WO2018086531A1 - 作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物 - Google Patents

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WO2018086531A1
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alkyl
halogen
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PCT/CN2017/109923
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付志飞
张杨
罗妙荣
陈曙辉
黎健
徐宏江
杨玲
张喜全
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正大天晴药业集团股份有限公司
南京明德新药研发股份有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides

Definitions

  • the present application relates to a series of sulfonamide compounds as cccDNA inhibitors and pharmaceutical compositions thereof.
  • Hepatitis B is caused by hepatitis B virus (HBV). Infection with HBV can not only lead to acute and chronic viral hepatitis and severe hepatitis, but also closely related to the occurrence and development of liver cirrhosis (LC) and hepatocellular carcinoma (HCC). 20% of patients with chronic hepatitis B will develop cirrhosis, and people with chronic HBV infection will be 100 times more likely to develop HCC than normal people.
  • HBV cccDNA is present in the nucleus of hepatocytes and is a marker for the successful infection of hepatocytes. It is also the key to the persistence of chronic hepatitis B. The stability of cccDNA plays a decisive role in maintaining the long-term infection status of cells.
  • interferons and nucleoside analogues have been two major categories of anti-HBV drugs approved by the US Food and Drug Administration (FDA) and used in clinical applications: interferons and nucleoside analogues. Their representative drugs are alpha interferon. (interferon-a, IFN-a) and lamivudine (3CT). It is generally believed that both ⁇ -interferon and lamivudine can not eliminate HBV cccDNA in cells. HBV still has the ability to infect new hepatocytes during the treatment of antiviral drugs, which is ineffective for cccDNA and is prone to recurrence after drug withdrawal. Therefore, patients with chronic hepatitis B Long-term use of antiviral drugs is needed.
  • the application provides a compound of formula (I) and formula (II), a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 9 is selected from hydrogen or methyl
  • R 1 is selected from hydrogen
  • R 2 is selected from hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • n is selected from 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Each R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , 3-6 a cycloalkyl group or a 3 to 6 membered heterocycloalkyl group;
  • Each R 5 is independently selected from hydrogen or methyl
  • Each R 8 is independently selected from hydrogen, halogen or C 1 -C 6 alkyl
  • Each W is independently selected from -O-, -N(R a )- or -C(R a ) 2 -, wherein each R a is independently selected from hydrogen, halogen or C 1 -C 6 alkyl;
  • T a , T b and T c are each independently selected from -CHR h - or -C(R h ) 2 -, wherein each R h is independently selected from a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyloxycarbonylamino group or a C 1 -C 6 alkyloxycarbonylamino group
  • Ring Z 1 is a 3 to 5 membered heterocycloalkyl group
  • Ring Z 2 is a 3- to 6-membered heterocycloalkyl group, a 5- to 6-membered heteroaryl group or a phenyl group;
  • p is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Each R c and each R d are each independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl or halogen substituted C 1-6 alkyl;
  • Each R g is independently selected from -C(O)-NH(C 1 -C 6 alkyl), 6-10 membered aryl or 5 to 10 membered heteroaryl, wherein 6 to 10 membered aryl and 5 to
  • the 10-membered heteroaryl groups are each independently one or more independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, halogen substituted C 1-6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl or a group of a ⁇ 6-membered heteroaryl group is optionally substituted;
  • Ring Z 3 is a 3 to 5 membered heterocycloalkyl group
  • Each R e is independently selected from the group consisting of halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyloxycarbonyl, 3- to 6-membered cycloalkyl, and 3- to 6-membered heterocyclic ring.
  • q is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • a 5- to 6-membered heteroaryl group optionally substituted, wherein the 3- to 6-membered cycloalkyl group, the 3- to 6-membered heterocycloalkyl group, the 6- to 10-membered aryl group, and the 5- to 9-membered heteroaryl group are each independently
  • An aryl group is optionally substituted;
  • L 5 is selected from -CH 2 -;
  • R 6 is selected from C 1-6 alkyl or 3- to 6-membered cycloalkyl, or R 6 and L 5 are bonded to each other or to the same group to form a 3- to 8-membered ring;
  • R f is selected from C 1-6 alkyl, 3- to 6-membered cycloalkyl, 5- to 10-membered heteroaryl or 6 to 10-membered aryl, wherein the C 1-6 alkyl is independently or one or more a group selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, 3- to 6-membered cycloalkyl or 5- to 6-membered heteroaryl optionally substituted;
  • the present application provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) and the formula (II), a tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and one or A wide variety of pharmaceutically acceptable carriers, excipients or vehicles.
  • the application provides a method of treating a cccDNA-mediated disease in a mammal comprising administering to the mammal, preferably a human, in need of such treatment a therapeutically effective amount of Formula (I) and Formula (II) A compound, a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof.
  • the present application provides a compound of the formula (I) and formula (II), a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for use in the prevention or treatment of cccDNA
  • a compound of the formula (I) and formula (II) a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for use in the prevention or treatment of cccDNA
  • the application provides a compound of the formula (I) and formula (II), a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for preventing or treating cccDNA-mediated Use in disease.
  • the present application provides a compound of the formula (I) and the formula (II), a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Pharmaceutical composition.
  • references to “an embodiment” or “an embodiment” or “in another embodiment” or “in certain embodiments” throughout this specification are meant to be included in the at least one embodiment.
  • the appearances of the phrase “in one embodiment” or “in an embodiment” or “in another embodiment” or “in some embodiments” are not necessarily all referring to the same embodiment.
  • the particular elements, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments.
  • a reaction including a “catalyst” includes a catalyst, or two or more catalysts.
  • the term “or” is generally used in its meaning including “and/or” unless it is specifically defined otherwise.
  • the application provides a compound of formula (I) and formula (II), a tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 9 is selected from hydrogen or methyl
  • R 1 is selected from hydrogen
  • R 2 is selected from hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • n is selected from 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Each R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , 3-6 a cycloalkyl group or a 3 to 6 membered heterocycloalkyl group;
  • Each R 5 is independently selected from hydrogen or methyl
  • Each R 8 is independently selected from hydrogen, halogen or C 1 -C 6 alkyl
  • Each W is independently selected from -O-, -N(R a )- or -C(R a ) 2 -, wherein each R a is independently selected from hydrogen, halogen or C 1 -C 6 alkyl;
  • T a , T b and T c are each independently selected from -CHR h - or -C(R h ) 2 -, wherein each R h is independently selected from a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyloxycarbonylamino group or a C 1 -C 6 alkyloxycarbonylamino group
  • Ring Z 1 is a 3 to 5 membered heterocycloalkyl group
  • Ring Z 2 is a 3- to 6-membered heterocycloalkyl group, a 5- to 6-membered heteroaryl group or a phenyl group;
  • p is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Each R c and each R d are each independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl or halogen substituted C 1-6 alkyl;
  • Each R g is independently selected from -C(O)-NH(C 1 -C 6 alkyl), 6-10 membered aryl or 5 to 10 membered heteroaryl, wherein 6 to 10 membered aryl and 5 to
  • the 10-membered heteroaryl groups are each independently one or more independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, halogen substituted C 1-6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl or a group of a ⁇ 6-membered heteroaryl group is optionally substituted;
  • Ring Z 3 is a 3 to 5 membered heterocycloalkyl group
  • Each R e is independently selected from the group consisting of halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyloxycarbonyl, 3- to 6-membered cycloalkyl, and 3- to 6-membered heterocyclic ring.
  • q is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • a 5- to 6-membered heteroaryl group optionally substituted, wherein the 3- to 6-membered cycloalkyl group, the 3- to 6-membered heterocycloalkyl group, the 6- to 10-membered aryl group, and the 5- to 9-membered heteroaryl group are each independently
  • An aryl group is optionally substituted;
  • L 5 is selected from -CH 2 -;
  • R 6 is selected from C 1-6 alkyl or 3- to 6-membered cycloalkyl, or R 6 and L 5 are bonded to each other or to the same group to form a 3- to 8-membered ring;
  • R f is selected from a C 1-6 alkyl group, a 3- to 6-membered cycloalkyl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group or a 6- to 10-membered aryl group, wherein the C 1-6 alkyl group is independently selected from one or more a group optionally substituted by halogen, hydroxy, amino, cyano, 3- to 6-membered cycloalkyl or 5- to 6-membered heteroaryl;
  • the compound of formula (I) is a compound of formula (I-1):
  • the compound of the formula (I-1) is a compound of the formula (I-2):
  • the application provides a compound of the formula (III) and formula (IV), a tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 is selected from H or
  • n is selected from 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Ring Y is selected from 6 to 9 membered aryl or heteroaryl optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R 2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, CN, Me, CF 3 , OMe, OH, NH 2 , NH(Me), N(Me) 2 and
  • Ring X is selected from the group consisting of a substituent substituted with 1, 2 or 3 R: a 6- to 9-membered aryl or heteroaryl group and a 3- to 6-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl group;
  • n is selected from 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R 3 is independently selected from the group consisting of H, halogen, CN, Me, CF 3 , OMe, OH, NH 2 , NH(Me), N(Me) 2 and
  • R 5 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, Me, CF 3 , OMe, OH, NH 2 , NH(Me), NH(Me) 2 , And a 5- to 6-membered aryl or heteroaryl group;
  • R 6 is selected from the group consisting of: C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 3- to 6-membered cycloalkyl and 3- to 6-membered heterocyclic ring optionally substituted by 1, 2 or 3 R; alkyl;
  • L 7 is selected from the group consisting of CH 2 , CHR′ and C(R′) 2 , wherein R′ may be the same or different;
  • R 7 is selected from the group consisting of a substituent which is optionally substituted by 1, 2 or 3 - LR: a 3- to 5-membered cycloalkyl group, a 3- to 6-membered heterocycloalkyl group and a 5- to 6-membered heteroaryl group;
  • R 8 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, Me, CF 3 , OMe, OH, NH 2 , NH(Me) and N(Me) 2 ;
  • A is selected from the group consisting of a single bond, O, NR, and CRR, wherein R in the CRR may be the same or different;
  • G is selected from CH 2 , CHR', and C(R') 2 , wherein R' may be the same or different;
  • R is selected from H, halogen, OH, NH 2 and CN, or is selected from the following substituents which are optionally substituted by 1, 2 or 3 R': C 1-6 alkyl, C 1-6 heterocyclyl, a 3- to 6-membered cycloalkyl group, a 3- to 6-membered heterocycloalkyl group, a 5- to 6-membered aryl group, and a 5- to 6-membered heteroaryl group;
  • R' is selected from the group consisting of halogen, CN, Me, CF 3 , OMe, OH, NH 2 , NH(Me), NH(Me) 2 and Boc;
  • two of the R groups may be bonded to each other or to the same group, forming a 4 to 6 membered ring optionally substituted by 1, 2 or 3 R';
  • D, E or A and R 4 may be attached to each other or to the same group, forming a 3 to 6 membered ring optionally substituted by 1, 2 or 3 R, said ring and N,
  • the rings in which D, E and A are taken together form a 6-9 membered fused ring;
  • R 5 and E may be attached to each other or to the same group, forming an optionally 1, 2 or 3 R Substituted 3-8 ring;
  • G and R 6 may be attached to each other or to the same group, forming a 3 to 8 membered ring optionally substituted by 1, 2 or 3 R.
  • R is selected from the group consisting of H, halogen, OH, NH 2, and CN, or is selected from the group consisting of: 1, 2, or 3 R's substituted: C 1-4 alkyl , C 1-4 heteroalkyl, 3- to 6-membered cycloalkyl, 3- to 6-membered heterocycloalkyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, iso Oxazolyl.
  • R is selected from the group consisting of H, halogen, OH, NH 2, and CN, or is selected from the group consisting of 1, 2, or 3 R's substituted substituents: n-propyl, isopropyl Base, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, C 1-4 heteroalkyl, 3- to 6-membered cycloalkyl and 3- to 6-membered heterocycloalkyl, pyridyl, pyrimidinyl, imidazole Or pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl and isoxazolyl; or selected from the group consisting of Cl, Br, I, CN, Me, CF 3 , OH, NH 2 , NH(Me), N(Me) 2 a phenyl group substituted with Boc; and the ring in which N, E, D and A are located is not unsubstituted
  • R is selected from the group consisting of H, halogen, OH, NH 2, and CN, or is selected from the group consisting of 1, 2, or 3 R's substituted substituents: n-propyl, isopropyl Base, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, C 1-4 heteroalkyl, 3- to 6-membered cycloalkyl and 3- to 6-membered heterocycloalkyl, pyridyl, pyrimidinyl, imidazole Or pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl and isoxazolyl; or selected from the group consisting of Cl, Br, I, CN, Me, CF 3 , OH, NH 2 , NH(Me), N(Me) 2 a phenyl group substituted with Boc; and the ring in which N, E, D and A are located is not unsubstituted
  • the above R is selected from the group consisting of: H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH 2 , Me, Et, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , OMe, OEt, NHCH 3 ,
  • the above R is selected from the group consisting of: H, OH,
  • Ring Y is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, benzothiazolyl, naphthyl, and thienyl optionally substituted with 1, 2, or 3 R.
  • the above ring X is selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, cyclopropyl, pyridyl, thienyl, pyrimidinyl and phenyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R And thiazolyl.
  • R 1 is selected from hydrogen or is selected from the group consisting of:
  • R 2 is selected from C 1 -C 6 alkyl, preferably C 1 -C 4 alkyl, more preferably methyl.
  • R 1 or R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, Preferred More preferably
  • R 1 or R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, Preferred More preferably
  • the compounds of Formula (III) and Formula (IV) are each a compound of Formula (V) and Formula (VI):
  • R 3 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br and I, preferably H and Cl.
  • the compounds of Formula (I) and Formula (II) are each a compound of Formula (VII) and (VIII):
  • the compounds of the formula (VII) are of the formula (VII-1), the formula (VII-2), the formula (VII-3), and the formula (VII-4), respectively.
  • the compound of Formula (III) or Formula (V) is not a compound of the following structure:
  • the R 3 are each independently selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 or 3 to 6 membered cycloalkyl
  • Preferred is hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 or a 3- to 6-membered cycloalkyl group, more preferably hydrogen, halogen, methoxy, dimethyl
  • the amino group or cyclopropyl group is most preferably hydrogen, chlorine, bromine, methoxy, dimethylamino or cyclopropyl.
  • W is selected from -O-, -N(R a )- or -C(R a ) 2 -, wherein each R a is independently selected from hydrogen, halogen, or C 1 -C 4 alkyl.
  • W is selected from -O-, -N(R a )- or -C(R a ) 2 -, wherein each R a is independently selected from hydrogen, halo or methyl.
  • W is selected from -O-, -N(CH 3 )- or -C(R a ) 2 -, wherein each R a is independently selected from hydrogen, halogen or methyl .
  • W is selected from -O -, - N (CH 3 ) -, - CH 2 -, - CH (CH 3) - or -CF 2 -.
  • each R c and each R d are each independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl, preferably hydrogen or C 1-4 alkyl, more preferably hydrogen or methyl.
  • R 8 above is independently selected from hydrogen, halogen or C 1 -C 4 alkyl, preferably hydrogen, fluoro, chloro or C 1 -C 4 alkyl, more preferably hydrogen, fluoro or methyl.
  • T a , T b and T c are each independently selected from -CHR h - or -C (R h) 2 -, wherein each R h is independently selected from hydroxy, from C 1 -C 4 alkyloxycarbonyl group or a C 1 - 4 alkyl to form C 4 ⁇ yl 6 oxo-heterocarbonylcycloalkylamino group, a grammatical formula; 4 or 6 ternary T a a , ring T alk b , and any T c is selected independently or individually ⁇ -C ⁇ (R ⁇ h ) 2- selective, and from -O two or one CR 1 h -C is substituted with a group of 4 and alkanoyl group of the carbonyl group of the alkoxy group.
  • T a is selected from
  • T b and T c are each independently -CHR h - or -C(R h ) 2 -, wherein each R h is independently selected from C 1 -C 6 alkyl oxygen a carbonylamino group; or two R h together with the C to which they are attached form a nitrogen-containing 4-5 membered heterocycloalkyl group substituted by 1, 2 or 3 C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl groups; , T b and T c are each independently -CHR h - or -C(R h ) 2 -, wherein each R h is independently selected from a C 1 -C 4 alkyloxycarbonylamino group; or T b And T c are each independently azetidinyl optionally substituted by 1, 2 or 3 C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl; more preferably, T b and T c are each independently - CHR h - or -
  • the ring Z 1 is 5-membered heterocyclic group, preferably a 5-membered heterocyclic group containing nitrogen and oxygen atoms, and more preferably oxazolidinyl evil, and most preferably
  • Ring Z 2 is 5- to 6-membered heterocycloalkyl, 6-membered heteroaryl or phenyl, preferably phenyl, nitrogen-containing 6-membered heteroaryl or nitrogen-containing 5-6 a heterocycloalkyl group, more preferably a phenyl group, a pyridyl group, a pyrrolidinyl group or a piperidinyl group, most preferably
  • p is selected from 0 or 1.
  • halogen 0, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkyloxycarbonyl, 3 to 6 membered ring
  • the ring Z 3 is 5-membered heterocyclic group, preferably a nitrogen-containing 5-membered heterocyclic group, more preferably a pyrrolidinyl group, and most preferably
  • q is selected from the group consisting of 1.
  • R e is selected from C 1-6 alkyloxycarbonyl, preferably C 1-4 alkyloxycarbonyl, more preferably t-butoxycarbonyl.
  • R g is selected from -C(O)-NH(C 1 -C 4 alkyl), phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl, wherein phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl
  • the groups are each independently one or more independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, halogen substituted C 1-6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl or 5 to 6 membered hetero
  • the aryl group is optionally substituted; preferably, R g is selected from the group consisting of t-butylaminocarbonyl, phenyl or pyridyl, wherein the phenyl and pyridyl groups are each independently selected from one or more independently selected from the group consisting of halogen and hydroxy.
  • R g is selected from the group consisting of tert-butyl groups Aminocarbonyl, phenyl,
  • the above R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, hydroxy, methyl, ethyl, t-butyl, isopropyl, vinyl, cyclopropyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, Mercapto, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tetrahydrofuranyl, thiazolyl, isothiazolyl or azetidinyl, wherein each of methyl, ethyl, tert-butyl, isopropyl and vinyl Independently substituted by 1, 2 or 3 groups independently selected from halogen, hydroxy, cyano, cyclopropyl or pyridyl, wherein cyclopropyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fluorenyl , imidazolyl, oxazolyl, isoxazo
  • the above R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, hydroxy, methyl, pyridine substituted methyl, cyanomethyl, cyclopropylmethyl, ethyl, fluoro substituted ethyl, uncle Butyl, isopropyl, vinyl, cyclopropyl, fluoro substituted cyclopropyl, cyano substituted cyclopropyl, methyl substituted cyclopropyl, 1-fluoromethyl substituted cyclopropyl, phenyl , p-fluorophenyl, p-chlorophenyl, pyridyl, fluoro substituted pyridyl, pyrimidinyl, methyl substituted pyrimidinyl, fluorenyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tetrahydrofuranyl, thiazolyl Azetidinyl,
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, hydroxy, methyl, Ethyl, Tert-butyl, isopropyl, vinyl, cyclopropyl, Phenyl, p-fluorophenyl, p-chlorophenyl,
  • R 4 above is selected from hydrogen or selected from hydroxy, amino, methyl, ethyl, optionally substituted by 1, 2 or 3 R.
  • -CH NH or
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, aminomethyl, ethyl,
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, hydroxy, aminomethyl, ethyl,
  • the above A is selected from the group consisting of a single bond, -O-, -NH-, -CH 2 -, -CF 2 -, -CH(Me)-, -CH(Et)-, -N ( Me)- and -N(Et)-.
  • the above A is selected from the group consisting of CRR, wherein two R's may be attached to the same group to form a substituent which is optionally substituted by 1, 2 or 3 R': 4-6 A cycloalkyl group and a 4-6 membered heterocycloalkyl group.
  • the above A is selected from the group consisting of CRR, and two R are linked to each other or to the same group, forming the following substituents optionally substituted by 1, 2 or 3 R': a nitrogen heterocycle Butyryl, pyrrolidinyl, piperidinyl and
  • the above D, E or A and R 4 are bonded to each other or to the same group, forming a substituent which is optionally substituted by 1, 2 or 3 R: 5-6 a cycloalkyl group, a 5- to 6-membered heterocycloalkyl group, a 5- to 6-membered aryl group, and a 5- to 6-membered heteroaryl group, which together with the ring in which N, D, E and A are present form a 6-9 member. Condensed ring.
  • the above D, E or A and R 4 are attached to the same group to form a substituent which is optionally substituted by 1, 2 or 3 R: pyrrolidinyl, piperidinyl A phenyl group and a pyridyl group which together with the ring in which N, D, E and A are present form a 6-9 membered fused ring.
  • R 5 and E are attached to each other or to the same group, and together with the nitrogen atom adjacent to E form a 4 to 6 optionally substituted by 1, 2 or 3 R.
  • a heterocycloalkyl group is attached to each other or to the same group, and together with the nitrogen atom adjacent to E form a 4 to 6 optionally substituted by 1, 2 or 3 R.
  • R 5 and E are connected to the same group, form a optionally substituted with 1, 2 or 3 R following substituents: pyrrolidinyl and piperidinyl.
  • R 5 and E are attached to the same group such that the structural unit Selected from More specifically, the structural unit Selected from
  • R 6 is selected from C 1-6 alkyl and 3- to 6-membered cycloalkyl, or R 6 and L 5 are bonded to each other or to the same group to form a 5-membered ring. .
  • R 6 above is selected from C 1-4 alkyl and 3 to 6 membered cycloalkyl, or R 6 and L 5 are bonded to each other or to the same group, such that the structural unit Structural unit
  • R 6 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and cyclopropyl, or R 6 and L 5 are co-linked to the same group such that the structural unit Structural unit
  • R 7 above is selected from pyrrolidinyl, piperidinyl, pyridyl, tetrahydropyranyl or thiazolyl, said pyrrolidinyl, piperidinyl, pyridyl, tetrahydropyran
  • the above R 7 is selected from pyrrolidinyl, piperidinyl, pyridyl, tetrahydropyranyl or thiazolyl
  • the group is optionally substituted with a hal
  • R f is selected from C 1-6 alkyl, 3- to 6-membered cycloalkyl, 5- to 6-membered heteroaryl or phenyl, and the C 1-6 alkyl is optionally Or multiple cyano groups.
  • R f is selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl, cyclopropyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, cyano substituted methyl, pyrimidine Base or phenyl.
  • R f is selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl, cyclopropyl, phenyl,
  • R 6 above is selected from the group consisting of the following substituents optionally substituted by 1, 2 or 3 R: Me, Et,
  • G and R 6 are attached to each other or are joined to the same group to form a 4-6 membered heterocycloalkyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 R.
  • R 7 above is selected from the group consisting of: 1, 2 or 3 - LR substituted with the following substituents: pyrrolidinyl, piperidinyl, pyridyl, tetrahydropyranyl and thiazolyl .
  • R 7 is selected from the group consisting of: 1, 2 or 3 -LR;
  • R 7 or R 7 is selected from:
  • the compound is selected from the group consisting of
  • X 1 and X 2 are each independently selected from halogen, preferably Cl and Br; and Z 1 is selected from C 1 -C 4 alkyl, preferably methyl and ethyl.
  • X 1 and X 2 are each independently selected from halogen, preferably Cl and Br;
  • Z 1 is selected from C 1 -C 4 alkyl, preferably methyl and ethyl; and R 1 and R 3 may be replaced by R 1 , respectively.
  • R 3 may be replaced by R 1 , respectively.
  • X 1 and X 2 are each independently selected from halogen, preferably Cl and Br;
  • Z 1 is selected from C 1 -C 4 alkyl, preferably methyl and ethyl.
  • R 6 and R 7 may be replaced by R 6 and R 7 , respectively .
  • R 1 , R 3 , R 6 and R 7 may be replaced by R 1 , R 3 , R 6 and R 7 , respectively .
  • X 3 is selected from the group consisting of F, Cl, Br and I, preferably Cl and Br.
  • X 3 is selected from the group consisting of F, Cl, Br and I, preferably Cl and Br.
  • R 11 and R 22 are each independently selected from H and C 1 -C 4 alkyl.
  • R 11 and R 22 are each independently selected from H and C 1 -C 4 alkyl.
  • X 4 is selected from the group consisting of F, Cl, Br and I, preferably Cl and Br.
  • X 4 is selected from the group consisting of F, Cl, Br and I, preferably Cl and Br.
  • Another aspect of the present application provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the general formula (I), the general formula (I-1), the general formula (I-2), the general formula (II), the general formula (III), Formula (IV), Formula (V), Formula (VI), Formula (VII), Formula (VII-1), Formula (VII-2), Formula (VII-3), Formula ( VII-4), a compound of the formula (VII-5), formula (VII-6), formula (VII-7), formula (VII-8), formula (VIII) or the above specific A compound, a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as an active ingredient.
  • the present application provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the general formula (I), the general formula (I-1), the general formula (I-2), the general formula (II), the general formula (III), and the Formula (IV), Formula (V), Formula (VI), Formula (VII), Formula (VII-1), Formula (VII-2), Formula (VII-3), Formula ( VII-4), a compound of the formula (VII-5), formula (VII-6), formula (VII-7), formula (VII-8), formula (VIII) or the above specific compound,
  • An isomer or a pharmaceutically acceptable salt is used as the active ingredient together with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be formulated into solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations such as tablets, pills, capsules, powders, granules, lozenges, ointments, syrups, emulsions, suspensions, solutions, suppositories, Injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols, and the like.
  • Typical routes of administration of a compound described herein, a tautomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof include, but are not limited to, oral, rectal, transmucosal, enteral, or topical, transdermal , inhalation, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous, intravenous administration.
  • a preferred route of administration is oral administration.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be prepared by a method known in the art, such as a conventional mixing method, a dissolution method, a granulation method, a sugar-coated pellet method, a grinding method, an emulsification method, a freeze-drying method, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present application may be in an oral form.
  • the pharmaceutical compositions can be formulated by admixing the active compound withpharmaceutically acceptable carriers or excipients which are well known in the art. These carriers or excipients enable the compounds of the present application to be formulated into tablets, powders, granules, pills, troches, dragees, capsules, liquids, emulsions, gels, slurries, suspensions, and the like. Oral administration to a patient.
  • Solid pharmaceutical compositions suitable for oral administration can be prepared by conventional methods of mixing, filling or tabletting. For example, it can be obtained by mixing the active compound with a solid excipient or carrier, optionally milling the resulting mixture, adding other suitable excipients if necessary, and then processing the mixture into granules, The core of the tablet or dragee is obtained.
  • Suitable excipients include, but are not limited to, fillers, binders, diluents, disintegrants, lubricants, glidants, sweeteners or flavoring agents, etc., for example, microcrystalline cellulose, dextrose solution, gum arabic Pulp, gelatin solution, sucrose and starch paste; talc, starch, magnesium stearate, calcium stearate or stearic acid; lactose, sucrose, starch, mannitol, sorbitol or dicalcium phosphate; Cross-linked carboxymethyl cellulose sodium, pregelatinized starch, sodium starch glycolate, alginic acid, corn starch, potato starch, methyl cellulose, agar, carboxymethyl cellulose, cross-linked polyvinylpyrrolidone, and the like.
  • the core of the dragee may optionally be coated according to methods generally known in the ordinary pharmaceutical practice, especially using enteric coatings.
  • compositions of the present application may also be suitable for parenteral administration, such as sterile solutions, emulsions, suspensions or lyophilized products in a suitable unit dosage form.
  • suitable excipients such as fillers, buffers or surfactants can be used.
  • the present application provides a method of treating a disease associated with cccDNA, comprising the cccDNA and the general formula (I), the general formula (I-1), the general formula (I-2), and the general formula (II) , general formula (III), general formula (IV), general formula (V), general formula (VI), general formula (VII), general formula (VII-1), general formula (VII-2), general formula ( VII-3), general formula (VII-4), general formula (VII-5), general formula (VII-6), general formula (VII-7), general formula (VII-8), general formula (VIII)
  • the compound is contacted with a particular compound described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a mixture of stereoisomers thereof, or a pharmaceutical composition thereof.
  • the application provides a method of treating a cccDNA-mediated disease in a mammal comprising administering to a mammal, preferably a human, in need of such treatment a therapeutically effective amount of a formula (I), formula (I- 1), general formula (I-2), general formula (II), general formula (III), general formula (IV), general formula (V), general formula (VI), general formula (VII), general formula ( VII-1), General Formula (VII-2), General Formula (VII-3), General Formula (VII-4), General Formula (VII-5), General Formula (VII-6), General Formula (VII- 7), a specific compound of the formula (VII-8), formula (VIII) or the above, a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof Or a pharmaceutical composition thereof.
  • the disease includes hepatitis B virus.
  • the present application provides the general formula (I), the general formula (I-1), the general formula (I-2), the general formula (II), the general formula (III), the general formula (IV), and the general formula (V), general formula (VI), general formula (VII), general formula (VII-1), general formula (VII-2), general formula (VII-3), general formula (VII-4), general formula (VII-5), a compound of the formula (VII-6), formula (VII-7), formula (VII-8), formula (VIII) or a specific compound described above, or a pharmaceutically acceptable compound thereof Use of a salt thereof, a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a mixture of stereoisomers thereof, or a pharmaceutical composition thereof for the preparation of a medicament for treating and/or preventing a disease associated with cccDNA, The disease includes hepatitis B virus.
  • the present application provides the general formula (I), the general formula (I-1), the general formula (I-2), the general formula (II), the general formula (III), the general formula (IV), and the general formula (V), general formula (VI), general formula (VII), general formula (VII-1), general formula (VII-2), general formula (VII-3), general formula (VII-4), general formula (VII-5), a compound of the formula (VII-6), formula (VII-7), formula (VII-8), formula (VIII) or a specific compound described above, a tautomer thereof
  • the disease includes hepatitis B virus.
  • the present application provides the general formula (I), the general formula (I-1), the general formula (I-2), the general formula (II), the general formula (III), the general formula (IV), and the general formula (V), general formula (VI), general formula (VII), general formula (VII-1), general formula (VII-2), general formula (VII-3), general formula (VII-4), general formula (VII-5), a compound of the formula (VII-6), formula (VII-7), formula (VII-8), formula (VIII) or a specific compound described above, a tautomer thereof Use of a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof for treating and/or preventing a disease associated with cccDNA.
  • the disease includes hepatitis B virus.
  • the present application provides a formula (I), a formula (I-1), a formula (I-2), a formula (II), a pass for treating and/or preventing a disease associated with cccDNA.
  • the present application provides a general formula (I), a general formula (I-1), a general formula (I-2), a general formula (II), and a general formula (II) for treating and/or preventing a disease mediated by cccDNA, General formula (III), general formula (IV), general formula (V), general formula (VI), general formula (VII), general formula (VII-1), general formula (VII-2), general formula (VII) -3), a compound of the formula (VII-4), formula (VII-5), formula (VII-6), formula (VII-7), formula (VII-8), formula (VIII) Or a specific compound described above, a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof.
  • the disease includes hepatitis B virus.
  • the present application provides a method of treating and/or preventing a disease associated with cccDNA comprising administering a therapeutically effective amount of Formula (I), Formula (I-1), Formula (I-2), General formula (II), general formula (III), general formula (IV), general formula (V), general formula (VI), general formula (VII), general formula (VII-1), general formula (VII-2) ), general formula (VII-3), general formula (VII-4), general formula (VII-5), general formula (VII-6), general formula (VII-7), general formula (VII-8), a compound of the formula (VIII) or a specific compound described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, or a mixture of stereoisomers thereof or a pharmaceutical composition thereof Mammal administration.
  • the disease includes hepatitis B virus.
  • a dotted line (----) in a structural unit or a group herein means a covalent bond.
  • Covalent bonds in certain structural units or groups herein (for example, When the dotted line (----) in the middle is not connected to a specific atom, it means that the covalent bond can be attached to any atom in the structural unit or the group as long as the valence bond connection rule is not violated. So, for example, a structural unit include
  • C 1-12 is selected from C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 and C 12
  • C 3-12 is selected from C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 and C 12
  • C 1-6 are selected from C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 and C 6 .
  • C 1-12 alkyl or C 1-12 heteroalkyl, C 3-12 cycloalkyl or C 3-12 heterocycloalkyl, C 1 - substituted by C 3-12 cycloalkyl or C 3-12 heterocycloalkyl 12 alkyl or C 1-12 heteroalkyl includes, but is not limited to:
  • pharmaceutically acceptable is for those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that are within the scope of sound medical judgment and are suitable for use in contact with human and animal tissues, Without excessive toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, it is commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the present invention prepared from a compound having a particular substituent found herein and a relatively non-toxic acid or base.
  • a base addition salt can be obtained by contacting a sufficient amount of a base with such a compound.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic ammonium, magnesium or similar salts.
  • an acid addition salt can be obtained by contacting a sufficient amount of an acid with such a compound.
  • Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, hydrogencarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and an organic acid salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Similar acids such as fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, and methanesulfonic acid; and salts of amino acids (such as arginine, etc.) And salts of organic acids such as glucuronic acid (see Berge et al., "Pharmaceutical Salts",
  • the salt is contacted with a base or acid in a conventional manner, and the parent compound is separated, thereby regenerating the parent form of the compound.
  • the parent form of the compound differs from the form of its various salts by certain physical properties, such as differences in solubility in polar solvents.
  • a "pharmaceutically acceptable salt” is a derivative of a compound of the present application wherein the parent compound is modified by salt formation with an acid or with a base.
  • pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, inorganic or organic acid salts of bases such as amines, alkali metal or organic salts of acid groups such as carboxylic acids, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts include the conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of the parent compound, for example, salts formed with non-toxic inorganic or organic acids.
  • non-toxic salts include, but are not limited to, those derived from inorganic acids and organic acids selected from the group consisting of 2-acetoxybenzoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, ascorbic acid, Benzenesulfonic acid, benzoic acid, hydrogencarbonate, carbonic acid, citric acid, edetic acid, ethane disulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid , hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid, hydroxynaphthoic acid, isethionic acid, lactic acid, dodecyl sulfonic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methane sulfonic acid, nitric acid, oxalic acid, dihydroxynaphthalene Acid, pantothenic acid, phenylacetic acid, phosphoric
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present application can be synthesized from the parent compound containing an acid group or a base by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared by reacting these compounds in free acid or base form with a stoichiometric amount of a suitable base or acid in water or an organic solvent or a mixture of both.
  • a nonaqueous medium such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile is preferred.
  • the compounds provided herein also exist in the form of a prodrug.
  • Prodrugs of the compounds described herein are readily chemically altered under physiological conditions to convert to the claimed compounds.
  • prodrugs can be converted to the compounds of the present application by chemical or biochemical methods in an in vivo setting.
  • Certain compounds of the present application may exist in unsolvated as well as solvated forms, including hydrated forms.
  • the solvated forms are equivalent to the unsolvated forms and are included within the scope of the present application.
  • Certain compounds of the present application may have asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds. Racemates, enantiomers, diastereomers, geometric isomers and individual isomers are included within the scope of this application.
  • the term "tautomer” or "tautomeric form” refers to structural isomers of different energies that are interconvertible via a low energy barrier.
  • proton tautomers also known as proton transfer tautomers
  • proton transfer tautomers include interconversions via proton transfer, such as keto-enol and imine-enamine isomerization.
  • a specific example of a proton tautomer is an imidazole moiety in which a proton can migrate between two ring nitrogens.
  • Valence tautomers include recombination through some recombination of bonding electrons.
  • the compounds of the present application may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • This application contemplates all such compounds, including the cis and trans isomers, the (-)- and (+)-p-enantiomers, the (R)- and (S)-enantiomers, diastereomeric a conformation, a (D)-isomer, a (L)-isomer, and a racemic mixture thereof, and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomeric enriched mixtures, all of which belong to the present Within the scope of the application. Additional asymmetric carbon atoms may be present in the substituent such as an alkyl group. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the present application.
  • E.g include E.g, Express it as Another example is Separately One of them, but different from each other; another example, the same, the same.
  • the asymmetric carbon atom-containing compounds of the present application can be isolated in optically active pure form or in racemic form.
  • the optically active pure form can be obtained by resolution from the racemic mixture or by the use of chiral starting materials or chiral reagents.
  • optically active (R)- and (S)-isomers as well as the D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If one enantiomer of a compound of the present application is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or by derivatization with a chiral auxiliary wherein the resulting mixture of diastereomers is separated and the auxiliary group cleaved to provide purity. The desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with a suitable optically active acid or base, followed by conventional methods well known in the art.
  • the diastereomers are resolved and the pure enantiomer is recovered.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is generally accomplished by the use of chromatography using a chiral stationary phase, optionally in combination with chemical derivatization (eg, formation of an amino group from an amine). Formate).
  • the compounds of the present application may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms that make up the compound.
  • radiolabeled compounds can be used, such as tritium (3 H), iodine -125 (125 I) or C-14 (14 C). All isotopic compositional changes of the compounds of the present application, whether radioactive or not, are included within the scope of the present application.
  • isotopically-labeled compounds of the present application can be used in compound and/or substrate tissue distribution assays.
  • Deuterated (i.e., 3 H) and carbon-14 (i.e., 14 C) isotopes are especially preferred due to their ease of preparation and detectability.
  • Positron emitting isotopes such as 15 O, 13 N, 11 C and 18 F can be used in positron emission tomography (PET) studies to determine substrate occupancy.
  • Isotopically labeled compounds of the present application can generally be prepared by substituting an isotopically labeled reagent for an unisotopically labeled reagent by procedures analogous to those of the schemes and/or examples disclosed below.
  • substitution with heavier isotopes such as deuterium may provide certain therapeutic advantages resulting from higher metabolic stability (eg, increased in vivo half-life or reduced dosage requirements), and thus in some cases
  • the hydrazine substitution may be partial or complete, and the partial hydrazine substitution means that at least one hydrogen is substituted by at least one hydrazine.
  • pharmaceutical composition refers to a mixture of one or more compounds of the present application or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate administration of the compounds of the present application to an organism.
  • pharmaceutically acceptable carrier means an active substance capable of delivering an effective amount of the present application, which does not interfere with the biological activity of the active substance. And any agent or carrier or medium that has no toxic side effects to the host or patient.
  • Representative carriers include water, oil, and minerals, cream bases, lotion bases, ointment bases, and the like. These matrices include suspending agents, Suspending agents, tackifiers, transdermal enhancers, and the like. Their agents are well known to those skilled in the cosmetic or topical pharmaceutical arts. For additional information on vectors, reference is made to Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), the contents of which are hereby incorporated by reference.
  • excipient or "auxiliary” generally refers to the carrier, diluent and/or vehicle required to formulate an effective pharmaceutical composition.
  • an "effective amount” or “therapeutically effective amount” with respect to a pharmaceutical or pharmacologically active agent refers to a sufficient amount of a drug or agent that is non-toxic but that achieves the desired effect.
  • an "effective amount” of an active substance in a composition refers to the amount required to achieve the desired effect when used in combination with another active substance in the composition.
  • the determination of the effective amount will vary from person to person, depending on the age and general condition of the recipient, and also on the particular active substance, and a suitable effective amount in a case can be determined by one skilled in the art based on routine experimentation.
  • active ingredient refers to a chemical entity that is effective in treating a disorder, disease or condition of a target.
  • treating means administering a compound or formulation described herein to prevent, ameliorate or eliminate a disease or one or more symptoms associated with the disease, and includes:
  • terapéuticaally effective amount means (i) treating or preventing a particular disease, condition or disorder, (ii) reducing, ameliorating or eliminating one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder, or (iii) preventing Or an amount of a compound of the present application that delays the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition, or condition described herein.
  • the amount of a compound of the present application constituting a “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease, the disease state or condition and its severity, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated, but may be routinely Those skilled in the art will determine from their own knowledge and the present disclosure.
  • the daily dose is From 0.01 mg/kg body weight to 200 mg/kg body weight, it is administered in the form of a single dose or a divided dose.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, including variants of heavy hydrogen and hydrogen, as long as the valence of the particular atom is normal and the substituted compound is stable.
  • substituent including variants of heavy hydrogen and hydrogen, as long as the valence of the particular atom is normal and the substituted compound is stable.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted, and unless otherwise specified, the kind and number of substituents may be arbitrary on the basis of chemically achievable.
  • an ethyl group “optionally” substituted by fluorine refers to an ethyl group may be unsubstituted (CH 2 CH 3), monosubstituted (e.g., CH 2 CH 2 F), polysubstituted (e.g. CHFCH 2 F, CH 2 CHF 2 , etc.) or completely substituted (CF 2 CF 3 ). It will be understood by those skilled in the art that for any group containing one or more substituents, no substitution or substitution pattern that is sterically impossible to exist and/or which cannot be synthesized is introduced.
  • any variable e.g., R or R 3
  • its definition on each occurrence is independent.
  • the group may optionally be substituted with at most two R, and R in each case has an independent option.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of linking groups is 0, such as -(CRR) 0 -, it indicates that the linking group is a single bond.
  • one of the variables When one of the variables is selected from a single bond, it means that the two groups to which it is attached are directly linked, such as in A-L-Z, where L represents a single bond, indicating that the structure is actually A-Z.
  • halo refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • haloalkyl is intended to include both monohaloalkyl and polyhaloalkyl.
  • halo(C 1 -C 4 )alkyl is intended to include, but is not limited to, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl, and the like. Wait.
  • haloalkyl groups include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, and pentachloroethyl.
  • Alkoxy means an alkyl group having a specified number of carbon atoms attached through an oxygen bridge.
  • the C 1-6 alkoxy group includes C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 and C 6 alkoxy groups.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, and S- Pentyloxy.
  • Cycloalkyl includes saturated cyclic groups such as cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl.
  • the 3-7 membered cycloalkyl group includes C 3 , C 4 , C 5 , C 6 and C 7 cycloalkyl groups.
  • Alkenyl includes hydrocarbon chains in a straight or branched configuration wherein one or more carbon-carbon double bonds, such as vinyl and propylene groups, are present at any stable site on the chain.
  • halo or halogen refers to fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • hydroxy refers to an -OH group.
  • cyano refers to a -CN group.
  • amino means -NH 2 group.
  • trifluoromethyl refers to a -CF 3 group.
  • alkoxy refers to -O-alkyl
  • alkylamino refers to -NH(alkyl).
  • dialkylamino refers to -N(alkyl) 2 .
  • Boc or "boc” refers to t-butoxycarbonyl.
  • alkyl refers to a hydrocarbon group of the formula C n H 2n +.
  • the alkyl group can be straight or branched.
  • C1-6 alkyl refers to an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, Tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, hexyl, 2-methylpentyl, etc.).
  • alkyl moiety i.e., alkyl
  • an alkoxy group an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkylsulfonyl group, an alkylsulfinyl group, and an alkylthio group
  • alkyl i.e., alkyl
  • alkenyl refers to a straight or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group having at least one double bond consisting of a carbon atom and a hydrogen atom.
  • alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, and the like.
  • cycloalkyl refers to a fully carbon ring that is fully saturated and can exist in the form of a monocyclic, bridged or spiro ring. Unless otherwise indicated, the carbocyclic ring is typically a 3 to 10 membered ring.
  • Non-limiting examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornyl (bicyclo[2.2.1]heptyl), bicyclo[2.2.2]octyl, Adamantyl and the like.
  • hetero denotes a hetero atom or a hetero atomic group (ie, a radical containing a hetero atom), including atoms other than carbon (C) and hydrogen (H), and radicals containing such heteroatoms, including, for example, oxygen (O).
  • ring means substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, aryl or heteroaryl. So-called rings include monocyclic, bicyclic, spiro, bicyclic, fused or bridged rings. The number of atoms on the ring is usually defined as the number of elements of the ring. For example, "5 to 7-membered ring” means 5 to 7 atoms arranged in a circle. Unless otherwise specified, the ring optionally contains from 1 to 3 heteroatoms.
  • 5- to 7-membered ring includes, for example, phenyl, pyridine, and piperidinyl; on the other hand, the term “5- to 7-membered heterocycloalkyl ring” includes pyridyl and piperidinyl, but does not include phenyl.
  • ring also includes ring systems containing at least one ring, each of which "ring” independently conforms to the above definition.
  • heterocycle or “heterocyclyl” means a stable monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing a hetero atom or a heteroatom group which may be saturated, partially unsaturated or unsaturated ( Aromatic) which comprise a carbon atom and 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein any of the above heterocycles may be fused to a phenyl ring to form a bicyclic ring.
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p, p is 1 or 2).
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents as already defined herein).
  • the heterocyclic ring can be attached to the side groups of any hetero atom or carbon atom to form a stable structure. If the resulting compound is stable, the heterocycles described herein can undergo substitutions at the carbon or nitrogen sites.
  • the nitrogen atom in the heterocycle is optionally quaternized. In a preferred embodiment, when the total number of S and O atoms in the heterocycle exceeds 1, these heteroatoms are not adjacent to each other. In another preferred embodiment, the total number of S and O atoms in the heterocycle does not exceed one.
  • aromatic heterocyclic group or "heteroaryl” as used herein means a stable 5, 6, or 7 membered monocyclic or bicyclic or aromatic ring of a 7, 8, 9 or 10 membered bicyclic heterocyclic group, It contains carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents as already defined herein).
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p, p is 1 or 2). It is worth noting that the total number of S and O atoms on the aromatic heterocycle does not exceed one.
  • Bridged rings are also included in the definition of heterocycles.
  • a bridged ring is formed when one or more atoms (ie, C, O, N, or S) join two non-adjacent carbon or nitrogen atoms.
  • Preferred bridged rings include, but are not limited to, one carbon atom, two carbon atoms, one nitrogen atom, two nitrogen atoms, and one carbon-nitrogen group. It is worth noting that a bridge always converts a single ring into a three ring. In the bridged ring, a substituent on the ring can also be present on the bridge.
  • heterocyclic compounds include, but are not limited to, acridinyl, octanoyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzofuranylfuranyl, benzindenylphenyl, benzoxazolyl, benzimidin Oxazolinyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, 4aH-carbazolyl, Porphyrin, chromanyl, chromenyl, porphyrin-decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b ] tetrahydrofuranyl, furyl, furfuryl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-carbazolyl
  • hydrocarbyl or its subordinate concept (such as alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, etc.) by itself or as part of another substituent means straight-chain, branched or cyclic
  • the hydrocarbon radical or a combination thereof may be fully saturated, mono- or polyunsaturated, may be monosubstituted, disubstituted or polysubstituted, and may be monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (methine), may include a divalent or polyvalent radical having the specified number of carbon atoms (e.g., C 1 -C 10 represents 1 to 10 carbons).
  • Hydrocarbon group includes, but is not limited to, an aliphatic hydrocarbon group including a chain form and a cyclic group, and specific examples include, but are not limited to, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, and the aromatic hydrocarbon group includes It is not limited to a 6-12 member aromatic hydrocarbon group such as benzene, naphthalene or the like.
  • hydrocarbyl means a straight or branched chain radical or a combination thereof, which may be fully saturated, unitary or polyunsaturated, and may include divalent and multivalent radicals.
  • saturated hydrocarbon radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, cyclohexyl, (cyclohexyl)methyl, cyclic A propylmethyl group, and a homologue or isomer of an atomic group such as n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl or n-octyl.
  • the unsaturated alkyl group has one or more double or triple bonds, and examples thereof include, but are not limited to, a vinyl group, a 2-propenyl group, a butenyl group, a crotyl group, a 2-isopentenyl group, and a 2-(butadienyl group). ), 2,4-pentadienyl, 3-(1,4-pentadienyl), ethynyl, 1-propynyl, 3-propynyl, 3-butynyl, and higher homologs And isomers.
  • heterohydrocarbyl or its subordinate concept (such as heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroaryl, etc.), by itself or in combination with another term, means stable, straight-chain, Branched or cyclic hydrocarbon radicals or combinations thereof, consisting of a number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • heteroalkyl by itself or in conjunction with another term, refers to a stable, linear, branched, saturated hydrocarbon radical or combination thereof, having a number of carbon atoms and at least one impurity. Atomic composition.
  • the heteroatoms are selected from the group consisting of B, O, N, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen atom is optionally quaternized.
  • the heteroatom or heteroatom group can be located at any internal position of the heterohydrocarbyl group (including where the hydrocarbyl group is attached to the rest of the molecule).
  • Up to two heteroatoms may be consecutive, for example, -CH 2 -NH-OCH 3.
  • alkoxy alkylamino and “alkylthio” (or thioalkoxy) are used conventionally to refer to those alkane which are attached to the remainder of the molecule through an oxygen atom, an amino group or a sulfur atom, respectively.
  • Base group alkoxy
  • cycloalkyl refers to any heterocyclic alkynyl group, etc., by itself or in combination with other terms, denotes a cyclized “hydrocarbyl group” or “heterohydrocarbyl group”, respectively.
  • a hetero atom may occupy a position where the heteroalkyl group or the heterocyclic hydrocarbon group is attached to the rest of the molecule.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, cycloheptyl, and the like.
  • heterocyclic groups include 1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl), 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morpholinyl, 3-morpholinyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrothiophen-2-yl, tetrahydrothiophen-3-yl, 1-piperazinyl and 2-piperazinyl.
  • heterocycloalkyl refers to a cyclic group that is fully saturated and can exist in the form of a monocyclic, bicyclic or spiro ring. Unless otherwise indicated, the heterocyclic ring is typically a 3 to 7 membered ring containing from 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, oxygen and/or nitrogen.
  • 3-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, oxiranyl, epithethane, cyclohexyl; non-limiting examples of 4-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, azetidinyl, acetophenan Examples of a cyclic group, a thiene ring group; a 5-membered heterocycloalkyl group include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, oxazolidinyl, isothiazolidinyl, thiazolidine Examples of the 6-membered heterocycloalkyl group include, but are not limited to, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, piperazine; Base, 1,4-thiazolidine, 1,4-diox
  • aryl denotes a polyunsaturated, aromatic hydrocarbon substituent which may be monosubstituted, disubstituted or polysubstituted, may be monovalent, divalent or polyvalent, it may be monocyclic or Polycyclic (such as 1 to 3 rings; at least one of which is aromatic), which are fused together or covalently linked.
  • heteroaryl refers to an aryl (or ring) containing one to four heteroatoms.
  • the heteroatoms are selected from the group consisting of B, N, O, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen atom is optionally quaternized.
  • a heteroaryl group can be attached to the remainder of the molecule through a heteroatom.
  • Non-limiting examples of aryl or heteroaryl groups include, but are not limited to, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-biphenyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-phenyl-4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3 -isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-benzothiazolyl, indolyl, 2-benzimidazolyl, 5-in
  • aryl groups when used in conjunction with other terms (e.g., aryloxy, arylthio, aralkyl), include aryl and heteroaryl rings as defined above.
  • aralkyl is intended to include those radicals to which an aryl group is attached to an alkyl group (eg, benzyl, phenethyl, etc.), including those wherein a carbon atom (eg, a methylene group) has been replaced by, for example, an oxygen atom.
  • a group such as a phenoxymethyl group, a 2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy)propyl group or the like.
  • leaving group refers to a functional group or atom which may be substituted by another functional group or atom by a substitution reaction such as a nucleophilic substitution reaction.
  • representative leaving groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid Esters and the like; acyloxy groups such as acetoxy, trifluoroacetoxy and the like.
  • protecting group includes, but is not limited to, "amino protecting group”, “carboxy protecting group”, “hydroxy protecting group” or “thiol protecting group”.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions from occurring at the nitrogen position of the amino group.
  • amino protecting groups include, but are not limited to, formyl; acyl, such as alkanoyl (e.g., acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl, e.g., tert-butoxycarbonyl (Boc) Arylmethoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1, 1-di -(4'-methoxyphenyl)methyl; silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyldimethylsilyl (TBS) and the like.
  • acyl such as alkanoyl (e.g., acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxy
  • hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for preventing the side reaction of a hydroxyl group.
  • Representative hydroxy protecting groups include, but are not limited to, alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups; acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl); arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Methoxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and the like.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups
  • acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Methoxybenzyl (PMB),
  • the compounds of the present application can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, combinations thereof with other chemical synthesis methods, and equivalents well known to those skilled in the art. Alternatively, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the present application.
  • the solvent used in the present application is commercially available.
  • This application uses the following abbreviations: aq for water; HATU for O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate ; EDC stands for N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride; m-CPBA stands for 3-chloroperoxybenzoic acid; CDI stands for carbonyl diimidazole; DCM stands for Chloroform; PE stands for petroleum ether; DIAD stands for diisopropyl azodicarboxylate; DMF stands for N,N-dimethylformamide; DMSO stands for dimethyl sulfoxide; EtOAc stands for ethyl acetate; EtOH stands for ethanol; Represents methanol; CBz represents benzyloxycarbonyl, an amino protecting group;
  • “Pharmaceutical composition” refers to one or more compounds of the present application, or a salt thereof, stereoisomers thereof, enantiomers thereof, mixtures of stereoisomers thereof, and those generally accepted in the art.
  • a bioactive compound is delivered to a carrier-combined formulation of an organism (eg, a human).
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate administration of the compounds of the present application to an organism.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to those carriers which have no significant irritation to the organism and which do not impair the biological activity and properties of the active compound.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” means an inert substance which, together with the active ingredient, which facilitates administration of the active ingredient, including, but not limited to, acceptable for human or animal use as permitted by the State Food and Drug Administration (eg Any of the glidants, sweeteners, diluents, preservatives, dyes/colorants, flavor enhancers, surfactants, wetting agents, dispersing agents, disintegrating agents, suspending agents, stabilizers, Isotonicity agent, solvent or emulsifier.
  • Non-limiting examples of such carriers include calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and various types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils, and polyethylene glycols.
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-1-3
  • Step 2 Synthesis of Compound BB-1-5
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-2-2
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-5-2
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-7-2
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-9-2
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-10-2
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-11-2
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-12-2
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-14-2
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-15-1
  • Step 2 Synthesis of Compound BB-15-2
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-16-3
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-18-2
  • the fragment BB-19 was synthesized by referring to the synthetic step 1-2 of the fragment BB-18 of Reference Example 18. MS (ESI) m / z: 171 [M+H] + .
  • the fragment BB-20 was synthesized by referring to the synthetic step 1-2 of the fragment BB-18 of Reference Example 18. MS (ESI) m / z: 187[M+H] + .
  • the fragment BB-22 was synthesized by referring to the synthesis step 1 of the fragment BB-21 of Reference Example 21. MS (ESI) m / z: 495 [M+H] + .
  • the fragment BB-23 was synthesized by referring to the synthesis step 1 of the fragment BB-21 of Reference Example 21. MS (ESI) m / z: 257 [M+H] + .
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-25-2
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-26
  • the fragment BB-27 was synthesized by referring to the synthesis step 1 of the fragment BB-26 of Reference Example 26. MS (ESI) m / z: 205 [M+H] + .
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-28-2
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-29-1
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-30-3
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-31-2
  • the fragment BB-32 was synthesized by referring to the synthetic steps 1-4 of the fragment BB-31 in Reference Example 31. MS (ESI) m / z: 382[M+H] + .
  • the fragment BB-33 was synthesized by referring to the synthetic steps 1-3 of the fragment BB-10 in Reference Example 10. MS (ESI) m / z: 345[M+H] + .
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-34-2
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-35-2
  • the fragment BB-36 was synthesized by referring to the synthetic steps 1-2 of the fragment BB-35 in Reference Example 35. MS (ESI) m / z: 550 [M+H] + .
  • the fragment BB-37 was synthesized by referring to the synthetic steps 1-2 of the fragment BB-35 in Reference Example 35. MS (ESI) m / z: 538 [M+H] + .
  • the fragment BB-38 was synthesized by referring to the synthetic steps 1-2 of the fragment BB-29 in Reference Example 29. MS (ESI) m / z: 504 [M+H] + .
  • the fragment BB-39 was synthesized by referring to the synthetic steps 1-2 of the fragment BB-29 in Reference Example 29. MS (ESI) m / z: 476 [M+H] + .
  • the fragment BB-40 was synthesized by referring to the synthetic steps 1-2 of the fragment BB-16 of Reference Example 16. MS (ESI) m / z: 216 [M+H] + .
  • the fragment BB-42 was synthesized by referring to the synthetic steps 1-2 of the fragment BB-16 of Reference Example 16. MS (ESI) m / z: 234[M+H] + .
  • the fragment BB-43 was synthesized by referring to the synthetic steps 1-2 of the fragment BB-29 in Reference Example 29. MS (ESI) m / z: 538 [M+H] + .
  • the fragment BB-44 was synthesized by referring to the synthetic steps 1-2 of the fragment BB-29 of Reference Example 29. MS (ESI) m / z: 538 [M+H] + .
  • the fragment BB-45 was synthesized by referring to the synthetic steps 1-2 of the fragment BB-16 of Reference Example 16. MS (ESI) m / z: 212 [M+H] + .
  • the fragment BB-48 was synthesized by referring to the synthesis step 2 of the fragment BB-29 in Reference Example 29. MS (ESI) m / z: 524 [M+H] + .
  • the fragment BB-49 was synthesized by referring to the synthesis step 1 of the fragment BB-29 in Reference Example 29. MS (ESI) m / z: 495 [M+H] + .
  • the fragment BB-50 was synthesized by referring to the synthetic steps 1-2 of the fragment BB-29 in Reference Example 29. MS (ESI) m/z: 564[M+H] + .
  • the fragment BB-53 was synthesized by referring to the synthetic steps 1-3 of the fragment BB-10 in Reference Example 10. MS (ESI) m / z: 345[M+H] + .
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-54-2
  • the fragment BB-55 was synthesized by referring to the synthetic steps 1-3 of the fragment BB-10 in Reference Example 10. MS (ESI) m / z: 397[M+H] + .

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本申请公开了一系列的作为cccDNA抑制剂的由通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)表示的磺酰胺类化合物、其互变异构体或药学上可接受的盐。

Description

作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年11月08日向中华人民共和国知识产权局提交的申请号为CN201610979725.9的中国发明专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及一系列的作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物及其药物组合物。
背景技术
乙型病毒性肝炎(hepatitis B,HB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)引起的。HBV的感染不仅可以导致急、慢性病毒性肝炎和重性肝炎，而且还与肝硬化(liver cirrhosis,LC)和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的发生、发展密切相关。20﹪的慢性乙肝患者将发展成为肝硬化，HBV慢性感染的人罹患HCC的危险性是正常人的100倍。HBV cccDNA存在于肝细胞核内，是病毒成功感染肝细胞的标志，也是慢性乙型肝炎持久存在的关键，cccDNA的稳定对维持细胞的长期感染状态起决定作用。
到目前为止，获得美国食品与药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准并在临床应用的抗HBV药物有两大类：干扰素及核苷类似物，它们的代表药物分别是α干扰素(interferon-a,IFN-a)和拉米夫定(Lamivudine,3CT)。一般认为α干扰素和拉米夫定均不能清除细胞内的HBV cccDNA，在抗病毒药物的治疗期间HBV仍有能力感染新的肝细胞，对cccDNA无效，停药后容易复发,因而慢乙肝患者需要长期使用抗病毒药物治疗。
因此，亟需新的能治疗乙型病毒性肝炎、特别是对HBV cccDNA有效的治疗剂。
发明内容
一方面，本申请提供了通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)所示化合物、其互变异构体或药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2017109923-appb-000001
其中，
R9选自氢或甲基；
R1选自氢、
Figure PCTCN2017109923-appb-000002
Figure PCTCN2017109923-appb-000003
R2选自氢或C1-C6烷基；
结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000004
选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000005
m选自1、2、3、4或5；
每个R3分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、3～6元环烷基或3～6元杂环烷基；
结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000006
选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000007
Figure PCTCN2017109923-appb-000008
每个R5独立地选自氢或甲基；
每个R8独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基；
每个W独立地选自-O-、-N(Ra)-或-C(Ra)2-，其中每一个Ra分别独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基；
Ta、Tb和Tc分别独立地选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000009
Figure PCTCN2017109923-appb-000010
-CHRh-或-C(Rh)2-，其中每一个Rh分别独立地选自羟基、C1-C6烷基氧基羰基氨基或C1-C6烷基氧基羰基氨基甲基；或者Ta、Tb和Tc分别独立地选自-C(Rh)2-，并且两个Rh与和它们相连接的C一起形成4～6元杂环烷基，所述4～6 元杂环烷基任选被一个或多个独立地选自＝O或C1-C6烷基氧基羰基的基团取代；
环Z1为3～5元杂环烷基；
环Z2为3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基或苯基；
每一个Rb分别独立地选自卤素、＝O、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氧基羰基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、6～10元芳基或5～9元杂芳基；
p选自0、1、2、3或4；
每个Rc和每个Rd分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基或卤素取代的C1-6烷基；
每个Rg独立地选自-C(O)-NH(C1-C6烷基)、6-10元芳基或5～10元杂芳基，其中6～10元芳基和5～10元杂芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3～6元环烷基或5～6元杂芳基的基团任选地取代；
环Z3为3～5元杂环烷基；
每一个Re分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氧基羰基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、6～10元芳基或5～9元杂芳基；
q选自0、1、2、3或4；
结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000011
选自下述基团：3～6元杂环烷基甲基、5～9元杂芳基甲基、-CH2NHR4、-CH2OR4、-CH2CH2C(＝O)NHR4、-C(＝O)NHR4、-C(＝O)NHC(＝O)NHR4、-CH2NHC(＝O)R4、-CH2NHC(＝O)OR4、-CH2NHCH2CH2OR4、-CH2OC(＝O)NHR4、-CH2CH2NHC(＝O)OR4、-CH2NHC(＝O)NHR4、-NHC(＝O)NHR4、-NHC(＝O)OR4、-CH(CH3)NHC(＝O)NHR4、-CH2N(CH3)C(＝O)NHR4、-CH2NHC(＝O)N(CH3)R4、-CH2NHC(NH2)＝NR4或-CH2NHC(＝O)NHC(＝O)R4，其中3～6元杂环烷基甲基和5～9元杂芳基甲基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、＝O、3～6元环烷基或5～6元杂芳基的基团任选地取代；
R4选自氢、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、6～10元芳基或5～9元杂芳基，其中C1-6烷基和C2-6烯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、＝O、3～6元环烷基或5～6元杂芳基的基团任选地取代，其中3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、6～10元芳基和5～9元杂芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、＝O、3～6元环烷基或5～6元杂芳基的基团任选地取代；
L5选自-CH2-；
R6选自C1-6烷基或3～6元环烷基，或者R6与L5相互连接或者共同连接到同一基团上以形成3～8元环；
R7选自吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢吡喃基或噻唑基，其中所述吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢吡喃基和噻唑基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、-Rf、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf或-C(＝O)NHRf的基团任选地取代；
Rf选自C1-6烷基、3～6元环烷基、5～10元杂芳基或6～10元芳基，其中所述C1-6烷基被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、3～6元环烷基或5～6元杂芳基的基团任选地取代；
条件是：当R1选自氢或
Figure PCTCN2017109923-appb-000012
或者结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000013
选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000014
时，结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000015
为
Figure PCTCN2017109923-appb-000016
为-CH2NHC(＝O)NHR4，且R4不为芳基或杂芳基。
另一方面，本申请提供了药物组合物，其含有通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)所示化合物、其互变异构体或药学上可接受的盐作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或介质。
再一方面，本申请提供了治疗哺乳动物的由cccDNA介导的疾病的方法，包括对需要所述治疗的哺乳动物，优选人类，施用治疗有效量的通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
再一方面，本申请提供了通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于预防或者治疗cccDNA介导的疾病的药物中的用途。
还一方面，本申请提供了通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物在预防或者治疗cccDNA介导的疾病中的用途。
还一方面，本申请提供了用于预防或者治疗cccDNA介导的疾病的通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
发明详细说明
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下可实现实施方案。
除非本申请中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其英文变体例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
在整个本说明书中提到的“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
应当理解，在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包括“催化剂”的反应包括一种催化剂，或两种或多种催化剂。还应当理解，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。
一方面，本申请提供了通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)所示的化合物、其互变异构体或药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2017109923-appb-000017
其中，
R9选自氢或甲基；
R1选自氢、
Figure PCTCN2017109923-appb-000018
Figure PCTCN2017109923-appb-000019
R2选自氢或C1-C6烷基；
结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000020
选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000021
m选自1、2、3、4或5；
每个R3分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、3～6元环烷基或3～6元杂环烷基；
结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000022
选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000023
Figure PCTCN2017109923-appb-000024
Figure PCTCN2017109923-appb-000025
每个R5独立地选自氢或甲基；
每个R8独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基；
每个W独立地选自-O-、-N(Ra)-或-C(Ra)2-，其中每一个Ra分别独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基；
Ta、Tb和Tc分别独立地选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000026
Figure PCTCN2017109923-appb-000027
-CHRh-或-C(Rh)2-，其中每一个Rh分别独立地选自羟基、C1-C6烷基氧基羰基氨基或C1-C6烷基氧基羰基氨基甲基；或者Ta、Tb和Tc分别独立地选自-C(Rh)2-，并且两个Rh与和它们相连接的C一起形成4～6元杂环烷基，所述4～6元杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自＝O或C1-C6烷基氧基羰基的基团取代；
环Z1为3～5元杂环烷基；
环Z2为3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基或苯基；
每一个Rb分别独立地选自卤素、＝O、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氧基羰基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、6～10元芳基或5～9元杂芳基；
p选自0、1、2、3或4；
每个Rc和每个Rd分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基或卤素取代的C1-6烷基；
每个Rg独立地选自-C(O)-NH(C1-C6烷基)、6-10元芳基或5～10元杂芳基，其中6～10元芳基和5～10元杂芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3～6元环烷基或5～6元杂芳基的基团任选地取代；
环Z3为3～5元杂环烷基；
每一个Re分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氧基羰基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、6～10元芳基或5～9元杂芳基；
q选自0、1、2、3或4；
结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000028
选自下述基团：3～6元杂环烷基甲基、5～9元杂芳基甲基、-CH2NHR4、-CH2OR4、-CH2CH2C(＝O)NHR4、-C(＝O)NHR4、-C(＝O)NHC(＝O)NHR4、-CH2NHC(＝O)R4、-CH2NHC(＝O)OR4、-CH2NHCH2CH2OR4、-CH2OC(＝O)NHR4、-CH2CH2NHC(＝O)OR4、-CH2NHC(＝O)NHR4、-NHC(＝O)NHR4、-NHC(＝O)OR4、-CH(CH3)NHC(＝O)NHR4、-CH2N(CH3)C(＝O)NHR4、-CH2NHC(＝O)N(CH3)R4、-CH2NHC(NH2)＝NR4或-CH2NHC(＝O)NHC(＝O)R4，其中3～6元杂环烷基甲基和5～9元杂芳基甲基各自独立 地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、＝O、3～6元环烷基或5～6元杂芳基的基团任选地取代；
R4选自氢、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、6～10元芳基或5～9元杂芳基，其中C1-6烷基和C2-6烯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、＝O、3～6元环烷基或5～6元杂芳基的基团任选地取代，其中3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、6～10元芳基和5～9元杂芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、＝O、3～6元环烷基或5～6元杂芳基的基团任选地取代；
L5选自-CH2-；
R6选自C1-6烷基或3～6元环烷基，或者R6与L5相互连接或者共同连接到同一基团上以形成3～8元环；
R7选自吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢吡喃基或噻唑基，其中所述吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢吡喃基和噻唑基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、-Rf、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf或-C(＝O)NHRf的基团任选地取代；
Rf选自C1-6烷基、3～6元环烷基、5～10元杂芳基或6～10元芳基，其中C1-6烷基被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、3～6元环烷基或5～6元杂芳基的基团任选地取代；
条件是：当R1选自氢或
Figure PCTCN2017109923-appb-000029
或者结构单元选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000031
时，结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000032
为
Figure PCTCN2017109923-appb-000033
为-CH2NHC(＝O)NHR4，且R4不为芳基或杂芳基。
在本申请的一些实施方案中，通式(Ⅰ)所示化合物为通式(Ⅰ-1)所示的化合物：
Figure PCTCN2017109923-appb-000034
其中，R1、R3、m、R4、R9和
Figure PCTCN2017109923-appb-000035
如通式(Ⅰ)中所定义。
在本申请的一些实施方案中，通式(Ⅰ-1)所示化合物为通式(Ⅰ-2)所示的化合物：
Figure PCTCN2017109923-appb-000036
其中，R1、R3、m、R9和
Figure PCTCN2017109923-appb-000037
如通式(Ⅰ)中所定义。
另一方面，本申请提供了通式(Ⅲ)和通式(Ⅳ)所示的化合物、其互变异构体或药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2017109923-appb-000038
其中，
R1选自H或
Figure PCTCN2017109923-appb-000039
n选自1、2、3、4或5；
环Y选自任选被1、2或3个R取代的6～9元芳基或杂芳基；
R2分别独立地选自H、卤素、CN、Me、CF3、OMe、OH、NH2、NH(Me)、N(Me)2和
Figure PCTCN2017109923-appb-000040
环X选自任选被1、2或3个R取代的下述取代基：6～9元芳基或杂芳基和3～6元环烷基或杂环烷基；
m选自1、2、3、4或5；
R3分别独立地选自H、卤素、CN、Me、CF3、OMe、OH、NH2、NH(Me)、N(Me)2和
Figure PCTCN2017109923-appb-000041
R5选自H、卤素、CN、Me、CF3、OMe、OH、NH2、NH(Me)、NH(Me)2、
Figure PCTCN2017109923-appb-000042
和5～6元芳基或杂芳基；
R6选自任选被1、2或3个R取代的下述取代基：C1-6烷基、C1-6杂烷基、3～6元环烷基和3～6元杂环烷基；
R4选自H、卤素和CN，或选自任选被1、2或3个R取代的下述取代基：OH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳基、5～6元杂芳基、-C1-6烷基-3～6元环烷基、 -C1-6烷基-3～6元杂环烷基、-C1-6烷基-5～6元芳基、-C1-6烷基-5～6元杂芳基、
Figure PCTCN2017109923-appb-000043
和-CH＝NH；
L4选自单键或任选被1、2或3个R’取代的下述取代基：CH2、NH、CH2NH、CH2O、C(＝O)、CH2CH2C(＝O)、C(＝O)O、C(＝O)NH、CH2NHC(＝O)、CH2NHC(＝O)O、CH2OC(＝O)NH、CH2CH2NHC(＝O)O、CH2NHC(＝O)NH、CH(CH3)NHC(＝O)NH、CH2N(CH3)C(＝O)NH和CH2NHC(＝O)N(CH3)；
L7选自CH2、CHR’和C(R’)2，其中R’可以相同或者不同；
R7选自任选被1、2或3个-L-R取代的下述取代基：3～5元环烷基、3～6元杂环烷基和5～6元杂芳基；
L选自单键、C(＝O)、C(＝O)O和C(＝O)NH；
R8选自H、卤素、CN、Me、CF3、OMe、OH、NH2、NH(Me)和N(Me)2；
A选自单键、O、NR和CRR，其中CRR中的R可以相同或者不同；
D和E分别独立地选自：CRR、C(＝O)和单键，其中CRR中的R可以相同或者不同；
G选自CH2、CHR’和C(R’)2，其中R’可以相同或者不同；
R选自H、卤素、OH、NH2和CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的下述取代基：C1-6烷基、C1-6杂环基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳基和5～6元杂芳基；
R’选自卤素、CN、Me、CF3、OMe、OH、NH2、NH(Me)、NH(Me)2和Boc；
任选地，当A选自CRR时，其中的两个R可相互连接或者共同连接到同一基团上，形成一个任选被1、2或3个R’取代的4～6元环；
任选地，D、E或A与R4可相互连接或者共同连接到同一基团上，形成一个任选被1、2或3个R取代的3～6元环，所述环与N、D、E和A所在的环一起形成6-9元稠合环；任选地，R5与E可相互连接或者共同连接到同一基团上，形成一个任选被1、2或3个R取代的3～8元环；
任选地，G与R6可相互连接或者共同连接到同一基团上，形成一个任选被1、2或3个R取代的3～8元环。
本申请的一些实施方案中，上述R选自H、卤素、OH、NH2和CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的下述取代基：C1-4烷基、C1-4杂烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基。本申请的一些实施方案中，上述R选自H、卤素、OH、NH2和CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的下述取代基：正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、C1-4杂烷基、3～6元环烷基和3～6元杂环烷基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基和异噁唑基；或选自被Cl、Br、I、CN、Me、CF3、OH、NH2、NH(Me)、N(Me)2和Boc取代的苯基；且N、E、D和A所在的环不是未取代的
Figure PCTCN2017109923-appb-000044
本申请的一些实施方案中，上述R选自H、卤素、OH、NH2和CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的下述取代基：正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、C1-4杂烷基、3～6元环烷基和3～6元杂环烷基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基和异噁唑基；或选自被Cl、Br、I、CN、 Me、CF3、OH、NH2、NH(Me)、N(Me)2和Boc取代的苯基；且N、E、D和A所在的环不是未取代的
Figure PCTCN2017109923-appb-000045
、
Figure PCTCN2017109923-appb-000046
本申请的一些实施方案中，上述R选自：H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Et、CH2F、CHF2、CF3、OMe、OEt、NHCH3、
Figure PCTCN2017109923-appb-000047
Figure PCTCN2017109923-appb-000048
本申请的一些实施方案中，上述R选自：H、OH、
Figure PCTCN2017109923-appb-000049
Figure PCTCN2017109923-appb-000050
本申请的一些实施方案中，上述环Y选自任选被1、2或3个R取代的下述取代基：苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、萘基和噻吩基。本申请的一些实施方案中，上述环X选自任选被1、2或3个R取代的下述取代基：苯基、萘基、环丙基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基和苯并噻唑基。
本申请的一些实施方案中，上述R1选自氢，或选自下述取代基：
Figure PCTCN2017109923-appb-000051
Figure PCTCN2017109923-appb-000052
本申请的一些实施方案中，R2选自C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基，更优选为甲基。
本申请的一些实施方案中，上述R1或R1选自下述基团：氢、
Figure PCTCN2017109923-appb-000053
Figure PCTCN2017109923-appb-000054
优选为
Figure PCTCN2017109923-appb-000055
Figure PCTCN2017109923-appb-000056
更优选为
Figure PCTCN2017109923-appb-000057
本申请的一些实施方案中，上述R1或R1选自下述基团：氢、
Figure PCTCN2017109923-appb-000058
Figure PCTCN2017109923-appb-000059
优选为
Figure PCTCN2017109923-appb-000060
Figure PCTCN2017109923-appb-000061
更优选为
Figure PCTCN2017109923-appb-000062
本申请的一些实施方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000063
选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000064
本申请的一些实施方案中，上述通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)化合物中的结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000065
或者通式(Ⅲ)或通式(Ⅳ)化合物的结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000066
选自下述基团：
Figure PCTCN2017109923-appb-000067
Figure PCTCN2017109923-appb-000068
优选为
Figure PCTCN2017109923-appb-000069
Figure PCTCN2017109923-appb-000070
更优选为
Figure PCTCN2017109923-appb-000071
本申请的一些实施方案中，上述通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)化合物的结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000072
或者通式(Ⅲ)或通式(Ⅳ)化合物的结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000073
选自下述基团：
Figure PCTCN2017109923-appb-000074
Figure PCTCN2017109923-appb-000075
优选为
Figure PCTCN2017109923-appb-000076
Figure PCTCN2017109923-appb-000077
更优选为
Figure PCTCN2017109923-appb-000078
在本申请的一些实施方案中，通式(Ⅲ)和通式(Ⅳ)所示化合物分别为通式(Ⅴ)和通式(Ⅵ)所示的化合物：
Figure PCTCN2017109923-appb-000079
其中R3选自H、F、Cl、Br和I，优选为H和Cl。本申请的一些实施方案中，上述R4选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：OH、NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C2-4烯基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-噁二唑基、-C1-3烷基-3～6元环烷基、-C1-3烷基-5～6元杂芳基、
Figure PCTCN2017109923-appb-000080
和-CH＝NH。
在本申请的一些实施方案中，通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)所示化合物分别为通式(Ⅶ)和(Ⅷ)所示的化合物：
Figure PCTCN2017109923-appb-000081
其中R3、R5、L5、R6、R7、R9和结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000082
如上文所定义。
在本申请的一些实施方案中，通式(Ⅶ)所示化合物分别为通式(Ⅶ-1)、通式(Ⅶ-2)、通式(Ⅶ-3)、通式(Ⅶ-4)、通式(Ⅶ-5)、通式(Ⅶ-6)、通式(Ⅶ-7)或通式(Ⅶ-8)所示的化合物：
Figure PCTCN2017109923-appb-000083
Figure PCTCN2017109923-appb-000084
在本申请的一些实施方案中，通式(Ⅲ)或通式(Ⅴ)所示化合物不是以下结构的化合物：
Figure PCTCN2017109923-appb-000085
Figure PCTCN2017109923-appb-000086
在本申请的另一些实施方案中，通式(Ⅲ)或通式(Ⅴ)所示化合物中的结构片段
Figure PCTCN2017109923-appb-000087
不是以下结构片段：
Figure PCTCN2017109923-appb-000088
Figure PCTCN2017109923-appb-000089
本申请的一些实施方案中，所述R3分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2或3～6元环烷基，优选为氢、卤素、C1-C4烷氧基、-N(C1-C4烷基)2或3～6元环烷基，更优选为氢、卤素、甲氧基、二甲基氨基或环丙基，最优选为氢、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基或环丙基。
本申请的一些实施方案中，W选自-O-、-N(Ra)-或-C(Ra)2-，其中每一个Ra分别独立地选自氢、卤素或C1-C4烷基。
本申请的一些优选实施方案中，W选自-O-、-N(Ra)-或-C(Ra)2-，其中每一个Ra分别独立地选自氢、卤素或甲基。
本申请的一些更优选实施方案中，W选自-O-、-N(CH3)-或-C(Ra)2-，其中每一个Ra分别独立地选自氢、卤素或甲基。
本申请的一些最优选实施方案中，W选自-O-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH(CH3)-或-CF2-。
本申请的一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000090
选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000091
Figure PCTCN2017109923-appb-000092
Figure PCTCN2017109923-appb-000093
优选为
Figure PCTCN2017109923-appb-000094
Figure PCTCN2017109923-appb-000095
Figure PCTCN2017109923-appb-000096
更优选为
Figure PCTCN2017109923-appb-000097
本申请的一些实施方案中，每个Rc和每个Rd分别独立地选自氢或C1-6烷基，优选为氢或C1-4烷基，更优选为氢或者甲基。
本申请的一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000098
选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000099
Figure PCTCN2017109923-appb-000100
Figure PCTCN2017109923-appb-000101
优选为
Figure PCTCN2017109923-appb-000102
Figure PCTCN2017109923-appb-000103
Figure PCTCN2017109923-appb-000104
更优选为
Figure PCTCN2017109923-appb-000105
Figure PCTCN2017109923-appb-000106
最优选为
Figure PCTCN2017109923-appb-000107
本申请的一些实施方案中，上述R8独立地选自氢、卤素或C1-C4烷基，优选为氢、氟、氯或C1-C4烷基，更优选为氢、氟或甲基。
本申请的一些实施方案中，Ta、Tb和Tc分别独立地选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000108
Figure PCTCN2017109923-appb-000109
Figure PCTCN2017109923-appb-000110
-CHRh-或-C(Rh)2-，其中每一个Rh分别独立地选自羟基、C1-C4烷基氧基羰基氨基或C起1-形C4成烷4～基6氧元基杂羰环基烷氨基基，甲所基述；4～或6者元T杂a、环T烷b基和任Tc选分被别一独个立或地多选个自独-C立(R地h)2选-，自且＝O两或个CR1 h-C与4和烷它基们氧相基连羰的基C的基一团取代。
本申请的一些优选实施方案中，Ta选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000111
Figure PCTCN2017109923-appb-000112
Figure PCTCN2017109923-appb-000113
或者Ta选自-C(Rh)2-，且两个Rh与和它们相连接的C一起形成任选地被一个或多个独立地选自＝O或C1-C6烷基氧基羰基的基团取代的4-5元杂环烷基，优选为任选地被1个或2个＝O取代的4-5元的含氮的杂环烷基，更优选为任选地被1个或2个＝O取代的咪唑 烷基。
本申请的一些优选实施方案中，Ta选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000114
Figure PCTCN2017109923-appb-000115
Figure PCTCN2017109923-appb-000116
或任选地被1个或2个＝O取代的
Figure PCTCN2017109923-appb-000117
本申请的一些更优选实施方案中，Ta选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000118
Figure PCTCN2017109923-appb-000119
Figure PCTCN2017109923-appb-000120
本申请的一些优选实施方案中，Tb和Tc分别独立地为-CHRh-或-C(Rh)2-，其中每一个Rh分别独立地选自C1-C6烷基氧基羰基氨基；或者两个Rh与和它们相连接的C一起形成被1、2或3个C1-C6烷基氧基羰基取代的含氮的4-5元杂环烷基；优选地，Tb和Tc分别独立地为-CHRh-或-C(Rh)2-，其中每一个Rh分别独立地选自C1-C4烷基氧基羰基氨基；或者Tb和Tc分别独立地为任选地被1、2或3个C1-C6烷基氧基羰基取代的氮杂环丁烷基；更优选地，Tb和Tc分别独立地为-CHRh-或-C(Rh)2-，其中每一个Rh分别独立地选自C1-C4烷基氧基羰基氨基；或者Tb和Tc分别独立地为任选地被1、2或3个C1-C6烷基氧基羰基取代的
Figure PCTCN2017109923-appb-000121
进一步优选地，Tb和Tc分别独立地为任选地被1、2或3个叔丁氧基羰基取代的
Figure PCTCN2017109923-appb-000122
最优选地，Tb和Tc分别独立地为
Figure PCTCN2017109923-appb-000123
本申请的一些实施方案中，环Z1为5元杂环烷基，优选为含氮和氧原子的5元杂环烷基，更优选为噁 唑烷基，最优选为
Figure PCTCN2017109923-appb-000124
本申请的一些实施方案中，环Z2为5～6元杂环烷基、6元杂芳基或苯基，优选为苯基、含氮的6元杂芳基或含氮的5～6元杂环烷基，更优选为苯基、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基，最优选为
Figure PCTCN2017109923-appb-000125
Figure PCTCN2017109923-appb-000126
本申请的一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000127
为
Figure PCTCN2017109923-appb-000128
优选为
Figure PCTCN2017109923-appb-000129
Figure PCTCN2017109923-appb-000130
本申请的一些实施方案中，p选自0或1。
本申请的一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000131
为
Figure PCTCN2017109923-appb-000132
Figure PCTCN2017109923-appb-000133
本申请的一些实施方案中，Rb选自卤素、＝O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氧基羰基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、6～10元芳基或5～9元杂芳基，优选为＝O或C1-4烷基氧基羰基，更优选为＝O或叔丁氧基羰基。
本申请的一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000134
为
Figure PCTCN2017109923-appb-000135
Figure PCTCN2017109923-appb-000136
本申请的一些实施方案中，环Z3为5元杂环烷基，优选为5元含氮的杂环烷基，更优选为吡咯烷基，最优选为
Figure PCTCN2017109923-appb-000137
本申请的一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000138
为
Figure PCTCN2017109923-appb-000139
优选为
Figure PCTCN2017109923-appb-000140
更优选为
Figure PCTCN2017109923-appb-000141
本申请的一些实施方案中，q选自1。
本申请的一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000142
为
Figure PCTCN2017109923-appb-000143
优选为
Figure PCTCN2017109923-appb-000144
更优选为
Figure PCTCN2017109923-appb-000145
本申请的一些实施方案中，Re选自C1-6烷基氧基羰基，优选为C1-4烷基氧基羰基，更优选为叔丁氧羰基。
本申请的一些实施方案中，Rg选自-C(O)-NH(C1-C4烷基)、苯基或5～6元杂芳基，其中苯基和5～6元杂芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3～6元环烷基或5～6元杂芳基的基团任选地取代；优选地，Rg选自叔丁基氨基羰基、苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、环丙基或5～6元杂芳基的基团任选地取代；更优选地，Rg选自叔丁基氨基羰基、苯基、
Figure PCTCN2017109923-appb-000146
本申请的一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000147
选自5元杂环烷基甲基、5～6元杂芳基甲基、-CH2NHR4、-CH2OR4、-CH2CH2C(＝O)NHR4、-C(＝O)NHR4、-C(＝O)NHC(＝O)NHR4、-CH2NHC(＝O)R4、-CH2NHC(＝O)OR4、-CH2NHCH2CH2OR4、-CH2OC(＝O)NHR4、-CH2CH2NHC(＝O)OR4、-CH2NHC(＝O)NHR4、-NHC(＝O)NHR4、-NHC(＝O)OR4、-CH(CH3)NHC(＝O)NHR4、-CH2N(CH3)C(＝O)NHR4、-CH2NHC(＝O)N(CH3)R4、-CH2NHC(NH2)＝NR4或-CH2NHC(＝O)NHC(＝O)R4，其中5元杂环烷基甲基和5～6元杂芳基甲基各自独立地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、3～6元环烷基或＝O的基团任选地取代。
本申请的一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000148
选自吡咯烷基甲基、噁唑烷-2-酮基取代的甲基、1,3,4-噁二唑基取代的甲基、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮基取代的甲基、-CH2NHR4、-CH2OR4、-CH2CH2C(＝O)NHR4、-C(＝O)NHR4、-C(＝O)NHC(＝O)NHR4、-CH2NHC(＝O)R4、-CH2NHC(＝O)OR4、-CH2NHCH2CH2OR4、-CH2OC(＝O)NHR4、-CH2CH2NHC(＝O)OR4、-CH2NHC(＝O)NHR4、-NHC(＝O)NHR4、-NHC(＝O)OR4、-CH(CH3)NHC(＝O)NHR4、-CH2N(CH3)C(＝O)NHR4、-CH2NHC(＝O)N(CH3)R4、-CH2NHC(NH2)＝NR4或 -CH2NHC(＝O)NHC(＝O)R4，其中1,3,4-噁二唑基取代的甲基任选地被C1-4烷基或3～6元环烷基取代。
本申请的一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000149
选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000150
-CH2NHR4、-CH2OR4、-CH2CH2C(＝O)NHR4、-C(＝O)NHR4、-C(＝O)NHC(＝O)NHR4、-CH2NHC(＝O)R4、-CH2NHC(＝O)OR4、-CH2NHCH2CH2OR4、-CH2OC(＝O)NHR4、-CH2CH2NHC(＝O)OR4、-CH2NHC(＝O)NHR4、-NHC(＝O)NHR4、-NHC(＝O)OR4、-CH(CH3)NHC(＝O)NHR4、-CH2N(CH3)C(＝O)NHR4、-CH2NHC(＝O)N(CH3)R4、-CH2NHC(NH2)＝NR4或-CH2NHC(＝O)NHC(＝O)R4，其中
Figure PCTCN2017109923-appb-000151
任选地被甲基或环丙基取代。
本申请的一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000152
选自-CH2NHR4、-CH2OR4、-C(＝O)NHR4、-CH2NHC(＝O)R4、-CH2NHC(＝O)OR4、-CH2NHCH2CH2OR4或-CH2NHC(＝O)NHR4。
本申请的一些实施方案中，上述R4选自氢、氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、苯基或5～9元杂芳基，其中C1-4烷基和C2-4烯基各自独立地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、氰基、＝O、3～6元环烷基或5～6元杂芳基的基团任选取代，其中3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～9元杂芳基各自独立地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、＝O、3～6元环烷基或5～6元杂芳基的基团任选地取代。
本申请的一些优选方案中，上述R4选自氢、氰基、羟基、甲基、乙基、叔丁基、异丙基、乙烯基、环丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四氢呋喃基、噻唑基、异噻唑基或氮杂环丁烷基，其中甲基、乙基、叔丁基、异丙基和乙烯基各自独立地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、氰基、环丙基或吡啶基的基团任选地取代，其中环丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四氢呋喃基、噻唑基、异噻唑基和氮杂环丁烷基各自独立地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、氰基、甲基、卤素取代的甲基、＝O或环丙基的基团任选地取代。
本申请的一些更优选方案中，上述R4选自氢、氰基、羟基、甲基、吡啶取代的甲基、氰基甲基、环丙甲基、乙基、氟取代的乙基、叔丁基、异丙基、乙烯基、环丙基、氟取代的环丙基、氰基取代的环丙基、甲基取代的环丙基、1-氟甲基取代的环丙基、苯基、对氟苯基、对氯苯基、吡啶基、氟取代的吡啶基、嘧啶基、甲基取代的嘧啶基、嘌呤基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四氢呋喃基、噻唑基、氮杂环丁烷基、羟基取代的氮杂环丁烷基、氟取代的氮杂环丁烷基或甲基取代的氮杂环丁烷基。
本申请的一些更优选方案中，上述R4选自氢、氰基、羟基、甲基、
Figure PCTCN2017109923-appb-000153
乙基、
Figure PCTCN2017109923-appb-000154
Figure PCTCN2017109923-appb-000155
叔丁基、异丙基、乙烯基、环丙基、
Figure PCTCN2017109923-appb-000156
苯基、对氟苯基、对氯苯基、
Figure PCTCN2017109923-appb-000157
Figure PCTCN2017109923-appb-000158
本申请的一些实施方案中，上述R4选自氢，或选自任选被1、2或3个R取代的羟基、氨基、甲基、乙基、
Figure PCTCN2017109923-appb-000159
Figure PCTCN2017109923-appb-000160
-CH＝NH或
Figure PCTCN2017109923-appb-000161
本申请的一些实施方案中，上述R4选自氢、羟基、氨基甲基、、乙基、
Figure PCTCN2017109923-appb-000162
Figure PCTCN2017109923-appb-000163
本申请的一些实施方案中，上述R4选自氢、氰基、羟基、氨基甲基、乙基、
Figure PCTCN2017109923-appb-000164
Figure PCTCN2017109923-appb-000165
本申请的一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000166
或者
Figure PCTCN2017109923-appb-000167
选自下述取代基：
Figure PCTCN2017109923-appb-000168
Figure PCTCN2017109923-appb-000169
Figure PCTCN2017109923-appb-000170
在本申请的一些具体实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000171
选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000172
Figure PCTCN2017109923-appb-000173
Figure PCTCN2017109923-appb-000174
Figure PCTCN2017109923-appb-000175
Figure PCTCN2017109923-appb-000176
本申请的一些实施方案中，上述D、E分别独立地选自单键、-CH2-、-CH(Me)-、-CH(Et)-和-C(＝O)-。
本申请的一些实施方案中，上述A选自单键、-O-、-NH-、-CH2-、-CF2-、-CH(Me)-、-CH(Et)-、-N(Me)-和-N(Et)-。
本申请的一些实施方案中，上述A选自CRR，其中的两个R可连接到同一基团上，形成一个任选被1、2或3个R’取代的下述取代基：4～6元环烷基和4～6元杂环烷基。
本申请的一些实施方案中，上述A选自CRR，两个R相互连接或者共同连接到同一基团上，形成任选被1、2或3个R’取代的下述取代基：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和
Figure PCTCN2017109923-appb-000177
本申请的一些实施方案中，上述通式(Ⅲ)化合物或者通式(Ⅴ)化合物的结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000178
为结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000179
更具体的，选自任选被1、2或3个R’取代的下述取代基：
Figure PCTCN2017109923-appb-000180
Figure PCTCN2017109923-appb-000181
本申请的一些实施方案中，上述通式(Ⅲ)化合物或者通式(Ⅴ)化合物的结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000182
为结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000183
更具体的，选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000184
Figure PCTCN2017109923-appb-000185
本申请的一些实施方案中，上述D、E或A与R4相互连接或者共同连接到同一基团上，形成一个任选被1、2或3个R取代的下述取代基：5～6元环烷基、5～6元杂环烷基、5～6元芳基和5～6元杂芳基，所述取代基与N、D、E和A所在的环一起形成6-9元的稠合环。
本申请的一些实施方案中，上述D、E或A与R4连接到同一基团上，形成一个任选被1、2或3个R取代的下述取代基：吡咯烷基、哌啶基、苯基和吡啶基，所述取代基与N、D、E和A所在的环一起形成6-9元的稠合环。
本申请的一些实施方案中，上述D、E或A与R4连接到同一基团上，结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000186
选自任选被1、2或3个R取代的下述取代基：
Figure PCTCN2017109923-appb-000187
Figure PCTCN2017109923-appb-000188
本申请的一些实施方案中，上述D、E或A与R4连接到同一基团上，结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000189
选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000190
本申请的一些实施方案中，上述R5与E相互连接或者共同连接到同一基团上，与和E相邻的氮原子一起形成一个任选被1、2或3个R取代的4～6元杂环烷基。
本申请的一些实施方案中，上述R5与E连接到同一基团上，形成一个任选被1、2或3个R取代的下述取代基：吡咯烷基和哌啶基。本申请的一些实施方案中，上述R5与E连接到同一基团上，使得结构单 元
Figure PCTCN2017109923-appb-000191
选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000192
更具体地，使得结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000193
选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000194
在本申请的一些实施方案中，上述R6选自C1-6烷基和3～6元环烷基，或者R6与L5相互连接或者共同连接到同一基团上以形成5元环。
在本申请的一些实施方案中，上述R6选自C1-4烷基和3～6元环烷基，或R6与L5相互连接或者共同连接到同一基团上，使得结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000195
为结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000196
在本申请的一些实施方案中，R6选自甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基，或R6与L5共同连接到同一基团上，使得结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000197
为结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000198
本申请的一些实施方案中，上述R7选自吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢吡喃基或噻唑基，所述吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢吡喃基和噻唑基各自独立地被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、-Rf、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf或-C(＝O)NHRf的基团任选取代；优选地，上述R7选自吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢吡喃基或噻唑基，所述吡咯烷基和哌啶基各自独立地被1、2、3、4或5个独立地选自-Rf、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf或-C(＝O)NHRf的基团任选取代，所述吡啶基任选地被卤素(优选为氯)取代；更优选地，上述R7选自哌啶基，所述哌啶基任选被1、2、3、4或5个独立地选自-Rf、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf或-C(＝O)NHRf的基团取代；还更优选地，上述R7选自哌啶基，所述哌啶基任选被1个选自-Rf、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf或-C(＝O)NHRf的基团取代。
本申请的一些实施方案中，上述R7选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000199
Figure PCTCN2017109923-appb-000200
所述
Figure PCTCN2017109923-appb-000201
各自独立地被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、-Rf、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf或-C(＝O)NHRf的基团任选取代；优选地，上述R7选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000202
所述
Figure PCTCN2017109923-appb-000203
Figure PCTCN2017109923-appb-000204
各自独立地被1、2、3、4或5个独立地选自-Rf、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf或-C(＝O)NHRf的基团任选取代，所述
Figure PCTCN2017109923-appb-000205
任选地被卤素(优选为氯)取代；更优选地，上述R7选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000206
所述
Figure PCTCN2017109923-appb-000207
各自独立地被1、2、3、4或5个独立地选自-Rf、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf或-C(＝O)NHRf的基团任选取代；还更优选地，上述R7选自
Figure PCTCN2017109923-appb-000208
所述哌啶基任选被1个选自-Rf、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf或-C(＝O)NHRf的基团取代。
本申请的一些实施方案中，Rf选自C1-6烷基、3～6元环烷基、5～6元杂芳基或苯基，所述C1-6烷基任选被一个或多个氰基取代。
本申请的一些实施方案中，Rf选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、氰基取代的甲基、嘧啶基或苯基。
本申请的一些实施方案中，Rf选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、苯基、
Figure PCTCN2017109923-appb-000209
Figure PCTCN2017109923-appb-000210
本申请的一些实施方案中，卤素、-Rf、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf和-C(＝O)NHRf选自以下基团：甲基、乙基、异丙基、环丙基、氟、氯、
Figure PCTCN2017109923-appb-000211
Figure PCTCN2017109923-appb-000212
本申请的一些实施方案中，上述R6选自任选被1、2或3个R取代的下述取代基：Me、Et、
Figure PCTCN2017109923-appb-000213
Figure PCTCN2017109923-appb-000214
本申请的一些实施方案中，上述G与R6相互连接或者共同连接到同一基团上，形成一个任选被1、2或3个R取代的4～6元杂环烷基。
本申请的一些实施方案中，上述通式(Ⅱ)化合物或者通式(Ⅳ)化合物的结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000215
选自任选被1、2或3个R取代的
Figure PCTCN2017109923-appb-000216
本申请的一些实施方案中，上述R7选自任选被1、2或3个-L-R取代的下述取代基：吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢吡喃基和噻唑基。
本申请的一些实施方案中，上述R7选自任选被1、2或3个-L-R取代的：
Figure PCTCN2017109923-appb-000217
Figure PCTCN2017109923-appb-000218
本申请的一些实施方案中，上述R7或者R7选自：
Figure PCTCN2017109923-appb-000219
Figure PCTCN2017109923-appb-000220
在本申请的一些实施方案中，所述化合物选自：
Figure PCTCN2017109923-appb-000221
Figure PCTCN2017109923-appb-000222
Figure PCTCN2017109923-appb-000223
Figure PCTCN2017109923-appb-000224
Figure PCTCN2017109923-appb-000225
Figure PCTCN2017109923-appb-000226
Figure PCTCN2017109923-appb-000227
Figure PCTCN2017109923-appb-000228
Figure PCTCN2017109923-appb-000229
Figure PCTCN2017109923-appb-000230
Figure PCTCN2017109923-appb-000231
Figure PCTCN2017109923-appb-000232
其互变异构体或其药学上可接受的盐。
本申请的一些实施方案中，
Figure PCTCN2017109923-appb-000233
包括两个异构体，分别为
Figure PCTCN2017109923-appb-000234
包括两 个异构体，分别为
Figure PCTCN2017109923-appb-000235
Figure PCTCN2017109923-appb-000236
包括两个异构体，分别为
Figure PCTCN2017109923-appb-000237
Figure PCTCN2017109923-appb-000238
包括四个异构体，分别为
Figure PCTCN2017109923-appb-000239
本申请还提供了制备本申请所述化合物的方法，包括以下合成方案：
合成方案1-1：
Figure PCTCN2017109923-appb-000240
其中X1和X2分别独立地选自卤素，优选为Cl和Br；以及Z1选自C1-C4烷基，优选为甲基和乙基。合成方案1-2：
Figure PCTCN2017109923-appb-000241
其中X1和X2分别独立地选自卤素，优选为Cl和Br；Z1选自C1-C4烷基，优选为甲基和乙基；R1和R3可分别替换为R1和R3。
合成方案2：
Figure PCTCN2017109923-appb-000242
其中X1和X2分别独立地选自卤素，优选为Cl和Br；Z1选自C1-C4烷基，优选为甲基和乙基。合成方案3：
Figure PCTCN2017109923-appb-000243
其中R6和R7可分别替换为R6和R7。
合成方案4：
Figure PCTCN2017109923-appb-000244
其中R1、R3、R6和R7可分别替换为R1、R3、R6和R7。
合成方案5-1：
Figure PCTCN2017109923-appb-000245
合成方案5-2：
Figure PCTCN2017109923-appb-000246
合成方案6-1：
Figure PCTCN2017109923-appb-000247
可以将结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000248
替换为
Figure PCTCN2017109923-appb-000249
并进行相应的反应得到相应的目标产物。
合成方案6-2：
Figure PCTCN2017109923-appb-000250
合成方案7-1：
Figure PCTCN2017109923-appb-000251
可以将结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000252
替换为
Figure PCTCN2017109923-appb-000253
并进行相应的反应得到相应的目标产物。
合成方案7-2：
Figure PCTCN2017109923-appb-000254
合成方案8-1：
Figure PCTCN2017109923-appb-000255
可以将结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000256
替换为
Figure PCTCN2017109923-appb-000257
并进行相应的反应得到相应的目标产物。
合成方案8-2：
Figure PCTCN2017109923-appb-000258
合成方案9-1：
Figure PCTCN2017109923-appb-000259
可以将结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000260
替换为
Figure PCTCN2017109923-appb-000261
并进行相应的反应得到相应的目标产物。
合成方案9-2：
Figure PCTCN2017109923-appb-000262
合成方案10-1：
Figure PCTCN2017109923-appb-000263
可以将结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000264
替换为
Figure PCTCN2017109923-appb-000265
并进行相应的反应得到相应的目标产物。
合成方案10-2：
Figure PCTCN2017109923-appb-000266
合成方案11-1：
Figure PCTCN2017109923-appb-000267
其中在R4-H中与H直接相连的原子为N。
可以将结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000268
替换为
Figure PCTCN2017109923-appb-000269
并进行相应的反应得到相应的目标产物。
合成方案11-2：
Figure PCTCN2017109923-appb-000270
其中在R4-H中与H直接相连的原子为N。
合成方案12-1：
Figure PCTCN2017109923-appb-000271
可以将结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000272
替换为
Figure PCTCN2017109923-appb-000273
并进行相应的反应得到相应的目标产物。
合成方案12-2：
Figure PCTCN2017109923-appb-000274
合成方案13-1：
Figure PCTCN2017109923-appb-000275
可以将结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000276
替换为
Figure PCTCN2017109923-appb-000277
并进行相应的反应得到相应的目标产物。
合成方案13-2：
Figure PCTCN2017109923-appb-000278
合成方案14-1：
Figure PCTCN2017109923-appb-000279
可以将结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000280
替换为
Figure PCTCN2017109923-appb-000281
并进行相应的反应得到相应的目标产物。
合成方案14-2：
Figure PCTCN2017109923-appb-000282
合成方案15-1：
Figure PCTCN2017109923-appb-000283
可以将结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000284
替换为
Figure PCTCN2017109923-appb-000285
Figure PCTCN2017109923-appb-000286
并进行相应的反应得到相应的目标产物。
合成方案15-2：
Figure PCTCN2017109923-appb-000287
合成方案16-1：
Figure PCTCN2017109923-appb-000288
其中X3选自F、Cl、Br和I，优选为Cl和Br。
可以将结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000289
替换为
Figure PCTCN2017109923-appb-000290
并进行相应的反应得到相应的目标产物。
合成方案16-2：
Figure PCTCN2017109923-appb-000291
其中X3选自F、Cl、Br和I，优选为Cl和Br。
合成方案17-1：
Figure PCTCN2017109923-appb-000292
R11和R22分别独立地选自H和C1-C4烷基。
合成方案17-2：
Figure PCTCN2017109923-appb-000293
R11和R22分别独立地选自H和C1-C4烷基。
合成方案18-1：
Figure PCTCN2017109923-appb-000294
可以将结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000295
替换为
Figure PCTCN2017109923-appb-000296
并进行相应的反应得到相应的目标产物。
合成方案18-2：
Figure PCTCN2017109923-appb-000297
合成方案19-1：
Figure PCTCN2017109923-appb-000298
其中X4选自F、Cl、Br和I，优选为Cl和Br。
合成方案19-2：
Figure PCTCN2017109923-appb-000299
其中X4选自F、Cl、Br和I，优选为Cl和Br。
本申请另一方面提供了一种药物组合物，其含有通式(Ⅰ)、通式(Ⅰ-1)、通式(Ⅰ-2)、通式(Ⅱ)、通式(Ⅲ)、通式(Ⅳ)、通式(Ⅴ)、通式(Ⅵ)、通式(Ⅶ)、通式(Ⅶ-1)、通式(Ⅶ-2)、通式(Ⅶ-3)、通式(Ⅶ-4)、通式(Ⅶ-5)、通式(Ⅶ-6)、通式(Ⅶ-7)、通式(Ⅶ-8)、通式(Ⅷ)化合物或者上述具体 化合物、其互变异构体或药学上可接受的盐作为活性成分。
另一方面，本申请提供一种药物组合物，其含有通式(Ⅰ)、通式(Ⅰ-1)、通式(Ⅰ-2)、通式(Ⅱ)、通式(Ⅲ)、通式(Ⅳ)、通式(Ⅴ)、通式(Ⅵ)、通式(Ⅶ)、通式(Ⅶ-1)、通式(Ⅶ-2)、通式(Ⅶ-3)、通式(Ⅶ-4)、通式(Ⅶ-5)、通式(Ⅶ-6)、通式(Ⅶ-7)、通式(Ⅶ-8)、通式(Ⅷ)化合物或者上述具体化合物、其互变异构体或药学上可接受的盐作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本申请的药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、膏剂、糖浆、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
施用本申请所述化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域周知的方法制备，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本申请的药物组合物可以是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体或赋形剂混合，来配制该药物组合物。这些载体或赋形剂能使本申请的化合物被配制成片剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、乳剂、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备适于口服给药的固体药物组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂或载体混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等，例如，微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸；乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二钙；二氧化硅；交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。可以根据通常制药实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。
本申请的药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、乳剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
另一方面，本申请提供了治疗与cccDNA相关的疾病的方法，包括将所述cccDNA与通式(Ⅰ)、通式(Ⅰ-1)、通式(Ⅰ-2)、通式(Ⅱ)、通式(Ⅲ)、通式(Ⅳ)、通式(Ⅴ)、通式(Ⅵ)、通式(Ⅶ)、通式(Ⅶ-1)、通式(Ⅶ-2)、通式(Ⅶ-3)、通式(Ⅶ-4)、通式(Ⅶ-5)、通式(Ⅶ-6)、通式(Ⅶ-7)、通式(Ⅶ-8)、通式(Ⅷ)化合物或者上文描述的具体化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其对映异构体、其立体异构体的混合物或其药物组合物接触。
另一方面，本申请提供了治疗哺乳动物的由cccDNA介导的疾病的方法，包括对需要所述治疗的哺乳动物，优选人类，施用治疗有效量的通式(Ⅰ)、通式(Ⅰ-1)、通式(Ⅰ-2)、通式(Ⅱ)、通式(Ⅲ)、通式(Ⅳ)、通式(Ⅴ)、通式(Ⅵ)、通式(Ⅶ)、通式(Ⅶ-1)、通式(Ⅶ-2)、通式(Ⅶ-3)、通式(Ⅶ-4)、通式(Ⅶ-5)、通式(Ⅶ-6)、通式(Ⅶ-7)、通式(Ⅶ-8)、通式(Ⅷ)或者上文描述的具体化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐 或其药物组合物。所述疾病包括乙型病毒性肝炎。
还一方面，本申请提供了通式(Ⅰ)、通式(Ⅰ-1)、通式(Ⅰ-2)、通式(Ⅱ)、通式(Ⅲ)、通式(Ⅳ)、通式(Ⅴ)、通式(Ⅵ)、通式(Ⅶ)、通式(Ⅶ-1)、通式(Ⅶ-2)、通式(Ⅶ-3)、通式(Ⅶ-4)、通式(Ⅶ-5)、通式(Ⅶ-6)、通式(Ⅶ-7)、通式(Ⅶ-8)、通式(Ⅷ)化合物或者上文描述的具体化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其对映异构体、其立体异构体的混合物或其药物组合物在制备用于治疗和/或预防与cccDNA相关的疾病的药物中的用途，所述疾病包括乙型病毒性肝炎。
另一方面，本申请提供了通式(Ⅰ)、通式(Ⅰ-1)、通式(Ⅰ-2)、通式(Ⅱ)、通式(Ⅲ)、通式(Ⅳ)、通式(Ⅴ)、通式(Ⅵ)、通式(Ⅶ)、通式(Ⅶ-1)、通式(Ⅶ-2)、通式(Ⅶ-3)、通式(Ⅶ-4)、通式(Ⅶ-5)、通式(Ⅶ-6)、通式(Ⅶ-7)、通式(Ⅶ-8)、通式(Ⅷ)化合物或者上文描述的具体化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于预防和/或治疗由cccDNA介导的疾病的药物中的用途。所述疾病包括乙型病毒性肝炎。
还一方面，本申请提供了通式(Ⅰ)、通式(Ⅰ-1)、通式(Ⅰ-2)、通式(Ⅱ)、通式(Ⅲ)、通式(Ⅳ)、通式(Ⅴ)、通式(Ⅵ)、通式(Ⅶ)、通式(Ⅶ-1)、通式(Ⅶ-2)、通式(Ⅶ-3)、通式(Ⅶ-4)、通式(Ⅶ-5)、通式(Ⅶ-6)、通式(Ⅶ-7)、通式(Ⅶ-8)、通式(Ⅷ)化合物或者上文描述的具体化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物在治疗和/或预防与cccDNA相关的疾病中的用途。所述疾病包括乙型病毒性肝炎。
还一方面，本申请提供了用于治疗和/或预防与cccDNA相关的疾病的通式(Ⅰ)、通式(Ⅰ-1)、通式(Ⅰ-2)、通式(Ⅱ)、通式(Ⅲ)、通式(Ⅳ)、通式(Ⅴ)、通式(Ⅵ)、通式(Ⅶ)、通式(Ⅶ-1)、通式(Ⅶ-2)、通式(Ⅶ-3)、通式(Ⅶ-4)、通式(Ⅶ-5)、通式(Ⅶ-6)、通式(Ⅶ-7)、通式(Ⅶ-8)、通式(Ⅷ)化合物或者上文描述的具体化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
还一方面，本申请提供了用于治疗和/或预防由cccDNA介导的疾病的通式(Ⅰ)、通式(Ⅰ-1)、通式(Ⅰ-2)、通式(Ⅱ)、通式(Ⅲ)、通式(Ⅳ)、通式(Ⅴ)、通式(Ⅵ)、通式(Ⅶ)、通式(Ⅶ-1)、通式(Ⅶ-2)、通式(Ⅶ-3)、通式(Ⅶ-4)、通式(Ⅶ-5)、通式(Ⅶ-6)、通式(Ⅶ-7)、通式(Ⅶ-8)、通式(Ⅷ)化合物或者上文描述的具体化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物。所述疾病包括乙型病毒性肝炎。
再一方面，本申请提供了治疗和/或预防与cccDNA相关的疾病的方法，其包括将治疗有效量的通式(Ⅰ)、通式(Ⅰ-1)、通式(Ⅰ-2)、通式(Ⅱ)、通式(Ⅲ)、通式(Ⅳ)、通式(Ⅴ)、通式(Ⅵ)、通式(Ⅶ)、通式(Ⅶ-1)、通式(Ⅶ-2)、通式(Ⅶ-3)、通式(Ⅶ-4)、通式(Ⅶ-5)、通式(Ⅶ-6)、通式(Ⅶ-7)、通式(Ⅶ-8)、通式(Ⅷ)化合物或者上文描述的具体化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其对映异构体、或其立体异构体的混合物或其药物组合物对哺乳动物给药。所述疾病包括乙型病毒性肝炎。
定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文中的结构单元或者基团中的虚线(----)表示共价键。
本文中的某些结构单元或者基团中的共价键(例如，
Figure PCTCN2017109923-appb-000300
中的虚线(----))未与具体的原子连接时，表 示该共价键可以与该结构单元或者基团中的任意原子连接，只要不违背价键连接规则。因此，例如，结构单元
Figure PCTCN2017109923-appb-000301
包括
Figure PCTCN2017109923-appb-000302
C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C1-6选自C1、C2、C3、C4、C5和C6。
C1-12烷基或C1-12杂烷基、C3-12环烃基或C3-12杂环烃基、被C3-12环烃基或C3-12杂环烃基取代的C1-12烷基或C1-12杂烷基包括但不限于：
C1-12烷基、C1-12烷基氨基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷氧基、C1-12烷酰基、C1-12烷氧羰基、C1-12烷基磺酰基、C1-12烷基亚磺酰基、C3-12环烷基、C3-12环烷基氨基、C3-12杂环烷基氨基、C3-12环烷基氧基、C3-12环烷基酰基、C3-12环烷基氧基羰基、C3-12环烷基磺酰基、C3-12环烷基亚磺酰基、5～12元芳基或杂芳基、5～12元芳基烷基或杂芳烷基；
甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2C(CH3)(CH3)(OH)、环丙基、环丁基、丙基亚甲基、环丙基酰基、苄氧基、三氟甲基、氨甲基、羟甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、乙氧基、乙酰基、乙磺酰基、乙氧羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基；
-N(CH3)2,-NH(CH3),-CH2CF3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2F,-CH2CH2S(＝O)2CH3,-CH2CH2CN,-CH2CH(OH)CH3,-CH2CH(F)CH3,-CH2CH2NH2,-CH2CH2OH,-CH2CH2OCH3,-CH2CH2CH2OCH3,-CH2CH2N(CH3)2,-S(＝O)2CH3；和
苯基、噻唑基、联苯基、萘基、环戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1,4-二氧六环基、吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1,3,5-三噻烷基、1,3,5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基或喹喔啉基。
本文所采用的术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本申请化合物的盐，由本申请发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本申请的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过用足够量的碱与这类化合物进行接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机铵盐、镁盐或类似的盐。当本申请的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过用足够量的酸与这类化合物进行接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本申请的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被 转换成任一碱加成盐或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的母体形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本申请化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属盐或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如与无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟萘酸、羟乙磺酸、乳酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸和对甲苯磺酸。
本申请的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离的酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本申请所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本申请的化合物。此外，前药可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换为本申请的化合物。
本申请的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本申请的范围之内。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体和单个异构体都包括在本申请的范围之内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。除非另有说明，用楔形键
Figure PCTCN2017109923-appb-000303
表示一个立体中心的绝对构型，用波浪线
Figure PCTCN2017109923-appb-000304
表示一个立体中心的绝对构型之一(例如
Figure PCTCN2017109923-appb-000305
之一)。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构体形式均包括在本申请的范围之内。另外，用
Figure PCTCN2017109923-appb-000306
及
Figure PCTCN2017109923-appb-000307
表示两个键的相对构型，即顺反式，例如
Figure PCTCN2017109923-appb-000308
表 示
Figure PCTCN2017109923-appb-000309
及
Figure PCTCN2017109923-appb-000310
键处于反式位置，表示两个
Figure PCTCN2017109923-appb-000312
键处于顺式位置，
Figure PCTCN2017109923-appb-000313
表示
Figure PCTCN2017109923-appb-000314
及
Figure PCTCN2017109923-appb-000315
键处于反式位置。
本申请的化合物可以存在特定的几何异构体或立体异构体形式。本申请设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可以存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物均包括在本申请的范围之内。例如，
Figure PCTCN2017109923-appb-000316
包括
Figure PCTCN2017109923-appb-000317
例如，
Figure PCTCN2017109923-appb-000318
表示其为
Figure PCTCN2017109923-appb-000319
再如，
Figure PCTCN2017109923-appb-000320
分别为
Figure PCTCN2017109923-appb-000321
中的一个，但互不相同；再如，
Figure PCTCN2017109923-appb-000322
相同，
Figure PCTCN2017109923-appb-000323
相同。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以通过从外消旋混合物中拆分而得到，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本申请某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本申请的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本申请的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本申请的范围之内。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于它们易于制备和可检测性因而是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与下文公开的方案和/或实施例中的那些程序相类似的程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))进行取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体施用本申请的化合物。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”或者“药学上可接受的辅料”是指能够递送本申请的有效量的活性物质、不干扰该活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何试剂或载体或介质。代表性的载体包括水、油、和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、 助悬剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的试剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”或“辅料”通常是指配制有效的药物组合物所需要的载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本申请中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标的紊乱、疾病或病症。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病或疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即，遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即，使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、疾病状态或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、疾病状态或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、疾病状态或病症的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病、疾病状态或病症及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
本申请所述的通式(Ⅰ)、通式(Ⅰ-1)、通式(Ⅰ-2)、通式(Ⅱ)、通式(Ⅲ)、通式(Ⅳ)、通式(Ⅴ)、通式(Ⅵ)、通式(Ⅶ)、通(Ⅶ-1)、通式(Ⅶ-2)、通式(Ⅶ-3)、通式(Ⅶ-4)、通式(Ⅶ-5)、通式(Ⅶ-6)、通式(Ⅶ-7)、通式(Ⅶ-8)、通式(Ⅷ)或者上文描述的具体化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01mg/kg体重到200mg/kg体重，以单独剂量或分开剂量的形式施用。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。术语“任选地被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选地”被氟取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
当任何变量(例如R或R3)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且 每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。再如，(R3)m表示基团被m个R3所取代，则每个R3都有独立的选项；具体而言，例如，当m＝2时，表示基团被2个R3所取代，且每个R3都有独立的选项。
当连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中，L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
除非另有规定，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分时表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有特定数目的碳原子的烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“环烷基”包括饱和环状基团，如环丙基、环丁基或环戊基。3-7元环烷基包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，其中该链上任何的稳定位点上存在一个或多个碳-碳双键，例如乙烯基和丙烯基。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“三氟甲基”指-CF3基团。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“烷基氨基”指-NH(烷基)。
术语“二烷基氨基”指-N(烷基)2。
术语“Boc”或“boc”指叔丁氧羰基。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环形式存在的全碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、 -S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选地被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环、稠合环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选实施方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选实施方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯并黄嘌呤基、酚噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并噁唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C10表示1至10个碳)。“烃基”包括但不限于脂肪族烃基和芳香族烃基，所述脂肪族烃基包括链状和环状，具体的实例包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香族烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烷基具有一个或多个双键或叁键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合时表示稳定的、直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合时表示稳定的、直链的、支链的、饱和的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置(包括该烃基附着于分子其余部分的位置)。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合时分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂烃基或杂环烃基附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、双环或螺环形式存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基；4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基；5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基、吡咯啉基；6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧 六环基、硫代吗啉基、1,2-二噻烷基、1,4-二噻烷基；7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。
术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。
芳基或杂芳基的非限制性实施例包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲核取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羧基保护基”“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适用于阻止氨基的氮位上发生副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适用于阻止羟基发生副反应的保护基。代表性的羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请所使用的溶剂可经市售获得。本申请采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH 代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种氨基保护基团；BOC代表叔丁氧羰基，是一种氨基保护基团；HOAc/AcOH代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二碳酸二叔丁酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA/DIEA代表二异丙基乙胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表四丁基氟化铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基氨基锂；IPA代表异丙醇；DEA代表二乙胺。
“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐、其立体异构体、其对映异构体、其立体异构体的混合物与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物递送至有机体(例如人)的载体相组合的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体施用本申请的化合物。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害活性化合物的生物活性及性能的那些载体。“药学上可接受的载体”是指与活性成份一同给药的、有利于活性成份给药的惰性物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述载体的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
市售化合物采用供应商目录名称。
实施例
为了更详细地说明本申请，给出下列实施例，但本申请的范围并非限定于此。本申请所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
快速制备色谱仪型号：CombiFlash RF,Teledyne isco
参考例1：片段BB-1
Figure PCTCN2017109923-appb-000324
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000325
步骤1：化合物BB-1-3的合成
在0℃条件下将化合物BB-1-1(11.73g)溶于吡啶(100.00mL)中，然后在相同的温度下缓慢滴加化合物BB-1-2(10.60g)，在0℃条件下将该反应液搅拌5小时。用2N盐酸在0℃的条件下缓慢调节溶液的pH值至大约4～5。用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相并用水洗(200mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得白色粗品。该粗品经快速制备色谱仪(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化，得目标化合物BB-1-3(白色固体，8.50g，收率：38.40％，纯度：91％)。MS(ESI)m/z：336[M+H]+。
步骤2：化合物BB-1-5的合成
将化合物BB-1-3(8.50g)溶于无水四氢呋喃(200.00mL)中，然后在0℃的条件下将氢化钠混悬液(2.03g，60％的纯度)分批加入到上述的反应液中，将该反应液在0C的条件下搅拌1小时，随后将化合物BB-1-4(6.34g)加入到上述的反应液中，继续在25℃下搅拌17小时。将反应液缓慢加入到饱和的氯化铵水溶液(500mL)中，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相并用水洗(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干浓缩，得灰白色粗品。该粗品经快速色谱仪(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)纯化，得目标化合物BB-1-5(白色固体，6.50g，收率：57.75％，纯度：94.9％)。MS(ESI)m/z：422[M+H]+。
步骤3：化合物BB-1的合成
将化合物BB-1-5(6.50g)溶于二氧六环(180.00mL)和水(20.00mL)的混合溶剂中，然后在25℃的条件下加入一水合氢氧化锂(3.23g)，在25℃的温度下继续搅拌12小时。将反应液用2N盐酸慢慢调至酸性pH，约为4～5，然后乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，在减压下旋蒸浓缩，得粗品目标化合物BB-1(灰白色固体，5.00g，收率：66.75％，纯度：81％)MS(ESI)m/z：394[M+H]+。
参考例2：片段BB-2
Figure PCTCN2017109923-appb-000326
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000327
步骤1：化合物BB-2-2的合成
将化合物BB-1-1(2.00g)溶于吡啶(20.00mL)中，然后在0℃下加入化合物BB-2-1(2.16g)，在0℃条件下将该反应液搅拌5小时，并用2N盐酸在0℃的条件下淬灭。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品。该粗品经快速制备色谱仪(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化，得目标化合物BB-2-2(黄色固体，900.00mg，收率：23.53％，纯度：99％)。MS(ESI)m/z：392[M+Na]+。
步骤2：化合物BB-2-3的合成
将化合物BB-2-2(900.00mg)溶于无水四氢呋喃(10.00mL)中，然后在0℃的条件下将氢化钠混悬液(213.84mg，60％的纯度)加入到上述反应液中，该反应液在0℃的条件下搅拌0.5小时，随后将化合物BB-1-4(649.30mg)加入到上述的反应液中，继续在25℃下搅拌12小时。将反应液用饱和的氯化铵水溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗(10mL×2)，有机相经无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干浓缩，得粗品。该粗品经快速色谱仪(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化，得目标化合物BB-2-3(白色固体，700.00mg，收率：61.24％，纯度：97％)。MS(ESI)m/z：456[M+H]+。
步骤3：化合物BB-2的合成
将化合物BB-2-3(700.00mg)溶于二氧六环(10.00mL)和水(1.00mL)的混合溶剂中，然后加入氢氧化锂(250.00mg)，在25℃的温度下继续搅拌3小时。旋蒸除去溶剂，用2N盐酸慢慢调至酸性pH，约为2，然后乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，在减压下旋蒸浓缩，得粗品目标化合物BB-2(黄色固体，600.00mg，收率：88.83％，纯度：97％)MS(ESI)m/z：450[M+Na]+。
参考例3：片段BB-3
Figure PCTCN2017109923-appb-000328
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000329
步骤1：化合物BB-3-2的合成
将化合物BB-3-1(500.00mg)，三乙胺(308.88mg)和二甲氨基吡啶(62.15mg)溶解在二氯甲烷(5.00mL)中，滴加化合物BB-1-2(448.61mg)，反应混合物在20℃下搅拌2小时后加热到40℃，继续搅拌16小时。向反应混合物中加入水(10mL)，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，用水泵减压蒸去溶剂，用快速硅胶柱色谱法纯化(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，乙酸乙酯的含量从0至30％)，得到目标化合物BB-3-2(橙色固体，780mg，收率：61.72％，纯度：96％)MS(ESI)m/z：477[M+H]+。
步骤2：化合物BB-3-3的合成
将化合物BB-3-2(800.00mg)溶解在二氧六环(10.00mL)中，加入氢氧化钾(3M)的水溶液，反应混合物加热到100℃并搅拌1小时。水泵减压蒸去溶剂，将剩余物悬浮在水(5mL)中，用6N盐酸水溶液中和至pH值为2-3，减压过滤出固体，将固体重新溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用无水硫酸钠干燥，过滤，水泵减压蒸去溶剂，得到目标化合物BB-3-3(棕色油状物，600.00mg，粗品)，并直接进行下一步反应。MS(ESI)m/z：337[M+H]+。
步骤3：化合物BB-3-5的合成
将化合物BB-3-3(600.00mg)溶解在二甲基甲酰胺(5.00mL)中，冷却到0℃，加入氢化钠(121.04mg，60％的纯度)，反应物混合在0℃下搅拌30分后，加入化合物BB-3-4(326.74mg)，将最终的反应混合物升至20℃并搅拌6小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液10mL，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用水(20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，水泵减压蒸去溶剂，得到目标化合物BB-3-5(棕色油状物，600mg，粗品)，并直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：409[M+H]+。
步骤5：化合物BB-3的合成
将化合物BB-3-5(1.00g)溶解在四氢呋喃(6.00mL)，甲醇(2.00mL)和水(2.00mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(514.01mg)，将反应混合物在20℃下搅拌3小时。水泵减压蒸去溶剂，剩余物溶解在水(10mL)中，用6N盐酸中和至pH值为3-4，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，有机层用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，水泵减压蒸去溶剂，得到目标化合物BB-3(棕色油状物，1.00g，粗品)，并直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：395[M+H]+。
参考例4：片段BB-4
Figure PCTCN2017109923-appb-000330
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000331
步骤1：化合物BB-4-2的合成
将化合物BB-4-1(500.00mg)溶解在醋酸(10.00mL)中，缓慢加入铁粉(214.81mg)，反应液在100℃下搅拌4小时，反应液变为褐色且混浊。向反应液中加入水(15mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机层，并依次用饱和碳酸钠水溶液(20mL)，水(20mL)和饱和食盐水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，水泵减压蒸去溶剂，剩余物用快速硅胶柱色谱法纯化(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，乙酸乙酯的含量从0至20％)，得到目标化合物BB-4-2(浅黄色油状物，270.00mg，收率：61.14％)1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(s，1H)，7.06(d，J＝4.8Hz，1H)，4.23(m，2H，-NH2)。
步骤2：化合物BB-4-3的合成
将化合物BB-4-2(100.00mg)溶解在吡啶(1.00mL)中，滴加化合物BB-1-2(76.79mg)，反应液在20℃下搅拌5小时。反应液变混浊。向反应液中加入水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机层，并依次用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，水泵减压蒸去溶剂，得到的剩余物用快速硅胶柱色谱法分离(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，乙酸乙酯的含量从0至20％)，得到目标化合物BB-4-3(浅黄色固体，130.00mg，收率：57.93％，纯度：71.719％)。MS(ESI)m/z：370[M+H]+。
步骤3：化合物BB-4-4的合成
将化合物BB-4-3(130.00mg)溶解在四氢呋喃(3.00mL)中，加入氢化钠(21.07mg，60％的纯度)，反应混合物在20℃下搅拌30分钟后，加入化合物BB-3-4(64.47mg)，最终的反应混合物在30℃下搅拌16小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，分离有机层，水层用乙酸乙酯(5mL)萃取一次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，水泵减压蒸去溶剂，得到的剩余物用快速硅胶柱色谱法分离(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，乙酸乙酯的含量从0至10％)，得到目标化合物BB-4-4(浅黄色固体，150.00mg， 收率：51.73％，纯度：53.56％)。MS(ESI)m/z：442[M+H]+。
步骤4：化合物BB-4的合成
将化合物BB-4-4(180.00mg)溶解在四氢呋喃(3.00mL)，甲醇(1.00mL)和水(1.00mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(85.39mg)，将反应混合物在20℃下搅拌2小时。水泵减压蒸去溶剂，将剩余物溶解在水(5mL)中，水层用2N盐酸水溶液中和至pH＝2-3，过滤，得到白色固体，用乙酸乙酯(10mL)溶解，用无水硫酸钠干燥，过滤，水泵减压蒸去溶剂，得到目标化合物BB-4(白色固体，90.00mg，粗品)白色固体，并直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：428[M+H]+。
参考例5：片段BB-5
Figure PCTCN2017109923-appb-000332
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000333
步骤1：化合物BB-5-2的合成
将化合物BB-1-1(2.00g)溶于吡啶(20.00mL)中，然后在0℃下加入化合物BB-5-1(3.81g)，在0℃-25℃的条件下将反应液搅拌3小时。用2N盐酸在0℃的条件下淬灭反应。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品。该粗品经快速制备色谱仪(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化，得目标化合物BB-5-2(淡黄色固体，3.50g，收率：86.06％，纯度：92％)。MS(ESI)m/z：388[M+Na]+。
步骤2：化合物BB-5-3的合成
将化合物BB-5-2(2.00g)溶于无水四氢呋喃(20.00mL)中，然后在0℃的条件下将60％纯度的氢化钠混悬液(481.36mg)加入到上述的反应液中，将该反应液在0℃的条件下搅拌0.5小时，随后将化合物BB-1-4(1.46g)加入到上述的反应液中，继续在25℃下搅拌12小时。将反应液用饱和的氯化铵水溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗(20mL×2)，有机相经无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干浓缩，得粗品。该粗品经快速色谱仪(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化，得目标化合物BB-5-3(淡黄色固体，2.20g，收率：81.00％，纯度：91％)。MS(ESI)m/z：452[M+H]+。
步骤3：化合物BB-5的合成
将化合物BB-5-3(2.30g)溶于二氧六环(30.00mL)和水(3.00mL)的混合溶剂中，然后加入氢氧化锂(500.00mg)，在27℃的温度下继续搅拌3小时。旋蒸除去溶剂，用2N盐酸慢慢调至酸性pH约为2，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，在减压下旋蒸浓缩，得粗品目标化合物BB-5(淡黄色固体，1.80g，收率：75.10％，纯度：90％)MS(ESI)m/z：446[M+Na]+。
参考例6：片段BB-6
Figure PCTCN2017109923-appb-000334
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000335
步骤1：化合物BB-6-2的合成
将化合物BB-6-1(1.00g)溶于吡啶(10.00mL)中，然后加入化合物BB-1-2(1.01g)，将该反应液在25℃下搅拌16h。反应液用80mL乙酸乙酯稀释，用1N盐酸(30mL×3)洗，再用饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。得粗产品。该粗产品用快速制备色谱仪分离(0-40％乙酸乙酯溶于石油醚中)，得到目标化合物BB-6-2(白色固体，1.40g，收率：75.13％，纯度：95.6％)。MS(ESI)m/z：320[M+H]+。
步骤2：化合物BB-6-3的合成
将化合物BB-6-2(500.00mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.00mL)，然后在0℃下加入60％纯度的氢化钠混悬液(125.60mg)，搅拌0.5小时后加入化合物BB-3-4(360.24mg)，将该反应液在25℃下搅拌16h。反应液用2mL水淬灭，加80mL乙酸乙酯稀释，再用饱和食盐水洗(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得粗产品。该粗产品用快速制备色谱仪分离(0-40％乙酸乙酯溶于石油醚中)，得到目标化合物BB-6-3(黄色油状，450.00mg，收率：56.03％，纯度：76.5％)。MS(ESI)m/z：414[M+Na]+。
步骤3：化合物BB-6的合成
将化合物BB-6-3(450.00mg)溶于四氢呋喃(5.00mL)和水(3.00mL)的混合溶剂中，然后加入一水合氢氧化锂(193.00mg)，将该反应液在25℃下搅拌2h。反应液用3N盐酸调节pH至1，混合液用乙酸 乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和食盐水洗(25mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得目标化合物BB-6(白色固体，410.00mg，粗品)。MS(ESI)m/z：400[M+Na]+。
参考例7：片段BB-7
Figure PCTCN2017109923-appb-000336
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000337
步骤1：化合物BB-7-2的合成
将化合物BB-7-1(1.00g)溶于吡啶(10.00mL)中，然后加入化合物BB-1-2(1.18g)，将该反应液在25℃下搅拌16h。反应液用80mL乙酸乙酯稀释，用1N盐酸(30mL×3)洗，再用饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得粗产品。该粗产品用快速制备色谱仪分离(0-40％乙酸乙酯溶于石油醚中)，得到目标化合物BB-7-2(白色固体，1.10g，收率：52.49％，纯度：91.5％)。MS(ESI)m/z：293[M+H]+。
步骤2：化合物BB-7-3的合成
将化合物BB-7-2(500.00mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.00mL)，然后在0℃下加入氢化钠(136.80mg，60％的纯度)，搅拌0.5小时后加入化合物BB-3-4(392.37mg)，将该反应液在25℃下搅拌16h。反应液用2mL水淬灭，加80mL乙酸乙酯稀释，再用饱和食盐水洗(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得粗产品。该粗产品用快速制备色谱仪分离(0-40％乙酸乙酯溶于石油醚中)，得到目标化合物BB-7-3(白色固体，430.00mg，收率：58.59％，纯度：85％)。MS(ESI)m/z：387[M+Na]+。
步骤3：化合物BB-7的合成
将化合物BB-7-3(430.00mg)溶于四氢呋喃(5.00mL)和水(3.00mL)的混合溶剂中，然后加入一水合氢氧化锂(197.84mg)，将该反应液在25℃下搅拌2h。反应液用3N盐酸调节pH至1，混合液用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和食盐水洗(25mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得目标化合物BB-7(白色固体，405.00mg，粗品)。MS(ESI)m/z：373[M+Na]+。
参考例8：片段BB-8
Figure PCTCN2017109923-appb-000338
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000339
步骤1：化合物BB-8-2的合成
将化合物BB-1-3(100.00mg)和化合物BB-8-1(107.84mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中，随后将N,N-二异丙基乙胺(115.49mg)加入反应液中。将反应液在80℃下搅拌16小时。将水(3mL)慢慢滴入反应液中，有固体渐渐析出。过滤，滤饼溶于乙酸乙酯(10mL)，用无水硫酸钠干燥后旋干，得到目标化合物BB-8-2(棕黑色固体，100.00mg，收率：67.85％，纯度：88.078％)。MS(ESI)m/z：436[M+H]+。
步骤2：化合物BB-8的合成
将化合物BB-8-2(100.00mg)溶于甲醇(4.00mL)和水(1.00mL)中，随后将一水合氢氧化锂(48.14mg)加入反应液中。反应液在20℃下搅拌2小时。从反应液中除去甲醇，将2N的稀盐酸慢慢滴入反应液中，调节pH到3为止，有固体析出。过滤，滤饼溶于乙酸乙酯(10mL)中，用无水硫酸钠干燥后旋干，得到目标化合物BB-8(棕黑色固体，80.00mg，收率：74.10％，纯度：86.665％)。MS(ESI)m/z：425[M+NH4]+。
参考例9：片段BB-9
Figure PCTCN2017109923-appb-000340
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000341
步骤1：化合物BB-9-2的合成
将化合物BB-9-1(1.00g)溶于吡啶(10.00mL)中，然后加入化合物BB-1-2(1.14g)，将该反应液在25℃下搅拌3h。反应液用80mL乙酸乙酯稀释，用1N盐酸(30mL×3)洗，再用饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得目标化合物BB-9-2(淡黄色固体，1.40g，收率：68.44％，纯度：92.433％)直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：298[M+H]+。
步骤2：化合物BB-9-3的合成
将化合物BB-9-2(500.00mg)溶于四氢呋喃(5.00mL)中，然后在0℃下加入氢化钠(134.34mg)，搅拌0.5小时后加入化合物BB-3-4(385.30mg)，将该反应液在25℃下搅拌16h。反应液用2mL水淬灭，加80mL乙酸乙酯稀释，再用饱和食盐水洗(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得粗产品。该粗产品用快速制备色谱仪分离(0-40％乙酸乙酯溶于石油醚中)，得到目标化合物BB-9-3(白色固体，310.00mg，收率：42.53％，纯度：85.24％)。MS(ESI)m/z：392[M+Na]+。
步骤3：化合物BB-9的合成
将化合物BB-9-3(300.00mg)溶于四氢呋喃(5.00mL)和水(3.00mL)中，然后加入一水合氢氧化锂(136.15mg)，将该反应液在25℃下搅拌2h。反应液用3N盐酸调pH至1，混合液用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和食盐水洗(25mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得目标化合物BB-9(白色固体，250.00mg，粗品)。MS(ESI)m/z：378[M+Na]+。
参考例10：片段BB-10
Figure PCTCN2017109923-appb-000342
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000343
步骤1：化合物BB-10-2的合成
将化合物BB-10-1(3.00g)溶于吡啶(25.00mL)中，然后缓慢滴加化合物BB-1-2(3.74g)。然后在20℃下搅拌1小时，此时反应液呈浅黄色混浊液。将反应液过滤，滤液倒入50mL乙酸乙酯中，然后用3M的稀盐酸(20mL×5)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产品。将固体粗产品用(20mL×2)石油醚/乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)打浆纯化。过滤，收集滤液，旋干，得到目标化合物BB-10-2 (淡红色固体，5.70g，收率：95.47％，纯度：100％)MS(ESI)m/z：282[M+H]+。
步骤2：化合物BB-10-3的合成
将化合物BB-10-2(1.00g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.00mL)中，然后加入碳酸钾(981.29mg)和化合物BB-1-4(1.19g)，将该反应液在60℃下搅拌1.5小时。将该反应液倒入50mL乙酸乙酯中，并用水(20mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产品。该粗产品通过快速制备色谱仪分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到目标化合物BB-10-3(乳白色固体，1.30g，收率：99.55％，纯度：100％)MS(ESI)m/z：390[M+Na]+。
步骤3：化合物BB-10的合成
将化合物BB-10-3(1.30g)溶于四氢呋喃(5.00mL)中，然后加入一水合氢氧化锂(444.36mg)和水(5.00mL)，将该反应液在20℃下搅拌2小时。将该反应液浓缩以除去有机溶剂，剩余的水相用3M的稀盐酸调节至pH＝2，此时有白色固体析出。将经过滤收集的固体产物用水(10mL×2)洗涤，固体旋干，得到目标化合物BB-10(白色固体，1.10g，收率：91.71％，纯度：100％)。MS(ESI)m/z：340[M+H]+。
参考例11：片段BB-11
Figure PCTCN2017109923-appb-000344
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000345
步骤1：化合物BB-11-2的合成
将化合物BB-1-1(1.00g)溶于吡啶(10.00mL)中，然后加入化合物BB-11-1(1.21g)，将该反应液在25℃下搅拌16h。将反应液用80mL乙酸乙酯稀释，用1N盐酸(30mL×3)洗，再用饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得粗产品。该粗产品用快速制备色谱仪分离(0-40％乙酸乙酯溶于石油醚中)，得到目标化合物BB-11-2(无色油状，520.00mg，收率：25.36％，纯度：98.638％)。MS(ESI)m/z：396[M+H]+。
步骤2：化合物BB-11-3的合成
将化合物BB-11-2(120.00mg)(粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中，然后加入碳酸钾(83.81mg)和化合物BB-3-4(69.57mg)，将该反应液在60℃下搅拌5h。反应液加80mL乙酸乙酯稀释，再用饱和食盐水洗(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得目标化合物BB-11-3(黄色油状，120.00mg，粗品)直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：468[M+H]+。
步骤3：化合物BB-11的合成
将化合物BB-11-3(120.00mg)溶于四氢呋喃(5.00mL)和水(3.00mL)中，然后加入一水合氢氧化锂(43.05mg)，将该反应液在25℃下搅拌2h。反应液用3N盐酸调pH至1，混合液用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和食盐水洗(25mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得目标化合物BB-11(白色固体，100.00mg，粗品)。MS(ESI)m/z：476[M+Na]+。
参考例12：片段BB-12
Figure PCTCN2017109923-appb-000346
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000347
步骤1：化合物BB-12-2的合成
将化合物BB-1-1(2.00g)溶于吡啶(20.00mL)中，将体系温度降至0℃，将化合物BB-12-1(2.61g)分批加入反应体系中，0℃下反应1小时，将反应体系升温至70℃并反应5小时。将2N盐酸水溶液(30mL)加入反应体系，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物，粗品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯：3：1)，得目标化合物BB-12-2(淡黄色固体，1.58g，收率：37.25％)1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.96(d，J＝1.8Hz，1H)，7.70-7.60(m，4H)，7.46-7.41(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.13(br.s.，1H)
步骤2：化合物BB-12-3的合成
将化合物BB-12-2(800.00mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8.00mL)中，然后将体系温度降至0℃，将氢化钠(170.00mg，60％的纯度)加入反应体系，搅拌0.5小时，然后在0℃下，将化合物BB-3-4(531.42mg)加入反应体系，20℃下反应8小时。将水(15mL)加入反应体系，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，，得黄色油状物。粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)纯化，得目标化合 物BB-12-3(淡黄色油状物，398.00mg，收率：42.37％)。MS(ESI)m/z：488，486[M+H]+。
步骤3：化合物BB-12的合成
将化合物BB-12-3(127.00mg)溶于二氧六环(1.80mL)和水(200.00μL)中，然后将一水合氢氧化锂(37.20mg)加入反应体系，25℃下反应2小时。用2N盐酸调pH至4-5，乙酸乙酯(4×10mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得目标化合物BB-12(黄色油状物，97.00mg，收率：79.09％)MS(ESI)m/z：474，472[M+H]+。
参考例13：片段BB-13
Figure PCTCN2017109923-appb-000348
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000349
步骤1：化合物BB-13-2的合成
将化合物BB-1-1(300.00mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中，将体系温度降至0℃，将氢化钠(79.60mg，60％的纯度)加入反应体系，然后在0℃下将化合物BB-13-1(307.40mg)加入反应体系，20℃下搅拌2小时。将水(10mL)加入反应体系，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黄色油状物。粗产物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)纯化，得目标化合物BB-13-2(淡黄色油状物，215.00mg，收率：41.12％)。
步骤2：化合物BB-13-3的合成
将化合物BB-13-2(210.00mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中，然后将体系温度降至0℃，将氢化钠(54.07mg，60％的纯度)加入反应体系，然后在0℃下将化合物BB-3-4(169.19mg)加入反应体系，20℃下反应8小时。将水(10mL)加入反应体系，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黄色油状物。粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)纯化，得目标化合物BB-13-3(淡黄色油状物，135.00mg，收率：53.09％)。MS(ESI)m/z：414[M+H]+。
步骤3：化合物BB-13的合成
将化合物BB-13-3(130.00mg)溶于1,4-二氧六环(2.00mL)和水(300.00μL)中，然后将一水合氢氧 化锂(45.14mg)加入反应体系，20℃下搅拌3小时，用2N盐酸调pH值至5-6，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得目标化合物BB-13(黄色固体，100.00mg，收率：79.62％)。MS(ESI)m/z：400[M+H]+。
参考例14：片段BB-14
Figure PCTCN2017109923-appb-000350
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000351
步骤1：化合物BB-14-2的合成
将化合物BB-1-1溶于吡啶(5.00mL)中，在0℃下将化合物BB-14-1(431.95mg)分批加入反应体系，加完后，0℃下反应1小时。加入2N盐酸(10mL)，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黄色油状物。粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化，得目标化合物BB-14-2(白色固体，330.00mg，收率：38.28％)1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.01(d，J＝2.0Hz，1H)，8.83(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，8.08(td，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.99(d，J＝1.2Hz，1H)，7.48-7.41(m，2H)，7.41-7.36(m，1H)，7.22(s，1H)
步骤2：化合物BB-14-3的合成
将化合物BB-14-2溶于四氢呋喃(8.00mL)中，然后将体系温度降至0℃，将氢化钠(70.56mg，60％的纯度)加入反应体系，搅拌0.5小时，然后在0℃下将化合物BB-3-4(220.79mg)加入反应体系，20℃下反应8小时。将水(15mL)加入反应体系，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黄色油状物。粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化，得目标化合物BB-14-3(淡黄色油状物，130.00mg，收率：39.66％)MS(ESI)m/z：409[M+H]+。
步骤3：化合物BB-14的合成
将化合物BB-14-3(127.00mg)溶于二氧六环(1.80mL)和水(200.00μL)中，然后将一水合氢氧化锂(37.20mg)加入反应体系，25℃下反应2小时。用2N盐酸调pH值至4-5，乙酸乙酯(4×10mL)萃取，将 有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得目标化合物BB-14(黄色油状物，97.00mg，收率：79.09％)MS(ESI)m/z：395[M+H]+。
参考例15：片段BB-15
Figure PCTCN2017109923-appb-000352
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000353
步骤1：化合物BB-15-1的合成
将化合物BB-3-1(500.00mg)溶于吡啶(5.00mL)中，在0℃下将化合物BB-14-1(428.57mg)分批加入反应体系，加完后，0℃下反应1小时。将6N盐酸(10mL)加入反应体系，乙酸乙酯(3×25mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黄色油状物。黄色油状物经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得目标化合物BB-15-1(黄色固体，389.00mg，收率：18.87％，纯度：59％)MS(ESI)m/z：479[M+H]+
步骤2：化合物BB-15-2的合成
将化合物BB-15-1(370.00mg)溶解在1,4-二氧六环(5.00mL)和水(2.00mL)中，将氢氧化钾(346.84mg)加入反应体系，反应混合物加热到100℃并搅拌1小时。将水(10mL)加入反应体系，用3N盐酸调pH值至5-6，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黄色油状物。黄色油状物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化，得目标化合物BB-15-2(黄色固体，162.00mg，收率：61.46％，纯度：99％)MS(ESI)m/z：338[M+H]+。
步骤3：化合物BB-15-3的合成
将化合物BB-15-2(155.00mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中，然后将体系温度降至0℃，将氢化钠(40.40mg，60％的纯度)加入反应体系，搅拌0.5小时，然后在0℃下将化合物BB-3-4(126.38mg)加入反应体系，25℃下反应5小时。将水(15mL)加入反应体系，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黄色油状物。黄色油状物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)，得目标 化合物BB-15-3(淡黄色油状物，120.00mg，收率：52.32％，纯度：82％)。MS(ESI)m/z：410[M+H]+。
步骤4：化合物BB-15的合成
将化合物BB-15-3(115.00mg)溶于1,4-二氧六环(1.80mL)和水(200.00μL)中，然后将一水合氢氧化锂(58.88mg)加入反应体系，25℃下反应2小时。加入(10mL)水，用3N盐酸调pH值为5-6，乙酸乙酯(3×25mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得目标化合物BB-15(黄色固体，91.00mg，收率：81.93％)直接进行下一步反应。MS(ESI)m/z：396[M+H]+。
参考例16：片段BB-16
Figure PCTCN2017109923-appb-000354
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000355
步骤1：化合物BB-16-3的合成
将化合物BB-16-1(5.00g)溶于二氯甲烷(50.00mL)中，然后加入化合物BB-16-2(2.13g)，将该反应液在20℃搅拌2小时。将反应液浓缩，剩余物溶于50mL乙酸乙酯中，并用水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到目标化合物BB-16-3(淡绿色油状，6.90g，收率：99.45％，纯度：100％)，无需纯化直接用于下一步。MS(ELSD)m/z：298[M+H]+。
步骤2：化合物BB-16的合成
将化合物BB-16-3(6.90g)溶于二氯甲烷(30.00mL)中，然后加入盐酸/二氧六环(4M，30.00mL)，将该反应液在20℃搅拌1.5小时。将该反应液浓缩，得到目标化合物BB-16(淡黄色油状，4.50g，收率：98.32％)，无需纯化直接用于下一步。MS(ELSD)m/z：198[M+H]+。
参考例17：片段BB-17
Figure PCTCN2017109923-appb-000356
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000357
步骤1：化合物BB-17的合成
将化合物BB-17-1(1.00g)和醋酸(281.57mg)加入化合物BB-17-2(321.23mg)的二氯乙烷(4.00mL)溶液中。将该反应液在20℃搅拌3小时，然后加入氰基硼氢化钠(441.97mg)。该反应液在20℃反应12小时。将该反应液浓缩，然后溶于50mL乙酸乙酯中，有机相用水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产品。该粗产品通过快速制备色谱仪分离(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化。得到目标化合物BB-17(无色油状，700.00mg，收率：42.25％，纯度：72％)。MS(ELSD)m/z：198.9[M-tBu+H]+。
参考例18：片段BB-18
Figure PCTCN2017109923-appb-000358
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000359
步骤1：化合物BB-18-2的合成
将化合物BB-18-1(200.00mg)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(567.00mg)和二异丙基乙胺(514.00mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中，然后加入叔丁胺(109.05mg)，在25℃下搅拌反应混合物1.5小时。用5mL的水淬灭反应后，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。将粗品用厚的制备硅胶板(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离，得到目标化合物BB-18-2(黄色油状产物250.00mg，收率：98.12％，纯度：100％)。MS(ESI)m/z：201[M+H-tBu]+。
步骤2：化合物BB-18的合成
将化合物BB-18-2(250.00mg)溶于二氯甲烷(3.00mL)中，然后加入HCl/二氧六环(4M，3.00mL)，在25℃下搅拌2小时。将反应液直接减压旋干，得到目标化合物BB-18的盐酸盐(黄色油状，180.00mg，粗品)。MS(ESI)m/z：157[M+H]+。
参考例19：片段BB-19
Figure PCTCN2017109923-appb-000360
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000361
以化合物BB-19-1为原料，参考参考例18中片段BB-18的合成步骤1-2，合成片段BB-19。MS(ESI)m/z：171[M+H]+。
参考例20：片段BB-20
Figure PCTCN2017109923-appb-000362
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000363
以化合物BB-20-1为原料，参考参考例18中片段BB-18的合成步骤1-2，合成片段BB-20。MS(ESI)m/z：187[M+H]+。
参考例21：片段BB-21
Figure PCTCN2017109923-appb-000364
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000365
步骤1：化合物BB-21的合成
将化合物BB-21-1(200.00mg)和AcOH(56.32mg)加入乙胺(50.73mg)的1,2-二氯乙烷(4.00mL)溶液中。将该反应液在15℃搅拌1小时，然后降温至0℃，加入氰基硼氢化钠(88.40mg)。将该反应液在15℃反应11小时。将该反应液倒入10mL冰水中，并用二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产品。将该粗产品通过快速制备色谱仪纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到目标化合物BB-21(白色油状，40.00mg，粗品)。MS(ESI)m/z：243[M+H]+。
参考例22：片段BB-22
Figure PCTCN2017109923-appb-000366
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000367
以化合物BB-21-1和BB-22-1为原料，参考参考例21中片段BB-21的合成步骤1，合成片段BB-22。MS(ESI)m/z：255[M+H]+。
参考例23：片段BB-23
Figure PCTCN2017109923-appb-000368
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000369
以化合物BB-21-1和BB-23-1为原料，参考参考例21中片段BB-21的合成步骤1，合成片段BB-23。MS(ESI)m/z：257[M+H]+。
参考例24：片段BB-24
Figure PCTCN2017109923-appb-000370
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000371
以化合物BB-21-1和BB-24-1为原料，参考参考例21中片段BB-21合成步骤1，合成片段BB-24。MS(ESI)m/z：257[M+H]+。
参考例25：片段BB-25
Figure PCTCN2017109923-appb-000372
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000373
步骤1：化合物BB-25-2的合成
将化合物BB-25-1(5.00g)加入到四氢呋喃(5.00mL)中，然后慢慢滴加硼烷-二甲硫醚(10M)，在20℃下搅拌16小时。反应液降温至0℃，加入1N NaOH(5mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗(20mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得目标化合物BB-25-2(淡黄色油状物，450.00mg，粗品)直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：174[M+H-tBu]+。
步骤2：化合物BB-25的合成
将化合物BB-25-2(5.00g)加入到二氯甲烷(2.00mL)中，然后加入盐酸/二氧六环(4M，5.00mL)，在20℃下搅拌1小时。反应液浓缩，得目标化合物BB-25的盐酸盐(淡黄色油状物，325.00mg，粗品)直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：130[M+H]+。
参考例26：片段BB-26
Figure PCTCN2017109923-appb-000374
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000375
步骤1：化合物BB-26的合成
将化合物BB-26-1(300.00mg)溶于二氯甲烷(5.00mL)和甲醇(3.00mL)中，然后依次加入乙胺(345.73mg，其盐酸盐)和三乙胺(643.57mg)，将该反应液在25℃下搅拌1h，然后加入氰基硼氢化钠(266.44mg)，反应液变黄。将该反应液在25℃下搅拌15h。反应液加二氯甲烷(40mL)稀释，然后用饱和食盐水洗(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得目标化合物BB-26(黄色油状，350.00mg，粗品)直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：171[M+H]+。
参考例27：片段BB-27
Figure PCTCN2017109923-appb-000376
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000377
以化合物BB-27-1为原料，参考参考例26中片段BB-26的合成步骤1，合成片段BB-27。MS(ESI)m/z：205[M+H]+。
参考例28：片段BB-28
Figure PCTCN2017109923-appb-000378
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000379
步骤1：化合物BB-28-2的合成
将化合物BB-28-1(2.70g)溶解在乙醇(30.00mL)中，在氩气保护下加入干的氢氧化钯(240.00mg)(20％)，将反应混合物在30℃、50psi的氢气环境下搅拌20小时。反应用核磁监测是否反应完全。用硅藻土过滤，滤饼用乙醇洗涤(5mL×3)，滤液通过水泵减压蒸去溶剂，得到目标化合物BB-28-2(无色油状物，2.80g，粗品)并直接进行下一步反应。MS(ELSD)m/z：284[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ4.65(m，1H)，4.19-4.09(m，2H)，2.45-2.40(m，1H)，2.10(m，1H)，2.0(m，1H)，1.95(m，3H)，1.70(m，4H)，1.41(m，9H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤2：化合物BB-28-3的合成
将化合物BB-28-2(1.00g)溶解在四氢呋喃(10.00mL)中，冷却到-10℃，氮气保护下加入四氢铝锂(211.19mg)，将反应混合物在-10℃-0℃搅拌45分钟。向反应混合物中缓慢滴加15％氢氧化钠水溶液(0.25mL)和水(0.25mL)，过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL×5)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，水泵减压蒸去溶剂，得到目标化合物BB-28-3(无色油状物，640.00mg，粗品)并直接用于下一步反应。MS(ELSD)m/z：242[M+H]+。
步骤3：化合物BB-28的合成
将化合物BB-28-3(640.00mg)溶解在乙酸乙酯(3.00mL)中，冷却到0℃，缓慢加入盐酸-乙酸乙酯(4M，3.00mL)，将反应液升温至20℃，继续搅拌1小时。水泵减压蒸去溶剂，得到目标化合物BB-28盐酸盐(乳白色胶状物，470.00mg，粗品)，并直接用于下一步反应。MS(ELSD)m/z：142[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ4.08-4.06(m，1H)，4.04-4.03(m，1H)，3.89-3.87(m，1H)，3.82-3.78(m，1H)，2.20-2.12(m，4H)，1.94-1.67(m，5H).
参考例29：片段BB-29
Figure PCTCN2017109923-appb-000380
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000381
步骤1：化合物BB-29-1的合成
将化合物BB-2(200.00mg)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(266.39mg)和二异丙基乙胺(181.09mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中，将该反应液在20℃搅拌1小时，然后加入化合物BB-17(178.21mg)，将该反应液在20℃搅拌12小时。将反应液到入50mL乙酸乙酯中，然后用水(10mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产品。该粗产品通过快速制备色谱仪分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到目标化合物BB-29-1(无色油状，180.00mg，收率：53.93％，纯度：93％)。MS(ESI)m/z：686[M+Na]+。
步骤2：化合物BB-29的合成
将化合物BB-29-1(180.00mg)溶于二氯甲烷(2.00mL)中，然后加入盐酸/二氧六环(4M，5.00mL，)，将该反应液在20℃搅拌1.5小时，反应液为呈乳黄色的乳浊液。将该反应液浓缩旋干，得到目标化合物BB-29的盐酸盐(淡黄色固体，160.00mg，收率：95.26％，纯度：96.9％)无需纯化直接用于下一步。MS(ESI)m/z：564[M+H]+。
参考例30：片段BB-30
Figure PCTCN2017109923-appb-000382
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000383
步骤1：化合物BB-30-3的合成
将化合物BB-30-1(120.00mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中，然后依次加入化合物BB-30-2(29.29mg)，二异丙基乙胺(180.80mg)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(212.77mg)，反应液变黄。将该反应液在25℃下搅拌2小时。反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，然后用饱和食盐水洗(20mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得目标化合物BB-30-3(黄色油状，140.00mg，粗品)，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：319[M+Na]+。
步骤2：化合物BB-30的合成
将化合物BB-30-3(130.00mg)溶于二氯甲烷(2.00mL)中，然后加入盐酸/二氧六环(4M)，反应液变黄。将该反应液在25℃下搅拌2小时。反应液浓缩，得目标化合物BB-30的盐酸盐(黄色油状，103.00mg，粗品)，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：197[M+H]+。
参考例31：片段BB-31
Figure PCTCN2017109923-appb-000384
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000385
步骤1：化合物BB-31-2的合成
将化合物BB-31-1(1.00g)溶于吡啶(25.00mL)中，然后缓慢滴加化合物BB-2-1(2.30g)。然后，在20℃下搅拌反应液5小时，此时反应液呈灰色混浊液。将反应液倒入100mL乙酸乙酯中，然后用3M的稀盐酸(20mL×5)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到淡黄色固体粗产品。固体粗产品用石油醚/乙酸乙酯(10：1)打浆纯化，过滤，收集，得到目标化合物BB-31-2(褐色固体，2.60g，收率：89.46％，纯度：100％)。MS(ESI)m/z：532[M+H]+。
步骤2：化合物BB-31-3的合成
将化合物BB-31-2(500.00mg)溶于二氧六环(10.00mL)中，然后加入氢氧化钾(3M，2.50mL)水溶液，将该反应液在100℃搅拌1小时。将该反应液浓缩，剩余固体溶于5mL水中，并用6M的稀盐酸调节至PH＝2，此时有固体析出，过滤，收集固体产品。析出的固体经浓缩干燥后为目标化合物BB-31-3(褐色固体，200.00mg，粗品)，该粗产品足够纯净，无需纯化，直接用于下一步。MS(ESI)m/z：358[M+H]+。
步骤3：化合物BB-31-4的合成
将化合物BB-31-3(200.00mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中，然后加入碳酸钾(154.56mg)和化合物BB-1-4(272.67mg)，将该反应液在25℃搅拌1小时。将该反应液倒入20mL乙酸乙酯中，然后用水(10mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产品。将该粗产品用快速制备色谱仪(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离纯化，得到目标化合物BB-31-4(无色油状，200.00mg，收率：80.60％)MS(ESI)m/z：444[M+H]+。
步骤4：化合物BB-31的合成
将化合物BB-31-4(200.00mg)溶于四氢呋喃(1.00mL)中，然后加入一水合氢氧化锂(1M，2.00mL)的水溶液。将该反应液在30℃搅拌3小时。将该反应液浓缩以除去有机溶剂，然后用6M的盐酸调节至PH＝2，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，浓缩，得到无色油状粗产品。该目标化合物BB-31(无色油状，150.00mg，粗品)无需纯化，直接用于下一步。MS(ESI)m/z：416[M+H]+。
参考例32：片段BB-32
Figure PCTCN2017109923-appb-000386
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000387
以化合物BB-31-1和BB-1-2为原料，参考参考例31中片段BB-31的合成步骤1-4，合成片段BB-32。MS(ESI)m/z：382[M+H]+。
参考例33：片段BB-33
Figure PCTCN2017109923-appb-000388
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000389
以化合物BB-33-1和BB-2-1为原料，参考参考例10中片段BB-10的合成步骤1-3，合成片段BB-33。MS(ESI)m/z：345[M+H]+。
参考例34：片段BB-34
Figure PCTCN2017109923-appb-000390
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000391
步骤1：化合物BB-34-2的合成
将化合物BB-1(100.00mg)，化合物BB-34-1(36.36mg)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(115.88mg)和二异丙基乙胺(98.47mg)混合在N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中，将反应液在15℃下反应3小时。向反应液中加入水(3mL)，用乙酸乙酯萃取(5×3mL)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，水泵减压蒸馏，得到目标化合物BB-34-2(浅黄色油状物，150.00mg，粗品)，并直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：519[M+H]+。
步骤2：化合物BB-34的合成
将化合物BB-34-2(150.00mg)溶解在水(2.00mL)，甲醇(2.00mL)和四氢呋喃(3.00mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(60.64mg)，将反应混合物在15℃下反应3小时。水泵减压蒸去溶剂，得到剩余物，加入水(5mL)，用2N盐酸水溶液中和至pH值在1左右。有固体不断析出，过滤，得到固体， 用乙酸乙酯(10mL)溶解，用无水硫酸钠干燥，过滤，水泵减压蒸馏，得到目标化合物BB-34(白色固体，120.00mg，粗品)，并直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：505[M+H]+。
参考例35：片段BB-35
Figure PCTCN2017109923-appb-000392
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000393
步骤1：化合物BB-35-2的合成
将化合物0403(300.00mg)和化合物BB-35-1(120.07mg)溶于四氢呋喃(5.00mL)中，然后加入三苯基膦(356.75mg)。将该反应液在氮气保护和20℃下搅拌1小时，然后在0℃缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(275.04mg)。将该反应液在20℃搅拌12小时。将该反应液浓缩，得到固体粗产品。将该粗品溶于20mL乙酸乙酯中，并过滤，滤液用水(5mL×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到目标化合物BB-35-2(淡棕色油状，300.00mg，粗品)，未经纯化直接用于下一步。MS(ESI)m/z：702[M+Na]+。
步骤2：化合物BB-35的合成
将化合物BB-35-2(300.00mg)和水合肼(66.21mg)溶于乙醇(5.00mL)中，将该反应液在80℃搅拌5小时。将该反应液浓缩得到粗品。该粗品通过快速制备色谱仪(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离纯化，得到目标化合物BB-35(无色油状，160.00mg，收率：53.41％，纯度：81％)MS(ESI)m/z：550[M+H]+。
参考例36：片段BB-36
Figure PCTCN2017109923-appb-000394
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000395
以化合物0310和BB-35-1为原料，参考参考例35中片段BB-35的合成步骤1-2，合成片段BB-36。MS(ESI)m/z：550[M+H]+。
参考例37：片段BB-37
Figure PCTCN2017109923-appb-000396
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000397
以化合物0306和BB-35-1为原料，参考参考例35中片段BB-35的合成步骤1-2，合成片段BB-37。MS(ESI)m/z：538[M+H]+。
参考例38：片段BB-38
Figure PCTCN2017109923-appb-000398
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000399
以化合物BB-1和BB-38-1为原料，参考参考例29中片段BB-29的合成步骤1-2，合成片段BB-38。MS(ESI)m/z：504[M+H]+。
参考例39：片段BB-39
Figure PCTCN2017109923-appb-000400
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000401
以化合物BB-1和BB-39-1为原料，参考参考例29中片段BB-29的合成步骤1-2，合成片段BB-39。MS(ESI)m/z：476[M+H]+。
参考例40：片段BB-40
Figure PCTCN2017109923-appb-000402
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000403
以化合物BB-40-1和BB-16-2为原料，参考参考例16中片段BB-16的合成步骤1-2，合成片段BB-40。MS(ESI)m/z：216[M+H]+。
参考例41：片段BB-41
Figure PCTCN2017109923-appb-000404
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000405
步骤2：化合物BB-41的合成
将化合物BB-1(600.00mg)和化合物BB-41-1(210.59mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，然后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(869.08mg)和二异丙基乙胺(590.80mg)，将该反应液在30℃搅拌2小时。将该反应液倒入30mL乙酸乙酯中，然后用水(5mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到棕色油状粗产品。该油状粗产品用快速制备色谱仪(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离纯化，得到目标化合物BB-41(无色油状，700.00mg，收率：93.81％，纯度：100％)MS(ESI)m/z：491[M+H]+。
参考例42：片段BB-42
Figure PCTCN2017109923-appb-000406
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000407
以化合物BB-42-1和BB-16-2为原料，参考参考例16中片段BB-16的合成步骤1-2，合成片段BB-42。MS(ESI)m/z：234[M+H]+。
参考例43：片段BB-43
Figure PCTCN2017109923-appb-000408
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000409
以化合物BB-2和BB-43-1为原料，参考参考例29中片段BB-29的合成步骤1-2，合成片段BB-43。MS(ESI)m/z：538[M+H]+。
参考例44：片段BB-44
Figure PCTCN2017109923-appb-000410
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000411
以化合物BB-2和BB-44-1为原料，参考参考例29中片段BB-29的合成步骤1-2，合成片段BB-44。MS(ESI)m/z：538[M+H]+。
参考例45：片段BB-45
Figure PCTCN2017109923-appb-000412
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000413
以化合物BB-45-1和BB-16-2为原料，参考参考例16中片段BB-16的合成步骤1-2，合成片段BB-45。MS(ESI)m/z：212[M+H]+。
参考例46：片段BB-46
Figure PCTCN2017109923-appb-000414
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000415
步骤1：化合物BB-46-2的合成
将化合物BB-46-1(400.00mg)溶于四氢呋喃(8.00mL)中，随后加入HCHO(460.19mg，37％纯度)的水溶液，然后将氰基硼氢化钠(593.84mg)加入到上述的反应液中，继续搅拌14小时。向反应液中加入100毫升的乙酸乙酯，然后水洗(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，在水泵下减压浓缩，得无色油状粗品。该粗品用厚的制备硅胶板(甲醇：乙酸乙酯＝1：10)纯化，得目标化合物BB-46-2(无色油状，240.00mg，收率：52.19％)。MS(ESI)m/z：244[M+H]+。
步骤2：化合物BB-46-3的合成
将化合物BB-46-2(100.00mg)溶于四氢呋喃(3.00mL)中，在0℃时的条件下将硼烷.四氢呋喃(35.32mg)加入到上述的反应液中，在60℃下继续搅拌12小时。向反应液加入2mL的甲醇淬灭，用乙酸乙酯(150mL)萃取，水洗(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，用水泵在减压下浓缩，得目标化合物BB-46-3(无色油状液体，90.00mg，粗品)。该粗品未进一步纯化。MS(ESI)m/z：230[M+H]+。
步骤3：化合物BB-46-4的合成
将化合物BB-46-3(90.00mg)和BB-16-2(48.91mg)溶于二氯甲烷(3.00mL)中，在25℃的条件下搅拌12小时。将反应液的溶剂去除，用水泵在减压下浓缩，得目标化合物BB-46-4(无色油状，120.00mg，粗品)，未再经一步纯化。MS(ESI)m/z：313[M+H]+。
步骤4：化合物BB-46的合成
将化合物BB-46-4(90.00mg)溶于二氯甲烷(1.00mL)，然后在0℃的条件下将三氟乙酸(308.00mg)加入到上述的反应液中，在25℃的条件下继续搅拌2小时。将反应液用水泵在减压下浓缩，得目标化合物BB-46的盐酸盐(淡黄色固体，60.00mg，粗品)，未再进一步纯化。MS(ESI)m/z：213[M+H]+。
参考例47：片段BB-47
Figure PCTCN2017109923-appb-000416
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000417
以化合物BB-2和BB-47-1为原料，参考参考例29中片段BB-29的合成步骤1-2，合成片段BB-47。MS(ESI)m/z：538[M+H]+。
参考例48：片段BB-48
Figure PCTCN2017109923-appb-000418
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000419
以化合物0144为原料，参考参考例29中片段BB-29的合成步骤2，合成片段BB-48。MS(ESI)m/z：524[M+H]+。
参考例49：片段BB-49
Figure PCTCN2017109923-appb-000420
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000421
以化合物BB-1和BB-49-1为原料，参考参考例29中片段BB-29的合成步骤1，合成片段BB-49。MS(ESI)m/z：493[M+H]+。
参考例50：片段BB-50
Figure PCTCN2017109923-appb-000422
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000423
以化合物BB-2和BB-50-1为原料，参考参考例29中片段BB-29的合成步骤1-2，合成片段BB-50。MS(ESI)m/z：526[M+H]+。
参考例51：片段BB-51
Figure PCTCN2017109923-appb-000424
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000425
步骤1：化合物BB-51-2的合成
将化合物BB-51-1(400.00mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8.00mL)中，然后将二异丙基乙胺(884.00mg)，化合物BB-16(539.76mg)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.04g)依次加入反应体系中，25℃下反应5小时。将水(15mL)加入反应体系，乙酸乙酯(4×20mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得目标化合物BB-51-2(黄色油状物，410.00mg，收率：23.85％，纯度：47％)，未经纯化直接进行下一步反应。MS(ESI)m/z：355[M+H]+。
步骤2：化合物BB-51的合成
将化合物BB-51-2(400.00mg)溶于二氯甲烷(10.00mL)中，在25℃下将盐酸/二氧六环(1.00mL，4mol/L)加入反应体系，25℃下反应1小时。将有机相旋干，得目标化合物BB-51的盐酸盐(黄色固体，280.00mg，收率：68.17％，纯度：80％)。MS(ESI)m/z：255[M+H]+。
参考例52：片段BB-52
Figure PCTCN2017109923-appb-000426
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000427
步骤1：化合物BB-52-2的合成
将化合物BB-52-1(1.00g)溶于吡啶(8.00mL)中，在25℃下将化合物BB-1-2(1.86g)分批加入反应体系中，加完后，25℃下反应2小时。将3N盐酸(15mL)加入反应体系，乙酸乙酯(3×25mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得目标化合物BB-52-2(黄色固体，612.00mg，收率：23.74％，纯度：96％)，未经纯化直接进行下一步反应。MS(ESI)m/z：236[M+H]+。
步骤2：化合物BB-52-3的合成
将化合物BB-52-2(300.00mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，然后将体系温度降至0℃，将氢化钠(112.80mg，60％纯度)加入反应体系，搅拌0.5小时，然后在0℃下将化合物BB-3-4(352.44mg)加入反应体系，25℃下反应5小时，将水(10mL)加入反应体系，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化，得到目标化合物BB-52-3(黄色油状，90.00mg，收率：22.19％，纯度：97％)MS(ESI)m/z：308[M+H]+。
步骤3：化合物BB-52的合成
将化合物BB-52-3(85.00mg)溶于二氧六环(1.80mL)和水(200.00μL)中，然后将一水合氢氧化锂(58.03mg)加入反应体系，25℃下反应2小时。用6N盐酸调pH值至5-6，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得目标化合物BB-52(黄色固体，65.00mg，收率：48.08％，纯度：60％)，未纯化直接进行下一步反应。MS(ESI)m/z：294[M+H]+。
参考例53：片段BB-53
Figure PCTCN2017109923-appb-000428
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000429
以化合物BB-53-1和BB-2-1为原料，参考参考例10中片段BB-10的合成步骤1-3，合成片段BB-53。MS(ESI)m/z：345[M+H]+。
参考例54：片段BB-54
Figure PCTCN2017109923-appb-000430
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000431
步骤1：化合物BB-54-2的合成
将化合物BB-1-1(300.00mg)溶于四氢呋喃(3.00mL)中，然后将体系温度降至-78℃，将六甲基二硅胺锂(1M，2.30mL)的四氢呋喃溶液加入反应体系，在-78℃下，将化合物BB-54-1(258.12mg)加入反应体系，搅拌1小时，升温至25℃并反应6小时，将水(10mL)加入反应液，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黄色油状物。粗品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，得目标化合物BB-54-2(淡黄色油状物，162.00mg，收率：11.80％，纯度：45％)MS(ESI)m/z：404[M+H] +
步骤2：化合物BB-54-3的合成
将化合物BB-54-2(120.00mg)溶解在二氧六环(5.00mL)和水(2.00mL)中，将氢氧化钾(133.39mg)加入反应体系，反应物加热到100℃搅拌1小时。用6N盐酸调pH值至5-6，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黄色油状物。粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化，得目标化合物BB-54-3(黄色固体，80.00mg，收率：89.83％)MS(ESI)m/z：300[M+H]+
步骤3：化合物BB-54-4的合成
将化合物BB-54-3(65.00mg)溶于N,N二甲基甲酰胺(2.00mL)中，然后将碳酸钾(59.95mg)和化合物BB-1-4(72.44mg)加入反应体系，将体系温度升高至60℃，反应1小时.将水(10mL)加入反应体系，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黄色油状物。粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)纯化，得目标化合物BB-54-4(淡黄色油状物，45.00mg，收率：49.43％，纯度：91.9％)MS(ESI)m/z：386[M+H]+
步骤4：化合物BB-54的合成
将化合物BB-54-4(43.00mg)溶于二氧六环(1.00mL)和水(200.00μL)中，然后将一水合氢氧化锂(28.06mg)加入反应体系，25℃下搅拌2小时，加6N盐酸调pH值为5-6，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得目标化合物BB-54(淡黄色固体，36.00mg，收率：90.29％)，未经纯化直接进行下一步反应。MS(ESI)m/z：358[M+H+]
参考例55：片段BB-55
Figure PCTCN2017109923-appb-000432
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000433
以化合物BB-55-1和BB-2-1为原料，参考参考例10中片段BB-10的合成步骤1-3，合成片段BB-55。MS(ESI)m/z：397[M+H]+。
参考例56：片段BB-56
Figure PCTCN2017109923-appb-000434
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000435
步骤1：化合物BB-56-2的合成
将化合物BB-56-1(50.00mg)和化合物BB-16-2(17.42mg)溶于二氯甲烷(2.00mL)中，并在30℃下反应1小时。将反应液旋干，得目标化合物BB-56-2(白色固体，52.00mg，收率：78.98％)，未经纯化直接进行下一步反应。MS(ESI)m/z：346[M+H]+。
步骤2：化合物BB-56的合成
将化合物BB-56-2(50.00mg)溶于甲醇(2.00mL)中，然后将氢氧化钯(101.64mg，20％纯度)加入反应体系，在15psi的氢气保护和30℃下反应5小时，将反应液抽滤，旋干，得目标化合物BB-56(白色固体，30.00mg，收率：98.09％)，未经纯化直接进行下一步反应。MS(ESI)m/z：212[M+H]+。
参考例57：片段BB-57
Figure PCTCN2017109923-appb-000436
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000437
以化合物BB-2，BB-49-1为原料，参考参考例29中片段BB-29合成步骤1，合成参考例BB-57。MS(ESI)m/z：527[M+H]+。
实施例1：化合物0079
Figure PCTCN2017109923-appb-000438
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000439
步骤1：化合物0079的合成
将化合物BB-1(60.00mg)和化合物0079-1(32.66mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中，随后将N,N-二异丙基乙胺(59.08mg)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(86.91mg)加入反应液中。将反应液在25℃搅拌16小时。反应液过滤。滤液经过制备HPLC(0.05％HCl-ACN，Phenomenex Synergi C18 250×21.2mm×4μm)分离纯化后，LCMS显示产物不纯，随后再次经过制备HPLC(0.05％ammonia-ACN，Gemini 150×25 5u)分离纯化，得到目标化合物0079(14.30mg，收率：14.86％，纯度：93.421％)。MS(ESI)m/z：612[M+Na]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.00-7.90(m，1H)，7.70-7.45(m，7H)，4.70-4.50(m，2H)，4.20-4.12(m，1H)，3.84-3.70(m，1H)，3.15-2.45(m，5H)，1.85-1.55(m，3H)，1.41(s，9H)，1.30-1.15(m，1H).
实施例2：0172
Figure PCTCN2017109923-appb-000440
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000441
步骤1：化合物0172的合成
将化合物0079(280.00mg)溶于二氯甲烷(5.00mL)中，然后加入(4M)盐酸/二氧六环(5.00mL)，在25℃下搅拌1小时。将反应液直接旋干，得到淡黄色粗品260mg。取该粗品25mg经过HPLC(条件：0.05％HCl-ACN；柱子：Gemini 150×25 5u)分离，得目标化合物0172(19mg，收率：76％)。MS(ESI)m/z：490[M+H]+。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ8.05-8.01(m，1H)，7.79-7.55(m，7H)，4.75-4.52(m，2H)，4.31-3.75(m，2H)，3.02-2.89(m，4H)，1.99-1.82(m，3H)，1.62-1.36(m，2H).
实施例3：0245
Figure PCTCN2017109923-appb-000442
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000443
以化合物0182为原料，参考实施例2中0172合成步骤1，合成0245。MS(ESI)m/z：538[M+H]+。
1HNMR(400MHz，MeOD)：δ8.09-8.12(m，1H)，7.71-7.66(m，4H)，7.64-7.56(m，2H)，4.52-4.64(m，2H)，3.47-3.36(m，3H)，3.08-2.92(m，5H)，1.99-1.97(m，2H)，1.85-1.82(m，2H)，1.45-1.35(m，2H).
参照实施例1(化合物0079)中步骤1的合成方法，合成下表中各实施例：
Figure PCTCN2017109923-appb-000444
Figure PCTCN2017109923-appb-000445
Figure PCTCN2017109923-appb-000446
Figure PCTCN2017109923-appb-000447
Figure PCTCN2017109923-appb-000448
Figure PCTCN2017109923-appb-000449
Figure PCTCN2017109923-appb-000450
Figure PCTCN2017109923-appb-000451
Figure PCTCN2017109923-appb-000452
Figure PCTCN2017109923-appb-000453
Figure PCTCN2017109923-appb-000454
Figure PCTCN2017109923-appb-000455
Figure PCTCN2017109923-appb-000456
Figure PCTCN2017109923-appb-000457
Figure PCTCN2017109923-appb-000458
Figure PCTCN2017109923-appb-000459
实施例105：0147
Figure PCTCN2017109923-appb-000460
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000461
步骤1：化合物0147的合成
将化合物0172(50.00mg)和N,N-二异丙基乙胺(36.83mg)溶于二氯甲烷(2.00mL)中，随后将化合物BB-16-2(10.26mg)加入反应液中。将反应液在20℃搅拌3小时。反应液旋干，用乙腈(4mL)溶解，过滤。滤液经过制备HPLC(0.05％ammonia-ACN，Gemini 150×25 5u)分离纯化后得到目标化合物0147(26.80mg，收率：49.24％，纯度：100％)。MS(ESI)m/z：573[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.64-7.61(m，1H)，7.52-7.48(m，4H)，5.55-5.54(m，0.5H)，5.27-5.26(m，0.5H)，4.80-4.79(m，0.5H)，4.68-4.67(m，0.5H)，4.52-4.50(m，1H)，4.14-4.13(m，0.5H)，3.89-3.88(m，0.5H)，3.50-3.42(m，3H)，3.25-3.23(m，0.5H)，2.83-2.80(m，0.5H)，2.80-2.75(m，0.5H)，2.52-2.50(m，0.5H)，2.43-2.39(m，0.5H)，1.85-1.80(m，2H)，1.73-1.72(m，0.5H)，1.55-1.45(m，2H)，1.29-1.23(m，0.5H)，0.80-0.73(m，2H)，0.59-0.54(m，1H).
参照实施例105(化合物0147)中步骤1的合成方法，合成下表中各实施例：
Figure PCTCN2017109923-appb-000462
Figure PCTCN2017109923-appb-000463
Figure PCTCN2017109923-appb-000465
Figure PCTCN2017109923-appb-000466
实施例123：0333
Figure PCTCN2017109923-appb-000467
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000468
步骤1：化合物0333的合成
将化合物0172(150.00mg)溶于二氯甲烷(4.00mL)中，并加入羰基二咪唑(49.64mg)和三乙胺(30.98mg)，同时将盐酸羟胺(21.28mg)溶于二氯甲烷(4.00mL)中并加入三乙胺(30.98mg)。将两个反应液分别在20℃搅拌2小时，然后合并后再在20℃搅拌12小时。将合并后的反应液浓缩以除去溶剂，残留物溶于3mL乙腈。该粗产品的乙腈溶液通过制备HPLC(Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4μm，0.05％HCl-ACN)分离纯化，得到目标化合物0333(67.00mg，收率：39.86％，纯度：100％)MS(ESI)m/z：571[M+Na]+。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ＝7.89(m，1H)，7.63-7.72(m，3H)，7.28-7.56(m，4H)，6.39(s，1H)，4.52(br.s.，2H)，3.67-4.25(m，3H)，6.65-3.28(m，5H)，1.27-1.89(m，5H)
参照实施例123(化合物0333)中步骤1的合成方法，合成下表中各实施例：
Figure PCTCN2017109923-appb-000469
Figure PCTCN2017109923-appb-000470
Figure PCTCN2017109923-appb-000471
Figure PCTCN2017109923-appb-000472
实施例141：0183
Figure PCTCN2017109923-appb-000473
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000474
步骤1：化合物0183的合成
将化合物0245(100.00mg)溶于二氯甲烷(2.00mL)中，加入化合物0183-1(20.00mg)和三乙胺(52.81mg)，在15℃搅拌3小时。将该反应液浓缩以除去二氯甲烷，剩余物溶于4mL乙腈。目标产物的乙腈溶液通过制备HPLC(Agela DuraShell 150mm_25mm_5μm，0.05％HCl-ACN)纯化得到目标化合物0183(44.50mg，收率：42.96％，纯度：100％)。MS(ESI)m/z：595[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.92-7.83(m，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54(s，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，4.79-4.29(m，1H)，4.02-3.91(m，1H)，3.88-3.73(m，2H)，3.29-3.13(m，2H)，3.02(s，2H)，2.89(s，1H)，2.86-2.75(m，5H)，1.88-1.75(m，1H)，1.74-1.56(m，1H)，1.28(d，J＝9.5Hz，2H)
参照实施例141(化合物0183)中步骤1的合成方法，合成下表中各实施例：
Figure PCTCN2017109923-appb-000475
实施例144：0330
Figure PCTCN2017109923-appb-000476
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000477
步骤1：化合物0330的合成
将化合物0172(150.00mg)和氰酸钾(24.84mg)溶于水(5.00mL)中并回流5小时。将该反应液倒入30mL乙酸乙酯中，分液，有机相用水(10mL×2)洗涤，然后浓缩，得到粗产品。该粗产品通过制备HPLC(Boston Green ODS 150×30 5u，0.05％HCl-ACN)分离纯化得到目标化合物0330(46.00mg，收率：28.19％)MS(ESI)m/z：533[M+H]+。
1HNMR(400MHz，MeOD)：δ＝8.02-7.90(m，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，5H)，7.60-7.52(m，2H)，4.82-4.39(m，2H)，4.18(d，J＝11.5Hz，1H)，3.93-3.76(m，1H)，3.25-2.97(m，3H)，2.90(br.s.，1H)，2.74(br.s.，1H)，1.92-1.63(m，3H)，1.60-1.25(m，2H)
实施例145：0435
Figure PCTCN2017109923-appb-000478
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000479
步骤1：化合物0435-2的合成
将化合物BB-1(71.61mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中，然后依次加入化合物0435-1(200.00mg)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(231.75mg)，和二异丙基乙胺(196.93mg)，反应液变黄。该反应液在25℃下搅拌2小时。将反应液过滤。粗产品经快速制备色谱仪分离(0-100％乙酸乙酯在石油醚中)，得目标化合物0435-2(无色油状，200.00mg，收率：72.67％，纯度：93％)。MS(ESI) m/z：504[M+H]+。
步骤2：化合物0435的合成
将化合物0435-2(200.00mg)溶于二氧六环(3.00mL)中，然后加入化合物BB-16-2(36.28mg)，该反应液在100℃下搅拌30小时。将反应液旋干，粗品通过高效制备色谱分离(条件：water(0.1％TFA)-ACN，柱子：Boston Green ODS 150×30 5u)，得到目标化合物0435(12.00mg，收率：5.15％，纯度：100％)MS(ESI)m/z：609[M+Na]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.01-7.93(m，1H)，7.77-7.61(m，5H)，7.59-7.52(m，2H)，4.76-4.62(m，2H)，4.39-4.30(m，0.5H)，3.95-3.75(m，1.5H)，3.57-3.41(m，0.5H)，3.21-3.05(m，1H)，2.95-2.79(m，0.5H)，2.73-2.38(m，2H)，2.05-1.29(m，4H)，0.84-0.70(m，2H)，0.60-0.48(m，2H)
实施例146：0444
Figure PCTCN2017109923-appb-000480
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000481
步骤1：化合物0444-2的合成
将化合物BB-48(200.00mg，其盐酸盐)溶于二氯甲烷(4.00mL)中，然后加入二异丙基乙胺(138.26mg)，和化合物0444-1(79.07mg)，反应液变黄。将该反应液在25℃下搅拌16小时。反应液旋干，得目标化合物0444-2(黄色油状，250.00mg，粗品)，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：689[M+H]+。
步骤2：化合物0444的合成
将化合物0444-2(50.00mg)溶于二氯甲烷(3.00mL)中，然后依次加入二异丙基乙胺(28.12mg)，和化合物0444-3(8.90mg，其盐酸盐)，将该反应液在40℃下搅拌16小时。反应液旋干，得粗品。粗品通过高效制备色谱分离(条件：水(10mM NH4HCO3)-ACN，柱子：Waters Xbridge 150×25 5u)，得到目标化合物0444(8.50mg，收率：18％，纯度：98.8％)。MS(ESI)m/z：625[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.05-7.97(m，1H)，7.72-7.63(m，4H)，7.61-7.55(m，2H)，4.62-4.44(m，3H)，4.22-4.06(m，1H)，3.85-3.68(m，1H)，3.22-2.59(m，5H)，1.88-1.22(m，6H)，0.95-0.85(m，1H)
实施例147：0344
Figure PCTCN2017109923-appb-000482
合成路线
Figure PCTCN2017109923-appb-000483
步骤1：化合物0344的合成
将化合物0172(150.00mg)和双氰胺钠(40.89mg)溶于1-丁醇(4.00mL)中，将反应液在120℃搅拌5小时，过滤反应液，滤液通过制备HPLC(Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4μm，0.05％HCl-ACN)分离纯化，得到目标化合物0344(68.00mg，收率：39.88％，纯度：100％)MS(ESI)m/z：557[M+H]+。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ＝7.92-7.96(m，1H)，7.55-7.71(m，7H)，4.64(m，2H)，4.84-4.50(m，2H)，4.1-4.13(m，1H)，3.79-3.81(m，2H)，3.04-3.31(m，4H)，1.27-1.83(m，5H)
实施例148：0042
Figure PCTCN2017109923-appb-000484
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000485
步骤1：化合物0042-2的合成
将混合物0042-1(1.41g)悬浮在乙腈(28.00mL)中，加入六甲基二硅胺烷(14.11g)，反应混合物加热回流48小时，反应混合物变澄清，呈棕色。将反应液冷却，加入甲醇8mL(预先用冰水浴冷却)，水泵减压蒸馏，得到的剩余物用氯仿(35mL)萃取时，剩余物几乎完全溶解，用漏斗直接过滤，水泵减压蒸去溶剂，得到目标化合物0042-2(棕色固体，850.00mg，粗品)，并直接用于下一步反应。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ3.23-3.18(m，1H)，3.12-3.06(m，2H)，2.24-2.21(m，1H)，1.65-1.59(m，1H).
步骤2：化合物0042-4的合成
将化合物0042-2(300.00mg)、化合物0042-3(116.14mg)，(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(72.23mg)和碳酸铯(453.54mg)混合在甲苯(10.00mL)中，水泵减压与氮气换气3次后，加入三(二亚苄基丙酮)钯(53.11mg)，再次水泵减压与氮气换气3次，最终的反应液在氮气保护下于100℃搅拌16小时。用硅藻土过滤，水泵减压蒸去溶剂，得到剩余物与另一批化合物0042-2投料量为90mg所得的粗品合并，用酸性制备HPLC分离(柱子：Phenomenex Synergi C18 250×21.2mm×4μm，条件：0.05％HCl-ACN)，水泵减压蒸去部分溶剂，剩余物冷冻干燥，得到目标化合物0042-4(无色油状物，90.00mg，收率：21.42％)1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.694(s，1H)，7.61-7.54(m，2H)，4.17(t，J＝9.6Hz，1H)，3.90-3.83(m，1Hz)，3.76(t，J＝9.2Hz，1H)，2.82-2.75(m，1H)，2.52-2.44(m，1H).
步骤3：化合物0042-5的合成
将化合物0042-4(90.00mg)溶解在吡啶(1.00mL)中，滴加化合物BB-1-2(57.04mg)，反应液在15℃搅拌2小时。反应液加入乙酸乙酯(10mL)，用水(10mL×2)洗涤，2N盐酸水溶液(10mL×2)洗涤，饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，水泵减压蒸去溶剂，得到目标化合物0042-5(白色固体，110.00mg，粗品)，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：419[M+H]+。
步骤4：化合物0042的合成
将化合物0042-5(20.00mg)溶解在干燥的四氢呋喃(1.00mL)中，冷却到0℃，加入氢化钠(4.78mg，纯度60％)，反应物在0℃搅拌30分后，加入化合物0042-6的氢溴酸盐(14.49mg)，然后缓慢升温至15℃，并继续搅拌16小时。然后将反应混合物加热到50℃，继续搅拌16小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，水泵减压蒸去溶剂，得 到的剩余物用酸性制备HPLC分离(柱子：Gemini 150×25 5u；条件：0.05％HCl-ACN)，得到目标化合物0042的盐酸盐(6.70mg，收率：25.68％，纯度：100％)MS(ESI)m/z：510[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.79(d，J＝6.4Hz，2H)，8.33(d，J＝6.4Hz，2H)，8.03-8.01(m，2H)，7.77-7.65(m，6H)，5.23(t，J＝9.8Hz，1H)，4.79-4.70(m，2H)，3.81(t，J＝6.4Hz，1H)，3.66(t，J＝9.2Hz，1H)，2.42-2.34(m，1H)，2.14-2.03(m，1H).
实施例149：0291
Figure PCTCN2017109923-appb-000486
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000487
步骤1：化合物0291的合成
将化合物0290(200.00mg)和碘甲烷(870mg)溶于乙腈(2.00mL)中，然后加入氧化银(176.44mg)，并在60℃下搅拌16小时。将反应液过滤，滤液倒入20mL乙酸乙酯中，再用水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产品。该粗产品通过制备HPLC(Boston Green ODS 150×30 5u，0.05％HCl-ACN)分离纯化，得到目标化合物0291(24.00mg，收率：11.64％，纯度：99.6％)MS(ESI)m/z：539[M+H]+。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ＝8.02–8.16(m，1H)，7.61-7.71(m，4H)，7.57-7.66(m，2H)，4.84-4.46(m，2H)，4.26(m，1H)，3.36-3.77(m，2H)，3.33(br.s.，3H)，3.29-3.12(m，2H)，2.61(m，1H)，1.33-1.798(m，5H).
实施例150：0328
Figure PCTCN2017109923-appb-000488
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000489
步骤1：化合物0328-2的合成
将化合物BB-2(200.00mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)中，然后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(266.39mg)，并滴加化合物0328-1(101.02mg)，该反应液在20℃下搅拌3小时。将该反应液倒入50mL乙酸乙酯中，然后用水(10mL×4)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到淡黄色固体目标产物粗品。该粗品用快速制备色谱仪(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)分离纯化，得到目标化合物0328-2(白色固体，150.00mg，收率：50.24％，纯度：98％)MS(ESI)m/z：648[M+Na]+。
步骤2：化合物0328的合成
将化合物0328-2(120.00mg)溶于二氯甲烷(2.00mL)中，并加入三乙胺(58.15mg)，然后在0℃加入甲磺酰氯(43.88mg)，该反应液在20℃搅拌5小时。将该反应液浓缩，得到粗产品。粗产品通过快速制备色谱仪(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)分离纯化，得到目标化合物0328(100.00mg，收率：94.52％，纯度：100％)MS(ESI)m/z：574[M+Na]+。1HNMR(MeOD，400Hz)δppm＝7.75-7.89(m，1H)，7.47-7.65(m，6H)，4.43-4.71(m，4H)，3.80-4.01(m，4H)，3.11-3.22(m，2H)，2.50-2.67(m，1H)
实施例151：0362
Figure PCTCN2017109923-appb-000490
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000491
步骤1：化合物0361的合成
化合物0361(20.00mg)，环丙基硼酸(3.95mg)，醋酸钯(688.80μg)，三环己基膦(1.29mg)和磷酸钾(13.02mg)溶于甲苯(1.00mL)和水(200.00μL)中，然后将体系温度升至70℃，氮气保护下反应5小时。将水(5mL)加入反应体系，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黄色油状物。黄色油状物经高效液相色谱柱纯化(Boston Green ODS 150×30 5u，water(0.1％TFA)-ACN)，得目标化合物0362(3.21mg，收率：17.07％，纯度：100％)。MS(ESI)m/z：613[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.93-7.84(m，1H)，7.74-7.62(m，2H)，7.59-7.52(m，2H)，7.28-7.18(m，2H)，4.72-4.45(m，1H)，4.25-3.98(m，1H)，3.92-3.66(m，1H)，3.27-3.04(m，2H)，2.99-2.63(m，2H)，2.54-2.40(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)，1.91-1.48(m，4H)，1.45-1.21(m，2H)，1.16-1.06(m，2H)，0.84-0.78(m，2H)，0.76-0.68(m，2H)，0.49(m，2H)
实施例152：0353
Figure PCTCN2017109923-appb-000492
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000493
步骤1：化合物0353的合成
将化合物0330(65.00mg)和乙酸酐(62.25mg)混合均匀，将浓硫酸(598.09μg，6.10μmol)加入反应体系，将体系温度升高至50℃，反应0.5小时。将反应体系加水(5mL)稀释，加饱和碳酸氢钠水溶液至pH值为8-9，得淡黄色液体。粗产物的水溶液经高效液相色谱分离(Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4μm， 0.1％TFA-ACN)，得目标化合物0353(17.88mg，收率：25.50％)MS(ESI)m/z：575[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.90(s，1H)，7.78-7.60(m，5H)，7.60-7.52(m，2H)，4.79-4.47(m，2H)，4.27-4.05(m，1H)，3.94-3.72(m，1H)，3.28-2.86(m，3H)，2.83-2.52(m，1H)，1.91-1.66(m，3H)，1.64-1.37(m，1H)，1.34-1.21(m，1H)
实施例153：0197
Figure PCTCN2017109923-appb-000494
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000495
步骤1：化合物0197的合成
将化合物0245(100.00mg)溶于二氯甲烷(2.00mL)中，然后加入0197-1(45.00mg)，醋酸铜(67.00mg)和吡啶(98.00mg)，在25℃下反应24小时。加入10mL的水，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到褐色油状物。该油状物经过HPLC(柱子：0.05％HCl-ACN；条件：Agela DuraShell 150mm_25mm_5μm)分离，得到目标化合物0197的盐酸盐(30.00mg，收率：24.56％，纯度：99％)。MS(ESI)m/z：614[M+H]+。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ8.12(m，1H)，7.68-7.50(m，11H)，5.07-4.95(m，1H)，4.62-4.36(m，1H)，3.68-3.55(m，4H)，3.47-3.37(m，2H)，3.12-2.82(m，3H)，2.25-2.05(m，3H)，1.85-1.62(m，2H)..
实施例154：0186
Figure PCTCN2017109923-appb-000496
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000497
步骤1：化合物0186的合成
将化合物0245(100.00mg，其盐酸盐)，化合物0186-1(30.00mg)溶于甲醇(2.00mL)中，然后加入碳酸钠(55.00mg)和醋酸铜(32.00mg)，在(15psi)氧气保护下，65℃反应12小时。将反应液直接旋干，得到绿色残留物。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，旋干，得到绿色残留物。该残留物用乙腈溶解后，经过HPLC(条件：0.1％TFA-ACN；柱子：Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4μm)分离，得到目标化合物0186的三氟乙酸盐(21.00mg，收率：20.87％，纯度：100％)。MS(ESI)m/z：578[M+H]+。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ8.08-8.05(m，1H)，7.70-7.64(m，4H)，7.58-7.56(m，2H)，4.50-4.73(m，2H)，3.86-3.63(m，1H)，3.51-3.39(m，1H)，3.22-2.92(m，3H)，2.12-1.30(m，6H)，1.05-0.98(m，4H).
实施例155：0411
Figure PCTCN2017109923-appb-000498
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000499
步骤1：化合物0411-1的合成
将化合物BB-48(300.00mg)溶于水(10.00mL)中，然后加入氰酸钾(48.71mg)，并将反应液在100℃的条件下回流5小时。向反应液中加入200毫升的乙酸乙酯，然后水洗30mL×3，有机相用无水硫酸钠 干燥，过滤，用水泵在减压下浓缩，得目标化合物0411-1(白色固体，300.00mg，收率：85.95％，纯度：93％)，该固体未再进一步纯化。MS(ESI)m/z：567[M+H]+。
步骤2：化合物0411的合成
将化合物0411-1(80.00mg)和化合物0411-2(16.79mg)溶于乙酸酐(1.00mL)中，在70℃的条件下搅拌0.5小时。将反应液加水(2mL)淬灭，加入甲醇(2mL)，然后过滤，滤液经制备HPLC(Boston Green ODS 150×30 5u，water(0.05％HCl)-ACN)纯化，得目标化合物0411(36.00mg，收率：39.60％，纯度：98.4％)。MS(ESI)m/z：634[M+H]+。1HNMR(400MHz，Methanol-d4)：δ7.99～8.01(m，1H)，7.69～7.73(m，4H)，7.57～7.67(m，2H)，4.58(br，1H)，4.17～4.20(m，1H)，3.75～3.87(m，3H)，3.15～3.26(m，3H)，2.50～2.95(m，2H)，1.72～2.09(m，3H)，1.32～1.44(m，2H).
实施例156：0354
Figure PCTCN2017109923-appb-000500
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000501
步骤1：化合物0354的合成
将三乙胺(69.20mg)加入到化合物0172(120.00mg，其盐酸盐)、化合物0354-1(52.22mg)的1-戊醇(2.00mL)溶液中，该反应液在100℃反应16小时。将该反应液浓缩以除去溶剂，得到粗产品。该粗产品通过制备HPLC(Phenomenex Synergi C18 250×21.2mm×4μm，0.05％HCl-ACN)分离纯化，得到目标化合物0354(53.50mg，收率：40.49％，纯度：98％)MS(ESI)m/z：568[M+H]+。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ＝8.86-8.41(m，2H)，8.13-7.91(m，1H)，7.77-7.47(m，7H)，7.08-6.99(m，1H)，4.81-4.34(m，2H)，4.32-3.70(m，2H)，3.58-3.39(m，2H)，3.30-2.62(m，2H)，2.23-1.75(m，3H)，1.67-1.28(m，2H)
参照实施例156(化合物0354)中步骤1的合成方法，合成下表中各实施例：
Figure PCTCN2017109923-appb-000502
Figure PCTCN2017109923-appb-000503
实施例159：0195
Figure PCTCN2017109923-appb-000504
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000505
步骤1：化合物0195的合成
将化合物0245(150.00mg)溶于二氯乙烷(4.00mL)中，加入三乙胺(26.40mg)，在15℃搅拌0.5小时，然后加入含量为40％的乙醛(57.47mg)和醋酸(15.67mg)，该反应液在15℃搅拌0.5小时。然后在0℃加入氰基硼氢化钠(24.60mg)。该反应液在15℃反应12小时。向反应液中加入2mL水，然后用二氯甲烷(15mL×3)萃取，浓缩有机相，得到粗产品。将该粗产品溶于4mL乙腈，并通过制备HPLC(Agela DuraShell 150mm_25mm_5μm，0.05％HCl-ACN)分离纯化，得到目标化合物0195(19.00mg，收率：12.08％，纯度：100％)MS(ESI)m/z：566[M+H]+。
1HNMR(400MHz，MeOD)：δ＝8.15-8.02(m，1H)，7.73-7.64(m，4H)，7.61-7.54(m，2H)，4.84-4.33(m，2H)，3.68-3.53(m，2H)，3.31-3.14(m，4H)，3.09(s，3H)，2.93(s，2H)，2.04-1.83(m，3H)，1.54-1.30(m，5H)
参照实施例159(化合物0195)中步骤1的合成方法，合成下表中各实施例：
Figure PCTCN2017109923-appb-000506
实施例163：0267
Figure PCTCN2017109923-appb-000507
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000508
步骤1：化合物0267-1的合成
将化合物BB-41(500.00mg)溶于二氯甲烷(20.00mL)中，然后加入三乙胺(206.43mg)，将反应液在0℃条件下搅拌1小时，然后将甲磺酰氯(128.53mg)缓慢加入到上述的反应液中，温度缓慢升至25℃并搅拌11小时。将反应液加入50mL的水，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得目标化合物0267-1(油状，560.00mg，粗品)，未进一步纯化直接用于下一步。MS(ESI)m/z：569[M+H]+。
步骤2：化合物0267的合成
将化合物0267-1(100.00mg)和甲胺的甲醇溶液(54.58mg，30％纯度)溶于四氢呋喃(2.00mL)中，在50℃的条件下搅拌12小时。溶剂四氢呋喃在减压下去除。该残留粗品经制备HPLC(Boston Green ODS150×30 5u，0.05％HCl-ACN)纯化，得目标化合物0267的盐酸盐(56.00mg，收率：58.96％，纯度：100％)。MS(ESI)m/z：504[M+H]+。1HNMR(400MHz，Methanol-d4)：δ7.90～8.10(m，1H)，7.53～7.73(m，7H)，4.60(br，2H)，4.03～4.07(m，1H)，3.71(br，1H)，3.26～3.30(m，1H)，2.96～3.03(m，3H)，2.74～2.78(m，3H)，1.82～1.97(m，3H)，1.49～1.65(m，2H).
参照实施例163(化合物0267)中步骤1-2的合成方法，合成下表中各实施例：
Figure PCTCN2017109923-appb-000509
Figure PCTCN2017109923-appb-000510
Figure PCTCN2017109923-appb-000511
实施例175：0406
Figure PCTCN2017109923-appb-000512
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000513
步骤1：化合物0406的合成
将化合物0405(230.00mg)溶于二氯甲烷(5.00mL)中，在25℃的条件下将羰基二咪唑(174.60mg)加入到上述反应液中，并在25℃的条件下继续搅拌14小时。用水泵在减压的条件下将溶剂去除，然后得无色油状液体。将该粗品经制备HPLC(Boston Green ODS 150×30 5u，water(0.05％HCl)-ACN)纯化，得目标化合物0406(44.00mg，收率：18.06％，纯度：99％)。MS(ESI)m/z：582[M+Na]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.66～7.71(m，3H)，7.47～7.53(m，4H)，4.31～4.70(m，3H)，4.00～4.20(m，2H)，3.50～3.75(m，3H)，2.90～3.26(m，3H)，2.50～2.75(m，1H)，1.71～2.01(m，3H)，1.28～1.49(m，2H).
实施例176：0380
Figure PCTCN2017109923-appb-000514
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000515
步骤1：化合物0380的合成
将化合物BB-51(49.37mg，其盐酸盐)溶于二氯甲烷(2.00mL)中，然后在25℃下将三乙胺(100.00μL)加入反应体系，而后将化合物0380-1(40.00mg)加入反应体系，并在25℃下反应2小时。将反应旋干，得黄色油状物。粗产物溶于甲醇，经高效液相色谱分离(Boston Green ODS 150×30 5u，water(0.1％TFA)-ACN)，得目标化合物0380(3.12mg，收率：3.98％，纯度：100％)MS(ESI)m/z：445[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.77-8.67(m，1H)，8.27-8.22(m，1H)，8.19-8.12(m，1H)，8.06-7.99(m，1H)，7.75-7.54(m，3H)，4.09-3.86(m，1H)，3.84-3.73(m，2H)，3.65-3.43(m，1H)，3.14-2.92(m，2H)，2.85-2.51(m，2H)，2.49-2.37(m，1H)，1.82-1.44(m，3H)，1.41-1.11(m，2H)，0.77-0.66(m，2H)，0.46(m.，2H)
参照实施例176(化合物0380)中步骤1的合成方法，合成下表中各实施例：
Figure PCTCN2017109923-appb-000516
Figure PCTCN2017109923-appb-000517
实施例180：0398
Figure PCTCN2017109923-appb-000518
合成路线：
Figure PCTCN2017109923-appb-000519
步骤1：化合物0398-2的合成
将化合物BB-1(400.00mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)中，然后依次加入化合物0398-1(174.66mg)，二异丙基乙胺(395.47mg)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(465.40mg)，反应液变黄。该反应液在25℃下搅拌2小时。反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，然后用饱和食盐水洗(20mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得目标化合物0398-2(黄色油状，550.00mg，收率：76.69％，粗品)直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：569[M+Na]+。
步骤2：化合物0398-3的合成
将化合物0398-2(550.00mg)溶于四氢呋喃(4.00mL)和水(3.00mL)中，然后加入一水合氢氧化锂(127.14mg)，反应液变黄。该反应液在25℃下搅拌1小时。反应液用3N盐酸调pH至1，混合液用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和食盐水洗(25mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得目标化合物0398-3(黄色油状，500.00mg，收率：80.90％，粗品)，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：519[M+H]+。
步骤3：化合物0398-5的合成
将化合物0398-3(200.00mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)中，然后依次加入化合物0398-4(28.55mg)，二异丙基乙胺(149.43mg)，和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(175.85mg)，反应液变黄。将该反应液在25℃下搅拌16小时。反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，然后用饱和食盐水洗(20mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得目标化合物0398-5(黄色油状，200.00mg，粗品)MS(ESI)m/z：575[M+H]+。
步骤4：化合物0398的合成
将化合物0398-5(200.00mg)溶于二氯甲烷(3.00mL)中，然后依次加入对甲苯磺酰氯(99.47mg)，和二异丙基乙胺(134.86mg)，反应液变黄。该反应液在25℃下搅拌24小时。反应液旋干得粗品。粗品通过高效制备色谱分离(条件：0.05％HCl-ACN，柱子：Phenomenex Synergi Max-RP 250×50mm×10μm)，得到目标化合物0398(53.00mg，收率：27.24％，纯度：99.575％)MS(ESI)m/z：579[M+Na]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.99-7.84(m，1H)，7.74-7.51(m，7H)，4.80-4.42(m，2H)，4.23-3.75(m，2H)，3.24-3.01(m，1H)，2.97-2.60(m，3H)，2.54(d，J＝7.3Hz，3H)，2.21-1.70(m，3H)，1.65-1.26(m，2H)
参照实施例180(化合物0398)中步骤3-4的合成方法，合成下表中各实施例：
Figure PCTCN2017109923-appb-000520
将部分化合物进行SFC手性拆分，得到下表中各实施例：
Figure PCTCN2017109923-appb-000521
Figure PCTCN2017109923-appb-000522
Figure PCTCN2017109923-appb-000523
实验例1：体外评价
实验目的：
通过稳定的cccDNA检测平台，开发能够抑制HBV cccDNA形成的新型药物。
背景介绍：
HepDES19是来源于人肝癌细胞HepG2的细胞系，携带受四环素调控的HBV基因组1.1倍体DNA。
该细胞系的特点是cccDNA含量高。HepDES19细胞被广泛应用于HBV研究及抗HBV药物的测试。
在本实验中，通过Southern blot检测用受试化合物处理后的HepDES19细胞内的HBV cccDNA的含量来测定受试化合物对cccDNA形成过程的抑制活性。
实验材料:
细胞系：HepDES 19细胞,来自美国肝炎和病毒研究所
细胞培养液：DMEM/F12(Invitrogen,Cat.#11330057)培养液,加10％胎牛血清(FBS,Corning,Cat.#35-076-CV)，1％的谷氨酰胺(Invitrogen,Cat.#25030081),1％MEM NEAA(Invitrogen,Cat.#11140076)和1％双抗(青霉素5000IU/mL,链霉素10mg/mL,Hyclone,Cat.#SV30010)。
胰酶(Invitrogen,Cat.#25300062)。
DPBS(Hyclone,Cat.#SH30028.01B)。
四环素盐酸盐(Sigma,Cat.#T7660)。
琼脂糖(Biowest,Cat.#111860)。
RNA酶A(Sigma,Cat.#R4642)。
酚氯仿异戊二醇(生工，Cat.#PD0419-1)。
Glyco Blue Coprecipitant(Ambion,Cat.#9515)。
Southern变性液(0.5M NaOH,1.5M NaCl)。
Southern中和液(1M Tris.HCl,pH7.4and 1.5M NaCl)。
Buffer 20×SSC(Shuiyuan Bio)。
DIG Easy Hyb(Roche,Cat.#11603558001)。
DIG Wash and Block Buffer Set(Roche,Cat.#11585762001)。
Anti-Digoxigenin-AP(Roche,Cat.#11093274910)。
CDP-Star(Roche,Cat.#11759051001)。
CO2培养箱，Thermo 240I。
Nanodrop 1000，Thermo。
实验步骤和方法：
1.化合物处理细胞
将HepDES19细胞(购买自美国肝炎和病毒研究所)用含10％血清和1ng/ml四环素的DMEM/F12培养基培养。处于对数生长期的细胞汇合度达到80％以上时，用胰酶进行消化，用含2％血清并去除四环素的DMEM/F12培养基重悬细胞并计数，于12孔细胞培养板中向每孔加入2.5×105个HepDES19细胞，并在37℃,5％CO2过夜培养。第2天加入用DMSO稀释好的一定浓度的化合物以对12孔板里的细胞进行处理，并设不含化合物的DMSO孔作为对照。37℃,5％CO2培养3天至第5天，弃去培养液，更换含相同浓度化合物的培养液继续培养3天至第8天，再次弃去培养液，并更换含相同浓度化合物的培养液继续培养3天至第11天，弃去培养液，收集细胞，保存于-20℃或者立即进行Hirt DNA提取。
2.Hirt DNA提取
将步骤1收集的细胞用1毫升裂解液(含10毫摩尔/升的Triza,10毫摩尔/升的EDTA和0.7％的SDS)在常温下裂解30分钟后，加入0.24毫升的浓度为5摩尔/升的氯化钠溶液，于4℃孵育过夜。第二天以12,000×g，4℃离心30分钟后，取900微升上清液转移至新的离心管中，加入3微升的浓度为10mg/ml的RNA酶A溶液，37℃孵育1小时，然后去除RNA。用等体积(900微升)的酚：氯仿：异戊二醇(三者比例为25:24:1)萃取3次后，加入0.7倍体积的异丙醇和5微升的glycoblue共沉淀剂，充分混匀后室温放置1小时。以12,000×g，4℃离心30分钟以沉淀DNA。弃上清液，加入1毫升的70％的乙醇洗涤两次，弃去多余的乙醇，室温干燥，将得到的DNA沉淀溶于30微升的TE(10mmol/L Tris-HCl(pH 8.0)与1mmol/L EDTA(pH 8.0))中。
3.Southern blot检测cccDNA
用1×TAE电泳缓冲液配制浓度为1.2％的琼脂糖凝胶，每个凝胶孔加入10微升的步骤2中提取得到的Hirt DNA电泳样品(与上样缓冲液混匀后上样)，并加入大小分别为3.2kb,2.0kb和1.3kb的HBV片段混合液作为分子质量标志对照。凝胶置于80伏特的恒压下电泳3到4个小时以分离不同大小的DNA片段。电泳结束后，将胶浸入250毫摩尔/升的盐酸中，摇床孵育7分钟以使DNA脱嘌呤，蒸馏水洗涤数秒后用变性液(含0.5摩尔/升的氢氧化钠和1.5摩尔/升的氯化钠)变性30分钟，蒸馏水洗涤数秒后用中和液(含1摩尔/升的Tris盐酸和1.5摩尔/升的氯化钠，PH值为7.4)中和30分钟，蒸馏水洗涤后，将凝胶上的DNA通过毛细管虹吸印迹法转移到固相的尼龙膜上，转移结束后，取出尼龙膜，经紫外交联后浸入2×SSC溶液洗涤数分钟，将膜置于滤纸上干燥。然后，将膜放入杂交瓶中，加入10毫升的杂交液，60℃预杂交1小时后弃去杂交液，加入含有经地高辛标记的探针的杂交液杂交过夜。第二天经2×SSC，0.1％SDS室温洗涤2×5分钟，再经0.1×SSC,0.1％SDS于60℃洗涤3×20分钟，然后将膜用1×马来酸快速清洗2×5分钟。再经封闭液封闭50分钟后，用抗体稀释液孵育30分钟。清洗液清洗3×15分钟后，加入CDP-star，将膜在暗室里进行曝光显影，控制好曝光时间，将曝光好的胶片干燥，经扫描仪扫描后对DNA条带进行分析。
4.数据处理和分析
将胶片通过扫描仪扫描成图片格式，通过直接观察图片中cccDNA条带的强弱来判断化合物对cccDNA的形成的抑制效果
生物活性数据：按活性的大小划分了三个区间：A＞10μm、10μm≥B≥3μm、C＜3μm；按细胞毒性的大小划分了两个区间：D＞50μm、E≤50μm。
Figure PCTCN2017109923-appb-000524
Figure PCTCN2017109923-appb-000525
Figure PCTCN2017109923-appb-000526

Claims (31)

  1. 通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)所示化合物、其互变异构体或药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2017109923-appb-100001
    其中，
    R9选自氢或甲基；
    R1选自氢、
    Figure PCTCN2017109923-appb-100002
    Figure PCTCN2017109923-appb-100003
    R2选自氢或C1-C6烷基；
    结构单元
    Figure PCTCN2017109923-appb-100004
    选自
    Figure PCTCN2017109923-appb-100005
    m选自1、2、3、4或5；
    每个R3分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、3～6元环烷基或3～6元杂环烷基；
    结构单元
    Figure PCTCN2017109923-appb-100006
    选自
    Figure PCTCN2017109923-appb-100007
    Figure PCTCN2017109923-appb-100008
    Figure PCTCN2017109923-appb-100009
    每个R5独立地选自氢或甲基；
    每个R8独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基；
    每个W独立地选自-O-、-N(Ra)-或-C(Ra)2-，其中每一个Ra分别独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基；
    Ta、Tb和Tc分别独立地选自
    Figure PCTCN2017109923-appb-100010
    Figure PCTCN2017109923-appb-100011
    -CHRh-或-C(Rh)2-，其中每一个Rh分别独立地选自羟基、C1-C6烷基氧基羰基氨基或C1-C6烷基氧基羰基氨基甲基；或者Ta、Tb和Tc分别独立地选自-C(Rh)2-，并且两个Rh与和它们相连接的C一起形成4～6元杂环烷基，所述4～6元杂环烷基任选被一个或多个独立地选自＝O或C1-C6烷基氧基羰基的基团取代；
    环Z1为3～5元杂环烷基；
    环Z2为3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基或苯基；
    每一个Rb分别独立地选自卤素、＝O、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氧基羰基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、6～10元芳基或5～9元杂芳基；
    p选自0、1、2、3或4；
    每个Rc和每个Rd分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基或卤素取代的C1-6烷基；
    每个Rg独立地选自-C(O)-NH(C1-C6烷基)、6-10元芳基或5～10元杂芳基，其中6～10元芳基和5～10元杂芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3～6元环烷基或5～6元杂芳基的基团任选地取代；
    环Z3为3～5元杂环烷基；
    每一个Re分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氧基羰基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、6～10元芳基或5～9元杂芳基；
    q选自0、1、2、3或4；
    结构单元
    Figure PCTCN2017109923-appb-100012
    选自下述基团：3～6元杂环烷基甲基、5～9元杂芳基甲基、-CH2NHR4、-CH2OR4、-CH2CH2C(＝O)NHR4、-C(＝O)NHR4、-C(＝O)NHC(＝O)NHR4、-CH2NHC(＝O)R4、-CH2NHC(＝O)OR4、-CH2NHCH2CH2OR4、-CH2OC(＝O)NHR4、-CH2CH2NHC(＝O)OR4、-CH2NHC(＝O)NHR4、-NHC(＝O)NHR4、-NHC(＝O)OR4、-CH(CH3)NHC(＝O)NHR4、-CH2N(CH3)C(＝O)NHR4、-CH2NHC(＝O)N(CH3)R4、-CH2NHC(NH2)＝NR4或-CH2NHC(＝O)NHC(＝O)R4，其中3～6元杂环烷基甲基和5～9元杂芳基甲基各自独立 地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、＝O、3～6元环烷基或5～6元杂芳基的基团任选地取代；
    R4选自氢、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、6～10元芳基或5～9元杂芳基，其中C1-6烷基和C2-6烯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、＝O、3～6元环烷基或5～6元杂芳基的基团任选地取代，其中3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、6～10元芳基和5～9元杂芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、＝O、3～6元环烷基或5～6元杂芳基的基团任选地取代；
    L5选自-CH2-；
    R6选自C1-6烷基或3～6元环烷基，或者R6与L5相互连接或者共同连接到同一基团上以形成3～8元环；
    R7选自吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢吡喃基或噻唑基，其中所述吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢吡喃基和噻唑基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、-Rf、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf或-C(＝O)NHRf的基团任选地取代；
    Rf选自C1-6烷基、3～6元环烷基、5～10元杂芳基或6～10元芳基，其中所述C1-6烷基被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、3～6元环烷基或5～6元杂芳基的基团任选地取代；
    条件是：当R1选自氢或
    Figure PCTCN2017109923-appb-100013
    或者结构单元
    Figure PCTCN2017109923-appb-100014
    选自
    Figure PCTCN2017109923-appb-100015
    时，结构单元
    Figure PCTCN2017109923-appb-100016
    为
    Figure PCTCN2017109923-appb-100017
    Figure PCTCN2017109923-appb-100018
    为-CH2NHC(＝O)NHR4，且R4不为芳基或杂芳基。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其中通式(Ⅰ)所示化合物为通式(Ⅰ-1)化合物，优选为通式(Ⅰ-2)所示的化合物，
    Figure PCTCN2017109923-appb-100019
  3. 如权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自下述基团：氢、
    Figure PCTCN2017109923-appb-100020
    Figure PCTCN2017109923-appb-100021
    Figure PCTCN2017109923-appb-100022
    优选为
    Figure PCTCN2017109923-appb-100023
    Figure PCTCN2017109923-appb-100024
    更优选为
    Figure PCTCN2017109923-appb-100025
  4. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中结构单元
    Figure PCTCN2017109923-appb-100026
    选自下述基团：
    Figure PCTCN2017109923-appb-100027
    Figure PCTCN2017109923-appb-100028
    优选为
    Figure PCTCN2017109923-appb-100029
    Figure PCTCN2017109923-appb-100030
    更优选为
    Figure PCTCN2017109923-appb-100031
    Figure PCTCN2017109923-appb-100032
    还更优选为
    Figure PCTCN2017109923-appb-100033
  5. 如权利要求1所述的化合物，其中通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)所示化合物分别为通式(Ⅶ)和通(Ⅷ)所示的化合物：
    Figure PCTCN2017109923-appb-100034
  6. 如权利要求5所述的化合物，其中通式(Ⅶ)所示化合物分别为通式(Ⅶ-1)、通式(Ⅶ-2)、通式(Ⅶ-3)、通式(Ⅶ-4)、通式(Ⅶ-5)、通式(Ⅶ-6)、通式(Ⅶ-7)或通式(Ⅶ-8)所示的化合物：
    Figure PCTCN2017109923-appb-100035
  7. 如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R3分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2或3～6元环烷基，优选为氢、卤素、C1-C4烷氧基、-N(C1-C4烷基)2或3～6元环烷基，更优选为氢、卤素、甲氧基、二甲基氨基或环丙基，最优选为氢、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基或环丙基。
  8. 如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中W选自-O-、-N(Ra)-或-C(Ra)2-，其中每一个Ra分别独立地选自氢、卤素或C1-C4烷基；优选地，W选自-O-、-N(Ra)-或-C(Ra)2-，其中每一个Ra分别独立地选自氢、卤素或甲基；更优选地，W选自-O-、-N(CH3)-或-C(Ra)2-，其中每一个Ra分别独立地选自氢、卤素或甲基；最优选地，W选自-O-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH(CH3)-或-CF2-。
  9. 如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中结构单元
    Figure PCTCN2017109923-appb-100036
    选自
    Figure PCTCN2017109923-appb-100037
    Figure PCTCN2017109923-appb-100038
    Figure PCTCN2017109923-appb-100039
    优选为
    Figure PCTCN2017109923-appb-100040
    Figure PCTCN2017109923-appb-100041
    更优选为
    Figure PCTCN2017109923-appb-100042
  10. 如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Rc和Rd分别独立地选自氢或C1-6烷基，优选为氢或C1-4烷基，更优选为氢或者甲基。
  11. 如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R8选自氢、卤素或C1-C4烷基，优选为氢、氟、氯或C1-C4烷基，更优选为氢、氟或甲基。
  12. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中Ta、Tb和Tc分别独立地选自
    Figure PCTCN2017109923-appb-100043
    Figure PCTCN2017109923-appb-100044
    Figure PCTCN2017109923-appb-100045
    -CH(Rh)-或-C(Rh)2-，其中每一个Rh分别独立地选自羟基、C1-C4烷基氧基羰基氨基或C1-C4烷基氧基羰基氨基甲基；或者Ta、Tb和Tc分别独立地选自-C(Rh)2-，且两个Rh与和它们相连的C一起形成4～6元杂环烷基，所述4～6元杂环烷基任选被一个或多个独立地选自＝O或C1-C4烷基氧基羰基的基团取代。
  13. 如权利要求1-12中任一项的化合物，其中环Z1为5元杂环烷基，优选为含氮和氧原子的5元杂环烷 基，更优选为噁唑烷基，最优选为
    Figure PCTCN2017109923-appb-100046
  14. 如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中环Z2为5～6元杂环烷基、6元杂芳基或苯基，优选为苯基、含氮的6元杂芳基或含氮的5～6元杂环烷基，更优选为苯基、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基，最优选为
    Figure PCTCN2017109923-appb-100047
  15. 如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中Rb选自卤素、＝O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氧基羰基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、6～10元芳基或5～9元杂芳基，优选为＝O或C1-4烷基氧基羰基，更优选为＝O或叔丁氧基羰基。
  16. 如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中环Z3为5元杂环烷基，优选为5元含氮的杂环烷基，更优选为吡咯烷基，最优选为
    Figure PCTCN2017109923-appb-100048
  17. 如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中Re选自C1-6烷基氧基羰基，优选为C1-4烷基氧基羰基，更优选为叔丁氧羰基。
  18. 如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中Rg选自-C(O)-NH(C1-C4烷基)、苯基或5～6元杂芳基，其中苯基和5～6元杂芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3～6元环烷基或5～6元杂芳基的基团任选地取代；优选地，Rg选自-C(O)-NH(C1-C4烷基)、苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、环丙基或5～6元杂芳基的基团任选地取代；更优选地，Rg选自-C(O)-NH(C1-C4烷基)、苯基、
    Figure PCTCN2017109923-appb-100049
  19. 如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中结构单元
    Figure PCTCN2017109923-appb-100050
    选自
    Figure PCTCN2017109923-appb-100051
    Figure PCTCN2017109923-appb-100052
    -CH2NHR4、-CH2OR4、-CH2CH2C(＝O)NHR4、-C(＝O)NHR4、-C(＝O)NHC(＝O)NHR4、-CH2NHC(＝O)R4、-CH2NHC(＝O)OR4、-CH2NHCH2CH2OR4、-CH2OC(＝O)NHR4、-CH2CH2NHC(＝O)OR4、-CH2NHC(＝O)NHR4、-NHC(＝O)NHR4、-NHC(＝O)OR4、-CH(CH3)NHC(＝O)NHR4、-CH2N(CH3)C(＝O)NHR4、-CH2NHC(＝O)N(CH3)R4、-CH2NHC(NH2)＝NR4或-CH2NHC(＝O)NHC(＝O)R4，其中
    Figure PCTCN2017109923-appb-100053
    任选地被甲基或环丙基取代，优选地，结构单元
    Figure PCTCN2017109923-appb-100054
    选自-CH2NHR4、-CH2OR4、-C(＝O)NHR4、-CH2NHC(＝O)R4、-CH2NHC(＝O)OR4、-CH2NHCH2CH2OR4或-CH2NHC(＝O)NHR4。
  20. 如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R4选自氢、氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、苯基或5～9元杂芳基，其中C1-4烷基和C2-4烯基各自独立地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、氰基、＝O、3～6元环烷基或5～6元杂芳基的基团任选取代，其中3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～9元杂芳基各自独立地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、＝O、3～6元环烷基或5～6元杂芳基的基团任选地取代；优选地，R4选自氢、氰基、羟基、甲基、乙基、叔丁基、异丙基、乙烯基、环丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四氢呋喃基、噻唑基、异噻唑基或氮杂环丁烷基，其中甲基、乙基、叔丁基、异丙基和乙烯基各自独立地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、氰基、环丙基或吡啶基的基团任选地取代，其中环丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四氢呋喃基、噻唑基、异噻唑基和氮杂环丁烷基各自独立地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、氰基、甲基、卤素取代的甲基、＝O或环丙基的基团任选地取代；更优选地，R4选自氢、氰基、羟基、甲基、吡啶取代的甲基、氰基甲基、环丙甲基、乙基、氟取代的乙基、叔丁基、异丙基、乙烯基、环丙基、氟取代的环丙基、氰基取代的环丙基、甲基取代的环丙基、1-氟甲基取代的环丙基、苯基、对氟苯基、对氯苯基、吡啶基、氟取代的吡啶基、嘧啶基、甲基取代的嘧啶基、嘌呤基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四氢呋喃基、噻唑基、氮杂环丁烷基、羟基取代的氮杂环丁烷基、氟取代的氮杂环丁烷基或甲基取代的氮杂环丁烷基；还更优选地，R4选自氢、氰基、羟基、甲基、
    Figure PCTCN2017109923-appb-100055
    乙基、
    Figure PCTCN2017109923-appb-100056
    叔丁基、异丙基、乙烯基、环丙基、
    Figure PCTCN2017109923-appb-100057
    Figure PCTCN2017109923-appb-100058
    苯基、对氟苯基、对氯苯基、
    Figure PCTCN2017109923-appb-100059
    Figure PCTCN2017109923-appb-100060
  21. 如权利要求1或5所述的化合物，其中R6选自C1-6烷基和3～6元环烷基，或R6与L5相互连接或者共同连接到同一基团上以形成5元环；优选地，R6选自C1-4烷基和3～6元环烷基，或R6与L5相互连接或者共同连接到同一基团上，使得结构单元
    Figure PCTCN2017109923-appb-100061
    为结构单元
    Figure PCTCN2017109923-appb-100062
    更优选地，R6选自甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基，或R6与L5共同连接到同一基团上，使得结构单元
    Figure PCTCN2017109923-appb-100063
    为结构单元
    Figure PCTCN2017109923-appb-100064
  22. 如权利要求1或5所述的化合物，其中R7选自吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢吡喃基或噻唑基，所述吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢吡喃基和噻唑基各自独立地被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、-Rf、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf或-C(＝O)NHRf的基团任选取代；优选地，上述R7选自吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢吡喃基或噻唑基，所述吡咯烷基和哌啶基各自独立地被1、2、3、4或5个独立地选自-Rf、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf或-C(＝O)NHRf的基团任选取代，所述吡啶基任选地被卤素(优选为氯)取代；更优选地，上述R7选自哌啶基，所述哌啶基任选被1、2、3、4或5个独立地选自-Rf、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf或-C(＝O)NHRf的基团取代；还更优选地，上述R7选自哌啶基，所述哌啶基任选被1个选自-Rf、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf或-C(＝O)NHRf的基团取代。
  23. 如权利要求1或5所述的化合物，其中Rf选自C1-6烷基、3～6元环烷基、5～6元杂芳基或苯基，所述C1-6烷基任选被一个或多个氰基取代；优选地，Rf选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、氰基取代的甲基、嘧啶基或苯基；更优选地，Rf选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、苯基、
    Figure PCTCN2017109923-appb-100065
  24. 如权利要求1或5所述的化合物，其中R7选自：
    Figure PCTCN2017109923-appb-100066
    Figure PCTCN2017109923-appb-100067
  25. 如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)所示化合物选自
    Figure PCTCN2017109923-appb-100068
    Figure PCTCN2017109923-appb-100069
    Figure PCTCN2017109923-appb-100070
    Figure PCTCN2017109923-appb-100071
    Figure PCTCN2017109923-appb-100072
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    Figure PCTCN2017109923-appb-100078
    或其互变异构体或其药学上可接受的盐。
  26. 药物组合物，其含有权利要求1-25中任一项所述的化合物、其互变异构体或药学上可接受的盐作为活 性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或介质。
  27. 治疗哺乳动物的由cccDNA介导的疾病的方法，包括对需要所述治疗的哺乳动物，优选人类，施用治疗有效量的权利要求1-25中任一项所述的化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐或权利要求26所述的药物组合物。
  28. 权利要求1-25中任一项所述的化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐或权利要求26所述的药物组合物在制备用于预防或者治疗cccDNA介导的疾病的药物中的用途。
  29. 权利要求1-25中任一项所述的化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐或权利要求26所述的药物组合物在预防或者治疗cccDNA介导的疾病中的用途。
  30. 用于预防或者治疗cccDNA介导的疾病的权利要求1-25中任一项所述的化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐或权利要求26所述的药物组合物。
  31. 如权利要求27所述的方法、权利要求28或29所述的用途以及权利要求30所述的化合物或药物组合物，其中所述疾病是乙型病毒性肝炎。
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