CN109369430A - 一种制备6-氨基己酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备6‑氨基己酸的方法，其包括以下步骤：(1)将己内酰胺溶于浓度为5‑15体积％的酸性水溶液中，在80‑120℃下搅拌2‑10h后减压蒸馏得到白色固体；(2)加入极性溶剂至固体完全溶解后，缓慢通入氨气直至反应结束，或者滴加有机胺，滴加结束后在0‑80℃下继续搅拌1‑12h；过滤，可以得到氨基己酸粗品，其中，通入的氨气或有机胺中的氨基与己内酰胺摩尔比为1～4.5:1；(3)粗品经洗涤后得到纯度达到>99.0％的6‑氨基己酸。本发明所述的方法具有成本低、环保，产品质量高的优点，并且可以容易回收反应原料，具有操作简单可行、反应条件温和等优势，使工艺更加合适规模化生产。

Description

一种制备6-氨基己酸的方法
技术领域
本发明涉及一种制备6-氨基己酸的方法，更具体而言，涉及一种由己内酰胺制备6-氨基己酸的方法。
背景技术
6-氨基己酸作为最常见的精细化工产品广泛用于材料及药物合成领域。例如，四川大学钱志勇等人用6-氨基己酸、己二酸和己二醇为原料合成了结构如式1所示的可生物降解共聚物(J.Polym.Res.,2007,14,31)。此外，6-氨基己酸还是醋氨己酸锌和奈立磷酸(式2)两种药物的原料。其中，醋氨己酸锌可用于治疗胃和十二指肠溃疡以及慢性胃炎等；而奈立磷酸作为全球唯一一种批准用于新生儿、小儿和成人的二磷酸盐，可用于治疗成骨不全症和变形性骨炎等。另外，6-氨基己酸本身具有止血功能，可以用于外科手术时的渗血或局部出血、咯血、消化道出血及妇产科出血性疾患等，市场价值高达十几万元/吨。由此可见，通过简单易行的生产工艺将己内酰胺转化成为市场价值更高，用途更广的6-氨基己酸意义非凡。
目前，6-氨基己酸多以己内酰胺水解后，经离子交换树脂进行置换，进而浓缩得到(式3)。该工艺存在以下三点问题：1、水解产物需要大量的离子交换树脂进行置换，增加了生产成本，且限制了生产规模；2、离子交换树脂的再生周期很短，且再生过程需要强碱和强酸依次淋洗，增加了生产成本和环保压力；3、通过离子交换树脂的6-氨基己酸水溶液在浓缩过程中可能会发生聚合反应影响产品的收率和质量(Organic Syntheses,1963,4,39；CN101125821)。
为了克服上述三点问题，Tien等人在专利US2014/0039219中提出己内酰胺在NaOH水溶液中水解后与苄溴反应进而脱苄基得到氨基己酸的方法，尽管该方法避免了树脂的使用，但是仍存在操作复杂、生产成本较高且原子利用率低等问题。Massimo等人在专利US2017/0036991中报道了己内酰胺在酸性水溶液中水解后与有机胺反应得到氨基己酸的方法，但是该工艺大量使用甲苯，存在污染产品的风险，另外，该方法使用重结晶精制氨基己酸，能耗较高、收率低，所以并不是一条理想的合成氨基己酸的工艺路线。
发明内容
技术问题
本发明旨在克服现有技术存在的不足，而提供一种制备6-氨基己酸的方法，该方法避免了使用离子交换树脂所带来的生产成本高、污染环境且产品纯度差等弊端，具有工艺简单、条件温和、溶剂可回收利用等优势，由此提高了效益，适用于规模化生产。
技术方案
本发明提供了一种制备6-氨基己酸的方法，其包括以下步骤：
(1)将己内酰胺溶于浓度为5-15体积％的酸性水溶液中，在80-120℃下搅拌2-10h后减压蒸馏可以得到白色固体；
(2)加入极性溶剂至固体完全溶解后，缓慢通入氨气直至反应结束，或者滴加有机胺，滴加结束后在0-80℃下继续搅拌1-12h；过滤，可以得到氨基己酸粗品，其中，通入的氨气或有机胺中的氨基与己内酰胺摩尔比为1～4.5:1。
(3)粗品经多次洗涤后可以得到纯度>99.0％的6-氨基己酸。
其中，步骤(1)中所述的酸性水溶液为无机酸的水溶液，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等的水溶液，或有机酸的水溶液，例如冰醋酸、三氟乙酸或甲酸等的水溶液，己内酰胺与所述酸性水溶液的质量比可以为1:3-10；
步骤(2)中所述的有机胺为低沸点有机胺，例如丙胺、己胺、乙胺、乙二胺、三乙胺等，所述极性溶剂与其所溶解固体的质量比可以为1:0.05-1；
步骤(2)中所述的极性溶剂为选自甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或水中的一种或它们的混合物；
步骤(2)中所述的氨气流量可以为10-100mL/min，氨气通入时间可以为5-12h；
步骤(3)中所述的洗涤方式为打浆洗涤，溶剂为选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或丙酮中的一种，或者至少两种的混合物，洗涤温度为20-60℃，每次洗涤时间为1-3h，洗涤次数为1-5次。
在将用本发明的方法获得产品以1/5(g/mL)溶于脱盐水时，所得溶液的pH在7.5-8.0范围内。
优选地，所述方法还包括如下步骤：通过蒸馏步骤(2)中过滤后得到的滤液来回收极性溶剂，然后向残液中加入5重量％-30重量％的无机碱水溶液，然后通过蒸馏来回收所述有机胺。
其中，所述无机碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种。
有益效果
本发明与现有技术中的制备方法相比，避免了使用离子交换树脂所带来的生产成本高、环保压力大、产品质量差等弊端；并且可以容易回收反应原料，具有操作简单可行、反应条件温和等优势，使工艺更加合适规模化生产。
附图说明
图1实施例1制备的6-氨基己酸1H核磁谱图；
图2实施例1制备的6-氨基己酸13C核磁谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。
实施例1
将10.0mL磷酸用30.0mL脱盐水稀释后，加入10.0g己内酰胺，于120℃搅拌12h后，减压蒸馏除水。向反应体系中加入100mL丙酮，剧烈搅拌至固体完全溶解，然后在20℃下以10mL/min通入氨气，12h后停止反应，过滤，滤饼用50mL丙酮打浆洗涤3次，然后于40℃真空干燥10h得到白色粉末状固体，收率为85.2％。
取1.0g产品溶于5mL脱盐水中，用pH计测定产品的pH为7.60。
精确称取0.20g产品，依次加入5.0mL甲醛、20.0mL乙醇，2滴酚酞，然后用0.1mol/LNaOH滴定测定产品纯度为99.5％。
收集的丙酮滤液经简单蒸馏可以回收，回收率为98.0％。
其中，所制备的6-氨基己酸1H核磁谱图和13C核磁谱图分别示于图1和图2中。
实施例2
将6.0mL盐酸用30.0mL脱盐水稀释后，加入6.0g己内酰胺，于90℃搅拌3h后，减压蒸馏除水。向反应体系中加入50mL N,N-二甲基甲酰胺，剧烈搅拌至固体完全溶解，然后在20℃下以100mL/min通入氨气，5h后停止反应，过滤，滤饼用20mL N,N-二甲基甲酰胺打浆洗涤2次后过滤，滤饼用甲醇淋洗，然后于60℃真空干燥10h得到白色粉末状固体，收率为86.3％。
按照实施例1所述的方法测试产品的pH为7.81。
按照实施例1所述的方法测定产品纯度为99.7％。
收集的N,N-二甲基甲酰胺滤液在170℃下减压蒸馏可以回收，回收率为95.5％。
实施例3
将5.0mL硫酸用30.0mL脱盐水稀释后，加入5.0g己内酰胺，于100℃搅拌6h后，减压蒸馏除水。向反应体系中加入30mL二甲基亚砜，剧烈搅拌至固体完全溶解，然后在20℃下缓慢滴加6mL丙胺，滴加结束后继续搅拌5h后，过滤，滤饼用20mL二甲基亚砜打浆洗涤3次后过滤，滤饼用乙醇淋洗，然后于50℃真空干燥12h得到白色粉末状固体，收率为85.5％。
按照实施例1所述的方法测试产品的pH为7.76。
按照实施例1所述的方法测定产品纯度为99.1％。
收集的二甲基亚砜滤液在180℃下减压蒸馏可以回收，回收率为95.2％；釜残液中加入50mL 5％NaOH后，于50℃蒸馏可回收丙胺，回收率为90.1％。
实施例4
将10.0mL硝酸用30.0mL脱盐水稀释后，加入10.0g己内酰胺，于90℃搅拌12h后，减压蒸馏除水。在20℃下向反应体系中加入30mL甲醇，剧烈搅拌至固体完全溶解，然后缓慢滴加12mL乙二胺，滴加结束后继续搅拌5h后，过滤，滤饼用30mL甲醇打浆洗涤3次后过滤，然后于50℃真空干燥12h得到白色粉末状固体，收率为85.0％。
按照实施例1所述的方法测试产品的pH为7.70。
按照实施例1所述的方法测定产品纯度为99.2％。
收集的甲醇滤液常压蒸馏可以回收，回收率为90.7％；釜残液中加入50mL 10％NaOH后，于170℃减压蒸馏可回收乙二胺，回收率为85.7％。
实施例5
将6.0mL三氟乙酸用20.0mL脱盐水稀释后，加入8.0g己内酰胺，于100℃搅拌5h后，减压蒸馏除水。向反应体系中加入100mL乙醇，剧烈搅拌至固体完全溶解，然后在20℃下缓慢滴加10mL己胺，滴加结束后继续搅拌10h后，过滤，滤饼用60mL乙醇打浆洗涤6次后过滤，然后于50℃真空干燥12h得到白色粉末状固体，收率为87.2％。
按照实施例1所述的方法测试产品的pH为7.85。
按照实施例1所述的方法测定产品纯度为99.3％。
收集的乙醇滤液常压蒸馏可以回收，回收率为95.1％；釜残液中加入50mL 30％NaOH后，130℃减压蒸馏可回收己胺，回收率为89.2％。
实施例6
将10.0mL冰乙酸用30.0mL脱盐水稀释后，加入10.0g己内酰胺，于120℃搅拌12h后，减压蒸馏除水。向反应体系中加入50mL丙酮，剧烈搅拌至固体完全溶解，然后在15℃下缓慢滴加13.5mL乙胺，滴加结束后继续搅拌12h后，过滤，滤饼用30mL丙酮打浆洗涤4次后过滤，然后于50℃真空干燥12h得到白色粉末状固体，收率为88.1％。
按照实施例1所述的方法测试产品的pH为7.80。
按照实施例1所述的方法测定产品纯度为99.1％。
收集的丙酮滤液常压蒸馏可以回收，回收率为95.0％；釜残液中加入50mL 10％NaOH后，常压蒸馏可回收乙胺，回收率为85.4％。
实施例7
将10.0mL甲酸用30.0mL脱盐水稀释后，加入10.0g己内酰胺，于90℃搅拌12h后，减压蒸馏除水。向反应体系中加入10mL水，于0℃下剧烈搅拌至固体完全溶解，然后在20℃下缓慢滴加13.5mL三乙胺，滴加结束后继续搅拌12h后，过滤，滤饼用2mL冷水打浆洗涤2次后过滤，滤饼用10mL乙醇淋洗，于50℃真空干燥12h得到白色粉末状固体，收率为85.7％。
按照实施例1所述的方法测试产品的pH为7.67。
按照实施例1所述的方法测定产品纯度为99.5％。
收集的水减压蒸干后得到的釜残可加入50mL 30％NaOH，然后常压蒸馏可回收三乙胺，回收率为86.2％。
实施例2-7制备的6-氨基己酸的1H核磁谱图和13C核磁谱图分别与图1和图2所示相近。
本发明的方法避免了使用离子交换树脂所带来的生产成本高、环保压力大、产品质量差等弊端；并且可以容易回收反应原料，具有操作简单可行、反应条件温和等优势，使工艺更加适合规模化生产。

Claims (10)

1.一种制备6-氨基己酸的方法，其包括以下步骤：
(1)将己内酰胺溶于浓度为5-15体积％的酸性水溶液中，在80-120℃下搅拌2-10h后减压蒸馏得到白色固体；
(2)加入极性溶剂至固体完全溶解后，缓慢通入氨气直至反应结束，或者滴加有机胺，滴加结束后在0-80℃下继续搅拌1-12h；过滤，得到氨基己酸粗品，其中，通入的氨气或有机胺中的氨基与己内酰胺摩尔比为1～4.5:1；
(3)粗品经洗涤后得到纯度达到>99.0％的6-氨基己酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中所述的酸性水溶液为无机酸的水溶液或有机酸的水溶液，己内酰胺与所述酸性水溶液的质量比为1:3-10。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述无机酸的水溶液选自盐酸水溶液、硫酸水溶液、硝酸水溶液和磷酸水溶液，所述有机酸的水溶液选自冰醋酸水溶液、三氟乙酸水溶液或甲酸水溶液。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(2)中所述有机胺为低沸点有机胺；步骤(2)中所述极性溶剂为选自甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或水中的一种或它们的混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述低沸点有机胺选自丙胺、己胺、乙胺、乙二胺和三乙胺，以及所述极性溶剂与其所溶解固体的质量比为1:0.05-1:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(2)中所述的氨气流量为10-100mL/min，氨气通入时间为5-12h。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(3)中所述的洗涤方式为打浆洗涤，溶剂为选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或丙酮中的一种或者至少两种的混合物，洗涤温度为20-60℃，每次洗涤时间为1-3h，洗涤次数为1-5次。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，将步骤(3)所得的6-氨基己酸以1/5g/mL溶于脱盐水时，所得溶液的pH在7.5-8.0范围内。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法还包括如下步骤：通过蒸馏步骤(2)中过滤后得到的滤液来回收极性溶剂，然后向残液中加入5重量％-30重量％的无机碱水溶液，然后通过蒸馏来回收所述有机胺。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述无机碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。
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