JP5852254B2

JP5852254B2 - １−アシル−４−フェニルスルホニルプロリンアミド誘導体の製造方法及び新規中間体

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Publication number: JP5852254B2
Application number: JP2014540444A
Authority: JP
Inventors: バルテルス，ビョルン; ブリス，フリッツ; クエニ，フィリップ; フレガー，クリストフ; ツッター，ウルリッヒ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2011-11-11
Filing date: 2012-11-08
Publication date: 2016-02-03
Anticipated expiration: 2032-11-08
Also published as: BR112014011248B1; ES2582643T3; WO2013068434A1; EP2776392A1; JP2014532740A; IL232424A0; CA2853877A1; RU2014122116A; NZ623851A; KR101620769B1; KR20140098123A; RU2615997C2; DK2776392T3; HUE029182T2; US20130123512A1; AU2012334123A1; MY167569A; SI2776392T1; SG11201402030VA; IL232424A

Description

本発明は、式（Ｉ）：

｛式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−７−アルキルより、又は下記：

［式中、Ｒ^４は、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルより、又はフェニル（これは、ハロゲンで場合により置換されている）より選択される］より選択され；
Ｒ^２は、ハロゲン又はハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルより選択され；そして
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルコキシより、又は１もしくは２個の窒素原子を含有している５員もしくは６員複素環（該環は、Ｃ_１−７−アルキル又はハロゲンで場合により置換されている）より選択される｝で示されるプロリン誘導体の製造方法に関する。

式（Ｉ）のプロリン誘導体は、システインプロテアーゼカテプシンＳの選択的な阻害剤であり、かつそれゆえ、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患及び糖尿病性腎症のような代謝疾患を処置するために有用である（PCT Publ. WO 2010/121918）。

本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物の製造のための大規模に実現可能な方法を提供することである。

本目的は、下記の工程を含む本発明の方法で達成することもできる：
ａ）式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ^１は、上記のとおりの意味を有する］で示されるアルコールを、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^１は、上記のとおりの意味を有し、そしてＲ^５は、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、又はフェニル（これは、Ｃ_１−７−アルキル、ニトロ又はブロモで場合により置換されている）である］で示されるスルホン酸に変換する工程；
ｂ）式（ＩＩＩ）のスルホン酸を、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上記概説のとおりであり、そしてＲ^６は、水素又は保護基である］で示されるチオ化合物と反応させて、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記概説のとおりである］で示されるチオエーテルを形成する工程：そして
ｃ）式（Ｖ）のチオエーテルを酸化させて、式（Ｉ）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記概説のとおりである］のプロリン誘導体を形成する工程。

以下の定義は、本明細書において本発明を説明するために使用される種々の用語の意味及び範囲を例示及び定義するために明記される。

用語「Ｃ_１−７−アルキル」は、単独で又は他の基との組み合わせで、１〜７個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子の分岐鎖状又は直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。この用語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル又はヘプチル及びその異性体のような基によって例示される。

用語「Ｃ_１−９−アルキル」は、単独で又は他の基との組み合わせで、１〜９個の炭素原子の分岐鎖状又は直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びその異性体を指す。

用語「ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル」は、ハロゲンが以下に概説されているとおりの意味を有する、ハロゲン置換Ｃ_１−７−アルキル基を指す。特別な「ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル」基は、フッ素化Ｃ_１−７−アルキル基、例えば、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ（ＣＦ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＦ_３）、Ｃ_４Ｆ_９、しかしより特別にはＣＦ_３である。

用語「Ｃ_１−７−アルコキシ」は、酸素原子に結合している１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐鎖状又は直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。「アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ又はヘプトキシである。本明細書において具体的に例示されるアルコキシ基が特に使用される。

用語「モノ−又はジ−（Ｃ_１−７−アルキル）−アミノ」は、単独で又は他の基との組み合わせで、窒素原子に結合している１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の１又は２個の分岐鎖状又は直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。場合により、「ジ−（Ｃ_１−７−アルキル）−アミノ」の場合、２個のＣ_１−７−アルキル基が結合して、窒素原子を含有している飽和複素環を形成することができる。「モノ−又はジ−（Ｃ_１−７−アルキル）−アミノ」の例は、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニル、エチルメチルアミノ、エチルプロピルアミノ又はピペリジニルである。

用語「ハロゲン−Ｃ_１−７−アルコキシ」は、ハロゲンが以下に概説されているとおりの意味を有する、ハロゲン置換Ｃ_１−７−アルコキシ基を指す。特別な「ハロゲン−Ｃ_１−７−アルコキシ」基は、フッ素化Ｃ_１−７−アルコキシ基、例えば、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２、ＯＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＦ_３）、ＯＣ_４Ｆ_９、しかしより特別にはＯＣＨ_２ＣＦ_３又はＯＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＦ_３）である。

用語「１もしくは２個の窒素原子を含有している５員もしくは６員複素環」は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル又はイミダゾリル、より特別にはピリジニル又はピラゾリルより選択される１もしくは２個の窒素原子を含有している、場合により置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール基を指す。適切な置換基は、Ｃ_１−７−アルキル基であり、その場合、メチル基が特に用いられるか、又は適切な置換基はハロゲン原子であり、その場合、塩素が特に用いられる。

用語「アリール」は、Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ及びモノ−又はジ−（Ｃ_１−７−アルキル）−アミノより選択される１〜３個の置換基に、場合により結合しているフェニル基を指す。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指す。

式（ＩＩ）のアルコールの形成：
式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ^１は、上記のとおりの意味を有する］で示されるアルコールは、下記方法のいずれかにより到達可能である：
ａ１）式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ^７は、Ｃ_１−７−アルキルである］で示されるヒドロキシプロリンエステルを、式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｒ^１は、上記のとおりであり、そしてＹは、ハロゲン又はＯＨを意味する］で示されるカルボニル化合物と反応させて、式（ＩＸ）：

［式中、Ｒ^１及びＲ^７は、上記のとおりである］で示されるカルボニルプロリンエステルを形成する工程；
ｂ１）それに続き、式（Ｘ）：

［式中、Ｒ^１及びＲ^７は、上記のとおりであり、そしてＲ^８は、ハロゲン又はフェニル（これは、Ｃ_１−７−アルキル、ニトロ又はブロモで場合により置換されている）で場合により置換されているＣ_１−７−アルキルである］で示されるスルホン酸を形成する工程；そして
ｃ１）式（Ｘ）のスルホン酸を、式（ＸＩ）：

で示されるアミノシクロプロパンカルボニトリルの存在下、式（ＩＩ）のアルコールに変換する工程を含む方法によるか；
あるいは、
ａ２）式（ＸＩＩ）：

［式中、Ｒ^９は、Ｃ_１−７−アルキル又はフェニル（これは、Ｃ_１−７−アルキルで場合により置換されている）である］で示されるスルホン酸塩を、式（ＸＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^１は、上記のとおりである］で示されるアミドに変換する工程、そしてそれに続き、
ｂ２）式（ＸＩＩＩ）のアミドを、式（ＸＩ）：

で示されるアミノシクロプロパンカルボニトリルの存在下、式（ＩＩ）のアルコールに変換する工程を含む方法。

特別な実施態様において、上記の工程ａ１）〜ｃ１）又は工程ａ２）〜ｂ２）の方法により得る式（ＩＩ）のアルコールは、式（ＩＩａ）：

［式中、Ｒ^１は、上記のとおりの意味を有する］で示されるキラル異性体である。

工程ａ１）：
工程ａ１）は、式（ＩＸ）のカルボニルプロリンエステルを形成するために、式（ＶＩ）のヒドロキシプロリンエステルと式（ＶＩＩ）のカルボニル化合物との反応を必要とする。

この反応は、アミド形成に関する当業者に公知の原則に従うことができる。

式（ＶＩＩ）のカルボニル化合物は、カルボニルクロリド又はカルボン酸であることができる。

通例、カルボン酸とのカップリングは、例えば、ＤＣＣ又はＤＩＣのようなChemical Reviews、第111巻(2011)、頁6557〜6602に要約されている、アミド結合形成のための一般的なカップリング剤を利用する。

特別な実施態様において、カルボニルクロリドを用いるが、これは、通例、それぞれのカルボン酸を、例えば、オキサリルクロリド又はチオニルクロリドのような一般的なハロゲン化剤を用いて変換されることによりインサイツで調製される。

本発明の特別な実施態様において、式（ＶＩ）のヒドロキシプロリンエステルは、市販のヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩である。

反応は、通例、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はトルエン）中、−１０℃〜２５℃の温度で実施される。

トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミンが、適切に存在する。

式（ＩＸ）のカルボニルプロリンエステルは、当業者に公知の方法を使用して単離できるか、又は有利には、溶液中に保持して以下の反応工程ｂ１）に移すことができるかのいずれかである。

工程ｂ１）：
工程ｂ１）は、式（Ｘ）のスルホン酸の形成を必要とする。

メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリドのような一般的なスルホン化剤を、通例、使用することができる。

したがって、Ｒ^８は、特別にはメチル、フェニル又はｐ−トリル、より特別にはメチルの意味を有する。

反応は、有利には、−１０℃〜４０℃の反応温度を適用する先の工程の反応環境で行われる。

式（Ｘ）のスルホン酸は、当業者に公知の方法を用いて、例えば、ジクロロメタンのような適切な溶媒を用いて反応混合物からの抽出により、そしてそれに続き、例えば、酢酸イソブチル中、結晶化により単離することができる。

工程ｃ１）：
工程ｃ１）は、式（ＸＩ）のアミノシクロプロパンカルボニトリルの存在下で式（Ｘ）のスルホン酸の変換、そして式（ＩＩ）のアルコールの形成を必要とする。

反応は、０℃〜３０℃の温度で、無機塩基水溶液での、例えば水酸化アルカリ水溶液（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのような）での適宜、エステル官能基の最初の加水分解を包含し、それに続きラクトンの中間形成が続く。

式（ＸＩ）のアミノシクロプロパンカルボニトリルは、遊離塩基として、又は適切な塩、特に塩酸塩として反応させることができる。最も適切な形態は、塩酸塩である。

アミノシクロプロパンカルボニトリル塩（例えば、塩酸塩）を用いるラクトンアミノリシスは、少なくとも化学量論的量のアルカリアルキル−又はアリールカルボン酸塩ＭＲ^１０ＣＯＯ［式中、Ｍ＝Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ又はＣｓ、特にＮａ、そしてＲ^１０＝Ｃ_１−９−アルキル又はアリール］の添加により加速される。特に、２−エチルヘキサン酸ナトリウムを用いて反応を促進させることができる。

代替的に、アミノシクロプロパンカルボニトリル塩（例えば、塩酸塩）を用いるラクトンアミノリシスは、化学量論的量の適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の添加と組み合わせて、準化学量論的量のアルカリアルキル−又はアリールカルボン酸塩ＭＲ^１０ＣＯＯ［式中、Ｍ及びＲ^１０は、上に定義のとおりである］、特に、２−エチルヘキサン酸ナトリウムの添加により、加速される。

遊離塩基としてアミノシクロプロパンカルボニトリルを用いる場合、ラクトンアミノリシスは、化学量論的又は準化学量論的量のアルカリアルキル−又はアリールカルボン酸塩ＭＲ^１０ＣＯＯ［式中、Ｍ及びＲ^１０は、上に定義のとおりである］、特に２−エチルヘキサン酸ナトリウムの添加によるか、又は化学量論的又は準化学量論的量のアルキル−又はアリールカルボン酸Ｒ^１０ＣＯＯＨ［式中、Ｒ^１０は、上に定義のとおりである］、特に２−エチルヘキサン酸の添加により加速される。

有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）を加えることができ、反応は、４０℃〜１３０℃、特に５０℃〜７０℃の温度で実施される。

反応混合物からの生成物の分離は、例えば、適切な溶媒（酢酸エチルのような）での抽出、それに続く、また適切な有機溶媒又はその混合物（酢酸エチル／ヘプタンのような）を用いる得られた生成物の結晶化のような当業者に公知の手順に従うことができる。

代替的に、式（ＩＩ）のアルコールは、以下のように合成することができる：

工程ａ２）
工程ａ２）は、式（ＸＩＩ）のスルホン酸塩の式（ＸＩＩＩ）のアミドへの変換を必要とする。

式（ＸＩＩ）の適切なスルホン酸塩は、メタンスルホン酸塩（Ｒ^９＝メチル）又はｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｒ^９＝ｐ−トリル）のいずれかである。

これらのスルホン酸塩は、例えば、Journal of Organic Chemistry、第71巻、頁7133〜7145に報告されているように、文献において公知である方法により合成することができる。

アミドの形成は、当業者に公知の原則及び先の工程ａ１）に記載されているように従うことができる。

反応混合物からの生成物の分離は、例えば、適切な溶媒（ジクロロメタンのような）での抽出、それに続く、また適切な有機溶媒又はその混合物（酢酸エチル／ヘプタンのような）を用いる得られた生成物の結晶化のような当業者に公知の手順に従うことができる。

工程ｂ２）
工程ｂ２）は、式（ＸＩ）のアミノシクロプロパンカルボニトリルの存在下、式（ＩＩ）のアルコールへの式（ＸＩＩＩ）のアミドの変換を必要とする。

式（ＸＩ）のアミノシクロプロパンカルボニトリルは、遊離塩基として、又は適切な塩（特に、塩酸塩）として反応させることができる。最も適切な形態は、塩酸塩である。

代替的に、アミノシクロプロパンカルボニトリル塩（例えば、塩酸塩）を用いるラクトンアミノリシスは、化学量論的量の適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の添加と組み合わせて、準化学量論的量のアルカリアルキル−又はアリールカルボン酸塩ＭＲ^１０ＣＯＯ［式中、Ｍ及びＲ^１０は、上に定義のとおりである］、特に２−エチルヘキサン酸ナトリウムの添加により加速される。

反応は通常、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水、又はそれらの混合物）中、又は無溶媒の条件下、４０℃〜１３０℃、特に５０℃〜７０℃の温度で実施される。

反応混合物からの生成物の分離は、例えば、適切な溶媒（酢酸エチルのような）での抽出、それに続く、また適切な有機溶媒又はその混合物（酢酸エチル／ヘプタンのような）を用いる、得られた生成物の結晶化のような当業者に公知の手順に従うことができる。

式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ^１は、上記のとおりである］で示されるアルコールは、当技術分野において知られておらず、よって本発明の特別な実施態様である。

さらに特別な実施態様において、Ｒ^１は、下記：

［式中、Ｒ^４は、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルより、又はフェニル（これは、ハロゲンで場合により置換されている）より選択される］で示される意味を有する。

より特別には、Ｒ^４は、メチル又はトリフルオロメチルの意味を有する。

さらに特別な実施態様において、式（ＩＩ）のアルコールは、式（ＩＩａ）：

式（ＩＶ）のチオ化合物の形成：
式（ＩＶ）［式中、Ｒ^６＝Ｈ］のチオ化合物

式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上記のとおりであり、そしてＲ^６は、水素である］で示されるチオ化合物は、下記工程：
ａ３）式（ＸＸ）：

｛式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上記のとおりであり、そしてＲ^９は、下記式：

［式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、互いに独立に、Ｃ_１−７−アルキルを表す］で示される第三級アルキル基を表す｝で示される化合物を、酸を用いて脱保護する工程によるか；
又は、
ｂ３）式（ＸＸ）：

［式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上記のとおりであり、そしてＲ^９は、トリチルを表す］で示される化合物を、還元剤の存在下、酸を用いて脱保護する工程；
ｃ３）式（ＸＸＩ）：

［式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上記のとおりであり、そしてＸは、ハロゲン原子を表す］で示されるハロゲン化化合物をリチオ化すること、それに続き、硫黄で処理する工程によるか；
又は、
ｄ３）式（ＸＸＩ）：

［式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上記のとおりであり、そしてＸは、ハロゲン原子を表す］で示されるハロゲン化化合物をグリニャール試薬と反応させること、それに続き、硫黄で処理する工程
により調製することができる。

工程ａ３）
変法ａ３）は、酸を用いて、式（ＸＸ）［式中、Ｒ^９は、第三級アルキル基を表す］の化合物を脱保護することを必要とする。

Ｒ^９は、特に、下記式：

［式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２は、互いに独立に、Ｃ_１−７−アルキル、そしてより特別にはＣ_１−４−アルキルを表す］を有する。よりさらに特別には、Ｒ^９は、tert−ブチルを表す。

式（ＸＸ）の化合物は、市販されているか、又は当業者には容易に利用可能な方法によってアクセス可能であるかのいずれかである。

式（ＸＸ）［式中、Ｒ^９＝tert−ブチル］の化合物は、アルカリアルコキシドの存在下、２−メチル−２−プロパンチオールを用いて、それぞれのフルオロ前駆体化合物を変換することにより調製することができる。

適切な酸は、水性鉱酸（塩酸水溶液又は硫酸水溶液のような）から、又は有機酸（トリフルオロ酢酸のような）から選択されることができる。

有機酸を用いる場合、ジクロロメタンのような有機溶媒が存在してもよい。

式（ＩＶ）のチオ化合物の反応条件及び単離は、使用する酸に依存するが、その適用は、当業者に公知の方法に従うことができる。

工程ｂ３）
変法ｂ３）は、還元剤の存在下、トリフルオロ酢酸を用いて、式（ＸＸ）［式中、Ｒ^９は、トリチルを表す］の化合物を脱保護することを必要とする。

適切な還元剤は、トリエチルシランである。

ジクロロメタンのような有機溶媒が存在してもよい。

式（ＩＶ）のチオ化合物の反応条件及び単離は、当業者に公知の方法に従うことができる。

工程ｃ３）
変法ｃ３）は、式（ＸＸＩ）のハロゲン化化合物のリチオ化及び、それに続く硫黄での処理を含む。

Ｘは、特にブロモを表す。

適切なリチオ化剤は、ブチルリチウムのような市販されているリチオ化剤より選択することができる。

リチオ化は通例、有機溶媒（例えば、トルエン）の存在下、−８０℃〜−２０℃の温度で行われる。

キレート化剤（例えば、ジエチルエーテル又はジ−ｎ−プロピルエーテル）も、適切に存在する。

それに続く硫黄での処理は、通常、リチオ化の場合と同じ反応環境下、−８０℃〜−４０℃の間の温度で行うことができる。

式（ＩＶ）のチオ化合物の単離は、当業者に公知の方法に従うことができる。

工程ｄ３）
変法ｄ３）は、式（ＸＸＩ）のハロゲン化化合物をグリニャール試薬と反応させること、及びそれに続く硫黄での処理を含む。

Ｘは、特にブロモを表す。

適切なグリニャール剤は、テトラヒドロフラン中のイソプロピルマグネシウムクロリド又はイソプロピルマグネシウムクロリド／リチウムクロリドのような市販されているグリニャール剤より選択されることができる。

グリニャール反応は通例、有機溶媒の存在下で行われ、グリニャール試薬は、例えば、テトラヒドロフラン中にて市販されている。

反応温度は、０℃〜４０℃の間、特に約室温で適切に保持される。

それに続く硫黄処理は、通常、グリニャール反応の場合と同じ反応環境下で、−２０℃〜２０℃の間の温度で行うことができる。

式（ＩＶ）［式中、Ｒ^６＝保護基］のチオ化合物
適切な保護基は、２−カルバモイル−エチル、Ｃ_１−７−アルコキシカルボニル−エチル−、又はモノもしくはジ−Ｃ_１−７−アルキルアミノカルボニル−エチルから選択されることができる。

Ｒ^６＝２−カルバモイル−エチルは、特に適切であることが見出された。

これらの化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。Ｘは、ハロゲン原子、特に臭素の意味を有し、Ｒ^２及びＲ^３は、上記のとおりである。

２−カルバモイル−エチル保護基は、触媒的（又は化学量論的）量の適切な塩基（例えば、四ホウ酸ナトリウム）の存在下、適切な極性溶媒（例えば、メタノール又は水又はそれらの混合物）中、対応するチオフェノールをアクリルアミドと反応させることにより導入することができる。他の、置換プロピオンアミド又は−エステル保護基の場合、それに応じて反応アクリルアミドは置き換えられる。次に得られた保護チオフェノールは、当業者に公知の方法を使用して巧みに処理することができる。例として、臭素原子は、臭素原子を適切な反応体Ｒ^３−Ｚ［式中、Ｚ＝Ｂ（ＯＨ）_２、Ｂ（ＯＭｅ）_２、Ｂ（ＯＥｔ）_２、Ｂ（ＯｉＰｒ）_２、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボリル）−、Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）_３、ＭｇＸ、ＺｎＸ又はＳｉ（ＯＥｔ）_３、特にＢ（ＯＨ）_２又は４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボリル）−］と反応させることにより、５員又は６員複素環Ｒ^３（上に定義のとおりである）に置き換えることができる。特別な場合、反応は、触媒量の適切な遷移金属錯体（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））及び化学量論的量の適切な塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、tert−ブタノール、Ｎ−メチルピロリドン又はジオキサン、場合により及び好ましくは、水とのそれらの混合物）中、４０℃〜１４０℃の高温、特に５０℃〜７０℃で実施する。

場合により、上記の反応体Ｒ^３−Ｚ（特にＺ＝４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボリル）−）は、適切なＲ^３−Ｘ［式中、Ｘは、ハロゲン原子、特に、臭素又はヨウ素の意味を有する］から出発し、そして、適切な塩基（例えば、酢酸カリウム又は酢酸ナトリウム）及び触媒量の適切なパラジウム錯体（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II））の存在下、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、６０℃〜１２０℃、特に７０℃〜９０℃の温度で、適切なＲ^３−Ｘを４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応させてインサイツで形成することができ、そして特に同様の、より特別には、同じ溶媒及びパラジウム錯体を用いて、ワンポットで保護ハロチオフェノールとさらに反応させることができる。

工程ａ）
工程ａ）は、式（ＩＩＩ）のスルホン酸への式（ＩＩ）のアルコールの変換を必要とする。

特別な実施態様において、式（ＩＩａ）：

［式中、Ｒ^１は、上記のとおりの意味を有する］を有する、式（ＩＩ）のアルコールのキラル異性体を使用する。

スルホン化は、一般的な市販のスルホン化剤を用いて、当業者に公知の方法に従う。特別なスルホン化剤は、ベンゼンスルホニルクロリド又はメタンスルホニルクロリドである。

通例、トリエチルアミンのような第三級アミンが存在する。反応は、適切なルイス塩基（例えば、４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の添加により加速してもよい。

反応は、通例、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、−１０℃〜４０℃の温度で行われる。

式（ＩＩＩ）のスルホン酸の単離は、当業者に公知の方法に従うことができる。

式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^１は、上記の意味を有し、そしてＲ^５は、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル又はフェニル（これは、Ｃ_１−７−アルキル、ニトロ又はブロモで場合により置換されている）である］で示されるスルホン酸は、当技術分野において知られておらず、よって本発明の特別な実施態様である。

さらに特別な実施態様において、
Ｒ^１は、下記：

［式中、Ｒ^４は、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルより、又はフェニル（これは、ハロゲンで場合により置換されている）より選択される］で示される意味を有し、そして
Ｒ^５は、Ｃ_１−７−アルキル又はフェニル（これは、Ｃ_１−７−アルキルで場合により置換されている）の意味を有する。

より特別には、Ｒ^４は、メチル又はトリフルオロメチルの意味を有し、そしてＲ^５は、メチル又はフェニルの意味を有する。

さらに特別な実施態様において、式（ＩＩＩ）のスルホン酸は、式（ＩＩＩａ）：

［式中、Ｒ^１及びＲ^５は、上記のとおりである］で示されるキラル異性体である。

工程ｂ）
工程ｂ）は、式（Ｖ）のチオエーテルを形成するために、式（ＩＩＩ）のスルホン酸を式（ＩＶ）のチオ化合物と反応させることを必要とする。

反応は、塩基（例えば、アルカリアルコラート又はアルカリカルボナート）の存在下、適切に実施される。

より特別には、tert−ブチル酸リチウム、tert−ブチル酸ナトリウム又はtert−ブチル酸カリウムを用いる。

テトラヒドロフランもしくはジメチルアセトアミド、又はそれらの混合物のような不活性有機溶媒は、適切に存在する。

反応温度は、１０℃〜９０℃の間から選択することができる。

式（Ｖ）のチオエーテルは、例えば、適切な溶媒（酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテルのような）での抽出によるような当業者に公知の手順に従って反応混合物から分離することができる。さらなる精製は、適切な溶媒（トルエン、ｎ−ヘプタン、２−ブタノール又はそれらの混合物のような）中、結晶化により達成してもよい。

式（Ｖ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記に概説のとおりである］で示されるチオエーテルは、当技術分野において知られておらず、よって、本発明の特別な実施態様である。

さらに特別な実施態様において、
Ｒ^１は、下記：

［式中、Ｒ^４は、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルより、又はフェニル（これは、ハロゲンで場合により置換されている）より選択される］で示される意味を有し、
Ｒ^２は、ハロゲン又はハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルの意味を有し、そして
Ｒ^３は、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルコキシ、又は１もしくは２個の窒素原子を含有している５員もしくは６員複素環（該環は、Ｃ_１−７−アルキル又はハロゲンで場合により置換されている）の意味を有する。

より特別には、
Ｒ^４は、メチル又はトリフルオロメチルの意味を有し、
Ｒ^２は、トリフルオロメチル又は塩素の意味を有し、そして
Ｒ^３は、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−メチルピリド−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシの意味を有する。

さらに特別な実施態様において、式（Ｖ）のチオエーテルは、式（Ｖａ）：

で示されるキラル異性体であり、
よりさらに特別には、式（Ｖｂ）：

で示されるキラル異性体である
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記のとおりの意味を有する］。

工程ｃ）
工程ｃ）は、式（Ｉ）のプロリン誘導体を形成するために、式（Ｖ）のチオエーテルを酸化させることを必要とする。

酸化反応は、例えばペルオキシ一硫酸カリウムを用いるような市販の酸化剤を用いて実施することができ、すなわち、例えば、Oxone（登録商標）中の三重複塩、又はモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物として入手可能である。

メタノール又はアセトニトリルのような極性有機溶媒を適切に使用する。場合により、水又は無機酸水溶液（硫酸又はリン酸のような）をさらに添加してもよい。

反応温度は、０℃〜６０℃の間から選択することができる。

式（Ｉ）のプロリン誘導体は、例えば、適切な溶媒（酢酸エチルのような）での抽出によるような当業者に公知の手順に従って反応混合物から分離することができる。さらなる精製は、適切な溶媒（アセトン、イソプロパノール、水又はそれらの混合物のような）中、結晶化により達成してもよい。

本発明の特別な実施態様において、式（Ｉ）のプロリン誘導体は、式（Ｉａ）：

で示されるキラル異性体であり、
よりさらに特別には、式（Ｉｂ）：

で示されるキラル異性体である
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、以下に概説のとおりである］。

さらに特別な実施態様において、
Ｒ^１は、下記：

［式中、Ｒ^４は、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルより、又はフェニル（これは、ハロゲンで場合により置換されている）より選択される］で示される意味を有し、
Ｒ^２は、ハロゲン又はハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルの意味を有し、そして
Ｒ^３は、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルコキシ、又は１もしくは２個の窒素原子を含有する複素環（該環は、Ｃ_１−７−アルキル又はハロゲンで場合により置換されている）の意味を有する。

実施例：
一般部分：
全ての溶媒及び試薬を、商業的供給源から得て、得たままの状態で使用した。反応の後に、通例、ＴＬＣ（TLC plates F254, Merck）又はＬＣ（液体クロマトグラフィー）又はＧＣ（ガスクロマトグラフィー）分析を行った。プロトンＮＭＲスペクトルは、Bruker 300、400又は600MHz装置により、内部基準としてのテトラメチルシランに対して報告される化学シフト（δ、単位ppm）を以下のフォーマットで得た：ppm単位の化学シフト（ピーク型、該当する場合の結合定数、積分比）。ＮＭＲの略語は、以下のとおりである：s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；quint、五重線；sext、六重線；hept、七重線；m、多重線；br、広域。純度を、逆相ＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣを、Agilent 1100 & 1200機器で実施した。元素分析を、Solvias AG（Mattenstrasse, Postfach, CH-4002 Basel, Switzerland）により実施した。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル60（３２〜６０メッシュ、６０Å）で、又はプレパックドカラム（Isolute Flash Si）で実施した。質量スペクトルは、Agilent 6520 QTOF分光計でＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）及びＡＰＣＩ（大気圧化学イオン化）について記録されたが、それは同時に達成され（多重モード）、またAgilent 5975機器ではＥＩ（電子イオン化）モードの場合、正（pos.）又は負（neg.）のいずれかの電荷イオン検出が記録される。特記のない場合、正電荷イオンが検出される。

アルコール形成：
Ａ１．（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドの調製

ａ）（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−２−オキサ−５−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンメタンスルホン酸

（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００．０ｇ、４６９mmol）を、酢酸エチル（９７０mL）に溶解し、メタンスルホン酸（４３．５mL、６５９mmol）を４５℃で加えた。混合物を４５℃で１６時間撹拌した。懸濁液を室温に冷まし、濾過し、沈殿物を酢酸エチル（２４０mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を白色の結晶質固体（９４．２ｇ、９６％）として得た。MS (EI, neg): m/z = 113 [カチオン - H]⁺, 69 [カチオン - H - CO₂]⁺, 68 [カチオン - H - HCO₂]⁺. ¹H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ 2.12 (dd, J= 1.2Hz, 12.0Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.59 (d, J= 12.0Hz, 1H), 3.33及び3.50 (ABX, J_AB= 12.0Hz, J_AX= 1.9Hz, J_BX= 0Hz, 各 1H), 4.58 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 9.74 (br s, 2H).

ｂ）（１Ｓ，４Ｓ）−５−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン

１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸（１６７．０ｇ、１０８４mmol）をトルエン（５００mL）に懸濁し、次にジメチルホルムアミド（３．６mL、４７mmol）を加えた。混合物を２℃（氷浴）に冷却し、トルエン（１６７mL）中の塩化オキサリル（９０mL、１０３７mmol）の溶液を滴下（２５分以内に）した。次に混合物をさらに３０分間、続いて室温で４時間撹拌した。その後、それを０℃に再び冷却（ドライアイス／メタノール浴）し、そして反応温度を５℃未満に保持しながら、（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−２−オキサ−５−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンメタンスルホン酸（２００ｇ、９５６mmol）、テトラヒドロフラン（３３０mL）及びトリエチルアミン（５００mL、３．５９mol）をゆっくりと加えた。特に５０％のトリエチルアミンの添加の後、反応は強力に発熱性になり、効率的な冷却が不可欠である。混合物を室温で２０時間撹拌した後、それをクエン酸水溶液（水中１０％、１．６Ｌ）に注ぎ、相を分離した。水相を酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物（２４５ｇ、褐色の油状物）をジクロロメタン（３３０mL）に溶解した後、酢酸エチル（１３０mL）及びヘプタン（６６０mL）を加え、ジクロロメタンを減圧下で注意深く留去した。生成物が結晶化を開始した。懸濁液を２℃（氷浴）に冷却し、１時間撹拌した後、それを濾過した。沈殿物を酢酸エチル／ヘプタン１：９（v/v、３００mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を明褐色の粉末（２１９ｇ、９２％）として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.17-1.25 (m, 1H), 1.30 (dd, J= 5.3Hz, 8.3Hz, 1H), 1.37-1.46 (m, 2H), 2.13及び2.37 (AB, J_AB= 10.7Hz, 各 1H), 3.63及び3.73 (AB, J_AB= 12.1Hz, 各 1H), 4.99 (s, 1H), 5.21 (s, 1H).

ｃ）（１Ｓ，４Ｓ）−５−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン

１−メチル−シクロプロパンカルボン酸（５６．４ｇ、５５２mmol）をジクロロメタン（３６５mL）に溶解し、ジメチルホルムアミド（４０５μL、５．２mmol）を加えた。混合物を２℃に冷却し、塩化オキサリル（７０．８ｇ、５４７mmol）を滴下した。それを温まるにまかせ、室温で９０分間撹拌した。その後、それをジクロロメタン（４００mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−２−オキサ−５−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンメタンスルホン酸（１１０ｇ、５２６mmol）の懸濁液に加えた。得られた懸濁液を２℃に冷却し、トリエチルアミン（２５６mL、１．８４mol）をゆっくりと加えた（発熱性）。室温で７０分間の撹拌の後、水（５５０mL）中のクエン酸（８１．０ｇ、４２１mmol）の溶液を２℃で加えた。相の分離の後、水相をジクロロメタン（３００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（４００mL）で洗浄し、約５００mLの容量まで減圧下で濃縮した。酢酸エチル（３３０mL）を加え、残留ジクロロメタンを減圧下で留去した（内部温度４０℃）。さらなる酢酸エチル（５０mL）を加え、内部温度を５０℃に上昇させ、ヘプタン（８００mL）をゆっくりと加えた。ヘプタン約３００mLの添加の後、結晶化が開始した。懸濁液を室温で１２時間撹拌し、濾過した。結晶を冷ヘプタン（４００mL）で洗浄し、４０℃にて減圧下で乾燥させて、標記化合物を無色の結晶（８８．４５ｇ、８６％）として得た。融点：１０１〜１０２℃。MS (ESI & APCI): m/z = 196.1 [M + H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 600MHz); δ 0.60-0.67 (m, 2H), 0.87-0.91 (m, 1H), 1.13-1.17 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 2.04 (dd, J= 1.2Hz, 10.9Hz, 1H), 2.32 (d, J= 10.8Hz, 1H), 3.59及び3.69 (AB, J_AB= 11.5Hz, 各1H), 4.97 (s, 1H), 5.18 (s, 1H).

ｄ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド

（１Ｓ，４Ｓ）−５−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（２２０ｇ、８８３mmol）、１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（１４０ｇ、１．１８mol）及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム（９７％、２３０ｇ、１．３４mol）を、水（１．３２Ｌ）に溶解した。混合物を５３℃で２０時間撹拌した。室温に冷ました後、テトラヒドロフラン（８８０mL）を加え、濃塩酸（３７％ m/m、４７mL）の添加によりそして続く塩化ナトリウム（４４０ｇ）の添加により混合物を酸性化した。酢酸エチル（１×１．４Ｌ、３×５５０mL）での抽出の後、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。約１．５Ｌの容量の時、種晶を添加すると生成物が結晶化を開始した。懸濁液の容量を約５００mLにさらに減少させ、２℃に冷却（氷浴）した。６０分間の撹拌の後、結晶を濾別し、酢酸エチル／ヘプタン１：１（v/v、６００mL）及びヘプタン（３００mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの結晶（２５５．０ｇ、８７％）として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.18-1.29 (m, 4H), 1.30-1.42 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.29 (d, J= 14.5Hz, 1H), 3.73及び3.96 (ABX, J_AB= 11.8Hz, J_AX= 4.3Hz, J_BX= 0Hz, 各 1H), 4.43-4.53 (m, 2H), 4.81 (br d, J= 8.3Hz, 1H), 7.73 (s, 1H).

Ａ２．（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドの調製

ａ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル

ジクロロメタン（５０mL）中の１−トリフルオロメチルシクロプロパン−１−カルボン酸（４０．４ｇ、２６３mmol）及びＤＭＦ（０．４mL、５．２５mmol）の撹拌した懸濁液に、塩化オキサリル（３６．７ｇ、２８９mmol）を撹拌下、室温で２時間かけて加えた（激しいガス発生！）。０．５時間のさらなる撹拌の後（ガスの発生が停止した）、清澄な酸クロリド溶液を１００mL容量の添加漏斗に移し、激しく撹拌しながら０℃で０．５時間かけて、ジクロロメタン（９５０mL）中のヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩（４５．４ｇ、２５０mmol）及びトリエチルアミン（１０１ｇ、１０００mmol）の懸濁液に加えた。０℃で１時間のさらなる撹拌の後、メタンスルホニルクロリド（３１．５ｇ、２７５mmol）を０．５時間かけて加え、０℃での撹拌を０．５時間続け、冷懸濁液を１M ＨＣｌ（５００mL、ｐＨ＝１）で加水分解した。室温に温めた後、有機層を５％ブライン（５００mL）で洗浄し、２つの水層をジクロロメタン（２５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発（３５−４５℃／≧１０mbar）させて、ベージュ色の結晶質の粗生成物（９１．４ｇ）を得て、これを酢酸イソプロピル（３６０mL）に約７０℃で溶解した。冷却及び種晶添加をすると開始した結晶化は、室温での撹拌により完了し、続いてヘプタン（５４０mL）を少しずつ添加し、−２０℃で４時間撹拌した。濾過し、冷酢酸イソプロピル−ヘプタン２：３での洗浄により、乾燥（１０mbar／５５℃／４時間）させた後、生成物（８３．２ｇ、９２．６％）をオフホワイトの結晶質の粉末（融点：１２３〜１２４℃）として得た。［α］_D ²⁰ = -26.6 (c 1.0; CHCl₃). ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 1.10-1.42 (m, 4H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 1H), 3.06 & 3.76 (s, 各 3H), 3.90 (dd, J₁= 12.8Hz, J₂= 3.2Hz, 1H), 4.32 (d, J= 12.8Hz, 1H), 4.68 (t, J= 8.3Hz, 1H), 5.33 (s, 1H). ESI-MS (m/z) [M+H]⁺ 360 (100).

ｂ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド

（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７１．９ｇ、２００mmol）に、撹拌下、氷冷却の２．０M ＮａＯＨ（１２０．０mL、２４０．０mmol）を全て一度に加えた。氷浴を取り外し、白色の懸濁液を室温で１時間撹拌した。２．０M ＨＣｌ（２０．０mL、４０．０mmol；ｐＨ約７）の添加により中和した後、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（２３．７ｇ、２００mmol）及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム（３７．７ｇ、２２０mmol）を全て一度に加え、二相性反応混合物を７０℃で２２時間撹拌し、次に約３５℃に冷却した。ジクロロメタン（１００mL）及びＮａＣｌ（１６ｇ）を加え、ＮａＣｌが溶解するまで（約１５分間）撹拌を続けた。２５％ＨＣｌ（約１２mL、ｐＨ約１）での酸性化の後、反応混合物をジクロロメタン（３×２００mL）で抽出し、３つ全ての有機層を５％ＮａＨＣＯ_３（４０mL、Ｈ約８）で別々に洗浄した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し，蒸発（３５−５０℃／≧５mbar）させて、ベージュ色の結晶質の残留物（８８．５ｇ）を得て、これを酢酸イソブチル（５００mL）に約１１０℃で溶解した。冷却及び種晶添加をすると開始した結晶化は、室温で１時間及び−２０℃で４時間の撹拌により完了した。濾過及び冷酢酸イソブチルでの洗浄により、乾燥（１０mbar／５５℃／４時間）させた後、標記生成物（４７．７ｇ、７２．０％）をオフホワイトの結晶質粉末（融点：１５６〜１５７℃）として得た。［α］_D ²⁰ = -68.9 (c 1.0; CHCl₃). ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 1.15-1.45 (m, 6H), 1.50-1.60 (m, 2H), 2.17-2.29 (m, 2H), 3.72 (dd, J₁= 11.8Hz, J₂= 4.0Hz, 1H), 3.98 (d, J= 11.8Hz, 1H), 4.40-4.52 (m, 2H), 4.95 (d, J= 9.7Hz, 1H), 7.93 (s, 1H). ESI-MS (m/z) [M+H]⁺ 332 (56).

Ａ３．（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドの調製

（１Ｓ，４Ｓ）−５−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（１００ｇ、５１２mmol）、１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（６２．０ｇ、５２３mmol）、及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム（９７％、９６．５ｇ、５６３mmol）を水（５００mL）に溶解した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。室温に冷ました後、ジクロロメタン（５００mL）を加え、塩酸（２５％ m/m、１３．８mL、１０６mmol）の添加により混合物を酸性化し、塩化ナトリウム（１２０ｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、相を分離し、水層をジクロロメタン（３×３３０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をおよそ１．１Ｌの容量に減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１．１Ｌ）を加え、混合物をおよそ１．１Ｌの容量に減圧下で濃縮し、ヘプタン（１Ｌ）を３０分間以内で加えた。得られた懸濁液を２℃で２時間撹拌し、濾過し、沈殿物を冷酢酸エチル／ヘプタン１：１（v/v、３４０mL）及びヘプタン（３４０mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を明黄色の結晶（１２９．４ｇ、９０％）として得た。MS (ESI & APCI): m/z = 278.1 [M + H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 600MHz): δ 0.60-0.65 (m, 2H), 0.89-0.92 (m, 1H), 0.95-0.98 (m, 1H), 1.20-1.26 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.50-1.57 (m, 2H), 2.13 (ddd, J= 5.0Hz, 9.0Hz, 14.1Hz, 1H), 2.39 (br d, J= 14.3Hz, 1H), 3.76 (dd, J= 4.3Hz, 11.6Hz, 1H), 3.85 (d, J= 11.6Hz, 1H), 4.48- 4.53 (m, 1H), 4.57 (d, J= 9.0Hz, 1H), 4.70 (br s, 1H), 7.92 (br s, 1H).

Ａ４．（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドの調製

ａ）１−メチル−シクロプロパンカルボニルクロリド

１−メチル−シクロプロパンカルボン酸（１００．１ｇ、１０００mmol）及びＤＭＦ（０．３７ｇ、５．０mmol）に、撹拌下、約４０℃で塩化チオニル（１２５．０ｇ、１０５０mmol）を１時間かけて注意深く加えた。４０℃で１時間のさらなる撹拌の後、粗生成物（１２２．３ｇ）をVigreux カラムを通して蒸留して、標記生成物（１１４．８ｇ、９６．８％）を鮮黄色の液体（沸点：１２９〜１３０℃／約１０００mbar）として得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 0.98 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.59 (m, 2H).

ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル

ジクロロメタン（８００mL）中のヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩（３６．３ｇ、２００mol）、トリエチルアミン（６５．８ｇ、６５０mmol）及びジメチルアミノピリジン（１．２５ｇ、１０mmol）の懸濁液に、０℃で、１−メチル−シクロプロパンカルボニルクロリド（２４．９ｇ、２１０mmol）を０．５時間かけて加えた。２時間のさらなる撹拌の後、メタンスルホニルクロリド（２８．６４ｇ、２５０mmol；注記７）を０．５時間かけて加え、０℃での撹拌を１時間続けた。冷反応混合物を、分液漏斗に移し、１M ＨＣｌ（４００mL）及び１０％ブライン（４００mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（４００mL）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒の濾過及び蒸発（３５−４５℃／≧１０mbar）により、粗結晶質生成物（６３．８ｇ）を得て、これを酢酸イソブチル（２５０mL）に約７０℃で溶解した。約５０℃で種晶添加した後、室温に冷ましそして−２０℃で一晩撹拌することにより、結晶化が完了した。濾過及び冷酢酸イソブチルでの洗浄により、乾燥（５０℃／１０mbar／３時間）の後で、標記生成物（５７．５ｇ、９４．２％）を白色の結晶質粉末（融点：１０２〜１０３℃）として得た。[α]_D ²⁰= -10.3 (c 1.0; CHCl₃). ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 0.50-0.70 (m, 2H), 0.90 (m, 1H), 1.10 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.63 (br t, 1H), 5.35 (s, 1H).

ｃ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド

２M ＮａＯＨ（６０．０mL、１２０mmol）に、０℃で、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３０．５４ｇ、１００mmol）を全部一度に加えた。氷浴を取り外し、白色の懸濁液を室温に１時間かけて温めた。２M ＨＣｌ（１０．０mL、２０mmol）の添加の後、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（１１．８６ｇ、１００mmol）及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１８．２８ｇ，１１０mmol）を全部一度に加え、二相性反応混合物を７０℃で２１時間撹拌した。約３５℃に冷却した後、ジクロロメタン（５０mL）及びＮａＣｌ（８．０ｇ）を加え、ＮａＣｌが溶解するまで、撹拌を続けた。２５％ＨＣｌ（８mL）で反応混合物を酸性化し、分液漏斗に移し、ジクロロメタン（４×１５０mL）で抽出した。４つ全ての有機層を、５％ＮａＨＣＯ_３（２０mL）で順次洗浄した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、蒸発乾固（４０℃／≧５mbar）して、ベージュ色の結晶質残留物（３８．５ｇ）を得て、これをジクロロメタン（２００mL）に再溶解した。酢酸エチルとの溶媒交換を、ロータリーエバポレーターにおいて酢酸エチル（３５０mL）を６０〜８０℃／９５０mbarで少しずつ添加し、同時にジクロロメタンを留去することにより達成した。結晶懸濁液を室温に冷まし、２０℃で一晩撹拌した。濾過及び冷酢酸エチルでの洗浄により、乾燥（５０℃／１０mbar／４時間）させた後で、標記生成物（２０．８ｇ、７５．０％）をオフホワイトの結晶質粉末（融点：１５９．５〜１６０．５℃）として得た。［α］_D ²⁰ = -111.0 (c 1.0; CHCl₃). ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 0.58-0.67 (m, 2H), 0.86-1.02 (m, 2H), 1.18-1.28 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.48-1.59 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.36 (d, J= 14Hz, 1H), 3.76及び3.86 (AB, J_AB= 11.7Hz, J_AX= 4.3Hz, J_BX= 0Hz, 各 1H), 4.50 (quint, J= 4.6Hz, 1H), 4.55 (d, J= 8.9Hz, 1H), 4.75 (d, J= 9.1Hz, 1H), 7.98 (s, 1H).

Ｂ．チオ化合物形成：
Ｂ１．２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンチオールの調製

ａ）２−クロロ−４−フルオロ−１−トリチルスルファニル−ベンゼン

２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンチオール（２５０ｇ、１．５４mol）を、ジクロロメタン（１．２５Ｌ）及びトリフルオロ酢酸（１２０mL、１．５７mol）に溶解し、続いてトリフェニルメタノール（４００ｇ、１．５４mol）を室温で加えた（トリフェニルメタノールの添加の間、氷浴冷却が必要）。混合物を室温で１．５時間撹拌し、濃縮し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体（６２２ｇ、ＨＰＬＣによる純度９９％、９９％）として得て、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 6.55 (ddd, J= 2.9Hz, 8.0Hz, 8.9Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 6.2Hz, 8.9Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 2.9Hz, 8.6Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 9H), 7.34-7.39 (m, 6H).

ｂ）２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−１−トリチルスルファニル−ベンゼン

（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（１００ｇ、８７７mmol）を、ジメチルアセトアミド（６００mL）に溶解し、溶液を２℃に冷却した（氷浴）。ジメチルアセトアミド（１００mL）中のナトリウムtert−ブトキシド（７７．５ｇ、７９０mmol）の溶液を、２℃で加え、混合物を１５分間撹拌した。この溶液をジメチルアセトアミド（１００mL）中の２−クロロ−４−フルオロ−１−トリチルスルファニル−ベンゼン（２００ｇ、４９４mmol）の溶液で室温にて処理し、その後、５０℃で３時間撹拌した。次にそれをブライン（２００mL）、氷（１．２kg）及び水（２．０Ｌ）の混合物に注ぎ、tert−ブチル−メチルエーテル（２×１０００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン／水１：１（v/v、３００mL）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の粘性油状物として得た。油状物をエタノール（１．６Ｌ）に溶解した後、水（２４０mL）を室温でゆっくり加えた。得られた懸濁液を１４時間撹拌し、２℃（氷浴）に冷却し、さらに２時間撹拌した後、それを濾過した。固体をエタノール／水４：１（v/v、５００mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を白色の結晶質固体（２３８ｇ、９７％）として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.43 (d, J= 6.5Hz, 3H), 4.50 (qq, J= 6.2Hz, 6.2Hz, 1H), 6.44 (dd, J= 2.8Hz, 8.7Hz, 1H), 6.84 (d, J= 2.7Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.6Hz, 1H), 7.18-7.27 (m, 9H), 7.33-7.39 (m, 6H).

ｃ）２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンチオール

２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−１−トリチルスルファニル−ベンゼン（２２０ｇ、４４１mmol）をジクロロメタン（８００mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１６５mL、２．１５mol）を室温で加え、続いてトリエチルシラン（１１０mL、６７４mmol、氷浴冷却必要）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。水酸化カリウム溶液（水中２M、１．１Ｌ）を残留物に加え、懸濁液を１５分間撹拌した。濾過の後、残りの固体を水で洗浄した。合わせた濾液を塩酸（水中２５％、３３０mL）の添加によりｐＨ＜２に酸性化し、tert−ブチル−メチルエーテル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸水素カリウム水溶液（１M、３３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濁った油状物をヘプタン（８０mL）で処理し、濾過した。残留固体をヘプタン（２０mL）でさらに洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を無色の液体（１０５ｇ、９３％）として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.49 (dd, J= 6.5Hz, 0.5Hz, 3H), 3.75 (s, 1H), 4.55 (qq, J= 6.2Hz, 6.2Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 3.0Hz, 8.9Hz, 1H), 7.03 (d, J= 2.7Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.6Hz, 1H).

Ｂ２．４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオールの調製

ａ）４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−１−トリチルスルファニル−ベンゼン

トリフェニルホスフィン（１２６．２ｇ、４８１mmol）をテトラヒドロフラン（１５５mL）に溶解し、テトラヒドロフラン（８０mL）中の４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（４０．０ｇ、１５２mmol）の溶液を、内部温度２２℃で３０分以内に加えた。黄色の懸濁液を室温で１５分間撹拌し、次に水（４８mL）を加えた。得られた清澄な溶液を、２０分間撹拌した。濃水酸化ナトリウム溶液（水中３２％ m/m、３４mL、３６７mmol）及び水（２６０mL）を加え、テトラヒドロフランを減圧下で完全に留去し、得られた水性懸濁液を濾過した。濾過した固体（トリフェニルホスフィン及びトリフェニルホスフィンオキシド）を水（３６０mL）で十分に洗浄し、合わせた濾液を塩酸水溶液（水中２５％ m/m、４０．０mL、３０７mmol）の添加により酸性化し、ジクロロメタン（１×２００mL、１×６０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物（およそ２６０mL）をさらなる処理をせずに次の工程で使用した。

トリフェニルメタノール（３９．７ｇ、１４９．４mmol）を、先の工程の、ジクロロメタン中の粗４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール（およそ２６０mL）の溶液に溶解し、ジクロロメタン（２０mL）中のトリフルオロ酢酸（２１．２ｇ、１８６mmol）の溶液を室温で加えた。１５時間の撹拌の後、続いて水（２０mL）、濃水酸化ナトリウム水溶液（３２％ m/m、２６．９ｇ、２１５mmol）及び再び水（２４０mL）の添加により、混合物を塩基性化した。相を分離し、水層をジクロロメタン（１００mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をおよそ３３０mL容量に５０℃にて減圧下で濃縮した。総容量を一定に保持しながら、エタノール（４００mL）を連続的に蒸留に加えた（溶媒交換）。溶液（およそ３００mL）が室温に冷めるにまかせ、結晶化が４２℃で開始した。懸濁液を、室温で１８時間、そして０℃で１時間撹拌した。濾過の後、沈殿物を冷エタノール（１００mL）で洗浄し、４０℃にて減圧下で乾燥させて、標記化合物を白色の結晶質固体（５２．５ｇ、７９％）として得た。MS (EI): m/z = 243 [CPh₃]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 600MHz): δ 6.73 (ddd, J= 2.8Hz, 8.3Hz, 8.3Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 5.4Hz, 8.8Hz, 1H), 7.18-7.25 (m, 10H), 7.35-7.37 (m, 6H). 分析: C26H18F4Sの計算値: C, 71.22; H, 4.14; S, 7.31; F, 17.33. 実測値: C, 71.16; H, 4.26; S, 7.15; F, 17.09.

ｂ）４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−１−トリチルスルファニル−ベンゼン

カリウムtert−ブトキシド（９８％ m/m、３９．１７ｇ、３４２．１mmol）をテトラヒドロフラン（１９０mL）に懸濁し、テトラヒドロフラン（２８mL）中のトリフルオロエタノール（３５．６５ｇ、３５６．４mmol）の溶液を室温で加えた（発熱性）。混合物を１５分間撹拌し、１−メチル−２−ピロリドン（２４０mL）及びテトラヒドロフラン（２９０mL）中の４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−１−トリチルスルファニル−ベンゼン（１２５ｇ、２８５mmol）の溶液を加えた。得られた褐色の溶液を室温で３０分間、続いて内部温度４５℃で２時間撹拌した。その後、水（７２０mL）、ブライン（１２５mL）、及びtert−ブチル−メチルエーテル（７２０mL）を加え、相を分離した。有機層を水（３８０mL）中の塩化ナトリウム（５９．３ｇ、１０１５mmol）の溶液で洗浄し、およそ４００mLの容量に４０℃にて減圧下で濃縮した。溶液をエタノール（３００mL）で希釈し、総容量をおよそ７００mLの一定に保持しながら、さらなるエタノール（４８０mL）を連続的に蒸留に加えた（溶媒交換）。得られた懸濁液を室温で１４時間、そして０℃で１時間撹拌した後、水（１４０mL）を加え、懸濁液を０℃でさらに１．５時間撹拌した。濾過の後、沈殿物を冷エタノール／水５：１（v/v、２８８mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を黄色の微細結晶（１４０．９ｇ、９５％）として得た。MS (EI): m/z = 243 [CPh₃]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 600MHz): δ 4.26 (q, J= 8.0Hz, 2H), 6.61 (dd, J= 2.9Hz, 8.8Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.9Hz, 1H), 7.18-7.25 (m, 9H), 7.33-7.37 (m, 6H).

ｃ）４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール

４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−１−トリチルスルファニル−ベンゼン（１００ｇ、１９３mmol）をジクロロメタン（６００mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４４．９ｇ、３８６mmol）を室温で加え、続いてジクロロメタン（７５mL）中のトリエチルシラン（２４．９ｇ、２１４mmol）の溶液を１８℃で加えた（氷浴冷却）。黄色の混合物を室温で３時間撹拌した。次に水（６００mL）を加え、激しい撹拌下、ジクロロメタンを留去した。tert−ブチル−メチルエーテル（６００mL）を加え、濃水酸化ナトリウム水溶液（３２％ m/m、５４mL、５８３mmol）の添加により、得られた二相性混合物をｐＨ１２に塩基性化した。相を分離し、水層をtert−ブチル−メチルエーテル（４００mL）で抽出し、塩酸（水中２５％ m/m、３５mL、２６８mmol）の添加によりｐＨ３に酸性化し、tert−ブチル−メチルエーテル（６００mL）で抽出した。有機抽出物を水（５００mL）中の炭酸水素ナトリウム（１６．１ｇ、１９３mmol）の溶液、及び水（５００mL）で洗浄し、減圧下で濃縮して標記化合物を明黄色の液体（４９．７ｇ、９０％）として得た。MS (ESI & APCI, neg): m/z = 275.0 [M-H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 600MHz): δ 3.66 (q, J= 2.5Hz, 1H), 4.36 (q, J= 8.0Hz, 2H), 6.99 (dd, J= 2.9Hz, 8.6Hz, 1H), 7.23 (d, J= 2.8Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.6Hz, 1H).

Ｂ３．４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオールの調製

ａ１）１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼン

ＴＨＦ中のナトリウム−tert−ブトキシドの２．４M溶液（１５６．３mL、３７５mmol、Chemetall）に、ＤＭＦ（３８．５mL、５００mmol）を、そして次に２，２，２−トリフルオロエタノール（４１．２７ｇ、４１３mmol）を加えた。２−ブロモ−５−フルオロベンゾトリフルオリド（６０．８ｇ、２５０mmol）の添加の後、反応混合物を加熱還流し、約８０℃で７時間撹拌した。２５℃に冷却した後、ＴＢＭＥ（８００mL）を加え、反応混合物を１M ＨＣｌ（４００mL）、５％ＮａＨＣＯ_３（４００mL）及び１０％ブライン（４００mL）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、蒸発乾固（６０℃／≧５mbar）して、粗標記生成物（８０．０ｇ、９９．１％）を黄色の油状物として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 4.38 (q, J= 7.9Hz, 2H), 6.98 (dd, J₁= 8.6Hz, J₂= 2.7Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.7Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.9Hz, 1H).

ｂ１）４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール

トルエン（１０００mL）中の１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（８０．８ｇ、２５０mmol）の溶液に、ジエチルエーテル（５２mL、５００mmol）を加えた。−７５℃に冷却後、トルエン中の２．５Mブチルリチウム（１０５mL、２６３mmol）を−７５℃で３０分間かけて加え、−７５℃での撹拌を３０分間続けた。次に硫黄粉末（８．８ｇ、２７５mmol）を−７５℃で全部一度に加え、撹拌を７時間続けた。黄色の冷懸濁液をトルエン（１０００mL）と０．５M ＮａＯＨ（１０００mL）との撹拌した混合物に注いだ。５分間の激しい撹拌の後、２つの層が分離し、水層をトルエン（５００mL）で抽出した。水層を約１０℃に冷却し、６M ＨＣｌ（約１５０mL）で酸性化し、ジクロロメタン（１０００mL）で抽出した。ジクロロメタン層を１０％ブライン（１０００mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固（６０℃／≧５mbar）して、黄色の油状の粗生成物（５８．２ｇ）を得た。蒸留による精製により、標記生成物（５５．１ｇ、７９．８％）を鮮黄色の油状物として得た。沸点８４〜８６℃／２．３mbar。 ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 3.66 (q, J= 2.4Hz, 1H), 4.36 (q, J= 8.1Hz, 2H), 6.98 (dd, J₁= 8.6Hz, J₂= 2.7Hz, 1H), 7.23 (d, J= 2.7Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.6Hz, 1H).

ｂ２）４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール

ＴＨＦ（２００mL）中の１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（１６．２ｇ、５０mmol）の溶液に、２０℃で撹拌下、ＴＨＦ中の１．３Mイソプロピルマグネシウムクロリド／リチウムクロリド（１：１）（４６．２mL≒４５．２ｇ、６０mmol、Turbo-Grignard, Chemetall）を３０分間かけて加えた。２０℃で２時間の撹拌の後、清澄な、黄色の溶液を０℃に冷却し、硫黄粉末（１．８４ｇ、５７．５mmol）を全て一度に加えた。０℃での撹拌を２時間続け、反応混合物を激しい撹拌下、０．５M ＨＣｌ（２００mL）を用い加水分解し、ＴＢＭＥ（２００mL及び１００mL）で２回抽出した。２つの有機層を０．５M ＮａＯＨ（２００mL）で洗浄し、氷冷却下、６M ＨＣｌ（２０mL）でＮａＯＨ層を酸性化し、ＴＢＭＥ（２００mL）で抽出した。ＴＢＭＥ層を１０％ブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、蒸発（≦６０℃／≧５mbar）させて、粗標記生成物（１１．４ｇ）を黄色の油状物として得て、これをKugelrohr蒸留により精製した（１１．１ｇ、８０．４％）。沸点：約９０℃／２mbar。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 3.66 (q, J= 2.4Hz, 1H), 4.36 (q, J= 8.1Hz, 2H), 6.98 (dd, J₁= 8.6Hz, J₂= 2.7Hz, 1H), 7.23 (d, J= 2.7Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.6Hz, 1H).

Ｂ４．２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンチオールの調製

ａ）１−ブロモ−２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼン

ＴＨＦ中の２．４M ナトリウム−tert−ブトキシド（１５６．３mL、３７５mmol）に、撹拌下、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（４７．１ｇ、４１３mmol）、ＤＭＦ（７７．０mL、１０００mmol）及び１−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼン（５２．４ｇ、２５０mmol）を加えた。反応混合物を加熱還流し、約８０°で１９時間撹拌した。室温に冷ました後、ＴＢＭＥ（１０００mL）を加え、反応混合物を１M ＨＣｌ（５００mL）、５％ＮａＨＣＯ３（５００mL）及び１０％ブライン（４００mL）で洗浄した。水層をＴＢＭＥ（４００mL）で抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、蒸発乾固（≦６０℃／≧５mbar）して、粗標記生成物７５．８ｇを得た。ビグリュー（Vigreux）カラムによる蒸留により無色の油状物（７１．５ｇ、９４．２％）を得た。沸点：約７０℃／０．１mbar。 ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 1.50 (dd, J₁= 6.4Hz, J₂= 0.5Hz, 3H), 4.59 (hept, J= 6.2Hz, 1H), 6.76 (dd, J₁= 8.9Hz, J₂= 3.0Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.7Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.9Hz, 1H).

ｂ）２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンチオール

ＴＨＦ（２００mL）中の１−ブロモ−２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼン（１５．２ｇ、５０mmol）の溶液に、撹拌下、２０℃で、ＴＨＦ中の１．３Mイソプロピルマグネシウムクロリド／リチウムクロリド（１：１）（５０．０mL≒４９．０ｇ、６５mmol、Turbo-Grgnard, Chemetall）を３０分間かけて加えた。２０℃で２時間のさらなる撹拌の後、黄色の溶液を−５℃に冷却し、硫黄（１．９２ｇ、６０mmol）を全部一度に加えた。０℃で２時間の撹拌の後、氷浴を取り外し、反応混合物を１M ＨＣｌ（１２５mL）を用いて加水分解した。反応混合物をＴＢＭＥ（２００mL及び１００mL）で２回抽出し、有機層を１M ＮａＯＨ（１２５mL）で洗浄した。ＮａＯＨ層を分離し、約１０℃に冷却し、６M ＨＣｌ（２５mL）で酸性化した。ＴＢＭＥ（２００mL）での抽出そして１０％ブライン（１００mL）での洗浄の後、有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、蒸発（≦５０℃／≧５mbar）させて、粗標記生成物（１０．１ｇ、７８．７％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 1.49 (dd, J₁= 6.5Hz, J₂= 0.5Hz, 3H), 3.75 (s, 1H), 4.55 (hept, J= 6.2Hz, 1H), 6.79 (dxd, J₁= 8.9Hz, J₂= 3.0Hz, 1H), 7.03 (d, J= 2.7Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.6Hz, 1H).

Ｂ５．３−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−プロピオンアミドの調製

ａ）４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール

４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３７５ｇ、１．１６mol）をトルエン（１．５Ｌ）に溶解し、トルエン（１．５Ｌ）中のトリフェニルホスフィン（９９４ｇ、３．７９mol）の溶液を５〜１０℃で４５分以内に加えた。黄色の懸濁液を０〜５℃で３０分間撹拌し、次に水（３６０mL）を５〜１２℃で加え（強力に発熱性）、得られた無色の懸濁液を２０分間室温で撹拌した。濾過の後、沈殿物をトルエン（１Ｌ）で洗浄した。合わせた有機物を水酸化カリウム溶液（水中１M、２．８Ｌ）で抽出した。抽出の間に、３層が形成された。上層を廃棄し、その他の２層をトルエン（１Ｌ）で洗浄した。クエン酸（２８０ｇ、１．４６mol）の添加により、水相をｐＨ３〜４に酸性化した。ｎ−ヘプタン（１Ｌ）の添加の後、沈殿物を濾別し、ｎ−ヘプタン（５００mL）で洗浄した。合わせた濾液の層を分離し、水相をｎ−ヘプタン（１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。次にシリカゲル（２５０ｇ）を加え、スラリーを室温で１０分間撹拌し、濾過し、濾過したシリカゲルをｎ−ヘプタン（１Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、減圧下で４５℃にて乾燥させて、標記化合物２９１．２ｇ（９８％）を無色の液体として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (EI): m/z = 256.9, 254.9 [M + H]⁺. 1H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 3.76 (q, J= 2.8Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.3Hz, 1H), 7.48 (dd, J=2.0Hz, 8.5Hz, 1H), 7.75 (d, J= 1.9Hz, 1H).

ｂ）３−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−プロピオンアミド

４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール（２５９．２ｇ、１．０１mol）をメタノール（１．３Ｌ）及び水（２．６Ｌ）に溶解し、次にアクリルアミド（１３０ｇ、１．８２mol）を、続いて四ホウ酸ナトリウム（２５．９ｇ、１２９mmol）を室温で加えた。懸濁液を４０時間撹拌した。濾過の後、固体を水（２．６Ｌ）及びｎ−ヘプタン（２．６Ｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を白色の粉末（３２５．６ｇ、９８％）として得た。MS (EI): m/z = 330.0, 328.0 [M + H]⁺. ¹H NMR (d6-DMSO, 400MHz): δ 2.40 (t, J= 7.2Hz, 2H), 3.24 (t, J= 7.2Hz, 2H), 6.92 (bs, 1H), 7.37 (bs, 1H), 7.60 (d, J= 8.3Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H).

ｃ１）３−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−プロピオンアミド

３−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−プロピオンアミド（３００ｇ、９１４mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０Ｌ）及び炭酸カリウム（３００ｇ、２．１７mol）に溶解した。次に、２−メチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（２８５ｇ、１．３mol）及び水（２４０mL）を加えた。溶液を脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（３０ｇ、４１mmol）を加えた。混合物を５０℃で２０時間撹拌した。室温に冷ました後、それを氷冷水（５℃、５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１×３．５Ｌ、２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン／水（１：１ v/v、７５０mL）及びブライン（７５０mL）で洗浄した後、メタノール（６００mL）を加え、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲル（４００ｇ）を加え、スラリーを濾過し、酢酸エチル／メタノール（９：１ v/v、１．５Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（６００mL）及びｎ−ヘプタン（３００mL）に懸濁し、６０℃で５分間、そして室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、トルエン／ｎ−ヘプタン（４：１ v/v、３００mL）及びｎ−ヘプタン（３００mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、褐色の結晶質物質２３０．３ｇを得た。室温で３０分間、そして０〜４℃（氷浴）で３０分間のイソプロパノール／ヘプタン（１：１ v/v、６００mL）中でのトリチュレーションにより、結晶をさらに精製した。沈殿物を濾別し、ｎ−ヘプタン／イソプロパノール（４：１ v/v、３００mL）で洗浄し、６５℃にて減圧下で乾燥させて、標記化合物を明褐色の結晶質固体（２１５．７ｇ、６９％）として得た。MS (EI): m/z = 341.1 [M + H]⁺. ¹H NMR (d6-DMSO, 400MHz): δ 2.48 (t, J= 7.2Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.32 (t, J= 7.2Hz, 2H), 6.95 (bs, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.58 (dd, J= 1.6Hz, 5.4Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.77 (d, J= 9.1Hz, 1H), 8.02-8.08 (m, 2H), 8.52 (d, J= 5.1Hz, 1H).

ｃ２）３−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−プロピオンアミド（ブロモピコリンからワンポット処理）

４−ブロモ−２−メチルピリジン（６．０ｇ、３４．９mmol）をジメチルホルムアミド（６０mL）に溶解した後、酢酸カリウム（１０．０ｇ、１０２mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０ｇ、３９．４mmol）を室温で加えた。溶液を脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（４００mg、５４７mol）を加えた。褐色の反応混合物を８０℃で２２時間撹拌した。室温に冷ました後、３−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−プロピオンアミド（８．０ｇ、２４．４mmol）、炭酸カリウム（８．０ｇ、５７．９mmol）、ジメチルホルムアミド（２０mL）、及び水（１６mL）を加えた。混合物を脱気し、室温で３０分間撹拌し、さらなる［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（４００mg、５４７mol）を加えた。得られた褐色の反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。室温に冷ました後、それを水（１５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（１×８０mL、２×４０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン／水（１：１ v/v、２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、メタノール（１６mL）を加え、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲル（１６ｇ）を加え、スラリーを濾過し、酢酸エチル／メタノール（９：１ v/v、４０mL）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン／ｎ−ヘプタン（１：１ v/v、２４mL）で処理し、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。濾過の後、沈殿物をトルエン／ｎ−ヘプタン（４：１ v/v、１０mL）及びｎ−ヘプタン（１０mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を褐色の結晶（５．７ｇ、７１％）として得た。MS (EI): m/z = 341.1 [M + H]⁺. ¹H NMR (d6-DMSO, 400MHz): δ 2.48 (t, J= 7.2Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.32 (t, J= 7.2Hz, 2H), 6.95 (bs, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.58 (dd, J= 1.6Hz, 5.4Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.77 (d, J= 9.1Hz, 1H), 8.02-8.08 (m, 2H), 8.52 (d, J= 5.1Hz, 1H).

Ｂ６．３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−プロピオンアミドの調製

３−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−プロピオンアミド（１６０ｇ、４８８mmol）を、Ａｒ下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５Ｌ）に溶解した後、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４３ｇ、６８７mmol）、炭酸カリウム（１６０ｇ、１．１６mol）、及び水（１３０mL）を加えた。溶液を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．０ｇ、２０．８mmol）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を水（５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１×３Ｌ、２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、容量を減圧下でおよそ２Ｌに減少させ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。沈殿が起こり且つ均質なスラリーが形成されるまで、得られた濾液を減圧下でさらに減少させた。次に総容量を一定に保持しながら、tert−ブチルメチルエーテル（１Ｌ）を蒸留に少しずつ加えた（溶媒交換）。懸濁液を５℃（氷浴）に冷却し、濾過した。沈殿物をtert−ブチルメチルエーテル（５００mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物１４１ｇを褐色の結晶質固体（８８％）として得た。MS (ESI & APCI): m/z = 330.1 [M + H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 600MHz): δ 2.54 (t, J= 7.4Hz, 2H), 3.27 (t, J= 7.4Hz, 2H), 5.39 (bs, 1H), 5.52 (bs, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.77 (d, J= 0.7Hz, 1H).

Ｂ７．４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール塩酸塩の調製

ａ）４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジン

トルエン（２００mL）中の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４２．６ｇ、２０５mmol）の撹拌した懸濁液に、４−ブロモ−２−メチルピリジン（３４．４ｇ、２００mmol）及び２M炭酸カリウム水溶液（２００mL）を加えた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（８１．７mg、０．１mmol）の添加の後、２−相の黄色を帯びた反応混合物を還流下、８８℃で２３時間撹拌した。得られた褐色を帯びた反応混合物を室温に冷まし、トルエン（２００mL）で抽出した。１０％ブライン（２００mL）で洗浄した後、トルエン層をＮａ_２ＳＯ_４（５０ｇ）で乾燥させ、次に撹拌下、チャコール（２ｇ）で３０分間処理した。濾過及び蒸発（５０℃／≧１０mbar）により、標記生成物（５０．７ｇ、９９．４％）をオフホワイトの結晶質残留物として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 2.64 (s, 3H), 7.25-7.36 (m, 3H), 7.76-7.82 (m, 1H), 7.84 (dd, J₁= 6.7Hz, J₂= 2.4Hz, 1H), 8.58 (d, J= 5.0Hz, 1H). ESI-MS (m/z) [M+H]⁺ 256.3 (100)

ｂ）４−（４−tert−ブチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジン

ＴＨＦ（１００mL）中の４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジン（５１．０ｇ、約２００mmol）の溶液に、２−メチル−２−プロパンチオール（２３．５ｇ、２６０mmol）及びＤＭＦ（２９．２ｇ、４００mmol）を室温で注意深く加えた。ＴＨＦ中の２５％ナトリウム−tert−ブトキシド溶液（９６．１ｇ＝１０６mL、２５０mmol、Chemetall）を５０分間かけて加え、ベージュ色の懸濁液を５０℃で１７時間撹拌した。褐色を帯びた懸濁液を分液漏斗に移し、ＴＢＭＥ（５００mL）を充填し、水（５００mL）及び１０％ブライン（５００mL）で洗浄した。２つの水層をＴＢＭＥ（３００mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過及び蒸発（４５℃／≧１０mbar）により、粗標記生成物（６５．５ｇ、１００．６％）を褐色の油状物として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 1.39 (s, 9H), 2.65 (s, 3H), 7.33 (d, J= 5.1Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.73 (dd, J₁= 8.1Hz, J₂= 1.9Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.1Hz, 1H), 7.96 (d, J= 1.9, 1H), 8.60 (d, J= 5.4, 1H). ESI-MS (m/z) [M+H]⁺ 326 (100).

ｃ）４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール塩酸塩

４−（４−tert−ブチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジン（６５．１ｇ、約２００mmol）を、５M ＨＣｌ（８００mL）に溶解し、黄色を帯びた溶液を温め、還流下、１００℃で２２時間撹拌した。冷却（約１時間）及び室温で０．５時間の撹拌後、ベージュ色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを脱イオン水（４００mL）及びアセトン（２００mL）で洗浄し、次に乾燥（５０℃／≧１０mbar／２４時間）させて、標記化合物５７．４ｇ（９３．９％）をオフホワイトの結晶質粉末として得た。融点＞２７０℃（分解）。¹H NMR (CDCl₃ + TFA 2滴, 400MHz) δ 2.96 (s, 3H), 4.06 (q, J= 3.3Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.3Hz, 1H), 7.74 (dd, J₁= 8.3Hz, J₂= 2.1Hz, 1H), 7.84 (d, J= 1.9Hz, 1H), 7.93 (dd, J₁= 6.3Hz, J₂= 1.9Hz, 1H), 7.97 (d, J= 1.9, 1H), 8.79 (d, J= 6.2Hz, 1H), 9.96 (s, 14H, TFA), 15.18 (br s, 1H). ESI-MS (m/z) [M-HCl]^- 270 (100).

Ｂ８．４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオールの調製

４−（４−tert−ブチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４０．０ｇ、１２７mmol）を、塩酸（２５％ w/w、７８０mL）に懸濁し、還流下、１００℃で撹拌した。塩酸の一部分を留去（およそ８０mL）した。反応が完了したことをＨＰＬＣが示した後、それを８５℃に冷却し、水（２４０mL）を加え、混合物をさらに２０℃に冷却した。水（９６０mL）中の水酸化ナトリウム（３２％ w/w、およそ４８０mL）の溶液の添加により、ｐＨを４．０に調整した。水相を２−メチルテトラヒドロフラン（２×３２０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（４００mL）中の塩化ナトリウム（４０．０ｇ）の溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。無機塩を除去するために、残留物をテトラヒドロフラン（２６０mL）に再溶解し、減圧下で濃縮し、テトラヒドロフラン（１１０mL）に再び溶解し、濾過した。沈殿物をテトラヒドロフラン（３０mL）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を明褐色の固体（３２．４ｇ、９８．６％）として得て、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。

Ｃ．生成物形成
Ｃ１．（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドの調製

ａ）ベンゼンスルホン酸（３Ｓ，５Ｓ）−５−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−１−（１−トリフルオロ−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−３−イルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（１００．０ｇ、３０１．８mmol）を、テトラヒドロフラン（５００mL）に溶解した。混合物を２℃（氷浴）に冷却し、その後、ベンゼンスルホニルクロリド（９９％、４８mL、３７０．５mmol）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９８％、２．０ｇ、１６．０mmol）、及びトリエチルアミン（７５．０mL、５３９mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌した。反応物が室温に温まるにまかせ、２０時間撹拌した。２℃（氷浴）に冷却した後、水（１５０mL）及びメタノール（３５０mL）を加えた。テトラヒドロフランを減圧下で注意深く留去（およそ５００mL）し、水（５００mL）をゆっくりと加えた。水３００mLの添加の後、種晶の添加により結晶化を誘発した。得られた懸濁液を２℃（氷浴）で３０分間撹拌し、濾過した。固体をメタノール／水１：２（ v/v、３００mL）及びヘプタン（３００mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの結晶（１４０．８ｇ、９９％）として得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.06-1.27 (m, 4H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 2H), 2.26 (ddd, J= 5.9Hz, 9.4Hz, 14.2Hz, 1H), 2.59 (ddd, J= 3.8Hz, 3.8Hz, 14.2Hz, 1H), 3.90及び4.03 (ABX, J_AB= 12.5Hz, J_AX= 4.0Hz, J_BX= 5.2Hz, 各1H), 4.57 (br d, J= 5.1Hz, 1H), 5.02-5.09 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.61 (t, J= 7.8Hz, 2H), 7.71 (t, J= 7.5Hz, 1H), 7.95 (d, J= 7.2Hz, 2H).

ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルスルファニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド

ベンゼンスルホン酸（３Ｓ，５Ｓ）−５−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−３−イルエステル（２２５ｇ、４７７mmol）を、ジメチルアセトアミド（１．１２５Ｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１６６．５ｇ、１．１９３mol）を加えた。室温で、テトラヒドロフラン（１３５mL）中の２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンチオール（１４２ｇ、５５３．２mmol）の溶液を、内部温度を２９℃未満に保持しながら（氷浴冷却が必要）ゆっくりと加えた。混合物を室温で５．５時間撹拌した。氷（７００ｇ）及び水（２Ｌ）の添加の後、混合物をtert−ブチル−メチルエーテル（１×１．５Ｌ、３×７５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４５０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮して、標記化合物を褐色の粘性油状物（３００．４ｇ）として得た。粗生成物（ジメチルアセトアミド含有）を、さらなる精製をせずに次の工程で使用した。

工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド

Oxone（登録商標）（１．５kg、２．４４mol）を、メタノール（１．２２５Ｌ）及び水（３８５mL）に懸濁し、メタノール（８００mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルスルファニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（粗生成物、ジメチルアセトアミド含有、純度９０．５％ m/m、３００．４ｇ、４７７．２mmol）の溶液を、１０〜１８℃の反応温度（氷浴冷却必要）で加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。懸濁液を濾過し、残留固体をメタノール（９００mL）で洗浄した。水（９００mL）を濾液に加え、メタノールを減圧下で留去した。得られた溶液をtert−ブチル−メチルエーテル（２×９００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（４５０mL）中のメタ重亜硫酸ナトリウム（４０．０ｇ、２０６mmol）の溶液、炭酸水素カリウム溶液（水中１M、４５０mL）、及びブライン（４５０mL）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、シリカゲル（３００ｇ）を加えた。得られた懸濁液を濾過し、残ったシリカゲルをtert−ブチル−メチルエーテル（９００mL）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、メタノール（２×５００mL）と共沸混合した。粗生成物（白色の泡状物、２７０ｇ）をメタノール（４５０mL）に溶解し、激しく撹拌しながら水（４Ｌ）に加えた。懸濁液を室温で１８時間撹拌し、濾過し、固体を水（９００mL）及びヘプタン（９００mL）で洗浄した。減圧下で乾燥させた後、標記化合物を無定形の白色の固体（２５９ｇ、ＨＰＬＣによる純度９７．６％、２工程を経て８８％）として得た。MS (ESI & APCI): m/z = 602.1 [M + H]⁺, 619.1 [M + NH₄]⁺． ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.11-1.21 (m, 2H), 1.30-1.43 (m, 1H), 1.35-1.40 (m, 1H), 1.42-1.47 (m, 1H), 1.49-1.56 (m, 3H), 1.57 (d, J= 7.1Hz, 3H), 2.16-2.23 (m, 1H), 2.86 (ddd, J= 5.6Hz, 8.3Hz, 14.2Hz, 1H), 3.85 (dd, J= 7.5Hz, 13.6Hz, 1H), 4.34-4.39 (m, 1H), 4.72 (br d, J= 13.3Hz, 1H), 4.76-4.84 (m, 2H), 7.02 (dd, J= 2.5Hz, 9.0Hz, 1H), 7.18 (d, J= 2.5Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.9Hz, 1H).

Ｃ２．（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドの調製

ａ１）ベンゼンスルホン酸（３Ｓ，５Ｓ）−５−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−３−イルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（６２．０ｇ、２２４mmol）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９８％、１．５ｇ、１２．０mmol）を、ジクロロメタン（３７０mL）、ベンゼンスルホニルクロリド（３１．１mL、２４２mmol）に溶解し、続いてトリエチルアミン（４９．８mL、３５８mmol）を室温で加え、混合物を１６時撹拌した。その後、それを水（１４０mL）で希釈し、塩酸（２５％ m/m、２１．４mL）の添加により酸性化した。相を分離し、有機層を水（１６０mL）で洗浄した。合わせた水相をジクロロメタン（１６０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を４３０mLの容量に減圧下で濃縮した。溶媒を、減圧下で連続蒸留（内部温度４０℃、６７０〜１７０mbar）によりエタノール（６７０mLを添加した）に交換し、総容量は一定（４３０mL）に保持した。得られた溶液を室温に冷めるにまかせ、種晶（およそ１０mg）を加えて結晶化が開始した。結晶化が開始した後、懸濁液を室温で３０分間撹拌し、ヘプタン（４３０mL）を５０分以内に加え、それを１２時間撹拌した。次に懸濁液を濾過し、沈殿物をヘプタン／エタノール２：１（v/v、３２１mL）及びヘプタン（１０７mL）で洗浄し、４０℃にて減圧下で乾燥させて、標記化合物を白色の結晶質固体（８０．０ｇ、８５％）として得た。MS (ESI & APCI): m/z = 418.1 [M + H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 600MHz): δ 0.59-0.64 (m, 1H), 0.65-0.69 (m, 1H), 0.80-0.90 (m, 1H), 0.99-1.05 (m, 1H), 1.12-1.21 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.47-1.53 (m, 2H), 2.15 (ddd, J= 5.8Hz, 9.2Hz, 14.6Hz, 1H), 2.70 (br d, J= 14.0Hz, 1H), 3.83 (dd, J= 3.8Hz, 12.3Hz, 1H), 4.08 (dd, J= 5.3Hz, 12.4Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 5.04-5.08 (m, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.61 (t, J= 7.8Hz, 2H), 7.70 (t, J= 7.5Hz, 1H), 7.96 (d, J= 7.6Hz, 2H).

ｂ１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド

テトラヒドロフラン（９３mL）中の４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール（５６．１ｇ、１９６mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（３７０mL）中のカリウムtert−ブトキシド（２２．８ｇ、２０３mmol）の懸濁液に室温で加えた。橙−褐色の清澄な溶液を２０分間撹拌し、ジメチルアセトアミド（２４０mL）中のベンゼンスルホン酸（３Ｓ，５Ｓ）−５−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−１−（１−メチル−シクロ−プロパンカルボニル）−ピロリジン−３−イルエステル（７４．４ｇ、１７８mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。水（５５０mL）及び酢酸エチル（５００mL）を加え、相を分離した。水層を酢酸エチル（５００mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（１．１Ｌ）中の塩化ナトリウム（１２４ｇ）の溶液（２×６００mL）で洗浄し、およそ２６０mLの容量に減圧下で濃縮した。トルエン（６００mL）を加え、混合物をおよそ２６０mLの容量に再び減圧下で濃縮し、さらなるトルエン（２４０mL）を加えた。温かい混合物（内部温度４５℃）を濾過し、沈殿物をトルエン（１２０mL）で洗浄し、合わせた濾液を室温にゆっくりと冷めるにまかせた（６０分以内）。結晶化が、内部温度２６℃で開始した。懸濁液を２２℃で１時間撹拌し、ヘプタン（６２０mL）を４５分以内で加え、懸濁液を室温で１７時間撹拌した後、それを濾過した。沈殿物をトルエン／ヘプタン１：１（v/v、２４０mL）及びヘプタン（１２０mL）で洗浄し、４０℃にて減圧下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの結晶（８７．７ｇ、純度９６．１％、８８％）として得た。MS (ESI & APCI): m/z = 536.1 [M + H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 600MHz): δ 0.58-0.62 (m, 1H), 0.64-0.68 (m, 1H), 0.89-0.93 (m, 1H), 1.04-1.09 (m, 1H), 1.16-1.22 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.88-1.94 (m, 1H), 2.79-2.85 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.41 (q, J= 7.9Hz, 2H), 4.61 (dd, J= 4.7Hz, 8.0Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 2.9Hz, 8.6Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.8Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.6Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H).

ｂ２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド

ＴＨＦ（５０mL）中の４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール（３０．４ｇ、１１０mmol）及びベンゼンスルホン酸（３Ｓ，５Ｓ）−５−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−３−イルエステル（４１．７ｇ、１００mmol）の撹拌した懸濁液に、室温で、ＴＨＦ中の２０％リチウムtert−ブトキシド（４４．０ｇ≒４９．５mL、１１０mmol）を４０分間かけて加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を、脱イオン水（４００mL）を用いて加水分解し、酢酸エチル（４００mL及び２００mL）で２回抽出した。両方の有機層を１０％ブライン（２００mL）で洗浄し、合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発及び注意深い乾燥（４５℃／≧１０mbar）により、粗生成物５６．３ｇを多量のオフホワイトの泡状物として得て、これをトルエン２５０mLに５０℃で溶解した。冷却の間に開始した結晶化は、室温で１時間の撹拌の後、ヘプタン２００mLの滴下により完了し（注記１１）、続いて室温で２０時間撹拌した。濾過及び乾燥（５０℃／１０mbar／約１％にトルエンの除去のために３日間）により、標記生成物５１．２ｇ（９５．７％）をオフホワイトの結晶質粉末として得た。融点：６６〜７６℃。［α］_D ²⁰ = -67.5 (c 1.0; CHCl₃). ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 0.55-0.70 (m, 2H), 0.87-0.95 (m, 1H), 1.02-1.10 (m, 1H), 1.13-1.23 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.42-1.55 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 1H), 2.74-2.85 (m, 1H), 3.80-4.00 (m, 3H), 4.40 (q, J= 7.8Hz, 2H), 4.60 (dd, J₁= 8.1Hz, J₂= 4.6Hz, 1H), 7.11 (dd, J₁= 8.6Hz, J₂= 2.7Hz, 1H), 7.30 (d, J= 3.0Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.6Hz, 1H), 8.05 (s, 1H).

ｃ１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド

メタノール（１００mL）中のモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（１１．８ｇ、２０mmol、アッセイ８４％）の溶液に、撹拌下、メタノール（３０mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルスルファニル］−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（１０．７ｇ、２０mmol）の溶液を１５分間かけて加えた。５０℃で８時間の撹拌の後、さらなるモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（１３．０ｇ、２２mmol）を全部一度に加え、白色の懸濁液をさらに１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、過剰量のモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物を、３９％重亜硫酸ナトリウム水溶液（約９mL）の滴下により破壊した。メタノールの大部分を回転蒸発（４５℃／≧８０mbar）により除去した後、ジクロロメタン（１００mL）を白色のスラリーに加え、１M ＮａＯＨ（約９５mL）の添加により、混合物を、撹拌下、ｐＨ７に注意深く中和した。有機層を５％ＮａＨＣＯ_３（５０mL）で洗浄し、両方の水層をジクロロメタン（５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し，蒸発させて（４０℃／≧１０mbar）、白色の多量の泡状物（１１．５１ｇ）を得て、これをイソプロパノール（５０mL）に約６０℃で溶解した。脱イオン水（１００mL）を撹拌下、３０分間かけて加え、得られた白色の懸濁液を室温で３時間撹拌し、濾過して、イソプロパノール−水１：２（約２０mL）で洗浄しそして乾燥（５０℃／１０mbar／４時間）させた後に、標記生成物（１０．６ｇ、９３．３％）を白色の結晶質粉末として得た。融点：１２５．５〜１２９．５℃。［α］_D ²⁰= -75.1 (c 1.0; CHCl₃). ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 0.59-0.80 (m, 2H), 1.04-1.24 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.44-1.56 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.88 (dd, J₁= 12.5Hz, J₂= 7.5Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.51 (q, J= 7.8Hz, 2H), 4.69 (dd, J₁= 12.5Hz, J₂= 4.0Hz, 1H), 4.75 (dd, J₁= 8.3Hz, J₂= 5.1Hz, 1H), 7.25 (dd, J₁= 9.0Hz, J₂= 2.7Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.7Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.19 (d, J= 9.0Hz, 1H). ESI-MS (m/z) [M+H]⁺ (100).

ｃ２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド

Oxone（登録商標）（２６４．６ｇ、４３０mmol）及びリン酸水素二ナトリウム（４５７．２ｇ、２．７２mol）を、メタノール（５７０mL）及び水（８１０mL）に懸濁し、メタノール（６００mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（９０．０ｇ、１６８mmol）の溶液を室温で３０分以内に加えた。混合物を室温で９０時間撹拌した。懸濁液を４０℃に温め、濾過し、濾過した固体をメタノール（１０００mL）で洗浄した。合わせた濾液を１．１Ｌの容量に減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（９００mL）を加えた。相分離の後、水層をジクロロメタン（４５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（９００mL）中のチオ硫酸ナトリウム（２６．６ｇ、１６８mmol）の溶液及び水（９００mL）で洗浄し、濾過し、およそ２２０mLの容量に減圧下で濃縮した。次にイソプロパノール（９００mL）を加え、溶液をおよそ５００mLの容量に減圧下で濃縮した。水（５００mL）を５０℃で加え、溶液が室温に冷めるにまかせた（結晶化が開始した）。さらなる水（５００mL）をゆっくりと加え、結晶懸濁液を室温で５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、沈殿物を水／イソプロパノール２：１（v/v、２７０mL）及び水（２７０mL）で洗浄し、５０℃にて減圧下で乾燥させて、標記化合物を無色の結晶（８７．０ｇ、９１％）として得た。融点：１２６．０〜１２７．０℃。MS (ESI & APCI): m/z = 568.1 [M + H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 600MHz): δ 0.62-0.66 (m, 1H), 0.73-0.78 (m, 1H), 1.07-1.14 (m, 2H), 1.15-1.21 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.46-1.54 (m, 2H), 2.21 (ddd, J= 5.4Hz, 8.4Hz, 13.8Hz, 1H), 2.71-2.77 (m, 1H), 3.89 (dd, J= 7.5Hz, 12.4Hz, 1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 4.51 (q, J= 7.7Hz, 2H), 4.69 (dd, J= 3.8Hz, 12.4Hz, 1H), 4.75 (dd, J= 5.1Hz, 8.3Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 2.7Hz, 8.9Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.6Hz, 1H), 7.97 (br s, 1H), 8.19 (d, J= 8.8Hz, 1H). 分析: C23H23F6N3O5Sの計算値：C, 48.68; H, 4.08; N, 7.40; S, 5.65; F, 20.09；実測値: C, 48.59; H, 4.05; N, 7.53; S, 5.76; F, 20.08.

Ｃ３．（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドの調製

工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド

３−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−プロピオンアミド（２００ｇ、５８８mmol）を、テトラヒドロフラン（１．０Ｌ）に溶解した後、ナトリウムtert−ブトキシド（５５．５ｇ、５７８mmol）を加え、微細な懸濁液を室温で２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５００mL）を加え、溶液をさらに１．５時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５００mL）中のベンゼンスルホン酸（３Ｓ，５Ｓ）−５−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−３−イルエステル（２３７．５ｇ、５０４mmol）の溶液を加え、褐色の清澄な溶液を４０時間撹拌した。混合物を水（３Ｌ）で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（１×２Ｌ、３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸ナトリウム水溶液（１M、１．０Ｌ）及びブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を褐色のガム状物（３２７．８ｇ）として得た。粗生成物（ジメチルアセトアミドを含有）を、さらなる精製をせずに次の工程で使用した。特徴付けの目的のために、粗物質の４ｇサンプルをシリカゲル（２０ｇ）での濾過より精製（溶離剤：酢酸エチル（２００mL））した。精製した物質３．３ｇをオフホワイトの固体として得た。MS (EI): m/z = 583.1 [M + H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ 1.10-1.36 (m, 6H), 1.49-1.58 (m, 2H), 1.99-2.12 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.90-3.02 (m, 1H), 3.92 & 4.02 (ABX, J_AB= 11.9Hz, J_AX= 4.8Hz, J_BX= 5.8Hz, 各 1H), 4.12-4.22 (m, 1H), 4.71 (dd, J= 4.7Hz, 7.8Hz, 1H), 7.31 (d, J= 5.3Hz, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.60-7.69 (m, 2H), 7.80 (d, J= 8.3Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.60 (d, J= 5.1Hz, 1H).

工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド

（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（粗生成物、ジメチルアセトアミド含有、純度８９．４％ m/m、３２７．８ｇ、５０３mmol）を、メタノール（９３０mL）及び硫酸（水中１M、３．７Ｌ）に０〜５℃（氷浴）で溶解した。Oxone（登録商標）（９８０ｇ、１５９０mmol）を一度に加え（僅かに発熱）、混合物を室温で２０時間撹拌した。次にCelite（１００ｇ）を加え、混合物を濾過し、沈殿物を水／メタノール（４：１ v/v、５００mL）で洗浄した。メタ重亜硫酸ナトリウム（１８３ｇ、９６５mmol）を合わせた濾液に少しずつ加えた（発熱）。酢酸エチル（１．５Ｌ）を加え、アンモニア水溶液（２５％ m/m、１．２Ｌ）の添加により、二相性混合物をｐＨ＞８に塩基性化した。相分離の後、水層を酢酸エチル（２×１．２Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水／ブライン（１：１ v/v、７５０mL）及びブライン（７５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、５５℃にて減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／メタノール（１００：３ v/v、１．４５Ｌ）に溶解し、シリカゲル（５００ｇ）を加えた。スラリーを濾過し、ジクロロメタン／メタノール（１００：３ v/v、２．９Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を５５℃にて減圧下で濃縮した。白色の泡状物（２７９．２ｇ）の残留物をエタノール（１６００mL）に７０℃で溶解した後、予め温めた水（６０〜６５℃、８００mL）を迅速に加え、得られた混合物をゆっくりと冷却した。懸濁液を室温で２０時間撹拌した後、それを濾過した。沈殿物をエタノール／水（１：１ v/v、８００mL）及びｎ−ヘプタン（８００mL）で洗浄し、５５℃にて減圧下で乾燥させて、標記化合物を無色の結晶（２２８．１ｇ、２工程を経て７４％）として得た。MS (ESI & APCI): m/z = 615.1 [M + H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 600MHz): δ 1.11-1.22 (m, 2H), 1.32-1.42 (m, 2H), 1.46-1.57 (m, 4H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.86 (ddd, J= 5.7Hz, 8.0Hz, 14.1Hz, 1H), 3.88 (dd, J= 7.1Hz, 13.3Hz, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 4.83 (dd, J= 1.7Hz, 13.3Hz, 1H), 4.88 (dd, J= 5.6Hz, 8.6Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 1.4Hz, 5.2Hz, 1H), 7.40 (bs, 1H), 7.63 (bs, 1H), 8.01 (dd, J= 1.8Hz, 8.2Hz, 1H), 8.17 (d, J= 1.6Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.3Hz, 1H), 8.68 (d, J= 5.2Hz, 1H).

Ｃ４．（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドの調製

変法１：
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド

３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−プロピオンアミド（１６．３ｇ、４９．６mmol）を、テトラヒドロフラン（８０mL）に溶解した後、ナトリウムtert−ブトキシド（４．７ｇ、４８．９mmol）を加え、微細な懸濁液を室温で２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０mL）を加え、混合物を室温でさらに２．５時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０mL）中のベンゼンスルホン酸（３Ｓ，５Ｓ）−５−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−３−イルエステル（２０ｇ、４２．４mmol）の溶液を加え、黄色の微細な懸濁液を室温で４２時間撹拌した。混合物を水（２４０mL）で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（１×１６０mL、３×８０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸ナトリウム水溶液（１M、８０mL）及びブライン（８０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を明褐色の泡状物（２７．１ｇ）として得た。粗生成物（ジメチルアセトアミド含有）をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。特徴付けの目的のために、粗物質の２ｇサンプルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン４：１（v/v）〜酢酸エチルの勾配）により精製した。同様に、精製した物質１．７ｇを得た。MS (ESI & APCI): m/z = 572.1 [M + H]⁺, 589.2 [M+NH₄]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 600MHz): δ 1.12-1.22 (m, 3H), 1.28-1.34 (m, 3H), 1.49-1.54 (m, 2H), 2.02 (ddd, J= 5.6Hz, 8.2Hz, 13.6Hz, 1H), 2.88 (ddd, J= 5.7Hz, 5.7Hz, 13.7Hz, 1H), 3.89-3.99 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.04-4.09 (m, 1H), 4.69 (dd, J= 5.2Hz, 8.2Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.2Hz, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.62 (dd, J= 1.8Hz, 8.2Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.77 (d, J= 1.8Hz, 1H), 7.79 (s, 1H).

工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド

Oxone（登録商標）（５３．０ｇ、８６．２mmol）及びリン酸水素二ナトリウム（１３．０ｇ、９１．４mmol）を、メタノール（４５mL）及び水（１６mL）に懸濁し、メタノール（３０mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（粗生成物、ジメチルアセトアミド含有、純度８９．３％ m/m、１１．２ｇ、１７．５mmol）の溶液を、内部温度５〜１５℃で１５分以内に加えた。鮮黄色の懸濁液を室温で２０時間撹拌した。濾過の後、残った固体をメタノール（５０mL）で洗浄した。水（３０mL）を合わせた濾液に加えた後、メタノールを減圧下で留去した。水性残留物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。その後、合わせた有機抽出物を水（３０mL）中のメタ重亜硫酸ナトリウム（１．９ｇ、１０．０mmol）の溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０mL）、及びブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１００：３（vol/vol）、５０mL）に溶解し、シリカゲル（２０ｇ）のプラグにより濾過した。プラグをジクロロメタン／メタノール（１００：３ vol/vol、１００mL）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。黄色の泡状物（９．４ｇ）の粗生成物を酢酸エチル（２５mL）及びトルエン（９４mL）に溶解し、およそ８０mLの容量に減圧下で濃縮し、室温で１．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、残った固体をトルエン（２０mL）及びｎ−ヘプタン（２０mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。得られた白色の結晶質物質（７．１５ｇ）をアセトン（３５mL）及び水（７０mL）に再び溶解した。得られたエマルションに種晶添加し、懸濁液を室温で２０時間激しく撹拌した。濾過の後、沈殿物をアセトン／水（１：４（v/v）、２０mL）及びｎ−ヘプタン（２０mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を無色の結晶（６．０３ｇ、２工程を経て５７％）として得た。MS (ESI & APCI): m/z = 604.1 [M + H]⁺, 621.1 [M + NH₄]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 600MHz): δ 1.10-1.22 (m, 2H), 1.30-1.35 (m, 1H), 1.35-1.41 (m, 1H), 1.45-1.59 (m, 4H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.84 (ddd, J= 5.9Hz, 8.0Hz, 14.3Hz, 1H), 3.84 (dd, J= 7.1Hz, 13.2Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.81 (d, J= 13.3Hz, 1H), 4.86 (dd, J= 5.8Hz, 8.6Hz, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.99 (d, J= 1.6Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.4Hz, 1H).

変法２：
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド

（３Ｓ，５Ｓ）−５−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−３−イルエステル（５２．４ｇ、１１１mmol）及び４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール（３２．４ｇ、１２２mmol）を、テトラヒドロフラン（２５０mL）に溶解した。テトラヒドロフラン中のナトリウムtert−ブトキシド（２５％ w/w、４４．８ｇ、４９．２mL、１１６mmol）の溶液を、内部温度２０℃〜２８℃で、２０分以内に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、水中の塩化ナトリウムの溶液（１０％ w/w、２５０mL）及び２−メチルテトラヒドロフラン（２５０mL）を加えた。相を分離し、有機層を水中の塩化ナトリウムの溶液（１０％ w/w、２５０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリル（２５０mL）に溶解し、減圧下で濃縮し、アセトニトリル（２５０mL）に再溶解し、チャコールにより無機塩を濾過した。濾過した材料をアセトニトリル（１００mL）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗標記化合物を泡状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した（６４．０ｇ、ＨＰＬＣによる純度９７．６％、９８．３％）。

（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（粗生成物、９７．６％純度、６４．０ｇ、１０９mmol）を、アセトニトリル（４８０mL）に溶解し、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（７６．０ｇ、１５４mmol）を加えた。得られた白色の懸濁液を５０℃で５時間撹拌した。その後、アセトニトリル（１５０mL）中のモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（７６．０ｇ、１５４mmol）の懸濁液を加え、混合物を５０℃でさらに１６時間撹拌した。２０℃に冷却した後、水（４８０mL）及び水中のメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液（４０％ w/w、５６．８mL、１０９mmol）を加えた。水酸化ナトリウム水溶液（３M、およそ２９０mL）の添加により、ｐＨ８に混合物を塩基性化し、ジクロロメタン（１Ｌ）で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３００mL）に溶解し、濾過して固体不純物を除去した。容量を一定に保持しながら、濾液の溶媒を継続的な蒸留によりエタノールに交換した（エタノールおよそ７５０mLを使用した）。所望の生成物が結晶化を開始した。得られた懸濁液を０℃で１２時間撹拌し、濾過し、沈殿物を冷エタノール（５０mL）で洗浄し、４５℃にて減圧下で乾燥させて、標記化合物を白色の結晶（５０．０ｇ、７４．９％）として得た。MS (ESI & APCI): m/z = 604.1 [M + H]⁺, 621.1 [M + NH₄]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 600MHz): δ 1.10-1.22 (m, 2H), 1.30-1.35 (m, 1H), 1.35-1.41 (m, 1H), 1.45-1.59 (m, 4H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.84 (ddd, J= 5.9Hz, 8.0Hz, 14.3Hz, 1H), 3.84 (dd, J= 7.1Hz, 13.2Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.81 (d, J= 13.3Hz, 1H), 4.86 (dd, J= 5.8Hz, 8.6Hz, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.99 (d, J= 1.6Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.4Hz, 1H).

Ｃ５．（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドの調製
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド

３−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−プロピオンアミド（１５．０ｇ、４４．１mmol）をテトラヒドロフラン（７５mL）に溶解した後、ナトリウムtert−ブトキシド（４．１５ｇ、４３．２mmol）を加え、微細な懸濁液を室温で２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３７mL）を加え、溶液をさらに２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３７mL）中のベンゼンスルホン酸（３Ｓ，５Ｓ）−５−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−１−（１−メチル−シクロ−プロパンカルボニル）−ピロリジン−３−イルエステル（１５．７ｇ、３７．７mmol）の溶液を加え、褐色の清澄な溶液を室温で６５時間撹拌した。その後、混合物を冷水（２４０mL）で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（１×１８０mL、５×９０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸ナトリウム水溶液（１M、９０mL）及びブライン（９０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を褐色のガム状物（２２．０５ｇ）として得た。粗生成物（ジメチルアセトアミド含有）をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。MS (EI): m/z = 529.1 [M + H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.56-0.66 (m, 2H), 0.87-0.93 (m, 1H), 1.04-1.09 (m, 1H), 1.18-1.22 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.45-1.57 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.95-3.01 (m, 1H), 3.91 & 4.02 (ABX, J_AB= 11.3Hz, J_AX= 5.6Hz, J_BX= 6.5Hz, 各 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 4.66 (dd, J= 4.3Hz, 8.1Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 1.5Hz, 5.3Hz, 1H), 7.37 (bs, 1H), 7.69 & 7.80 (ABX, J_AB= 8.2Hz, J_AX= 0Hz, J_BX= 2.0Hz, 各 1H), 7.93 (d, J= 1.9Hz, 1H), 8.06 (bs, 1H), 8.60 (d, J= 5.1Hz, 1H).

工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド

（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（粗生成物、ジメチルアセトアミド含有、純度９０．２％ m/m、２２．１ｇ、３７．７mmol）を、メタノール（７０mL）及び硫酸（水中１M、８０mL）に０〜５℃（氷浴）で溶解した。Oxone（登録商標）（７３．５ｇ、１２０mmol）を一度に加え（僅かに発熱）、混合物を室温で２０時間撹拌した。次にCelite（７．５ｇ）を加え、混合物を濾過した。沈殿物を水／メタノール（４：１ v/v、４０mL）で洗浄した。メタ重亜硫酸ナトリウム（１４．０ｇ、７３．６mmol）を合わせた濾液に少しずつ加えた（発熱）。酢酸エチル（１２０mL）を加え、アンモニア水溶液（２５％ m/m、９０mL）の添加により、二相性混合物のｐＨをｐＨ＞８に調整した。相分離の後、水層を酢酸エチル（２×１２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水／ブライン（１：１ v/v、６０mL）及びブライン（６０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、５５℃にて減圧下で濃縮した。粗生成物（２１．７ｇ）をジクロロメタン／メタノール（１００：３ v/v、１２０mL）に溶解した。シリカゲル（４０ｇ）を加え、スラリーを濾過し、ジクロロメタン／メタノール（１００：３ v/v、２４０mL）で洗浄した。合わせた濾液を５５℃にて減圧下で濃縮した。白色の泡状物（１８．１ｇ）の残留物をエタノール（９５mL）に７０℃で溶解し、予め温めた水（６０〜６５℃、１３５mL）を迅速に加えた。清澄な溶液に種晶添加し、得られた混合物をゆっくりと冷却した。懸濁液を室温で５時間撹拌し、濾過した。沈殿物をエタノール／水（１：２ v/v、５０mL）及びｎ−ヘプタン（５０mL）で洗浄し、５５℃にて減圧下で乾燥させて標記化合物を微細な白色の粉末（１４．１ｇ、２工程を経て７１％）として得た。 MS (ESI & APCI): m/z = 561.2 [M + H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 600MHz): δ 0.62-0.67 (m, 1H), 0.74-0.80 (m, 1H), 1.08-1.15 (m, 2H), 1.15-1.21 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.46-1.54 (m, 2H), 2.27 (ddd, J= 5.6Hz, 8.4Hz, 13.9Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.77 (ddd, J= 5.7Hz, 8.4Hz, 13.4Hz, 1H), 3.93 (dd, J= 7.6Hz, 12.4Hz, 1H), 4.21-4.27 (m, 1H), 4.73 (dd, J= 3.9Hz, 12.4Hz, 1H), 4.78 (dd, J= 5.0Hz, 8.4Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 1.4Hz, 5.2Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 8.01 (dd, J= 1.8Hz, 8.2Hz, 1H), 8.17 (d, J= 1.5Hz, 1H), 8.32 (d, J= 8.3Hz, 1H), 8.68 (d, J= 5.2Hz, 1H).

Ｃ６．（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドの調製

ＴＨＦ（７５mL）中のメタンスルホン酸（３Ｓ，５Ｓ）−５−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−１−（１−トリフルオロ−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−３−イルエステル（２０．５ｇ、５０mmol）及び４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール塩酸塩（１７．６ｇ、５７．５mmol）の撹拌した懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ中の２５％ナトリウムtert−ブトキシド（４３．２ｇ、１１２．５mmol）を３０分間かけて加え、反応混合物を５０℃で４．５時間撹拌した。１０℃に冷却した後、反応混合物をジクロロメタン（２５０mL）に加え、脱イオン水（２×２５０mL）で２回洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、回転蒸発により蒸発（４５℃／≧１０mbar）させて、粗標記生成物（３０．９ｇ、１０６％）をベージュ色の無定形の泡状物として得て、これをさらに精製をせずに次の工程で使用した。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 1.10-1.35 (m, 6H), 1.47-1.58 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.92-3.01 (m, 1H), 3.92 & 4.02 (ABC, J_AB= 11.8Hz, J_AC= 5.0Hz, J_BC= 6.2Hz, 各 1H), 4.17 (quint, J ≫ 5.5Hz, 1H), 4.72 (dd, J₁= 8.1Hz, J₂= 4.8Hz, 1H), 7.31 (dd, J₁= 5.1Hz, J₂= 1.5Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.3Hz, 1H), 7.80 (dd, J₁= 8.1Hz, J₂= 1.9Hz, 1H), 7.93 (d, J= 2.1Hz, 1H), 8.60 (d, J= 5.1Hz, 1H). ESI-MS (m/ｚ） [M+H]⁺ 583 (40).

Claims

式（Ｉ）：

｛式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−７−アルキルより、又は下記：

［式中、Ｒ^４は、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルより、又はフェニル（これは、ハロゲンで場合により置換されている）より選択される］より選択され；
Ｒ^２は、ハロゲン又はハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルより選択され；そして
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルコキシより、又は１もしくは２個の窒素原子を含有している５員もしくは６員複素環（該環は、Ｃ_１−７−アルキル又はハロゲンで場合により置換されている）より選択される｝で示されるプロリン誘導体の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ^１は、上記のとおりの意味を有する］で示されるアルコールを、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^１は、上記のとおりの意味を有し、そしてＲ^５は、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、又はフェニル（これは、Ｃ_１−７−アルキル、ニトロ又はブロモで場合により置換されている）である］で示されるスルホネートに変換する工程；
ｂ）式（ＩＩＩ）のスルホネートを、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上記概説のとおりであり、そしてＲ^６は、水素又は保護基である］で示されるチオ化合物と反応させて、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記概説のとおりである］で示されるチオエーテルを形成する工程：そして
ｃ）式（Ｖ）のチオエーテルを酸化させて、式（Ｉ）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記概説のとおりである］のプロリン誘導体を形成する工程
を含む、プロリン誘導体の製造方法であって、
式（ＩＩ）で示されるアルコールが、下記工程：
ａ１）式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ ^７は、Ｃ _１−７ −アルキルである］で示されるヒドロキシプロリンエステルを、式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｒ ^１は、上記のとおりであり、そしてＹは、ハロゲン又はＯＨである］で示されるカルボニル化合物と反応させて、式（ＩＸ）：

［式中、Ｒ ^１及びＲ ^７は、上記のとおりである］で示されるカルボニルプロリンエステルを形成する工程；
ｂ１）それに続き、式（Ｘ）：

［式中、Ｒ ^１及びＲ ^７は、上記のとおりであり、そしてＲ ^８は、ハロゲン又はフェニル（これは、Ｃ _１−７ −アルキル、ニトロ又はブロモで場合により置換されている）で場合により置換されているＣ _１−７ −アルキルである］で示されるスルホネートを形成する工程；そして
ｃ１）式（Ｘ）のスルホネートを、式（ＸＩ）：

で示されるアミノシクロプロパンカルボニトリルの存在下、式（ＩＩ）のアルコールに変換する工程
により調製される、プロリン誘導体の製造方法。
Ｒ^１が、下記式：

［式中、Ｒ^４は、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルより、又はフェニル（これは、ハロゲンで場合により置換されている）より選択される］で示される残基である、請求項１記載の方法。
Ｒ^２が、ハロゲン又はハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルより選択され、そして
Ｒ^３が、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルコキシより、又は１もしくは２個の窒素原子を含有している５員もしくは６員複素環（該環は、Ｃ_１−７−アルキル又はハロゲンで場合により置換されている）より選択される、
請求項１記載の方法。
下記式：

で示される残基が、下記：

［式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上記のとおりである］を表す、請求項１記載の方法。
式（Ｉ）のプロリン誘導体が、式（Ｉａ）：

で示されるキラル異性体である、請求項１記載の方法。
工程ａ）における変換が、有機溶媒の存在下、−１０℃〜４０℃の温度で、スルホン化剤を用いて実施される、請求項１〜５のいずれか一に記載の方法。
工程ｂ）における反応が、塩基の存在下、有機溶媒中、１０℃〜９０℃の間の温度で実施される、請求項１〜５のいずれか一に記載の方法。
工程ｃ）における酸化が、有機溶媒の存在下、０℃〜６０℃の間の温度で、酸化剤を用いて実施される、請求項１〜５のいずれか一に記載の方法。
酸化剤が、ペルオキシ一硫酸カリウム又はモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物である、請求項８記載の方法。
式（ＩＩ）のアルコールが、式（ＩＩａ）：

［式中、Ｒ^１は、上記のとおりの意味を有する］で示されるキラル異性体である、請求項１記載の方法。
工程ａ１）における反応が、有機溶媒中、−１０℃〜２５℃の間の温度で実施される、請求項１記載の方法。
工程ｂ１）における反応が、有機溶媒中、−１０℃〜４０℃の間の温度で、スルホン化剤を用いて実施される、請求項１記載の方法。
工程ｃ１）における反応が、カルボン酸塩ＮａＲ^１０ＣＯＯ［式中、Ｒ^１０＝Ｃ_１−９−アルキル又はアリール］の存在下、溶媒中、４０℃〜１３０℃の間の温度で実施される、請求項１記載の方法。
２−エチルヘキサン酸ナトリウムが用いられる、請求項１３記載の方法。
式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上記のとおりであり、そしてＲ^６は、水素である］で示されるチオ化合物が、下記工程：
ａ３）式（ＸＸ）：

｛式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上記のとおりであり、そしてＲ^９は、下記式：

［式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、互いに独立に、Ｃ_１−７−アルキルを表す］で示される第三級アルキル基を表す｝で示される化合物を、酸を用いて脱保護する工程によるか；
又は、
ｂ３）式（ＸＸ）：

［式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上記のとおりであり、そしてＲ^９は、トリチルを表す］で示される化合物を、還元剤の存在下、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護する工程によるか；
ｃ３）式（ＸＸＩ）：

［式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上記のとおりであり、そしてＸは、ハロゲン原子を表す］で示されるハロゲン化化合物をリチオ化すること、そしてそれに続き、硫黄で処理する工程によるか；
又は、
ｄ３）式（ＸＸＩ）：

［式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上記のとおりであり、そしてＸは、ハロゲン原子を表す］で示されるハロゲン化化合物をグリニャール試薬と反応させること、そしてそれに続き、硫黄で処理する工程
により調製される、請求項１記載の方法。
工程ａ３）の反応のために用いられる式（ＸＸ）の化合物中のＲ^９が、tert.ブチルである、請求項１５記載の方法。
反応工程ａ３）において用いられる酸が、水性鉱酸又は有機酸より選択される、請求項１５記載の方法。
反応工程ｂ３）において用いられる還元剤が、トリエチルシランである、請求項１５記載の方法。
工程ｃ３）における反応が、有機溶媒中、−８０℃〜−２０℃の間の温度で、リチオ化剤としてブチルリチウムを用いて実施される、請求項１５記載の方法。
工程ｃ３）における硫黄との反応が、有機溶媒中、−８０℃〜−４０℃の間の温度で実施される、請求項１５記載の方法。
工程ｄ３）における反応が、０℃〜４０℃の間の温度で、有機溶媒中のイソプロピルマグネシウムクロリドより、又はイソプロピルマグネシウムクロリド／リチウムクロリドより選択されるグリニャール試薬を用いて実施される、請求項１５記載の方法。
工程ｄ３）における硫黄との反応が、有機溶媒中、−２０℃〜２０℃の間の温度で実施される、請求項１５記載の方法。
式（ＩＩ）：

｛式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−７−アルキルより、又は下記：

［式中、Ｒ^４は、メチル又はトリフルオロメチルの意味を有する］より選択される｝で示されるアルコール。
構造（ＩＩａ）：

［式中、Ｒ^１は、上記のとおりの意味を有する］を有する、請求項２３記載のアルコール。
式（Ｖ）：

｛式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−７−アルキルより、又は下記：

［式中、Ｒ^４は、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルより、又はフェニル（これは、ハロゲンで場合により置換されている）より選択される］より選択され；
Ｒ^２は、ハロゲン又はハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルより選択され；そして
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルコキシより、又は１もしくは２個の窒素原子を含有している５員もしくは６員複素環（該環は、Ｃ_１−７−アルキル又はハロゲンで場合により置換されている）より選択される｝で示されるチオエーテル。
Ｒ^１が、下記：

［式中、Ｒ^４は、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルより、又はフェニル（これは、ハロゲンで場合により置換されている）より選択される］の意味を有し；
Ｒ^２が、ハロゲン又はハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルの意味を有し；そして
Ｒ^３が、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルコキシ、又は１もしくは２個の窒素原子を含有している５員もしくは６員複素環（該環は、Ｃ_１−７−アルキル又はハロゲンで場合により置換されている）の意味を有する、
請求項２５記載のチオエーテル。
Ｒ^４が、メチル又はトリフルオロメチルの意味を有し；
Ｒ^２が、トリフルオロメチル又は塩素の意味を有し；そして
Ｒ^３が、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−メチルピリド−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシの意味を有する、
請求項２５または２６記載のチオエーテル。
構造（Ｖａ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記のとおりである］を有する、請求項２５〜２７のいずれか一に記載のチオエーテル。
構造（Ｖｂ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記のとおりである］を有する、請求項２５〜２８のいずれか一に記載のチオエーテル。