JP2018536654A - イオシメノールの革新的な製造方法および結晶化方法 - Google Patents
イオシメノールの革新的な製造方法および結晶化方法Info
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Abstract
Description
(A)側鎖にある不斉炭素原子、または架橋およびキラル軸の擬不斉炭素原子からのジアステレオマーおよびエナンチオマー
(B)エキソ/エンド異性、シス/トランス異性、シン/アンチ異性、およびキラル軸としてのねじりジアステレオマー(回転異性体)
(C)配座異性体
無機塩基の存在下、2−メトキシエタノールを含む溶媒中、式:
3−ハロ−1,2−プロパンジオールには、保護された3−ハロ−1,2−プロパンジオールも含まれる。
工程1:脱イオン化したイオシメノールを1または2以上の有機溶媒と水との混合溶媒中懸濁させ、
工程2:その懸濁混合物を加熱および/または超音波処理して完全に溶解させ、
工程3:得られた溶液に、同じまたは異なる加熱および/または超音波処理を続けて結晶を得、および
工程4:生じた結晶を濾取する。
a=21.8919(16)Å、
b=9.8210(9)Å、
c=20.0233(12)Å、
α=90゜、β=94.955(1)゜、γ=90゜、
体積4289(6)Å3、および
単斜晶P21/空間群。
無機塩基の存在下、2−メトキシエタノールを含む溶媒中、式:
工程1:脱イオン化したイオシメノールを1または2以上の有機溶媒と水との混合溶媒中懸濁させ、
工程2:その懸濁混合物を加熱および/または超音波処理して完全に溶解させ、
工程3:得られた溶液に、同じまたは異なる加熱および/または超音波処理を続けて結晶を得、および
工程4:生じた結晶を濾取する。
項36. 不純物の全含量が3%未満(好ましくは、1%未満)である、項1〜15および35のいずれかのイオシメノール。
項37. イオシメノールの純度が高純度(97%超、好ましくは99%超)である、項16〜19のいずれかの結晶。
項38. 不純物の全含量が3%未満(好ましくは、1%未満)である、項16〜19および37のいずれかの結晶。
上記の純度および各不純物の含量は、例えばHPLC面積正規化法で測定できる。
反応混合物中のCVI濃度は、5〜20%(w/w)で、好ましくは10〜15%(w/w)である。
無機塩基の量は、CVIの1モルあたり3.0〜5.0モルで、好ましくは4.0モルである。
その金属の量は、CVIの1モルあたり3.0〜5.0モルで、好ましくは4.0モルである。
2−メトキシエタノールは、CVIの1グラムあたり2.5〜6mL、好ましくは3.0〜3.5mLの量で加えられる。
結晶化工程における出発物質としての脱イオン化した粗イオシメノールは、以下に示すように粗イオシメノールから調製することができる。得られた粗イオシメノールは無機塩や他のイオン性有機不純物を含む。粗イオシメノールの水溶液は、ナノ濾過またはイオン交換樹脂により脱イオン化できる。
(2)また別の可能性としては、水溶液としての脱イオン化した粗イオシメノールの直接の使用や、2−メトキシエタノールを用いて共沸蒸留して濃縮したものの使用がある。水の量をモニターし、蒸留により水を留去した後、結晶溶媒の比率を調節する。
イオシメノール結晶は、結晶学の技術、これらに限らないが、例えばX線回折、中性子回折、電子線回折、および/または類似の方法で分析できる。いくつかの態様では、イオシメノール結晶は、本明細書中に記載のように、X線回折パターン、または1つまたはそれ以上の結晶格子パラメーター、あるいはそれらの組み合わせによって分析できる。
結晶化手順のいくつかの条件を以下に示すが、これらには限定されない。
結晶化混合溶媒の組成は、結晶化の基本的なパラメーターである。ここで精製に用いられる溶媒は、主には2−メトキシエタノールと水の混合液から構成され、その容量比は98:2〜80:20の範囲から選択される。化学量論量の水は混合溶媒中必要であるが、10%を超える水は精製における収率を減らし得る。
2−メトキシエタノール以外に、他の溶媒、例えば、1つ以上のC1−C6直鎖または分枝鎖のアルカノール、アルコキシアルカノール、およびC2−C8脂肪族またはC4−C6環状エーテルを用いてもよい。ここでのアルカノールには、メタノール、エタノール、n−プロパノール、2−プロパノール、n−ブタノール、i−ブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノール、イソアミルアルコールを含むペンタノール、およびヘキサノールが含まれ;アルコキシアルカノールには、2−メトキシエタノール、2−エトキシエタノール、1−メトキシ−2−プロパノール、および2−イソプロポキシエタノールが含まれ;およびエーテル類には、シクロペンチルメチルエーテル、ジ−t−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジグリム、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン、1,4−ジオキサン、エチル t−ブチルエーテル、メトキシエタン、メチル t−ブチルエーテル、2−メチルテトラヒドロフラン、モルホリン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランが含まれる。
熱や超音波などのエネルギー、特に熱を結晶化混合物に供することは、高い純度で結晶化を促進するのに有用である。マイクロ波エネルギーで混合物を加熱することも可能である。結晶化プロセス中の温度は、50℃以上、好ましくは70〜140℃、より好ましくは80〜110℃、理想的には90〜100℃で行うのがよい。高温、超音波およびマイクロ波は結晶化プロセスの反応速度を促進し得る。結晶化に最も都合のよい温度は用いる混合溶媒の沸点である。圧力は大気圧下、または要求される温度が大気圧で混合溶媒の沸点を超える場合は昇圧下で適用される。熱と物質の移動は、撹拌または超音波で行われる。結晶化混合物への種晶添加は必要であり得る。
結晶化の時間は、十分な量の結晶が沈殿する限り制限はない。一般的に、その時間は約10〜200時間、好ましくは約20〜150時間である。その時間が短時間であれば低収率となり得、一方長時間であれば分解生成物の増加となり得る。結晶化の時間を短縮するために、マイクロ波または超音波が熱と共に結晶化をアシストできる。
結晶化用混合溶媒中の出発物質のイオシメノールの濃度は、10〜60%(w/v)で、好ましくは20〜50%(w/v)、より好ましくは25〜40%(w/v)である。
結晶化混合物に少量のイオシメノール結晶で種晶を添加することは、収率と純度を上げ、劇的に結晶化時間を短縮させる(約50%)。種晶に加えられるイオシメノール結晶の量に制限はない。目安として、粗イオシメノールあたり0.1〜10%(w/w)を用いることができる。
イオシメノールの結晶化に影響がある主なパラメーターには、
・結晶化溶液の組成とpH
・結晶化工程の温度
・結晶化の時間
・意図的に加えられる結晶化中心(種晶)の存在
・結晶化工程中の溶液の混合
・結晶化溶液中のイオシメノールの濃度
・粗イオシメノール中のイオン性物質の存在
・出発物質の粗イオシメノールの純度
があり得る。但し、パラメーターすべてを明確に定義する必要はない。
過アルキル不純物、不純物1+不純物2:2.55%、不純物3:0.29%、および不純物4:0.56%
スターラーを備えた250Lグラスライニングリアクターに、CVI(36.0kg、27.07mol)、メトキシエタノール(108L)、水酸化リチウム一水和物(4.54kg、108.2mol)、グリセリン(9.0kg)および無水塩化カルシウム(12.0kg、108.1mol)を加えた。混合物を55〜60℃まで加熱した。次いで、内温を50〜55℃に維持しながら、3−クロロ−1,2−プロパンジオール(11.35kg、102.7mol)をそこに加えた。反応混合物を55〜60℃で16時間加熱した。その時間が経過後、反応混合物を50〜55℃でエタノール(220L)により沈殿化させた。懸濁液を(10〜15℃で)冷却し、遠心分離処理し、エタノール(60L)で洗浄した。塩を伴った粗生成物は36kgのイオシメノールを含んでいた(理論値90%)。
過アルキル不純物、不純物1+不純物2:2.75%、不純物3:0.44%、および不純物4:0.41%
イオシメノールの第一結晶は、結晶化の最初の実験中得られた。非晶質の粗イオシメノール(75g)を最初カラムクロマトグラフィで精製し(98.1%の純度が得られた)、次いで2−メトキシエタノール(50mL)とメタノール(7mL)の混合液中結晶化した。結晶化混合液は24時間還流した。次いで、該混合液を、水とメタノールの混合液(それぞれ8mLおよび10mL)で希釈した。次いで、溶媒フラクション(10mL)を1時間にわたって留去した。残った混合物を還流下続く24時間維持し、次いで5時間にわたって65℃に冷却した。次いで、2−メトキシエタノール(70mL)を加え、得られた混合物を加熱還流した。最初の固形物の痕跡が5日後に現れ、更に15日間還流を続けることで、物質の実質的な結晶化が生じた。結晶を分離して、のちの実験で種晶として用いた。
イオシメノール結晶化の3つの典型的な工程を、3つの実施例で以下に示す。
ナノ濾過し、脱イオン化し、活性炭処理した粗イオシメノールの水溶液(HPLC面百純度96〜97%)を、減圧下濃縮し、乾固させた。得られたイオシメノール40グラム(無水基準での計算値)を、ジムロートを備えた250mLの三頚フラスコ中の、2−メトキシエタノール(100mL)、水(2.5〜7mL)およびn−ブタノール(5〜10mL)を含んだ混合液に、懸濁させた。懸濁液を、澄明な溶液になるまで撹拌、加熱(85℃まで)し、次いで加熱還流し、イオシメノール結晶の種晶(0.5〜1.0g)を加えた。該混合物を還流下維持した。6〜12時間後、最初の結晶が現れた。結晶化工程は、液相のサンプル中の溶解を維持しているイオシメノールをモニタリングすることでチェックし、連続した2つの試験で維持しているイオシメノールに変化がなかった時に、懸濁液を80〜90℃で濾過した。得られた固形物は60〜70℃にてエタノール(100mL)で洗浄した。結晶のHPLC純度は98.5〜99.2%で、結晶化収率は50〜53%であった。結晶化のトータルの時間は72時間であった。
前の実施例3に記載のような比率と量のイオシメノールと混合溶媒を、通常のように加熱還流し、超音波処理した(20kHz、パルスモード)。実施例3に対応する脱イオン化した粗イオシメノールの量に対する比率で、イオシメノール結晶の種晶を加えた。該混合物を、還流、超音波処理下維持した。結晶化工程は実施例3と同じ方法でチェックした。イオシメノール結晶の懸濁液は80〜90℃で濾過し、得られた固形物を60〜70℃にてエタノールで洗浄した。結晶のHPLC純度は99.1%で、結晶化収率は45%であった。結晶化のトータルの時間は24時間であった。
イオシメノールと混合溶媒を前の実施例3に記載のように調製し、溶解させた。得られた溶液をクリンプキャップの付いたフラスコに移し、磁気撹拌子を加え、実施例3に対応する粗イオシメノールに対する比率で、イオシメノール結晶により種晶処理し、密封した。次いで、撹拌溶液に、プリセットターゲット温度90℃でバイオタージ装置中、マイクロ波を照射した。得られたイオシメノール結晶の懸濁液を80〜90℃にて濾過し、得られた固形物を60〜70℃にてエタノールで洗浄した。結晶のHPLC純度は99.0%で、結晶化収率は40%であった。結晶化のトータルの時間は16時間であった。
粉末にしたイオシメノールの7つのバッチ、JM-070415A〜JM-070415D、JM-090415E、JM-160415、およびJM-050315Bを用意した(表2参照)。提供されたサンプルの少量を粉末X線回折(XRPD)分析用に採集した。サンプルJM-070415A〜JM-070415DおよびJM-090415Eは、ほとんど同じ粉末回折パターンであり、ディフラクトグラムJM-050315B(対照サンプル)と一致していた。サンプルJM-070415A〜JM-070415DおよびJM-090415Eの粉末パターンは、イオシメノールJM-050315Bのピークと同じ数のピークが得られたことから、他の結晶状態は含まれていない(図1参照)。
サンプルは光学顕微鏡で試験し、結晶子径は10マイクロメーター以下であることがわかった。残念ながら、適当な単結晶は得られなかった。
粉末X線回折データを、CuKα照射(λ=1.5418Å、U=40kV、I=30mA)を用いるブラッグ−ブレンターノ集中法のX’Pert PRO θ−θ 粉末回折計によって、室温で収集した。データは、0.0167゜(2θ)のステップサイズおよび累積カウント時間20.32秒/ステップで、角度範囲5〜80゜(2θ)にわたって、超高速検出器X’Celeratorでスキャンした。インデックス手順は、累積カウント時間162.88秒/ステップでスキャンしたより精度の高いデータで行った。データの評価はソフトウェアパッケージHighscore Plusを用いて行った。
HighScore Plus, Full Powder Pattern Analysis Software, V3.0e, PANALYTICAL, Almelo, Holland.
Boultif, A. and Luoer, D. (2004). 「Powder pattern indexing with the dichotomy method」, J. Appl. Crystallogr. 37, 724-731.
7つのサンプルすべてで、ほぼ同じ粉末X線パターンを示した。2θレンジ(5〜20゜、適度に分離したピーク)におけるピークの数は、7つすべてのサンプルにおいて同じで、ピークの位置は測定誤差以内で同じである。ピークの相対強度もほとんど同じである。したがって、これら7つの粉末サンプルはほとんど無作為に配向した結晶子であったと我々は言明できる。下記の表3と図1のディフラクトグラムを参照のこと。
評価ソフトウェアDICVOL04(reference Boultif, A. and Luoer, D. (2004). 「Powder pattern indexing with the dichotomy method」、J. Appl. Crystallogr. 37, 724-731)を用いて得られた結果の自動インデックス作成では、化合物C31H36I6N6O14が空間群P21/aの単斜晶であり、単位格子パラメーターが最小二乗法で下記の値に精密化されていることを示した。
a=21.8919(16)Å、 α=90゜
b=9.8210(9)Å、 β=94.955(1)゜
c=20.0233(12)Å、 γ=90゜
体積 4289(6)Å3
結晶族:単斜晶 P21/a
138反射数から決定される格子
格子2θ範囲=5〜80゜
温度 293K
ここでの目的は、結晶化、超音波アシストによる結晶化、およびスプレードライによって粉末形態として溶液から得られる固形のイオシメノールを評価することであった。結晶化したイオシメノールとして同定されるサンプルは我々の興味の主な目的であり、一方スプレードライしたイオシメノールは特性の違いを見出すために検討した。イオシメノールそれぞれのタイプは、一つのサンプルで示した。
粒子形態は、多くの検出器 EDS、EBSD、STEM、EBICおよびTOF−SIMSを備えたイオン顕微鏡FIB−SEM Tescan Lyra3GMUと組み合わせた走査電子顕微鏡法(SEM)によって評価した。イオシメノールの電気非伝導性のため、その分子はSEM画像の劣化となる電荷を蓄積する。したがって、サンプルは電荷の効果的な除去のためにプラチナの薄層でコートし、高品質のSEM画像を得た。
見掛け(比重)密度、すなわちすべての開閉空洞または細孔を覆う密度も測定した。
イオシメノールの3つのサンプルを分析した。骨格密度(ヘリウム比重瓶法および水銀圧入ポロシメトリー)と見掛け密度から得られた個々のサンプルの試験結果を表4に示す。
骨格密度の値は、スプレードライサンプルI−2の有意な障害を示しており、このことは閉じた多孔の存在として解釈され、スプレードライしたサンプルでは極めてしばしば起こることである。閉じた多孔も電子顕微鏡で観察される(図面参照)。
サンプルI−1の水銀圧入曲線は、圧力下の水銀圧入量の大部分を示し、これは200〜300nmの値で狭いネックの特徴的なサイズとして解釈できる。そのような値は、サンプルI−1の画像中の観察された目的値と一致し(図2参照)、六方晶系の塊は、約500〜2,000nmの塊のサンプルI−1をはっきりと視覚的に構成している。これらの数は水銀圧入曲線からの値とよく一致しているので、サンプルI−1の表面は非多孔質の粒子の幾何学的形状だけで形成されると仮定できる。
サンプルI−2の画像は、スプレードライで形成された球状の粒子の2つのタイプを示す(図3および4参照)。ほとんど滑らかなもののあれば、僅かに変形したものもある。サンプルI−2は、7〜20nmの間隔のサイズを有したかなりの数の細孔の存在を示している。
サンプルI−3の水銀圧入曲線は、100nmの直径の対応する円柱状の細孔を段階的に埋めていることを示し、これはサンプルI−3の粒子の凝集する間に形成される狭いネックとして特徴付けることができる(図5、図6を参照)。
XRPD、イオン顕微鏡FIB−SEMと組み合わせた走査電子顕微鏡法(SEM)、骨格密度の分析を、脱イオン化した粗イオシメノールの革新的な結晶化によって得られた物質を同定するために行った。得られた結果からは、イオシメノールの結晶構造、得られた結晶層の均一性、すなわち結晶が1つの多形だけを含んでいることが確認された。
イオシメノールの結晶サンプルは、様々な条件での結晶化で調製され、同一の粉末X線回折を示している。結晶の単位格子は以下に示すパラメーターの単斜晶系の空間群P21/aの特徴を示した。
a=21.8919(16)Å、α=90゜
b=9.8210(9)Å、β=94.955(1)゜
c=20.0233(12)Å、γ=90゜
イオン顕微鏡FIB−SEMと組み合わせた走査電子顕微鏡法(SEM)は、イオシメノール固形物の画像を提供し、革新的な結晶化法を介して調製された結晶は結晶層として幾何学的特徴を示している。結晶は凝集を構成する正方晶または六方晶の塊に構造化されている。
Claims (36)
- 2,3−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤が、3−ハロ−1,2−プロパンジオールおよびグリシドールからなる群から選択される、請求項1のイオシメノール。
- 2,3−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤が3−ハロ−1,2−プロパンジオールである、請求項1または2のイオシメノール。
- 無機塩基が水酸化アルカリ金属および水酸化アルカリ土類金属からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれかのイオシメノール。
- 無機塩基が水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはそれらの混合物である、請求項1〜4のいずれかのイオシメノール。
- イオシメノールを製造する反応を、無機塩基以外に金属ハロゲン化物の存在下行う、請求項1〜5のいずれかのイオシメノール。
- 金属ハロゲン化物がCaCl2、ZnCl2およびMgCl2からなる群から選択される、請求項6のイオシメノール。
- 製造したイオシメノールを更に下記の工程を含む結晶化により精製する、請求項1〜7のいずれかのイオシメノール:
工程1:脱イオン化したイオシメノールを1または2以上の有機溶媒と水との混合溶媒中懸濁させ、
工程2:その懸濁混合物を加熱および/または超音波処理して完全に溶解させ、
工程3:得られた溶液に、同じまたは異なる加熱および/または超音波処理を続けて結晶を得、および
工程4:生じた結晶を濾取する。 - 工程2および/または工程3における加熱がマイクロ波で行われる、請求項8のイオシメノール。
- 工程1における有機溶媒が、1または2以上のC1−C6直鎖または分枝鎖のアルカノール、アルコキシアルカノール、C2−C8脂肪族エーテル、またはC4−C6環状エーテルである、請求項8または9のイオシメノール。
- 工程1における有機溶媒が、メタノール、エタノール、n−プロパノール、2−プロパノール、n−ブタノール、i−ブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノール、イソアミルアルコールを含むペンタノール、ヘキサノール、2−メトキシエタノール、2−エトキシエタノール、1−メトキシ−2−プロパノール、および2−イソプロポキシエタノールからなる群から選択される、請求項8または9のイオシメノール。
- 工程1の混合溶媒が20%まで水を含む、請求項8〜11のいずれかのイオシメノール。
- 工程3の結晶化工程が、昇温中または昇温後にイオシメノール結晶の種晶を添加することから開始してもよい、請求項8〜12のいずれかのイオシメノール。
- 結晶化工程中トロメタモールがpHを緩衝化するのに用いられている、請求項8〜13のいずれかのイオシメノール。
- 工程2および3が70℃〜140℃で行われている、請求項8〜14のいずれかのイオシメノール。
- 工程1の出発物質としてのイオシメノールの濃度が10%(w/v)〜60%(w/v)である、請求項8〜15のいずれかのイオシメノール。
- 約293Kの温度での測定において、約8.1゜、9.6゜、9.9゜、10.0゜、10.7゜、15.4゜、16.9゜、18.0゜、18.6゜、18.9゜、20.1゜、20.4゜、21.9゜、22.2゜、22.5゜、24.8゜、26.1゜、26.8゜、27.5゜、28.9゜、29.4゜、29.7゜、30.5゜、34.1゜および34.6゜から選択される4つ以上の2θ±0.2を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、イオシメノール結晶。
- 約293Kの温度での測定において、約8.1゜、20.4゜、21.9゜、22.2゜、22.5゜、26.8゜および30.5゜から選択される4つ以上の2θ±0.2を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項17のイオシメノール結晶。
- T=293Kにおいて実質的に以下の値の単位格子パラメーターを特徴とする、イオシメノール結晶:
a=21.8919(16)Å、
b=9.8210(9)Å、
c=20.0233(12)Å、
α=90゜、β=94.955(1)゜、γ=90゜、
体積4289(6)Å3、および
単斜晶P21/空間群。 - イオシメノールが請求項1〜16のいずれかから得られる、請求項17〜19のいずれかのイオシメノール結晶。
- 2,3−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤が、3−ハロ−1,2−プロパンジオールおよびグリシドールからなる群から選択される、請求項21の製造方法。
- 2,3−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤が3−ハロ−1,2−プロパンジオールである、請求項21または22のイオシメノール。
- 無機塩基が水酸化アルカリ金属および水酸化アルカリ土類金属からなる群から選択される、請求項21〜23のいずれかの製造方法。
- 無機塩基が水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはそれらの混合物である、請求項21〜24のいずれかの製造方法。
- イオシメノールを製造する反応を、無機塩基以外に金属ハロゲン化物の存在下行う、請求項21〜25のいずれかの製造方法。
- 金属ハロゲン化物がCaCl2、ZnCl2およびMgCl2からなる群から選択される、請求項26の製造方法。
- 下記の工程を含む、イオシメノールの飽和または過飽和溶液からイオシメノール結晶を製造する方法:
工程1:脱イオン化したイオシメノールを1または2以上の有機溶媒と水との混合溶媒中懸濁させ、
工程2:その懸濁混合物を加熱および/または超音波処理して完全に溶解させ、
工程3:得られた溶液に、同じまたは異なる加熱および/または超音波処理を続けて結晶を得、および
工程4:生じた結晶を濾取する。 - 工程2および/または工程3における加熱がマイクロ波で行われる、請求項28の製造方法。
- 工程1における有機溶媒が、1または2以上のC1−C6直鎖または分枝鎖のアルカノール、アルコキシアルカノール、C2−C8脂肪族エーテル、またはC4−C6環状エーテルである、請求項28または29の製造方法。
- 工程1における有機溶媒が、メタノール、エタノール、n−プロパノール、2−プロパノール、n−ブタノール、i−ブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノール、イソアミルアルコールを含むペンタノール、ヘキサノール、2−メトキシエタノール、2−エトキシエタノール、1−メトキシ−2−プロパノール、および2−イソプロポキシエタノールからなる群から選択される、請求項28または29の製造方法。
- 工程1の混合溶媒が20%まで水を含む、請求項28〜31のいずれかの製造方法。
- 工程3の結晶化工程が、昇温中または昇温後にイオシメノール結晶の種晶を添加することから開始してもよい、請求項28〜32のいずれかの製造方法。
- 結晶化工程中トロメタモールがpHを緩衝化するのに用いられている、請求項28〜33のいずれかの製造方法。
- 工程2および3が70℃〜140℃で行われている、請求項28〜34のいずれかの製造方法。
- 工程1の出発物質としてのイオシメノールの濃度が10%(w/v)〜60%(w/v)である、請求項28〜35のいずれかの製造方法。
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