CN108997425A - 一种制备高含量磷霉素氨丁三醇的方法 - Google Patents
一种制备高含量磷霉素氨丁三醇的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108997425A CN108997425A CN201710419776.0A CN201710419776A CN108997425A CN 108997425 A CN108997425 A CN 108997425A CN 201710419776 A CN201710419776 A CN 201710419776A CN 108997425 A CN108997425 A CN 108997425A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tromethamine
- phosphonomycin
- fosfomycin
- alcohol
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 title claims abstract description 110
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims abstract description 45
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 33
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- 101100059652 Mus musculus Cetn1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 101100059655 Mus musculus Cetn2 gene Proteins 0.000 claims abstract description 23
- ODALAXKSIBESFV-PXRNWTNJSA-N [(2r,3s)-3-methyloxiran-2-yl]phosphonic acid;(1r)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O.C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ODALAXKSIBESFV-PXRNWTNJSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 18
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 13
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 46
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QZJIMDIBFFHQDW-LMLSDSMGSA-N Fosfomycin tromethamine Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)([O-])=O.OCC([NH3+])(CO)CO QZJIMDIBFFHQDW-LMLSDSMGSA-N 0.000 claims 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical class CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 26
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 23
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 13
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- -1 phosphoric acid (R) alpha-methyl benzyl Amine salt Chemical class 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MCSJGXLZPITMIH-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutane-1,1,1-triol Chemical class CCC(N)C(O)(O)O MCSJGXLZPITMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOQWLDRSWPSNFJ-UHFFFAOYSA-N NC(C(O)(O)O)CC.CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O Chemical compound NC(C(O)(O)O)CC.CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O DOQWLDRSWPSNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- QZIQJIKUVJMTDG-OTUWWBTESA-L disodium;[(2s,3r)-3-methyloxiran-2-yl]-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [Na+].[Na+].C[C@H]1O[C@H]1P([O-])([O-])=O QZIQJIKUVJMTDG-OTUWWBTESA-L 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorobenzoyl)-2-(2-methylpropanoyl)-n,3-diphenyloxirane-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C1(C(=O)C(C)C)OC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 description 1
- HNZOLQOUQFESFM-UHFFFAOYSA-N S(C)(=O)(=O)O.CNCC1=CC=CC=C1 Chemical compound S(C)(=O)(=O)O.CNCC1=CC=CC=C1 HNZOLQOUQFESFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- GDCXBZMWKSBSJG-UHFFFAOYSA-N azane;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound [NH4+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 GDCXBZMWKSBSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960001806 fosfomycin trometamol salt Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L sodium oxalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C([O-])=O ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940039790 sodium oxalate Drugs 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65502—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a three-membered ring
- C07F9/65505—Phosphonic acids containing oxirane groups; esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种磷霉素氨丁三醇的合成方法，包括如下步骤：(1)采用左磷右胺盐和氨丁三醇作为原料，制备磷霉素双(alpha‑甲基苄胺/氨丁三醇)盐；(2)将上一步制备的磷霉素双(alpha‑甲基苄胺/氨丁三醇)盐与甲磺酸或对甲苯磺酸的醇溶液反应，搅拌并冷却析晶，过滤得到粗品湿品；(3)将粗品精制得到精品，并通过真空干燥得到精品干燥品。本法操作简单，反应条件温和，产品纯度及收率都达到很高的水平。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种磷霉素氨丁三醇的制备方法。
背景技术
磷霉素氨丁三醇(Fosfomycin trometamol)，化学名称为(1R，2S)-(1,2-环氧丙基)磷酸.2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇盐。是意大利Zombon公司最早研制的水溶性盐，临床上用于泌尿道系统感染。其合成方法主要集中在以下几种：
(一)、草酸沉淀法。氨丁三醇、草酸溶于水中，随后加入磷霉素钙，搅拌下加入草酸水溶液，过滤除草酸盐固体，滤液减压浓缩至干，结晶得到磷霉素氨丁三醇(尹大力，CN1060657A)；磷霉素钠悬浮于甲醇中，加热至回流，将草酸、氨丁三醇加热溶解的甲醇溶液加入到上述磷霉素钠甲醇溶液中，析出白色草酸钠，过滤，减压浓缩至干，用丙酮/乙醇析晶，过滤干燥得到磷霉素氨丁三醇(EP1762573A1)；磷霉素钙悬浮于60℃水中，将氨丁三醇草酸水溶液慢慢加入，室温搅拌7小时，过滤除草酸盐，滤液浓缩至干，加无水乙醇析晶得到磷霉素双氨丁三醇盐(US4727065A)，搅拌下将此双氨丁三醇盐悬浮于乙醇中，然后将对甲苯磺酸的乙醇溶液加入其中，溶液逐渐析出固体，过滤干燥的磷霉素氨丁三醇(EP27597A1),但是此方法需要分离除去对甲苯磺酸氨丁三醇(或甲磺酸氨丁三醇)才能得到磷霉素氨丁三醇，而对甲苯磺酸氨丁三醇(或甲磺酸氨丁三醇)在乙醇中溶解度很差，所以这种方法是很难得到高含量的磷霉素氨丁三醇，产物中会残留有少量的对甲苯磺酸氨丁三醇(或甲磺酸氨丁三醇)。
(二)、离子交换法:左磷右胺盐【(1R，2S)-(1,2-环氧丙基)磷酸.(R)alpha–甲基苄胺盐】溶解于甲醇中，低温下用阳离子交换树脂处理得到磷霉素酸，用氨丁三醇中和或用磷霉素双氨丁三醇中和，得到磷霉素氨丁三醇(CN1544440A)；或以左磷右胺盐溶解于甲醇中，低温下用阳离子交换树脂处理得到磷霉素酸，用氨丁三醇中和或用磷霉素双氨丁三醇中和，得到磷霉素氨丁三醇(CN1060470A)。
(三)、置换析晶法：磷霉素双氨丁三醇盐，氨丁三醇，甲醇及甲基磺酸混合加热至40-43℃，然后在此温度下加入左磷右胺盐及乙醇，冷却析晶，干燥得磷霉素氨丁三醇(US5162309A)；磷霉素双氨丁三醇盐在甲醇中用不同的酸中和，分离除去氨丁三醇无机盐后，含有磷霉素氨丁三醇盐的甲醇溶液通过加极性小的溶剂逼晶得到磷霉素氨丁三醇(CN102351902A)；第一步合成对甲苯磺酸氨丁三醇盐，第二步对甲苯磺酸氨丁三醇盐40-70℃溶解于醇溶液中，再加入左磷右胺盐，逐渐冷却析晶得到粗品磷霉素氨丁三醇，第三步醇溶液重结晶得到精品磷霉素氨丁三醇(CN104086592A)。
(四)、其它方法：CN102807586A中，用左磷右胺盐与硫氰酸或烯酮反应得到磷霉素氨丁三醇，此法不具备实用的工业化生产价值；CN102659842A中介绍用顺丙烯磷酸在手性配体下不对称氧化成磷霉素酸，再与氨丁三醇反应得到磷霉素氨丁三醇，手性试剂成本高。
磷霉素氨丁三醇的环氧结构非常不稳定，容易与水、醇、羟基发生反应而开环，形成相应的杂质。从EP(欧洲药典)7.0磷霉素氨丁三醇的标准确定最终的产品中杂质A、B、C、D均有控制，其中杂质A、B≤0.3％，杂质C、D≤0.1％，未知杂质≤0.1％，总杂≤0.5％.
上述众多的合成磷霉素氨丁三醇的方法中，能够完全达到药典标准且简单易行的方法不多。
发明内容：
有鉴于此，提出本发明。
本发明的目的是提供一种简单易行、收率高、纯度高的磷霉素氨丁三醇合成新方法。
本发明通过以下技术方案实现：
一种磷霉素氨丁三醇的合成方法，包括如下步骤：(1)采用左磷右胺盐和氨丁三醇作为原料，制备磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐；(2)将上一步制备的磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐与甲磺酸和/或对甲苯磺酸的醇溶液反应，搅拌并冷却析晶，过滤得到粗品湿品；(3)将粗品精制得到精品，并通过真空干燥得到精品干燥品。
优选的，步骤(1)中，左磷右胺盐和氨丁三醇分别加热至45～70℃，并溶解在无水醇类溶剂中，将两种溶液混合或将一种溶液滴加到另一种溶液中，形成磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐。
优选的，步骤(1)中，所述无水醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种的组合。
优选的，步骤(2)中，将磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐悬浮在无水醇中，在搅拌下将甲磺酸和/或对甲苯磺酸的醇溶液滴加到上述反应液中，滴加完毕，继续搅拌并冷却析晶，过滤得到粗品湿品。
优选的，步骤(2)中，所述无水醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
优选的，步骤(2)中，磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐与甲磺酸和/或对甲苯磺酸的醇溶液的反应温度控制在45～55℃。
优选的，步骤(2)中，冷却析晶的条件为，冷却至0～10℃后继续析晶2小时以上。
优选的，步骤(3)中，粗品直接用醇类精制得到精品。
优选的，步骤(3)中，所述醇类为甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种的组合。
优选的，步骤(3)中，真空干燥的温度不超过45℃。
本发明发现，左磷右胺盐和氨丁三醇在甲醇中极易溶解，在乙醇中加热易溶解，在更高级的醇类中溶解度很小，而产物磷霉素氨丁三醇在乙醇或甲乙醇或甲醇异丙醇混合溶剂中溶解度很小，根据上述特征，所以本发明中粗品制备所采用的反应溶剂为乙醇、或甲醇乙醇混合使用。本发明中产生的关键中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐不溶于无水甲醇、乙醇、异丙醇中，可以分离拿出后进行下一步反应。本发明发现，磷霉素环氧结构在碱性环境下比在酸性条件下更稳定，所以本发明采用先生成中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐，此中间体本身具有一定的碱性，在用酸中和置换全过程中，反应体系一直是维持在碱性状态，所以磷霉素环氧结构一直保持在稳定状态，使得反应得到的产物中分解杂质大大低于药典规定的限量。
本发明的具体合成路线如下(左磷右胺盐和氨丁三醇反应的产物即为上文所述的磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐)：
(上述反应方程式中R＝甲基或对甲苯基)
本发明第一步中，氨丁三醇加在无水乙醇中，加热至65～75℃，溶解。无水乙醇量为氨丁三醇的3～10倍(质量比)，优选5～8倍。左磷右胺盐加在无水乙醇中，加热至50～70℃，溶解。无水乙醇量为左磷右胺盐的3～10倍(质量比)，优选3～5倍。将两种物料的乙醇溶液混合，可以采用滴加、快速压入的方式均可，物料混合顺序没有要求，可以是左磷右胺盐溶液加入到氨丁三醇溶液中，也可以是氨丁三醇溶液加到左磷右胺盐溶液中，均不影响磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐的质量和收率。
本发明第二步中，关键中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐悬浮于甲醇或乙醇中，通过滴加对甲苯磺酸或甲基磺酸进行复分解反应，利用磷霉素氨丁三醇和对甲苯磺酸甲基苄胺盐或甲基磺酸甲基苄胺盐的溶解度差异进行分离形成的磷霉素氨丁三醇。由于对甲苯磺酸或甲基磺酸极易溶解于乙醇，所以两种酸均只需要少量乙醇溶剂溶解，乙醇溶剂量为酸的质量的1～2倍，常温溶解。本发明中，分别用甲基磺酸和对甲苯磺酸做中和剂，得到磷霉素氨丁三醇的收率没有明显差异。
关键中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐不溶于乙醇，直接在保持40～55℃温度下用甲基磺酸和/或对甲苯磺酸的乙醇溶液滴加进行中和反应，滴加速度控制在30～60分钟内滴加完。滴加过程中，中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐逐渐减少，滴加完毕，反应液呈现完全溶解状态。说明中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐已完全被分解。进一步降温，磷霉素氨丁三醇产物逐渐从溶液中析出，将温度降低到0～5℃，析晶2小时以上，使析晶完全。得到磷霉素氨丁三醇粗品。直接进行下一步精制。
本发明中，粗品精制采用2～4倍量的无水甲醇加热至50～60℃溶解，优选无水甲醇质量为粗品的2.5～3倍，溶解温度优选50～55℃。由于产物在甲醇中溶解度较大，直接冷却析晶的收率不高，故本发明中，加入甲醇质量的2～4倍的无水乙醇或无水异丙醇协同析晶，优选2～2.5倍的乙醇或异丙醇。更优选2倍的异丙醇。使总收率提高10％以上，达到70％的收率。
本发明的有益效果：
1.本发明制备方法简单，反应条件温和。
2.本发明得到的产品纯度高，按照药典标准进行检测，杂质A、B小于0.1％，杂质C、D未检出。
3.本发明获得的产品收率高，以左磷右胺盐计，得到磷霉素氨丁三醇精品的摩尔收率达到70％以上。
具体实施方式：
这里将详细地对示例性实施例进行说明，以下示例性实施例中所描述的实施方式并不代表与本发明相一致的所有实施方式。相反，它们仅是与如所附权利要求书中所详述的、本发明的一些方面相一致的装置和方法的例子。
对比例1
按照US4727065A中的制备方法制备磷霉素氨丁三醇，重复做5次，计算得出磷霉素氨丁三醇的总收率为40.4％。
对比例2
按照CN1544440A中的制备方法制备磷霉素氨丁三醇，重复做5次，计算得出磷霉素氨丁三醇的总收率为58.5％。
对比例3
按照US5162309A中的制备方法制备磷霉素氨丁三醇，重复做5次，计算得出磷霉素氨丁三醇的总收率为61.2％。
实施例1
磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐的制备
取25.7g氨丁三醇加入200g无水乙醇中，升温至70～73℃溶解，得到溶液A。再取57.2g左磷右胺盐加入343g无水乙醇中，升温至50～55℃溶解，得到溶液B。将左磷右胺盐乙醇溶液(B溶液)加入氨丁三醇乙醇溶液(A溶液)中，析出中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐，冷却至室温，过滤，50～55℃下真空干燥，得到白色粉末状固体71g，收率89％，熔点：141.3℃～142.5℃。
实施例2
磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐的制备
取25.7g氨丁三醇加入200g无水乙醇中，升温至70～73℃溶解，得到溶液A。再取57.2g左磷右胺盐加入343g无水乙醇中，升温至50～55℃溶解，得到溶液B。将左磷右胺盐乙醇溶液(B溶液)加入氨丁三醇乙醇溶液(A溶液)中，析出中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐，冷却至0～5℃，过滤，50～55℃下真空干燥，得到白色粉末状固体75.9g，收率95.2％，熔点：140.6℃～141.7℃。
实施例3
磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐的制备
取25.7g氨丁三醇加入200g无水乙醇中，升温至70～73℃溶解，得到溶液A。再取57.2g左磷右胺盐加入343g无水乙醇中，升温至50～55℃溶解，得到溶液B。将氨丁三醇乙醇溶液(A溶液)加入左磷右胺盐乙醇溶液(B溶液)中，析出中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐，冷却至0～5℃，过滤，50～55℃下真空干燥，得到白色粉末状固体75.3g，收率94.4％，熔点：140.9℃～142.5℃。
实施例4
1.磷霉素氨丁三醇粗品的制备：
取磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐82.2g，加入600g无水乙醇中，升温至50～53℃，将39.2g对甲苯磺酸一水合物溶于50g无水乙醇中，保持温度为47～51℃往反应体系C中缓慢滴加，40min滴加完毕。反应液溶清表明反应完全，逐渐降温至0℃缓慢搅拌析晶2.5h，过滤，得磷霉素氨丁三醇湿粗品65.1g。
2.磷霉素氨丁三醇精制：
将195g甲醇预热至52～53℃，加入65.1g氨丁三醇粗品，搅拌溶解。再加入390g无水乙醇，逐渐降温至0℃缓慢搅拌析晶2h，过滤，滤饼用少量无水乙醇淋洗，得精品。45℃真空干燥，得白色成品，重复做5次，计算得出磷霉素氨丁三醇的总收率69.2％。
实施例5
1.磷霉素氨丁三醇粗品的制备：
取磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐82.2g，加入600g无水乙醇中，升温至50～53℃，将39.2g对甲苯磺酸一水合物溶于50g无水乙醇中，保持温度为47～51℃往反应体系C中缓慢滴加，40min滴加完毕。反应液溶清表明反应完全，逐渐降温至0℃缓慢搅拌析晶2.5h，过滤，得磷霉素氨丁三醇湿粗品65.1g。
2、磷霉素氨丁三醇精制：
将195g甲醇预热至52～53℃，加入65.1g氨丁三醇粗品，搅拌溶解。再加入390g无水异丙醇，逐渐降温至0℃～5℃缓慢搅拌析晶2h，过滤，滤饼用少量无水异丙醇醇淋洗，得精品。45℃真空干燥，得白色成品，重复做5次，计算得出磷霉素氨丁三醇的总收率72.0％。
实施例6
1、磷霉素氨丁三醇粗品的制备：
取磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐82.2g，加入600g无水乙醇中，升温至50～53℃，将19.8g甲基磺酸溶于50g无水乙醇中，保持温度为47～51℃往反应体系C中缓慢滴加，40min滴加完毕。反应液溶清表明反应完全，逐渐降温至0℃缓慢搅拌析晶2.5h，过滤，得磷霉素氨丁三醇湿粗品65.1g。
2、磷霉素氨丁三醇精制：
将195g甲醇预热至52～53℃，加入65.1g氨丁三醇粗品，搅拌溶解。再加入390g无水乙醇，逐渐降温至0℃缓慢搅拌析晶2h，过滤，滤饼用少量无水乙醇淋洗，得精品。45℃真空干燥，得白色成品，重复做5次，计算得出磷霉素氨丁三醇的总收率69.0％。
实施例7
1、磷霉素氨丁三醇粗品的制备：
取磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐82.2g，加入600g无水乙醇中，升温至50～53℃。将19.8g甲基磺酸溶于50g无水乙醇中，保持温度为47～51℃往反应体系C中缓慢滴加，40min滴加完毕。反应液溶清表明反应完全，逐渐降温至0～5℃缓慢搅拌析晶2.5h，过滤，得磷霉素氨丁三醇湿粗品65.1g。
2、磷霉素氨丁三醇精制：
将195g甲醇预热至52～53℃，加入65.1g氨丁三醇粗品，搅拌溶解。再加入390g无水异丙醇，逐渐降温至0℃～5℃缓慢搅拌析晶2h，过滤，滤饼用少量无水异丙醇淋洗，得精品。45℃真空干燥，得白色成品，重复做5次，计算得出磷霉素氨丁三醇的总收率71.6％。
实施例8
1.磷霉素氨丁三醇粗品的制备：
取9873g磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐，加入6500g无水乙醇中，升温至52～55℃。将235.7g甲基磺酸溶于500g无水乙醇中，保持温度48～50℃往反应体系中缓慢滴加，50min滴加完毕。反应液溶清表明反应完全，逐渐降温至0～5℃缓慢搅拌析晶2h，过滤，得磷霉素氨丁三醇湿粗品749.1g。
2.磷霉素氨丁三醇精制：
将1875g甲醇预热至50℃，加入749.1g磷霉素氨丁三醇粗品，搅拌溶解。再加入3750g无水异丙醇，逐渐降温至0～5℃缓慢搅拌析晶2h，过滤，滤饼用少量无水异丙醇淋洗，得精品。45℃真空干燥，得白色成品，重复做5次，计算得出磷霉素氨丁三醇的总收率72.3％。
实施例9
1.磷霉素氨丁三醇粗品的制备：
取12.4kg氨丁三醇加入100kg无水乙醇中，升温至49～52℃。将5.89kg对甲苯磺酸一水合物溶于5.9kg无水乙醇中，往反应体系中缓慢滴加，保持温度在45～50℃左右，30min滴加完毕。反应液溶清表明反应完全，逐渐降温至0～5℃缓慢搅拌析晶3h，过滤离心，得磷霉素氨丁三醇湿粗品9.12kg。
2.磷霉素氨丁三醇精制：
将27.5kg甲醇预热至54～55℃，加入9.12kg磷霉素氨丁三醇粗品，搅拌溶解。再加入68.75kg无水异丙醇，3小时内逐渐降温至0～5℃，再缓慢搅拌析晶2h，过滤离心，滤饼用少量无水异丙醇淋洗，得精品。45℃真空干燥，得白色成品，重复做5次，计算得出磷霉素氨丁三醇的总收率71.4％。
实施例10
计算对比例1-3及实施例4-9中采用的制备方法，制得磷霉素氨丁三醇的总收率，结果如表1所示。
对所得数据经过统计学分析后发现，按照实施例4-9的技术方案制备出磷霉素氨丁三醇的总收率，与对比例1-3相比，其差异均具有统计学意义(p＜0.01)。
综上所述，按照实施例4-9的技术方案制备出磷霉素氨丁三醇，其收率更高。
表1对比例1-3及实施例4-9中磷霉素氨丁三醇的总收率
实施例11
按照EP7.0中的方法检测对比例1-3、及实施例4-9中制备的磷霉素氨丁三醇中的杂质，检测结果如表2所示。
根据表2的检测结果可知，按照实施例4-9的技术方案制备出磷霉素氨丁三醇，不含有杂质C、杂质D，同时杂质A、杂质B含量也较少，与对比例1-3的数据相比，其差异均具有统计学意义(p＜0.01)。
综上所述，按照实施例4-9的技术方案制备出磷霉素氨丁三醇，杂质含量更少，纯度更高。
表2对比例1-3及实施例4-9中磷霉素氨丁三醇的杂质含量
实施例12
按照中国药典2015版的方法，对对比例1-3、及实施例4-9中制备的磷霉素氨丁三醇进行加速试验，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，以检查其稳定性。检测结果如表3所示。
根据表3的检测结果可知，按照实施例4-9的技术方案制备出磷霉素氨丁三醇，在加速试验的条件下，相比对比例1-3的产品，更加稳定，在加速试验进行6个月后，总杂质含量依然能保持在0.5％以下。
综上所述，按照实施例4-9的技术方案制备出磷霉素氨丁三醇，更为稳定，保存时间更长。
表3对比例1-3及实施例4-9中磷霉素氨丁三醇加速试验6月的杂质含量
应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种磷霉素氨丁三醇的合成方法，包括如下步骤：(1)采用左磷右胺盐和氨丁三醇作为原料，制备磷霉素双盐；(2)将上一步制备的磷霉素双盐与甲磺酸和/或对甲苯磺酸的醇溶液反应，搅拌并冷却析晶，过滤得到粗品湿品；(3)将粗品精制得到精品，并通过真空干燥得到精品干燥品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，左磷右胺盐和氨丁三醇分别加热至45～70℃，并溶解在无水醇类溶剂中，将两种溶液混合或将一种溶液滴加到另一种溶液中，形成磷霉素双盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述无水醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种的组合。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，将磷霉素双盐悬浮在无水醇中，在搅拌下将甲磺酸和/或对甲苯磺酸的醇溶液滴加到上述反应液中，滴加完毕，继续搅拌并冷却析晶，过滤得到粗品湿品。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述无水醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，磷霉素双盐与甲磺酸和/或对甲苯磺酸的醇溶液的反应温度控制在45～55℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，冷却析晶的条件为，冷却至0～10℃后继续析晶2小时以上。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，粗品直接用醇类精制得到精品。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述醇类为甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种的组合。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，真空干燥的温度不超过45℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710419776.0A CN108997425B (zh) | 2017-06-06 | 2017-06-06 | 一种制备高含量磷霉素氨丁三醇的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710419776.0A CN108997425B (zh) | 2017-06-06 | 2017-06-06 | 一种制备高含量磷霉素氨丁三醇的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108997425A true CN108997425A (zh) | 2018-12-14 |
| CN108997425B CN108997425B (zh) | 2020-11-13 |
Family
ID=64573013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710419776.0A Active CN108997425B (zh) | 2017-06-06 | 2017-06-06 | 一种制备高含量磷霉素氨丁三醇的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108997425B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109608497A (zh) * | 2019-01-18 | 2019-04-12 | 科大华采(武汉)生物科技股份有限公司 | 一种磷霉素氨丁三醇的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5162309A (en) * | 1989-07-27 | 1992-11-10 | Zambon Group | Mono (2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol)(2r,cis)-1,2-ep-oxipropyl-phosphonate with improved characteristics of stability and processing |
| ES2345591A1 (es) * | 2009-03-10 | 2010-09-27 | Labiana Pharmaceuticals, S.L. | Procedimiento para la preparacion de fosfomicina trometamol. |
| CN102351902A (zh) * | 2011-08-12 | 2012-02-15 | 山西仟源制药股份有限公司 | 磷霉素单氨丁三醇的制备方法 |
| CN102659842A (zh) * | 2012-04-18 | 2012-09-12 | 安徽赛诺医药化工有限公司 | 一种合成磷霉素氨丁三醇的新方法 |
| CN104086592A (zh) * | 2014-07-22 | 2014-10-08 | 桂林华信制药有限公司 | 一种磷霉素氨丁三醇的制备方法 |
-
2017
- 2017-06-06 CN CN201710419776.0A patent/CN108997425B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5162309A (en) * | 1989-07-27 | 1992-11-10 | Zambon Group | Mono (2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol)(2r,cis)-1,2-ep-oxipropyl-phosphonate with improved characteristics of stability and processing |
| ES2345591A1 (es) * | 2009-03-10 | 2010-09-27 | Labiana Pharmaceuticals, S.L. | Procedimiento para la preparacion de fosfomicina trometamol. |
| CN102351902A (zh) * | 2011-08-12 | 2012-02-15 | 山西仟源制药股份有限公司 | 磷霉素单氨丁三醇的制备方法 |
| CN102659842A (zh) * | 2012-04-18 | 2012-09-12 | 安徽赛诺医药化工有限公司 | 一种合成磷霉素氨丁三醇的新方法 |
| CN104086592A (zh) * | 2014-07-22 | 2014-10-08 | 桂林华信制药有限公司 | 一种磷霉素氨丁三醇的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 李全 等: "光谱抗菌药磷霉素氨丁三醇的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109608497A (zh) * | 2019-01-18 | 2019-04-12 | 科大华采(武汉)生物科技股份有限公司 | 一种磷霉素氨丁三醇的制备方法 |
| WO2020147160A1 (zh) * | 2019-01-18 | 2020-07-23 | 科大华采(武汉)生物科技股份有限公司 | 一种磷霉素氨丁三醇的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108997425B (zh) | 2020-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106187930B (zh) | 高纯度考布曲钙的制备方法 | |
| CN102612563B (zh) | 一价琥珀酸盐的制备方法 | |
| EP3845523B1 (en) | Synthesis method for cariprazine | |
| CN108997424A (zh) | 一种简捷制备磷霉素氨丁三醇的方法 | |
| CN111574456B (zh) | 一种Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸的合成方法 | |
| CN109369430A (zh) | 一种制备6-氨基己酸的方法 | |
| CN103467528A (zh) | 一种洛铂的制备方法 | |
| CN112679498B (zh) | 磺酸季铵盐化合物及其制备方法和用途 | |
| CN108997425A (zh) | 一种制备高含量磷霉素氨丁三醇的方法 | |
| CN102875332A (zh) | 淤浆床低压法合成3-己炔-2,5-二醇的工艺 | |
| US2768060A (en) | Manufacture of potassium bicarbonate by use of strongly basic amines | |
| CN104086592B (zh) | 一种磷霉素氨丁三醇的制备方法 | |
| CN110256370A (zh) | 一种帕瑞昔布钠的制备方法 | |
| CN102603597A (zh) | （s）-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN106083689B (zh) | 一种赛洛多辛化合物的制备方法 | |
| Renfrew et al. | Reactive dyes for cellulose. Concurrent methoxide‐hydroxide reactions of triazinyl reactive systems: a model system for assessment of potential fixation efficiency | |
| CN113861204A (zh) | 酒石酸伐尼克兰片降解杂质的制备方法 | |
| CN106831540B (zh) | 一种（s）-3-哌啶甲酸的制备方法 | |
| CN109608497A (zh) | 一种磷霉素氨丁三醇的制备方法 | |
| JPH04261189A (ja) | トリフルオロメタンスルホン酸スズの製造法 | |
| CN112939789B (zh) | 一种甲基三丁基氯化铵制备方法 | |
| CN111187255B (zh) | 右旋艾普拉唑钾盐的制备方法和右旋艾普拉唑的制备方法 | |
| CN106674236B (zh) | 一种TMeQ[6]与D,L-谷氨酰胺超分子配合物及制备方法和应用 | |
| CN111138293B (zh) | 一种用微通道反应器合成富马酸伊布利特中间体的方法 | |
| US20230072446A1 (en) | Lithium selective organogels |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20200927 Address after: 139 No. 410203 Hunan province Changsha Wangcheng Tongguanshan circular economy industrial base Tongguan Road Applicant after: HUNAN HUANA LARGE PHARMACEUTICAL FACTORY CHIRAL MEDICAMENT Co.,Ltd. Applicant after: Hunan Warner Pharmaceutical Co., Ltd Address before: 139 No. 410203 Hunan province Changsha Wangcheng Tongguanshan circular economy industrial base Tongguan Road Applicant before: HUNAN HUANA LARGE PHARMACEUTICAL FACTORY CHIRAL MEDICAMENT Co.,Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |