CN101137661A - 咪唑并噻唑衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物和其制备方法。在式(I)中，X代表卤素原子；R1代表基团－COR2；其中的R2代表OM基团或C1－12烷氧基，其中M代表氢原子、碱金属、碱土金属或季铵。该化合物作为合成中间体能够实现以低成本高效且安全的方式制备具有强效抗菌活性的碳青霉烯类衍生物。
Description
相关申请的交叉参考
本申请以先前的日本专利申请No.011923/2005(递交日，2005年1月19日)为基础，并且要求享有优先权的权益，而且本文引用该先前日本申请的全部公开内容作为参考。
发明背景
技术领域
本发明涉及咪唑并噻唑类衍生物及其制备方法，该衍生物适合用作制备具有强效的抗菌活性和广的抗菌谱的碳青霉烯类衍生物的中间体。
背景技术
碳青霉烯类衍生物具有强效的抗菌活性和广的抗菌谱，因此已经作为非常有用的β-内酰胺活性剂进行了积极的研究。
WO02/42312报道：发现碳青霉烯类衍生物在碳青霉烯类衍生物环的2-位具有7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑基团，也就是说，式(A)化合物对包括MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)、PRSP(耐青霉素肺炎链球菌)、流感嗜血杆菌和产生β-内酰胺酶的细菌在内的革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌具有高度的抗菌活性，同时具有高度的抗DHP-1(肾脏脱氢肽酶-1)的稳定性。日本专利No.3527003报道没有取代或在头孢烯环的3位取代的咪唑并噻唑可用于强效抗菌活性药物的开发。该日本专利No.3527003描述了在包括本发明化合物的取代的咪唑并噻唑的取代基。但是，在该专利公开的技术中，工艺方法中仍然存在着改进的空间。
另外，WO2004/055027报道了2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(式(VI’)化合物)，该化合物为在式(A)化合物的碳青霉烯环的2-位进行取代的重要中间体。式(A)化合物可以依照方案A由可依照本发明制备的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑起始制备。
方案A
另外，WO2004/055027公开了作为制备2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(式(VI’)化合物)方法的方案B。
方案B
在该方案B中，作为式(A)化合物的重要中间体的式(VI’)2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑通过式(6)化合物与溴化剂反应生成式(7)化合物，然后使式(7)化合物与脱水剂反应制备，其中的式(6)化合物通过利用氨基乙腈(式(1)化合物)为原料经5个步骤制备。
但是，方案B存在成本问题，式(1)化合物作为起始化合物是昂贵的，同时还具有操作问题，该方案中的步骤总数过大，另外，式(6)化合物转化为式(7)化合物的步骤遭受收率低且产生大量分解产物的问题。
因此，仍然期望一种要求较少步骤而且具有生产成本和操作改进优点的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑合成的方法，该方法能够使用比较廉价的起始化合物。
一方面，Journal of Fluorine Chemistry，1995，279报道乙酸异氰基乙酯与在氮原子上具有取代基的三氟亚氨代乙酰氯在碱存在下反应以构建咪唑环。但是，该反应是取代咪唑的单环状环形成反应，而且就本发明人所知，按照与该文所述相同的方式是否能够构成具有不同环结构的双环咪唑并[5，1-b]噻唑环还是2-卤代咪唑并[5，1-b]噻唑环，目前还不清楚。
另外，Journal of heterocyclic Chemistry，1983，1605报道了一种在回流下于三氯苯中加热芳族羧酸的脱羧反应。但是，就本发明人所知，这种方法能否类似地应用于含羧基的咪唑并[5，1-b]噻唑环衍生物，目前还不清楚。
发明概述
本发明人现在已经成功地制备出作为式(A)碳青霉烯合成中间体的式(1)化合物，该化合物将在下面描述。本发明人已经通过2，5-二卤代噻唑与异氰基乙酸酯反应成功且高收率地合成式(I)咪唑并噻唑衍生物，其中的2，5-二卤代噻唑由可便宜地获得的2-氨基噻唑衍生。此外，该制备方法具有操作优势，可以避免溴化步骤，而且能够高度安全地合成预期化合物。本发明基于此发现而完成。
因此，本发明的目的是提供一种合成中间体，其可以实现以低成本、高效且安全的方式制备式(A)碳青霉烯衍生物。换句话说，本发明的目的是提供一种能够构建双环咪唑并[5，1-b]噻唑环的新方法。
依照本发明，提供式(I)化合物：
其中
X代表卤素原子；且
R1代表基团-COR2；
其中的R2代表基团OM或C1-12烷氧基，其中M代表氢原子、碱金属、碱土金属或季铵。
提供一种制备本发明式(I)化合物的方法，所述方法包括下述步骤(a)和(b)：
(a)将式(II)化合物与式(III)化合物在碱存在下反应：
其中X和X1彼此独立地代表卤素原子，
R3OOCCH2NC (III)
其中R3代表C1-12烷基，和
(b)任选地使步骤(a)制备的化合物进一步进行水解反应。根据本发明的另一方面，提供一种制备式(VI)化合物的方法，
其中X代表卤素原子，
所述方法包括加热式(V)化合物、式(IV)化合物，或通过水解式(IV)化合物制备式(V)化合物：
其中X代表卤素原子；M代表氢原子、碱金属、碱土金属或季铵，和
其中X代表卤素原子；R3代表C1-12烷基。
根据本发明的另一方面，提供本发明式(I)化合物用于制造抗菌剂的合成中间体的用途。
本发明式(I)化合物的用途和其制备方法能够实现利用可以更廉价获得的起始材料用比现有技术更少的步骤制备式(VI)化合物，后者是式(A)化合物的重要中间体。此外，根据本发明，由于可以避免常规的溴化步骤，那么该步骤的低收率问题以及操作问题就可以避免，同时安全性可以得到提高。另外，根据本发明，由起始化合物到所述重要中间体必需的步骤可以减少到现有技术必需步骤的一半或更少，而且可以避免所包括的低收率步骤。同时，重要中间体的收率和整个反应的效率可以显著提高(例如，10倍或更高)。结果，根据本发明可以，例如，降低生产成本和显著改善生产控制，而且可以高效合成具有优异抗菌活性和宽抗菌谱的碳青霉烯类衍生物(式(A)化合物)。
发明详述
化合物
本文作为基团或基团的一部分使用的“烷基”代表直链、支链、环状烷基或它们的组合，另有说明除外。例如，“C1-12烷基”中的“C1-12”意味着烷基中的碳原子数为1-12。
“C1-12烷基”优选是C1-6烷基，更优选是C1-4烷基，进一步优选C1-3烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基和环丁基。
同样，本文作为基团或基团的一部分使用的“烷氧基”代表直链、支链、环状烷氧基或它们的组合，另有说明除外。例如，“C1-C12烷氧基”中的“C1-12”意味着烷氧基中的碳原子数为1-12。
“C1-12烷氧基”优选是C1-6烷氧基，更优选是C1-4烷氧基，进一步优选C1-3烷氧基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。更优选的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
在本说明书中，烷基和烷氧基可以任选被取代。其中，例如，“任选取代的”烷基意味着烷基上一个或多个氢原子可以被一个或多个取代基(可以相同或不同)取代。对于本领域熟练技术人员来说，取代基的最大数显然可以根据烷基上可取代氢原子数确定。对于烷氧基同样如此。
可以被取代的烷基和烷氧基的基团包括，例如，卤素原子和烷氧基、氨基和羟基基团。
本文使用的术语“卤素原子”表示氟、氯、溴或碘原子，优选氯、溴或碘原子，更优选溴原子。
在本发明中，R1如上所定义。在本发明的一种实施方式中，X代表卤素原子；和
R1代表基团-COR2；
其中的R2代表OM基团或C1-12烷氧基，其中M代表氢原子、碱金属、碱土金属或季铵。
R2优选代表OM基团或C1-6烷氧基，更优选羟基或C1-3烷氧基。
R3优选代表C1-6烷基，更优选C1-4烷基，进一步优选C1-3烷基。
X优选代表溴、氯或碘原子，更优选溴原子。
X1优选代表溴、氯或碘原子，更优选溴原子。
M优选代表氢原子、钠原子或钾原子。
R1优选代表其中R2代表羟基或C1-6烷氧基的基团-COR2。在这种情况下，X优选代表溴原子。
R1更优选代表其中R2代表羟基或C1-4烷氧基的基团-COR2。在这种情况下，X优选代表溴原子。
式(I)化合物优选是式(IV)或(V)化合物。例如，当式(I)化合物优选是式(IV)或(V)化合物时，优选地，R3代表甲基或乙基基团，M代表氢原子，而且X代表溴原子。
实施例中描述的化合物可以作为式(I)化合物的更具体实例提及。
本发明化合物可以形成其本身的盐。这样的盐包括在式(I)中其中R2代表羧酸盐的那些。正如以上所述，这样的盐包括碱金属盐、碱土金属盐和季铵盐。在本发明化合物的形成过程中或形成之后，本领域普通技术人员可容易地制备这样的盐。
化合物的制备方法
本发明式(I)化合物、更具体地式(IV)和(V)化合物的制备方法，以及式(A)化合物的制备方法在下述方案C中给出。
方案C
其中X、X1和R3如上所定义；R4代表氯原子或任选取代的氨基。
式(I)化合物的制备
制备本发明式(I)化合物的方法包括下述步骤(a)和(b)：
(a)将式(II)化合物与式(III)化合物在碱存在下反应；和
(b)任选地使步骤(a)制备的化合物进一步进行水解反应。
在本发明的优选实施方式中，步骤(a)的反应在极性溶剂中在从-40℃到50℃的温度下进行。
在本发明的更优选实施方式中，在式(I)化合物的制备过程中，当水解反应作为步骤(b)进行时，获得作为式(I)化合物的式(V)化合物。
包含在式(I)范围内的化合物(即，式(IV)或(V)化合物)的制备方法和使用这些化合物的式(VI)化合物将更详细地描述。
步骤I：式(IV)化合物的制备
式(IV)化合物可依照方案I合成。
方案I
其中R3、X和X1如上所定义。
依照方案I所示的方法，在步骤I-1，式(IV)化合物通过式(II)化合物与式(III)化合物在碱存在下反应制备。例如，在上述方案中，当R3代表乙基且X代表溴原子时，式(IV)可以由式(IVa)表示：
(步骤I-1)
步骤I-1使用的式(II)和(III)化合物可通过合成而得，或可以购得。例如，部分式(II)化合物可由Aldrich公司购得，部分式(III)化合物可以例如由Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.购得。
在该步骤，通过式(II)化合物与式(III)化合物反应形成咪唑并噻唑环。式(IV)化合物可通过式(II)化合物与式(III)化合物在碱存在下反应而制备。
对于步骤I-1使用的溶剂没有特殊限制，只要对该步骤反应没有不利影响就可以使用。本领域普通技术人员能够恰当地选择溶剂。此类溶剂的实例包括烃类溶剂，例如戊烷、己烷、苯、甲苯和二甲苯；卤代烃溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和四氯化碳；醚溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚；质子惰性溶剂，例如乙腈、丙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜，以及它们的混合溶剂。可以提及的优选溶剂为醚溶剂如乙醚、四氢呋喃和1，4-二噁烷和极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺。
更优选的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺和由N，N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃组成的混合溶剂。
可以使用的碱包括，例如，碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾，碱金属的醇化物如叔丁醇钾和叔丁醇钠，和碱金属酰胺如二异丙基氨基锂、异丙基环己基氨基锂、二环己基氨基锂、双三甲基甲硅烷基氨基锂、双三甲基甲硅烷基氨基钠和双三甲基甲硅烷基氨基钾。它们还可以两种或多种组合的方式使用。优选的是碱金属的氢化物。更优选氢化钠。
反应温度范围可以根据，例如，所用溶剂而变化。但是，反应温度范围通常为从-100℃到所用溶剂的回流温度，优选从-40℃到50℃。
反应时间可以根据，例如所用溶剂和反应温度而变化。但是，反应时间一般为10分钟到24小时。
由此获得的式(IV)化合物可进行传统的后处理。传统的后处理是本领域普通技术人员公知的一些处理，其中的实例包括淬灭(停止反应)和萃取。此外，如果必要，可以使用传统方法如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶柱色谱处理以分离和纯化。
步骤II：式(V)和(VI)化合物的制备
式(V)和(VI)化合物可以依照方案II制备。
方案II
其中R3、M和X如上所定义。
式(VI)化合物可通过下述步骤制备：水解式(IV)化合物，优选在碱存在下水解以生成式(V)化合物；加热式(V)化合物，优选在溶剂中加热，或者直接加热(优选在溶剂中)制备式(V)化合物。式(VI)化合物还可以通过直接在溶剂中加热式(IV)化合物而制备。
正如以上所述，式(IV)化合物可以通过式(II)化合物与式(III)化合物在碱存在下反应而制备。
其中，例如，当X代表溴原子时，式(VI)可以由式(VI’)表示。
(步骤II-1(水解步骤))
该步骤为进行式(IV)化合物水解反应的步骤。式(V)化合物可通过式(IV)化合物在碱或酸存在下于对反应无不利影响的溶剂中反应而制备。
对于步骤II-1使用的溶剂没有特殊限制，只要对该步骤反应无不利影响就可以使用。本领域普通技术人员可适当选择溶剂。此类溶剂包括，例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、硫酸、盐酸、磷酸、乙酸和水。其中的两种或多种可以混合以制备用作所述溶剂的混合溶剂。优选水、甲醇、乙醇和乙腈等。更优选水、甲醇和乙醇。
碱包括，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂和碳酸铯。优选的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙。
酸包括硫酸、盐酸、磷酸和乙酸。优选的酸包括硫酸、盐酸和乙酸。
反应温度范围可以根据，例如，所用溶剂变化。但是，反应温度范围通常为从-100℃到所用溶剂的回流温度，优选0到70℃。
反应时间可以根据，例如所用溶剂和反应温度而变化。但是，反应时间一般为10分钟到24小时，优选30分钟到24小时。
由此获得的式(V)化合物可进行传统的后处理。另外，如果必要，可以使用传统方法如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶柱色谱处理以分离和纯化。在水解完成后，式(V)化合物还可以作为羧酸盐分离。
(步骤II-2)
该步骤进行式(V)化合物的脱羧化反应。式(VI)化合物可通过加热(优选在溶剂内)式(V)化合物而制备。
对于步骤II-2使用的溶剂没有特殊限制，只要对该步骤反应无不利影响就可以使用。本领域普通技术人员可适当选择溶剂。此类溶剂的实例包括二甲基亚砜、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶酮、1，2，4-三氯苯、邻-二氯苯、二甲苯、二苯醚、乙二醇、甲苯、乙酸、乙酸酐、磷酸、硫酸和水。其中的两种或多种可以混合制备用于该步骤的混合溶剂。所述溶剂优选为具有100℃或更高沸点的单一溶剂或混合溶剂。
更优选的溶剂包括二甲基亚砜、1，2，4-三氯苯、邻-二氯苯、二苯醚、乙二醇、甲苯、乙酸、乙酸酐、硫酸和水。进一步优选的是1，2，4-三氯苯、二甲基亚砜、二苯醚、甲苯、乙二醇、乙酸、乙酸酐、硫酸、水或由两种或多种上述溶剂组成的混合溶剂。
如果必要的话，溶剂中可以加入添加剂。可以在这里使用的添加剂包括，例如，羧酸或羧酸酐如苯甲酸和乙酸酐，酚如苯酚和儿茶酚，无机酸如盐酸、硫酸和氢溴酸，金属盐如氯化锂、溴化锂和碘化锂，以及1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯。优选的添加剂包括硫酸、氢溴酸、乙酸酐、苯甲酸、苯酚、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯。更优选的是硫酸、氢溴酸和乙酸酐。
反应温度(加热温度)范围可以根据，例如，所用溶剂而变化。但是，反应温度通常为从80-350℃，优选从100-300℃。
反应时间可以根据，例如所用溶剂和反应温度而变化。但是，反应时间一般为10分钟到72小时，优选1-48小时。
由此获得的式(VI)化合物可进行传统的后处理。另外，如果必要，可以使用传统的方法如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶柱色谱处理以分离和纯化。
本发明的另一方面，提供一种制备式(VI)化合物的方法，所述方法包括水解式(IV)化合物。
(步骤II-3)
该步骤是进行式(IV)化合物脱烷氧羰基反应的步骤。式(VI)化合物可通过在添加剂存在下在溶剂中加热式(IV)化合物而制备。
对于步骤II-3使用的溶剂没有特殊限制，只要对该步骤反应无不利影响就可以使用。本领域普通技术人员可适当选择溶剂。此类溶剂的实例包括二甲基亚砜、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶酮、1，2，4-三氯苯、邻-二氯苯、二甲苯、二苯醚、乙二醇、甲苯、硫酸、磷酸、乙酸、乙酸酐、丙酸和水。其中的两种或多种可以混合制备用于该步骤的混合溶剂。优选地，所述溶剂具有100℃或更高的沸点。更优选的溶剂包括二甲基亚砜、1，2，4-三氯苯、硫酸、乙酸、丙酸和水。进一步优选的是二甲基亚砜、丙酸、硫酸和水。
这里可以使用的添加剂包括，例如磺酸和羧酸如对-甲苯磺酸和苯甲酸、苯酚、盐酸、硫酸、氢溴酸和金属盐如氯化锂、溴化锂和碘化锂。优选的添加剂包括氯化锂、溴化锂、碘化锂和盐酸。
反应温度(加热温度)范围可以根据，例如，所用溶剂而变化。但是，反应温度通常为从80-350℃，优选从100-300℃。
反应时间可以根据，例如所用溶剂和反应温度而变化。但是，反应时间一般为10分钟到72小时，优选1-24小时。
由此获得的式(VI)化合物可进行传统的后处理。另外，如果必要，可以使用传统的方法如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶柱色谱处理以分离和纯化。
正如上述方案C所示，为本发明化合物的式(A)化合物还可以通过步骤III和步骤IV以式(IV)化合物为起始材料通过式(VIII)化合物而制备。
例如，依照步骤III-1，式(VIII)化合物可通过下述过程获得：使式(IV)化合物进行还原反应，然后在步骤III-2氧化还原产物。
或者，式(VIII)化合物可通过下述过程获得：在步骤IV-1使式(V)化合物与普遍使用的羧基活化剂反应，或者在步骤IV-2使式(IV)化合物与胺化合物反应生成式(IX)化合物，然后在步骤IV-3使式(IX)化合物还原。羧基活化剂包括亚硫酰氯、oxazalyl chloride和混合酸酐。
式(A)化合物的制备
通过式(B)化合物，依照例如WO2004/055027所述的方法，利用上述合成的式(VI)化合物或式(VIII)化合物，能够制备具有强效的抗菌活性和宽的抗菌谱的式(A)碳青霉烯类衍生物。
化合物的用途
本发明式(I)化合物，例如式(IV)或式(V)化合物，可用于制备在碳青霉烯环的2位包含7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑基团的碳青霉烯衍生物(式(A)的化合物)。
正如WO02/42312所公开，利用本发明式(I)化合物制备的式(A)碳青霉烯类衍生物对各种革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌具有高度的抗菌活性，而且对包括MRSA、PRSP、流感嗜血杆菌和产生β-内酰胺酶的细菌在内的革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌具有高度的抗菌活性。该公开还公开这些化合物具有较低的毒性，而且具有抗DHP-1的高度稳定性。此外，对于本领域普通技术人员来说，通过参考本公开，这些化合物作为由各种动物(包括人类)致病细菌导致的感染疾病的治疗剂的用途以及利用上述化合物制备药物组合物和化工产品的用途是显而易见的。
实施例
本发明将通过下述实施例进一步说明，但是实施例不构成对本发明的限制。
2-溴咪唑并[5，1-h]噻唑-1-甲酸甲酯的合成
实施例1：
在氩气氛和冰冷却下，将异氰基乙酸甲酯(0.63ml，6.9mmol)逐渐滴入氢化钠(60％，于矿物油中，346mg，8.6mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的悬浮液中，并且在相同温度下搅拌该混合物2小时。通过套管在15分钟内将该溶液滴入冷却到-20℃(盐/冰水)的2，5-二溴噻唑(1.0g，4.1mmol)于四氢呋喃(10ml)的溶液中，当温度升高到约0℃时，搅拌混合物2小时。反应完成后，向其中加入饱和盐水，并且用二氯甲烷(20ml x5)萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，并且通过在减压下蒸馏除去溶剂。残留物用乙酸乙酯洗涤以生成白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸甲酯(910mg，85％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.95(3H，s)，7.62(1H，s)，7.97(1H，s)，13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ51.9，108.2，118.6，121.8，127.4，137.8，162.4。FT-IR(KBr，cm-1)：3133，3033，3013，1715，1507，1433，1383，1343，1250，1148，1046。EI-MS(m/z)：262,260,231,204,202，191,189。在150℃或更高温度下升华。
2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-1-甲酸乙酯的合成
实施例2：
在氩气氛并冷却下，将异氰基乙酸乙酯(0.9ml，8.2mmol)逐渐滴入氢化钠(60％，于矿物油中，378mg，9.4mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的悬浮液中。在相同温度下搅拌该混合物2小时。通过套管在20分钟内将该溶液滴入冷却到-20℃(盐/冰水)的2，5-二溴噻唑(1.0g，4.1mmol)的四氢呋喃(13ml)溶液中，当温度升高到约0℃时，搅拌混合物2小时。在该反应完成后，向其中加入饱和盐水，并且用乙酸乙酯(20ml x5)萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，并且通过在减压下蒸馏除去溶剂。残留物用乙酸乙酯洗涤生成2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸乙酯。通过蒸馏从乙酸乙酯洗涤液中除去溶剂，残留物通过硅胶上的色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)。获得的纯化产物与上述制备的晶体合并得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸乙酯(1.1g，90％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，4.41(2H，q，J＝7.2Hz)，7.60(1H，s)，7.96(1H，s)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ14.5，60.9，108.2，118.5，122.1，127.3，137.7，162.0。FT-IR(净，cm-1)：3107，3008，1705，1508，1475，1454，1377，1338，1325，1250，1159，1109，1045，1022，953，837，771,644。m.p.171-172℃(从乙酸乙酯重结晶)。
实施例3：
在氮气氛下将氢化钠(60％，于矿物油中，13.6g，368mmol)于N，N-二甲基酰胺(160ml)的悬浮液冷却到-10℃或更低。将异氰基乙酸乙酯(36.2g，320mmol)逐渐滴入该冷却的悬浮液中，并且在-3℃～5℃下搅拌该混合物2小时。将该溶液冷却到-20℃或更低并且在约20分钟内滴入2，5-二溴噻唑(38.8g，160mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，将混合物在-5℃～20℃下搅拌2小时。向其中加水(8ml)以停止反应，而且在冰冷却下将该反应溶液加入到重量百分比为15％的盐水(960ml)中。接着，通过加入1M盐酸将混合物的pH调整为6-7。然后，在相同温度下向其中加入食盐(102g)，并且搅拌混合物过夜。通过过滤收集形成的沉淀物，用水(136ml)洗涤，并且在减压下干燥以生成2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸乙酯(40.4g，收率91.9％)。
2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸或其盐的合成
实施例4
将氢氧化钾的2M水溶液(5ml)加入到2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸甲酯(115mg，0.44mmol)于甲醇(20ml)的溶液中，并且在室温下搅拌混合物19小时。通过在减压下蒸馏除去甲醇以生成白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸的钾盐。在冰冷却下向其中加入2M盐酸(20ml)以沉淀固体。该固体用水洗涤并且在减压下干燥以生成白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸(97mg，89％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.28(1H，s)，8.36(1H，s)，12.70(1H，brs)，13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ105.8，121.1，121.3，129.1，136.6，162.7.FT-IR(净，cm-1)：3456，3140，1718，1610，1514，1417，1360，1338，1288，1248，1216，1198，1146，1117，1061，953，831,816,779,756,728,656,625。分解点：265-270℃。
实施例5：
将氢氧化钠的2M水溶液(0.35ml)加入到2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸(93mg)中，并且在室温下搅拌混合物1小时。反应完成后，通过在减压下蒸馏除去水。将由乙醇和甲苯组成的混合溶剂加入到残留物中，在减压下蒸馏除去溶剂以生成白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸的钠盐。
实施例6：
将氢氧化钾的2M水溶液(10ml)加入到2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸乙酯(265mg，0.96mmol)于甲醇(20ml)的溶液中，并且在室温下搅拌混合物18小时。通过在减压下蒸馏除去甲醇，并且在冰冷却下将该反应溶液倒入2M盐酸(30ml)以沉淀固体。所获得的固体用水洗涤，并且向其中加入主要由乙醇和甲苯组成的混合溶剂。通过在减压下蒸馏除去溶剂，彻底干燥残留物以生成白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸(236mg，定量)。
实施例7：
将氢氧化钾的2M水溶液(35ml)加入到2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸乙酯(1.32g，4.80mmol)中，并且在60℃下搅拌混合物1小时。在反应完成后，在冰冷却下将该反应溶液倒入4M盐酸(20ml)以沉淀固体。所获得的固体用水洗涤，并且向其中加入由乙醇和甲苯组成的混合溶剂。通过在减压下蒸馏除去溶剂，然后干燥残留物以生成白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸(1.08g，91％)。
实施例8：
将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸乙酯(49.5g，200mmol)于甲醇(720ml)的悬浮液在盐水/冰水浴中冷却。将氢氧化钠的2.7M水溶液(720ml)加入到该悬浮液中，然后在室温下搅拌该混合物约15小时。在反应完成后，通过在减压下蒸馏除去甲醇以浓缩，并且在盐水/冰水浴中冷却浓缩物。将浓盐酸(164ml)加入到该浓缩物中，将混合物的pH调整到5并且在室温下搅拌过夜。通过过滤收集获得的沉淀物。然后用水(60ml)洗涤沉淀物并且在减压下干燥以生成白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸(46.5g，收率94.0％)。
2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(I)的合成
实施例9：
将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸(27mg，0.11mmol)于1，2，4-三氯苯(1ml)的溶液先在210℃下搅拌1小时，然后在220℃下搅拌30分钟。将该反应溶液冷却到室温并且用己烷稀释，接着用2M盐酸萃取(3ml x3)。水层用2M的氢氧化钠水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取(5ml x3)。有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂，彻底干燥残留物以生成白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(18mg，收率80％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.05(1H，s)，7.48(1H，s)，7.95(1H，s)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ105.7，117.5，119.7，126.6，129.4.m.p.77-78℃
实施例10：
将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸(1.08g，4.37mmol)于1，2，4-三氯苯(20ml)的溶液在220℃下搅拌4小时。将该反应溶液冷却到室温并且用己烷稀释，接着用4M盐酸萃取(8ml x3)。水层用10M的氢氧化钠水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取(10ml x3)。有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶2)得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(744.8mg，收率84％)。
实施例11：
将乙酸酐(0.1ml，1.06mmol)加入到2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸(36mg，0.14mmol)的1，2，4-三氯苯(1ml)溶液中，并且在130℃下搅拌混合物24小时。将该反应溶液冷却到室温，用己烷稀释，接着用1M盐酸萃取(2mlx3)。水层用氢氧化钠的2M水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取(4ml x3)。有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶2)，得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(22.2mg，收率76％)。
实施例12：
将乙酸酐(0.1ml，1.06mmol)加入到2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸(38mg，0.15mmol)的1，2，4-三氯苯(1ml)溶液中，并且在150℃下搅拌混合物2小时。将该反应溶液冷却到室温，用己烷稀释，接着用1M盐酸萃取(2mlx3)。水层用氢氧化钠的2M水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取(4ml x3)。有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶2)，得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(20.5mg，收率66％)。
实施例13：
2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸(22mg，0.09mmol)的二甲基亚砜(1ml)溶液在180℃下搅拌2小时。之后，将反应溶液冷却到室温，并且通过在减压下蒸馏除去溶剂浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝60∶1)，得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(4mg，收率20％)。
实施例14：
将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸(28mg，0.11mmol)的二苯醚(1ml)溶液在220℃下搅拌1.5小时。将该反应溶液冷却到室温，用己烷稀释，并且用2M盐酸萃取(3ml x3)。水层用氢氧化钠的2M水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取(5ml x3)。有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝60∶1)，得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(12mg，收率54％)。
实施例15：
将2-溴咪唑并]5，1-b]噻唑-7-甲酸(28mg，0.11mmol)的乙二醇(1ml)溶液在180℃下搅拌2.5小时。将该反应溶液冷却到室温，向其中加入氢氧化钠的2.7M水溶液(5mml)，接着用乙酸乙酯萃取该混合物(5ml x3)。有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂以生成粗产物2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(11mg，收率48％)。
实施例16：
将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸(36mg，0.14mmol)的乙酸(1ml)溶液在回流下加热2天。将该反应溶液冷却到室温，然后通过在减压下蒸馏除去溶剂进行浓缩，残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(4mg，收率14％)。
实施例17：
将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸(31mg，0.12mmol)和苯酚(12mg，0.12mmol)于1，2，4-三氯苯(1ml)的溶液在180℃下搅拌24小时。将该反应溶液冷却到室温，用己烷稀释，并且用1M盐酸萃取(3ml x3)。水层用2M的氢氧化钠水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取(5ml x3)。有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(13mg，收率50％)。
实施例18：
将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸(32mg，0.13mmol)和苯甲酸(32mg，0.13mmol)于1，2，4-三氯苯(1ml)的溶液在180℃下搅拌24小时。将该反应溶液冷却到室温，用己烷稀释，并且用2M盐酸萃取(3ml x3)。水层用2M的氢氧化钠水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取(5ml x3)。有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂，彻底干燥残留物，得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(13mg，收率49％)。
实施例19：
将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸(34mg，0.14mmol)和1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一烯(21μl，0.14mmol)于1，2，4-三氯苯(1ml)的溶液在180℃下搅拌5.5小时。将该反应溶液冷却到室温，用己烷稀释，并且用2M盐酸萃取(3ml x3)。水层用2M的氢氧化钠水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取(5ml x3)。有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(12mg，收率41％)。
实施例20：
将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸(332mg，0.13mmol)的1，2，4-三氯苯(1ml)溶液在180℃下搅拌24小时。将该反应溶液冷却到室温，用己烷稀释，并且用2M盐酸萃取(3ml x3)。水层用2M的氢氧化钠水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取(5ml x3)。有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂，彻底干燥残留物，得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(5mg，收率15％)。
实施例21：
将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸(34.8g，141mmol)悬浮于由水(320ml)和乙酸(480ml)组成的混合溶剂中。室温下向该悬浮液中加入浓硫酸(29.5g，301mmol)，并且在105℃下搅拌该混合物约24小时。反应完成后，向反应溶液中加入碳酸钠(35.1g，331mmol)，并且通过在减压下蒸馏除去溶剂浓缩该混合物。将水(320ml)加入该浓缩物，在减压下蒸馏除去溶剂。之后，再次将水(200ml)和乙酸乙酯(400ml)加入到残留物中，在搅拌下加入25重量％的氢氧化钠水溶液将混合物的pH调整为7。通过过滤除去不溶物，之后分离。水层用乙酸乙酯(200ml，100ml)萃取两次。合并有机层并且用15重量％盐水(100ml)洗涤。洗涤后，在浓缩洗涤过的有机层时，用己烷替换溶剂以使2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑结晶。将结晶液体冷却到5℃或更低并且搅拌过夜，通过过滤收集晶体。用己烷(80ml)洗涤该晶体并且在减压下干燥得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(26.0g，收率90.8％)。
实施例22：
将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸(0.52g，2.10mmol)悬浮于由水(4.0ml)和乙酸(6.0ml)组成的混合溶剂中。室温下向该悬浮液中加入48重量％的氢溴酸(0.75g，4.42mmol)，并且在105℃下搅拌该混合物约22小时。反应完成后，向反应溶液中加入乙酸乙酯(5ml)、25重量％的氢氧化钠水溶液(10ml)和碳酸钠(1.63g，15.38mmol)。将混合物的pH调整为6，之后分离。分离后，水层用5ml乙酸乙酯萃取两次。然后，合并有机层并且用15重量％盐水(5ml)洗涤，然后用硫酸镁脱水，并且蒸发至干燥。残留物进一步在油泵减压下干燥，得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(0.40g，收率93.8％)。
实施例23：
将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸(0.52g，2.10mmol)悬浮于由水(4.0ml)和乙酸(6.0ml)组成的混合溶剂中。室温下向该悬浮液中加入浓盐酸(0.30g，3.04mmol)，并且在105℃下搅拌该混合物19小时。反应完成后，向反应溶液中加入碳酸钠(0.44g，4.15mmol)，并且通过在减压下蒸馏除去溶剂浓缩该混合物。将水(10ml)加入到该浓缩物中。此外，通过在减压下蒸馏除去溶剂，并且再次加入水(10ml)和乙酸乙酯(5ml)。在搅拌下加入2M的氢氧化钠水溶液将混合物的pH调整为6。分离后，水层用5ml乙酸乙酯萃取两次。之后，合并有机层并且用15重量％盐水(5ml)洗涤。在浓缩洗涤过的有机层时，用甲醇(3ml)替换溶剂，并且向其中加入10ml水以使2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑结晶。将结晶液体冷却到5℃或更低并且搅拌过夜。然后通过过滤收集晶体。所获得的沉淀物在减压下干燥，得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(0.39g，收率91.4％)。
2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(II)的合成
实施例24：
将水(2.5μl，0.14mmol)加入到2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸甲酯(30mg，0.14mmol)和碘化锂(73mg，0.55mmol)于二甲基亚砜(8ml)的溶液中，并且在180℃下搅拌该混合物2小时。将水加入到该反应溶液，并且用乙酸乙酯(5ml x3)萃取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(4.5mg，收率16％)。
实施例25a.
将浓盐酸(0.3ml)加入到2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸甲酯(54mg，0.21mmol)于丙酸(2ml)的溶液中，并且在回流下加热该混合物11小时。该反应溶液用2M的氢氧化钠水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取(7ml x3)。有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(12mg，收率28％)。
实施例25b：
将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸乙酯(2.00g，7.3mmol)悬浮于由水(16ml)和乙酸(24ml)组成的混合溶剂中。在室温下向该悬浮液中加入浓硫酸(7.84g，80.0mmol)，并且在105℃下搅拌该混合物约30小时。反应完成后，向反应溶液中加入碳酸钠(9.32g，88.0mmol)，并且通过在减压下蒸馏除去乙酸。此外，再次将水(10ml)加入该浓缩物，在减压下蒸馏除去溶剂。之后，将水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)加入到残留物中，在搅拌下加入25重量％的氢氧化钠水溶液将混合物的pH调整为7。通过过滤除去不溶物，之后分离。然后用乙酸乙酯(20ml，20ml)萃取水层两次。有机层用15重量％盐水(20ml)洗涤。洗涤后，在浓缩有机层时，用正己烷替换溶剂以使2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑结晶。接着，将该悬浮液冷却到5℃或更低并且搅拌过夜。通过过滤收集晶体，用正己烷(20ml)洗涤并且在减压下干燥，得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑(1.02g，收率68.5％)。
2-溴-7-羟基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲醛的合成
实施例26(对比实施例1：
将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸甲酯(31mg，0.12mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液冷却到-100℃。之后，将二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.04M溶液；0.4ml，0.4mmol)滴入到该冷却的溶液中。将该混合物先在-100℃下搅拌50分钟，然后在-80℃下搅拌15分钟。反应完成后，将饱和的酒石酸钾钠溶液加入到反应溶液中，然后在室温下搅拌该混合物1小时并且用乙酸乙酯萃取(8ml x3)。有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂以生成白色固体状的2-溴-7-羟基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑(26mg，95％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.09(1H，brs)，4.75(2H，s)，7.44(1H，s)，7.90(1H，s)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ58.7，106.3，119.7，125.9，126.4，130.0。FT-IR(净，cm-1)：3190，3130，1456，1360，1070，1005，928,802,748,638,627。m.p.104-105℃(从氯仿-己烷重结晶)。
实施例27(对比实施例)：
将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸乙酯(101mg，0.37mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液冷却到-50℃。之后，将二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.01M溶液；1.1ml，1.1mmol)滴入该冷却的溶液中，并且在相同温度下搅拌混合物10分钟。反应完成后，将饱和的酒石酸钾钠溶液加入到反应溶液中，然后在室温下搅拌该混合物1小时并且用乙酸乙酯萃取(7ml x3)。将有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂以生成白色固体状的2-溴-7-羟基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑(85mg，99％)。
实施例28(对比实施例)：
将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸乙酯(160mg，0.58mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液冷却到-78℃。之后，将二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.01M溶液；1.7ml，1.75mmol)滴入到该溶液中，并且在相同温度下搅拌混合物15分钟。反应完成后，将饱和的酒石酸钾钠溶液加入到反应溶液中，然后在室温下搅拌混合物1小时并且用乙酸乙酯萃取(7ml x3)。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂以生成白色固体状的2-溴-7-羟基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑(128mg，94％)。
实施例29(对比实施例)：
将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸乙酯(104mg，0.38mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液冷却到-30℃。之后，将二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.01M溶液；1.1ml，1.1mmol)滴入到该冷却的溶液中，并且在相同温度下搅拌混合物15分钟。反应完成后，将饱和的酒石酸钾钠溶液加入到反应溶液中，然后在室温下搅拌该混合物1.5小时并且用乙酸乙酯萃取(7ml x3)。将有机层用饱和盐水洗涤然后用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，残留物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝40∶1)纯化，得到白色固体状的2-溴-7-羟基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑(76mg，86％)。
实施例30(对比实施例)：
将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸乙酯(52mg，0.19mmol)的甲苯(7ml)溶液冷却到-78℃。之后，将二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.01M溶液；0.65ml，0.64mmol)滴入到该冷却的溶液中，并且在相同温度下搅拌混合物40分钟。反应完成后，将饱和的酒石酸钾钠溶液加入到反应溶液，然后在室温下搅拌混合物1小时并且用乙酸乙酯萃取(5ml x3)。有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂以生成白色固体状的2-溴-7-羟基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑(44mg，99％)。
实施例31(对比实施例)：
将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸乙酯(84mg，0.31mmol)的四氢呋喃(7ml)溶液冷却到-50℃。之后，将二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.01M溶液；1.06ml，1.07mmol)滴入到该冷却的溶液中，并且在相同温度下搅拌该混合物15分钟。反应完成后，将饱和的酒石酸钾钠溶液加入到反应溶液中，然后在室温下搅拌混合物1.5小时并且用乙酸乙酯萃取(7ml x3)。将有机层用饱和盐水洗涤然后用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，残留物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝60∶1→30∶1)纯化，得到白色固体状的2-溴-7-羟基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑(44mg，61％)和白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲醛(19mg，26％)。
2-溴咪唑并[5，1-h]噻唑-7-甲醛(I)的合成
实施例32(对比实施例)：
将二氧化锰(含量75％，5.3g，46.00mmol)加入到2-溴-7-羟基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑(1.1g，4.61mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，并且在回流下加热该混合物30分钟。反应完成后，反应混合物用硅藻土过滤，接着用二氯甲烷洗涤。然后通过在减压下蒸馏除去溶剂以生成白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲醛(989mg，93％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.65(1H，s)，8.01(1H，s)，9.90(1H，s)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ108.9，118.0，127.9，131.4，136.5，184.2。FT-IR(净，cm-1)：3136，3113，3099，1637，1560，1502，1446，1329，1236，1198，1099，1092，816,793,727,650,638。m.p.200-201℃(从二氯甲烷-己烷重结晶)。
实施例33(对比实施例)：
将5％的Ru/Al2O3(101mg，0.5mmol)加入到2-溴-7-羟基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑(23mg，0.1mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液中。用氧气置换系统中的空气，并且在80℃下搅拌该混合物18小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂。残留物通过柱硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝60∶1)以生成白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲醛(19mg，82％)。
实施例34(对比实施例)：
将2-溴-7-羟基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑(44mg，0.19mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液加入氯铬酸吡啶鎓(121mg，0.56mmol)于二氯甲烷(2ml)的悬浮液中，并且室温下搅拌该混合物30分钟。反应完成后，用乙醚稀释反应溶液，向其中加入无水硫酸镁，并且在室温下再搅拌混合物10分钟。将该反应混合物通过硅藻土过滤。通过在减压下蒸馏除去溶剂，残留物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝60∶1)纯化，得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲醛(8mg，18％)。
实施例35(对比实施例)：
将2-溴-7-羟基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑(27mg，0.11mmol)的二氯甲烷(3.5ml)溶液加入到氯铬酸吡啶鎓(38mg，0.18mmol)和乙酸钠(4.8mg，0.06mmol)于二氯甲烷(1.5ml)的悬浮液中。在室温下搅拌该混合物30分钟。反应完成后，用乙醚稀释反应溶液。将硅藻土加入该稀释溶液中，并且在室温下再搅拌混合物20分钟。多次重复包含下述步骤的程序：反应混合物通过硅藻土过滤，将乙酸乙酯加入到残留物中，搅拌混合物，通过硅藻土过滤搅拌过的混合物。合并滤液，通过在减压下蒸馏除去溶剂。残留物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝60∶1)纯化，得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲醛(5mg，20％)。
实施例36(对比实施例)：
将2-溴-7-羟基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑(24mg，0.10mmol)于二氯甲烷(3.5ml)的悬浮液加入到重铬酸吡啶鎓(47mg，0.13mmol)的二氯甲烷(1.5ml)溶液中，并且在室温下该混合物5小时。反应完成后，用乙酸乙酯稀释反应溶液，将4A分子筛加入其中，并且在室温下搅拌混合物20分钟。多次重复包含下述步骤的程序：反应混合物通过硅藻土过滤，将乙酸乙酯加入到残留物中，搅拌混合物，通过硅藻土过滤搅拌过的混合物。合并滤液，通过在减压下蒸馏除去溶剂。残留物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝60∶1)纯化，得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲醛(11mg，47％)。
实施例37(对比实施例)：
将干燥的4A分子筛(40mg)和四-正丙基过钌酸铵(16mg，0.05mmol)加入到2-溴-7-羟基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑(53mg，0.23mmol)和N-甲基吗啉-N-氧化物(92mg，0.79mmol)于二氯甲烷(2ml)的溶液中，并且室温下搅拌该混合物3天。将反应溶液通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝60∶1)纯化，得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲醛(11mg，21％)。
2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲醛(II)的合成
实施例38(对比实施例)
将N-甲氧基-N-甲基-2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酰胺(54mg，0.19mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液冷却到-78℃。将二丁基氢化铝的甲苯溶液(1.01M溶液；0.4ml，0.42mmol)滴入到该冷却的溶液中，并且在相同温度下搅拌混合物3小时。反应完成后，将饱和的酒石酸钾钠溶液加入其中，混合物在室温下搅拌1小时并且用乙酸乙酯萃取(5ml x3)。有机层用饱和盐水洗涤然后用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，残留物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝60∶1)纯化，得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲醛(17mg，收率39％)。
2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲醛(III)的合成
实施例39(对比实施例)
将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酰氯(103mg，0.39mmol)于diglim(10ml)的溶液冷却到-78℃。将三-叔丁基氢化铝锂(237mg，0.94mmol)于diglim(6ml)的溶液滴入到该冷却的溶液中，而且同时将温度逐渐升高到-40℃，搅拌混合物6小时。反应完成后，将饱和的氯化铵水溶液加入其中，并且用乙酸乙酯萃取(7ml x3)萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤然后用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，残留物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝60∶1)纯化，得到白色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲醛(28mg，收率31％)。
N-甲氧基-N-甲基-2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酰胺的合成
实施例40(对比实施例)
将二乙基氯化铝(0.9M己烷溶液，1.1ml，1.07mmol)加入到N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(104mg，1.07mmol)的二氯甲烷(4ml)冰冷却溶液中，同时逐渐升高温度，并且搅拌混合物1小时。将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸甲酯(56mg，0.21mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液加入其中，并且在室温下搅拌混合物21小时。将磷酸盐缓冲液(5ml)加入到该反应溶液中，并且在室温下搅拌该混合物10分钟，然后通过硅藻土过滤。滤液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，残留物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝60∶1→10∶1)纯化，得到白色固体状的N-甲氧基-N-甲基-2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酰胺(54mg，88％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.53(3H，s)，3.84(3H，s)，7.61(1H，s)，7.97(1H，s)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ34.4，61.8，108.5，118.3，123.9，126.6，137.7，161.8。FT-IR(KBr，cm-1)：3133，3086，3057，2932，1618，1516，1458，1433，1228，1114，1039，988,853。
实施例41(对比实施例)
将二乙基氯化铝(0.9M己烷溶液，2.3ml，2.11mmol)加入到N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(206mg，2.11mmol)的二氯甲烷(8ml)冰冷却溶液中，同时逐渐升高温度，并且搅拌混合物1小时。将2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸乙酯(116mg，0.42mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液加入其中，并且在室温下搅拌15小时。将磷酸盐缓冲液(10ml)加入到该反应溶液中，并且在室温下搅拌该混合物10分钟，然后通过硅藻土过滤。滤液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，残留物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1→10∶1)纯化，得到白色固体状的N-甲氧基-N-甲基-2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酰胺(113mg，收率92％)。
2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酰氯的合成
实施例42(对比实施例)：
将亚硫酰氯(0.1ml，1.37mmol)滴入到2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸(97mg，0.39mmol)的甲苯(10ml)溶液中，并且在回流下加热该混合物1.5小时。在大气压力下除去过量的亚硫酰氯，然后通过在减压下蒸馏除去溶剂以生成淡棕色固体状的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酰氯(104mg，定量)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.70(1H，s)，8.05(1H，s)。FT-IR(净，cm-1)：3123，3048，1748，1501，1246，1063，835，799。
Claims (15)
1.式(I)化合物：
其中
X代表卤素原子；和
R1代表基团-COR2；
其中的R2代表OM基团或C1-12烷氧基，其中M代表氢原子、碱金属、碱土金属或季铵。
2.根据权利要求1的化合物，其中的R2代表OM基团或C1-6烷氧基，其中M代表氢原子、碱金属、碱土金属或季铵。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中X代表溴原子。
4.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其中所述方法包括下述步骤(a)和(b)：
(a)将式(II)化合物与式(III)化合物在碱存在下反应：
其中X和X1彼此独立地代表卤素原子，
R3OOCCH2NC (III)
其中R3代表C1-12烷基，和
(b)任选地使步骤(a)制备的化合物进一步进行水解反应。
5.根据权利要求4的方法，其中步骤(a)的反应在从-40℃到50℃的温度下进行。
6.根据权利要求4或5的方法，其中进行如步骤(b)的水解反应而且式(I)化合物为式(V)化合物：
其中X代表卤素原子；M代表氢原子、碱金属、碱土金属或季铵。
7.根据权利要求4-6中任意一项所述的方法，其中X代表溴原子。
8.制备式(VI)化合物的方法，
其中X代表卤素原子，
所述方法包括加热式(V)化合物、式(IV)化合物，或通过水解式(IV)化合物制备的式(V)化合物：
其中X代表卤素原子；M代表氢原子、碱金属、碱土金属或季铵，和
其中X代表卤素原子；且R3代表C1-12烷基。
9.根据权利要求8的方法，其中加热温度在100-300℃范围内。
10.根据权利要求8或9的方法，其中所述反应在沸点为100℃或更高的单一溶剂或混合溶剂中进行。
11.根据权利要求8-10中任意一项所述的方法，其中所述的反应在添加剂存在下进行。
12.根据权利要求8-11中任意一项所述的方法，其中进一步包括将式(II)化合物与式(III)化合物反应以生成式(IV)化合物：
其中X和X1彼此独立地代表卤素原子，和
R3OOCCH2NC (III)
其中R3代表C1-12烷基。
13.如权利要求8-12中任意一项所述的方法，其中X代表溴原子。
14.制备式(V)化合物的方法，
其中X代表卤素原子；M代表氢原子、碱金属、碱土金属或季铵，
所述方法包括水解式(IV)化合物：
其中X代表卤素原子；且R3代表C1-12烷基。
15.根据权利要求1的式(I)化合物用作制备抗菌剂的合成中间体的用途。
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