CN103183688A - 7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种医药原料7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物的制备方法。现有的方法中，大多存在步骤多、收率低的问题。本发明7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物的制备方法，其特征在于使用β-内酰胺化合物与三氯异氰脲酸反应，生成N-氯代酰胺基-β-内酰胺化合物，加有机碱脱氯，生成N-烯基酰胺基-β-内酰胺化合物，N-烯基酰胺基-β-内酰胺化合物与甲醇加成生成7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物。本发明反应条件温和易控，收率高，得到高纯度的7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物产品。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药原料7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物的制备方法。
背景技术
7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物(4)是合成氧头孢的中间体。由7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物脱酰基得到7β-氨基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物，再在7β-氨基导入侧链，可合成如拉氧头孢和氟氧头孢等抗生素。氧头孢产品有：拉氧头孢、氟氧头孢。氧头孢中的拉氧头孢结构与头霉素类抗生素接近，但母核1位上S原子为O原子所取代，抗菌性能与第三代头孢菌素相近，对多种格兰氏阴性菌有良好抗菌作用。氧头孢中的氟氧头孢也是一种抗菌谱广的抗生素，有极佳的抗革兰阴性菌活性，而且其对包括金黄色葡萄球菌耐甲氧西林株(MRSA)在内的多种革兰阳性菌也有抗菌活性。7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物(4)的结构式如下：
上式中，R1表示芳基甲基、芳氧基甲基或芳基；R2表示氢原子、卤素原子、羟基、低级烷氧基、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烯基、取代或非取代的低级炔基、杂环硫甲基或杂环甲基；R3表示苄基、二苯甲基、在苯环上具有取代基的苄基或在苯环上具有取代基的二苯甲基。
7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物主要有以下几种合成方法：
一、Tetrahedron Letter 14(22)，1943-1946，1973介绍了一种以7α-苯乙酰基-3-头孢烯化合物为原料，在四氢呋喃中-78℃用1当量的次氯酸叔丁酯、3.5当量的有机碱处理30分钟，再用醋酸淬灭，处理后得到了63％收率的7β-苯乙酰胺基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物。二、CN101117337A介绍了一种以7-氨基-3-头孢烯化合物为原料，经甲氧基化得到7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物的方法，先由二甲基二硫与氯气反应得到次氯酸硫代甲酯，次氯酸硫代甲酯与7-氨基-3-头孢烯化合物反应得到7-甲硫亚胺-3-头孢烯化合物，此7-甲硫亚胺-3-头孢烯化合物在三氯化铝、碳酸氢钠、甲醇下得到7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物，此方法步骤多，需要用到危险的氯气和次氯酸硫代甲酯，收率低。三、中国期刊《化学试剂》2009，31(2)，146-148介绍了一种以7-氨基-3-头孢烯化合物为原料，经甲氧基化得到7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物的方法，先用4-羟基-3，5-二叔丁基苯甲醛保护7-位氨基得到7-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯亚甲基)-3-头孢烯化合物，再用过氧化镍氧化7-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯亚甲基)-3-头孢烯化合物的7-(4-羟基)得到亚胺-3-头孢烯化合物，此亚胺-3-头孢烯化合物与甲醇加成上甲氧基，再用Girard T试剂脱保护得到7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物，此合成方法步骤冗长，收率低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种原料易得、副反应少、收率高、对环境友好、反应条件温和易控且适合生产的7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物制备方法。
为此，本发明采用的技术方案如下：
7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物的制备方法，其特征在于使用以通式(1)所示的β-内酰胺化合物与三氯异氰脲酸反应，生成通式(2)所示的N-氯代酰胺基-β-内酰胺化合物，加有机碱脱氯，生成通式(3)所示的N-烯基酰胺基-β-内酰胺化合物，N-烯基酰胺基-β-内酰胺化合物与甲醇加成生成通式(4)所示的7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物。
上述各式中，R1表示芳基甲基、芳氧基甲基或芳基；R2表示氢原子、卤素原子、羟基、低级烷氧基、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烯基、取代或非取代的低级炔基、杂环硫甲基或杂环甲基；R3表示苄基、二苯甲基、在苯环上具有取代基的苄基或在苯环上具有取代基的二苯甲基。
上述各结构式中，R3优选为苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、3，4，5-三甲氧基苄基、3，5-二甲氧基-4-羟基苄基、2，4，6-三甲基苄基、胡椒基、二甲苯基甲基中的一种。
本发明的原料如通式(1)所示的β-内酰胺化合物可以方便地从大宗工业产品青霉素工业盐或青霉烷酸扩环反应得到，具有成本低廉、易购买得到的优点。
本发明采用三氯异氰脲酸进行氯代反应，进而用有机碱脱氯的好处是反应温和、反应易于控制、副反应少，收率高达92％以上；并且，使用有机碱代替昂贵的甲醇锂后降低了生产成本，有机碱可以回收利用，减少了环境污染。
所述的有机碱为：1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一烯-7(DBU)、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬烯-5(DBN)。以上有机碱可以单独使用，也可以混合使用。
由通式(1)化合物到通式(4)化合物的反应在适当的溶剂中进行。作为溶剂可以使用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、1，3-二氯丙烷、四氯化碳等卤代烃类，乙腈等腈类，乙醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、丙醚、异丙醚、丁醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等醚类，四氢呋喃、二氧六环等环状醚类，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯等取代或未取代的芳香烃类，戊烷、己烷、庚烷、辛烷等烷烃类，环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等环烷烃类，甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等低级羧酸的低级烷基酯类，甲醇。上述溶剂可以单独使用，也可以2种以上混合使用。优选的溶剂是以二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷为主溶剂的混合溶剂。溶剂用量为相对于通式(1)的化合物重量(以克计)的1～100倍(以毫升计)，优选的溶剂用量为相对于通式(1)的化合物重量(以克计)的3～20倍(以毫升计)。
上述的方法，三氯异氰脲酸的用量相对于通式(1)的化合物为1.0～5摩尔当量，优选1.0～2.0摩尔当量。有机碱的用量相对于通式(1)的化合物为1.0～10摩尔当量，优选1.0～4.0摩尔当量。三氯异氰脲酸∶有机碱＝1∶2摩尔当量。
上述的方法，三氯异氰脲酸与通式(1)的化合物反应时的温度是-60～50℃，优选-10～25℃。有机碱与通式(2)的化合物反应时的温度是-60～50℃，优选-20～0℃。甲醇与通式(3)的化合物反应时的温度是-60～50℃，优选-30～-10℃。
本发明具有以下优点：原料价廉、易得、安全性好，降低了生产成本且绿色环保；反应条件温和易控，收率高，得到高纯度的7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物产品。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1：7β-苯甲酰胺基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加入500mL二氯甲烷，投入化合物(1a)29.1g(0.05mol)(R1＝苯基，R2＝1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫亚甲基R3＝-CH(C6H5)2)，搅拌溶解，氮气保护，用低温浴槽冷却到-10℃，分批加入三氯异氰脲酸23.2g(0.1mol)，控制温度不高于-5℃，0.5～1小时加完，用1小时缓慢升温10℃反应10小时；反应毕，再用低温浴槽冷却到-20℃，用30分钟滴加DBN 24.8g(0.2mol)，继续在-20～-10℃下反应1小时；反应毕，再用15分钟下滴加入甲醇32g(1mol)，升温到-5℃反应1小时，滴加醋酸二氯甲烷溶液至pH值＝4～5，-5℃下搅拌15分钟。滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值＝6-7；分出有机层，水层用二氯甲烷100mL×2萃取两次，减压下蒸干得到固体，用甲醇100mL打浆洗涤，得到目标产物(4a)，烘干，重量28.7g，含量99.5％，收率93.7％。
实施例2：7β-苯甲酰胺基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加入500mL二氯甲烷，投入化合物(1a)29.1g(0.05mol)(R1＝苯基，R2＝1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫亚甲基
R3＝-CH(C6H5)2)，搅拌溶解，氮气保护，用低温浴槽冷却到-10℃，分批加入三氯异氰脲酸17.4g(0.075mol)，控制温度不高于-5℃，0.5～1小时加完，用1小时缓慢升温10℃反应10小时；反应毕，再用低温浴槽冷却到-20℃，用30分钟滴加DBN 18.6g(0.15mol)，继续在-20～-10℃下反应1小时；反应毕，再用15分钟下滴加入甲醇32g(1mol)，升温到-5℃反应1小时，滴加醋酸二氯甲烷溶液至pH值＝4～5，-5℃下搅拌15分钟。滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值＝6-7；分出有机层，水层用二氯甲烷100mL×2萃取两次，减压下蒸干得到固体，用甲醇100mL打浆洗涤，得到目标产物(4a)，烘干，重量28.5g，含量99.6％，收率93.0％。
实施例3：7β-苯甲酰胺基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加入500mL二氯甲烷，投入化合物(1a)29.1g(0.05mol)(R1＝苯基，R2＝1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫亚甲基R3＝-CH(C6H5)2)，搅拌溶解，氮气保护，用低温浴槽冷却到-10℃，分批加入三氯异氰脲酸23.2g(0.1mol)，控制温度不高于-5℃，0.5～1小时加完，用1小时缓慢升温10℃反应15小时；反应毕，再用低温浴槽冷却到-20℃，用30分钟滴加DBU 30.4g(0.2mol)，继续在-20～-10℃下反应1小时；反应毕，再用15分钟下滴加入甲醇32g(1mol)，升温到0℃反应1小时，滴加醋酸二氯甲烷溶液至pH值＝4～5，0℃下搅拌15分钟。滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值＝6-7；分出有机层，水层用二氯甲烷100mL×2萃取两次，减压下蒸干得到固体，用甲醇100mL打浆洗涤，得到目标产物(4a)，烘干，重量28.3g，含量99.7％，收率92.4％。
实施例4：7β-苯甲酰胺基-7α-甲氧基-3-氯甲基-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加入500mL二氯甲烷，投入化合物(1b)25.2g(0.05mol)(R1＝苯基，R2＝氯甲基，R3＝-CH(C6H5)2)，搅拌溶解，氮气保护，用低温浴槽冷却到-10℃，分批加入三氯异氰脲酸23.2g(0.1mol)，控制温度不高于-5℃，0.5～1小时加完，用1小时缓慢升温10℃反应10小时；反应毕，再用低温浴槽冷却到-20℃，用30分钟滴加DBN24.8g(0.2mol)，继续在-20～-10℃下反应1小时；反应毕，再用15分钟下滴加入甲醇32g(1mol)，升温到-5℃反应1小时，滴加醋酸二氯甲烷溶液至pH值＝4～5，-5℃下搅拌15分钟。滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值＝6-7；分出有机层，水层用二氯甲烷100mL×2萃取两次，减压下蒸干得到固体，用甲醇100mL打浆洗涤，得到目标产物(4b)，烘干，重量24.9g，含量99.6％，收率93.4％。
实施例5：7β-苯甲酰胺基-7α-甲氧基-3-氯甲基-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加入500mL二氯甲烷，投入化合物(1b)25.2g(0.05mol)(R1＝苯基，R2＝氯甲基，R3＝-CH(C6H5)2)，搅拌溶解，氮气保护，用低温浴槽冷却到-10℃，分批加入三氯异氰脲酸17.4g(0.075mol)，控制温度不高于-5℃，0.5～1小时加完，用1小时缓慢升温10℃反应8小时；反应毕，再用低温浴槽冷却到-20℃，用30分钟滴加DBN18.6g(0.15mol)，继续在-20～-10℃下反应1小时；反应毕，再用15分钟下滴加入甲醇32g(1mol)，升温到-5℃反应1小时，滴加醋酸二氯甲烷溶液至pH值＝4～5，-5℃下搅拌15分钟。滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值＝6-7；分出有机层，水层用二氯甲烷100mL×2萃取两次，减压下蒸干得到固体，用甲醇100mL打浆洗涤，得到目标产物(4b)，烘干，重量24.7g，含量99.4％，收率92.7％。
实施例6：7β-苯甲酰胺基-7α-甲氧基-3-氯甲基-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加入500mL二氯甲烷，投入化合物(1b)25.2g(0.05mol)(R1＝苯基，R2＝氯甲基，R3＝-CH(C6H5)2)，搅拌溶解，氮气保护，用低温浴槽冷却到-10℃，分批加入三氯异氰脲酸23.2g(0.1mol)，控制温度不高于-5℃，0.5～1小时加完，用1小时缓慢升温10℃反应15小时；反应毕，再用低温浴槽冷却到-20℃，用30分钟滴加DBU30.4g(0.2mol)，继续在-20～-10℃下反应1小时；反应毕，再用15分钟下滴加入甲醇32g(1mol)，升温到0℃反应1小时，滴加醋酸二氯甲烷溶液至pH值＝4～5，0℃下搅拌15分钟。滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值＝6-7；分出有机层，水层用二氯甲烷100mL×2萃取两次，减压下蒸干得到固体，用甲醇100mL打浆洗涤，得到目标产物(4b)，烘干，重量24.5g，含量99.7％，收率92.0％。
实施例7：7β-苯甲酰胺基-7α-甲氧基-3-(1-(2-(苯氧羰基氧)乙基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基)-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加入500mL二氯甲烷，投入化合物(1c)37.3g(0.05mol)(R1＝苯基，R2＝1-(2-(苯氧羰基氧)乙基-1H-四氮唑-5-基硫亚甲基
R3＝-CH(C6H5)2)，搅拌溶解，氮气保护，用低温浴槽冷却到-10℃，分批加入三氯异氰脲酸23.2g(0.1mol)，控制温度不高于-5℃，0.5～1小时加完，用1小时缓慢升温10℃反应10小时；反应毕，再用低温浴槽冷却到-20℃，用30分钟滴加DBN 24.8g(0.2mol)，继续在-20～-10℃下反应1小时；反应毕，再用15分钟下滴加入甲醇32g(1mol)，升温到-5℃反应1小时，滴加醋酸二氯甲烷溶液至pH值＝4～5，-5℃下搅拌15分钟。滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值＝6-7；分出有机层，水层用二氯甲烷100mL×2萃取两次，减压下蒸干得到固体，用甲醇100mL打浆洗涤，得到目标产物(4c)，烘干，重量36.2g，含量99.6％，收率93.2％。
实施例8：7β-苯甲酰胺基-7α-甲氧基-3-(1-(2-(苯氧羰基氧)乙基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基)-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加入500mL二氯甲烷，投入化合物(1c)37.3g g(0.05mol)(R1＝苯基，R2＝1-(2-(苯氧羰基氧)乙基-1H-四氮唑-5-基硫亚甲基
R3＝-CH(C6H5)2)，搅拌溶解，氮气保护，用低温浴槽冷却到-10℃，分批加入三氯异氰脲酸17.4g(0.075mol)，控制温度不高于-5℃，0.5～1小时加完，用1小时缓慢升温10℃反应10小时；反应毕，再用低温浴槽冷却到-20℃，用30分钟滴加DBN 18.6g(0.15mol)，继续在-20～-10℃下反应1小时；反应毕，再用15分钟下滴加入甲醇32g(1mol)，升温到-5℃反应1小时，滴加醋酸二氯甲烷溶液至pH值＝4～5，-5℃下搅拌15分钟。滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值＝6-7；分出有机层，水层用二氯甲烷100mL×2萃取两次，减压下蒸干得到固体，用甲醇100mL打浆洗涤，得到目标产物(4c)，烘干，重量36.7g，含量99.6％，收率94.5％。
实施例9：7β-苯甲酰胺基-7α-甲氧基-3-(1-(2-(苯氧羰基氧)乙基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基)-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加入500mL二氯甲烷，投入化合物(1c)37.3g g(0.05mol)(R1＝苯基，R2＝1-(2-(苯氧羰基氧)乙基-1H-四氮唑-5-基硫亚甲基
R3＝-CH(C6H5)2)，搅拌溶解，氮气保护，用低温浴槽冷却到-10℃，分批加入三氯异氰脲酸23.2g(0.1mol)，控制温度不高于-5℃，0.5～1小时加完，用1小时缓慢升温10℃反应12小时；反应毕，再用低温浴槽冷却到-20℃，用30分钟滴加DBU 30.4g(0.2mol)，继续在-20～-10℃下反应1小时；反应毕，再用15分钟下滴加入甲醇32g(1mol)，升温到0℃反应1小时，滴加醋酸二氯甲烷溶液至pH值＝4～5，0℃下搅拌15分钟。滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值＝6-7；分出有机层，水层用二氯甲烷100mL×2萃取两次，减压下蒸干得到固体，用甲醇100mL打浆洗涤，得到目标产物(4c)，烘干，重量36.5g，含量99.6％，收率94.0％。
Claims (9)
1.7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物的制备方法，其特征在于使用以通式(1)所示的β-内酰胺化合物与三氯异氰脲酸反应，生成通式(2)所示的N-氯代酰胺基-β-内酰胺化合物，加有机碱脱氯，生成通式(3)所示的N-烯基酰胺基-β-内酰胺化合物，N-烯基酰胺基-β-内酰胺化合物与甲醇加成生成通式(4)所示的7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物；
，上述各式中，R1表示芳基甲基、芳氧基甲基或芳基；R2表示氢原子、卤素原子、羟基、低级烷氧基、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烯基、取代或非取代的低级炔基、杂环硫甲基或杂环甲基；R3表示苄基、二苯甲基、在苯环上具有取代基的苄基或在苯环上具有取代基的二苯甲基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的R3为苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、3，4，5-三甲氧基苄基、3，5-二甲氧基-4-羟基苄基、2，4，6-三甲基苄基、胡椒基、二甲苯基甲基中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的有机碱选用1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一烯-7或/和1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬烯-5。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，由通式(1)化合物到通式(4)化合物的反应在溶剂中进行，所述的溶剂为卤代烃类、腈类、醚类、芳香烃类、烷烃类、环烷烃类、低级烷基酯类中的一类或二类以上的混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的溶剂是以二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷为主溶剂的混合溶剂。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，三氯异氰脲酸的用量相对于通式(1)的化合物为1.0～5摩尔当量，有机碱的用量相对于通式(1)的化合物为1.0～10摩尔当量。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，三氯异氰脲酸的用量相对于通式(1)的化合物为1.0～2.0摩尔当量，有机碱的用量相对于通式(1)的化合物为1.0～4.0摩尔当量，三氯异氰脲酸∶有机碱＝1∶2摩尔当量。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，三氯异氰脲酸与通式(1)的化合物反应时的温度是-60～50℃，有机碱与通式(2)的化合物反应时的温度是-60～50℃，甲醇与通式(3)的化合物反应时的温度是-60～50℃。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，三氯异氰脲酸与通式(1)的化合物反应时的温度是-10～25℃，有机碱与通式(2)的化合物反应时的温度是-20～0℃，甲醇与通式(3)的化合物反应时的温度是-30～-10℃。
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