CN110101875A

CN110101875A - 一种钆塞酸二钠注射液药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN110101875A
Application number: CN201910072618.1A
Authority: CN
Inventors: 朱朝清; 车华军; 张生烈; 兰莎; 陈红; 赵栋; 王利春; 王晶翼
Original assignee: Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Current assignee: Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date: 2018-02-01
Filing date: 2019-01-25
Publication date: 2019-08-09
Anticipated expiration: 2039-01-25
Also published as: CN110101875B

Abstract

本发明公开了一种钆塞酸二钠注射液药物组合物及其制备方法，每100mL所述注射液由包括以下的成分制备而成：钆塞酸二钠混合物以钆塞酸二钠计18.143g、氯化钙0.0045～0.040g和氨丁三醇0.05～0.20g，其中所述钆塞酸二钠混合物中包含质量百分比为99.20wt％～99.90wt％的钆塞酸二钠和0.10wt％～0.80wt％的塞酸。本发明的注射液具有制备工艺简单可控、稳定性好和安全性高的优点。

Description

一种钆塞酸二钠注射液药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种钆塞酸二钠注射液药物组合物及其制备方法，本发明提供的药物组合物质量稳定，临床使用安全；而且本发明提供的制备工艺简单可控。

背景技术

钆塞酸二钠注射液最早由德国先灵公司(后与拜耳合并)研制，于2004年3月26日首先在瑞典上市，批准的适应症为用于肝脏T1加权磁共振成像(MRI)；商品名：Primovist。随后，在日本和美国等国家和地区上市，2011年在我国批准上市。

钆塞酸二钠注射液的主要成份为钆塞酸二钠。现有技术公开了一种钆塞酸二钠注射液的制备方法，由氧化钆和塞酸(EOB-DTPA)制备成钆塞酸二钠注射液，该制备方法需在制备注射液的同时发生反应生成活性成分钆塞酸二钠，而游离钆和塞酸均具有一定的毒副作用，反应不好控制，从而导致制剂工艺质量控制风险大。

另一方面，钆塞酸二钠注射液在临床上主要作为肝造影剂使用，其提高了肝脏病变的检测灵敏度。但研究发现，制剂中的活性成分钆塞酸二钠在放置过程中不够稳定，钆容易游离出来，致使产品质量下降，而且游离钆会对患者产生一定的毒副作用。因此需要提供一种产品质量稳定、临床使用安全，并且制备工艺简单可控，重现性好的钆塞酸二钠注射液，以满足临床需求。

发明内容

为解决上述问题，本发明的目的在于提供一种成分稳定，质量优异，符合临床安全的钆塞酸二钠注射液药物组合物；另一方面还提供一种制备上述药物组合物的方法，本发明提供的制备方法工艺简单可控、重现性好，更有利于社会化大生产。

为了抑制钆塞酸二钠中的钆游离出来，本发明在处方中加入适量配体塞酸，以形成钆塞酸二钠和塞酸的混合物作为制剂原料，提高了钆塞酸二钠的稳定性。同时，对钆塞酸二钠混合物中配体塞酸的含量严格控制，防止其产生毒副作用，达到安全标准。

经多次实验研究发现，钆塞酸二钠混合物中的配体塞酸的质量占钆塞酸二钠混合物总质量的百分比在0.10wt％以下时，钆容易游离析出形成不稳定态，致使澄清度在放置过程中持续下降。当提高混合物中配体塞酸的含量时，钆塞酸二钠的稳定性逐步提高。另一方面，钆塞酸二钠混合物中的配体塞酸的含量过高，会产生一定的毒性作用，需要对塞酸含量的上限进行控制，安全性实验证明，控制配体塞酸钆塞酸二钠混合物总质量的百分比在0.80wt％以下时，制剂安全性可得到保障。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本申请的目的在于，提供一种钆塞酸二钠注射液药物组合物，每100mL所述注射液由包括以下的成分制备而成：钆塞酸二钠混合物以钆塞酸二钠计18.143g、氯化钙0.0045～0.040g和氨丁三醇0.05～0.20g，其中所述钆塞酸二钠混合物中包含质量百分比为99.20wt％～99.90wt％的钆塞酸二钠和0.10wt％～0.80wt％的塞酸。

进一步优选地，所述钆塞酸二钠混合物中包含质量百分比为99.23wt％～99.64wt％的钆塞酸二钠和0.36wt％～0.77wt％的塞酸。

更优选地，所述钆塞酸二钠混合物包含质量百分比为99.40wt％～99.55wt％的钆塞酸二钠和0.45wt％～0.60wt％的塞酸。

在部分优选的实施方式中，每100mL所述注射液中包括氯化钙0.016～0.035g。

进一步优选地，每100mL所述注射液中包括氯化钙0.023g。

在部分优选的实施方式中，每100mL所述注射液中包括氨丁三醇0.05～0.15g。

进一步优选地，每100mL所述注射液中包括氨丁三醇0.10～0.15g。

在部分优选的实施方式中，本申请提供的钆塞酸二钠注射液药物组合物，每100mL所述注射液由包括以下的成分制备而成：钆塞酸二钠混合物以钆塞酸二钠计18.143g、氯化钙0.016～0.035g和氨丁三醇0.05～0.15g，其中所述钆塞酸二钠混合物中包含质量百分比为99.20wt％～99.90wt％的钆塞酸二钠和0.10wt％～0.80wt％的塞酸。

优选地，所述钆塞酸二钠混合物中包含质量百分比为99.23wt％～99.64wt％的钆塞酸二钠和0.36wt％～0.77wt％的塞酸。

本申请的另一目的在于，提供一种制备钆塞酸二钠注射液药物组合物的方法，包括如下步骤：

步骤一：向配制罐中加入70℃～90℃的20～80ml的注射用水，加入钆塞酸二钠混合物，搅拌溶解，加入稀盐酸调节pH至3.5～4.5；

步骤二：边搅拌边加入氯化钙，在70℃～90℃下，保温搅拌0.5～3h；

步骤三：继续加入氨丁三醇，搅拌溶解后，补加注射用水至100ml；

步骤四：过滤、灌装、封口、灭菌。

进一步优选地，所述钆塞酸二钠混合物包含质量百分比为99.20wt％～99.90wt％的钆塞酸二钠和0.10wt％～0.80wt％的塞酸。

更优选地，所述钆塞酸二钠混合物包含质量百分比为99.64wt％～99.23wt％的钆塞酸二钠和0.36wt％～0.77wt％的塞酸。

更优选地，所述钆塞酸二钠混合物包含质量百分比为99.55wt％～99.40wt％的钆塞酸二钠和0.45wt％～0.60wt％的塞酸。

在某些优选的实施方式中，所述步骤三中，补加注射用水至100ml后，再使用稀盐酸或氢氧化钠调节pH至6.8～8.0，搅拌均匀。

本发明中，“wt％”表示质量百分含量。

本发明的技术方案具有以下有益的技术效果：

(1)本发明提供的钆塞酸二钠注射液药物组合物，采用含有一定质量百分含量塞酸的钆塞酸二钠混合物为原料，有效避免了钆的游离，提高了钆塞酸二钠的稳定性，保证了注射液的质量稳定；

(2)直接采用活性成分钆塞酸二钠为原料，避免了在注射液的制备过程中氧化钆与塞酸的化学反应，从而解决了制剂工艺中原料反应的不可控性，大大降低了操作难度，从而更有利于实现工业化生产。

(3)本发明提供的钆塞酸二钠注射液，其溶解性、稳定性和安全性都有较大的提高，更能满足临床使用安全。

具体实施方式

本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。本说明书中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。

以下通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步的阐释。

实施例1

在洁净烧杯中加入约50ml的注射用水并控制水温在70℃～90℃，加入钆塞酸二钠混合物(以钆塞酸二钠计)18.143g，其包含塞酸0.40wt％，搅拌溶解，加入稀盐酸调pH至3.5～4.5，边搅拌边加入氯化钙0.023g，保温搅拌0.5～3h(70℃～90℃)，继续加入氨丁三醇0.05g，搅拌溶解后，补加注射用水至100ml，检测pH值，必要时用稀盐酸或氢氧化钠调节pH至6.8～8.0，搅拌均匀后，过滤、灌装、封口、灭菌。

实施例2

在洁净烧杯中加入约50ml的注射用水并控制水温在80℃，加入钆塞酸二钠混合物(以钆塞酸二钠计)18.143g，其包含塞酸0.55wt％，搅拌溶解，加入稀盐酸调pH至4.0，边搅拌边加入氯化钙0.023g，保温搅拌0.5～3h(70℃～90℃)，继续加入氨丁三醇0.10g，搅拌溶解后，补加注射用水至100ml，检测pH值，必要时用稀盐酸或氢氧化钠调节pH至6.8～8.0，过滤、灌装、封口、灭菌。

实施例3

在洁净烧杯中加入约50ml的注射用水并控制水温在70℃～90℃，加入钆塞酸二钠混合物(以钆塞酸二钠计)18.143g，其包含塞酸0.45wt％，搅拌溶解，加入稀盐酸调pH至3.5～4.5，边搅拌边加入氯化钙0.023g，保温搅拌0.5～3h(70℃～90℃)，继续加入氨丁三醇0.121g，搅拌溶解后，补加注射用水至100ml，检测pH值，必要时用稀盐酸或氢氧化钠调节pH至6.8～8.0，过滤、灌装、封口、灭菌。

实施例4

在洁净烧杯中加入约50ml的注射用水并控制水温在70℃～90℃，加入钆塞酸二钠混合物(以钆塞酸二钠计)18.143g，其包含塞酸0.38wt％，搅拌溶解，加入稀盐酸调pH至3.5～4.5，边搅拌边加入氯化钙0.023g，保温搅拌0.5～3h(70℃～90℃)，继续加入氨丁三醇0.15g，搅拌溶解后，补加注射用水至100ml，检测pH值，必要时用稀盐酸或氢氧化钠调节pH至6.8～8.0，过滤、灌装、封口、灭菌。

实施例5

在洁净烧杯中加入约50ml的注射用水并控制水温在70℃～90℃，加入钆塞酸二钠混合物(以钆塞酸二钠计)18.143g，其包含塞酸0.52wt％，搅拌溶解，加入稀盐酸调pH至3.5～4.5，边搅拌边加入氯化钙0.023g，保温搅拌0.5～3h(70℃～90℃)，继续加入氨丁三醇0.20g，搅拌溶解后，补加注射用水至100ml，检测pH值，必要时用稀盐酸或氢氧化钠调节pH至6.8～8.0，过滤、灌装、封口、灭菌。

实施例6

在洁净烧杯中加入约50ml的注射用水并控制水温在70℃～90℃，加入钆塞酸二钠混合物(以钆塞酸二钠计)18.143g，其包含塞酸0.20wt％，搅拌溶解，加入稀盐酸调pH至3.5～4.5，边搅拌边加入氯化钙0.016g，保温搅拌0.5～3h(70℃～90℃)，继续加入氨丁三醇0.121g，搅拌溶解后，补加注射用水至100ml，检测pH值，必要时用稀盐酸或氢氧化钠调节pH至6.8～8.0，过滤、灌装、封口、灭菌。

实施例7

在洁净烧杯中加入约50ml的注射用水并控制水温在70℃～90℃，加入钆塞酸二钠混合物(以钆塞酸二钠计)18.143g，其包含塞酸0.60wt％，搅拌溶解，加入稀盐酸调pH至3.5～4.5，边搅拌边加入氯化钙0.030g，保温搅拌0.5～3h(70℃～90℃)，继续加入氨丁三醇0.121g，搅拌溶解后，补加注射用水至100ml，检测pH值，必要时用稀盐酸或氢氧化钠调节pH至6.8～8.0，过滤、灌装、封口、灭菌。

实施例8

在洁净烧杯中加入约50ml的注射用水并控制水温在70℃～90℃，加入钆塞酸二钠混合物(以钆塞酸二钠计)18.143g，其包含塞酸0.65wt％，搅拌溶解，加入稀盐酸调pH至3.5～4.5，边搅拌边加入氯化钙0.035g，保温搅拌0.5～3h(70℃～90℃)，继续加入氨丁三醇0.121g，搅拌溶解后，补加注射用水至100ml，检测pH值，必要时用稀盐酸或氢氧化钠调节PH至6.8～8.0，过滤、灌装、封口、灭菌。

实施例9

在洁净烧杯中加入约50ml的注射用水并控制水温在90℃，加入钆塞酸二钠混合物(以钆塞酸二钠计)18.143g，其包含塞酸0.77wt％，搅拌溶解，加入稀盐酸调pH至4.0，边搅拌边加入氯化钙0.040g，保温搅拌0.5～3h(70℃～90℃)，继续加入氨丁三醇0.121g，搅拌溶解后，补加注射用水至100ml，检测pH值，必要时用稀盐酸或氢氧化钠调节pH至6.8～8.0，过滤、灌装、封口、灭菌。

实施例10

在洁净烧杯中加入约50ml的注射用水并控制水温在80℃，加入钆塞酸二钠混合物(以钆塞酸二钠计)18.143g，其包含塞酸0.10wt％，搅拌溶解，加入稀盐酸调pH至3.5，边搅拌边加入氯化钙0.023g，保温搅拌0.5h(70℃～90℃)，继续加入氨丁三醇0.121g，搅拌溶解后，补加注射用水至100ml，检测pH值，必要时用稀盐酸或氢氧化钠调节pH至6.8～8.0，过滤、灌装、封口、灭菌。

实施例11

在洁净烧杯中加入约50ml的注射用水并控制水温在90℃，加入钆塞酸二钠混合物(以钆塞酸二钠计)18.143g，其包含塞酸0.36wt％，搅拌溶解，加入稀盐酸调pH至4.5，边搅拌边加入氯化钙0.023g，保温搅拌3h(70℃～90℃)，继续加入氨丁三醇0.15g，搅拌溶解后，补加注射用水至100ml，检测pH值，必要时用稀盐酸或氢氧化钠调节pH至6.8～8.0，过滤、灌装、封口、灭菌。

实施例12

在洁净烧杯中加入约50ml的注射用水并控制水温在70℃，加入钆塞酸二钠混合物(以钆塞酸二钠计)18.143g，其包含塞酸0.80wt％，搅拌溶解，加入稀盐酸调pH至4.5，边搅拌边加入氯化钙0.030g，保温搅拌0.5h(70℃～90℃)，继续加入氨丁三醇0.121g，搅拌溶解后，补加注射用水至100ml，检测pH值，必要时用稀盐酸或氢氧化钠调节pH至6.8～8.0，过滤、灌装、封口、灭菌。

对比例1

在洁净烧杯中加入约50ml的注射用水并控制水温在80℃，加入钆塞酸二钠混合物(塞酸含量为0.00wt％)18.143g，搅拌溶解，加入稀盐酸调pH至4.0边搅拌边加入氯化钙0.023g，保温搅拌1h(70℃～90℃)，继续加入氨丁三醇0.05g，搅拌溶解后，补加注射用水至100ml，检测pH值，必要时用稀盐酸或氢氧化钠调节pH至6.8～8.0，搅拌均匀后，过滤、灌装、封口、灭菌。

对比例2

在洁净烧杯中加入约50ml的注射用水并控制水温在70℃，加入钆塞酸二钠混合物(以钆塞酸二钠计)18.143g，其包含塞酸0.05wt％，搅拌溶解，加入稀盐酸调pH至4.0，边搅拌边加入氯化钙0.023g，保温搅拌1h(70℃～90℃)，继续加入氨丁三醇0.10g，搅拌溶解后，补加注射用水至100ml，检测pH值，必要时用稀盐酸或氢氧化钠调节pH至6.8～8.0，过滤、灌装、封口、灭菌。

对比例3

在洁净烧杯中加入约50ml的注射用水并控制水温在70℃，加入钆塞酸二钠混合物(以钆塞酸二钠计)18.143g，其包含塞酸1.0wt％，搅拌溶解，加入稀盐酸调pH至4.5，边搅拌边加入氯化钙0.035g，保温搅拌0.5h(70℃～90℃)，继续加入氨丁三醇0.121g，搅拌溶解后，补加注射用水至100ml，检测pH值，必要时用稀盐酸或氢氧化钠调节PH至6.8～8.0，过滤、灌装、封口、灭菌。

对比例4

在洁净烧杯中加入约50ml的注射用水并控制水温在80℃，加入钆塞酸二钠混合物(以钆塞酸二钠计)18.143g，其包含塞酸1.5wt％，搅拌溶解，加入稀盐酸调pH至4.0，边搅拌边加入氯化钙0.040g，保温搅拌1h(70℃～90℃)，继续加入氨丁三醇0.121g，搅拌溶解后，补加注射用水至100ml，检测pH值，必要时用稀盐酸或氢氧化钠调节pH至6.8～8.0，过滤、灌装、封口、灭菌。

试验例1考察塞酸含量对钆塞酸二钠稳定性的影响

按照下述步骤制备得到钆塞酸二钠，用于以下试验，其中钆塞酸二钠中塞酸含量为0.00wt％：

步骤一：将钆塞酸二钠中间体3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(叔丁氧基羰基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸-二叔丁酯溶解在甲醇中，加入氢氧化钠(6～9eq)的水溶液，回流反应5～10小时。反应完全后用酸调节pH2.6～3.0，析晶得到钆塞酸二钠中间体3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸。

步骤二：钆塞酸二钠中间体3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸加入水中，加入氧化钆(0.5eq)，升温至60～90℃反应2～5小时，反应结束后用稀盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值为5～8，制备得到钆塞酸二钠溶液。

考察方法：取上述方法制得的钆塞酸二钠，加注射用水配制成浓度为10％的钆塞酸二钠溶液，分别按照下表1的含量加入塞酸，用稀盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值为5～8，再经脱盐、除热源等工序后，冻干，得到含有不同含量塞酸的钆塞酸二钠混合物。将所制备得到的混合物和未加入塞酸的钆塞酸二钠均放置于60℃条件下，分别于第0天、5天、10天、30天取样进行溶液澄清度考察。考察结果如下表1所示。

表1塞酸含量对钆塞酸二钠稳定性的影响考察实验

由表1可知，原料钆塞酸二钠混合物中的塞酸在0.10wt％以下时，钆容易析出形成不稳定态，原料澄清度在放置过程中会持续下降。塞酸含量在0.10wt％以上的，钆塞酸二钠混合物的澄清度均小于0.5号浊度标准液，属于“澄清”的范围，可见稳定性较好。

试验例2钆塞酸二钠注射液稳定性考察试验

取本申请实施例样品与对比例1、2样品，进行长期稳定性试验考察(放置条件为温度25℃±2℃；相对湿度：40％±5％)。分别于第0月、6月、18月、24月取样进行外观性状、pH值、可见异物和钆塞酸二钠含量考察，考察结果如下表3所示。

表2钆塞酸二钠注射液稳定性试验考察结果

由表2可知，对比例1和对比例2样品在放置一段时间后，溶液变浑浊，可见异物也超出标准规定的要求，不符合注射液质量要求；而采用本申请提供的技术方案制备的实施例样品在长期稳定性试验条件下放置24个月，澄清度和可见异物指标均未发生明显变化，能够保持溶液澄清；钆塞酸二钠含量也均基本保持不变，说明本申请制备得到的钆塞酸二钠注射液稳定性较好，有利于确保临床疗效和安全。

试验例3钆塞酸二钠注射液安全性试验

受试药物：实施例2样品

(1)钆塞酸二钠注射液大鼠的被动皮肤过敏试验

本试验考察钆塞酸二钠注射液的大鼠被动皮肤过敏反应。试验分两部分：致敏及抗体制备和皮肤被动致敏及激发。试验选用SD大鼠。

致敏阶段设阴性对照组(0.9％氯化钠注射液)和阳性对照组(100mg/mL卵蛋白液)、钆塞酸二钠注射液低剂量组和钆塞酸二钠注射液高剂量组，每组2只动物。各组腹腔注射相应药液，低剂量组和对照组0.5mL/只，高剂量组1.0mL/只，隔天给药一次，共5次。末次致敏给药后第13天经腹主动脉采血，分离血清，-20℃储存备用。

皮肤被动致敏及激发也分4组，分别与致敏阶段分组相对应，每组雌雄各3只动物。各组在预先剪毛的左侧及右侧背部皮肤的下部、中部、上部位置分别皮内注射相应组别抗血清原液，进行被动致敏。

被动致敏24h后，各组静脉注射与致敏剂量相同的激发抗原加等体积的1.0％伊文思兰染料进行激发。激发后30min将动物予2％戊巴比妥钠麻醉并处死，剪取背部皮肤，用游标卡尺测量皮肤内层的斑点直径大小；不规则斑点的直径为长径与短径之和的一半。斑点直径大于5mm者判断为阳性。

试验结果：阴性对照组、钆塞酸二钠注射液低剂量组和高剂量组均无阳性斑点，阳性对照组6/6出现阳性斑点。在本试验条件下，钆塞酸二钠注射液未引起大鼠的被动皮肤过敏反应。

(2)钆塞酸二钠注射液单次给药实验兔的血管刺激性试验

本试验考察钆塞酸二钠注射液对血管的刺激性反应。给药方式为实验兔耳缘静脉滴注。选用检疫合格的实验兔6只，雌雄各半，每只实验兔左侧耳缘静脉推注钆塞酸二钠注射液，右侧耳缘静脉推注同体积的0.9％氯化钠注射液作为对照。给药体积为1.0mL/kg，1次/天，共给1天。每天肉眼观察注射部位的血管及周围组织有无肿胀、充血、渗出、变性或坏死等的变化。末次给药后72h各组取3只实验兔予CO₂麻醉安乐死，进行组织病理学检查。各组另3只实验兔继续观察14天，同法肉眼观察注射部位的血管及周围组织的变化，并进行组织病理学检查，以了解刺激性反应的可逆程度。

试验结果：组织病理学检查结果显示钆塞酸二钠注射液给药侧与0.9％氯化钠注射液对照侧耳缘静脉均无血管刺激性反应。

(3)钆塞酸二钠注射液对豚鼠的主动全身过敏试验

本试验考察钆塞酸二钠注射液对豚鼠的主动全身过敏反应。选择检疫合格的豚鼠，24只，雌雄各半，按性别、体重采用区段随机方法分为4组，分别为阴性对照组(0.9％氯化钠注射液)、阳性对照组(100mg/mL卵蛋白液)，钆塞酸二钠注射液低剂量组、钆塞酸二钠注射液高剂量组，每组6只动物。各组腹腔注射给予相应的药物，隔天一次，共3次。致敏阶段给药体积分别为低剂量组0.5mL/只，高剂量组1.0mL/只，对照组0.5mL/只。致敏末次给药后第14天和第21天分别于足趾静脉注射与致敏时等浓度药液进行攻击，攻击体积分别为低剂量组1.0mL/只，高剂量组2.0mL/只，对照组1.0mL/只。激发后立即观察30min，详细观察每只动物的反应，症状的出现及消失时间。观察3h，根据过敏反应发生率和发生程度进行综合判断。

试验结果：阳性对照组过敏反应呈阳性；阴性对照组过敏反应为阴性，钆塞酸二钠注射液低剂量组和高剂量组豚鼠静脉激发后3h全部动物均未出现过敏性反应症状，过敏反应为阴性，说明本申请提供的钆塞酸二钠注射液具有优异的安全性。

以上是对本发明钆塞酸二钠组合物注射液及其制备方法进行了阐述，用于帮助理解本发明，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，任何未背离本发明原理下所做的改变、修饰、替代、组合、均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种钆塞酸二钠注射液药物组合物，其特征在于，每100mL所述注射液由包括以下的成分制备而成：钆塞酸二钠混合物以钆塞酸二钠计18.143g、氯化钙0.0045～0.040g和氨丁三醇0.05～0.20g，其中所述钆塞酸二钠混合物中包含质量百分比为99.20wt％～99.90wt％的钆塞酸二钠和0.10wt％～0.80wt％的塞酸。

2.根据权利要求1所述的钆塞酸二钠注射液药物组合物，其特征在于，钆塞酸二钠混合物中包含质量百分比为99.23wt％～99.64wt％的钆塞酸二钠和0.36wt％～0.77wt％的塞酸。

3.根据权利要求1或2所述的钆塞酸二钠注射液药物组合物，其特征在于，每100mL所述注射液中包括氯化钙0.016～0.035g。

4.根据权利要求1-3任一项所述的钆塞酸二钠注射液药物组合物，其特征在于，每100mL所述注射液中包括氨丁三醇0.05～0.15g。

5.一种制备权利要求1-4任一项所述的钆塞酸二钠注射液药物组合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤四：过滤、灌装、封口、灭菌。

6.根据权利要求5所述的钆塞酸二钠注射液药物组合物的制备方法，其特征在于，所述钆塞酸二钠混合物包含质量百分比为99.20wt％～99.90wt％的钆塞酸二钠和0.10wt％～0.80wt％的塞酸。

7.根据权利要求5所述的钆塞酸二钠注射液药物组合物的制备方法，其特征在于，所述钆塞酸二钠混合物包含质量百分比为99.23wt％～99.64wt％的钆塞酸二钠和0.36wt％～0.77wt％的塞酸。

8.根据权利要求5-7任一项所述的钆塞酸二钠注射液药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤三中，补加注射用水至100ml后，再使用稀盐酸或氢氧化钠调节pH至6.8～8.0，搅拌均匀。