMR (200 MHz, CDCl;): 8?4.12-4.35 (m, 2H), 4.93 (dd, 1-12 and 10 Hz, ٠ 1H), 6.63 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.08-7.43 (m, 8H), 7.90-8.02 (m, 2H), 8.10-8.20 (m, 1H).

CF

0 : =0 : 8 8 al NH,

N

‏لمن‎

Cl N 1S ‏ه-‎ etm ‏فينيل‎ -١- ‏المركب رقم : "- (©- كلورو فينيل) -17- (داى ميثيل أمينو سلفونيل)‎ ‏م‎ YY YT ‏إميدازول -؛- كربوكساميدين. نقطة الانصهار‎ -11١- ‏هيدرو‎ sh : 'H-NMR (200 MHz, CDCl): 582.79 (s, 6H), 420-440 (m, 2H), 497 (t, 7-10 ٠

Hz, 1H), 6.83 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.05-7.50 (m, 8H), 7.80-7.90 (m, 1H).

م ‎Y‏ — ا 0 == 0 ‎N‏ ‎NH,‏ \ ‎N‏ ‏مآ ض ‎Cl N‏ المركب ¥ المركب ‎-١ A‏ (؛- كلورو فينيل) -7- ‎¢Y)‏ ؟- داى كلورو فينيل) ‎“N=‏ (داى ميثيل أمينو سلفونيل) ع 0- داى هيدرو ‎-11١-‏ إميدازول ست كربوكساميد ‎٠.‏ نقطة الانتصهار ‎-١‏ ‎VEY‏ م. : وا 08 ل 0 * ‎N‏ ‏\ ‎NH,‏ 0 ‎N‏ ‏نوم ‎cl N‏ ض كب ‎Ash cl °‏ مثال 7: الصيغ المستخدمة فى الدراسات التى أجريت على الحيوانات صيغة المركب رقم ‎:١‏ ‏للإعطاء عن طريق الفم: إلى الكمية المطلوبة ) ‎١٠٠١-0‏ مجم) من المركب السابق ذكره تحت اسم "المركب ‎"١‏ وفى أنبوبة زجاجية؛ تمت إضافة بعض الخرزات الزجاجية وطحن المادة ‎٠١‏ بالتدويم لمدة دقيقتين ‎٠‏ وبعد إضافة ‎١‏ مل من محلول 961 ميثيل سليولوز فى الماء؛ تم تعليق

الركب بالتدويم لمدة ‎٠١‏ دقائق. وبالنسبة للتركيزات حتى ‎١‏ مجم/ مل وأكثر من ‎(lll‏ تم تعلق الجسيمات المتبقية فى المعلق باستخدام حمام بالموجات فوق الصوتية. ض ض مثال “: نتائج الاختبار الدوائي يوضح الجدول الآتي قابلية مستقبل شبيه القنب والبيانات الوظيفية المعملية التى تم الحصول عليها ‎oo‏ وققاً للنظم السابق ذكرها؛ مستقبل شبيه الفنب 031 البشري ‎ss PY EE 000‏ المركب ‎nr‏ قيمة ‎PA, dod | PKi‏ : (إطلاق حمض الأراكيدونيك) ‎I RT ETE‏ ‎Te an‏ > قدا افع | ااا

Claims

‎YY -‏ - ٍِ عناصر الحماية ‎١‏ 1- مركب له الصيغة العامة رقم 1: ‎X‏ ‎N‏ ‏الم ‎N‏ ‏¥ ‎R,‏ ‏)0 ‏+ احيث: ,| ؛ ‏ تمثل ‎Ry‏ وي -كل منهما على حدة- فينيل أو ثيينيل؛ أو بيريديل؛ وهذه المجموعات م يمكن أن يوجد بها استبدال اختياري بما يتراوح بين ‎١‏ و مجموعات استبدال ‎CY‏ ‏: > والتى يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛. من المجموعات المتفرعة أو المستقيمة ل .© ألكيل أو ‎Crp‏ ألكوكسى؛ وفينيل؛ وهيدروكسى» وكلوروء وبرومو؛ وفلورو» ‎A‏ ويودو» وتراى فلورو ‎cdf‏ وتراى فلورو ميثيل ثيوء؛ وتراى فلورو 4 ميثوكسى»وكربوكسيل»؛ وتراى فلورو ميثيل سلفونيل» وسيانو» وكربامويل» وسلفامويل» ‎٠‏ وأسيتيل» أو تمثل .8 و/ أو ‎Ry‏ مجموعة نافثيل. ‎yy‏ * تمثل مجموعة فرعية واحدة )1( أو ‎(ii)‏ 0 ‎as RAR o‏ ال ‎N‏ ‏/ — “> ‎R,‏ كن ‎Ry As‏ ‎VY‏ لا 0 0 0 ‎٠"‏ حيث و8 تمثل ذرة هيدروجين أو مجموعة ‎Cup‏ ألكيل متفرعة أو مستقيمة. ‎JGR, ٠4‏ مجموعة متفرعة أو مستقيمة من ‎Crs‏ ألكيل أو ‎Cag‏ سيكلو ألكيل- 0

ما - ‎J ٠‏ ومجموعة متفرعة أو مستقيمة من ‎Crp‏ ألكوكسى» ‎Cag‏ سيكلو ألكيل؛ رودي 11 _باى سيكلو ألكيل؛ ‎Cop‏ تراى سيكلو ألكيل» وهى مجموعات يمكن أن تحتوى على ذرة ‎VY‏ تجانس واحدة أو أكثر من المجموعة التى تضم )0 ‎(S «N‏ وهى مجموعات يمكن أن ‎VA‏ _يكون بها استبدال بمجموعة هيدروكسى؛ أو ما يتراوح بين ‎١‏ و“ مجموعات ميثيل؛ أو ‎٠‏ مجموعة إيثيل؛ أو ما يتراوح بين ‎١‏ و ذرات فلور؛ أو تمثل ‎Ry‏ فينيل؛ أو فينوكسى؛ ‎٠‏ أو بنزيلء أو فينيل؛ أو فينيل بروبيل»؛ حيث يكون ل 7 المعني السابق ذكره؛ أو ‎Jia‏ ‎Ry 7١‏ مجموعة بيريديل أو ثيينيل؛ أو تمثل ‎Ry‏ مجموعة ‎(NRsRs‏ حيث: ‎YY‏ تكون ‎Rs‏ وب مع ذرة النيتروجين التى يتصلان بها مجموعة حلقية غير متجانسة ‎YY‏ مشبعة أو غير مشبعة؛ أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها من ؛ إلى ‎٠١‏ ذرات داخل ‎YE‏ الحلقة؛ حيث تحتوى تلك المجموعة غير المتجانسة على ذرة عدم تجانس واحدة أو ‎Yo‏ أكثر ‎(s NO)‏ وحيث يمكن أن يكون فى هذه المجموعة غير المتجانسسة استبدال ‎YY‏ بمجموعة ‎Crs‏ ألكيل متفرعة أو مستقيمة؛ أو فينيل؛ أو هيدروكسى؛ أو تراى فلورو 7 _ميثيل؛ أو ذرة فلور؛ أو تكون ‎Ry‏ وب مع ذرة النيتروجين التى يتصلان بها مجموعة ‎YA‏ حلقية غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة؛ أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها من ؛ ‎YA‏ إلى ‎٠١‏ ذرات داخل الحلقة؛ حيث تحتوى تلك المجموعة غير المتجانسة على ذرة عدم © تجانس واحدة أو أكثر ‎(s NO)‏ وحيث يمكن أن يكون فى هذه المجموعة غير ‎ ©١‏ المتجانسة استبدال بمجموعة ‎Cry‏ ألكيل متفرعة أو مستقيمة؛ أو فينيل؛ أو هيدروكسى؛

"؟ . أو تراى فلورو ميثيل؛ أو ذرة فلور؛ أو ‎YY‏ تمثل ‎Ry‏ مجموعة بنزيل» أو فينيل؛ أو ‎(isd‏ أو بيريديل؛ وهى مجموعات يمكن أن ‎YE‏ يكون بها استبدال فى الحلقة العطرية بما يتراوح بين ‎١‏ و؛ مجموعات استبدال ؟.

‎Yq -‏ - ‎YO‏ حيث يكون ل ‎Y‏ المعني الموضح بعاليه؛ ويمكن أن تكون هذه المجموعات متماثلة أو ‎y 1‏ مختلفة أو تمثل جح ألكيل ‎Cis‏ متفرع أو نمطي 3[ مستقيم أو ‎Cs.109 Jus) Cis‏ سيكلو 79 ألكيل ¢ أو مدو باى سيكلو ‎Ji‏ م تراى سيكلو ‎BES‏ أو مي سيكلو ‎Jit‏ أو ‎YA‏ تمثل م5 نافثيل أو ‎Ry fish‏ مجموعة أمينو أو تمثل ‎Ry‏ مجموعة ‎Crp‏ ألكيل أمينو» أو ‎Crp YO‏ مونو الكيل أمينو؛ أو ‎٠‏ مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة؛ أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها ١؛‏ من ؛ إلى ‎٠١‏ ذرات ‎Jala‏ الحلقة؛ حيث تحتوى تلك المجموعة غير المتجانسة على ‎£Y‏ ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر (0؛ ‎(S‏ وحيث يمكن أن يكون فى هذه المجموعة غير 2 المتجانسة استبدال بمجموعة ‎Cry‏ ألكيل متفرعة أو مستقيمة؛ أو فينيل؛ أو هيدروكسى؛ ‎Ee‏ أو تراى فلورو ميثيل؛ أو ذرة فلور؛ أو £0 وتمثل م8 ذرة هيدروجين أو ‎do gana‏ ميثيل؛ £1 وتمثل ‎IR‏ هيدروجين أو ‎de gana‏ ميثيل أو إيثيل أو ميتوكسى. ‎EV‏ ومركباتها الصنوية؛ وأيزومراتها الفراغية؛ وعقاقيرها الأولية وأملاحها. ‎١ ١‏ مركب له الصيغة العامة رقم 1: ‎X‏ ‏5 ‏ل ‎R,‏ ‎N \‏ ‎R,‏

.سم - 0 حيث:

؟ . تمثل ‎Ry‏ وي -كل منهما على حدة- فينيل»+حيث يمكن أن يكون فى مجموعة الفينيل © هذه استبدال بما يتراوح بين ‎١‏ و“ مجموعات 7؛ والتى يمكن أن تكون ‎Ble‏ أو مختلفة؛ من المجموعات المتفرعة أو المستقيمة ل ,© ألكيل أو ‎Crs‏ ألكوكسىء ‎Y‏ _وفينيل؛ وهيدروكسى؛ وكلورو»؛ وبرومو؛ وفلورو؛ ويودو؛ وتراى فلورو ميثيل» وتراى ‎A‏ _فلورو ميثيل ثيو؛ وتراى فلورو ميثوكسى:وكربوكسى؛ وتراى فلورو ميثيل سلفونيل؛ ‏4 وسيانوء وكربامويل»؛ وسلفامويل؛ وأسيتيل؛ أو تمثل ‎Ry‏ و/ أو ‎Ry‏ مجموعة نافثيل أو ‎| ‏بيريديل»‎ dd ٠ ‎١‏ 5 تمثل ‎gaa)‏ المجموعات الفرعية )1( أو ‎(il)‏ إ: ‎1 Rs RAN o ‏وبال بهد ب ض‎ ‏ل“‎ ‎(ii) ©‏ 0 ‎VY‏ حيث و تمثل ذرة هيدروجين؛ ‏4 ب8 تمثل مجموعة متفرعة أو مستقيمة من ‎Crp‏ ألكيل؛ أو ‎Crp‏ ألكوكسى متفرعة أو ‎٠‏ مستقيمة أو مي سيكلو ‎«JS‏ وهى مجموعات يمكن أن يكون بها استبدال بمجموعة ‎* ‏إلى‎ ١ ‏أوومن‎ edi ‏إلى ¥ مجموعة ميثيل؛ أو مجموعة‎ ١ ‏هيدروكسى؛ أو من‎ ٠ ‎VY ٠‏ ذرات فلورء أو تمثل ‎Ry‏ فينيل؛ أو فينوكسى»؛ أو بيريديل؛ أو ‎edad‏ أو ‎Jad‏ بع ‎VA |‏ مجموعة ‎(NRsRg‏ حيث: : ‏11 وتكون ‎Rs‏ وم مع ذرة النيتروجين التى يتصلان بها مجموعة ‎Lila‏ غير متجانسة؛ ‎٠‏ مشبعة أو غير مشبعة؛ أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها من ؛ إلى ‎٠١‏ ذرات داخل ‎١‏ الحلقة؛ حيث تحتوى تلك المجموعة غير المتجانسة على واحدة أو اثنتين من ذرات

اسم - ‎YY‏ عدم التجانس من المجموعة التى تضم ‎SS NO)‏ ‎Rs YY‏ وب مع ذرة النيتروجين التى يتصلان بها مجموعة حلقية غير متجانسة؛ مشبعة أو ‎YE‏ غير مشبعة؛ أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها من ؛ إلى ‎٠١‏ ذرات ‎Jala‏ الحلقة؛ حيث ‎Yo‏ تحتوى تلك المجموعة غير المتجانسة على واحدة أو اثنتين من ذرات عدم ‎lad‏ ‎YT‏ من المجموعة التى تضم (0؛ ‎oS IN‏ حيث يمكن أن يكون فى هذه المجموعة الحلقية ‎YY‏ غير المتجانسة استبدال بميثيل» أو هيدروكسى؛ أو تراى فلورو ميثيل؛ أو ذرة فلور» ‎YA‏ بك تمثل مجموعة فينيل؛ وهى مجموعة يمكن أن يكون بها استبدال فى الحلقة العطرية 4 _بما يتراوح بين ‎١‏ و؛ مجموعات استبدال 77. حيث يكون ل ‎Y‏ المعني الموضح ‎٠‏ بعاليه. ويمكن أن تكون هذه المجموعات متماثلة أو مختلفة؛ أو تقل بع ألكيل م ‎١‏ متفرع أو مستقيم؛ مدو سيكلو ألكيل؛ أو ‎Capo‏ باى سيكلو ألكيل» "© أو ‎GR,‏ نافثيل أو ‎Ry‏ تمثل مجموعة أمينو أو ب ‎i‏ مجموعة .© داى ألكيل ‎YY‏ أمينو؛ أو مجموعة ‎Crs‏ مونو ألكيل أمينو؛ أو مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة أو ‎VE‏ غير مشبعة؛ أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها من ؛ إلى ‎٠١‏ ذرات داخل الحلقة. © وتحتوى مثل هذه المجموعة غير المتجانسة على ذرة نتيتروجين واحدة أو اثنتيسن © ويمكن أن تحتوى هذه المجموعة الحلقية غير المتجانسة على ذرة عدم تجانس واحدة ‎Ga TV‏ المجموعة )0 5) ويمكن أن يكون فى هذه المجموعة الحلقية غير المتجانسة ‎YA‏ استبدال بمجموعة ‎Crs‏ ألكيل متفرعة أو مستقيمة أو مجموعة هيدروكسى. 4 وتمثل م1 ذرة هيدروجين» ‎٠‏ وتمثل و38 ذرة هيدروجين. )£ ومركباتها الصنوية؛ وأيزومراتها الفراغية؛ وعقاقيرها الأولية وأملاحها.

‎Y _‏ _ ‎-F ١ |‏ تركيبة صيدلانية تشتمل-علاوة على المادة الحاملة المقبولة صيدلانيا و/ أو الملدة " المساعدة الواحدة على الأقل المقبولة صيدلانيا- على كمية فعالة ‎Ladle‏ من مركب ¥ واحد على الأقل من المركبات المذكورة فى عنصري الحماية ‎١‏ و7 أو أحد أملاحها ؛ كمكون فعال. ‎١‏ 4 مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١‏ أو ‎«Y‏ أو أحد املاحه؛ للاستخدام كداوء . ‎١‏ 0— مركب من الصيغة ‎(IV)‏ ‎CN‏ ‎N‏ ‏ل ‎R,‏ ‎N‏ ‎Y‏ ‎(Iv)‏ ‎v‏ حيث يكون ل ‎RyRy‏ المعاني المذكورة فى عنصر الحماية رقم )¢ وهذه المركبات ؛ه مفيدة فى تخليق مركبات لها الصيغة العامة ‎(DD)‏ ‎١‏ +- مركبات لها الصيغة ‎(V)‏ ‎COR, 0‏ ى . ل ب ‎N‏ ‎Y‏ ‎R,‏ ‏00 ‎v‏ حيث يكون ل ,18 وي نفس المعاني المذكورة فى عنصر الحماية رقم ٠؛‏ وحيث تمثل ؛ ‏ 8.0 مجموعة ‎Cs‏ ألكيل متفرعة أو مستقيمة أو مجموعة بنزيل؛ وهذه المركبات مفيدة

هت فى تخليق مركبات لها الصيغة العامة (1). ‎١‏ 7- مركب له الصيغة العامة ‎(VI)‏ ‎CO, R, 1‏

N

ال ب ‎N Y‏

R,

(vi) ‏وري تمثل 15 أو‎ ١ ‏المعاني المذكورة فى عنصر الحماية رقم‎ Led ‏وي‎ Ry ‏حيث‎ yp ‏معدن قلوي أرضي؛ وهذه المركبات مفيدة فى تخليق مركبات لها الصيغة العامة رقم‎ $ . (D ‏هه‎ ‏أو رقم ¥ لتحضير تركيبة صيدلانية‎ ١ ‏استخدام مركب وفقا لعنصر الحماية رقم‎ =A) ‏وعيوب الانتبا؛‎ cal SY ‏الذهان والقلقء‎ Jia ‏لعلاج: الاضطرابات النفسية‎ Y ‏والسمنة؛‎ aladall ‏واضطرابات الإدراك؛ واضطرابات الشهية‎ 3 SIA ‏واضطرابات‎ VW ‏وخصوصا عند الصبية؛ والسمنة الناتجة عن الأدوية؛ والإدمان». واضطرابات التحكم‎ ؛‎ ‏والاضطرابات العصبية؛‎ ol gall ‏والاشتهاء الشديد للطعام؛ والاعتماد على‎ dS all ‏فى‎ © ‏مث اضطرابات الإنحلال العصبي؛ والعته؛ وضعف القوة؛ وتشنج العضسلات.؛‎ 1 ‏ومرض‎ Allg ‏والارتعاش» والصرع؛ والشلل المتعددء وإصابات المخ الرضية؛‎ 7 ‏باركنسون؛ ومرض الزهايمر؛ والصرع؛ ومرض هنتنجتون؛ ومتلازمة توريت؛‎ A ‏وقصور الدم المخي؛ والسكتة الدماغية؛ ورضوض الجمجمة؛ والسكتة؛ وإصابات‎ q ‏الحبل الشوكي؛ واضطرابات الأعصاب الالتهابية؛ وتصلب اللويحات؛ والالتهاب‎ ٠

دعسم - ‎١١ |‏ السحائي الفيروسي؛ الاضطرابات المتعلقة بنزع النتخاعين»؛ وذلك بالإضافة إلى ‎١‏ استخدامه فى علاج الاضطرابات المتعلقة بالألم» بما فى ذلك اضطرابات الآلام ‎VY‏ العصبية؛ والأمراض الأخرى التى تتضمن الإرسال العصبي لشبيه القنب؛ ‎Ly‏ فى ذلك ‎٠4‏ علاج الصدمة الإنتانية؛ والمياه الزرقاء؛ والسرطان. والسكرء والقيء»؛ والغثيان؛ ‎Yo‏ والربو؛ والأمراض التنفسية؛ واضطرابات الجهاز الهضمي؛ وقرحات المعدة؛ ‎٠‏ والإسهال؛ والاضطرابات الوعائية القلبية؛ والتصلب العصيدى» وتضخم النسيج الضام ‎VY‏ فى ‎alll‏ والاضطرابات الجنسية.

‎١‏ 4- طريقة لعلاج: الاضطرابات النفسية مثل ‎clad‏ والقلق. والاكتئاب؛ وعيوب ‎YX‏ الانتباه». واضطرابات الذاكرة؛ واضطرابات الإدراك؛ واضطرابات الشهية للطعام؛ ‎ Y‏ والسمنة؛ والإدمان؛ واضطرابات التحكم فى ‎AS al‏ والاعتماد على الدواء؛ : ؛ والاضطرابات العصبية؛ ‎dally‏ وضعف القوة؛ وتشنج العضلات؛ ‎clad Wg‏ © والصرع؛ والشلل المتعدد؛ وإصابات المخ الرضية؛ والسكتة؛ ومرض باركنسون؛ ؤ ومرض الزهايمر؛ والصرع؛ ومرض هنتنجتون؛ ومتلازمة ‎cu i‏ وقصور الدم ‎١‏ المخيء والسكتة الدماغية؛ ورضوض الجمجمة؛ وذلك بالإضافة إلى استخدامه فى ‎A‏ علاج اضطرابات الآلام العصبية؛ والأمراض الأخرى التى تتضمن الإرسال العصبي 4 لشبيه القنب؛ ‎Ly‏ فى ذلك علاج الصدمة الإنتانية؛ والمياه الزرقاء؛ والسرطان؛ والسكرء ‎ce Hy ٠‏ والغثيان؛ والربو؛ والأمراض التنفسية؛ واضطرابات الجهاز الهضمي؛ ‎١١‏ وقرحات المعدة؛ والإسهال؛ والاضطرابات الوعائية القلبية؛ والتصلب العصيدى؛

‎١"‏ وتضخم النسيج الضام فى ‎al‏ والاضطرابات الجنسية.

_ Yo —-_ (I) ‏تتميز باستخدام مركب الصيغة‎ VY X N R, — R ? 3

)0 ‎No‏ حيث: 11 تمثل ‎Ry‏ وي -كل منهما على حدة- فينيل أو ثيينيل؛ أو بيريديل» وهذه المجموعات ١ف‏ يمكن أن يوجد بها استبدال اختياري بما يتراوح بين \ ‎Ys‏ مجموعات استبدال 24 ‎VA‏ والتى يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة. من المجموعات المتفرعّة أو المستقيمة ل ‎٠‏ ‎Crs 04‏ ألكيل أو ‎Cup‏ ألكوكسى؛ وفينيل؛ وهيدروكسى؛ وكلورو؛ وبرومو؛ وفلوروء؛ ‎٠‏ ويودوء؛ وتراى فلورو ‎cde‏ وتراى فلورو ميثيل ثيوء؛ وتراى فلورو ‎١‏ ميثوكسى»وكربوكسيل؛ وتراى فلورو ميثيل سلفونيل؛ وسيانو؛ وكربامويل؛ وسلفامويل؛ ‎YY‏ وأسيتيل؛ أو تمثل .18 و/ أو ‎Ry‏ مجموعة نافثيل. ‎GX YY‏ مجموعة فرعية واحدة ‎(i)‏ أو ‎(ii)‏

0 ‏مام سال‎ AAR 5 N AN — / Ra pe N—& R, WN Y¢ 0 (ii) ©

‎yo‏ حيث: ‎Ry vy‏ تمثل ذرة هيدروجين أو مجموعة ‎C3‏ ألكيل متفرعة أو مستقيمة. ‎yy‏ ب58 تمثل مجموعة متفرّعة أو مستقيمة من ىر ‎Cag of JS‏ سيكلر ألكيل- يع

وم ا ض ‎YA‏ ألكيل» ومجموعة ‎deja‏ أو مستقيمة من ‎Crs‏ ألكوكسى؛ ‎Cig‏ سيكلو ألكيل.؛ و10 4 _باى سيكلو ألكيل» ‎Cop‏ تراى سيكلو ألكيل» وهى مجموعات يمكن أن تحتوى على ذرة © تجانس واحدة أو أكثر من المجموعة ‎A)‏ تضم )0( ‎(SN‏ وهى مجموعات يمكن أن © يكون بها استبدال بمجموعة هيدروكسىء أو ما يتراوح بين ‎١‏ و مجموعات ميثيل؛ أو ‎YY‏ مجموعة إيثيل؛ أو ما يتراوح بين ‎١‏ و ذرات فلورء أو تمثل ‎Ry‏ فينيل؛ أو فينوكسى؛ “© أو بنزيل»؛ أو فينيل؛ أو فينيل بروبيل؛ حيث يكون ل 7 المعني السابق ذكره؛ أو تمثل ‎VE‏ ي8 مجموعة بيريديل أو ثيينيل؛ أو تمثل ‎Ry‏ مجموعة ‎(NRsRg‏ حيث: ‎Yo‏ تكوّن ‎Rs‏ وم مع ذرة النيتروجين التى يتصلان بها مجموعة حلقية غير متجانسة ‎TY‏ مشبعة أو غير مشبعة؛ أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها من ؛ إلى ‎٠١‏ ذرات داخل ‎YY‏ الحلقة؛ حيث تحتوى تلك المجموعة غير المتجانسة على ذرة عدم تجانس واحندة أو + أكثر (0؛ 28 5( وحيث يمكن أن يكون فى هذه المجموعة غير المتجانسة استبدال ض بمجموعة يي ألكيل متفرّعة أو مستقيمة؛ أو فينيل؛ أو هيدروكسى؛ أو تراى فلورو ‎die Eo‏ ذرة فلور؛ أو )€ تكون ‎Rs‏ وب مع ذرة النيتروجين التى يتصلان بها مجموعة حلقية غير متجانسة "؛ مشبعة أو غير مشبعة؛ أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها من ؛ إلى ‎٠١‏ ذرات داخل ‎EV‏ الحلقة؛ حيث تحتوى تلك المجموعة غير المتجانسة على ذرة عدم تجانس واحدة أو ؛؛ أكثر ‎NO)‏ ) وحيث يمكن أن يكون فى هذه المجموعة غير المتجانسة استبدال ‎EO‏ بمجموعة ‎Crs‏ ألكيل متفرّعة أو مستقيمة؛ أو فينيل؛ أو هيدروكسى؛ أو تراى فلورو %£ ميثيل» أو ذرة فلور؛ أو ‎EV‏ تمثل ‎Ry‏ مجموعة بنزيل؛ أو فينيل؛ أو ثيينيل؛ أو ‎cium‏ وهى مجموعات يمكن أن

‎ry =~‏ ‎EA‏ _يكون بها استبدال فى الحلقة العطرية بما يتراوح بين ‎١‏ و؛ مجموعات استبدال ‎FY‏ ‏£9 حيث يكون ل 7 المعني الموضح ‎Adley‏ ويمكن أن تكون هذه المجموعات متماثلة أو ‎oo‏ مختلفة؛ أو تمثل ‎Ry‏ ألكيل ‎Cig‏ متفرع أو نمطي؛ مستقيم أو ‎Cag‏ الكنيل؛ ‎Capos‏ سيكلو ‎١‏ ألكيل» أو ودبع باى سيكلو ‎Cope‏ تراى سيكلو ألكيل؛ أو ىو سيكلو ألكنيل أو ‎OY‏ تمثل م8 نافثيل أو تمثل ‎Ry‏ مجموعة أمينو أو تمثل ‎Cs do sana Ry‏ ألكيل أمينو؛ أو ‎OF‏ ير© مونو الكيل أمينو؛ أو ‎dc gana OF‏ حلقية غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة؛ أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 00 من ؛ إلى ‎٠١‏ ذرات داخل الحلقة؛ حيث تحتوى تلك المجموعة غير المتجانسة على 0 ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر (0؛ 5) وحيث يمكن أن يكون فى هذه المجموعة غير ‎oY‏ المتجانسة استبدال بمجموعة ‎Cus‏ ألكيل متفرّعة أو مستقيمة؛ أو فينيل؛ أو هيدروكسى؛ ‎oA |‏ أو تراى فلورو ميثيل؛ أو ذرة فلور؛ أو

‏4 وتمثل ‎Rg‏ ذرة هيدروجين أو مجموعة ميثيل؛ ‎٠‏ وتمثل و8 ذرة هيدروجين أو ‎de gana‏ ميثيل أو إيثيل أو ميتوكسى.

‏)1 ومركباتها الصنوية» وأيزومراتها الفراغية؛ وعقاقيرها الأولية وأملاحها.

‎-٠١ ١‏ الاستخدام المذكور فى عنصر الحماية رقم ‎A‏ والذى يتميّز بأن الاضطرابات ‎Y‏ هى اضطرابات تتعلق بتناول الطعام» وخصوصاً السمنة؛ والسمنة لدى الصبية؛ ‎YY‏ والسمنة الناتجة عن استخدام أدوية.

- A ‏فى تحضير تركيبة‎ oY ‏أو رقم‎ ١ ‏لعنصر الحماية رقم‎ (ig ‏استخدام مركب‎ -١١ ١ ‏صيدلانية لعلاج اضطرابات متعلقة بتناول الطعام؛ وخصوصاً السمنة؛ والسمنة لدى‎ " . ‏الصبية؛ والسمنة الناتجة عن استخدام أدوية؛ حيث تتميّز بان التركيبة الصيدلانية‎ Y ‏؛ تحتوى أيضاً على مثبط ليباز واحد على الأقل.‎ ‏بأن متبط الليباز‎ Sia ‏حيث‎ VY ‏الاستخدام المذكور فى عنصر الحماية رقم‎ -١“ ١ ‏ْم‎ ‏المذكور هو أورليستات أوليبستاتين.‎