KR101344137B1

KR101344137B1 - 이미다조티아졸 유도체 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR101344137B1
Application number: KR1020077018745A
Authority: KR
Inventors: 에이키 시타라; 쿠니오 아츠미; 케이이치 아지토; 신야 이케다; 타다시 가토; 무네노리 이노우에; 마리 나카타니
Original assignee: 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤; 코우에키자이단호오징 사가미 츄오 카가쿠겡큐쇼
Priority date: 2005-01-19
Filing date: 2007-08-16
Publication date: 2013-12-20
Also published as: WO2006077919A1; EP1840129B1; EP1840129A4; DE602006020545D1; CN101137661A; AU2006207059A1; JPWO2006077919A1; CN101137661B; ES2362616T3; US20080114164A1; KR20070113205A; JP4964599B2; EP1840129A1; US7662841B2; CA2595009A1; IN2012DN00833A

Abstract

본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

식 (I)에서, X는 할로겐 원자를 나타내고, R¹은 -COR² 기를 나타내고, 여기서 R²는, OM 기 또는 C1-12 알킬옥시기를 나타내고, 여기서 M은, 수소 원자, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 제4급 암모늄을 나타낸다. 이 화합물을 합성 중간체로 사용함으로써, 우수한 항균력을 가진 카바페넴 유도체를 효율적이고 안정적으로 저렴한 비용으로 제조할 수 있다.

이미다조티아졸 유도체, 이미다조티아졸 유도체의 제조방법, 카바페넴 유도체.

Description

이미다조티아졸 유도체 및 그의 제조방법 {IMIDAZOTHIAZOLE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}

본 출원은 선행하는 일본국 특허출원 2005-011923호(출원일: 2005년 1월 19일)을 우선권으로 주장하며, 그 내용 전체는 참조에 의해 여기에 편입된다.

본 발명은 뛰어난 항균력 및 넓은 범위의 항균 스펙트럼을 가진 카바페넴 유도체의 제조 중간체로서 유용한 이미다조티아졸 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

카바페넴 유도체는 강한 항균력과 넓은 범위에 걸쳐 뛰어난 항균 스펙트럼을 나타내고, 그러므로 유용성이 높은 β-락탐제로서 연구가 활발히 행해지고 있다.

W0 02/42312호에서, 카바페넴 고리의 2번 위치에 7-(1-카바모일메틸피리디늄-3-일)카르보닐이미다조[5,1-b]티아졸 기를 갖는 카바페넴 유도체, 즉 하기식 (A)의 화합물이, MRSA(메티실린 내성 포도상 구균), PRSP(페니실린 내성 폐렴 구균), 인플루엔자균 및 [3-락타마제 산생균을 포함한 그램 양성균 및 그램 음성균에 대해 강한 항균력을 가짐과 더불어, DHP-1(신장 디히드로펩티다제-1)에 대해 높은 안정성을 가진다는 것이 보고되어 있다. 또, 일본 특허 제3527003호에서, 세펨고리의 3번 위치에 비치환 또는 치환된 이미다조티아졸이 뛰어난 항균활성의 발현에 유 용하다는 것이 보고되어 있다. 이 일본 특허 제3527003호에는, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 치환된 이미다조티아졸의 치환기가 기재되어 있으나, 제조단계 등에서 여전히 개선의 여지가 남아 있다.

그리고, W0 2004/055027호에서, 식 (A)의 화합물의 카바페넴 고리의 2번 위치의 치환기의 중요한 중간체인 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸(식 (VI')의 화합물)이 보고되어 있다. 식 (A)의 화합물은 본 발명에 따라 제조될 수 있는 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸로부터 하기 도해 A에 따라 제조할 수 있다.

도해 A

또, W0 2004/055027호는 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸(식 (VI') 화합물)의 제조법으로서 하기 도해 B를 개시한다.

도해 B

도해 B에서, 식 (A)의 카바페넴 유도체의 중요 중간체인 식 (VI')의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸은 아미노아세토니트릴(식 (1)의 화합물)을 출발물질로 사용하여 5단계를 거쳐 얻어지는 식 (6)의 화합물을 브롬화제와 반응시키고, 그리고 나서 식 (7)의 화합물을 탈수제와 반응시킴으로써 제조된다.

그러나, 이 도해 B는, 출발물질인 식 (I)의 화합물이 고가이고, 도해의 총 단계 수가 많고, 그리고 식 (6)의 화합물로부터 식 (7)의 화합물로의 전환 단계의 수득률이 낮고 많은 분해물을 생성하는 문제를 포함한다.

따라서, 더 저렴한 출발물질을 사용할 수 있고, 단계 수가 보다 적고, 제조비용 및 조작성의 향상을 꾀할 수 있는 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸의 합성법이 여전히 요망되고 있다.

한편, Journal of Fluorine Chemistry, 1995, 279에는, 염기의 존재하에 이소시아노 에틸아세테이트와 질소 원자 상에 치환체를 갖는 트리플루오로아세트이미도일 클로라이드(trifluoroacetimdoyl chloride)를 반응시켜 이미다졸 고리를 구축할 수 있다는 것이 보고되어 있다. 그러나, 이 반응은 치환된 이미다졸의 모노시클릭 고리 형성 반응이고, 본 발명자들이 아는 한, 고리 구성이 다른 바이시클릭 이미다조[6,1-b]티아졸 고리, 또는 2-할로겐화 이미다조[5,1-b]티아졸 고리를 동일한 방법으로 구축할 수 있을지 여부는 알려져 있지 않다.

또, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1983, 1605에는, 방향족 카르복실산을 트리클로로벤젠 중에서 가열 환류함으로써, 탈탄산화 반응이 보고되어 있다. 그러나, 본 발명자들이 아는 한, 이 방법이 카르복실기-함유 이미다조[5,1-b]티아 졸 고리 유도체에도 유사하게 적용될 수 있을지 여부는 알려져 있지 않다.

발명의 요약

본 발명자들은, 식 (A)의 카바페넴 유도체의 합성 중간체로서, 아래 설명하는 식 (I)의 화합물을 조제하는 데에 성공하였다. 본 발명자들은, 염가로 입수할 수 있는 2-아미노티아졸로부터 유도된 2,5-디할로겐화 티아졸을 이소시아노아세트산 에스테르와 반응시킴으로써, 아래 설명하는 식 (I)에 도시된 이미다조티아졸 유도체를 고수율로 합성하는 데에 성공하였다. 또, 이 방법은 조작성이 뛰어나고, 브롬화 단계를 피할 수가 있고, 목적 화합물을 보다 높은 안정성으로 합성할 수 있었다. 본 발명은 이러한 발견을 기초로 한 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 식 (A)의 카바페넴 유도체를 효율적이고, 안전하고 염가의 제조비용으로 제조할 수 있는 합성 중간체를 제공하는 것이다. 즉, 본 발명의 목적은 바이시클릭 이미다조[5,1-b]티아졸 고리의 새로운 구축법을 제공하는 것이다.

본 발명에 따른 화합물은 아래 식 (I)의 화합물이다.

여기서,

X는 할로겐 원자를 나타내고, 그리고

R¹은, -COR² 기를 나타내고,

여기서, R²는 OM 기 또는 C1-12 알킬옥시기를 나타내고, 여기서 M은 수소 원자, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 또는 제4급 암모늄을 나타낸다.

본 발명에 따른 식 (I)의 화합물의 제조방법은 하기의 단계 (a) 및 (b)를 포함한다:

(a)식 (Ⅱ)의 화합물을 식 (Ⅲ)의 화합물과 염기의 존재 하에서 반응시키는 단계 :

(여기서, X 및 X¹은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타낸다)

R³00CCH₂NC (Ⅲ)

(여기서, R³는 C1-12 알킬기를 나타낸다)

(b) 임의로, 단계 (a)에서 얻어진 화합물을 추가로 가수분해시키는 단계.

본 발명의 다른 면에 따르면, 아래 식 (VI)의 화합물의 제조방법이 제공되고,

(식 중, X는 할로겐 원자를 나타낸다).

상기 제조방법은, 식 (V)의 화합물, 식 (IV)의 화합물, 또는 식 (IV)의 화합물을 가수분해함으로써 얻어지는 식 (V)의 화합물을 가열하는 것을 포함한다:

(여기서, X는 할로겐 원자를 나타내고, M은 수소 원자, 알칼리 금속, 알칼리토금속, 또는 제4급 암모늄을 나타낸다).

(여기서, X는 할로겐 원자를 나타내고; 그리고 R³는 C1-12 알킬기를 나타낸다).

본 발명의 또 다른 면에 따르면, 항균제의 제조를 위한 합성 중간체로서 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물의 용도가 제공된다.

본 발명의 식 (I)의 화합물 및 그의 제조방법을 이용함으로써, 종래에 비해 보다 저렴한 출발물질을 이용하고, 보다 적은 수의 단계로 식 (A)의 화합물의 중요한 중간체인 식 (VI)의 화합물을 얻을 수 있다. 본 발명에 의하면, 또, 종래의 브롬화 단계를 피할 수가 있기 때문에, 당해 단계의 낮은 수율의 문제, 분해물의 문제 및 조작성의 문제를 피할 수가 있고, 또 안전성을 보다 향상시킬 수 있다. 그리고 본 발명에 의하면, 출발물질 화합물로부터의 중요 중간체까지의 단계를 종래의 반 이하로 할 수가 있고, 또 낮은 수율의 단계를 피할 수 있음과 아울러, 중요 중간체의 수율 및 전체의 반응효율을 비약적으로(예를 들면 10배 이상으로) 향상시킬 수 있다. 그 결과, 본 발명의 방법에 의하면, 제조비용의 삭감, 제조 관리 등을 대폭 향상시킬 수가 있고, 뛰어난 항균력 및 넓은 범위의 항균 스펙트럼을 가진 카바페넴 유도체(식 (A)의 화합물)를 효율적으로 합성할 수 있다.

발명의 상세한 설명

화합물

본 명세서에서, 기 또는 기의 일부로서의 "알킬기"는, 특별히 언급되지 않는 한, 직쇄, 분기쇄, 또는 시클릭 또는 이들이 조합된 알킬기를 의미한다. 또, 예를 들면 "C1-12 알킬기"라 할 경우의 "C1-12"라 함은, 알킬기의 탄소 수가 1 ~ 12개임을 의미한다.

"C1-12 알킬기"는, 바람직하기는 C1-6 알킬기이고, 보다 바람직하기는 C1-4 알킬기이고, 더욱 바람직하기는 C1-3 알킬기이다. 알킬기의 예로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 핵실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 도데실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시크로헥실기, 시클로헵틸기 그리고 시클로옥틸기 등을 들 수 있다. 바람직하기는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 시클로프로필기 및 시클로부틸기 등을 들 수 있다.

마찬가지로, 기 또는 기의 일부로서의 "알킬옥시기"는, 특별히 언급되지 않는 한, 기가 직쇄, 분기쇄, 시클릭고리 또는 이들이 조합된 알킬옥시기를 의미한다. 또 예를 들면 "C1-12 알킬옥시기"라고 하는 경우의 "C1-l2"는, 당해 알킬옥시기의 탄소 수가 1 ~ 12개인 것을 의미한다.

"C1-12 알킬옥시기"는, 바람직하기는 C1-6 알킬옥시기이고, 보다 바람직하기는 C1-4 알킬옥시기이고, 더 바람직하기는 C1-3 알킬옥시기이다. 알킬옥시기의 예는, 예를 들면 메틸옥시기, 에틸옥시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기, 이소부틸옥시기, s-부틸옥시기, t-부틸옥시기, 펜틸옥시기 및 헥실옥시기 이다. 더욱 바람직하기는, 메틸옥시기, 에틸옥시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시 기, 부틸옥시기, 이소부틸옥시기, s-부틸옥시기 및 t-부틸옥시기 등을 들 수 있다.

본 명세서에서, 알킬기 및 알킬옥시기는 임의로 치환될 수 있다. 여기서, 예를 들면 알킬기가 "임의로 치환된"은, 알킬기 상의 1 또는 그 이상의 수소 원자가 1 또는 그 이상의 치환기(동일 또는 다를 수 있다)에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 치환기의 최대 수는 알킬 상의 치환가능한 수소 원자의 수에 따라 결정할 수 있음은 당업자에게 명백하다. 이것은, 알킬옥시기에 대해서도 마찬가지이다.

알킬기 및 알킬옥시기를 치환할 수 있는 기는, 예를 들면 할로겐 원자, 알킬옥시기, 아미노기, 히드록시기 등을 들 수 있다.

본 명세서에서, "할로겐 원자"는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 나타내고, 바람직하기는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자이다. 더욱 바람직하기는, 브롬 원자이다.

본 발명에서, R¹은 상기 정의와 같다. 본 발명의 한 구현예에서,

X는 할로겐 원자를 나타내고; 그리고,

R¹은, -COR² 기를 나타내고,

식 중, R²는 OM 기 또는 C1-12 알킬옥시기를 나타내고, 여기서 M은 수소 원자, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 또는 제4급 암모늄을 나타낸다.

R²는 바람직하기는 OM 기 또는 C1-6 알킬옥시기이고, 보다 바람직하기는 히드록시기 또는 C1-3 알킬옥시기이다.

R³는 바람직하기는 C1-6 알킬기, 보다 바람직하기는 C1-4 알킬기, 더욱 바람직하기는 C1-3 알킬기이다.

X는 바람직하기는 브롬 원자, 염소 원자, 또는 요오드 원자이고, 보다 바람직하기는 브롬 원자이다.

X^l은 바람직하기는 브롬 원자, 염소 원자, 또는 요오드 원자이고, 보다 바람직하기는 브롬 원자이다.

M은 바람직하기는 수소 원자, 나트륨 원자, 또는 칼륨 원자이다.

R¹은 바람직하기는, -COR² 기(식 중, R²는, 히드록시기 또는 C1-6 알킬옥시기를 나타낸다)이다. 이때, 바람직하기는 X는 브롬 원자이다.

R¹은 보다 바람직하기는 -COR² 기(식 중, R²는 히드록시기 또는 C1-4 알킬옥시기를 나타낸다)이다. 이때, 바람직하기는 X는 브롬 원자이다.

식 (I)의 화합물은, 바람직하기는 식 (IV) 또는 식 (V)의 화합물이다. 예를 들면, 식 (I)의 화합물이 식 (IV) 또는 식 (V)의 화합물일 때, 바람직하기는, R³은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, M은 수소 원자를 나타내고, X는 브롬 원자를 나타낸다.

식 (I)의 화합물의 보다 구체적인 예로는, 실시예에 기재된 화합물을 들 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 그들의 염의 형태일 수 있다. 이와 같은 염으로는 R²기가 카르복실산 염을 나타내는 식 (I)의 염을 포함한다. 상기와 같이, 이와 같은 염으로는, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 및 제4급 암모늄염을 들 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 형성 과정 또는 형성 후에, 당업자라면 이와 같은 염을 용이하게 제조할 수 있다.

화합물의 제조법

본 발명에 따른 식 (I)의 화합물, 보다 구체적으로는 식 (IV) 및 식 (V)의 화합물의 제조법 및 식 (A)의 화합물을 제조하기 위한 과정은, 하기 도해 C에 나타낸 바와 같다.

도해 C

여기서, X, X^l 및 R³은 상기 정의와 같고; 그리고 R⁴는 염소 원자 또는 임의로 치환된 아미노기를 나타낸다.

식 (I)의 화합물의 제조

본 발명에 따른 식 (I)의 화합물의 제조방법은 하기 단계 (a) 및 (b)를 포함한다 :

(a) 식 (Ⅱ)의 화합물을 식 (Ⅲ)의 화합물과 염기의 존재 하에서 반응시키는 단계 : 및

(b) 임의로, 단계 (a)에서 얻어진 화합물을 추가로 가수분해하는 단계를 포함한다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 단계 (a)의 반응은, 극성 용매 중에서, -40℃ ~ 50℃ 범위의 온도에서 실행한다.

본 발명의 보다 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물의 제조방법에서, 가수분해 반응이 단계 (b)와 같이 실행하는 경우, 식 (V)의 화합물이 식 (I)의 화합물로서 얻어진다.

이하, 식 (I)에 포함되는 화합물(즉, 식 (IV) 또는 식 (V)) 및 그들을 이용한 식 (VI)의 화합물의 보다 구체적인 제조법을 설명한다.

단계 I : 식 (IV)의 화합물의 제조

식 (IV)의 화합물은, 하기 도해 I에 따라 합성할 수 있다.

도해 I

여기서, R³, X 및 X^l은 상기 정의한 바와 같다.

도해 I의 방법은, 단계 I-1에서, 식 (Ⅱ)의 화합물을 식 (Ⅲ)의 화합물과 염기 존재 하에서 반응시킴으로써 식 (IV)의 화합물을 얻는 것이다. 예를 들면, 상기 도해 중 R³이 에틸기이고, 또한 X가 브롬 원자인 경우, 식 (IV)는 식 (IVa)로 나타낼 수 있다 :

(단계 I-1)

단계 I-1에서 식 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물은 사용시 합성될 수 있고, 또는 선택적으로 상업적으로 이용가능할 수 있다. 예를 들면, 식 (Ⅱ)의 화합물의 일부는, Aldrich사 등에서 입수할 수 있고, 식 (Ⅲ)의 화합물의 일부는 Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.에서 입수할 수 있다.

이 단계에서, 이미다조티아졸 고리는 식 (Ⅱ)의 화합물을 식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 형성된다. 식 (IV)의 화합물은 식 (Ⅱ)의 화합물을 식 (Ⅲ)의 화합물과 염기 존재 하에 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

단계 I-1에서 사용되는 용매는 이 단계의 반응에 부정적 영향을 끼치지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 당업자라면 용매를 적절히 선택할 수 있다. 이와 같은 용매의 예는 펜탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 탄화수소계 용매, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 시클로펜틸 메틸에테르와 같은 에테르계 용매, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 니트로메탄, 니트로에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭시드와 같은 아프로틱 용매 및 이들의 혼합 용매를 포함한다. 바람직한 용매로서 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산과 같은 에테르계 용매 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 용매를 언급할 수 있다. 더욱 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 또는 N,N-디메틸포름아미드와 테트라히드로퓨란으로 이루어진 혼합 용매를 포함한다.

사용할 수 있는 염기는, 예를 들면 수소화 나트륨, 수소화 칼륨과 같은 수소화 알칼리금속, 포타슘 t-부톡시드, 소듐 t-부톡시드와 같은 알칼리금속의 알콕시드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 이소프로필시클로헥실아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 비스트리메틸실릴아미드, 소듐 비스트리메틸실릴아미드, 포타슘 비스트리메틸실릴아미드와 같은 알칼리 금속의 아미드를 포함한다. 이들은 2종류 이상의 조합물로 사용될 수 있다. 바람직하기는, 알칼리 금속의 수소화물이고, 더 바람직하기는 수소화 나트륨이다.

반응온도의 범위는 예를 들면 사용되는 용매에 따라 변할 수 있다. 그러나, 통상적으로 반응 온도 범위는 -100℃로부터 사용되는 용매의 환류 온도까지이고, 바람직하기는 -40 ~ 50℃이다.

반응시간은 예를 들면, 사용되는 용매와 반응온도에 따라 변할 수 있다. 그러나, 통상적으로 반응시간은 10분 ~ 24시간이다.

이와 같이 얻어진 식 (IV)의 화합물은 통상적으로 후처리될 수 있다. 여기서 통상적인 후처리라 함은, 당업자에게 잘 알려져 있는 것으로, 예를 들면 급랭(반응정지)과 추출을 포함한다. 추가로, 단리 및 정제를 위해 침전, 결정화, 겔 여과, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상의 방법이 필요에 따라 적용될 수 있다.

단계 Ⅱ: 식 (V) 및 식 (VI)의 화합물의 제조

식 (V) 및 식 (VI)의 화합물은, 하기 도해 Ⅱ에 따라 합성할 수 있다.

도해 Ⅱ

여기서, R³, M 및 X는 상기 정의와 같다.

식 (VI)의 화합물은 식 (IV)의 화합물을, 바람직하기는 염기 존재 하에서 가수분해하여 식 (V)의 화합물을 얻고 그리고 식 (V)의 화합물을 바람직하기는 용매 중에서 가열하거나, 또는 제조된 식 (V)의 화합물을 직접, 바람직하기는 용매 중에서, 가열하여 얻을 수 있다. 또, 식 (VI)의 화합물은 식 (IV)의 화합물을 용매 중에서 직접 가열함으로써 얻을 수 있다.

상기와 같이, 식 (IV)의 화합물은 식 (Ⅱ)의 화합물을 식 (Ⅲ)의 화합물과 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

여기서, 예를 들면 X가 브롬 원자인 경우, 식 (VI)은 식 (VI')로 나타낼 수 있다.

(단계 Ⅱ-1(가수분해 단계))

이 단계는 식 (IV)의 화합물을 가수분해하는 단계이다. 식 (V)의 화합물은 식 (IV)의 화합물을 염기 또는 산의 존재 하에 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 용매 중에서 반응시켜 얻을 수 있다.

단계 Ⅱ-1에 쓰이는 용매는, 이 단계의 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 당업자라면 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴, 황산, 염산, 인산, 아세트산 그리고 물을 포함한다. 이들 중 2종 이상을 혼합하여 혼합용매로서 사용할 수 있다. 바람직하기는, 물, 메탄올, 에탄올 및 아세토니트릴 등이다. 더 바람직하기는, 물, 메탄올, 에탄올이다.

염기로는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산세슘 등을 들 수 있다. 바람직하기는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 등이다.

산으로는, 예를 들면 황산, 염산, 인산, 아세트산 등을 들 수 있고, 바람직하고, 황산, 염산, 아세트산 등이다.

반응온도의 범위는 예를 들면, 사용되는 용매에 따라 변할 수 있으나, 통상적으로는 -100℃로부터 사용 용매의 환류 온도이다. 바람직하기는 0 ~ 70℃이다.

반응시간은, 예를 들면, 사용 용매 및 반응속도에 따라 변할 수 있고, 통상적으로는 10분 ~ 24시간이다. 바람직하기는 30분 ~ 24시간이다.

이와 같이 얻어진 식 (V)의 화합물은 통상적인 후처리를 겪을 수 있다. 추가로, 침전, 결정화, 겔 여과 및 실리카겔 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상의 방법을 필요에 따라 적용하여 단리 및 정제할 수 있다. 가수분해가 완성된 후, 식 (V)의 화합물은 카르본산염으로서 단리될 수 있다.

(단계 Ⅱ-2)

이 단계는, 식 (V)의 화합물의 탈탄산반응 단계이다. 식 (VI)의 화합물은 식 (V)의 화합물을 바람직하기는 용매 중에서 가열함에 의해 얻을 수 있다.

단계 Ⅱ-2에 사용되는 용매는, 이 단계의 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 당업자라면 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 디메틸술폭시드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)피리미디논, 1,2,4-트리클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 크실렌, 디페닐에테르, 에틸렌 글리콜, 톨루엔, 아세트산, 아세트산 무수물, 인산, 황산 그리고 물을 포함한다. 이들의 2종 이상의 혼합물이 혼합용매로서 사용될 수 있다. 용매는 바람직하기는, 비점이 100℃ 이상인 단일용매 또는 혼합용매이다.

더욱 바람직하기는, 디메틸술폭시드, 1,2,4-트리클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 디페닐에테르, 에틸렌글리콜, 톨루엔, 아세트산, 아세트산 무수물, 황산 및 물을 포함한다. 더욱 바람직하기는, 1,2,4-트리클로로벤젠, 디메틸술폭시드, 디페닐에테르, 톨루엔, 에틸렌 글리콜, 아세트산, 아세트산 무수물, 황산, 물, 또는 이들의 2종 이상을 혼합한 혼합용매이다.

필요에 따라 용매에 첨가제가 첨가될 수 있다. 사용할 수 있는 첨가제는, 예를 들면, 벤조산, 아세트산 무수물과 같은 카르복실산과 그들의 무수물, 페놀 및 카테콜과 같은 페놀류, 염산, 황산 및 브롬화수소산과 같은 미네랄산, 염화리튬, 브롬화리튬 및 요오드화리튬과 같은 금속염, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-7-운데센을 포함한다. 바람직하기는, 황산, 브롬화수소산, 아세트산 무수물, 벤조산, 페놀, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-7-운데센이고, 보다 바람직하기는 황산, 브롬화수소산 및 아세트산 무수물이다.

반응온도(가열온도)의 범위는, 예를 들면, 사용되는 용매에 따라 변할 수 있다. 그러나, 통상적으로는 80 ~ 350℃이고, 바람직하기는 100 ~ 300℃이다.

반응시간은 예를 들면, 사용되는 용매 및 반응속도에 따라 변할 수 있지만, 통상적으로는 10분 ~ 72시간이고, 바람직하기는 1 ~ 48시간이다.

이와 같이 얻어진 식 (Ⅵ)의 화합물은 통상적인 후처리를 겪을 수 있다. 그리고, 침전, 결정화, 겔 여과, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상의 방법을 필요에 따라 적용해서 단리 및 정제할 수 있다.

본 발명의 다른 면에 따라, 식 (VI)의 화합물의 제조방법이 제공되고, 상기 방법은 식 (IV)의 화합물을 가수분해하는 것을 포함한다.

(단계 Ⅱ-3)

이 단계는 식 (IV)의 화합물의 탈 알콕시카르보닐화를 실행하는 단계이다. 식 (VI)의 화합물은 식 (IV)의 화합물을 용매 중에서 첨가제의 존재 하에 가열함으로써 얻을 수 있다.

단계 Ⅱ-3에 사용되는 용매는 이 단계의 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 당업자라면 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 디메틸술폭시드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논, 1,2,4-트리클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 크실렌, 디페닐에테르, 에틸렌 글리콜, 톨루엔, 황산, 인산, 아세트산, 아세트산 무수물, 프로피온산 및 물을 포함한다. 이들의 2종 이상의 혼합물이 혼합용매로서 사용될 수 있다. 바람직하기는, 용매는 비점이 100℃ 이상인 용매이다. 보다 바람직하기는, 디메틸술폭시드, 1,2,4-트리클로로벤젠, 황산, 아세트산, 프로피온산 및 물을 포함한다. 더욱 바람직하기는, 디메틸술폭시드, 프로피온산, 황산 및 물이다.

여기서 사용가능한 첨가제로서는, 예를 들면, p-톨루엔술폰산과 벤조산과 같은 술폰산 및 카르복실산, 페놀, 염산, 황산, 브롬화수소산, 염화리튬, 브롬화리튬, 요오드화리튬과 같은 금속염을 포함한다. 바람직하기는, 첨가제는 염화리튬, 브롬화리튬, 요오드화리튬 및 염산 등이다.

반응온도의 범위(가열온도)는, 예를 들면 사용되는 용매에 따라 변할 수 있지만, 통상적으로는 80 ~ 350℃ 이고, 바람직하기는 100 ~ 300℃이다.

반응시간은 예를 들면, 사용되는 용매 및 반응속도에 따라 변할 수 있지만,통상적으로는 10분 ~ 72시간이고, 바람직하기는 1 ~ 24시간이다.

이와 같이 얻어진 식 (VI)의 화합물은 통상적인 후처리를 겪을 수 있다. 추가로, 침전, 결정화, 겔 여과, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상의 방법을 필요에 따라 적용하여 단리 및 정제를 수행할 수 있다.

또, 상기 도해 C에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물인 식 (IV)는 단계 Ⅲ 및 단계 IV에 의해, 출발물질로서 식(Ⅳ)의 화합물을 사용하여 식(Ⅷ)의 화합물을 경유해서 제조될 수 있다.

예를 들면, 단계 Ⅲ-1에 따라, 식 (Ⅷ)의 화합물은 식 (IV)의 화합물을 환원시키고 그리고 나서 환원 생성물을 단계 Ⅲ-2에서 산화시켜 얻을 수 있다.

선택적으로, 식 (Ⅷ)의 화합물은 단계 IV-1에 의해 식 (V)의 화합물을 일반적으로 쓰이는 카르복실기의 활성화제와 반응시키거나, 또는 단계 IV-2에 의해 식 (IV)의 화합물을 아민류와 반응시킴으로써 식(IX)의 화합물로 유도하고, 그리고 나서 단계 IV-3에서, 식 (IX)의 화합물을 환원시킴으로써 얻을 수 있다. 카르복실기의 활성화제는, 티오닐 클로라이드, 옥사잘릴 클로라이드 및 혼합산의 무수물을 포함한다.

식 (A)의 화합물의 제조

뛰어난 항균력 및 넓은 범위의 항균 스펙트럼을 가진 식 (A)의 카바페넴 유도체는, 상기와 같이 합성된 식 (VI)의 화합물 또는 식 (Ⅷ)의 화합물을 사용하여, 예를 들면, W0 2004/066027호에 기재된 방법에 따라, 식 (B)로 나타내어지는 화합물을 경유해서 제조될 수 있다.

화합물의 용도

본 발명에 의한 식 (I)의 화합물, 예를 들면 식 (IV) 또는 식 (V)의 화합물은, 카바페넴 고리의 2번 위치에 7-(1-카바모일메틸피리디늄-3-일)카르보닐이미다조[5,1-b]티아졸 기를 가진 카바페넴 유도체(식 (A)의 화합물)의 제조용 중간체로서 유용하다.

W002/42312호 공보에 개시된 바와 같이, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물을 사용해서 제조되는 식 (A)의 카바페넴 유도체는 그램 양성균 및 그램 음성균에 대해 폭넓고 강력한 항균 활성을 갖고, 그리고 MRSA, PRSP, 인플루엔자균 및 3-락타마제 생성균을 포함한 그램 양성균 및 그램 음성균에 대해 강한 항균력을 갖는다. 이 공보는 또한 이들 화합물이 독성도 낮고, DHP-1에 대해서도 높은 안정성을 갖는다는 것을 개시한다. 더우기, 인간을 포함한 동물의 각종 병원성 세균에 기인하는 감염증의 치료제로서의 이 화합물의 용도 및 이 화합물을 이용한 약제학적 조성물이나 화학제품의 제조는 이 공보의 참조에 의해 당업자에게 명백할 것이다.

본 발명을 이하의 실시예에 의해 상세히 설명하는바, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

메틸 2- 브로모이미다조[5,1-b]티아졸 -7- 카르복실레이트의 합성

실시예 1 :

아르곤 대기 하에서, N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중의 수소화 나트륨(미네랄 오일 중 60% 함유, 346mg, 8.6mmol)의 현탁액에 빙냉하에, 메틸 이소시아노아세테이트(0.63㎖, 6.9mmol)를 천천히 적가하고, 이 혼합물을 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 이 용액을 -20℃(식염/빙수)로 냉각한 테트라히드로퓨란(10㎖) 중의 2,5-디프로모티아졸(1.0g, 4.1mmol) 용액에 카뉼라를 이용해서 15분에 걸쳐 적가하고, 약 0℃까지 승온시키면서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화식염수를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(20㎖×5)으로 추출하였다. 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조 후, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 세정하여, 백색 고체로서의 메틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트(910mg, 85%)를 얻었다.

¹H-NMR(500MHz, CDCl₃): δ3.95(3H, s), 7.62(lH, s), 7.97(lH, s). ¹³C-NMR(125MHz, CDCl₃): δ 51.9, 108.2, 118.6, 121.8, 127.4, 137.8, 162.4. FT-IR(KBr, cm^-1): 3133, 3033, 3013, 1715, 1507, 1433, 1383, 1343, 1250, 1148, 1046. EI-MS(m/z): 262, 260, 231, 204, 202, 191, 189. 150℃ 이상에서 승화.

에틸 2- 브로모이미다조 [5,1-b]티아졸-7- 카르복실레이트의 합성

실시예 2 :

아르곤 대기 하에, N,N-디메틸포름아미드(5㎖)중의 수소화 나트륨(미네랄 오일 중 60% 함유, 378mg, 9.4mmol)의 현탁액에, 빙냉하에, 에틸 이소시아노아세테이트(0.9㎖, 8.2mmol)을 천천히 적가하고, 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 이 용액을 -200℃(식염/빙수)로 냉각한 테트라히드로퓨란(13㎖)중의 2,5-디브로모티아졸(1.0g, 4.1mmol) 용액에 카뉼라를 이용해서 20분에 걸쳐 적가하고, 약 0℃까지 승온시키면서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화식염수를 첨가하고 에틸아세테이트(20㎖×5)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 세정하여, 에틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트를 얻었다. 그리고 용매를 에틸아세테이트 세정액으로부터 증류에 의해 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(헥산:에틸 아세테이트 = 1:2)하고, 생성된 정제 산물을 상기 제조된 결정과 결합하여, 백색 고체로서의 에틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트(1.1g, 90%)를 얻었다.

¹H-NMR(500MHz, CDCl₃): δ 1.42(3H, t, J = 7.2Hz), 4.41(2H, q, J = 7.2Hz), 7. 60(1H, s), 7.96(1H, s). ¹³C-NMR(125MHz, CDCl³): δ 14.5, 60.9, 108.2, 118.5, 122.1, 127.3, 137.7, 162.0. FT-IR(neat, cm^-1): 3107, 3008, 1705, 1508, 1475, 1454, 1377, 1338, 1325, 1250, 1159, 1109, 1045, 1022, 953, 837, 771, 644. mp.171-172℃(에틸아세테이트로부터 재결정)

실시예 3 :

질소 대기 하에, N,N-디메틸포름아미드(160㎖) 중의 수소화 나트륨(미네랄 유 중 60% 함유, 13.6g, 368mmol) 현탁액을 -10℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 현탁액에 에틸 이소시아노아세테이트(36.2g, 320mmol)를 천천히 적가하고, 3 ~ 5℃에서 2시간 교반하였다. 이 용액을 -20℃ 이하로 냉각하고, N,N-디메틸포름아미드 중의 2,5-디브로모티아졸(38.8g, 160mmol)의 용액에 약 20분에 걸쳐 적가하고, -5 ~ -20℃에서 2시간동안 교반하였다. 여기에 물(8㎖)을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 반응액을 빙냉하의 15중량% 식염수(960㎖)에 첨가하였다. 계속해서, 혼합물을 1M 염산으로 pH 6~7로 조정한 후, 같은 온도에서 식염(102g)을 첨가하고, 밤새도록 교반하였다. 생성된 침전물을 여과시켜 수집하고, 물(136㎖)로 세정하고, 감압 건조시켜, 에틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트(40.4g, 수율 91.9%)를 얻었다.

2- 브로모이미다조[5,1-b]티아졸 -7- 카르복실산 또는 그의 염의 합성

실시예 4 :

메탄올(20㎖) 중의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트(115mg, 0.44mmol)의 메탄올(20㎖) 용액에 2M 수산화칼륨 수용액(5㎖)을 첨가하고, 실온에서 19시간 교반하였다. 감압하에 메탄올을 증류하여 제거하고, 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산의 칼륨염을 백색 고체로서 얻었다. 여기에 2M 염산(20㎖)을 빙냉하에 첨가하여 고체를 침전시켰다. 얻어진 고체를 물로 세정하고, 감압 건조시킨 후, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(97mg, 89%)을 얻었다.

¹H-NMR(500MHz, DMSO-d₆): δ 8.28(lH, s), 8.36(lH, s), 12.70(lH, brs). ¹³C-NMR(l25MHz, DMSO-d₆): δ 105.8, 121.1, 121.3, 129.1, 136.6, 162.7. FT-IR(neat, cm^-1): 3456, 3140, 1718, 1610, 1514, 1417, 1360, 1338, 1288, 1248, 1216, 1198, 1146, 1117, 1061, 953, 831, 816, 779, 756, 728, 656, 625. 분해점. 265-270℃

실시예 5 :

2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(93mg)에 2M 수산화나트륨 수용 액(0.35㎖)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 하에 물을 증류하여 제거하였다. 에탄올과 톨루엔의 혼합용매를 잔류물에 첨가하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산의 나트륨염을 얻었다.

실시예 6 :

메탄올(20㎖) 중의 에틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트(265mg, 0.96mmol) 용액에 2M 수산화칼륨(10㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 감압 하에 메탄올을 증류하여 제거한 후, 반응용액을 빙냉하에 2M 염산(30㎖)에 부어 고체를 침전시켰다. 생성된 고체를 물로 세정하고, 그리고 여기에 주로 에탄올과 톨루엔으로 이루어진 혼합용매를 첨가하였다. 감압 하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 충분히 건조시켜, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(236mg, 정량적)을 얻었다.

실시예 7 :

에틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트(1.32g, 4.80mmol)에 2M 수산화칼륨 수용액(35㎖)을 가하고, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 빙냉 하에, 4M 염산(20㎖)에 부어 고체를 침전시켰다. 생성된 고체를 물로 세정하고, 여기에 에탄올과 톨루엔으로 이루어진 혼합용매를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 증류하여 제거하였고, 그리고 나서, 잔류물을 건조시켜 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(1.08g, 91%)을 얻었다.

실시예 8 :

메탄올(720㎖) 중의 에틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트(49.5g, 200mmol) 현탁액을 식염/빙수조로 냉각하였다. 이 현탁액에 2.7M 수산화나트륨 수용액(720㎖)을 첨가하고, 실온에서 약 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 농축을 위해 감압하에 증류하여 메탄올을 제거하고, 얻어진 농축액을 식염/빙수조로 냉각시켰다. 이 농축액에 진한 염산(164㎖)을 첨가하여 혼합물을 pH 5로 조정하고, 실온에서 밤새도록 교반한 후, 얻어진 침전물을 여과하여 수집하였다. 그리고나서 침전물을 물(60㎖)로 세정하고, 감압하에 건조시켜 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(46.5g, 수율 94.0%)을 얻었다.

2- 브로모이미다조[5,1-b]티아졸의 합성(I)

실시예 9 :

1,2,4-트리클로로벤젠(1㎖) 중의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(27mg, 0.11mmol)의 용액을 210℃에서 1시간, 그리고 나서 220℃에서 30분간 교반하였다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후, 헥산으로 희석하고, 이어서 2M 염산(3㎖×3)으로 추출하였다. 수층을 2M 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 에틸아세테이트(5㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하고, 잔류물을 충분히 건조시킴으로써 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸(18mg, 80%)을 얻었다.

¹H-NMR(500MHz, CDCl₃): δ 7.05(1H, s), 7.48(1H, s), 7.95(1H, s). ¹³C-NMR(125MHz, CDCl₃): δ 105.7, 117.5, 117.9, 126.6, 129.4. mp.77-78℃

실시예 10 :

1,2,4-트리클로로벤젠(20㎖) 중의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(1.08g, 4.37mmol) 용액을 220℃에서 4시간 교반하였다. 반응용액을 실온까지 냉각시킨 후, 헥산을 첨가하여 희석시키고, 4M 염산(8㎖×3)으로 추출하였다. 수층을 10M 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 에틸아세테이트(10㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조 후, 감압 하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1 → 1:2)로 정제하여, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸(744.8mg, 84%)을 얻었다.

실시예 11 :

1,2,4-트리클로로벤젠(1㎖) 중의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(36mg, 0.14mmol)의 용액에 아세트산 무수물(0.1㎖, 1.06mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 130℃에서 24시간 교반하였다. 반응용액을 실온까지 냉각시킨 후, 헥산을 첨가하여 희석하고, 1M 염산(2㎖×3)으로 추출하였다. 수층을 2M 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트(4㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 증류하여 용매를 제거고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 → 1:2) 로 정제하여, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸(22.2mg, 76%)을 얻었다.

실시예 12 :

1,2,4-트리클로로벤젠(1㎖) 중의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(38mg, 0.15mmol)의 용액에 아세트산 무수물(0.1㎖, 1.06mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 150℃에서 2시간 교반하였다. 반응용액을 실온으로 냉각시키고, 헥산을 첨가하여 희석하고, 1M 염산(2㎖×3)으로 추출하였다. 수층을 2M 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트(4㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 =1:1 → 1:2)로 정제하여, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸(20.5mg, 66%)을 얻었다.

실시예 13 :

디메틸술폭시드(1㎖) 중의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(22 mg, 0.09mmol)의 용액을 180℃에서 2시간 교반하였다. 그 후, 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에 용매를 제거하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올 = 60:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸(4mg, 20%)을 얻었다.

실시예 14 :

디페닐 에테르 (1㎖) 중의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실 산(28mg, 0.11mmol) 용액을 220℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응용액을 실온으로 냉각시키고, 헥산을 첨가하여 희석하고, 2M 염산(3㎖×3)으로 추출하였다. 수층을 2M 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(5㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 증류하여 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 60:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸(12mg, 54%)을 얻었다.

실시예 15 :

에틸렌글리콜(1㎖) 중의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(28mg, 0.11mmol) 용액을 180℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후, 2.7M 수산화나트륨 수용액(5㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(5㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 증류하여 용매를 제거하여, 조생성물로서 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸(11mg, 48%)을 얻었다.

실시예 16 :

아세트산(1㎖) 중의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(36mg, 0.14mmol) 용액을 2일간 환류하에 가열하였다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에 용매를 제거하여 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸(4mg, 14%)을 얻었다.

실시예 17 :

1,2,4-트리클로로벤젠(l㎖) 중에 용해된 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(31mg, 0.12mmol)과 페놀(12mg, 0.12mmol)의 용액을 180℃에서 24시간 교반하였다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후, 헥산을 첨가하여 희석하고, 1M 염산(3㎖×3)으로 추출하였다. 수층을 2M 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트(5㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸(13mg, 50%)을 얻었다.

실시예 18 :

1,2,4-트리클로로벤젠(l㎖) 중의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(32mg, 0.13mmol)과 벤조산(16mg, 0.13mmol)의 용액을 180℃에서 24시간 교반하였다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후, 헥산을 첨가하여 희석하고, 2M 염산(3㎖ ×3)으로 추출하였다. 수층을 2M 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트(5㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 증류하여 용매를 제거하고, 충분히 건조시켜, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸(13mg, 49%)을 얻었다.

실시예 19 :

1,2,4-트리클로로벤젠(1㎖)에 용해된 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(34mg, 0.14mmol)과 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]-7-운데센(21㎕, 0.14mmol) 의 용액을 180℃에서, 5.5시간 교반하였다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후, 헥산을 첨가하여 희석시키고, 2M 염산(3㎖×3)으로 추출하였다. 수층을 2M 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트(5㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸(12mg, 41%)을 얻었다.

실시예 20 :

1,2,4-트리클로로벤젠(1㎖) 중의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(33mg, 0.13mmol)의 용액을 180℃에서 24시간 교반하였다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후, 헥산을 첨가하여 희석하고, 2M 염산(3㎖×3)으로 추출하였다. 수층을 2M 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트(5㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 증류하여 용매를 제거하고, 충분히 건조시켜, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸(5mg, 15%)을 얻었다.

실시예 21 :

2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(34.8g, 141mmol)을 물(320㎖)과 아세트산(480㎖)의 혼합용매에 현탁시켰다. 현탁액에 실온에서 농축 황산(29.5g, 301mmol)을 첨가하고, 105℃에서 약 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응용액에 탄산나트륨(35,1g, 331mmol)을 첨가하고, 감압하에 증류하여 용매를 제 거함으로써 혼합물을 농축하였다. 농축액에 물(320㎖)을 첨가하고, 다시 감압 하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 물(200㎖)과 에틸 아세테이트(400㎖)을 다시 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 25중량% 수산화나트륨 수용액으로 pH7로 조정하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 이어서 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회(200㎖, 100㎖) 추출하였다. 그 후, 유기층들을 합하고 15중량% 식염수(100㎖)로 세정하였다. 세정한 후, 세척된 유기층을 농축하면서, 용매를 헥산으로 치환하여, 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸을 결정화하였다. 결정화 용액을 5℃ 이하로 냉각하고, 밤새도록 교반한 후, 여과하여 결정을 수집하였다. 결정을 헥산(80㎖)으로 세정하고, 감압하에 건조하여, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸(26.0g, 수율 90.8%)을 얻었다.

실시예 22 :

물(4.0㎖)과 아세트산(6.0㎖)의 혼합용매에 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(0.52g, 2.10mmol)을 현탁시켰다. 실온에서, 48중량% 브롬화수소 산(0.75g, 4.42mmol)을 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 약 22시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응용액에 에틸 아세테이트(5㎖), 25중량% 수산화나트륨 수용액(10㎖) 및 탄산나트륨(1.63g, 15.38mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 pH6로 조정하고 분리하였다. 분리 후, 수층을 다시 에틸 아세테이트 5㎖로 2회 추출하였다. 그 후, 유기층을 합병하고, 그 유기층을 15중량% 식염수(5㎖)로 세정하고, 그리고 나서 황산 마그네슘으로 탈수하고, 증류하여 건조시켰다. 잔류물을 오일 펌프로 감압하에 더욱 건조시켜 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸(0.40g, 수 율 93.8%)을 얻었다.

실시예 23 :

2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(0.52g, 2.10mmol)을 물(4.0㎖)과 아세트산(6.0㎖)의 혼합용매에 현탁시켰다. 실온에서, 진한염산(0.30g, 3.04mmol)을 이 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 약 19시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응용액에 탄산나트륨(0.44g, 4.15mmol)을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 증류하여 용매를 제거하여 농축시켰다. 농축액에 물(10㎖)을 첨가하였다. 추가로, 감압 하에서 용매를 증류하여 제거한 후, 물(10㎖)과 에틸 아세테이트(5㎖)를 첨가하였다. 혼합물에 2M 수산화나트륨 수용액을 교반하면서 첨가하여 pH 6으로 조정하였다. 분액 후, 수층을 에틸 아세테이트 5㎖로 2회 추출하였다. 그 후, 유기층을 결합하고 15중량% 식염수(5㎖)로 세정하였다. 세정한 유기층을 농축하면서 용매를 메탄올(3㎖)로 대체한 후, 물 10㎖를 첨가함으로써 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸을 결정화하였다. 결정화액을 5℃ 이하로 냉각하고, 밤새도록 교반하였다. 결정을 여과하여 수집하였다. 얻어진 침전물을 감압 건조하여, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸(0.39g, 수율 91.4%)을 얻었다.

2- 브로모이미다조[5,1-b]티아졸의 합성(Ⅱ)

실시예 24 :

디메틸술폭시드(8㎖) 중의 메틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산 메틸(36mg, 0.14mmol)과 요오드화 리튬(73mg, 0.55mmol) 용액에 물(2.5㎕, 0.14mmol)을 첨가하고, 혼합물을 180℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(5㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸(4.5mg, 16%)을 얻었다.

실시예 25a :

프로피온산(2㎖) 중의 메틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트(54mg, 0.21mmol)의 용액에 진한 염산(0.3㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 11시간 가열 환류를 실행하였다. 반응용액을 2M 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(7㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:2)로 정제하여, 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸(12mg, 28%)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 25b :

에틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트(2.00g, 7.3mmol)를 물(16㎖) 및 아세트산(24㎖)의 혼합용매에 현탁시키고, 실온 하에, 진한 황산(7.84g, 80.0mmol)를 가하고, 105℃에서 약 30시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응용액에 탄산나트륨(9.32g, 88.0mmol)을 첨가하고, 감압 하에, 아세트산을 증류 하여 제거하였다. 다시, 농축액에 물(10㎖)을 첨가하고, 재차 감압 하에서 용매를 증류하여 제거하였다. 얻어진 잔류물에 물(10㎖)과 에틸 아세테이트(20㎖)를 첨가하고, 교반하면서 25중량% 수산화나트륨 수용액으로 pH7로 조정하였다. 불용물을 여과하고, 분액한 후, 수층을 에틸 아세테이트로 2회(20㎖, 20㎖) 추출하였다. 얻어진 유기층을 15중량% 식염수(20㎖)로 세정하였다. 세정한 후, 유기층을 농축하면서 n-헥산으로 치환하고, 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸을 결정화하였다. 계속해서, 현탁액을 5℃ 이하로 냉각하고, 밤새도록 교반한 후, 결정을 여과하여 수집하고 n-헥산(20㎖)으로 세정, 감압 건조 후, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸(1.02g, 수율 68.5%)을 얻었다.

2- 브로모 -7- 히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸 및 2- 브로모이미다조[5,1-b]티아졸 -7- 카르발데히드의 합성

실시예 26( 참고예 ) :

디클로로메탄(8㎖) 중의 메틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트(31mg, 0.12mmol) 용액을 -100℃로 냉각하였다. 그리고 나서, 수소화 디이소부틸알루미늄의 톨루엔 용액(1.01M 용액; 0.4㎖, 0.4mmol)을 냉각된 용액에 적가하였다. 혼합물을 -100℃에서 50분간 교반한 후, 다시 -80℃에서 15분간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화주석산 나트륨 칼륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하 고, 에틸 아세테이트(8㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거함으로써, 백색 고체로서의 2-브로모-7-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(26mg, 95%)을 얻었다.

¹H-NMR(500MHz, CDCl₃): δ 3.09(lH, brs), 4.75(2H, s), 7.44(lH, s), 7.90(1H, s). ¹³C-NMR(l25MHz, CDCl₃): δ 58.7, 106.3, 117.9, 125.9, 126.4, 130.0. FT-IR( neat, cm^-1): 3190, 3130, 1456, 1360, 1070, 1005, 928, 802, 748, 638, 627. mp.104-105℃(클로로포름-헥산 재결정)

실시예 27( 참고예 ) :

디클로로메탄(5㎖) 중의 에틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(101mg, 0.37mmol)의 용액을 -50℃로 냉각하였다. 그리고 나서, 냉각된 용액에 수소화 디이소부틸알미늄의 톨루엔 용액(1.01M 용액 ; 1.1㎖, 1.1mmol)을 적가하고, 이 혼합물을 같은 온도에서 10분간 교반하였다. 반응 종료 후, 여기에 포화주석산 나트륨 칼륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하고, 에틸 아세테이트(7㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거함으로써, 백색 고체로서의 2-브로모-7-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(85mg, 99%)을 얻었다.

실시예 28( 참고예 ) :

디클로로메탄(6㎖) 중의 에틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레 이트(160mg, 0.58mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 수소화 디이소부틸알루미늄의 톨루엔 용액(1.01M 용액; 1.7㎖, 1.75mmol)을 적가하고, 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 반응 종료 후, 여기에 포화주석산 나트륨 칼륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하고, 에틸 아세테이트(7㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증류하여 용매를 제거함으로써, 백색 고체로서의 2-브로모-7-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(128mg, 94%)을 얻었다.

실시예 29( 참고예 ) :

디클로로메탄(5㎖) 중의 에틸 2-브로모보닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트(104mg, 0.38mmol) 용액을 -30℃로 냉각한 후, 수소화 디이소부틸알미늄의 톨루엔 용액(1.01M 용액; 1.1㎖, 1.1mmol)을 적가하고, 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화주석산 나트륨 칼륨 수용액을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반하고, 에틸 아세테이트(7㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 40:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 2-브로모-7-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(76mg, 86%)을 얻었다.

실시예 30( 참고예 ) :

톨루엔(7㎖) 중의 에틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트(52mg, 0.19 mmol) 용액을 -78℃로 냉각한 후, 수소화 디이소부틸알미늄의 톨루 엔 용액(1.01M 용액; 0.65㎖, 0.64mmol)을 적가하고, 같은 온도에서 40분간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화주석산 나트륨 칼륨 수용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반하고, 에틸 아세테이트(5㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증류하여 용매를 제거함으로써, 백색 고체로서의 2-브로모-7-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(44mg, 99%)을 얻었다.

실시예 31( 참고예 ):

테트라히드로퓨란(7㎖) 중의 에틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트(84mg, 0.31mmol)의 용액을 -50℃로 냉각한 후, 수소화 디이소부틸알르미늄의 톨루엔 용액(1.01M 용액; 1.06㎖, 1.07mmol)을 적가하고, 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화주석산 나트륨 칼륨 수용액을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반하고, 에틸 아세테이트(7㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 60:1 → 30:1)로 정제하여, 2-브로모-7-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(44mg, 61%)을 백색 고체로서, 그리고 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르발데히드(19mg, 26%)를 얻었다.

2- 브로모이미다조[5,1-b]티아졸 -7- 카르발데히드의 합성(I)

실시예 32( 참고예 ) :

디클로로메탄(100㎖) 중의 2-브로모-7-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(1.1g, 4.61mmol)의 용액에 2산화망간(75% 함유; 5.3g, 46.11mmol)을 가하고, 30분간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 디클로로메탄으로 세정 후, 감압 하에 증류하여 용매를 제거함으로써, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르발데히드(989mg, 93%)를 얻었다.

¹H-NMR(500MHz, CDCl₃): δ 7.65(1H, s), 8.01(1H, s), 9.90(1H, s).¹³C-NMR(125MHz, CDCl₃): δ 108.9, 118.0, 127.9, 131.4, 136.5, 184.2. FT-IR(neat, cm^-1): 3136, 3113, 3099, 1637, 1560, 1502, 1446, 1329, 1236, 1198, 1099, 1092, 816, 793, 727, 650, 638. mp.200-201℃(디클로로메탄-헥산 재결정)

실시예 33( 참조예 ) :

에틸 아세테이트(2㎖) 중의 2-브로모-7-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(23mg, 0.1mmol)의 용액에 5% Ru/Al₂O₃(101mg, 0.5mmol)을 첨가하였다. 시스템의 공기를 산소로 대체하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류하여 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 60:1)로 정제하여, 백색고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르발데히드(19mg, 82%)를 얻었다.

실시예 34( 참고예 ) :

디클로로메탄(2㎖) 중의 피리디늄 클로로크로메이트(pyridinium chlorochromate; 121mg, 0.56mmol) 현탁액에 디클로로메탄(4㎖)중의 2-브로모-7-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(44mg, 0.19mmol) 용액을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응용액을 디에틸에테르로 희석하고, 무수 황산 마그네슘을 첨가하고, 실온에서 다시 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 후, 감압 하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 60:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카발데히드(8mg, 18%)를 얻었다.

실시예 35( 참고예 ) :

디클로로메탄(1.5㎖) 중의 피리디늄 클로로크로메이트(38mg, 0.18mmol)와 아세트산나트륨(4.8mg, 0.06mmol) 용액에 디클로로메탄(3.5㎖) 중의 2-브로모-7-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(27mg, 0.11mmol) 용액을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응용액을 디에틸에테르로 희석하였다. 희석 용액에 셀라이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 다시 잔류물에 에틸 아세테이트을 가하고 교반한 후, 셀라이트 통해 여과하는 조작을 수회 되풀이하였다. 여액을 합쳐 감압 하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 60:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르발데히드(5mg, 20%)를 얻었다.

실시예 36( 참고예 ) :

디클로로메탄(1.5㎖) 중의 피리디늄 디크로메이트(47mg, 0.13mmol) 용액에 디클로로메탄(3.5㎖) 중의 2-브로모-7-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(24mg, 0.10mmol) 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 4A 분자체(molecular sieves)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 다시 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 다시 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하는 조작을 수회 되풀이하였다. 여액을 합쳐 감압 하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 60:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르발데히드(11mg, 47%)를 얻었다.

실시예 37( 참고예 ) :

디클로로메탄(2㎖) 중의 2-브로모-7-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(53mg, 0.23mmol)과 N-메틸모르폴린-N-옥사이드(92mg, 0.79mmol) 용액에, 건조시킨 4A 분자체(40mg), 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트(16mg, 0.05mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 메탄올 = 60:1)로 정제하여, 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르발데히드(11mg, 21%)의 백색 고체를 얻었다.

2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸 -7- 카르발데히드의 합성(Ⅱ)

실시예 38( 참고예 ) :

디클로로메탄(5㎖) 중의 N-메톡시-N-메틸-2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복사미드(54mg, 0.19mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하였다. 톨루엔 중의 수소화 디부틸알루미늄의 용액(1.01M 용액; 0.4㎖, 0.42mmol)을 냉각된 용액에 적가하고, 같은 온도에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 여기에 포화주석산 나트륨 칼륨 수용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, 에틸 아세테이트(5㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 60:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르발데히드(17mg, 39%)를 얻었다.

2- 브로모이미다조[5,1-b]티아졸 -7- 카르발데히드의 합성(Ⅲ)

실시예 39( 참고예 ) :

디글림(diglim; 10㎖) 중의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산 클로라이드(103mg, 0.39mmol) 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 디글림(6㎖) 중의 수소화 트리-t-부톡시알루미늄리튬(237mg, 0. 94mmol) 용액을 적가하고, -40℃까지 서서히 가온시키면서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, 여기에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(7㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 60:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르발데히드(28mg, 31%)를 얻었다.

N- 메톡시 -N 메틸 -2- 브로모이미다조[5,1-b]티아졸 -7- 카르복사미드의 합성

실시예 40( 참고예 ) :

디클로로메탄(4㎖) 중의 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(104mg, 1.07mmol)의 빙냉된 용액에 디에틸알르미늄 클로라이드(0.9M 헥산 용액; 1.1㎖, 1.07mmol)를 첨가하고, 서서히 승온시키면서 1시간 교반하였다. 디클로로메탄(6㎖) 중의 메틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트(56mg, 0.21mmol) 용액을 첨가하고, 실온에서 21시간 교반하였다. 반응용액에 인산 완충액(5㎖)을 첨가하고 실온에서 10분간 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 60:1 → 10:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-메톡시-N-메틸-2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복사미드(54mg, 88%)를 얻었다.

¹H-NMR(500MHz, CDCl₃): δ 3.53(3H, s), 3.84(3H, s), 7.61(1H, s), 7.97(1H, s). ¹³C-NMR(l25MHz, CDCl₃): δ 34.4, 61.8, 108.5, 118.3, 123.9, 126.6, 137.7, 161.8. FT-IR(KBr, cm^-1): 3133, 3086, 3057, 2932, 1618, 1516, 1458, 1433, 1228, 1114, 1039, 988, 853.

실시예 41( 참고예 ) :

디클로로메탄(8㎖) 중의 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(206mg, 2.11mmol)의 빙냉된 용액에 디에틸알르미늄 클로라이드(0.9M 헥산 용액; 2.3㎖, 2.11mmol)를 첨가하고, 서서히 승온시키면서 1시간 교반하였다. 디클로로메탄(4㎖) 중의 에틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트(116mg, 0.42mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응용액에 인산 완충액(10㎖)을 가하고 실온에서 10분간 교반 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 30:1 → 10:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-메톡시-N-메틸-2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복사미드(113mg, 92%)를 얻었다.

2- 브로모이미다조[5,1-b]티아졸 -7- 카르복실산 클로라이드의 합성

실시예 42( 참고예 ) :

톨루엔(10㎖) 중의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(97mg, 0.39mmol) 용액에 염화티오닐(0.1㎖, 1.37mmol)를 적가하고, 혼합물을 1.6시간 동안 가열 환류하였다. 상압에서 과량의 염화티오닐을 제거한 후, 감압하에 증류하여 용매를 제거하여, 담갈색 고체로서의 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산 클로라이드(104mg, 정량적)를 얻었다.

¹H-NMR(500MHz, CDCl₃): δ 7.70(1H, s), 8.05(1H, s). FT-IR(neat, cm^-1): 3123, 3048, 1748, 1501, 1246, 1063, 835, 799.

Claims

식 (I)의 화합물:

여기서,

X는 할로겐 원자를 나타내고; 그리고

R¹은, -COR² 기를 나타내고;

여기서, R²는 OM 기 또는 C1-12 알킬옥시기를 나타내고, 여기서 M은 수소 원자, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 또는 제4급 암모늄을 나타낸다.
제1항에 있어서, R²는 OM 기 또는 C1-6 알킬옥시기를 나타내고, 여기서 M은 수소 원자, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 제4급 암모늄을 나타내는 것인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, X가 브롬 원자인 화합물.
제1항에 따른 식 (I)의 화합물의 제조 방법으로, 상기 방법은 :

(a) 식 (Ⅱ)의 화합물을 식 (Ⅲ)의 화합물과 염기의 존재 하에서 반응시켜 식 (I)의 화합물을 제조하는 단계:

(여기서, X 및 X¹은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타낸다),

R³OOCCH₂NC (Ⅲ)

(여기서, R³은 C1-12 알킬기를 나타낸다)

및

(b) 임의로, 단계 (a)에서 제조된 식 (IV)의 화합물을 가수분해시켜,

식 (I)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
제4항에 있어서, 단계 (a)의 반응은 -40℃ ~ 50℃의 온도 범위에서 실행되는 방법.
제4항 또는 제5항에 있어서, 단계 (b)로서 가수분해 반응이 실시되고 식 (I)의 화합물은 식 (V)의 화합물인 방법 :

(여기서, X는 할로겐 원자를 나타내고, M은 수소 원자, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 제4급 암모늄을 나타낸다).
제4항 또는 제5항에 있어서, X는 브롬 원자인 것을 특징으로 하는 방법.
식 (VI)의 화합물의 제조방법으로,

(여기서, X는 할로겐 원자를 나타낸다),

상기 방법은 식 (V)의 화합물, 식 (IV)의 화합물, 또는 식 (IV)의 화합물을 가수분해하여 제조된 식 (V)의 화합물을 가열하여 식 (VI)의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 방법:

(여기서, X는 할로겐 원자를 나타내고, M은 수소 원자, 알칼리 금속, 알칼리 토류 금속, 또는 제4급 암모늄을 나타낸다),

(여기서, X는 할로겐 원자를 나타내고, R³는 C1-12 알킬기를 나타낸다).
제8항에 있어서, 가열온도가 100 ~ 300℃ 온도의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 가열은 비점이 100℃ 이상인 단일 용매 또는 혼합용매 중에서 실시되는 것인 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 가열은 첨가제의 존재 하 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 추가로, 식 (Ⅱ)의 화합물을 식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 식 (IV)의 화합물을 얻는 것을 포함하는 것인 방법:

(여기서, X 및 X¹은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타낸다), 및

R₃OOCCH₂NC (Ⅲ)

(여기서, R³은 C1-12 알킬기를 나타낸다).
제8항 또는 제9항에 있어서, X는 브롬 원자인 것을 특징으로 하는 방법.
식 (V)의 화합물의 제조방법으로,

(여기서, X는 할로겐 원자를 나타내고; M은 수소 원자, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 제4급 암모늄을 나타낸다),

상기 방법은 식 (IV)의 화합물을 가수분해하여 식 (V)의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 방법:

(여기서, X는 할로겐 원자를 나타내고, 그리고 R³는 C1-12 알킬기를 나타낸다).
항균제의 제조를 위한 합성 중간체로서의, 제1항에 따른 식 (I)의 화합물.