WO2015023064A1 - 고순도의 페메트렉시드 이나트륨 염의 제조방법 - Google Patents

고순도의 페메트렉시드 이나트륨 염의 제조방법 Download PDF

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WO2015023064A1
WO2015023064A1 PCT/KR2014/006368 KR2014006368W WO2015023064A1 WO 2015023064 A1 WO2015023064 A1 WO 2015023064A1 KR 2014006368 W KR2014006368 W KR 2014006368W WO 2015023064 A1 WO2015023064 A1 WO 2015023064A1
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WO
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disodium salt
formula
salt
pemetrexed disodium
ethyl
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PCT/KR2014/006368
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최영재
강석원
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제일약품주식회사
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing high purity pemetrexed disodium salt.
  • Pyrrolo [2,3- d ] pyrimidine compounds are known to have antifolate activity, and it is recognized that compounds having antifolate activity can be used as anticancer agents.
  • pemetrexeds have also been found to be potent inhibitors for enzymes that require several folates, including thymidine synthase, dihydrofolate reductase and glycineamide ribonucleotide formyltransferase.
  • the pemetrexed may be used as a pharmaceutically acceptable salt, and disodium salt is known to be particularly preferred. It is also known that the disodium salt is present in 2.5 or 7 hydrates.
  • Eli Liiy and Companny a patent holder of pemetrexed disodium salt heptahydrate and a method for preparing the same, was introduced to Alimta, a treatment for lung cancer and pleural mesothelioma using the pemetrexed disodium salt heptahydrate as an active ingredient. It is sold worldwide, and other manufacturers are already selling therapeutic agents containing the well-known pemetrexed disodium salt 2.5 hydrate as an active ingredient.
  • US Patent No. 5,416,211 discloses an improved method for synthesizing pemetrexed. Specifically, 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine (CDMT), which is a peptide binding activator, and N -methylmorpholine, which is a base, are used in a dimethylformamide (DMF) solvent as shown in Scheme 1 below.
  • CDMT 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine
  • N -methylmorpholine which is a base
  • the method disclosed in this document does not directly convert the pemetrexed alkyl ester to pemetrexed, and as shown in Scheme 2, the pemetrexed diethyl ester is converted to pemetrexed diethyl ester p- toluenesulfonic acid. Purification with ( p- TsOH) salt is followed by conversion to pemetrexed and its disodium salt.
  • WO 01/14379 discloses hydrate Form I (2.5 hydrates) of pemetrexed disodium salts and methods for their preparation. To summarize the preparation method is shown in Scheme 3.
  • the patent document also describes that the pemetrexed alkyl ester can be purified with p - toluenesulfonic acid ( p- TsOH) salt to improve purity.
  • p- TsOH p - toluenesulfonic acid
  • the above synthesis method does not yield pemetrexed disodium salt (2.5 hydrate) having a purity of 99.9% or more.
  • DMF dimethylformamide
  • CDMT 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine
  • WO 2011/019986 discloses a method for preparing a pemetrexed alkyl ester using N -methylpyrrolidone (NMP) as a solvent for a condensation reaction, in recognition of the above problem. It is described that at least 99% of the pemetrexed disodium salt can be obtained.
  • NMP N -methylpyrrolidone
  • the ICH guideline and the US FDA guideline recommend that the impurity content is 0.1% or less and the purity of the active ingredient is 99.9% or more.
  • the Japanese Patent Law further requires that the purity of the active ingredient be 99.95% or more.
  • the inventors of the present invention have conducted a study to meet the demands of the industry, and have developed a method for producing pemetrexed disodium salt of 99.9% or more, preferably 99.95% or more.
  • the present invention provides a process for the preparation of high purity pemetrexed disodium salt in high yield.
  • the pemetrexed disodium salt is selected from (S1) N, N -dimethylacetamide (DMAc), N- ethyl-2-pyrrolidone (NEP) and 1,3-dimethyl-2-
  • DMAc N-dimethylacetamide
  • NEP N- ethyl-2-pyrrolidone
  • 1,3-dimethyl-2- In the presence of an organic solvent selected from the group consisting of imidazolidinone (DMI) and N- methylmorpholine, a compound of formula 2 by condensation reaction with a compound of formula 1 and a C 1 to C 6 ester of L -glutamic acid or a salt thereof Preparing a;
  • R is C 1 ⁇ C 6 alkyl
  • step (S3) adding sodium hydroxide (NaOH) aqueous solution to the product of step (S2) to convert to the pemetrexed disodium salt of formula (4);
  • the step (S1) is preferably carried out in the presence of a peptide binding activator to further promote the condensation reaction.
  • the peptide binding activators include dicyclocarbodiimide (DCC), N, N' -diisopropylcarbodiimide (DIC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) and 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine (CDMT) and may be selected from the group consisting of 2-chloro-4,6-dimethoxy-, 1,3,5-tri Most preferred is the use of azine (CDMT). However, the present invention is not limited thereto.
  • DCC dicyclocarbodiimide
  • DIC N, N' -diisopropylcarbodiimide
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • CDMT 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine
  • CDMT 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,
  • the (S1) step may be performed at room temperature, it may be carried out at 15 ⁇ 30 °C.
  • the present invention is not limited thereto.
  • the step (S2) may be carried out through a conventional salt formation reaction, and the salt of the step (S2) is preferably a p -toluenesulfonic acid salt of Formula 5 below.
  • step (S3) may be performed by the prior art, such as International Patent Publication No. WO 01/14379.
  • the purity of the pemetrexed disodium salt prepared through the preparation method of the present invention may be 99.9% or more, and more preferably 99.95% or more. Therefore, the pemetrexed disodium salt prepared through the preparation method of the present invention can be used as an active ingredient without the need for further purification.
  • the preparation method of the present invention can produce a high purity of at least 99.9% high purity, preferably at least 99.95% ultra high purity pemetrexed disodium salt.
  • pemetrexed disodium salt can be used as an active ingredient without the need for further purification.
  • reaction solution was cooled to 0-5 ° C., stirred for 1 hour, and the resulting solid was filtered and washed with 100 mL of ethanol.
  • the filtered wet cake was added to 200 mL of ethanol and stirred at 20-25 ° C. for 1 hour, and then filtered and washed with 100 mL of ethanol.
  • HPLC area%): 99.96%, individual analogs 0.015% or less
  • NEP N -ethyl-2-pyrrolidone
  • 4- [2- (2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3 H -pyrrolo [2,3- d ] pyridine in a flask 10 g (33.5 mmol) of midin-5-yl) ethyl] benzoic acid were mixed.
  • To the mixture was added 10.6 mL (96.5 mmol) of N -methylmorpholine and 6.47 g (36.9 mmol) of 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine at 20-30 ° C. After confirming the reaction was completed by stirring the reaction solution at 20 to 30 ° C.
  • reaction solution was cooled to 0-5 ° C., stirred for 1 hour, and the resulting solid was filtered and washed with 100 mL of ethanol.
  • the filtered wet cake was added to 200 mL of ethanol, stirred at 20-25 ° C. for 1 hour, and filtered and washed with 100 mL of ethanol.
  • HPLC area%): 99.97%, individual analogs 0.015% or less
  • reaction solution was cooled to 0-5 ° C., stirred for 1 hour, and the resulting solid was filtered and washed with 100 mL of ethanol.
  • the filtered wet cake was added to 400 mL of ethanol, stirred at 20 to 25 ° C. for 1 hour, and filtered and washed with 100 mL of ethanol.
  • the reaction solution was stirred at 0-5 ° C. for 2 hours to confirm the completion of the reaction.
  • 276 mL of purified water and 300 mL of ethanol were added thereto, and the pH was adjusted to 2.9 to 3.1 using 6N hydrochloric acid, warmed to 35 to 40 ° C, and stirred for 30 minutes.
  • the resulting slurry was filtered to collect pemetrexeds and washed with purified water and ethanol.
  • 300 mL of purified water and wet pemetrexed were adjusted to pH 8.0 using 2N sodium hydroxide, and 9.5 g of aluminum oxide was added.
  • the mixture was warmed to 40 to 45 ° C, stirred for 30 minutes, filtered, and washed with 135 mL of purified water.
  • HPLC area%): 99.97%, individual analogs 0.015% or less
  • HPLC 99.84%, individual analog 0.1% or less
  • NMP N- methyl-2-pyrrolidone
  • 4- [2- (2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3 H -pyrrolo [2,3- d ] in a flask under nitrogen atmosphere 1 g of pyrimidin-5-yl) ethyl] benzoic acid was mixed at room temperature.
  • To the mixture was added 1.06 mL of N -methylmorpholine and 0.65 g of 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine.
  • the reaction solution was warmed to 30 ⁇ 35 °C stirred for 1 hour.
  • 0.78 g of L -glutamic acid dimethyl ester hydrochloride was added thereto and stirred for 1 hour.
  • Mobile phase mobile phase A: 0.1% phosphoric acid solution
  • mobile phase B acetonitrile
  • the purity of the pemetrexed disodium salt prepared through the preparation method of the present invention may be 99.9% or more, and more preferably 99.95% or more. Therefore, the pemetrexed disodium salt prepared through the preparation method of the present invention can be used as an active ingredient without the need for further purification.

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Abstract

본 발명은 페메트렉시드 이나트륨 염의 제조방법을 제공한다. 본 발명은 페메트렉시드 이나트륨 염을 99.9% 이상의 고순도, 바람직하게는 99.95% 이상의 초고순도로 제조할 수 있는 작용효과를 나타낸다.

Description

고순도의 페메트렉시드 이나트륨 염의 제조방법
본 발명은 고순도의 페메트렉시드 이나트륨 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
페메트렉시드(Pemetrexed)는 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산의 일반 명칭으로서, 하기 화학식 Ⅰ의 구조를 가지는 5-치환된 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물이다.
[화학식 Ⅰ]
Figure PCTKR2014006368-appb-I000001
피롤로[2,3-d]피리미딘계 화합물은 항엽산 활성을 가지는 것으로 알려져 있으며, 항엽산 활성을 가지는 화합물은 항암제로 사용될 수 있는 것으로 인식되어 있다.
상기 페메트렉시드 역시 티미딘 합성효소, 이수소엽산염 환원효소 및 글리신아미드 리보뉴클레오티드 포밀트랜스퍼라제를 포함하는 여러 엽산염을 필요로 하는 효소들에 대한 강력한 억제제임이 밝혀진 바 있다.
상기 페메트렉시드는 약제학적으로 허용가능한 염으로 사용될 수 있으며, 이나트륨 염이 특히 바람직한 것으로 알려져 있다. 또한, 상기 이나트륨 염은 2.5 수화물 또는 7 수화물로 존재하는 것으로 알려져 있다.
페메트렉시드 이나트륨염 7수화물 및 이의 제조방법에 대한 특허권자인 일라이 릴리(Eli Liiy and Companny) 사는 상기 페메트렉시드 이나트륨 염 7수화물을 유효성분으로 하는 폐암 및 흉막 중피종 치료제 알림타(Alimta)를 전세계적으로 판매 중이며, 이외의 제조사들은 이미 널리 공지된 페메트렉시드 이나트륨 염 2.5 수화물을 유효성분으로 하는 치료제를 판매하고 있다.
미국등록특허 제5,416,211호는 페메트렉시드의 개선된 합성방법을 개시하고 있다. 구체적으로 하기 반응식 1과 같이 디메틸포름아미드(DMF) 용매 상에서 펩티드 결합 활성화제인 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT)과 염기인 N-메틸모르폴린(NMM)을 사용하여 페메트렉시드 알킬 에스테르를 제조하는 방법(제조예 5) 및 이를 페메트렉시드로 전환하는 방법(제조예 6)이 개시되어 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2014006368-appb-I000002
그러나, 상기 특허문헌에 개시된 합성방법은 수율이 낮으며, 부생성물로 인하여 순도가 낮아 산업적 스케일로 적용하기 어려운 단점이 있다.
Organic Process Research & Development, volume 3 (3), pages 184-188,1999 에서는 미국등록특허 제5,416,211호에 개시된 합성경로와 유사한 합성방법이 개시되었다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2014006368-appb-I000003
다만, 상기 문헌에 개시된 방법은 페메트렉시드 알킬 에스테르를 곧바로 페메트렉시드로 전환하지 않고, 상기 반응식 2에 도시된 바와 같이, 페메트렉시드 디에틸에스테르를 페메트렉시드 디에틸에스테르 p-톨루엔설폰산(p-TsOH) 염으로 정제한 후 페메트렉시드 및 이의 이나트륨염으로 전환하는 것을 특징으로 한다.
또한, 국제공개특허 WO 01/14379호에서는 페메트렉시드 이나트륨 염의 수화물 결정형 Ⅰ(2.5 수화물) 및 이의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 제조방법을 요약하면 하기 반응식 3과 같다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2014006368-appb-I000004
즉, 상기 특허문헌에서도 페메트렉시드 알킬 에스테르를 p-톨루엔설폰산(p-TsOH) 염으로 정제하여 순도를 향상시킬 수 있음이 기재되어 있다. 그러나, 상기 합성방법으로는 99.9% 이상의 순도를 가지는 페메트렉시드 이나트륨 염(2.5 수화물)을 수득할 수 없다.
위에서 언급한 제조방법들은 모두 용매로 디메틸포름아미드(DMF)를 사용하고, 펩티드 결합 활성화제로 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT)을 사용하는 것을 특징으로 한다. 그러나, DMF와 CDMT는 서로 반응을 하게 되어 다음과 같이 유연물질들이 발생시킬 수 있으며, 이로 인하여 페메트렉시드 이나트륨 염의 순도가 저하되는 문제점이 있다.
Figure PCTKR2014006368-appb-I000005
국제공개특허 WO 2011/019986호에서는 상기 문제점을 인식하여 하기 반응식 4와 같이 축합 반응의 용매로 N-메틸피롤리돈(NMP)을 사용하여 페메트렉시드 알킬 에스테르를 제조하는 방법을 개시하고 있으며, 이로부터 99% 이상의 페메트렉시드 이나트륨 염을 수득할 수 있다고 기재되어 있다.
[반응식4]
Figure PCTKR2014006368-appb-I000006
그러나, ICH 가이드라인이나 미국 FDA 가이드라인에서는 불순물 함량이 0.1% 이하로서 유효성분의 순도가 99.9% 이상일 것을 권장하고 있다. 또한, 일본 기시법에 의하면 이보다 더 나아가 유효성분의 순도가 99.95% 이상일 것을 요구하고 있다.
따라서, 페메트렉시드 이나트륨 염을 유효성분으로 하는 제품이 시장에 판매되기 위하여, 99.9% 이상의 고순도, 더욱 바람직하게는 99.95% 이상의 초고순도로 페메트렉시드 이나트륨 염을 제조하는 방법을 개발하는 것이 필요하였다.
본 발명자들은 이러한 업계의 요구에 대응하기 위하여 연구를 거듭한 결과 페메트렉시드 이나트륨 염을 99.9% 이상, 바람직하게는 99.95% 이상으로 제조하는 방법을 개발하였다.
본 발명의 목적은 페메트렉시드 이나트륨 염을 99.9% 이상의 고순도, 바람직하게는 99.95% 이상의 초고순도 및 고수율로 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 고순도의 페메트렉시드 이나트륨 염을 고수율로 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 구체예에 따르면, 페메트렉시드 이나트륨 염은 (S1) N,N-디메틸아세트아미드(DMAc), N-에틸-2-피롤리돈(NEP) 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI)로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매 및 N-메틸모르폴린 존재 하에 하기 화학식 1의 화합물과 L-글루탐산의 C1~C6에스테르 또는 이의 염과 축합 반응하여 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계;
[화학식 1]
Figure PCTKR2014006368-appb-I000007
[화학식 2]
Figure PCTKR2014006368-appb-I000008
(상기 화학식 2에서 R은 C1~C6의 알킬임)
(S2) 상기 화학식 2의 화합물을 염의 형태로 정제하는 단계; 및
(S3) (S2) 단계의 생성물에 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 가하여 하기 화학식 4의 페메트렉시드 이나트륨 염으로 전환하는 단계;
[화학식 4]
Figure PCTKR2014006368-appb-I000009
를 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (S1) 단계는 축합 반응을 보다 촉진하기 위하여 펩티드 결합 활성화제 존재 하에 수행되는 것이 바람직하다.
상기 펩티드 결합 활성화제는 디시클로카보디이미드(DCC), N,N’-디이소프로필카보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 2-클로로-4,6-디메톡시-,1,3,5-트리아진(CDMT)을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 다만, 이에 한정되지 않는다.
상기 (S1) 단계는 실온에서 수행될 수 있으며, 15 ~ 30 ℃에서 수행될 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.
상기 (S2) 단계는 통상의 염 형성 반응을 통하여 수행될 수 있으며, 상기 (S2) 단계의 염은 하기 화학식 5의 p-톨루엔설폰산 염인 것이 바람직하다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2014006368-appb-I000010
또한, 상기 (S3) 단계는 국제공개특허 WO 01/14379호 등의 종래기술에 의하여 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법을 통하여 제조된 페메트렉시드 이나트륨 염의 순도는 99.9 % 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 99.95 % 이상일 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법을 통하여 제조된 페메트렉시드 이나트륨 염은 추가 정제 공정을 거칠 필요 없이 유효성분으로 사용될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 99.9% 이상의 고순도, 바람직하게는 99.95% 이상의 초고순도의 페메트렉시드 이나트륨 염을 고수율로 제조할 수 있다. 따라서, 페메트렉시드 이나트륨 염을 추가 정제 공정을 거칠 필요 없이 유효성분으로 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
<실시예1>: 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 이나트륨 염의 제조
플라스크에 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI) 250mL와 4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조산 25g (83.8mmol)을 혼합하였다. 상기 혼합물에 N-메틸모르폴린 26.54mL (241.4mmol)와 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 16.19g (92.2 mmol)을 20 ~ 30 ℃에서 첨가하였다. 반응액을 20 ~ 30℃에서 1.5시간 동안 교반하여 반응이 종결됨을 확인한 후, 여기에 디클로로메탄 100 mL 에 묽힌 L-글루탐산 디에틸 에스테르 18.73g (92.2mmol)을 첨가하고 20 ~ 30℃에서 2.5시간 동안 교반하여 반응을 종결하였다. 반응액에 디클로로메탄 500 mL와 정제수 500 mL를 첨가하여 10분간 교반하여 유기층을 분리하고 분리된 유기층을 정제수 250 mL를 이용하여 분획하였다. 합한 유기층을 20% 소금물 250 mL로 세척하고 감압 농축기를 이용하여 농축시켰다. 농축된 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 디에틸 에스테르와 에탄올 250mL를 혼합하였다. 실온에서 에탄올 500mL에 녹인 p-톨루엔설폰산 일수화물 39.85g (209.5mmol)을 첨가하고 75 ~ 80℃로 가온하여 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응액을 0 ~ 5℃로 냉각하여 1시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 에탄올 100 mL로 세척하였다. 에탄올 200 mL에 여과된 습체 케이크를 첨가하여 20 ~ 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과 후 에탄올 100 mL로 세척하였다. 35 ~ 40℃에서 감압 건조하여 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 디에틸 에스테르 p-톨루엔설폰산 염 41.95g을 76.3%의 수율로 수득하였다.
플라스크에 제조한 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 디에틸 에스테르 p-톨루엔설폰산 염 37.5g (57.2mmol)을 정제수 150 mL로 혼합하고 0 ~ 5℃로 냉각하였다. 냉각된 혼합물에 정제수 450 mL에 녹인 수산화나트륨 13.73g (343.1mmol)을 0 ~ 5℃를 유지하며 첨가하였다. 이 반응액을 0 ~ 5℃에서 5시간 동안 교반하여 반응 종결을 확인하였다. 이 온도에서 6N 염산을 이용하여 pH를 8.0 ~ 8.3으로 조절하고 알루미늄 옥사이드 3.75g을 첨가하여 30분간 교반하고 여과하였다. 여과액에 에탄올 600mL을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 0 ~ 5℃로 냉각하여 3.5시간 동안 교반한 후 여과하고 에탄올 150mL를 사용하여 세척하였다. 35 ~ 40℃에서 감압 건조하여 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 이나트륨 염 28.6g(수율: 96.8%)을 수득하였다.
HPLC(area%): 99.96%, 개개 유연물질 0.015% 이하
<실시예 2> 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 이나트륨 염의 제조
플라스크에 N-에틸-2-피롤리돈(NEP) 100mL와 4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조산 10g (33.5mmol)을 혼합하였다. 상기 혼합물에 N-메틸모르폴린 10.6mL (96.5mmol)와 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 6.47g (36.9 mmol)을 20 ~ 30℃에서 첨가하였다. 반응액을 20 ~ 30℃에서 1.5시간 동안 교반하여 반응이 종결됨을 확인 후, 여기에 디클로로메탄 100mL에 묽힌 L-글루탐산 디에틸 에스테르 18.73g (92.2mmol)을 첨가하고 20 ~ 30℃에서 2.5시간 동안 교반하여 반응을 종결 하였다. 반응액에 디클로로메탄 500mL와 정제수 500mL를 첨가하여 10분간 교반하여 유기층을 분리하고 분리된 유기층을 정제수 250 mL를 이용하여 분획하였다. 합한 유기층을 20% 소금물 250mL로 세척하고 감압 농축기를 이용하여 농축시켰다. 농축된 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 디에틸 에스테르와 에탄올 250mL를 혼합하였다. 실온에서 에탄올 500mL에 녹인 p-톨루엔설폰산 일수화물 39.85g (209.5mmol)을 첨가하고 75 ~ 80℃로 가온하여 1시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응액을 0 ~ 5℃로 냉각하여 1시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 에탄올 100mL로 세척하였다. 에탄올 200mL에 여과된 습체 케이크를 첨가하여 20 ~ 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과 후 에탄올 100mL로 세척한다. 35 ~ 40℃에서 감압 건조하여 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 디에틸 에스테르 p-톨루엔설폰산 염 17.54g을 79.8%의 수율로 수득하였다.
플라스크에 제조한 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 디에틸 에스테르 p-톨루엔설폰산 염 14.0g (21.3 mmol)을 정제수 56mL로 혼합하고 0 ~ 5℃로 냉각하였다. 냉각된 혼합물에 정제수 210mL에 녹인 수산화나트륨 5.12g (128.1mmol)을 0 ~ 5℃를 유지하며 첨가하였다. 이 반응액을 0 ~ 5℃에서 3시간 동안 교반하여 반응 종결을 확인하였다. 이 온도에서 6N 염산을 이용하여 pH를 7.8 ~ 8.0으로 조절하고 알루미늄 옥사이드 1.0g을 첨가하여 30분간 교반하고 여과하였다. 여과액에 에탄올 300mL을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 0 ~ 5℃로 냉각하여 3.5시간 동안 교반한 후 여과하고 에탄올 50mL를 사용하여 세척하였다. 35 ~ 40℃에서 감압 건조하여 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 이나트륨 염 9.98g(수율: 90.5%)을 수득하였다.
HPLC(area%): 99.97%, 개개 유연물질 0.015% 이하
<실시예 3> 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 이나트륨 염의 제조
플라스크에 N,N-디메틸아세트아미드(DMAc) 300mL와 4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조산 30g (100.6mmol)을 혼합하였다. 상기 혼합물을 -10 ~ -5℃로 냉각하여 N-메틸모르폴린 12.2mL (110.6mmol)와 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 19.42g (110.6 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 5 ~ 10℃로 가온하여 3시간 동안 교반하여 반응이 종결됨을 확인 후, -10 ~ -5℃로 냉각하여 DMAc 100mL에 묽힌 L-글루탐산 디에틸 에스테르 22.47g (110.6mmol)을 첨가하고 5 ~ 10℃로 가온하여 2시간 동안 교반하여 반응을 종결하였다. 반응액에 디클로로메탄 300mL와 정제수 300mL를 첨가하여 10분간 교반하여 유기층을 분리하고 분리된 유기층을 정제수 300 mL를 이용하여 분획하였다. 합한 유기층을 정제수 300mL로 세척하고 감압 농축기를 이용하여 농축시켰다. 농축된 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 디에틸 에스테르와 에탄올 440mL를 혼합하였다. 70 ~ 85℃로 가온하여 에탄올 830mL에 녹인 p-톨루엔설폰산 일수화물 47.82g (251.4mmol)을 첨가하고 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 후, 반응액을 0 ~ 5℃로 냉각하여 1시간 교반 후 생성된 고체를 여과하고 에탄올 100mL로 세척하였다. 에탄올 400mL에 여과된 습체 케이크를 첨가하여 20 ~ 25℃에서 1시간 교반하고, 여과 후 에탄올 100mL로 세척한다. 35 ~ 40℃에서 감압 건조하여 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 디에틸 에스테르 p-톨루엔설폰산 염 52.44g을 79.5%의 수율로 수득하였다.
플라스크에 제조한 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 디에틸 에스테르 p-톨루엔설폰산 염 47.4g (72.3 mmol)을 정제수 474mL와 에탄올 100mL로 혼합하고 0 ~ 5℃로 냉각하였다. 냉각된 혼합물에 정제수 200mL에 녹인 수산화나트륨 17.35g (433.7mmol)을 0 ~ 5℃를 유지하며 첨가하였다. 이 반응액을 0 ~ 5℃에서 2시간 동안 교반하여 반응을 종결을 확인하였다. 여기에 정제수 276mL와 에탄올 300mL를 첨가하고 6N 염산을 이용하여 pH를 2.9 ~ 3.1으로 조절하고 35 ~ 40℃로 가온하여 30분간 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하여 페메트렉시드를 수거하고, 정제수와 에탄올로 세척하였다. 정제수 300mL와 습체 페메트렉시드를 2N 수산화나트륨을 이용하여 pH를 8.0으로 조절하고 알루미늄 옥사이드 9.5g을 첨가한 후, 40 ~ 45℃로 가온하여 30분간 교반하고 여과하고 정제수 135mL로 세척하였다. 여과액에 에탄올 495mL을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 생성된 고체를 0 ~ 5℃로 냉각하여 4시간 동안 교반한 후 여과하고 에탄올 100mL를 사용하여 세척하였다. 35 ~ 40℃에서 감압 건조하여 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 이나트륨 염 2.5 수화물 30.76g을 82.4%의 수율로 수득하였다.
HPLC(area%): 99.97%, 개개 유연물질 0.015% 이하
비교예
<비교예 1> 미국등록특허 제5,416,211호에 기재된 방법에 따른 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산의 제조
질소 하에 23mL의 디메틸포름아미드(DMF) 중의 2.0g (6.74mmol)의 4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조산에 1.40g (13.8mmol)의 N-메틸모르폴린 및 1.17g (6.70 mmol)의 4-클로로-2,6-디메톡시트리아진을 가하였다. 활성 에스테르의 형성은 분취액의 HPLC분석에 의해 조사하였다. 실온에서 40분 후, 0.70g (6.9mmol)의 N-메틸모르폴린을 가한 후 1.56g (7.37mmol)의 L-글루탐산 디에틸 에스테르 염산염을 가하였다. 30분 후 HPLC 분석은 실질적으로 완전한 활성 에스테르의 소모와 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 디메틸 에스테르의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 상기 생성물을 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (용출액 1:4 메탄올:메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 1.30g의 상기 생성물을 43%의 수율로 수득하였다.
상기 제조된 0.50g (1.1mmol)의 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 디메틸 에스테르 및 3.3mL의 2N 수성 수산화나트륨의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 6M 수성 염산을 사용하여 pH 5로 중화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 0.277g의 상기 생성물을 59 %의 수율로 얻었다.
HPLC: 99.84%, 개개 유연물질 0.1% 이하
<비교예 2> 국제공개특허 WO 01/14379호에 기재된 방법에 따른 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 이나트륨 염의 제조
500mL 플라스크에 5.0g (7.6mmol)의 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 디에틸 에스테르와 33.5mL의 1N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분간 교반하고 정제수 16.5mL을 첨가하였다. 반응 혼합물의 pH를 7.7로 조절하고, 60 ~ 70℃로 가온하였다. 이 온도를 유지하며 340mL의 3A 에탄올을 첨가하였다. 밝은 파란색의 용액을 실온으로 냉각하여 1시간 동안 교반하였다. 그 슬러리를 여과하고 3A 에탄올로 세척하였다. 40℃에서 감압 건조하여 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 이나트륨 염 3.89g을 100%의 수율로 수득하였다(수분: 9.1%).
HPLC: 99.87%
<비교예 3> 국제공개특허 WO 2011/019986호에 기재된 방법에 따른 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-)에틸]벤조일]-L-글루탐산 이나트륨 염의 제조
질소 분위기 하에서 플라스크에 N-methyl-2-pyrrolidone(NMP) 10mL와 4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조산 1g을 실온에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 N-메틸모르폴린 1.06mL와 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 0.65g을 첨가하였다. 반응액을 30 ~ 35℃로 가온하여 1시간 동안 교반하였다. 여기에 L-글루탐산 디메틸 에스테르 염산염 0.78g을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 정제수 10mL와 디클로로메탄 10mL를 첨가하고 10 ~ 20분간 교반하여 유기층을 분리하였다. 수용액 층을 디클로로메탄 10mL로 추출하고, 합쳐진 유기층을 포화된 sodium bicarbonate 용액 10mL로 세척하고 감압 농축하였다. 농축된 잔류물에 메탄올 20mL로 녹이고 메탄올 20mL에 녹인 p-톨루엔설폰산 일수화물 1.59g을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ~ 65℃로 가온하여 1 ~ 2시간 동안 교반하고 20 ~ 25℃로 냉각하여 현탁시키고, 여과하였다. 메탄올 10mL로 세척하여 45℃에서 5시간 동안 건조하여 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 디에틸 에스테르 p-톨루엔설폰산 염 1.08g을 51% 수율로 수득하였다(순도: 98.36%).
상기 제조한 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 디에틸 에스테르 p-톨루엔설폰산 염 5g을 질소 분위기 하에서 95.6mL 정제수에 녹인 수산화나트륨 1.91g을 0 ~ 5℃에서 첨가하고 45분간 교반하고, 1N 염산을 사용하여 pH를 7.81으로 조절하고 여기에 아세톤 300mL를 첨가하고 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 생성된 고체를 아세톤 15mL로 세척하고 30 ~ 35℃에서 5시간 동안 건조하여 2-[4-[2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 이나트륨 염 4.1g을 99.7% 수율로 수득하였다.
HPLC(%area) : 99.69%
HPLC (고성능 액체크로마토그래피) 측정방법
- 제조사: Agilent Technologies
- 기기명: SYS-LC-1100 series
- Column: 4.6×150mm, 5 ㎛인 C18 column
- 이동상: 이동상 A: 0.1% 인산용액, 이동상 B: 아세토니트릴
- 유속: 1.0ml/분 (페메트렉시드 이나트륨 염 검출시간 약 16 분)
- 검출기 파장: 230nm
- 온도: 25 ℃
본 발명의 제조방법을 통하여 제조된 페메트렉시드 이나트륨 염의 순도는 99.9 % 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 99.95 % 이상일 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법을 통하여 제조된 페메트렉시드 이나트륨 염은 추가 정제 공정을 거칠 필요 없이 유효성분으로 사용될 수 있다.

Claims (7)

  1. (S1) N,N-디메틸아세트아미드(DMAc), N-에틸-2-피롤리돈(NEP) 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI)로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매 및 N-메틸모르폴린 존재 하에 하기 화학식 1의 화합물과 L-글루탐산의 C1~C6에스테르 또는 이의 염과 축합 반응하여 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계;
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2014006368-appb-I000011
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2014006368-appb-I000012
    (상기 화학식 2에서 R은 C1~C6의 알킬임)
    (S2) 상기 화학식 2의 화합물을 염의 형태로 정제하는 단계; 및
    (S3) (S2) 단계의 생성물에 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 가하여 하기 화학식 4의 페메트렉시드 이나트륨 염으로 전환하는 단계;
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2014006368-appb-I000013
    를 포함하는 페메트렉시드 이나트륨 염의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (S2) 단계의 염은 하기 화학식 5의 p-톨루엔설폰산 염인 페메트렉시드 이나트륨 염의 제조방법.
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2014006368-appb-I000014
  3. 제1항에 있어서, 상기 (S1) 단계는 펩티드 결합 활성화제 존재 하에 수행되는 것인 페메트렉시드 이나트륨 염의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 펩티드 결합 활성화제는 디시클로카보디이미드(DCC), N,N’-디이소프로필카보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 페메트렉시드 이나트륨 염의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 펩티드 결합 활성화제는 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT)인 페메트렉시드 이나트륨 염의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 제조된 페메트렉시드 이나트륨 염의 순도는 99.9 % 이상인 페메트렉시드 이나트륨 염의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 제조된 페메트렉시드 이나트륨 염의 순도는 99.95 % 이상인 페메트렉시드 이나트륨 염의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011019986A2 (en) * 2009-08-13 2011-02-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for preparing pemetrexed
EP2301909A1 (en) * 2008-05-30 2011-03-30 Shanghai Cdymax Pharmaceuticals Co., Ltd Processes for preparing pemetrexed disodium and its intermediate,4-(4-carbomethoxyphenyl)butanal
EP2409978A2 (en) * 2010-07-22 2012-01-25 Chemi SPA A novel process for the synthesis of pemetrexed disodium salt
WO2012056285A1 (en) * 2010-10-25 2012-05-03 Fresenius Kabi Oncology Ltd. An improved process for the preparation of pemetrexed

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2301909A1 (en) * 2008-05-30 2011-03-30 Shanghai Cdymax Pharmaceuticals Co., Ltd Processes for preparing pemetrexed disodium and its intermediate,4-(4-carbomethoxyphenyl)butanal
WO2011019986A2 (en) * 2009-08-13 2011-02-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for preparing pemetrexed
EP2409978A2 (en) * 2010-07-22 2012-01-25 Chemi SPA A novel process for the synthesis of pemetrexed disodium salt
WO2012056285A1 (en) * 2010-10-25 2012-05-03 Fresenius Kabi Oncology Ltd. An improved process for the preparation of pemetrexed

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