MX2014006705A - Proceso de recuperacion de clorhidrato de nalmefeno. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la recuperación de clorhidrato de nalmefeno [17-(ciclopropilmetil)-4, 5-alfa-epoxi-6-metilenmorfinan-3,14-diol clorhidrato] a partir de una composición acuosa que contiene nalmefeno y ciertas impurezas.

Description

PROCESO DE RECUPERACIÓN DE CLORHIDRATO DE NALMEFENO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la recuperación de clorhidrato de nalmefeno [17- (ciclopropilmetil) -4, 5-alfa-epoxi-6-metilenmorfinan-3,14-diol clorhidrato] a partir de una composición acuosa que contiene nalmefeno y ciertas impurezas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El nalmefeno es un modulador conocido del sistema opioide, con un perfil de receptor diferenciado µ, d, y ? , que puede inhibir los efectos farmacológicos de ambos agonistas opioides y agonistas endógenos administrados derivados del sistema opioide. La utilidad clínica de nalmefeno proviene de su capacidad de revertir rápidamente (y selectivamente) los efectos de estos agonistas opioides.

El nalmefeno ha sido desarrollado como sal de clorhidrato para utilizar en el tratamiento de la dependencia al alcohol, donde ha demostrado un buen efecto a dosis de 10 a 40 mg ingeridas cuando el paciente experimenta ansias de alcohol (Karhuvaara et al., Alcohol. Clin. Exp. Res., (2007), Vol . 31 (7) : 1179-1187; Trial watch: Nalmefene reduces alcohol use in phase III trial, Nature reviews Drug discovery (2011) Vol. 10 (8) : 566) . Adicionalmente, el nalmefeno también ha sido investigado para el tratamiento de otras adicciones tales como la adicción al juego y la adicción a las compras.

El nalmefeno es un derivado opiáceo estructuralmente relacionado con el antagonista opiáceo naltrexona. Las ventajas de nalmefeno en comparación con la naltrexona incluyen mayor vida media, mayor biodisponibilidad oral y la ausencia de toxicidad hepática dependiente de la dosis.

El nalmefeno se puede producir partir de naltrexona por la reacción de Wittig. Los métodos para la preparación de nalmefeno a partir de naltrexona por la reacción de Wittig han sido descriptos por Hahn et al., ( <J. Med. Chem. (1975) Vol. 18: 259-262, Mallinckrodt (US 4,751,307), Meltzner et al., (Patente de EE . UU. N° 4.535.157) y por H. Lundbeck (WO 2010/136039) . Mediante el uso de los métodos mencionados anteriormente se obtiene la base libre de nalmefeno, que posteriormente se puede convertir en sal de clorhidrato mediante el uso de métodos convencionales.

El documento WO 2010/063292 describe el clorhidrato dihidrato de nalmefeno y métodos para su elaboración. La forma de dihidrato es la forma cristalina preferida de clorhidrato de nalmefeno porque sus propiedades no higroscópicas mejoran la estabilidad de API en condiciones de almacenamiento y formulación. El clorhidrato dihidrato de nalmefeno se puede elaborar mediante la re-suspensión o re-cristalización de clorhidrato de nalmefeno a partir de una solución acuosa como se describe en el documento O 2010/063292. Por el método de re-suspensión descripto en el documento WO 2010/063292, el clorhidrato de nalmefeno se mezcla con una solución acuosa para obtener una suspensión, con lo cual la mezcla se agita y el sólido se aisla. Por el método de re-cristalización, el clorhidrato de nalmefeno se mezcla con una solución acuosa y se calienta hasta obtener una solución sustancialmente homogénea con lo cual la solución se enfria y se siembra posteriormente con clorhidrato de nalmefeno con lo cual el sólido formado se aisla .

Debido a la solubilidad del clorhidrato de nalmefeno en agua, una cantidad considerable del producto se pierde en el licor madre a partir de dichos métodos de re-suspensión y re-cristalización como se ilustra en el esquema de reacción siguiente. Hasta 25-35% de clorhidrato de nalmefeno puede permanecer en el licor madre. + licor madre acuoso (HCI de nalmefeno + impurezas) Por lo tanto, los métodos para mejorar la recuperación desde el licor madre mejorarán significativamente los rendimientos del proceso y, por consiguiente, reducirán los costos de producción en general .

Asimismo, ciertas impurezas se enriquecen en el licor madre. Las impurezas en el licor madre se pueden dividir en dos grupos. Se generan compuestos relacionados con morfinan, principalmente naltrexona, y subproductos de fósforo cuando se ha sintetizado nalmefeno a partir de naltrexona por la reacción de Wittig. Particularmente la naltrexona, el precursor sintético de nalmefeno es difícil de eliminar de forma selectiva en el proceso de recuperación debido a que la naltrexona tiene propiedades químicas muy similares a las de nalmefeno.

Un proceso para la recuperación de clorhidrato de nalmefeno no precipitado a partir del licor madre de los métodos de re-suspensión y re-cristalización se describe en el documento WO 2010/063292. El proceso de recuperación del documento WO 2010/063292 comprende la alcalinización del licor madre seguida por la extracción con un disolvente orgánico. El disolvente orgánico se aisla y el nalmefeno se precipita desde el disolvente orgánico por acidificación con cloruro de hidrógeno.

Existe una necesidad de encontrar nuevos y mejores procesos para la recuperación de clorhidrato de nalmefeno a partir de composiciones acuosas que contienen nalmefeno y ciertas impurezas, tales como los licores madre obtenidos a partir de métodos de preparación de clorhidrato dihidrato de nalmefeno. En particular, existe una necesidad de nuevos y mejores procesos que proporcionen clorhidrato de nalmefeno en una forma altamente pura.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la recuperación de clorhidrato de nalmefeno a partir de una composición acuosa que contiene nalmefeno y ciertas impurezas. En una modalidad, la composición acuosa comprende un licor madre obtenido a partir de la recristalización o re-suspensión de clorhidrato de nalmefeno en agua.

En una modalidad, la invención se refiere a un proceso para la recuperación de clorhidrato de nalmefeno a partir de una composición acuosa que contiene clorhidrato de nalmefeno y naltrexona, comprendiendo dicho proceso aislar clorhidrato de nalmefeno a partir de una suspensión acuosa que comprende aducto de bisulfito de naltrexona y el clorhidrato de nalmefeno sólido.

En una modalidad, la invención se refiere a un proceso para la preparación de clorhidrato dihidrato de nalmefeno o clorhidrato monohidrato de nalmefeno, en el que dicho proceso incluye la recuperación de clorhidrato de nalmefeno por un proceso de la invención.

En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula Definiciones En toda la descripción, los términos "nalmefeno" y "naltrexona" tienen el propósito de incluir cualquier forma de los compuestos, tales como la base libre y las sales farmacéuticamente aceptables. La base libre y las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas anhidras y las formas solvatadas tales como hidratos. Las formas anhidras y los solvatos incluyen formas amorfas y cristalinas.

En el presente contexto, los términos "sal de bisulfito" y "sal adecuada que genera el anión bisulfito en un medio acuoso" tienen el propósito de indicar sales que generan el anión hidrógeno sulfito HS03" cuando se disuelve en un medio acuoso. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bisulfito de sodio, bisulfito de potasio y bisulfito de calcio. Se menciona particularmente el bisulfito de sodio.

En el presente contexto, el término "químicamente puro" tiene su significado normal en la técnica. En consecuencia, un compuesto obtenido que es por lo menos 98% químicamente puro comprende 2% de impurezas químicas como máximo. La pureza química puede determinarse, por ejemplo, por HPLC. En el presente contexto, la pureza se determina por % de área de HPLC.

En el presente contexto, el término "suspensión acuosa" indica una mezcla acuosa heterogénea que contiene partículas sólidas y material disuelto. Se menciona particularmente una suspensión acuosa que contiene clorhidrato de nalmefeno, que está parcialmente en fase sólida y aducto de bisulfito de naltrexona que está principalmente en solución.

En el presente contexto, el término "solución acuosa" indica una mezcla acuosa homogénea compuesta de una sola fase. En las soluciones acuosas de la presente invención, uno o más solutos se disuelven en el disolvente acuoso. Se menciona particularmente una solución acuosa que contiene clorhidrato de nalmefeno disuelto y ciertas impurezas que incluyen naltrexona.

En el presente contexto, el término "composición acuosa" indica una composición acuosa que puede ser o bien una suspensión acuosa o una solución acuosa. En una modalidad, una "composición acuosa" de la presente invención comprende clorhidrato de nalmefeno y naltrexona en la que dicho clorhidrato de nalmefeno y/o naltrexona pueden estar en fase sólida y/o en solución. En una modalidad particular, la "composición acuosa" comprende un licor madre que contiene clorhidrato de nalmefeno y ciertas impurezas que incluyen naltrexona.

En el presente contexto, el término "licor madre" indica la solución que queda después de la separación de sólidos de una suspensión. En los ejemplos 1-4 de la presente invención, el licor madre es una solución acuosa que ha sido obtenida por métodos de re-suspensión y/o recristalización para la preparación de clorhidrato dihidrato de nalmefeno divulgado en el documento WO 2010/063292.

En el presente contexto, el término "residuo de evaporación" indica la cantidad de residuo que se obtendría después de eliminar completamente el disolvente de una mezcla. En los ejemplos de la presente invención, "residuo de evaporación" comprende clorhidrato de nalmefeno e impurezas tales como naltrexona y subproductos de fósforo.

En el presente contexto, el término "subproductos de fósforo" indica compuestos de fósforo, principalmente óxidos de fosfina, que pueden estar presentes cuando se ha sintetizado nalmefeno a partir de naltrexona por la reacción de Wittig. Se menciona particularmente el óxido de trifenilfosfina y el óxido de metildifenilfosfina .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los inventores de la presente invención han descubierto un proceso mejorado para la recuperación de clorhidrato de nalmefeno [ 17- (ciclopropilmetil ) -4 , 5-alfa-epoxi-6-metilenmorfinan-3, 14-diol clorhidrato] a partir de composiciones acuosas que comprenden nalmefeno y ciertas impurezas que incluyen naltrexona. El proceso es particularmente útil para la recuperación de clorhidrato de nalmefeno a partir de un licor madre de los métodos de resuspensión o re-cristalización para la preparación de clorhidrato dihidrato de nalmefeno divulgado en el documento WO 2010/063292. El proceso también se puede utilizar para la recuperación de clorhidrato de nalmefeno a partir de un licor madre acuoso obtenido a partir de cualquier otro método de cristalización de clorhidrato de nalmefeno, por ejemplo obtenido a partir de la preparación de clorhidrato monohidrato de nalmefeno. El proceso de recuperación de la presente invención comprende varias ventajas tales como la eliminación selectiva de naltrexona que es la impureza principal relacionada con nalmefeno presente en el licor madre; la recuperación de clorhidrato de nalmefeno a partir de licor madre y el aislamiento de clorhidrato de nalmefeno en forma altamente pura.

Los inventores han descubierto que la naltrexona se puede eliminar eficazmente por la formación de su aducto de bisulfito de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: Debido a que solamente los compuestos que contienen un resto carbonilo pueden reaccionar con el anión de bisulfito de nalmefeno no pueden someterse a dicha reacción. El aducto de bisulfito de naltrexona es más soluble que la naltrexona propiamente dicha permitiendo asi la eliminación de esta impureza.

En resumen, el proceso para la recuperación de clorhidrato de nalmefeno a partir de la composición acuosa comprende aislar nalmefeno a partir de una suspensión acuosa, en la que dicha suspensión comprende aducto de bisulfito de naltrexona y clorhidrato de nalmefeno sólido.

En una modalidad, la invención comprende los pasos (b)-(e) . El paso (b) comprende la concentración de la composición acuosa. Este paso es particularmente relevante si la composición acuosa es inicialmente una solución acuosa, por ejemplo, si la composición acuosa es un licor madre. En el paso (b) , la composición acuosa se lleva de un estado de solución a un estado de suspensión. En una modalidad particular, la composición acuosa se concentra a vacio .

El paso (c) comprende mezclar la composición acuosa con una sal de bisulfito o una sal adecuada que genera anión bisulfito en un medio acuoso. En una modalidad particular, la sal de bisulfito es bisulfito de sodio.

Los pasos (b) y (c) se pueden llevar a cabo en forma simultánea y/o consecutiva en cualquier orden. En una modalidad preferida, los pasos (b) y (c) se llevan a cabo en forma consecutiva comenzando en el paso (b) , seguido por el paso (c) . La suspensión obtenida en el paso (b) se puede diluir opcionalmente .

En una modalidad, en la que los pasos (b) y (c) se llevan a cabo en forma consecutiva comenzando en el paso (b) , seguido por el paso (c) , la mezcla de reacción obtenida en el paso (c) se mantiene a aproximadamente 60-65°C durante por lo menos 1 hora para optimizar la formación del aducto de bisulfito de naltrexona, que permanece disuelto en la fase liquida.

En el paso (d) , la suspensión se enfría. En el paso (e), el clorhidrato de nalmefeno se aisla de la suspensión. En una modalidad, el clorhidrato de nalmefeno se aisla por filtración y se lava con un disolvente orgánico y/o agua. Los disolventes orgánicos adecuados para este paso incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, ásteres, éteres, cetonas e hidrocarburos aromáticos. En una modalidad adicional, el proceso comprende posteriormente el paso (f) en el que el sólido se lava con uno o más disolventes orgánicos adecuados, por ejemplo, seleccionados entre diclorometano y acetona.

Los óxidos de fosfina (principalmente el óxido de trifenilfosfina) constituyen otro grupo de impurezas que pueden estar presentes en el licor madre si el nalmefeno se ha sintetizado a partir de naltrexona por la reacción de Wittig. Dichos óxidos de fosfina se pueden eliminar selectivamente del licor madre mediante extracción con un disolvente orgánico.

Por consiguiente, en una modalidad adicional, en la que la composición acuosa es una solución acuosa, el proceso implica un paso inicial, (a) en el que la composición acuosa se extrae con un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo un disolvente seleccionado entre el grupo de hidrocarburos halogenados, ésteres, éteres, hidrocarburos aromáticos y cetonas. En una modalidad particular, la composición acuosa se extrae con diclorometano . Luego de la extracción, la fase acuosa se aisla y trata, por ejemplo, de acuerdo con los pasos (b) - (e) .

En una modalidad, dicha composición acuosa comprende un licor madre obtenido a partir de un método de preparación de clorhidrato dihidrato de nalmefeno, tal como el método de re-suspensión o re-cristalización divulgados para la preparación de clorhidrato dihidrato de nalmefeno en el documento O 2010/063292, por ejemplo, ejemplificado en los ejemplos 1, 3, 5 y 6 del documento WO 2010/063292.

En otra modalidad, dicha composición acuosa comprende un licor madre obtenido a partir de un método de preparación de clorhidrato monohidrato de nalmefeno, por ejemplo, ejemplificado en el ejemplo 2 del documento WO 2010/063292.

El clorhidrato de nalmefeno obtenido de acuerdo con la presente invención se puede tratar adicionalmente, por ejemplo, de acuerdo con los procesos de re-cristalización y re-suspensión divulgados en el documento WO 2010/063292 para obtener el dihidrato correspondiente, o el clorhidrato de nalmefeno obtenido de acuerdo con la presente invención se puede tratar adicionalmente para obtener el monohidrato correspondiente .

Dicho clorhidrato dihidrato o monohidrato de nalmefeno se puede utilizar en la preparación de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones farmacéuticas pueden comprender además por lo menos un excipiente, portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, y pueden estar en una forma farmacéutica sólida, tal como un comprimido, para administración oral. En una modalidad, la invención se refiere a dicha composición farmacéutica .

Los métodos para la preparación de preparaciones farmacéuticas sólidas son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). Las preparaciones sólidas, tales como los comprimidos, se pueden preparar mezclando los ingredientes activos con un portador común, tal como un coadyuvante y/o diluyente, y comprimiendo posteriormente la mezcla en una tableteadora . Los ejemplos no excluyentes de coadyuvantes y/o diluyentes incluyen: almidón de maíz, lactosa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Cualquier otro coadyuvante o aditivo adecuado tal como colorantes, aromas, y conservantes también pueden utilizarse siempre que sean compatibles con los ingredientes activos. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente comprenden una cantidad efectiva de clorhidrato de nalmefeno y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

El clorhidrato dihidrato o monohidrato de nalmefeno obtenido de acuerdo con la presente invención se puede administrar en cualquier forma adecuada, por ejemplo por vía oral o parenteral, y puede presentarse en cualquier forma adecuada para dicha administración, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes o soluciones o dispersiones para inyección. En una modalidad, la composición farmacéutica comprenderá nalmefeno en una cantidad terapéuticamente eficaz. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad/dosis de un compuesto o composición farmacéutica que es suficiente para producir una respuesta eficaz (es decir, una respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro especialista clínico) luego de la administración a un paciente. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo de, entre otros, la enfermedad y su gravedad, y de la edad, peso, estado físico y respuesta del paciente a tratar. Asimismo, la "cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar si el compuesto de la invención se combina con uno o más compuestos: En dicho caso, la cantidad de un compuesto dado puede ser menor, tal como una cantidad sub-eficaz.

Preferentemente, la cantidad de clorhidrato de nalmefeno en una composición farmacéutica en forma farmacéutica unitaria es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, tal como de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg, por ejemplo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg, o aproximadamente 20 mg.

En particular, se prevé que una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de nalmefeno obtenida por un proceso de la presente invención se puede utilizar para la reducción del consumo de alcohol en pacientes con dependencia al alcohol. En otra modalidad, una composición que comprende clorhidrato de nalmefeno obtenida por un proceso de la presente invención se puede utilizar para la elaboración de un medicamento para la reducción del consumo de alcohol en pacientes con dependencia al alcohol. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento de la dependencia al alcohol, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de clorhidrato de nalmefeno obtenida por un proceso de la presente invención a un paciente que lo necesita.

El término "dependencia al alcohol" es un término comúnmente conocido por un experto en la materia. En la cuarta edición revisada del Manual de Diagnóstico y Estadísticas de Trastornos Mentales (DSM-IVTR) {Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition text revisión, American Psychiatric Publishing, 2000), el término "dependencia al alcohol" se define como la presencia de tres o más de las siete áreas de deterioro de vida relacionadas con el alcohol en el mismo periodo de 12 meses. Estas deficiencias incluyen tolerancia, evidencia de un síndrome de abstinencia cuando se interrumpe o disminuye el consumo de alcohol, posible interferencia con el funcionamiento de la vida asociada con pasar una gran cantidad de tiempo utilizando alcohol, y volviendo a utilizar a pesar de la evidencia de problemas físicos o psicológicos .

Todas las referencias, incluyendo las publicaciones, solicitudes de patente y patentes, citadas en la presente memoria se incorporan a modo de referencia en su totalidad y en la misma medida en que si cada referencia fuera individual y específicamente indicada para su incorporación a modo de referencia y se expusieran en la presente en su totalidad (en la medida máxima permitida por ley) , a pesar de cualquier incorporación proporcionada por separado de algunos documentos particulares en la presente memoria .

El uso de los términos "un" y "una" y "el/la" y referentes similares en el contexto que describe la invención se han de interpretar tanto en singular como en plural, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o representen una abierta contradicción con el contexto. Por ejemplo, la frase "el compuesto" ha de entenderse que se refiere a varios "compuestos" de la invención o aspecto particular descrito, a menos que se indique lo contrario.

La presente descripción de cualquier aspecto o aspecto de la invención que utiliza términos tales como "que comprende", "tiene", "incluye", o "contiene" en referencia a un elemento o elementos tiene el propósito de proporcionar apoyo a un aspecto similar o aspecto de la invención que "consiste de", "consiste básicamente de", o "comprende sustancialmente" dicho elemento o elementos particulares determinados, a menos que se i ndique lo contrario o represente una abierta contradicción con el contexto (por ejemplo, una composición descripta en la presente memoria que comprende un elemento particular debería entenderse como que también describe una composición que consta de dicho elemento, a menos que se indique lo contrario o que represente una abierta contradicción con el contexto) .

Cabría entender que los diversos aspectos, modalidades, implementaciones y características de la invención mencionados en la presente memoria pueden ser reivindicados por separado, o en cualquier combinación.

Modalidades de conformidad con la invención A continuación se divulgan las modalidades de la invención. La primera modalidad se denomina El, la segunda modalidad se denomina E2 y asi sucesivamente.

El. Un proceso para la recuperación de clorhidrato de nalmefeno a partir de una composición acuosa que contiene clorhidrato de nalmefeno y naltrexona, comprendiendo dicho proceso el paso de aislar clorhidrato de nalmefeno a partir de una suspensión acuosa que comprende aducto de bisulfito de naltrexona y clorhidrato de nalmefeno sólido.

E2. El proceso de acuerdo con la modalidad 1, en el que dicha composición acuosa es una solución acuosa.

E3. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-2 que comprende los pasos siguientes; (b) concentrar la composición acuosa; (c) mezclar la composición acuosa con una sal de bisulfito o con una sal adecuada generando el anión de bisulfito en un medio acuoso, en el que los pasos (b) y (c) se pueden llevar a cabo en forma simultánea y/o consecutiva en cualquier orden, (d) enfriar la mezcla obtenida de los pasos (b) y (c), (e) aislar el sólido de la mezcla obtenida en el paso (d) , para obtener clorhidrato de nalmefeno E . El proceso de acuerdo con la modalidad 3, en el que los pasos (b) y (c) se llevan a cabo en forma simultánea .

E5. El proceso de acuerdo con la modalidad 3, en el que los pasos (b) y (c) se llevan a cabo en forma consecutiva comenzando en el paso (c) , seguido por el paso (b) .

E6. El proceso de acuerdo con la modalidad 3, en el que los pasos (b) y (c) se llevan a cabo en forma consecutiva comenzando en el paso (b) , seguido por el paso (c) .

E7. El proceso de acuerdo con la modalidad 6, en el que el paso (b) es seguido por el paso (b1) que se lleva a cabo antes del paso (c) ; (b') diluir la composición acuosa con agua.

E8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 3-7, que comprende el paso inicial (a) que se lleva a cabo antes de los pasos (b) y (c) ; (a) extraer la composición acuosa con un disolvente orgánico seguido por el aislamiento de la capa acuosa, en el que la composición acuosa del paso (b) o (c) comprende la capa acuosa aislada del paso (a) .

E9. El proceso de acuerdo con la modalidad 8, en el que el paso (a) se repite 1-3 veces.

E10. El proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 8-9, en el que el disolvente orgánico en el paso (a) es diclorometano .

Ell. El proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 3-10, en el que la concentración en el paso (b) se lleva a cabo por destilación al vacio.

E12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 3-11, en el que la sal de bisulfito en el paso (c) es bisulfito de sodio.

E13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 6-12, en el que la mezcla obtenida en el paso (c) se mantiene en un rango de temperatura de aproximadamente 20-100 °C durante por lo menos 1 hora.

E14. El proceso de acuerdo con la modalidad 13, en el que la mezcla obtenida en el paso (c) se mantiene en un rango de temperatura de aproximadamente 20-100 °C durante un rango de tiempo de aproximadamente 1-6 horas.

E15. El proceso de acuerdo con la modalidad 14, en el que dicho rango de temperatura es de aproximadamente 20-80°C, tal como aproximadamente 50-70°C, tal como aproximadamente 50-55°C o aproximadamente 55-60°C o aproximadamente 60-65°C o aproximadamente 65-70°C.

E16. El proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 14-15, en el que dicho rango de tiempo es de aproximadamente 2-5 horas, tal como aproximadamente 2,5-4,5 horas, tal como aproximadamente 3-4 horas.

E17. El proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 3-16, en el que el enfriamiento en el paso (d) se lleva a cabo hasta que la temperatura está en el rango de 0-20°C, tal como en el rango de 0-10°C, tal como en el rango de 0-5°C.

E18. El proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 3-17, en el que el aislamiento del sólido formado en el paso (e) se lleva a cabo por filtración.

E19. El proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 3-18 seguido por el paso; (f) lavar el sólido obtenido en el paso (e) con uno o más disolventes orgánicos adecuados.

E20. El proceso de acuerdo con la modalidad 19, en el que el lavado en el paso (f) se lleva a cabo con diclorometano y/o acetona.

E21. El proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-20, en el que dicha composición acuosa que contiene clorhidrato de nalmefeno y naltrexona, comprende un licor madre obtenido a partir de un método de preparación de clorhidrato dihidrato de nalmefeno.

E22. El proceso de acuerdo con la modalidad 21, en el que dicho licor madre se obtiene del método de resuspensión o re-cristalización descriptos en el documento WO 2010/063292.

E23. El proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-20, en el que dicha composición acuosa que contiene clorhidrato de nalmefeno y naltrexona, comprende un licor madre obtenido a partir de un método de preparación de clorhidrato monohidrato de nalmefeno.

E24. El proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-23, en el que dicha composición acuosa que contiene clorhidrato de nalmefeno y naltrexona, comprende inicialmente naltrexona en una cantidad inferior a 1% (por área de HPLC) de la cantidad de nalmefeno.

E25. El proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-24, en el que dicha composición acuosa que contiene clorhidrato de nalmefeno y naltrexona, comprende inicialmente subproductos de fósforo en una cantidad inferior a 10% (por área de HPLC) de la cantidad de nalmefeno .

E26. El proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-25, en el que el clorhidrato de nalmefeno recuperado es por lo menos 99% químicamente puro.

E27. El clorhidrato de nalmefeno recuperado directamente a partir de un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-26.

E28. El proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-26, en el que el clorhidrato de nalmefeno recuperado se procesa adicionalmente para obtener clorhidrato dihidrato de nalmefeno o clorhidrato monohidrato de nalmefeno.

E29. Un proceso para la preparación de clorhidrato dihidrato de nalmefeno o clorhidrato monohidrato de nalmefeno, en el que dicho proceso incluye la recuperación de clorhidrato de nalmefeno por un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-26.

E30. El clorhidrato dihidrato de nalmefeno o clorhidrato monohidrato de nalmefeno obtenido directamente a partir de un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 28-29.

E31. Una composición farmacéutica que comprende clorhidrato dihidrato de nalmefeno o clorhidrato monohidrato de nalmefeno obtenido a partir de un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 28-29.

E32. Un compuesto representado por la fórmula E33. El compuesto de acuerdo con la modalidad 32, en el que el compuesto es aducto de bisulfito de naltrexona .

E emplos La invención se ilustrará mediante los siguientes ejemplos no excluyentes.

En el presente contexto, la pureza química se mide por HPLC utilizando las condiciones siguientes: Columna Kinetex Phenomenex C18, 100 x 4 , 6 mm f . t . 2,5 µp? o equivalente Fase Móvil A: 1,1 g de Octansulfonato de Sodio (FW 216,28) disuelto en 1 L de agua, pH ajustado a 2,3 con H3 P04 diluido Fase Móvil B: .. Acetonitrilo Fase Móvil C: .. Agua Temperatura de la columna 35 °C Detector UV a 230 nm Volumen de inyección . 10 µ? Caudal 1,2 (mL/min) Tiempo de análisis ... 45 minutos Ejemplo 1: Recuperación de clorhidrato de nalmefeno a partir de una solución acuosa.

El licor madre de HC1 de nalmefeno acuoso (400 g) ; que contenia aproximadamente 36 g de "residuo de evaporación" con la siguiente composición (% por área de HPLC) : 92, 08% de nalmefeno, 0,49% de naltrexona, 0,77% de óxido de metildifenilfosfina, 4,0% de óxido de trifenilfosfina ; se trató con 0,34 g de bisulfito de sodio y se concentró al vacio destilando 323 g de disolvente. La mezcla concentrada se enfrió hasta 0°C y se mantuvo a esta temperatura durante la noche. El sólido se filtró y se lavó con acetona (34 mL) obteniéndose 21 g de HC1 de nalmefeno. El análisis por HPLC (% por área) : 98,92% de nalmefeno, 0,09% de naltrexona, 0,04% de óxido de metildifenilfosfina, 0,16% de óxido de trifenilfosfina .

Ejemplo 2 Recuperación de clorhidrato de nalmefeno a partir de una solución acuosa (incluyendo la extracción con disolvente orgánico) .

El licor madre de HC1 de nalmefeno acuoso (400 g) ; que contenia aproximadamente 36 g de "residuo de evaporación" con la siguiente composición (% por área de HPLC) : 92,08% de nalmefeno, 0,49% de naltrexona, 0,8% de óxido de metildifenilfosfina, 4,0% de óxido de trifenilfosfina; se extrajo con diclorometano (2*50 mL) . La capa acuosa luego se concentró al vacio, obteniéndose una suspensión. Se cargó bisulfito de sodio (0,3 g) y la mezcla se mantuvo a 60-65°C durante tres horas. La suspensión ' se enfrió hasta 0-5°C y el sólido se filtró y se lavó con diclorometano (50 mL) y acetona (aproximadamente 30 mL) para obtener 28 g de HC1 de nalmefeno. El análisis por HPLC (% por área) : 99,36% de nalmefeno, 0,12% de naltrexona. Óxido de metildifenilfosfina y óxido de trifenilfosfina por debajo del limite de detección.

Ejemplo 3. Recuperación de clorhidrato de nalmefeno a partir de una solución acuosa (incluyendo la extracción con disolvente orgánico) .

El licor madre de HC1 de nalmefeno acuoso (145 g) ; que contenia aproximadamente 16 g de "residuo de evaporación" con la siguiente composición (% por área de HPLC) : 90,97% de nalmefeno, 0,23% de naltrexona, 1,1% de óxido de metildifenilfosfina, 4,9% de óxido de trifenilfosfina; se extrajo con diclorometano (2*30 L) . La capa acuosa luego se concentró al vacio destilando 128 kg de disolvente. La suspensión se diluyó con agua (7 kg) . Se agregó 0,15 kg de bisulfito de sodio y la mezcla se mantuvo a 60-65°C durante cuatro horas. La suspensión se enfrió hasta 0-5°C y se agitó durante cuatro horas. El sólido se filtró y se lavó con diclorometano (50 L) y acetona (15 L) para obtener 12,8 g de HC1 de nalmefeno. Análisis por HPLC (% por área) : 99,12% de nalmefeno, 0,05% de naltrexona. Óxido de metildifenilfosfina y óxido de trifenilfosfina por debajo del límite de detección.

Ejemplo 4. Ejemplo comparativo (sin adición de sal de bisulfito, sin extracción con disolvente orgánico) .

El licor madre de HC1 de nalmefeno acuoso (400 g) ; que contenía aproximadamente 44 g de "residuo de evaporación" con la siguiente composición (% por área de HPLC) : 92,08% de nalmefeno, 0,49% de naltrexona, 0,77% de óxido de metildifenilfosfina, 4,0% de óxido de trifenilfosfina ; se concentró al vacío destilando 323 g de disolvente. La mezcla concentrada se enfrió hasta 0°C y se mantuvo a esta temperatura durante la noche. El sólido se filtró y se lavó con acetona (34 mL) obteniéndose 28,5 g de HC1 de nalmefeno. Análisis por HPLC (% por área) : 97,42% de nalmefeno, 0,24% de naltrexona, 0,06% de óxido de metildifenilfosfina, 1,9% de óxido de trifenilfosfina.

La comparación de los datos del Ejemplo 4 con los datos de los Ejemplos 1-3 demuestra claramente que la cantidad de naltrexona en el producto final se reduce eficientemente por el proceso de la invención. Los Ejemplos 2 y 3 muestran además que la cantidad de óxido de metildifenilfosfina y óxido de trifenilfosfina se reduce por extracción con disolvente orgánico.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la recuperación de clorhidrato de nalmefeno a partir de una composición acuosa que contiene clorhidrato de nalmefeno y naltrexona, comprendiendo dicho proceso el paso de aislar clorhidrato de nalmefeno a partir de una suspensión acuosa que comprende aducto de bisulfito de naltrexona y clorhidrato de nalmefeno sólido. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha composición acuosa es una solución acuosa. 3. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2 caracterizado porque comprende los pasos siguientes; (b) concentrar la composición acuosa; (c) mezclar la composición acuosa con una sal de bisulfito o con una sal adecuada generando el anión de bisulfito en un medio acuoso, En donde los pasos (b) y (c) se pueden llevar a cabo en forma simultánea y/o consecutiva en cualquier orden, (d) enfriar la mezcla obtenida de los pasos (b) (c) , (e) aislar el sólido de la mezcla obtenida en el paso (d) , para obtener clorhidrato de nalmefeno . El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque los pasos (b) y (c) se llevan a cabo en forma simultánea. 5. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque los pasos (b) y (c) se llevan a cabo en forma consecutiva comenzando en el paso (c) , seguido por el paso (b) . 6. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque los pasos (b) y (c) se llevan a cabo en forma consecutiva comenzando en el paso (b) , seguido por el paso (c) . 7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-6, caracterizado porque comprende el paso inicial (a) que se lleva a cabo antes de los pasos (b) y (c) ; (a) extraer la composición acuosa con un disolvente orgánico seguido por el aislamiento de la capa acuosa, en el que la composición acuosa del paso (b) o (c) comprende la capa acuosa aislada del paso (a) . 8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el disolvente orgánico en el paso (a) es diclorometano . 9. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-8, caracterizado porque la concentración en el paso (b) se lleva a cabo por destilación al vacio. 10. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-9, caracterizado porque la sal de bisulfito en el paso (c) es bisulfito de sodio. 11. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-10 seguido por el paso; (f) lavar el sólido obtenido en el paso (e) con uno o más disolventes orgánicos adecuados. 12. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque dicha composición acuosa que contiene clorhidrato de nalmefeno y naltrexona, comprende un licor madre obtenido a partir de un método de preparación de clorhidrato dihidrato de nalmefeno . 13. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque dicha composición acuosa que contiene clorhidrato de nalmefeno y naltrexona, comprende un licor madre obtenido a partir de un método de preparación de clorhidrato monohidrato de nalmefeno . 14. Un proceso para la preparación de clorhidrato dihidrato de nalmefeno o clorhidrato monohidrato de nalmefeno, caracterizado porque dicho proceso incluye la recuperación de clorhidrato de nalmefeno por un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13. 15. Un compuesto representado por la fórmula