CN106620726A

CN106620726A - 一种钆布醇注射液及其制备方法

Info

Publication number: CN106620726A
Application number: CN201510718680.5A
Authority: CN
Inventors: 魏彦君; 孟勇涛; 邢艳平; 裴晓娜; 李锋
Original assignee: Shandong Weizhi Encyclopedia Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong Weizhi Encyclopedia Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-10-29
Filing date: 2015-10-29
Publication date: 2017-05-10
Anticipated expiration: 2035-10-29
Also published as: CN106620726B

Abstract

本发明公开了一种钆布醇注射液及其制备方法。该钆布醇注射液包括下述组分：钆布醇、考布曲钙钠、pH调节剂和水，注射液的pH值为6.7～8.0；其中，pH调节剂为磷酸盐；其制备方法包括如下步骤：(1)将磷酸盐与部分水混合均匀，得到混合液A；(2)将考布曲钙钠和钆布醇与混合液A混合均匀，得到混合液B；(3)用剩余部分的水稀释混合液B，即得。本发明的钆布醇注射液采用特定选择的pH调节剂，既可以调节注射液的pH值，又可保持注射液在灭菌过程和长期放置中的稳定性，即控制游离钆的含量在较低水平。

Description

一种钆布醇注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及磁共振成像对比剂领域，特别是涉及一种钆布醇注射液及其制备方法。

背景技术

含钆磁共振成像(MRI)对比剂用以提高图像的对比度，使身体各部分的异常组织或患处显像，其主要用于头部、脊柱和全身等的核磁共振成像检查，该对比剂是通过静脉注射入人体内。

含钆对比剂已经成为临床上应用最多的MRI对比剂，钆布醇为第6个获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于中枢神经系统共振成像的以钆为基础的对比剂。但是FDA于2007年5月在网站上发出通知，要求企业对所有含钆磁共振成像对比剂加入一个新的黑框警告，警告有严重肾功能不全的患者使用含钆对比剂有发生肾源性系统纤维化(Nephrogenic SystemicFibrosis，简称NSF)的风险，此外，还警告要进行肝移植或刚刚完成肝移植的患者，或有慢性肝病的患者，如果他们存在任何程度的肾功能不全也会发生NSF。

研究表明，NSF的主要发生风险是由钆制剂中的游离钆引起的，因此控制钆制剂中游离钆的增长，是消除其副作用的一个有力措施。

另一方面，现有的钆布醇注射液通常采用氨丁三醇作为pH调节剂，例如原研Bayer公司的加乐显Gasovist，但是由于氨丁三醇本身的缺点，会产生较多严重的副作用，注射液的刺激性较强；静滴时，若漏于血管外，可引起组织坏死，并可引起血栓形成或静脉炎；大量快速滴入时，会导致呼吸中枢抑制，导致呼吸停止；同时还可以引起低血糖、低血压、恶心、呕吐等不良反应。

因此，急需要找到一种更加安全的pH调节剂，既可以满足钆布醇注射液的pH调节要求，降低因pH调节剂带来的不良反应，又可以使钆布醇注射液保持灭菌过程和长期放置的稳定性，即控制游离钆含量在医学上可接受的较低水平。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于克服现有的钆布醇注射液游离钆含量较高以及现有的氨丁三醇pH调节剂刺激性较强、副作用多的缺陷，提供了一种钆布醇注射液及其制备方法。本发明的钆布醇注射液通过采用特定选择的pH调节剂，即可以适当地调节钆布醇注射液的pH值，又可以保持其在灭菌过程和长期放置中的稳定性，即控制游离钆的含量在医学上可接受的较低水平。

本发明提供了一种钆布醇注射液的制备方法，所述钆布醇注射液包括下述组分：钆布醇、考布曲钙钠、pH调节剂和水，所述钆布醇注射液的pH值为6.7～8.0；

其中，所述pH调节剂为磷酸盐；

所述制备方法包括如下步骤：

(1)将所述磷酸盐与部分水混合均匀，得到混合液A；

(2)将所述考布曲钙钠和所述钆布醇与所述混合液A混合均匀，得到混合液B；

(3)用剩余部分的水稀释所述混合液B，即得钆布醇注射液。

其中，所述的钆布醇为本领域常规使用的钆布醇，所述钆布醇的用量为本领域常规用量，以生产1000mL钆布醇注射液计，所述钆布醇的用量较佳地为598.673～610.716g，更佳地为604.718～604.721g。

其中，所述的考布曲钙钠为本领域常规使用的考布曲钙钠，所述考布曲钙钠的用量为本领域常规用量，以生产1000mL钆布醇注射液计，所述考布曲钙钠的用量较佳地为0.508～0.518g，更佳地为0.512～0.515g。

其中，所述磷酸盐为本领域常规所说的用作pH调节剂的磷酸盐。本领域技术人员可根据所选的磷酸盐种类，选择具体的磷酸盐用量，只要满足最终钆布醇注射液的pH值为6.7～8.0即可。所述磷酸盐较佳地为磷酸氢二钠；以生产1000mL钆布醇注射液计，所述磷酸氢二钠的用量较佳地为0.358～0.716g。

其中，所述的水为本领域常规使用的水，一般为注射用水。所述水的用量为钆布醇注射液原料组分配比中的余量，以生产1000mL钆布醇注射液计，所述水的用量为补足钆布醇注射液体积至1000mL的用量。

步骤(1)中，所述部分水的用量为本领域常规用量，只要能使所述磷酸盐、所述考布曲钙钠和所述钆布醇在水中完全溶解即可；所述部分水的用量较佳地为原料组分配比中所述水的用量的60％～80％，更佳地为70％～80％。

步骤(1)中，所述混合的温度较佳地为40～50℃。所述混合较佳地采用搅拌混合。

步骤(2)中，所述混合的温度较佳地为40～50℃。所述混合较佳地采用搅拌混合。

步骤(1)和步骤(2)中，所述混合可在本领域的常规配制设备中进行。

步骤(3)中，所述稀释后较佳地还进行pH值的测定，所述pH值的测定方法可为本领域常规方法，较佳地为玻璃电极法。若稀释后混合液的pH不在6.7～8.0范围内，本领域技术人员可根据本发明钆布醇注射液的pH值选择用酸或碱进行微调，使钆布醇注射液的pH值在6.7～8.0之间。其中，所述的酸较佳地为盐酸，所述盐酸的浓度较佳地为0.1mol/L；所述的碱较佳地为氢氧化钠溶液，所述氢氧化钠溶液的浓度较佳地为0.1mol/L。

在本发明一较佳实施例中还提供了所述钆布醇注射液的制备方法，所述钆布醇注射液包括下述组分：钆布醇、考布曲钙钠、pH调节剂和水，所述钆布醇注射液的pH值为6.7～8.0；其中，所述pH调节剂为磷酸盐；

所述制备方法的步骤为：

(1)将所述磷酸盐与部分水混合均匀，得到混合液A；

(3)用剩余部分的水稀释所述混合液B，即得钆布醇注射液。

本发明还提供了由上述制备方法制得的钆布醇注射液。

本发明钆布醇注射液的游离钆含量低，大约为0.0008mg/mL，刺激性小，副反应少。本发明钆布醇注射液可按照本领域常规操作手段进行灌装灭菌，所述灭菌一般为在ASMDD-2.0型水浴式安瓿灭菌柜中121℃下进行。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

(1)本发明的钆布醇注射液通过采用特定选择的磷酸盐作为pH调节剂，即可以适当地调节钆布醇注射液的pH值，又可以保持其在灭菌过程和长期放置中的稳定性，控制游离钆的含量在医学上可接受的较低水平。

(2)本发明的钆布醇注射液刺激性小，副反应少，不会引起组织坏死、血栓、静脉炎、呼吸中枢抑制、低血糖、低血压、恶心、呕吐等不良反应。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

下述实施例中，所用原料均市售可得。实施例的生产批量均为1000mL，处方量为按1000mL制剂单位计算。

下述实施例中，pH值测定均采用玻璃电极法。注射液中游离钆含量的测定按照如下方法进行：精密量取本品50mL，置于250mL锥形瓶中，加水50mL，用醋酸或0.1mol/L醋酸钠溶液调节pH至5.0-7.5，加醋酸盐缓冲液10mL，吡啶1滴与0.1％二甲基酚橙溶液10滴，溶液应显黄色；如显红色，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.001mol/L)滴定至溶液自红色转变为黄色。每1mL的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.001mol/L)相当于0.15725mg的Gd。灭菌操作均在ASMDD-2.0型水浴式安瓿灭菌柜中121℃下灭菌。

实施例1

一种钆布醇注射液的制备方法，其包括如下步骤：

(1)在配制设备中加入处方量70％的新鲜注射用水，加磷酸氢二钠0.537g，控制温度40～50℃搅拌溶解，得到混合液A；

(2)在混合液A中加入考布曲钙钠0.513g，钆布醇604.720g，控制温度40～50℃搅拌溶解，得到混合液B；

(3)用剩余处方量的水稀释混合液B，定容至1000mL，测定pH值为7.40，即得钆布醇注射液，测定注射液中游离钆含量为0.0008mg/mL。

实施例2

一种钆布醇注射液的制备方法，其包括如下步骤：

(1)在配制设备中加入处方量75％的新鲜注射用水，加磷酸氢二钠0.358g，控制温度40～50℃搅拌溶解，得到混合液A；

(2)在混合液A中加入考布曲钙钠0.514g，钆布醇604.720g，控制温度40～50℃搅拌溶解，得到混合液B；

(3)用剩余处方量的水稀释混合液B，定容至1000mL，测定pH值为6.80，即得钆布醇注射液，测定注射液中游离钆含量为0.0008mg/mL。

实施例3

一种钆布醇注射液的制备方法，其包括如下步骤：

(2)在混合液A中加入考布曲钙钠0.515g，钆布醇604.721g，控制温度40～50℃搅拌溶解，得到混合液B；

(3)用剩余处方量的水稀释混合液B，定容至1000mL，测定pH值为7.46，即得钆布醇注射液，测定注射液中游离钆含量为0.0008mg/mL。

实施例4

一种钆布醇注射液的制备方法，其包括如下步骤：

(1)在配制设备中加入处方量80％的新鲜注射用水，加磷酸氢二钠0.716g，控制温度40～50℃搅拌溶解，得到混合液A；

(3)用剩余处方量的水稀释混合液B，定容至1000mL，测定pH值为7.90，即得钆布醇注射液，测定注射液中游离钆含量为0.0008mg/mL。

实施例5

一种钆布醇注射液的制备方法，其包括如下步骤：

(1)在配制设备中加入处方量80％的新鲜注射用水，加磷酸氢二钠0.536g，控制温度40～50℃搅拌溶解，得到混合液A；

(2)在混合液A中加入考布曲钙钠0.514g，钆布醇604.718g，控制温度40～50℃搅拌溶解，得到混合液B；

对比例1

一种钆布醇注射液的制备方法，其包括如下步骤：

(1)在配制设备中加入处方量80％的新鲜注射用水，加枸橼酸钠0.294g，控制温度40～50℃搅拌溶解，得到混合液A；

(2)在混合液A中加入考布曲钙钠0.515g，钆布醇604.718g，控制温度40～50℃搅拌溶解，得到混合液B；

(3)用剩余处方量的水稀释混合液B，定容至1000mL，用0.1mol/L的盐酸微调节pH值，测定pH值为7.41，即得钆布醇注射液，测定注射液中游离钆含量为0.0008mg/mL。

对比例2

一种钆布醇注射液的制备方法，其包括如下步骤：

(1)在配制设备中加入处方量60％的新鲜注射用水，加醋酸钠缓冲液0.098g，控制温度40～50℃搅拌溶解，得到混合液A；

(2)在混合液A中加入考布曲钙钠0.513g，钆布醇604.721g，控制温度40～50℃搅拌溶解，得到混合液B；

对比例3

一种钆布醇注射液的制备方法，其包括如下步骤：

(1)在配制设备中加入处方量75％的新鲜注射用水，加氨丁三醇0.198g，控制温度40～50℃搅拌溶解，得到混合液A；

(2)在混合液A中加入考布曲钙钠0.517g，钆布醇604.722g，控制温度40～50℃搅拌溶解，得到混合液B；

(3)用剩余处方量的水稀释混合液B，定容至1000mL，用0.1mol/L的盐酸微调节pH值，测定pH值为7.40，即得钆布醇注射液，测定注射液中游离钆含量为0.0008mg/mL。

对比例4

一种钆布醇注射液的制备方法，其包括如下步骤：

(1)在配制设备中加入处方量80％的新鲜注射用水，加考布曲钙钠0.513g，钆布醇604.722g，控制温度40～50℃搅拌溶解，得到混合液C；

(2)在混合液C中加入磷酸氢二钠0.537g，控制温度40～50℃搅拌溶解，得到混合液D；

(3)用剩余处方量的水稀释混合液B，定容至1000mL，测定pH值为7.40，即得钆布醇注射液，测定注射液中游离钆含量为0.0012mg/mL。

效果实施例1

对实施例1～5和对比例1～4制得的钆布醇注射液灌装灭菌，进行稳定性测试。其中，稳定性测试包括长期试验和加速试验，长期试验测试如下：将样品置于温度为25℃±2℃，湿度为RH 60％±5％条件下放置6个月，于第6个月末取样检测样品的pH值和游离钆含量；加速试验测试如下：将样品置于温度为40℃±2℃，湿度为RH 75％±5％条件下放置6个月，于第6个月末取样检测样品的pH值和游离钆含量。测试结果如下表1所示。

表1

由上表可知，本发明实施例制备得到的钆布醇注射液游离钆含量低，在灌装灭菌前后、长期试验6个月后、加速试验6个月后的pH值和游离钆含量基本无明显差别，具有良好的稳定性。

比较实施例1～5和对比例1～3可以看到，对比例1～2分别使用枸橼酸盐和醋酸盐作为pH调节剂制得的钆布醇注射液在产品灌装灭菌过程中游离钆含量就明显增加，比初始游离钆含量增加约一倍；在放置过程中游离钆含量继续增加，加速6个月后游离钆含量超过限度，其中对于pH值6.6-8.0的轧布醇注射液要求游离钆不得大于0.002mg/mL。对比例3使用氨丁三醇作为pH调节剂制得的钆布醇注射液虽然在产品灌装灭菌和和稳定性放置过程中游离钆含量未明显增加，但由于无氨丁三醇本身的特点会产生组织坏死、血栓、静脉炎、呼吸中枢抑制、低血糖、低血压、恶心、呕吐等不良反应。而本发明实施例制备的钆布醇制剂在灌装灭菌过程和稳定性放置过程中，游离钆均未明显增长；且本发明实施例pH调节剂采用磷酸盐，相对无氨丁三醇的相关刺激性和毒副作用，不会引起组织坏死、血栓、静脉炎、呼吸中枢抑制、低血糖、低血压、恶心、呕吐等不良反应，是一种完全可以替代现有的氨丁三醇pH调节剂，甚至比现有氨丁三醇更为良好的pH调节方式。

比较实施例1～5和对比例4可以看到，实施例1～5先加入磷酸盐做pH保护较对比例4后加入制得的钆布醇注射液游离钆含量更低，放置时间更长。由此可知，磷酸盐pH调节剂的加入时机对控制钆布醇注射液中的游离钆含量也具有重要作用。

Claims

1.一种钆布醇注射液的制备方法，所述钆布醇注射液包括下述组分：钆布醇、考布曲钙钠、pH调节剂和水，所述钆布醇注射液的pH值为6.7～8.0，其特征在于，所述pH调节剂为磷酸盐；

所述制备方法包括如下步骤：

(1)将所述磷酸盐与部分水混合均匀，得到混合液A；

(3)用剩余部分的水稀释所述混合液B，即得钆布醇注射液。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磷酸盐为磷酸氢二钠。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，以生产1000mL钆布醇注射液计，所述磷酸氢二钠的用量为0.358～0.716g。

4.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，以生产1000mL钆布醇注射液计，所述钆布醇的用量为598.673～610.716g，和/或，所述考布曲钙钠的用量为0.508～0.518g，和/或，所述水的用量为补足钆布醇注射液体积至1000mL的用量。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，以生产1000mL钆布醇注射液计，所述钆布醇的用量为604.718～604.721g，和/或，所述考布曲钙钠的用量为0.512～0.515g。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述部分水的用量为原料组分配比中所述水的用量的60％～80％。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述部分水的用量为原料组分配比中所述水的用量的70％～80％。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，所述混合的温度为40～50℃，和/或，所述混合为搅拌混合；

和/或，步骤(3)中，所述稀释后还用酸或碱调节所述钆布醇注射液的pH值至6.7～8.0。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的酸为盐酸；所述盐酸的浓度较佳地为0.1mol/L；

和/或，所述的碱为氢氧化钠溶液，所述氢氧化钠溶液的浓度较佳地为0.1mol/L。

10.一种如权利要求1～9任一项所述制备方法制得的钆布醇注射液。